CZ310597A3

CZ310597A3 - Antifungální triazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití

Info

Publication number: CZ310597A3
Application number: CZ973105A
Authority: CZ
Inventors: Sadao Oida; Teruo Tanaka; Yawara Tajima; Toshiyuki Konosu; Atsushi Somada; Takeo Miyaoka; Hiroshi Yasuda
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1995-04-06
Filing date: 1996-04-05
Publication date: 1998-02-18
Also published as: ATE206410T1; WO1996031491A1; US20010031768A1; US6300357B1; US6306880B1; EP0841327B1; US5977152A; HUP9801133A2; CN1187191A; NO974588L; DE69615694D1; HK1009803A1; AU5162496A; CA2217516C; NO974588D0; RU2146250C1; MX9707697A; HUP9801133A3; EP0841327A1; KR19980703644A

Description

Vynález se týká 1,2,4-triazolových sloučenin představovaných obecným vzorcem I, které jsou zejména účinné proti mykotickým nemocem u lidí a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

IJ,

V japonské bezprůzkumpvé patentové publikaci (KÓKAI) č. Sho 61-85369 se popisuje sloučenina, která je analogická sloučenině podle vynálezu ye které část odpovídající části obecného vzorce

-A-(CO)_p-(R²C=CR³)g-(C^C)r-(R⁴G=R⁵)s-Ar² »' ve vzorci I je alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina ňebó cykloalkylové skupina, vykazuje antifungální účinnost.

-Ί v-j

Podstata vynálezu » .

_ι I · _ , _t

Vynálezci předkládané přihlášky vynálezu provedli řadu studií s cílem nalézt excelentnější antifungální sloučeniny a zjistili, že sloučenina podle vynálezu je vynikající -) antifungální sloučenina k uskutečnění vynálezu.

Vynález se týká triazolové sloučeniny obecného vzorce I

p- (R²C=CRM_q~ (C-C)r-(R^<C=CR^Í) »-Ar² (I)

• 99	9 9 999999
• · 9 9	• 9	9 ·	9 9 9
9 · 9	9	9	9 9 9
* 9 9 9 9	9	9	9 99 9 9
9 9	9	9	9 ·
999 99	9 9 *	9 9 9	9 9 ·

kde Ar¹ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu -obsahující 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru který ^z zahrnuje atom halogenu nebo trif luormethylovou skupinu,

O · · ·

.. Ar znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou $ .' . ' . j aromatickou heterocyklickou skupinu (kdě aromatická _fc. heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, .kyslíku nebo síry) nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou (i . heterocyklickou skupinu obsahující l .až 3 substituenty (substituentý představují nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkyldvou skupinu Substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nižší alkoxyskupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S(O)_mR^ (R^ znamená nižší alkylovou skupinu., která může být substituována atomem halogenu nebo atomy halogenu a m znamená 0, 1 nebo 2) nebo skupinu -ŇHCOR⁷ (R⁷ znamená nižší alkylovou skupinu) a aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku· nebo síry], znamená atom vodíku nebo nižší álkylovou... skupinu,

R znamena nizsi alkylovou skupinu, ' .

R· , R-, R* a R° mohou být stejné nebo rozdílné a zriamenají atom vodíku., nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu a kde q a/nebo s znamená 2, každé R², R³, R⁴ a R⁵ a jé stejné nebo různé od ostatních R², R³, R⁴ a R^,, .

n znamená 0, l nebo 2, p znamená 0 nebo 1, q, r a s znamenají Q, T nebo 2a

A znamená 4- až 7-Člennou alifatickou karbocyklickou skupinu obsahující 4 áž 7 atomů uhlíku nebo 4- až 7-člennou alifatickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Shora uvedený atom halogenu je nápříklad atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodně atom fluoru nebo Chloru.

Nižší alkylová skupina je například methylová, «φ φφφφ

Φ *· • · φ « • φ φ • φφφ φ φ • φ · φ · •

·» φ · • φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φφ ethylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová nebo terc.butylová skupina, výhodně methylová, ethylová, piopylová nebo isopropylová skupina.

Nižší alkoxyskupina je například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy nebo tere.butoxyskupina, výhodně methoxy, ethoxy, propoxy nebo

5- nebo 6-Členná aromatická skupina Ar² je. například furylová, thienylOvá, pyrrolylová, pyrazolylová, imidazolylová, oxazólylová, thiazolylová, pyridylová, pyrimidinylová nebo pyrazolýíová skupina, výhodně fůrylová, thienylová, pyrrolylová nebo pyridylová skupina.

4- až 7-členná alifatická karbocyklická skupina “obsahující 4 až 7 atomů uhlíku A, je například cyklobutanový, . cyklopentanovy, eyklohexaňový nebo cyklobutanový kruh,, výhodně Cyklobutanový, cyklopentanový nebo eyklohexaňový kruh. .

4- až 7-členná alifatická heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden atom dusíku., kyslíku nebo síry A, je například azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, homopiper idinový, oxetanový, tetrahydrof uranový-, tetrahydropyranový, t-hietanový, tetrahydrothiof enový, pentaměthylensulfidový, 1,4,5,6-te t rahydropyrimidinový,

1.3- dioxanový, i,3-dithianový, dihydroxazlnový, tetrahydroxažiňový, dihydrothiazinový nebo tetrahydrothiazinový kruh, výhodně azétidinový, piperidinový, i, 3 -dioxanový, i, 4,5,6 -tetrahydropyr imidinový., tetrahydrooxazinový nebo .1,3-dithianový kruh.

Výhodná sloučenina obecného vzorce I je sloučenina, ve které:

Ar¹je dichlorfenylová, difluorfenylová, chlorfenylóvá, fluórfeňylová, (trifluormethyl)fenylová nebo fluor(trifluormethyl)fenylová skupina, výhodně

2.4- dichlorfenylová, 2,4-difluorfenylová, 4-chlorfenylová,

4-fluorfenylová, 4-(trif luormethyl) fenylová nebo 2-fl-uor-4(trifluormethyl)fenylová skupina, zvlášť výhodně ♦

·* · • · ·

4 4 4 4

4*4 4 4 · • * 4 4» * * 4 4444 ·· · 4

444 44» «4 4

2,4-difluorfenylóvá nebo 4-(trifluormethyl)fénylová skupina,

Ar² je fluorfenylová, chlorfenylová, difluorfenylová, dichlorfenylová, (trifluormethyl)fénylová, (trichlormethyl)fénylová, fluor- (trifluormethyl) fénylová., (dífluormethoxy) fénylová, (trifluormethoxy)fénylová, (2,2,2-trifluorethoxy)fénylová, (1,1 , 2, 2-tetrafluorethoxy) fénylová, (2,2,3,3tétrafluorpropoxy)fénylová, fluor(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fénylová, nitroféňylová, fluornitrofenylová, kyanofenylová, ehlorkyanofenylová, (methylthio)fénylová, (methylsulfinyl)fénylová, (methylsulfonyl)fénylová, (trifluormethylthio)fénylová, (trifluormethy!sulfinyl)fénylová, (trifluormethylsulfonyl)fénylová, chlorpyridylová, (trifluormethyl)pyridylOvá, (2,2,3,3-tetráfluorpropoxy)pyridylová, (trifluormethyl)furylová, chlorthienylová nebo (trifluormethyl)thienylová skupina,, výhodně 4-fluorfenylová, 4-chlorfenylová, 2,4-difluorfenylová, 2,4-dichlorfenylová, 4-(trifluormethyl)fénylová,

- (trichlormethyl) fénylová, 2 - fluor- 4 (trifluormethyl) fénylová, 4-(difluormethoxy)fénylová, 3-(triluormethoxy)fehýlová, 4-(trifluormethoxy)fénylová, 4-(2\ 2,2-třifluořethoxy)fénylová,4-(1,1,2,2 -tetrafluorethoxy)fenylová,

4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fénylová, 2-fluor-4-(2,2,3,3tetrafluorpropoxy)fénylová, 4-nitrofenylová, 2-fluor4-nitrofenylová, 4-kyanofenylová, 2-chlor-4-kyanofenylová,

4-(methylthio)fénylová, 4 -(methylsulf inyl)fénylová,

4-(methylsulfonyl)fénylová, 4-(trifluormethylthio)fénylová,

4- (trifluormethylsulfinyl)fénylová, 4-(trifluormethylsulfonyl)fénylová, 6-chlor-3-pyridylová, 6-(trifluormethyl)3- pyridylová, 5-chlor-2-pyridylová, 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxyj-3-pyridylová, 5-(trifluormethyl)-2 -furylová,

5- chlor-2-thienylová nebo 5-(trifluormethy!)-2-thienylová skupina, zvlášú výhodně 4-chlorfenylová, 4-(trifluormethylthio) fénylová, 4- (trif luormethylsulf onyl) fénylová.,

4- (trifluormethyl)fénylová, 4-(trifluormethoxy)fenylová -nebo 4-.{2,2,3,3 - tetraf luorpropoxy) fénylová skupina, βθ je atom vodíku., methylová, ethylová nebo propyl ová skupina, výhodně atom vodíku, methylová nebo ethylová • fc · • 4 fc •

• · · · * fc fc* fc • · fc ·· · fc· · fc fc· skupina, zvlášή výhodně atom vodíku nebo methylová skupina,

R¹ je methylová, ethylová nebo propylová skupina, výhodně methylová nebo ethylová skupina, zvlášť výhodně methylová skupina,

R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být-stejně nebo různé a jsou atom vodíku, methylová, ethylová, propylOvá nebo trifluormethylová skupina, výhodně atom vodíku, methylová nebo trifluormethy-lová skupina, zvlášt výhodně atom.vodíku nebo trifluormeťhylová skupina, .n je 0, 1 nebo 2, zvlášť výhodně 0, p je 0 nebo l., zvlášť výhodně 0,

q. je 0, l. nebo 2, zvlášť výhodně 1, r je0, 1 nebo 2, zvlášť výhodně 0 nebo 1, s je 0, 1 nebo 2, zvlášť výhodně 1

A je cyklobutanový, cyklopentanový, cyklohexanový, azetidinový, pyrrolidinový,.piperidinový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový, tettahydrothiofenový, 1,3-dioxanový,

1.3- dithianový, tetrahydrooxazinový nebo tetrahydrothiazinový kruh, výhodně cyklobutanový, cyklohexanový, azetidinový, piperidinový, 1,3-dioxanový, l,3-dithianový, tetrahydrooxazinový nebo tetrahydrothiazinový kruh, zvlášť výhodně cyklohexanový, piperidinový, l,3-dioxanový nebo

1.3- dithianový kruh.

Výhodná sloučenina obecného vzorce I je sloučenina ve které Ar^ je 4-chlorfenylová, 2,4-difluorfenylová,

2.4- dichlorfenylová nebo 4-(trifluormethyl)fenylová skupina,

Ηθ je atom vodíku nebo methylová skupina, R¹ je methylová Skupina a Část představovaná obecným vzorcem:

-S(Oj_n-A-(CO)_p-(R²C=CR³)g-(C-C)r~(R⁴C=CR⁵)g-Ar²je skupina jak je uvedeno v tabulce 1.

« *« · w » * · · • * · * « · ·· «

>1»

Tabulka i

Příklad -Š (O) _n,-A- (CO) -(R²C=CR³) _q- (C*C) _r- (R⁴C=CR⁵.) Ar²

OČ F H r 2 igf

9 • · • « * ,12

^CF3

O

• 00 0	0	00 000«
• 0 0	0	•	0 0 0
• 0 0 0 0	0	0	0 0 0* 0
• 0	0	0	0 0
000 00	• 0 0	0 0 0	00 λ

26.

Gl

-s-< X y ^s _cr3

♦ » · ·« 4 • 4 4

4 4

444 4 ♦ 4 ·

• 44 0 • 4 · ·4 • 44 · • 444 9 4 • 4 >

*·· ·· 444

och₂cf₂chf₂ ^<ι:

Μ* · v * · · vw • « > * · » 0 ' · ··· · • 0 ·'>' · « ·· 000 000 00 0 £

ČI .⁷¾

»

··« ·· · · » φ ·, » ··· • · «« · φ φ

- 15 73 —s—

Č:1 ·

—S NCO

-S— NCO

ochf₂

-s-

NCO

OCF,

—S NCO

óch₂cf₃

q)-ocf₂chf₂

T ”	▼	»
•l · ·	4	4
* 444 4	4	4
4 4	4	4
44 44	444	44

• ·,

444 ·

44 4 ~ 9 9 99 9 9991#T ** · * ·· · · ·<. • * ♦ · · ·*',· • ·· · · · · · ··· · • · · · · · ·*· ·· «·· ·«· ·· *

··

0 • » • 0

000 0·0

0·· ··*

00· • 0

• - ·· ·

104

0 0

00<: Φ

0

- 20 00 *

113 —S JCO

0)“NO.

N114 -S-L nC0

CN

115

Cl

116

—S 4CO

CF,

117

118

119

120 -S ÍICO

GF«44 ···

···: 4

· ' ·

00«, 0 • 0

0 • 0 0 • 00 * • Α· 0«

132 —S-

NGO

O>CN

CF<

133

134

-S-C NCO

GFi

136 • «99 • 9

99 9

137

-S-

• · ♦ • 999 9

9

999 «9 * • 9

9999 99

9 9 • · · 9 • 999 · *

9 « • ·· 999 •

999

9 · 99

9 9

9·9 9 ·

>99

HKíS.

V'·,

N

•il

• ·· · • · »4

Výhodné sloučeniny v tabulce 1 zahrnují ty, které mají substituenty 4, 6, 7, 13, 16, 18, 22, 25, 32, 36, 40, 43, 44,

47, 52, 53, 61, 63, 71\, 76, 96, 107, 123, 127, 142, 174, 176,

177, 178, 181, 182, 183 a 186 a zejména výhodné sloučeniny zahrnují:

2- (2,4-dif luorf enyl.) -3- [(2-(2- [4- (trifluormethyl) fenyl] vinyl] 1.3- dioxan~5-yl]thio]-1-(IH¹!,2,4-triazOl-l-yl)-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 2),

2- (2., 4-dif luorfenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3- [(2-(2-(4(trif luořmét hoxy).fenyl] vinyl] -1,3-dioxan-5-^yl] thio] -2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 11),

2-(2,4-difluorfenyl)-1^(1H-1, 2,4-triazol-l-yl) -3-((2-,(4-(4{trif luormethyl) fenyl:} -i, 3-butadien-l-yl] -1,3-dioxan.-5-yl] thio] 2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 15).,

2- (2,4-difluorfenyl)-3-{[2- (4-(4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl] -1,3-bUtadien-l-yl] -.1,3-dioxán-5-ýl] thio] -i- (1Ή-1,2,4triazol-1-yl)-2-butanol (sloučenina odpovídající Přikladu 16) ,

2- (2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(chlorfenyl)-4,4,4-trifluor1.3- pehtadien-l-yl]-1,3-dioxan-1-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol1- yl) -2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 18) .2- (2,4-difluorfenyl)-3-[[1-[4-(trifluormethoxy)cinnamoyl]-. piperidin-4-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 21),

2- (2,4-difluorfenyl)-3-[[1—(4-nitrocinnamoyl]piperidin-4-yl]thio]-1-(1H-1;2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (slouěéniha odpovídající Příkladu 23),

2- (2,4-dif luorfenyl) -1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3- [ [i--.(5- [4{trifluormethoxy)fenyl]-2,4-pentadienoyl]piperidin-4-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 24),

3- methyl-l-(1H-1, .2,4-triazol-l-yl)-2-(4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[2-(4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]1.3- dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 31),

2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1Ή-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[2- [4(trifluormethylthio)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan* 4 ·

444 * • 4 • 4 4 * « · 4' 4 4

4#

444 4

4'

4 4«

5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 32),

- [ (2- (4-.(4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-1,3-butadienl-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]^1-(1Ή-1,2,4-triazol-l-yl)-2[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladů 33),

1- (IHrl, 2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl] -31 [2-[4-14-(trifluormethyl)fenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 34),

2- (2/4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-((2-(4-(4(trifluormethylsul.f inyl) fenyl] -1,3-butadien-1-yl] -1,3-dioxan5-yl] thio]-2-butanol (sloučenina odpovídej ící Příkladu 35).,

2- (2,4-dif luorf enyl) -1- (1H-1, 2,4-triazol-l-yl) -3-((4-(4(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-1-yl]-cyklohexyl]thio]2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 36), .2- (2,4-difluorfenyl)-1- (1H-1,2,4-třiazól-l-yl) -:3-.( [2- [6- [4. (trifluormethyl)fenyl]-1,3,5-hexátrien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol (sloučenina.odpovídající Přikladu 37), . 2- (2,4-difluořfeiiyl;) -3^methýl.-l- {IH-l, 2,4-triazol-l-yl) -3- ([2(4-(4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-1-yl]-l,3-dioxan-5-yl] thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 38) a 2- (2,4 ^dif luorf enyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-l-y.l) -3- [ [2[4- [4-(trifluormethyl)fenyl]-l-buten-3-in-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl] thio]-2-butanol (sloučenina odpovídající Příkladu 39).

Triazolová sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu má alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, a existuje ve formě optických isomerů a diastereomerů. Optický isomer a oba antipody mohou být získány obecným optickým štěpením nebo asymetrickou syntézou. Dále, diastereomery mohou být odděleny konvenčními separačními způsoby, jako je frakění rekrystalizace a .chromatografie. Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu zahrnuje jeden z těchto isomerů nebo jejich směsi.

Tríazolové sloučeniny-obecného vzorce I podle vynálezu mohou být použity jako antifungální činidla jako taková nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky • 0« přijatelná sůl obecného vzorce.I zahrnuje například sůl anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná, soli karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová a kyselina jablečná, soli sulfonových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina tolueňsulfonová a soli aminokyselin, jako je kyselina glutamová nebo kyselina aspartová, výhodně soli karboxylových kyselin.

Mimochodem, hydráty sloučeniny obecného vzorce I a hydráty solí sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž zahrnuty mezi sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologický -přijatelné soli mají významné fungieidní účinky a v případe, když jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli použity jako antifungální činidlo, mohou být podány jako takové nebo ve směsi například š vhodným farmakologický přijatelným excipientem nebo ředidlem orálně ve formě tablet, kapslí, granulí, prášku nebo sirupu nebo parenterálně ve formě injekčních přípravků.

Tyto přípravky se připraví, známými způsoby, za použití aditiv jako jsou excipienty (například deriváty cukrů, jako je laktóza, sachařóza, glukóza, mannitol a sorbitol, deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, a-škrob, dextrin a karboxymethy1ováný škrob, deriváty celulózy, jako jě krystalická celulóza, nízko hydroxyprópyl-substituovaná celulóza, hydroxypropylmethylceluloza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá a vnitřně síťovaná karboxymethylcelulóza sodná, arabská guma, dextran, Pullulan, křemičité deriváty, jako je světlý anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan horečnatý, fosforečňanové deriváty, jako je fosforečnan vápenatý, uhličitanové deriváty, jako je uhličitan vápenatý a síranové deriváty, jako je síran

9 * 9

9»

c.

vápenatý), pojivá (například shora uvedené excipienty, želatina, polyvinylpyrrolidon a Maerogol), dezintegrační činidla, například shora uvedené excipienty, chemicky modifikované deriváty škróbu a celulózy, jako je croskarmelóza Sodná, karboxymethylovaný škrob Sodný a můstkový polyvinylpyrrolidon), mazadla (například talek, kyselina stearová a stearáty kovů, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, koloidní Oxid křemičitý, vosky, jako je včelyvoska vorvaňovina, kyselina boritá, glykol, karboxylová kyseliny, jako je kyselina fumarová a kyselina adipová, karboxylát sodný, jako je benzoát sodný, sírany, .jako je síran sodný, leucin, láurylsírany, jako je laurylsíran sodný a laurylsíran, horečnatý, deriváty kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité a deriváty škrobu uvedené, ve Shora uvedených excipientech), stabilizátory (například p-hydroxybenzoáty, jako je methylpáraben a propylparaben, alkoholy, jako je chlorbutánol, běnzylalkohol a polyethylenglykol, benzalkoniumchlorid, fenoly, jako je fenol a kr.ésol, thimerosal, anhydrid kyseliny octové, kyselina šorbová), korrigenty (například obvykle používaná sladidla, okyselovadla a parfémy), sůspenzační činidla (například polysorbát 80 a karboxymethylcelulóza sodná), ředidla a rozpouštědla pro přípravky (například voda, ethanol a glycerin). Dávka závisí na stavu a věku pacienta který má být léčen, je žádoucí podávat 1 až 6 dávek denně, v závislosti na podmínkách: v případě orálního podání nižší limit u dospělých zahrnuje pokaždé 1 mg (výhodně 5 mg) a vyšší limit zahrnuje 2000 mg (výhodně 1000 mg) , v případě intravenózního podáni nižší limit u dospělých zahrnuje pokaždé 0,1 mg (výhodně 0,5 mg) a. vyšší limit zahrnuje 600 mg (výhodně 500 mg).

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce Ia, kde rQ znamená atom vodíku a h=Ó . může připravit podle postupu uvedeném.dále:

• fl

(2 j

R⁸SH (3) or

R^jSAc (4)

(kde Ar¹ a R¹ mají stejný význam jak je uvedeno shora a R⁸znamená skupinu obecného vzorce:

-A- (CO) p- (R²C=CR³) - (G-C) r- (R⁴OCR⁵j g-Ar² popsanou shora). Specifičtěji se žádaná sloučenina la připraví reakcí epoxidové sloučeniny 2 popsané v. japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. Hei 2-191 262 (27. července, 1990) s merkaptanem3 nebo jeho derivátem s esterem kyseliny octové při bázických podmínkách. Jako rozpouštědlo se při reakci používají výhodně alkoholy, jako je methanol, ethanol a propanol, aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylacétamid, dimethylsulfóxid, acetonitrii a tetrahydrofuran. Nicméně, v případě, kdy se reakce provede ve shora uvedeném aprotickém rozpouštědle za použití acetylderivátu 4 je žádoucí, aby současně byly přítomné alkoholy nébó voda. Báze použité při reakci zahrnují hydrid sodný, methóxid sodný, ethoxid sodný, methoxid litný, terc.butoxid draselný, hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný. Množství které se použije zahrnuje 0,1 až molární ekvivalenty vztaženo na sloučeninu 2. Merkaptan nebo jeho derivát kyseliny octové 4 še použije v 1 až 3 molárních ekvivalentech. Reakce sé provádí při teplotě místnosti do teploty 100 °C a reakční doba je 2 až 10 hodin.. Sloučenina obecného vzorce la se může připravit zpracováním reakční směsi konvenčními postupy (olej se Získá extrakcí š organickým rozpouštědlem a potom se odpaří rozpouštědlo a .směs se čistí sloupcovou chromatografií nebo rekrystaližací)·

R⁸SH 3 nebo R⁸SAc 4 použitý ve shora uvedené ·· • · reakci se může získat podle postupu uvedeném dále.

Specifičtěji, Sloučenina obecného vzorce 3 nebo 4, kdě A v R⁸je .1,3-dióxahovy kruh a p=0 se může připravit za použití známé sloučeniny 5 [odkaz; Ό.Ε. van Lohuizen, P.E. Verkáde, Rec. trav. chim., 78, 460 (1959)1 jako výchozího materiálu podle schématu uvedeném dále (reakční podmínky a izolační metodu v každém Stupni viz Referenční příklady 3,4, 5, 6a 7)..:

(5)

HaŠCHz—O>—^C1

DMF * Cl·

R²Ř³.1 1

R⁴ R⁵

OHC—(C=Č)q-~(C=Cj—(C=C)—Ar^

HCI

MeOH

Cl·

CH2S

H*

R²R³ /z-\\ a a ? ? ₉ mCPBA

C I—\ )·—(C=C)—(C=C)—(C-C)—Ar² Cl·

_w IČR³ R⁴R⁵ ^zS(0) \_n^=0—(c=o—(c=c)—a?

r⁴r⁵

1. (CF3C0)20/2.6-lutidin , _{u γ} -- , , —-- HS—( )-(C=C)—(C^C)r-(C=O—Ar²

2. Vodný roztok NaHGO₃ ' 0 'Q (3a)

AC2O z-o R² R³ / V I 1

NEt₃ *- AcS—( )—(C=C)h-(C=C)t-(C=C)—Ar² (4a)

R⁴R⁵

I t

- :35 0 -f π Ο * «ί C ri *9 '·Ο 4 ί) .. »1} ί* *·Ο

Ο ff |ι·ίϊ · Γη <»<**« J,^:íj • C ·Ί,'<) **· .-»>·<) (kde R², R³, R⁴, R⁵, Ař², q, r a š mají stejný význam jak jě definováno shora). Z nenasycených aldehydů 6 použitých ve shora uvedené reakci sě Sloučenina 6a, ve které obecně získat přes nenasycený ester 7a podle postupu uvedeném dále (reakčnípodmínky a izolační metodu v každém stupni, viz Referenční příklady 8, 9, 10, 20, 21, 22, .23, 33

g r³r² (EtO)2P^CHHC=C)a-COOEt

NaH í⁵?⁴ ?³?² DIBAL-H

--► At2-(C=C)—(C=C)q-€OOEt —-*

Pa)

(kde R², R³, R⁴, R⁵, Ar², gas mají stejný význam jak je uvedeno shora a DIBAL-H. znamená diisobutylaluminiumhydrid).

Z nenasycených aldehydů 6 se sloučenina 6 b, ve které .R=Vnebo 2 může obecně získat přes nenasycený ester 7b podle postupu uvedeném dále (reakční podmínky a izolační metodu v každém stupni, viz Referenční příklady 44, 45, 46, 47 a 48) :

« < ft·· ♦ •ft · ·· “36

'.d

R° Rd3

Ar²—(C=C)ř-Br + H(G=C)”CH~OH

Pd(H)-Cu(D

NEt3

R^SR⁴ , , . ? ω

Ar²-(C=C)š-(COr<H-0H

R⁵R⁴

Ό R² R³R² (EtO) ₂P -CH-(G=C) q-r-COOEt r5 p4 r3 R^ '

Ar²—(C^C) s~ (C^Oy“ (€==0) ”COOEt (7b)

DIBAL-H Mn0₂

R^SR⁴1 ι

R³ Ř²

Ar²—(Č^Or^- (C=C) r^- (C=C) q—CHO (6b) (kde R^, R³, r⁴, r⁵, q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno shora a DIBAL-H znamená diisobhtyláluminiumhydrid).

Sloučenina obecného vzorce 3b nebo 4b ve které A v R⁸sloučeniny R⁸ŠH 3 nebo R⁸SAc 4 je 4- až 7-členná heterocyklická skupina obsahující dusík (azetidin, pyrrolidin, piperidin, homopipěridin) a p=l sě může získat podle postupu uvedeném dále (reakční podmínky a izolační metodu v každém stupni viz Referenční příklady 16 a 17):

- 37 KSAc

0··· 00 • .* * 00 H «· 0 0 000 0 0 0 •0 0 • · 0 0··

00» 0* »1«

OH

M— t5/\y ii UW,

CH₂)_t

MeSO2Cl

NEt₃

OSÓžMe >T^ ( N—Boc

W;

(8)

DMF

HCI

SAc

NH-HC1

R⁴R^s

R²R³

Cl—C-(C=C)^KC=C)—(c=c)—Ar² (10) / ffit₃

SAc

R²R³II I I r⁴r⁵

I I

N—C~(Č⁼Č)q~(C=C)7^—(C^O—Ar^ ) říáOtóe

MeOH

SH

(4b) o r² r³

I IN—-C—(C²^)“ t (3b)

R⁴R⁵

I

X—(C=C)—Ai² (kde R , R³, R⁴, R³, q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno shora, t znamená 3, 4, 5 nebo £ a Boc znamená terč.butoxykarbonyl).

Chlorid kyseliny 10, použitý ve shora uvedené reakci se může získat zpracováním karboxylové kyseliny získané alkalickým rozkladem nenasyceného esteru 7a nebo 7b popsané shora s thionylchloridem.

* ·

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se sloučenina la, ve které R° je atom vodíku a n=0 múze získat vtizSA Ί λ ’η/ληο mnům λ

JkJ U» fcj ti <4. JuJ· V*. kJ LI- IXU-A.

r⁸—x (12)

(kde Ar¹, R¹ a R⁸ mají stejný význam jak je definováňo shora a X znamená atom chlóru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu). Specifičtěji, způsob zahrnuje přípravu žádané sloučeniny la reakcí derivátu třiažólylmerkáptoalkoholu li popsaném v japonské bezprůzkumové patentové přihlášce (KOKAI) č. Hei 3-240778 (28, říjila 1991) s alkylačním činidlem 12 při bazických podmínkách. Rozpouštědlo použité při reakci zahrnuje methanol, ethanol, propanol, butanol, dimethylformamid, dimethylacétamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, diethyletheř, aceton, benzen, toluen, xylen atd. Báze použitá při reakci zahrnuje triethylamin, diisopropylethylamin, hydrid Sodný, methoxid sodný, éthoxid sodný, methoxid litný, terč.butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd, a použije se v množství i až 3 molárních ekvivalentů vztaženo na sloučeninu 11. Alkylační činidlo 12 se použije v 1 až 3 molárních ekvivalentech. Reakční teplota je -50 áž 100 °C a reakční doba je 2 až 1Ό hodin. Sloučenina obecného vzorce la se může získat zpracováním reakční směsi konvenčními způsoby (olej se získá extrakcí s organickým rozpouštědlem a potom se odpaří rozpouštědlo a Směs se čistí Sloupcovou chromatografií «' 9' ,¹ ·'·· ·· • 9 « • 9 9

9-9

9« nebo rekrystalizací). 4

Alkylační činidlo R -X 12 použité ve shora uvedené ťeákci se může získat podle postupu uvedeném dále. Sloučenina

12a, ve které A. v R⁸. je l/3-dioxánovy kruh a p=0 se může | získat například reakcí diolové sloučeniny 13, získané zpracováním shora uvedené sloučeniny 5 s kyselinou v methanolu, se shora nenasycenýmaldehydem 6 při kyselých podmínkách (Referenční příklad č. 56 a57):

R²R³ JČR⁵

OHC—(G=C)q—{C^C)y—(C=C)š—Ar² (6)

(kde R², R³, R⁴, R³, Ar², q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno shora). . Dále, sloučenina obecného vzorce 12b, ve kterém A v R⁸ je 4- áž 7-členný heterocyklický kruh obsahující dusík (azetidin, pyrrolidin, piperidin, homópiperidin) a p=l se múze získat například reakcí sloučeniny 14 získané zpracováním shora uvedeného aminového derivátu 8 s HCI a se shora uvedeným chloridem kyseliny 10 v

I • í#

0 00

0 0 0 00 0 0000 0

0 «Φ •00 *00 *· 00 0 přítomnosti báze jako je triethylamin:

OSO-řMe

HCI —·. ·· >

o r²r³ R⁴?⁵

Cl—c—(C=Č)q—(CsC)i--(C=C)-g—Ar²(10)

Wt3 θ’ r2r³ R⁴?⁵

P N-C-<Č=C)q—(CSSC)—(C=č)—5

WÍ (12b) (kde R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno Shora). ·.·

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezů se sloučenina obecného vzorce íb, ve které R° je atom vodíku, n=0, p=0 a A je i,3-dioxanový kruh, může připravit také podle postupu uvedeném dálé:

(2) (16)

r²r³ r⁴r⁵

OHC—(C-C)—{c=c)y—{C=€/^Ar²(6).

(kde Ar¹, Ar², R¹, R², R², R⁴, R², q a r nají stejný význam jak je uvedeno shora). Specifičtěji, postup zahrnuje přípravu žádané sloučeniny Ib reakcí shora uvedené epoxidové sloučeniny 2 s derivátem kyseliny thiooctové 15 získaným reakcí shora uvedené, známé sloučeniny 5 s thiooctanem sodným za Stejných reakčních podmínek jako v reakci 2 a 4 za získání sloučeniny 16, sejmutí chránící skupiny sloučeniny 16 konvenčními způsoby, jako je zpracováním s kyselinou za získání sloučeniny 17 a reakcí sloučeniny 17 se Shora uVedenóu áldehydovou sloučeninou 6. Reakce sloučenin 17 a 6 se obvykle provádí při kyselých podmínkách. Jako kyseliny se použije například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, fluorid boritý, kyselina methansulfonové, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a množství použité kyseliny činí 1 až 2 molárni ekvivalenty vzhledem k: 17. Aldehyd 6 Se použije v 1 až 2 molárních ekvivalentech. Jako rozpouštědlo se použijí aprotická rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform, .1,2-di.chlorethan, benzen, toluen, xylen, diethylether a tetrahydrofuran. Reakče se provádí při teplotě od. 0 °C do • φ φ ·· • · φ * φ φ · · · · • φ · φ φφ φφφ φφ φ φ Φ'Φ φ φ φ φ • φφφφ φ

Φ'Φ φ Φ· φφ φφ» teploty varu použitého rozpouštědla po dobu 2 až 10 hodin. Voda vzniklá při reakci sě odstraňuje azeotropickou destilací_; jako dehydrátační činidlo mohou být použita molekulární síta. Sloučenina obecného vzorce Ib.se může získat neutralizací reakční směsi vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom zpracováním konvenčními způsoby (olej se získá extrakcí s organickým rozpouštědlem a potom se. odpaří rozpouštědlo a směs se čistí sloupcovou chromatografií nebo rekrystalizací).

Ze sloučenin podle vynálezu se získá sloučenina obecného vzorce Ie, ve které R° znamená atom vodíku, n=0, p=l a A znamená 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík (azetidin, pyřrolidin, piperidin, homopiperidin) podle postupů uvedeném dále·......

~ fl « flfl ·· t · • · · fl · « · · ·*· * · fl· flfl· ··· · « · fl· «fl· flfl* (kde Ar¹, Ar², R¹, Ř², R³, R⁴,-R⁵, q, r a. t máji stejný , význam jak je uvedeno shora a Boc znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu. Specifičtěji postup zahrnuje přípravu žádané % sloučeniny Ic reakcí shora uvedené epoxidové sloučeniny 2 s merkaptonovou sloučeninou 18, -získanou zpracováním shora ’ uvedeného derivátu·kyseliny thiooctové 9 s alkálií za stejných .'podmínek jako při reakci 2 a 3 a získá _:se sloučenina ' 19, ze sloučeniny 19 se sejme chránící skupina zpracováním s

Ί _ ¹ kyselinou konvenčními postupy a získá se sloučenina 20, která reaguje se shora uvedeným Chloridem kyseliny 10. Reakce •i · ' .

sloučenin 2Ό a .10 se provádí v inertním rozpouštědle, jako jě benzen, tolun, methýlénchlořid, chloroform nebo tetrahydrofuran v přítomnosti vhodné báze konvenčními postupy (Referenční příklady č. 13, 14, 18 a 19).

Ze sloučenin obecného ,vzorce I podle vynálezu se sloučenina ve které n=l nebo n=2 muže připravit podle postupu ₄ uvedeném dále. Specifičtěji, sloučenina I, ve které n=l se může připravit oxidací sloučeniny I, ve které n=0 získanou podle shora.uvedeného postupu v rozpouštědle, za použití 1 ekvivalentu oxidačního činidla, a sloučenina I, ve které n-2 se může připravit oxidací za použití dvou nebo více ekvivalentů oxidačního Činidla. Rozpouštědlo, které se při / reakci použije není zvlášť, omezeno, mělo by výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět a výhodně zahrnuje ·- halogenované uhlovodíky., jako je methýlénchlořid a chloroform. Jako oxidační činidlo se může použít například kyselina peročtová a 3-chlorperbenzoová. Reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při teplotě místností a

P reakční doba je obvykle. 30 minut až 2 hodiny. Sloučenina I (ή-l nebo 2) se.může získat zpracováním reakční směsi obvyklými způsoby (po promyti reakční směsi vodným hydrogenuhličitaném sodným se surový produkt získaný odpařením rozpouštědla čistí chromatografií nebo . rekrystalizací).

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se sloučenina Id, vé které Ηθ -znamená nižší alkylovou skupinu a • 4

44

4 ♦

• 44 * ·· · ·

444 · • 4

4 4 4 4 η=Ό připraví podle postupu uvedenem dále

{kde Ar¹, rG, R¹ a R® ulají stejný význam, jak je definováno shora). Specifičtěji, žádaná sloučenina Id se připraví reakcí bromketonu 21, získaného podle postupu popsaném v japonké bezprůzkumové patentové přihlášce (KOKAI) č. Hei 7-2802 (6. ledna 1995) se shora uvedeným merkaptaném 3nebo jeho derivátem kyseliny octové 4 při alkalických podmínkách a získá se thioetherůvý derivát-22 a reakcí 22 s trimethylsulfoxoniumjodidem a 1,2,4-triazolem v přítomnosti báze. Rozpouštědlo, které se použije při reakci 21 a 3 nebo 4 Zahrnuje výhodně alkoholy, jako je methanol, ethanol a propanol a použitá báze Zahrnuje hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný a ethoxid sodný. Jako rozpouštědlo použité při reakci pro přeměnu thioetherového derivátů 22 na Id se použijí alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol a terč.butanol a aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid, diméthy1acetamid, dimethylsulf oxid, acetonitril a tetrahydrofuran. Jako báze se použije hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid -litný, terč.butoxid draselný, hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný a použijí se v množství 2 až 5 molárních ekvivalentů vztaženo na sloučeninu 22. Trimethylsulfoxoniumjodid a 1,2,4-triazol se použijí v množství i až 2 ekvivalentů, vztaženo na sloučeninu 22. Reakce se provádí při teplotě místnosti až teplotě 100 °C a reakční doba je 2 až 10 hodin. Sloučenina Id (n-0) se může získat zpracováním

			*
•	• · ·	0	0 ♦ *
•	• · · · 0	0	0*0 0 0
0	0 ·	0	0 0
•	0 « · 0	0 0 0	00 000

reakční směsi konvenčními postupy (surový produkt získaný extrakcí s organickým rozpouštědlem se po odpaření rozpouštědla čistí sloupcovou chromatografií nebo rekrystalizací). Ze sloučenin obecného vzorce I še sloučenina Ié, ve které n=0, p^O a A je 1,3-dioxanový kruh může získat ze sloučeniny 23, ye které R® znamená skupinu představovanou vzorcem:

-Ph ve sloučenině Id, získané shora uvedeným postupem přes triol 24 podle postupu uvedeném dále:

R²R³ R⁴R^s óHC-(c=c)q-4e^)r-tc=c)r-Ar²(6)

·)

• 9 9 «

4.6 • «9

9 • 9 *

9 9 (kde R° znamená nižší alkylovou skupinu a Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, q, r a s mají stejný význam jak je uvedeno shora). Reakční podmínky ve shora odpovídájících stupních jsou stejné jako ty, které jsou popsány v reakcích 16 -> 1.7 -> Ib.

Vynález bude vysvětlen dále podrobněji v Příkladech, 'Referenčních příkladech, Ťéstóvacích příkladech a Preparačních příkladech, které rozsah vynálezu žádném .případě neomezují.

Aldehydové Sloučeniny použité v Příkladech jsou syntetizovány podle postupů popsaných v literatuře a/nebo v citacích, v případech, kdy literatura je uvedena v závorkách;, Aldehydové sloučeniny, pro které není uváděna, literatura jsoukomerčně dostupné nebo se mohou připravit postupy pouzívánými při syntéze aldehydů, které jsou popsány v literatuře uváděné v závorkách Příkladů nebo jsou popsány v citacích nebo postup pro syntézu aldehydů je popsán v Referenčních příkladech předkládaného popisu.

• « fc • ·· · • » fc *· • fc fc ·

Příklady provedení vynálezu (2R,3Řj-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(E)-l-methyl-2(4-(trifluormethyl)fenyl}vinyl]-1,3-dióxan-5-yl]thio]-2-butanol

Ve 2 ml dimethylformamidu se rozpustí 166 mg (0,48 mmol) trans-4-(acetylthio)-2-((E)-l-methyl-2-(4-(trifluOrmethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxanu, jak je popsáno v Referenčním příkladu 7 a a pod atmosférou dusíku se přidá 110 mg (0,44 mmol) (2R, 3S) -2- (2,4-dif luorf enyl) -3-methyl-2- [.(1H-1,2,4tri a z ol-1-y1)methyl]oxiránu a 0,15 ml (0,24 mmol) 1,6M roztoku methoxidu sodného v methanolu a Směs se potom míchá při teplotě 55 °Č pp dobu 6 hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi ethylacetát za účelem zředění a vzniklá směs se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Olej získaný oddestilováním rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií zá použití 15 g silikagelua eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (2:1) a získá se 180 mg (výtěžek 74 %) žádané sloučeniny jako olej.

NMR spektrum (60 MHz, CDCl^) fi ppm: 1,19 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,90 (3H, d, J = 1,5 Hz), 3,34 (IH, q, J = 7 Hz), 3,0 - 3,9 (3H, m) , 4,1 - 4,6 (2H, m) , 4,80 (IH, d, J -- 14 Hz) , 4,.94 (IH, S), 5,02 (1Ή, d, J = 1Hz) , 5,05 (IH, d, J =

Hz) , 6,4 - 7,0 (3H, m) , 7,1 - 7,6 (IH, m) , 7,40 (2H, d,

J = 9 Hz) , 7,62 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,80 (2H, s) .

φφ ·

Příklad 2 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[Erans-2-[(E)-2[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1{IH-1,2,4-triázOl-1-y1)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se však (2R/3S)-2-(2,4-difluórfenyl)-3měthyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran a trans-5(acetylthio)-2-[(E)-2-(4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3dioxan a získá se žádaná sloučenina mající bod tání 73 až 75 °C ve výtěžku 70 %.

Specifická otáčivost [a]_D ²⁵ -73,8° (c=l,00, CHCl-j)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d,

J - 7,3 Hz), 3,34 (IH, q, J = 7,3 Hz), 3,43 (H, tt, J =

11,2, 4,6 Hz), 3,65 (IH, t, J = 11,2 Hz), 3,67 (IH, t, J =

11,2 Hz), 4,33 (IH, ddd, J = 11,2., 4,6, 2,0 Hz), 4,46 (IH, ddd, J = 11,2, 4,6, 2,0 Hz), 4,82 (IH, d, J = 13,8 Hz), 5,03 (IH, d, J = 13,8 Hz), 5,04 (IH, Šs), 5,14 (IH, d, J = 4,6 Hz), 6,25 (IH, dd, J = 15,8, 4,6 Hz), 6,7 - 7,8 (2H, m),

6,83 (IH, d, J = 15,8 Hž), 7,3 - 7,45 (IH, m), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (2H, s).

Příklad 3 (2R,3R)-3-[[Trans-4-[(E)-2-(4-chlorfenyl)vinyl]cyklohexyl]thio]-2-(2,4-difluorfenyl) -í-(lH-1,2,4-triázol-l-yl)-2butanól

00 * 0

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se však (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran a trans-lv (acetylthio)-4-[(E)-2-[4-(chlorfenyl)vinyl]cyklohexan a získá se žádaná sloučenina mající bod táni 64 áž 66 °C ve výtěžku 31 %.

Specifická otáČivost [a]_D ²⁵ -84,1° (c=2,69, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CĎC1₃) δ ppm: 1,16 (3H, d,

J - 7,3 Hz), 1,2 - 1,6 (4H, m), 1,9 - 2,0 (2H, m) , 2,1 - 2,25 (3H, m), 2,70 (1H, tt, J=ll,2, 4,0 Hz), 3,36 (1H, q, J =7,3 Hz), 4,60 (1H, s), 4,83 (1H, d, J =13,9 Hz),

5,10 (IH, d, J = 13,9 Hz), 6,11 (IH, dd, J = 15,,8, 7,3 Hz),

6,32 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,74 (2H, podobné t, J = 9 HŽ) ,

7,26 (4H, s), 7,37 (IH, td, J = 8,6, 6,5 Hz), 7,76 (1H, s),

7,83 (IH, s) .

Příklad 4 (2R,3Ř)-3-[[Trans-2-[(Ě)-2-(4-chlorfenyl)vinyl]-1,3-dioxan5-yl]thio]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2;4-triazol-l-yl)-2butanol • 99

9 • ·

Ml • 9 • 9 9

Ve 14 ml methylenchloridu se rozpustí 294 mg (0,82 mmol) (2R, 3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3- [ (.1,3-dihýdroxy-2propyl)thio]-1-(1Η-Γ, 2,4-triázol-l-yl)-2-butanolu jak je popsáno v Referenčním příkladu .2 a přidá se 191 mg (1,15 mmol) tranš-4-chlorcinnamaldehydu [Bull. Chem. Soc. Japan,

52, 555 (1979)] a 233 mg . (1,, 23. mmol) monohydrátu. kyseliny p-toluensulfonové a 1,5 g molekulárních sít 4A a potom se vzniklá směs míchá po dobu 1 hodiny a 15 minut. K reakční směsi se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 10 minut.a potom se odstraní molekulární síta filtrací. Organická, vrstva Se sebere a suší sé a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný olej se

I zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (3:2) a získá sě 280 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu, trans isomer, jako olej. Olej se dále eluuje směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (1:1) a získá se 35 mg (výtěžek 8 %) cis isomeru B jako olej.

Specifická otáčivost A [α]_β ²⁵ -68° (c=l,22, CHCl-j)

Specifická otáčivout B [oí]_d ²⁵ -80° (c=l,30, CHClg)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: A, 1,19 (3Ή, d,

J = 7,3 Hz), 3,34 (1H, q, J = 7,3 Hz), .3.,41 (1H, tt, J =

11,2, 4,6 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,66 (1H, t, J =

11,2 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 11,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = II,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,01 (1H, sj , 5,04 (IH, d, J = 13,9 Hz), 5,11 (IH, d, J = 4,6 Hz), 6,15 (IH, dd, J = 15,8, 4,6 Hz), 6,7 - 6,-8 (2H, m) , 6,76 (IH, d, J = 15,8 Hz), -7,.25 - 7,45 (5H, m) , 7,78 (2Ή, s) ; B,

♦ Φ

1.21 (3Η, d, J = 7,3 Ηζ) , 3,11 (ΤΗ, podobné š), 3,50 (ΙΗ, g,

J = 7,3 Ηζ) , 4,2 - 4,4 (4Η, ιη) , 4,88 (1Ή, J = 1.4,5 Ηζ ) , 4,93 (ΙΗ, S)., 5,16 (ΙΗ, d, J = 14,5 Ηζ) , 5,23 (ΙΗ, d, J = 4,6 Ηζ) ,

6.21 (ΙΗ, dd,J = 16,5, 4,6 Ηζ) , 6,65 - 6,8 (2Η, m)., 6,76 (ΙΗ, d, J = 16,5 Ηζ), 7,25 - 7,45 (5Η, m) , 7,77 (ΙΗ, s),

7,80 (ΤΗ, s) .

V ethylacetátu se rozpustí 54 mg A a k roztoku se přidá 19 mg kyseliny Šúavelové a potom se přidá ke vzniklé směsi hexan. Vysražené krystaly se seberou filtrací a získá se 65 mg soli kyseliny sÉaveíové teploty tání 89 až 92 °C. Oxalát B mající teplotu tání 94 až 98 °C se získá analogicky.

Příklad 5 (2R,3Ř)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[(trans-2-[(E)-2-(3-pyridyl)vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio] -T-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2butanol

V 5 ml methylenchloridu se rozpustí 120 mg (0,33 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio)1-(1H-1,2,4-triazól-l-yl)-2-butanolu a k roztoku se přidá 60 mg (0,45 mmol.) trans-β- (3-pyridyl)akroleinu [J. Med. Chem.,

18, 839 (1975)], 190 mg (1,00 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 1,2 g molekulových šít 4A a.směs,se míchá i hodinu a.15 minut. Potom se k reakční směsi přidá vodný roztok hydrógenuhličitanu sodného a směs se míchá 10 minut, molekulová síta se odstraní filtrací a extrahuje se chloroformem. Olej získaný odpařením rozpouštědla se po ti ·· tototo· to « * • · to vysušení zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (1:4. až 1:5) a získá se 82 mg (výtěžek 52 %·) sloučeniny uvedené v názvu, trans isomer A jako olej. Olej sě eluuje postupně ethylacetátem-5% methanolem-ethyiačetátem a získá se 28 mg (výtěžek 15 %) cis isomeru B mající teplotu tání 118 až 125 °C jako pevná látka.

NMR. spektrům <(270 MHz:, CĎC1₃) δ ppm: A, 1,20 (3H, d,

J = 7,3 Hz), 3,34 (ÍH, g, J =7,3 Hz), 3,43 (1H,tt, J =

11,2, 4,6 Hz), 3,65 (1H, t, J - 11,2 Hz), 3,68 (1H, t, J =

11,2 Hz), 4/33 (1H, m) , .4,46 (TH, tri) , 4,83 (1Ή, d, J = 13,9 Hz), 5,04 (1H, s), 5,04 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,14 (1H, d,

J - 4,0 Hz), 6,25 (1H, dd, J = 16.,5, 4,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m) , 6,81. (1H, d, J = 16,5 Hz, 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7-,3..- 7,45 (1H, m), 7,73 (1H, dt, J = 7,9, 1 Hz). , 8,51 (TH, dd, J = 4,6, 1Hz)/ 8,62 (TH, d, J = 1Hz); B, 1,22 (3H>d,

J = 7,3 Hz), 3,13 (TH, Šs), 3,50 (1H, g, J = 7,3 Hz), 4,2 - 4, 4 (4H, m) , 4,88 (1H,. d, J = 13,9 Hz) , 4,94 (TH, s) , 5,17 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,26 (ÍH, d, j =4,6 Hz), 6/31 (TH, dd, J = 16,5, 4,6 Hz), 6,65 - 6,8 (2H, m) , 6,81 (1H, d, J =16,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9; 4,6Hz), 7,74 (1Ή, td, J = 7,2,

6,6 Hz) , 7,74 (1H, Šd, J = 7,9 Hz) ,. 7,7-7 (ÍH, s) , 7,80. (ΪΗ, s), 8,50 (1H, šd, J = 4,6 Hz), 8,63 (ÍH, Šs).

Příklad 6 (2R,3Ř)-2-{2,4-Difluorfenyl)-3-[[tranS-2-[(E)-2-[4-(feřifluormethyl)fenyl]vinyl) -1,3-dioxan-5-yl] thio] -i- (1H.-1, 2,4-triazól1-y1)-2- butanol

··· · • · · ··· • ·

Reakce á zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio) -1-.Í1H-1,2,4-triazol-'Í-yl) -2butanol a trans-4-(trifluormethyl)ciňnamaldehýd jak je popsáno v Referenčním příkladu 22 a získá šé žádaná sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt (výtěžek 62 %). Fyzikální data a spektrální data sé shodují s daty sloučeniny popsané v Přikladu 2.

Příklad 7 (2R,.3Rj ~2- (2,4-Dif luorf enyl) -3-[[trans-2- [ (E) -2- [4- (trifluořfenyl)vinyl)-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazól1-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování sé provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-diflůořfenyl)-3.{(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio] -1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2butanol a trans-4-fluorcinnamaldehyd (Arch. Pharm. 316, 574 (1983)] a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 66 %.

NMR spektrum (60 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,20 (3H, d,

J = 7 Hz), 3,1 - 3,9 (4H, m), 4,1 - 4,6 (2H, m), 4,78 (ÍH, d, J =14 Hz), 4,99 (IH, d, J = 1,5 Hz), 5,06 (IH, d, J = 14 Hz), 5,09 (IH, d, J = 4 Hz), 6,07 (IH, dd, J = 16,4 Hz),

6,79 (1Ή, d, j=16 Hz), 6,5-7/6 (7H, m), 7,78 (2Ή, s).

Tato sloučenina se smíchá s 1 ekvivalentem kyseliny ŠÉavelové ve směsném rozpouštědle ethylácetát-hexan a získá ·000 *

- 54 0 0 0

000 • · · 0 0 · *0 0 > 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 ♦ · · ·

000 0 · 0 00 · se sůl kyseliny šťavelové mající teplotu tání 132 až 135 °C.

Přiklaď 8 {2R,3R)- 2 -(2,4-Difluorfenyl)-3 -[[trans-2-[(Ej-2-[2-fluor(4-trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se. však (2R, 3R) -2-(2,4-difluorfenyl) -3[ (1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]ýl-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2butanol á trans-2-fluoř-4-(trifluormethyl)cinnamaldehyd a získá se sloučenina uveděná v nazvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 66

Specifická otáčivost (a]_D ²⁵ -72° (c=0,63, CHCI3)

NMR spektrum {.270 MHz, CĎCl-ý) δ ppm: 1,20 (3H, ď,

J = 7,0 Hz), 3,34 (IH, q, J = 7,0 Hz), 3,43 (IH, tt, J =

11,3, 4,6 Hz), 3,65 (IH, t,-J = 11,3 Hz), 3,68 (IH, t, J =

11,3 Hz), 4,34 (IH, m), 4,46 (IH, m), 4,83 (IH, d, J = 14,0 Hz), 5,04 (d, J = 14,0 Hz), 5,04 (IH, d, J = 1,1 Hz), 5,15 (IH, d, J = 4,2 Hz), 6,36 (IH, dd, J = 16,3, 4,2 Hz), 6,7

-6,8 (2H, m), 6,97 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,3 - 7,45 (3H, m) , 7,58 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,79 <2H, s).

Příklad 9 (2R,3R) -2- (2,4-Dif luorf enyl) -3-.[ [trans—2- [(E)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-i-(1H-1,2,4*0 *«·· ft * • ·♦ *

• 0 • 0 • 0 «

0 • 0 0 triazol-1-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[ (1,3-dihydroxy-2-propyl) thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2butanol a trans-4-{methylsulfonyl)cirinamaldehyd a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 58 %.

NMR spektrum (60 MHz, CDClg + D₂O) 6 ppm: 1,20 (3H, d, J =7 Hz), 3,00 (3H, s), 3,33 (1H, q, J = 7 Hz), 3,5 - 4,0 (3H, m), 4,2 - 4,8 (2H, m) , 4,80 (1H, d, J = 14 Hz), 5,08 (1H, d, J = 14 Hz), 5,15 (1H, d, J - 4 Hz), 6,10 (1H, dd, J =

17,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 17 Hz), 6,55 - 7,0 (2H, m), 7,2 7,6 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 8Hz), 7,80 (2H, s), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz) .

Příklad 10 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[(trans-2-[(E)-2-(4-nitrofenyl)vinyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)2-butanol

ftft ··· ft ftft ftft 1 ft • ftft • ft·· ft • · • ftft ·· ftft ftft* ·· • · · ft · · · ft · ··· * • ftft •ftft ·· ft

Reakce a zpracování sé provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-dífluorfenyl)-3[(1,3-dihydroxy-2-propyl) thio] -1- (1H~1,2, 4-triazol-5-yl) -'2butanol a trans-4-nitrocinnamaldehyd a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 40 %.

Specifická otáčivost [cd_D ²⁵ - 64,1° (c = 2,43, CHC1₃) NMR spektrum .(270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3Ή, ď, J· =

7,3 Hz), 3,35 (IH, q, J <7,3 Hz), 3,44 (IH, tt, ,J. = 11,2,

4,6 Hz), 3,66 (IH, t, J = 11,2 Hz), 3,68 (IH, t, J = 11,2 Hz), 4,34 (IH, m), 4,46 (IH, m), 4,83 (IH, d, J = 13,9 Hz), 5,04 (IH,. d, J = 13,9 Hz), 5,04 (IH, s) , 5,16 (IH, d, J = 4,0 Hz), 6,32 (IH, Ód, J = 16,5, 4,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,87 (IH, d, j = 16,5 Hz), 7,36 (IH, m), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz) 7,79 (IH, s), 7,80 (IH, s), 8,19 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Tato sloučenina se smíchá s 1 ekvivalentem kyseliny šúavelové ve směsném rozpouštědle ethylacetát-hexan a získá se sůl.kyseliny ščavelóvé v krystalické formě mající teplotu tání 103 až 105 °C.

Příklad 11 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3[[trans-2-[(E)-2-[4-(trifluormethoxy)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan5-yl]thio]-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[ (1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl}'-2• 0 ···· • · · · · 0

0*00 0 0 0 0·0· _ _ «··* ·· 57 - ···»· ····« *· · butanol a trans-4-(trifluormethoxy)cinnamaldehyd jak je popsáno v Referenčním příkladu 33 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 43

Specifická otáčivost [cd_D ²⁵ ~ 64,1° (c = 2,43, CHC1₃) NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,20 {3H, d, j =

7,3 Hz), 3,34 (IH, σ, J = 2,3 Hz), 3,42 (IH, ťt., J = 11,2,

4,6 Hz), 3,65 (IH, t,..J = 11,2 Hz), 3,67 (IH, t, J = 11,2 Hz), 4,32 (ΪΗ, ddd, J = 11,2, 4,6 2,0 Hz), 4,45 (IH, ddd, J ± 11,2, 4,6, 2,0 Hz), 4,83 (IH, d, J = 14,5 Hz), 5,01 (IH, s), 5,03 (IH, d, J == 14,5 Hz), 5,12 (IH, d, J = 4,0 Hz), 6,15 (IH, d, J = 16,5 4,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m) , 6,79 (IH, d, J =

16,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,3 - 7,45 (IH, m) , 7,42 (2H, d, j = 8,6 Hz) , 7,79 (2H, s) .

Příklad 12 (2R,3R)-3 - [[Trans-2-((E)-2-(4-kyanfenyl)vinyl]-1,3-dioxan5- yl·}thio] - -2-. (2,4-difluorfenyl)-1-(IH-1,2,4-třiazol-1-y1)-2butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[ (1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a trans-4-kyanocinnamaldehyd [Mol. Cryst. Liq. Cryst. 123, 257 (1985)] a Získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 66 %.

Specifická otáčivost ία]_D ²⁵ -78° (c = 0,52, CHC1₃) *· *·»·

NMR spektrum (270MHz, CBC1₃) δ ppm: 1,20 (3H, d, J = |

7,0 Hz),, 3,34 (IH,. šq, J = 7,0 Hz), 3,43 (IH, tt, J=ll,3,

4.8 Hz), 3,65 (IH, t, J = 11,3 Hz), 3,67 (IH, t, J = 11,3

Hz), .4,33 (ÍH, m) , 4,46 (IH, mj‘, 4,83 (IH, d, J. = Í4·, 2 Hz) ,

5,03 (IH, d, J = 1,2Hz), 5,04 (TH, d, J = 14,2 Hz), 5,14 (IH, d, J = 4,1 Hžj , 6,28 (IH, d, J = 16,1, 4,1 Hz)., 6,7 6.8 (2H, m) , 6,82 (ÍH, d, J = 16,1 Hz), 7,36 (IH, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (2H, d, J =6,3 Hz), 7,79 (2H, s) .

Táto sloučenina Se smíchá š 1 ekvivalentem kyseliny šéavelové ve směsném rozpouštědle ethylacetát-hexana získá se sůl kyseliny štavelové ve formě krystalů mající teplotu tání 164 až 165 °C.

Přiklad 13 (2R,3Ř)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[(tráns-2-[(E)-2-methyl-2-[4(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan-5-yí]thio] -Ί-(1H-1,2,4triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování Se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3((1,3-dihydroxy-2-propyl)thio)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2butanól a- trans-β-methyl-4- (trif luormethyl)cinnamaldehyd a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej ve výtěžku 73 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm; 1,20 (3H, d, J =

7,1 Hz), 2,16 (3H, s), 3,36 (IR, q, J =7,1 Hz), 3,41 (IH, • ·· · ·· · · *· • * ft · • · » · * 9

9 9 ··« · tt, J = 11,3, 4,6 Hz) , 3,6.6 {1H„ t, J = 11,3 Hz) , 3,68 MH, t, J = 11,3 Hž), 4,32 MH, m) , 4,44 (1H, m) , <4,83 MH, d, J = 13,9 Hz), 5,03 MH, s) , 5,04 MH, d, J = 13,9 Hz), 5,33 MH, d, J = 6,0 Hz) , 5,83 MH, šd, J = 6,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m),

7,3 - 7,45 MH, mj , 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,79 (·2Η, s) .

Příklad 14 (2R,3R)-3-[[Tráns-2-[ (Έ)-2-(5-chlor-2-thienyl)vinyl]-1,3dioxan-5-yl] thio] -2- (2,4-dif luor fenyl)MH-1,2,4triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování še provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[ M,3-dihydroxy-2-propyljthio]-1-(ΤΗ-l·,2,4-triažol-5~yl) -2butanol a trans-β-(5-chlór-2-thienyl)ákrolein (Chem. Abst.

51, 1284h (1941)] a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 50 %.

Specifická otáčivost (a]_D ²^ -75,7° (c = 0,56, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) 6 ppm- 1,19 <3R, d, J =

7,3 Hz) , 3,33 MH, q, J = 7,3 Hž) , 3,40 (1H, tt, J = 11,2,

4,6 Hž), 3,62 <1H, t, J = 11,2 Hz), 3,64 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,36 MH, m), 4,42 MH, m) , 4,82 MH, d, J = 13,8 Hz), 5,02 (1H, šs), 5,03 (ΊΗ, d, J = 13,8 Hz), 5,06 (1H, d, J =

4,6 Hz), 5,88 MH, dd, J =15,8, 4,6 Hz), 6,7 - 6,85 (3H, m), 6,78 (2H, s) , 7,36 (1H, mj , 7,87 (2H, sj .

Tato sloučenina se smíchá s 1 ekvivalentem kyseliny štavelové ve směsném rozpouštědle ethylacetát-hexan a získá ··*« se sul kyseliny šťavelové ve formě krystalů mající teplotu tání 53 až 57 °C.

Příklad 15 (2R.3R)-2-(2,4-Difluořfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3[ [trahs-2- ((ΙΕ, 3Έ) -4-(4-(trifluormethyl) fenyl] -1., 3-bútadien1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce a zpracování se.provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R, 3R)-2-(2,4-difluorfenyl)—3((1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2b.utanol a (2Ě,4E) -5- (4- (trifluormethyl) fenyl]-2,4-pentadiěnal jak je popsáno v Referenčním příkladů 25 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt jako olej vé výtěžku 67 %.

Specifická otáčivost [qj- 69,8° (c = 1,00, CHCl^)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J =

7,3 Hz), 3,33 (IH, q, J = 7,3 Hz), 3,40 (IH, tt, J = 11,2,

4,6 Hz), 3,62 (IH, t, J = 11,2 Hz), 3,64 (IH, t, J = 11,2

Příklad 16 • 4 444« * · (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4--(4.(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3dioxan-5-yl]thio)-l-(1Ή-1,2,4-triazol-i-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3( (1,3-dihydroxy-2-propyl)thio] -1-.(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a (2É,4E)-5-(4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4pentádienal jak je popsáno v Referenčním příkladu 32 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu táni 75 až 85 °C (krystalízace ze směsného rozpouštědla hexan-ether), hlavní produkt, jako prášek ve výtěžku 60 %.

Specifická otáčivost t«]._D ²⁵ - 69° (c = 0,56, CHClg)

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) δ ppm: 1,18 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,33 (IH, q, J - 7,0Hz), 3,39 (IH, tt, J =11,3,

4,8 Hz), 3,62 (IH, t, J = 11,3Hz), 3,64 (IH, t, J = li,3 Hz), 4,30 (IH, m), 4,35 (2H,št, J = 11,8 Hz), 4,41 (IH, m), 4,82 (IH, d, J = 14,1 Hz), 4,99 (IH, d, J = 1,6 HZ), 5,03 (IH, d, J = 14,1 Hz), 5,04 (IH, d, J = 4,6 Hz), 5,75 (IH, dd, J = 15, Ί, 4,6 Hz), 6,06 (IH, tt, J = 53,0, 5,1Hz), 6,56 (IH, dd, J = 15,7, 10,2 Hz), 6,57 (IH, d, J = 15,0 Hz), 6,68 (IH, dd, J = 15,0, 10,2 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,88 (2H, d, J =

8,7 Hz), 7,3 - 7,4 (IH, m), 7,37 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (2H, s) .

Příklad 17 fl fl* flflfl · * · « * · • flfl · • fl *· · (2R,3R)-3- [:[Trans-2- 1(1E, 3E) -4- (.6-chlor-3-pyridyl) -1,3-butadiěn1-yl] -1,3-dioxan-5-yl]thio] -2- (2,4-rdifluorfénylj -1- (1H-1,2,4triazoVl-yl)-2-butanol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a (2E,4E)-5-(6-chlor-3-pyridyl)-2,4-pentadienal jak je popsáno v Referenčním příkladu 38 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 88 až 90 °C, hlavní produkt, jako. pevná krystalická látka, prášek ve výtěžku 69 %.

Specifická otáčivost [ň]_D ²⁵ - 74° (c = 0,59, CHCl^)

NMR spektrum (270 MHz, CĎC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J =

7,1 Hz), 3,33 (1H, q, J = 7,1 Hz), 3,40 (1H, tt, J =11,3,

4,7 Hz), 3,62 (lH, t, J = 11,3 Hz), 3,64 <1H, t, J = 11,3

Hz), 4,30 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 14,3 Hz),

5,00 (1H, s), 5,03 (1H, d, j = 14,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,2

HZ), 5,84 (1H, dd, J = 15,1, 4,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 15,5

-Hžj, 6,58 (1H, dd, J = 15,1, 10,5 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m) ,

6,80 (1H, dd, J = 15,5, 10,5 Hz), 7,28 (1Ή, d, J - 8,3 Hz),

7,3 - 7,4 (1H, m) , 7,70 (1H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 7,79 (2H,

S) , 8,37 (1H, d, J = 2,5 Hz) .

Příklad 18 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfebyl)-3-[[trans-2-[(ΙΕ,3Z)-4-(4-čhlorfenyl)-5,5,5-trifluor-1,3-pentadien-l-yl]-1,3-dioxán-5-yl]thio]• · ··« · • fc • a · ·« ·· fc · · «·· · * *·· • fcfc· fc fc « · ··· fc “ (IH-1,2,4 -triazol-1-yl) - 2 - butaiiol

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4/ použije se vsak (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[(1,3 -dihydroxy- 2 -propyl) thio] -1 - (IH-1,2,4 -1riazol -5 -yl·) - 2 butanol a (2E/4Z)-5-(4-chlorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienal, jak je popsáno v Referenčním příkladu 52 a získá sé sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 31 %.

Specifická otácivost [or}_D ²⁵ - 59,4° (c - 0,90, ČKCÍ₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) fi ppm: 1,19 (3H, d, J =

	7,3 Hz), 3,33 (IH,	Šq, ,	J = 7,3 Hz) ,	3,40	(1H>	tt, J = 11,2,
*	4,6 Hz) , 3,61 (IH,	t, J	= 11,2 Hz),	3,64	(IH,	t, J = 11,2
	Hz), 4,31 (IH, m),	4,43	(IH, m) , 4, i	82 (IH	^d-	J ·= 13,9 Hz) ,
fc*	5,02 (IH, s), 5,03	(IH,	d, J = 13,9	Hz) ,	5,09	(IH, d> J = 4,6
	Hz), 5,96 (IH, dd,	J =	15,2 Hz, 4,6	HZ) ,	6,50	(IH, d, J =

11,9 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,9 - 7,1 (IH, m), 7,25 - 7,4 (5H, m), 7,79 (2H, s).

Přiklad 19 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfébyl)-3-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-2-methyl-4[4- (trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio] -1-.(1H-1, 2,4-triazol--l-yl) -2-butanol

I φ · φφφ*

I Φ φφφ

CF.

Reakce a zpracování se provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije še však (2R,.3R) -2-(2,4-difluorfenyl)-3[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-ylj-2butanol a (2E,4E)-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4pentadienal, jak.je popsánov Referenčnímpříkladu 10 a získá · ¹ 1.

se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 70 %.

Specifická otáčivost [ar]_D ²⁵ -68° (c 0,50, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,27 (3H, d, J =

7,1 Hz), 1,99 (3H, s), 3,34 (IH, q, J = 7,1 Hz), 3,39 (IH,

tt, J = 11,3, 4	,8 Hz), 3,64 (IH,	t, J =	11,3 Hz), 3,66	(IH,
t, J = 11,3 Hz)	, 4,30 (IH, m), 4,	41 (IH,	m), 4,83 (IH,	d, J
14,1 Hz), 5,01	(IH, s), 5,04.(1Ή,	d, J =	: 14,1 Hz), 5,32	(IH;
d, J = 6,2.Hz),	5,66 (IH, d, J =	6,2 Hz)	, 6,66 (IH, d,	j =
.16,1 Hz), 6,7 -	6,8 (2H, m) , 6,8€	. (ΪΗ, d	., j = 16,1 Hz),	7,3

7,4 (IH, m), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, s).

Příklad 20 (2R, 3R) -2- (2,4-Dif luorf ebyl) -3 - [ [trans-2 - [ (IE., 3 E) - 3-methyl-4[4- (trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl] thio]τ1-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

-Cj65;. -

Reakce a zpracování sě provedou stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se vsak (2R,3R)-2-{2,4-difluorfenyl)-31(1> 3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1Ή-1,2,4-triazol-5-yl)-2butanol a (2E,4E)-4-methyl-5-(4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4pentadienal a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 69 %.

Specifická otáčivost íof]._D·²⁵ - 63,4° (c = 1,07, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) 6 ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 3,33 (IH, q, J = 7,0 Hz), 3,41 (IH, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,64 (IH, t, J = 11,2 Hz), 3,66 (IH, t, J = 11,2 Hz), 4,31 (IH, m) , 4,43 (IH, m), 4,83 (IH, d, J = 14,2 Hz), 5,01 (IH, s) , 5,04 (IH, d, J = 14,2 Hz), 5,09 (IH, d, J =₍4,6 Hz), 5,81 (IH, dd, J = 16,0, 4,6 Hz), 6,60 (IH, s), 6,63 (IH, d, J = 16,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,3 - 7,4 (IH, m), 7,38 (2H, d, J =8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (2H, s) .

Příklad 21 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)r3-[[1- [(Ej-4-(trifluormethoxy)cinnamoyllpiperidin-4-yl]thio] -1- (TH-1,2,4-triazol-l-yl)2-butanol «· · ·

99 99 99

9 9 «99

9999 9 9 9 9 V 9 9

9 9 9 9 9

999 99 999 999 9« 9

[Postup A]

Ke směsi 150 mg (0,340 mmol) dihydrochloridu (2R,3R)-(2,4-difluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triázol-l-yl)-3[(piperidih-4-yl)thio]-2-butanolu jak je popsán v Referenčním příkladu 14 a 3 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °G a pod atmosférou dusíku 142 μΐ (1,02 mmol) triethylaminu a po 5 minutách 128 mg (0,510 mmol) (E)-4-(třifluórmethoxy)cinnamoylchloridu. Směs se míchá při téže teplotě 30 minut a rozpouštědlo se oddestiluje a potom se k získanému zbytku přidá ethylacetát a následuje promytí směsi vodným roztokem NaCl. Rozpouštědlo se ddděstiluje a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu á elucí s ethylacetátem se získá 160 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,6 - 1,8 (2H, m) , 2,0 - 2,1 (2H, mj , 3,0 - 3,2 (2H, m) , 3,35 (IH, q, J = 7/0 Hz), 3,2 - 3,4 (IH, m), 4,0 - 4,1 (IH, m) , 4,2 -.4,3 '(IH, mj, 4,83 (IH, sj , 4,83 (IH, d, J = 14,0 Hz), 5,09 (IH, d, J = 14,0 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,87 (IH, d, J - 15,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,3 - 7,4 (IH, m), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1Ή, d, J = 15,5 Hz), [Postup B]

7,78 (IH, s), 7,82 (IH, šj .

IČ spektrum V^^^cnT¹: 3421, 1695, 1686, 1617, 1591.

Hmotnostní spektrum m/e: 582, 563, 522, 500, 427, 359,

299, 258, 215., 187, 144, 101, 82.

·· 0 · *· · · ·· ·· «0 0 • 00 0 0 0 0 0

000 V 0 00 000 ·

0 0 · 0 0

00000 00000· 00 ·

0 000

Ve 4 ml dimethylformamidu'se rozpustí 327 mg (0,875 mmol) 4-(acetylthio)-1- [(E)-4-(trifluormethoxy)cinňamoyl]piperidinu jak je popsán v Referenčním příkladu 16 a potom se ke směsi přidá pod atmosférou dusíku 200 mg (0,796 mmol) {2R,3S)-2 - (2,4-difluorfenyl)-3-methyl^2-[ ( IH-1;2,4-triazol-1yl)methyl]oxiranu a 129 μΐ (0,613 mmol) 28% methoxidu Sodného v methanolu a vzniklá směs Se míchá při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se k reakční směsi přidá ethylacetát a Směs se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem NaCl.

Olej získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluuje se ethylacetátem a získá se 275 mg (výtěžek 59 %) bezbarvé pěny. Sloučenina byla identifikována jako sloučenina získaná podle [Postupu A] pomocí spekter NMR, IG a HS.

Příklad 22 ' (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[(1-((E)-4-methylcinnamoyl)piperidin-4-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Bezbarvá pěna získaná z (E)-4-methylcinnamoylchloridu (Can. J. Chem., 45, 1001 (1967)] podle [Postupu A] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm-. 1,19 (3H, d, J =

7,0 Hz), 1,6 - 1,8 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,37 (3H, s),

3,0 - 3,2 (2H, m), 3,2 - 3,4 (IH, m), 3,35 (IH, q, J = 7,0

Hz), 4,0 - 4,2 (IH, iii), 4,4 - 4,6 (IH, m) , 4,83 (IH, d, J 13,9 Hz), 4,84 (IH, s), 5,09 (IH, d, J = 13,9 Hz), 6,7 - 6,8 • 4

0« «400 (2H, m) , 6,85 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,3 - 7,4 (1H, m) , 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, d, j =

15,5 Hz), 7,77 (1H, s) , 7,8-2 (1H, ' s) .

IČ spektrum V^^^cm¹: 3333, 1645, 1599 .

Hmotnostní spektrum m/e: 512, 510, 452, 430, 425, 367,

357, 289, 229, 224, 188, 145, 117, 82.

Příklad 23 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[t1-((E)-4-nitrocirinamoyl)piperidin-4-ylJ thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

F

Světle žlutá pěna získaná z (E)-4-nitrocinnamoyl chloridu podle [Postupu A] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) Ó ppm: 1,26 (3H, d, J =

6,6 Hž), 1,6 - 1,9 (2H, m) , 2,1 - 2,3 (2H, m), 3,1 - 3,3 (2H, m), 3,3 - 3,5 (1H, m), 3,42 (1H, q, j = 6,6 Hž), 4,0 - 4,2 (1H, m), 4,4 - 4,6 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,92 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = .13,9 Hz), 6,7 - 6,9 (2H, m) , 7,10 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1-5,5 Hz), 7,86 (2H_ř d, J = 8,9 Hz),

8,29 (1H, s), 8,32 (1H, s).

IČ spektrum V_max ^KBrcm'¹: 3361, 1649, .1612, 1518, 1345.

Hmotnostní spektrum m/e: 544, 525, 513, 483, 461, 388, 365, 284, 260, 224., 219, 176, 144, 130, 82.

Příklad 24

I ·* · * »· · · ·· ·· · * * · o *·· · · · • · · » «·· · · ··· ·· ·· ···· • · • · *·· · * · ·· ♦ (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1Ή-1,2,4-triazol-l-yl)-3[ ti-[(2E,4Ej-5-[4-(t-rif luormethoxy)fenyl]-2,4-pentadienúyl]piperidin-4-yl]thio]-2-butanol

Bezbarvá pěna získaná z (2E,4E)-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-2·,4-péntadiénoýÍehioridu podle (Postupu A] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDG1₃) Ó ppm; 1,19 (3H, d, J =

6,6 Hz), 1,5 - 1,8 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 3,0 - 3,3 (3H, m) , 3,34 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,9 - 4,1 (1H, m), 4,3 - 4,5 (1H, τη) , 4,83 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,82 (1H, s) , 5,08 (1H, d, J = 13,9 Hz), 6,50 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,7 - 6,8. (2H, m) , 6,8 - 6,9 (2H, m) , 7,20 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,3 - 7,5 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H,.

S) .

IG spektrum V_max ^KBrcm'¹: 3395, 1639, 1616, 1596.

Hmotnostní spektrum m/e: 608, 589, 548, 526, 453, 433, 385, 325, 241, 224, 213, 144, 127, 82.

Příklad 25 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3[ [l-I(E)-3-(pyridin-4-yl)-akryloyl]piperidin-4-yl]thio-2butanol •70 ·« ·

I ί

v

I * ·*·

Bezbarvé pěna získaná z 4-acetylthio-1- [.(E)-3(pyridin-4-yl)-akryloyl]piperidin podle (Postupu B] Příkladu 21,

NMR spektrum (270 MHz, CDCl-^) δ ppm: 1,20 (3H, d, J.· =

6,6 Hz), 1,6 - 1,8 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m) 3,0 - 3,2 (2H,

m), 3,35 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,2 - 3,4 (1H, m), 3,9 - 4,1 (1H, m) , 4,3 - 4,5 (1H, m), 4,83 (1H, d, J =14,5 Hz)., 4,86

•.(•ÍH, S), 5,09 (ÍH, d, J = 14,5 Hz), 6,7 - 6,8 (2Ή, m), 7,06 <1H, d, J - 15,2 Hz), 7,3 - 7,4 (ÍH, m) , 7,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,57 (ÍH, d, J = 15,2 Hzl, 7,78 (ÍH, s)., 7,81 (1H, S) , 8,64 (2H, d, J i 5,9 Hz).

ÍČ spektrum V_max^®^cm^-3·: 3420, 1651, 1615, 1598.

Hmotnostní spektrum m/e: 499, 439, 417, 410, 365, 344, 307, 275, 247, 216, 144, 132, 104, 82.

Příklad 26 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-([1- (E)-4-(ťřifluormethoxy)cihnamoyl ] aze,tidin-3-yl] thio]-1- (1H-1,2,4-třiazol-l-yl) -2butanol

99·

9 • «9 »··

Slabě žlutá pěna získaná z dihydrochlóridu (2R,3R)-2(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l^yl)-3-[(azetidin-3yl]thio]-2-butanolu podle [Postupu A] Příkladu 21.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl·^) δ ppm: 1,17 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,32 (IH, q, J = 7,1 Hz), 4,0 - 4,3 (3H, m) , 4,5 4,6 (IH, m), 4,6 - 4,7 (IH, m) , 4,86 (IH, d, J = 14,2 Hž),

5,05 (IH, d, J 14,2 tíž), 5,09 (IH, s), 6,43 (1Ή, d, J = 15,7 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,3 - 7,4 (IH, m), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,65 (IH, d, J = 15,7 Hz),

7,79 (IH, S), 7,81 (IH, š) .

IČ spektrum V_max ^KBrcm^-1: 3376, 1656.

Hmotnostní spektrum m/e: 554, 535, 472, 384, 331, 271, 224, 215, 187, 127, 87.

Příklad 27 (2R.3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[(trans-2-[<1E,3E))-4(2,4-dif luor fenyl) -1,3-butadien-l-yl] -1,3-dioxan-5-yl] thio].1-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3[(1,3-dihydroxy-2-própyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2butanol á (2E,4E)-5-(2,4-difluorfenyl)-2,4-pentadienal a získá Se sloučenina uvedená v názvu, hlavní produkt, jáko olej ve výtěžku .61

Specifická otáčivost [a]p²⁵ - 79,1? (c = 1,04., CHClj)

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,18 (3H, d, J = <· ···*

7,0 Hz), 3,33 (IH, q, J. = 7,0 Hz), 3,39 (IH, tt, J = 11,3,

4,6 Hz), 3,62 (IH, t, J = 11,3 Hz), 3,64 (IH, t, J =11,3 Hz), 4,30 (IH, m) , 4,41 {IH, m,), 4,82 (IH, d, J = 14,0 Hz),

5,00 (IH, S) , 5,03 (IH, d, J = 14,0 Hz), 5,05 (IH, d, J = 4.,6

Hz), 5,79 (IH, dd, J = 15,2, 4,6 Hz), 6,58 (IH, dd, J = 15,2,

9,5 Hz), 6,65 - 6,9 (6H, řn ) , 7,3 - 7,5 (2H, m) , 7,79 (2H, s) .

Příklad 28 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-((lE,3E)-4[6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-3-pyridyl]-1,3-butadien-l-yl]1,3-dioxan-5-yl] thio] -1- (1H-1, 2,4-triazol-1-yl) -2-butanol

V 11 ml methylenchloridu se rozpustí 404 mg (1,12 mmól) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3 -[(1,3-dihydřóxy-2propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanolu a k roztoku se přidá 501 mg <1,73 mmol) (2E,4E)-5-[6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy) -3-pyridyl] -2,4 -pentadienalu jak je popsán v Referenčním příkladu 37 a 320 mg (1,68 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 4 g molekulárních sít 4A a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se vlije do 20 ml 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem a směs se míchá 5 minut. Potom se molekulární síta Odstraní filtrací a organická vrstva se sebere a suší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. 908 mg takto získaného oleje se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 19 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (1:1) a získá Se 448 mg *·« · «· 4

V* V *

* · • 44 4· (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

Specifická.otáčivost [ar]_D ²⁵ - 58,6° (c = 0,52, CHClj) NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) Ů ppm: 1,19 (3H, J - 7,0

Hz), 3,33 (IH, q, J = 7,0 Hz), 3,39 (IH, tt, J = 11,2, 4,8 Hz), 3,62 (IH, t, J = 11,2Hz), 3,64 (IH, t, J = ll,2 Hz), 4,30 (IH, ddd, J = 11,2, 4,7, 2,1 Hz), 4,42 (IH, ddd, J 11,2, 4,7, 2,1 Hz), 4,74 (2H, st, J = 12,8 Hz), 4,82. (IH, d,

J = 13,9 Hz), 5,01 (IH, ε), 5,03 (IH, d, J - 13,9 Ήζ), 5,05 (IH, d, J = 4,5 Hz), 5,78 (IH, d, J = 15,5, 4,5 Hz), 6,01 (IH, tt, J '= 53,1, 4,6 Hz), 6,51 - 6,62 (2H, m) , 6,65 - 6,78 (3H, m) , 6,81 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (IH, mj , 7,74 (IH, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,79 (2H, s) , 8,11 (IH, d, J = 2,3 Hz) .

Příklad 29 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-l-methyl4-(4-(trifluormethyl)fenyl] -1, 3-butadién-l-yl]-1> 3-dioxan-5yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije.sé však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[ (1,3-dihydróxy2-propyl)thio]-1-{IH-1,2,4-triazol-5-yl)-2-butanol. a (2E, 4E)-2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal a získá se Sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej ve výtěžku 31 %.

NMR spektrum (270 MHz., CDCl/) <5 ppm: 1,19 (3H, d, J =

7,3 Hz), 1,94 <3H, sj, 3,34 (IH, q, J = 7,3 Hz), 3,39 (IH, *» Φ»’· • 00 * »0 » · • 0 ·

0 0·· 0 0

000 00 tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,36 (IH,. t, J = 11,2 Hz), 3,65 (1Ή, t, J = 11,2 Hz), 4,33 (TH, m) , 4,44 (IH, m), 4,83 (1Ή, d, J = 13,,9 Hz), 4,89 (IH, s) , 5,02 (IH, s) , 5,04 (IH, d, J = 13,9 Hz), 6,41 (ÍH, d, J = 11,2 Hz), 6,62 (IH, d, J = 15-, 8 Hz),

6,7 - 6,8 (2H, m), 7,09 (IH, dd, J = 15,8, 11,2 Hz), 7,36 (IH, τη), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (IH, s), 7,80 (IH, sj.

Příklad 30 (RS)-3-Methyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) -2-[4-(trifluormethyl)fenyl] -3- [ [trans-2- [ (E) -2- [4- (trifluormethyl) fenyl] vinyl] 1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobeni jako v Příkladu 4, pou ž iješe však (RS)-3-((1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-3 methyl -2- [4- (trifluormethyl)fenyl]-1-(IH-1,2,4-triazol-1-yl)2-butanol jak je popsáno v Refernčním příkladu 55 a trans-4(trifluormethyl)činnamaldehyd, jak je popsáno v Referenčním příkladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,36 (3H, s),

1,37 (3H, Ξ), 3,5 - 3,7 (3H, m) , 4,2 - 4,3 (IH, m), 4,4 - 4,5 (IH, m), 5,02 (2H, s), 5,11 (1Ή, d, J = 4,1 Hz), 5,44 (IH,

S), 6,25 (IH, dd, J = 16,2, 4,1 Hz), 6,84 (IH, d, J = 16,2 Hz), 7,4 - 7,6 (8H, m), 7,70 (IH, s), 7,93 (IH, s).

* IČ spektrum V_ma_X (KBr) cm^-3·; 3404., 1618, 1508, 1328.

Hmotnostní Spektrum: m/e: 587, 568, 331, 298, 256,

0« ♦ ··» ♦ ··

0 0 * »00 0 0 0 · 0 »00 ♦ · 00 ··· · » 0 0 0 · ·

000 00 ·00 «·· ·· *

201, 159,

131.

Příklad 31 (RS)-3-Methyl-1-(1H-1,2,4-triázol-1-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-[(trifluormethyl)fenyl]-1,3butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (RS)-3-[(1,3-dihydróxy-2“propyl)thio]-3methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)2-butanol jak je popsáno v Refernčním příkladu 55 a (2E,4E) -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentádienal ják je popsán v Referenčním příkladu 25 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hlavní produkt ve formě bezbarvě pěny.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,36 (3H, s),

1,37 (3H, s), 3,4 - 3,7 (3H, m), 4,2 - 4,3 (IH, m), 4,4 - 4,5 (IH, m), 5,01 (2H, s), 5,02 (IH, d, J = 4,3 Hz), 5,39 (IH, s) ,-5,.83 (IH, dd, J = 15,2, 4,3 Hz), 6,59 (IH, dd, J = 15,2,

10,7 Hz), 6,63 (IH, d, J = 15,8 Hz), 6,85 (IH, dd, J = 15,8,

10,7 Hz), 7,4 - 7,6 <8H, m) , 7,73 (IH, s), 7,93 (IH, s).

IČ spektrum V_max (KBr) cm¹: 3398, 1679, 1619, 1328,

1126.

Hmotnostní spektrum m/e: 614, 541, 494, 478, 406, 348,

256, 211.

Příklad 32 ft · • · · ftft « * · · · · ··· ft <2Ř,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-tiiažol-l-yl)-3( ítrans-2- [ (ΙΕ, 3E) -4-[4-(trifluormethylthio) .fenyl)-l, 3-hufcád-ien1-yl]-1,3-dioxan-S-yl]thio]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se ÝŠakU2R,3Ř)>2r(-2,4-<Íi'fluoířfený)..):'-3^í((T,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2butahol a (2E,4Ě)-5-[4-(trifluormethylthio)fenyl]-2/4pentadienal á získá se sloučenina uvedená v názvu, hlavní produkt jako bezbarvá pěna; .

NMR spektrum (270 MHz/ CĎClj) δ ppm:. 1,19 <3H, d, J = 7,1 Hz), 3-, 3 - 3,5 (2H, m) , 3,62 (IH, t, J = 11,4 Hz), 3,64 (IH, t, J = 11,4 Hz), 4,31 (IH, ddd, J = 11,4, 4,7, 2,1 Hz), 4,42 (IH, ddd, J =11,4, 4,7,.2,1 Hz), 4,83 (IH, d, J = 14,1 Hz), 5,01 (IH, s) , 5,03 (IH, d, J = 14,1 Hz), 5,06 (IH, d, j = 4,5 Hz), 5,83 (IH, dd, J = 15,7, 4,5 Hz), 6,60 (IH, dd, J = 15,7, 10,3 Hz), 6,62 (IH, d/ J = 15,7 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, iii)', 6,84 (IH, dd, J = 15,7, 10,3 Hz). 7,3 - 7,4 (IH, m), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7/79 (2H, s) .

IČ spektrum V_max (KBr) cm'¹: 3389, 1621/ 1680, 1621, 1501, 1117.

Hmotnostní Spektrum m/e: 599, 580, 557, 530, 500, 438, 388, 376, 346, .284, 258, 224, 183.

Příklad 33 (2R*,3R*)- 3 -[(Trans-2-[ (1Ě, 3E)-4-(4-(2,2,3./3- tětraf luorpropoxy)fenyl]-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl] thio]-l-

• toto {1H-1,2,4-triažol-J-yl)-2- (4-(trifluormethyl)fenyl]-2-butanol

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu i, použije se však (2R*3R*)-3-[(1,3-dihydroxy-2-propyl)thio]-1(1H-1,2,4-triažol-5-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-butanol a (2E,4E)-5-(4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-2,4-pentadienal, jak je popsán v Referenčním příkladu 3.2 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavni produkt ve formě oleje.

NMR spektrum (270 MHZ, CDC1₃) δ ppm: 1,22 (3H, d, J 6.6 Hz) , 3,16 <1H, q, J = -6,6 Hz), 3,34 (ÍH, tt, J = 11,2,

4.6 Hz), 3,58 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,61 (1Ή, t, J = 11,2 Hz), 4,27 (ÍH, m), 4,35 (2H, št, J =11,9 Hz), 4,39 (ÍH, m),

4,57 (ÍH, d, J = 13,9 Hz), 4,77 (ÍH, s), 5,02 (ÍH, d, j = 4,6 Hz), 5,03 (ÍH, d, J · 13,9 Hz), 5,72 (ÍH, dd, J = 15,8, 4,6 Hz), 6,05 (ÍH, tt, J = 52,8, 5,3 Hz), 6,5 -6,75 (3H, m) ,

6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J =8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 ,(1H, s) , 7,83 (ÍH, s).

Příklad 34 (2R*, 3R*) -1- (1H-1,2,4-Triazol-l-yl) -2- [4-.(trifluormethyl)f enyl] 3-(ltrans-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien1-yl]-l,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol • ·· ·

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se'Však (2R*3R*)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl] oxirah a trans-5- (acetylthioj--'2- l (ΙΕ, 3E) -4- [4- ( trifluormethyl) fenyl] -1,3-butadien-l-yl] -1,3-dioxan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 71 %NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) 6 ppm: 1,22 (3H, d, J 7,0 Hz), 3,17 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,36 <1H, tt, J = 11,3,

4,7 Hz), 3,59 (1H, t, J - 11,3Hz), 3,62 <ÍH, t, J = 11,3

Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 11,3, 4,7, 2,2 Hz), 4,39 (1H, ddd, J = 11,3, 4,7, 2,2 Hz), 4,57 (XH, d, J = 14,0 Hz), 4,80 <1H,

S) , 5,03 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5.,83 (IK, dd, J = 15,3, 4,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 15,3, 10,7 Hz),

6,64 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,85 (1H, dd, J - 15,3, 10:,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,83 (1H, s) .

Příklad 35 (2R,3R)-2ř(2,4-Pifluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)- 3[ [trans-2-((IE,3Ě)-4-[4-(trifluormethylsulfinyl)fenyl]1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol • · · *

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (2R,3Ř)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(l,3-dihydroxy2-propyl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-5-ylj-2-butanol a (2E,4E)-5-[4-(trifluormethylsulfinyl)fenyl]-2,4-pentadienal a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,19 (3H, d, J =

7,0 Hz), 3,3 - 3,5 (2H, m), 3,62 (ÍH, t, J = 11,3 Hz), 3,64 (IH, t, J = 11,3 Hz), 3,64 (IH, t, J = 11,3 Hz), 4,30 (IH, ddd, J . 11,3, 4,8, 2,3 Hz), 4,42 (IH, ddd, J = 11,3, 4,8, 2,3Hz), 4,83 (IH, d, J = 14,1 Hz), 5,01 (IH, s), 5,03 (IH, d, J = 14,1 Hz), 5,01 (IH, s), 5,03 (IH, d, J = 14,1 Hz),

5,06 (IH, d, J = 4,5 Hž) , 5,83 (IH, dd, J = 15,9, 4,5 Hz),

6,60 (IH, dd, J = 15,9, 10,6 Hz), 6,62 (IH, d, J = 15,9 Hz),

6,7 - 6,8 (2H, m), 6,84 (IH, dd, J =15,9, 10,6 Hž), 7,3 7,4 (IH, m), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 <2H, S).

Hmotnostní spektrum m/e: 616, 600, 547, 400, 370, 342, 284, 252, 224, 183.

Příklad 36 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3[ [trans-4-[(ΙΕ,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-lyl] -cyklohexyl.] thio] -2-butanol • I ··*

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 1, použije se však (2R, 3S)-2-(2,4-dÍfluorfenyl)-3-méthyl-2-..

. [(1H-1, 2,4-triazól-l-yl)methyl]bxiran a trans-l-(acetylthio)4-[(ΙΕ, 3Έ)-4-[4-(trifluormethyl)fényl-1,3-butadiěn-l-yl]cyklohěxan jak je popsán v Referenčním příkladu 43 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 74 až 76 °C ve výtěžku 59 '%.

Specifická otáčivost [«]p²⁵ - 83° (c = 0,90, CHČl^)

NMR spektrum (270 MHz, ČĎClj) δ ppm: 1,1 - 1,6 (4H, m), 1,17 (3H, d, J = 7 Hz), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m) , 2,69 (IH, tt, J = 12,3 Hz), 3,35 (IH, q, J = 7 Hzj, 4,64 (IH, s, OH), 4,83 (IH, d,‘ J = 15 Hz) , 5,10 (IH, d, J = 15 Hz), 5,83 (IH, dd, J =15,7 Hz), 6,22 (IH, dd, J .= 15, 10 Hzj, 6,48 (IH, d, J = 15 Hz), 6,74 (IH, t, J = 8Hzj, 6,81 (IH, dd, J· = 15, 10 -Hzj, .7,1 - 7,5 (2H, m) , 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8 Hz), 7,7.6 (IH, s) , 7,84 (IH, s) .

IČ spektrum V_max (CHC1₃) cm'1615, 1500, 1325, 1125,

1068.

Hmotové spektrum m/e: 563, 544, 340, 310, 277, 224, 159, 127.

Přiklad 37 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3[ [trans-2- [ {IE, 3E., 5E) -6-14- (-trif luormethyl) fenyl] l, 3; 5-héxatriěn-l-yl] -1., 3-dioxan-5-yl] thio] -2-butanol • 0 . 4

4 4 4

4

4 4 • 0 4 «44 444 « 0 · «4 4 ·4

Reakce se provede stejným způsobem jako v Přikladu 4, použije se však (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy2-propyl)thio]-1-(IH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol a (2É,4E,6E) -7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienal jak je popsán v Referenčním přikladu 28 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej, ve výtěžku 65 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) δ ppm: 1,18 (3H, d, J =

6.6 Hz), 3,33 1H, q, J = 6,6 Hz), 3,38 (1H, tt, J = 11,2,

4.6 Hz), 3,61 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,63 (1H, t, J = 11,2

Hz), 4,29 (1H, m), 4,40 (1H, m) , 4,83 (1H, d, J = 14,5 Hz),

5,00 (1H, s), 5,02 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,03 (1H, d, J =

4,6 Hz), 5,74 (1H, dd, J = 1-5,2, 4,6 Hz), 6,35 - 6,55 (3H, m) , 6,59 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 15,2, 9,9 Hz), 7,35 (1H, m), 7,48 (2H,d, J =8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,79 (1H, s).

Příklad 38 (RS)-2- (2,4-Difluorfenyl) -3-methyl-l- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) 3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butádienl-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol ·· ··· « * * ·

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se však (RS)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[(1,3-dihydroxy2-propyl)thio]-3-methyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol a (2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,-pentadienal jak je popsán v Referenčním příkladu 25 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,36 (6H, š), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m) , 4,2 - 4,4 (IH, m) 4,4. 4,6 (IH, m) , 4,93: (IH, d, J = 14,1 Hz),' 5,03 (IH, d, J = 4,3 Hz), 5,23 (IH, d, J 14,1 Hz), 5,56 (IH, s), 5,84 (IH, dd, J = 15,4, 4,3 Hz), 6,5 - 6,7 (3H, m) , 6,7 - 6,9 (2Ή, m), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4. Hz),. 7,6 - 7,7 (IH, m), 7,74 (IH; s), 8,05 (IH, s).

Příklad 39 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1H-1,2_;4-triazol-1-yl)3-[[trans-2-[(E)-4-[4-(triflůormethyl)fenyl]-l-buten-3-in1-yl]-1,3-dioxán-5-yl]thio]-2-butanol

«· 9999 • · · • ·· · • · *·· ·»

Reakce se provede stejným způsobem jako v Příkladu 4, použije se vsak (2R,3R)-2-(2,4-difluorfeňyl)-3-((1,3idihydroxy2-propyl)thio]-1-(1Ή-1,2,4-triázól-l-yl’)'-2-butanol - a

TÉ) -5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -2-penten-4-inal jak' je popsán v Referenčním příkladu 48 a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako hlavní produkt, jako olej, ve výtěžku 7.0 %.

Specifická otáěivost [oř]_D ²^ - 65,1° (c - 0,97, CHC1₃)

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm,; 1,19 (3H, d, J =

7,0 Hz), 3,33 (IH, q, J = 7,0 Hz), 3-,39 (TH, tt, J = 11,4,

4,9 Hz), 3,60 (ÍH, t, J =11,4 Hz), 3,62 (IH, t, J = 11,4 Hz), 4,30 (IH, m), 4,42 (IH, m) , 5,0 - 5,1 (2H, m), 5,04 (IH, d, J = 3,2 Hz), 6,12 (IH, d, J = 16,0 Hz), 6,18 (TH, dd, J =

3,2 Hz), 6,7 -6,8 (2H, m), 7,36 (IH, m), 7,54 (2H, d, J =

8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (2H, S).

Příklad 40 (2R,3R)-2- (2,4-Difluorfenyl)-3-[[tráns-2-feny1-1,3-dioxan5-yl] thio] -1-(1H-1,2,4-triazól-í-yl) -2-butanol

Ve 20 ml dimethylformamidu se rozpustí 1,65 g (6,57 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-2-(IH-l,2,4triazol-l-yl)methyl]oxiranu a ke vzniklému roztoku se pod atmosférou dusíku přidají 2,0 g (8,40 mmol) trans-4-(acetylthio)-2-fenyl-l, 3-dioxanu, jak je popsáno, v Referenčním příkladu 1 á 2,5 ml (4,00 mmol) 1,6 M roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs še zahřívá a míchá při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi

0000

00 · 0 • 0 0 0 «0 00 00 0 „ 0 0 0 0 000 • 0000 0 0 0 0000 ♦ 0 · 0 0 000 00 00 0 000 *0 0 ethylacetát. a vzniklá směs se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší se a odpaří se rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získaný Surový produkt se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 60 g silikagelu a eluuje še směsným rozpouštědlem benzen-ethylacetát (5:1) a získá še 2,53 g (výtěžek 91 .%) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. Pevná látka rekrýstaluje že směsi ethylacetát-hexan a získá se čistý produkt, mající teplotu tání 58 áž 60 °C.

Specifická otáčivost [oř]_D ²^ - 88° (c = 1,07, CHC1₃)

IČ spektrum V_m^_x (CHCl^) cm^-1: 3400, 1615, 1500, 1139.·

·. . NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,21 (3H, d, J =.

7,3 Hz), 3,36 (IH, q, J = 7,3 Hz), 3,48 (IH, tt, J = 11,2,

4,6 Hz), 3,75 (IH, t, J = 11,2 Hz), 3,77'(IH, t, J = 11,2 Hz), 4,40 (IH, ddd, J= 11,2, 4,6, 2,6 HŽ), 4,51 (IH, ddd, J = 11,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,84 (IH, d, J = 13,9 Hz), 5,02 (IH,

S), 5,05 (IH, d., J = 13,9 Hz), 5,49 (IH, s) , 7,7 - 7,8 (2H, m), 7,3 -7,45 (4H,„ m) , 7,45 - 7,53 (2H, m), 7,79 (2H, s) .

Referenční příklad i

Trans-4-(acetylthio)-2-fenyl-1,3-dioxan

AcS

Ve 200 ml dimethylformamidu se rozpustí 29,0 g (86,8 mmol) ciš-2-fenyl-4-(p-toluensulfonyloxy)-1,3-dioxanu a 17,0 g (149 mmol) thioácetátu sodného a roztok se zahřívá na teplotu 115 až 120 °C pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se přidá k reakční směsi benzen a směs se promyje vodou a potom následuje odpaření rozpouštědla. Takto získaný hnědý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití silikágělu a frakce se eluují směsným rozpouštědlem • fl flflflfl flfl · • •fl fl flflfl · • fl ·» · ·· • fl · fl · · • flflfl · • fl • flfl flfl fl ·· » »·· .benzen-hexan (2:1) a potom následuje rekrystalizace ze směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se 8,99 g (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 95 až 96 °C.

NMŘ spektrum (270 MHz, CDČl-j) 6 ppm: 2,37 (3H, s) ,

3,79 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,03 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 4,31 (2H, dd, J = 11,2, 4,6 Hz), 5,47 (1H, s), 7,35 - 7,5 (5H, m) .

IČ spektrum V_max (CHC1₃) cm¹: 1690, 1383, 1146, 1084.

Hmotnostní spektrum m/e: 238 (M⁺j, 237, 195, 162 (100 %) , .149, 116, 107, 73.

Referenční příklad 2 (2R,3R)-2-(2,4-DifluorfenyÍ)-3-[(1,3-dihydróxy-2-propyl]thio]1-(1H-1,2,4-triazpl-1-yl)-2-butanol

V 3,5 ml methanolu se rozpustí 253 mg (2R,3R)-2-(2,4difluorfenylj-3-[[tranš-2-fenyl-l, 3-dioxan-5-yl]thio]-1(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu jak je popsán v Příkladu 40 a k roztoku se přidá 0,35 ml 4 N roztoku HG1 v dioxanu a směs sé míchá při teplotě místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá 250 mg práškového NaHGO^ a směs se míchá 10 minut a poté se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný olej se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 5 g silikagelu a eluuje se 10% methanolem v ethylacetátu a získá Se 179 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako viskózní olej.

• « · *·

Specifická otáčivost tor]- 61° (c - 1,05, CHCly)

IČ spektrum V_max (CHCl-j) cm'¹; 3400, 1618, 1500.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃ + D^O) fi ppm·. 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,0 - 4,0 (6H, m), 4,80 (IH, d, J = 14 Hz), 5,16 (IH, d, j = 14 Hz), 6,6 - 7,0 (2H, m) , 7/43 (1H> td, J = 9, 8 Hz), 7,74 (IH, s}, 7,86 (IH, s).

Referenční příklad 3

Trans -.5 - [(4 - chlorbenzyl) thio] - 2 - fenyl -1,3 - dioxan

Cl

IO yrQ

CH,ŠX >· •Ph

240 mg (5,50mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem, suspenduje se v 15 ml dimethylformamidu a ke vzniklé suspenzi s přidá za míchání a pod atmosférou dusíku 903 mg . (5,70 mmol) 4-chlorbenzylmerkaptanu. Po 15 minutách se ke směsi přidá 1,66 g (4,96 mmol) cis-5-(p-toluensUlfonyloxy).2-fenyl₇l,3-dioxanu a vzniklá směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se k reakční směsi přidá bénžen a směs še promyje vodou a potom vodným roztokem NaCl.

rozpouštědla se získaný krystalický zbytek směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se 42 %) sloučeniny uvedené v názvu mající az 99 °C jako vločkovitá krystalická pevná látka.

NMR spektrum (60 MHz, CDČl^) fi ppm·. 3,02 (IH, tt, J = 11, 5 Hz), .3 (2H, t, J = 11 HZ), 3,72 (2H, s) , 4,21 (2H, dd,

J = 11, 5 Hz), 5,39 (IH) , 7,30 (5H, Š), 7,38 (4H, s) .

Po oddestilovní rekrystaluje ze 670 mg (výtěžek teplotu tání 95

Referenční příklad 4

2- [ {4 -Chlorbenzyl)thio]-1,3-propandiol ·· ··4· • · · ·4 • 4 · « • 444 4 * • · « ·· ·«« « * «4 4 »44 · 4 4 4 4 • 4 4 » ·· ·

V 10 ml methanolu se rozpustí 750 mg trans-5-chlorbenzylthio]-2-fenyl-l,3-dioxanu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Potom se přidá 750 mg práškového hydřogenuhličitaňu sodného a vzniklá směs se míchá 15 minut, pevná látka se odstraní filtrací a rozpouštědlo se oddestiluje. Ke zbytku še přidá ethylacetát a nerozpustné části se odstraní filtrací. Krystaly získané odpařením rozpouštědla se rekryštalují ze' směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se -468 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 70 až 75 °C.

Referenční příklad 5

Trans-5-[(4-chlorbenzyl)thio]-2-[ (Έ)-l-methyl-2-(4(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan

gf₃

Ve 12 ml benzenu se rozpustí 341 [(4-chlorbenzyl)thio]-i,3-propandiolu a mg (1,46 mmol) 2375 mg (1,75 mmol) (E)-4-(trifluormethyl)-a-méthylcinnamaldehydu a k roztoku se přidají 3 mg p-toluensulfonové kyseliny a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Po ochlazení Se reakční směs promyje vodným roztokem hydrogenuhličitariu sodného. Zbytek získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití

- 88 15 g silikagelu. Frakce eluované směsným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (9:1) se seberou a takto získaná pevná látka se promyje hexanem a získá še 370 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu, mající teplotu tání 93 až 95 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,87 (3H, s),

2,99 (IH, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,58 (2H, dd, J = 11,9, 11,2 Hz), 3,73 (ŽH, s), 4,15 (2H, dd, J = 11,9, 4,6 Hz), 4,87 (IH, s), 6,68 (IH, šs), 7,25 - 7,3 (4Ή, m), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 <2H, d, J = 7,9 Hz).

Referenční příklad 6

Trans-5-I(4-chlorbenzyl)sulfinyl]-2-f(E)-l-methyl-2-[4(trifluormethyl)fenyl]-1,3-dioxan

CH,

V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 382 mg (0,89 mmol) trans-5-((4-chlorbenzyl)thio)-2-[(E)-l-methyl-2-[4(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxanu a k roztoku se přidá 188 mg (0,92 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 85 %) a vzniklá směs se míchá 15 minut. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a pevná látka získaná odpařením rozpouštědla se promyje směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan a získá se 328 mg produktu (výtěžek 83 %) mající teplotu táni 192 až 194 °C.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,88 (3H, d, J = 1,5 Hz),. 2,8 - 3,3 (IH, ni), 3,8 - 4,5 <4H, m) , 4,01 (2H, s) , 4,95 (IH, s), 6,73 (IH, šs), 1,15 - 7,75 (8H, m) .

Referenční příklad 7

Tráns-4-(acetylthio)-2-[(E)-l-methyl-2-[4- 89

IM • 0 (trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxan

AcS

V 8ml směsného rozpouštědla tetrahydrofurah-acetonitril (1:1) se rozpustí 309 mg (0,696 mmol) trans-5-[(4chlorbehzyl)sulfinyl]-2^[(Ě)-i-měthyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]-1,3-dioxanu á ke vzniklému roztoku se přidá 500 mg (4,67 mmol) 2,6-lutidinu. Ke vzniklému roztoku se přidá po. kapkách a zá míchání při teplotě 0 °C během 5 minut 500 mg (2,4 mmol) anhydridu. kyseliny trifluoroctové. Po 10 minutách še přidá přibližně 5 ml vodného hýdrogenuhličitanu sodného a směs sě míchá 5 minut a potom se extrahuje ethylacetátem. Olejovitý zbytek (okolo 350 mg) získaný odpařením rozpouštědla se rozpustí v 5 ml methylenchloridu á k roztoku se přidá při teplotě 0 “C 210 mg triethylaminu a potom se přidá ke vzniklé směsi 109 mg acetylchloridu. Po .5 minutách se reakční směs promyje vodou a rozpouštědlo Se.oddestiluje. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 10 g silikágelu_v eluuje se směsným rozpouštědlem hexan-benzen (1:1 až 1:2) a získá sě 186 mg (výtěžek 77 %) Sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka. Tato krystalická pevná látka se rekrystaluje ze směšného rozpouštědla běnžen-hexan a získá še krystalická pevná látka podobná destičkám, mající teplotu tání 128 až 129 °C.

NMR spektrum (270 MHZ., CDCl-j) δ ppm.- 1,92 (3H, s) ,

2,36 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 11,2 Hz), 3,96 (IH, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 4,25 (2H, ďd, J = 11,2, 4,6 Hz), 4,94 (IH, s), 6,70 (IH, šs), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz) .

Referenční příklad 8

Ethyl-(2E,4E)-3-methyl-5- (4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4- - - pěntadienoát $

V-ÍO

cooc₂h_s . 45 mg (1,03 .mmól) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se ve 3 ml l,2-dimethoxyethanu a· ke vzniklé směsi se přidá za míchání při teplotě 0 °C a pód atmosférou dusíku 273 mg (1,03 mmol) třiěthyl-3-methyl-4fosfonokřotonátu. Po 15 minutách se přidá ke vzniklé směsi 100 mg (0,57 mmól) 4-(trifluóřmethyIjbénzaldehydu á směs se míchá 10 minut. K reakční směsise přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za.použití 5 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem ethylacetáthexan (4:96) a Získá se 159 mg (výtěžek 97 %) směsi 5:1 sloučeniny uvedené v názvu, (2É,4E) isomer a (2Z,4E) isomer jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: (2E,4Έ)-isomer, 1,31 (3H, t, J = 6,6 Hz), 2,41 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 6,6 Hz), 5,95 (IH, s), 6,86 (IH, d, J = 16,5 HZ), 6 ; 95 (ΪΗ, d, J = 16,5 Hz), 7,5 - 7,65 (4H, m) : (2E,4Ě)-· isomer (hlavní signál) 2,14 (3H, s) , 5,82 (lH, s) , 6,92 (IH, d, J ··« 16,5 Hz), 8,49 (IH, d, 16,5 Hz).

Referenční příklad 9 (2E,4E)-3-Methyl-5-(4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadien1-01

• ·· ·

- 91 * ·· I

0,7 ml (1,06 mmol) 1,5 M roztoku > toluenu. Po 20 minutách se přidá a směs Se míchá po dobu 10 minut.

150 mg (0,53 mmol) ethyl- (4E)-3-methy-l-5- [4- {trifluormethyl) fenyl]-2,4-péntadienoátu ((2É)/(2Z) = 5/1) jak je popsán v Referenčnímpříkladu 8 se rozpustí ve 2 ml toluenu a roztok se míchá při teplotě 0 °Č a potom se přidá k roztoku diisobutylaluminiumhydridu v k reakční směsi ledová voda Nerozpustné materiály se odfiltrují za použití Celitu a filtrát Se extrahuje ethylacetátem a suší se a potom se odpaří rozpouštědlo a získá se olej. Olej se zpracuje, sloupcovou chromatografii za použití 5 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem 30 až 40% ethylacetátu v hexanu a získá sě 90 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,34 (IH, šs), 1,93 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,87 (IH, t, J = 6,5 Hz), 6,58 (IH, d, J = 16,1 Hz), 6,88 (IH, d, J = 16,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 <2H, d, J b 8,5 Hz).

V

Referenční příklad 10 ř

, (2E,4E)-3-Methyl-5-[4-(trifluormethy!)fenyl] -2,4-pentadienal

V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 460 mg (1,90 mmol)(2E,4E)-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4pentadien-l-olu a ke vzniklé směsi se přidá 5 g aktivního oxidu manganičitého a potom se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát sé koncentruje, čistí se chroamtografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: 4% ethylacetát-hexan) a získá se 460 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDGln) 6 ppm: 2,41 (3H, s), • ·· · ·· « • «·· ·· · «9

6,13 (IH, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (IH, d, J = 16,1 Hz), 7,09 (IH, d, J = 16,1 Hz), 7,55 - 7,7 (4H, m). 10,19 (IH, d,.J = 8,0 Hz).

Referenční přiklad ll

4-(Ácetylthió)-1-(terč.butoxykarbonyl)piperidin

Ve 40 ml dimethylformamidu se rozpustí 4,12 g (14,7 mmol) 1- (terc .butoxykarbonyl)-4-(methaňsuifonyloxy)piperidinu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,53 g (2;21 mmol) thiooctanu draselného a vzniklá směs se potom míchá při teplotě 105 °G po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se teakční směs zředí ethylacetátem a promyje se vodou á potom nasyceným vodným roztokem NaCl a potom se odpaří rozpouštědlo. Takto získaný zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu a frakce eluované směsným rozpouštědlem hexan-ethyíacetát (5:1) se seberou a získá se 5,19 g (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CĎC1₃) δ ppm: 1,46 (9H, š), 1,5 - 1,6 (2H, m) , 1,9 - 2,0. (2H, m) , 2,33 (3H, s) , 3,0 - 3,1 (2H, m), 3,5 - 3,7 (IH, m) , 3,8 - 3,9 (2H, rh) .

Hmotnostní spektrum m/e: 259, 244, 216, 202, 186, 183, 160, 144, 127, 116, 97, 84, 57.

Referenční příklad 12 l-terč.Butoxykarbonyl)-4-merkaptopiperidin • 0 0000

000

HS

000

O v í

NCOV suchém methanolu se rozpustí 520 ňig (2 mmol)

4-(acetylthio)-1-terč.butoxykarbonyl)piperidinu a ke vzniklé, směsi se přidá za chlazení ledem a v atmosféře dusíku 420 μΐ (2 mmol) 28% roztoku methoxidu sodného v methanolu a vzniklá směs se potom míchá 40 minut. Potom sé ke směsi přidá 173 μΐ kyseliny octové a rozpouštědlo Se oddestiluje při teplotě místnosti á potom se zbytek zředí ethylacetátem. Směs se promyje postupně vodným roztokem hýdrpgenuhiiičitaňu sodného a vodným roztokem NaČl a po oddestilováni rozpouštědla se získá 430 mg načervenalého oranžového oleje. Tento produkt se použije pro následující reakcí bez čištění.

.*1

NMR spektrum {270 MHz, CDC1₃) <5 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,5 - 1,6 (2H, m) , 1,9 - 2,0 (2H, m) , 2,8 - 3,0 (3H, m), 3,9 4,1(2H, m).

Hmotnostní spektrum m/e: 217, 202, 184, 161, 144, 127, 117, 84, 82. Λ

Referenční příklad 13 ' ' ^! (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3[[1-{terč.butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]. thio)-2-butanol

• *· * • «*«

V 6 ml dimethylformamidu se rozpustí i-(terč.butoxykarbonyl ) -4-merkaptopiperidin {odpovídájící 2 mmol) jak je popsáno v Referenčním příkladu 12 a ke vzniklému roztoku se přidá při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku 86 mg (1,97 mmol) 55% hydridu sodného a vzniklá směs se míchá při téže teplotě po dobu 20 minut. Potom se k reakční směsi přidá 503 mg (2,00 nmól) (2Ř,3H)-2- (2,4-difíuorfenyl)-3-methyly-Γ(ίΗ1,2,4-triazol-l-yljmethyl]oxiranu a směs se míchá při teplotě 60 °Č po dobu 3 hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi ke zředění ethylacetát a směs se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Olej získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje Sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluúje se ethylacetátem a získá se 557 mg (výtěžek 53 %) žádaně sloučeniny. jako olej.. ,

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) δ ppm: 1,17 (3H, d, J =

6,6 Hz), 1,47 (9H, s), 1,4 - 1,6 (2H, m), 1,9 2,1 (2H, .ra) ,

2,9 - 3,1 (3H, m), 3,34 (IH, q, J = 6,6 Hz), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,77 (IH, s) , .4,82 (IH, d,. J = 14,2 Hz), 5,09 (IH, d, J = 14,2 Hz) , 6,7 - 6,8 (2H, m) , 7,3 - 7,4 (IH, m), 7,77 (IH, s), 7,82 (IH, s). ·'·

IČ spektrum>V_max ^KBr cm^-1: 3401, 1691.

Hmotnostní spektrum m/e: 468, 408, 395, 365, 321, 284, .253, 224, 188, 166, 144, 127.

Referenční příklad 14

Ďihydrochlorid (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(ÍH-1,2,4triazol-l-yl)-3-[(piperidin-4-yl)thio]-2-butanolu

NH♦2HC1 toto toto·· to toto • · · · «to to· toto · • toto · to · · · to *·· ·· ·· ·«· · ·· * to ·« ··· toto ·«· ··· ·· *

Ve 20 ml ethylacetátu se rozpustí 557 mg (1,05 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(ÍH-1,2,4-triazol-l-yl)3 - ([i-(terč.butoxykarbonyl)piperidinŤ4-yl]thio]-2-butanolu a k roztoku se přidá 2,63 ml (10,5 mmol) 4 Ň roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a vzniklá směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 8 hodin. Pó ochlazení se. vysrážená pevná látka látka sebere filtrací a promyje se hexanem a získá se 460 mg (výtěžek 100 %) žádané sloučeniny jako bezbarvý prášek.

NMR spektrum (270 MHz, DMŠO-d6 + CDC1₃) δ ppm; 1,23 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,8 - 2,0 (2H, m) , 2,3 - 2,5 (2H, m),

3,1 - 3,4 (3H, m), 3,74 (ÍH, q, J = 6,6 Hz), 4,79 (ÍH, d,

J = 14,2 Hz), 5,05 (1H, d, J,= 14,2 Hz), 5,3 -5,6 (ÍH, šs) , 6,8 - 6,9 (ÍH, til), 7,0 - 7,1 (ÍH, m) , 7,2 - 7,3 (ÍH, m) ,

7,79 (ÍH, s), 8,28 (ÍH, s) .

XČ spektrum ^_raax ^KBR cm“¹: 3366, 3094, 2725, 2483.

Hmotnostní spektrum m/e: 368, 308, 286, 284, 253, 224, 213, 183, 165, 144, 116, 113, 84.

Referenční příklad 15

Hydrochlorid 4-(acetylthio)piperidinu

AcSK NH.-HCl

Ve 45 ml ethylacetátu se rozpustí 1,25 g (4,82 mmol) 4-(acetylthio)-l-{terč:butoxykarbonyl)piperidinu jak je popsán v Referenčním příkladu 11 a k roztoku se přidá 12,0 ml (48,2 mmol) 4 N chlorovodíku v ethylacetátu a vzniklá směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se vysrážená pevná látka sebere filtrací a promyje se hexanem a získá se 885 mg (výtěžek 94 %) žádané sloučeniny jako slabě žlutý prášek

9999

- 96 • 99 9 9 ·· · * 9 9 9>

• 9 9 · 9

999 r · 99

9 9 9

999 99 999 999

9 9 9

9

NMR spektrum (270 MHz, CD₃OD) δ ppm-. 1,8 - -2,0 (2H, •lil) .,2.,1 - 2,3 (2-H·, m) , 2,35 (3H, s) , 3,1 - 3,3 (2H, m) , 3,3 3,5 (2H, m) , 3,6 - 3,8 (IH, m) .

Referenční příklad 16

4-(Acetylthio)-1-((E)-4-(trifIuormethoxy)cinnamoyl}-piperidin ’

Ac S

V 17 ml dichlormethanu se suspenduje 1,28 g (6,53 mmol) hyďróchlóridu 4-(acetylthio)piperidinu a k suspenzi se přidá po kapkách a za chlazení ledem 2,27 ml (16,3 mmol) triethylaminu. Roztok, který se připraví rozpuštěním 1,80 g (7,18 mmol) (E) M-{ trifIuormethoxy)cinnamoyl chloridu v 6 mí dichlormethanu Se přidá po kapkách k reakční směsi a potom se směs míchá při téže teplotě po dobu 1 hodiny. Reakění směs se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluuje se směšným rozpouštědlem hexan-ethylacetát (2:1 až l-.l) a získá se 2,32 g (výtěžek 95 %) žádané sloučeniny jako světle žlutá pevná látka.

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) Ó ppm-. 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,9 - 2,1 (2H, m) , 2,34 (3Ή, s), 3,1-3,3 (IH, m), 3,3 - 3,5 (IH, m), 3,7 - 3,8 (IH, m), 3,9 - 4,0 (IH, m), 4,2 - 4,4 (IH, m), 6,85 (IH, ď, J = 15,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 <2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (IH, d, J = 15,5 Hz).

Hmotnostní spektrum m/e: 373, 330, 298, 256, 338, 215, 187, 158, 136, 116, 101.

Referenční příklad 17

3-(Acetylthio)-1-(terč.butoxykarbonyl)azetidin

9999 • 9

AcS

-<^NCO~{ • 9 · • * ·· • 9 9 9 • 9 99 9 9 • 9 9 ··· 99 ·»· ·· 9 9 9

9 9 ·

9 9999 * ·9

99» ·· 9

Oranžový olej získaný z 1-(terč.butoxykarbonyl)-3(methansulfonylóxy)azetidinu podle postupu popsaném v Referenčním příkladu 11.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 2,33' (3H, s), 3,81 (2H, dd, J = 9,0, 5,5 Hz), 4,1 - 4,2 (IH, m) , 4,37 (2H, t, J = 9,0Hz).

Referenční příklad 18 ..

(2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ýl)-3(El-(terč.butoxykarbonyl)azetidin-3-yl]thio]-2-butanol

Světle žlutá pěna získaná z 3-(acetylthio-l-terc.butoxykarbonyl)azetidinu podle postupu popsaném v Referenčních příkladech 12 a 13.

NMR spektrum (270 MHz, GDCl^) δ ppm: 1,13 (3H, d, J =

7,1 Hz), 1,45 (9H, s) ,	3,27 (IH, q, J	= 7,1 Hzj, 3,7	- 3,	9
(2H, m), 3,9 - 4,0 (IH,	m), 4,2 - 4,4	(2H, m), 4,84	(IH,.	d, J
= 14,1 Hz), 4,98 (IH, S	), 5,.04 (IH, d,	J = 14,1 Hz),	6,7	-
6,9 (2H, m), 7,3 - 7,4	(IH, m) , 7,78	(IH, s), 7,80	(IH,	s) .
IČ spektrum ^_max	cm¹: 3405,	1701.
Hmotnostní spektrum m/e: 441, 425, 385, 367,	341,	311,

·· · · ·· ·· · φ • φ φ · φ * · · • ··· · φ · · ··* · • · · φ' φ · ·Φ· ·Β ··· ·»· · :284, 252, 224, 199, 183, 165, 14-1, 127, 88.

Referenční příklad 19

Dihydroehlorid (2R, 3Rj -2 - (.2,4-dif luorfenyl) -1 - (1H-1,2,4triazol-l-yl)-3-[(azetidin-3 -yl)thio}-2-butanolu

Světle žlutý prášek získaný z (2R,3R)-2-(2,4-difiuorfenyl)-1-{1H-1,2,4-triazol-i-yl)- 3 - ([l-(terč.butoxykarbonyl)azetidin-3-ýl]thio].-2-butanolu podle postupu popsaném v Referenčním příkladu .14.

NMR spektrum (270 MHZ, CDC1₃) δ ppm-: 1,16 (3H, d, J =

6.6 Hz), 3,52 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,9 - 4,3 (3H, m), 4,3 4.6 (2H, m) , 4,98 <1H, d, J = 14,2 Hz), 5,43 (1H, d, J = 14,2 Hz) , 6,6 - 6,9 (2H, m) , 7,2 - 7,4 (1H, m) , 8,40 (1H, sj , 8,95 (1H, s), 9,0-9,6 (1H, Šj.

Referenční příklad 20

Ethyl-trans-4-(trifluormethyl)cinnamát

903 mg (20,7 mmol) 55% hydridu sodného se promyje v hexanu a -suspenduje se v 60 ml i,2-dimethoxyethanu a po

co₂c₂h₅

4« ·*·* • » kapkách a za míchání suspenze sé při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku přidá 4,63 g (20,7 mmol) triethylfosfonoacetátu. Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá při téže teplotě 2,00 g (li, 5 mmol) 4-(trifluormethyl)benz aldehydu a směs se míchá .15 minut. K reakční směsi se přidá ethylacetát a vzniklá směs se promyje vodou. Po vysušení se olejový zbytek, získaný odpařením rozpouštědla zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluuje se 4% roztokem ethylacetátu v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 31 až 32,5 °C ve výtěžku 98 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,35 (3H, t, J = 7,3 HZ), 4,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,51 (TH, d, J = 16,2 Hz),

7,66 (4H, s), 7,69 (4H, s), 7,69 (ÍH, d, J = 16,2 Hz).

.Referenční příklad 21

Trans-4-{trifluormethyl)cinnamylalkohol •í

ch_zoh

V 15 ml toluenu Se rozpustí 3,00 g (12,3 mmol) ethyltrans-4-(trifluormethyl)cinnamátu a k.roztoku se za míchání a při teplotě 0 °C přidá 16,4 ml (24,6 mmol) 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 20 minutách se přidá k reakční směsi ledová voda a směs se míchá 10 minut a potom následuje odstranění nerozpustných materiálů na Celitu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a po vysušení se rozpouštědlo oddestiluje a získá se krystalický zbytek.

Zbytek se rekrystaluje ze Směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá se 2,36 g (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 53 až 55 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl-ý 6 ppm: 1,55 (ÍH, t, J = ·♦ «»ι·

- 10 ο ' }' *ή·

0 0«	•
40 0 4	4' 0	40
• · 0	0
0 0 00 0	0
• *
0 0 4 0 4	04 0	»·

• 4 4

4« • 4 0 0 > · • 0 0

5,9 Hz), 4,37 (2H,št), 6,46 (1Η, dt, J = 16,2,/5,3 Hz), 6,67 (IH, d, J = 16,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, d,

J = 8,3 Hz.) .

Referenční příklad 22

V 30 ml methylenchloridu se rozpustí 2,15 gtrans-4{trifluormethyl)cinnamylalkoholu a k roztoku se přidá při teplotě 0 ”C 14 g aktivního oxidu manganičitého a vzniklá směs se míchá 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 2 hodih. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje a získá se krystalický zbytek. Zbytek še rekrystaluje ze.směsného rozpouštědla benzen-hexan a získá sě sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 60 až 61 °C ve výtěžku 90 %.

NMR spektrum (270 MHz, ČDCly) δ ppm: 6,78 (1H, dd, J =

16,2, 7,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,69 (4H, s), 9,76 (IH, d, J = 7,3 Hz).

IČ spektrum V_max (KBr) cm^-1: 1680, .1630, 1321, 1173, 1123, 1066..

Hmotnostní Spektrum m/e: 200 (M⁺)·., 199, 171, 151, 145, 131 (100%), 103, 102.

-Referenční příklad 23

Ethyl (2E,4E) -5- [4^- (trifluormethyl) fenyl] -2,4-pentadienoát ft· ftftftft

- 101 • ftft • ftft* • ft ftft· ftft • ft ftft · ft · · · ft ft ftft· · • ftft • ftft ftft ·

cWs

4,51' g (Í03 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se v 70 ml 1,2-dimethoxyethanu a k suspenzi se přidá po kapkách a za míchání při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku 25,9 g (103 mmol) triethylfosfonokrotonátu. Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá při téže teplotě 10,0 g (57,4 mmol) 4-(trifluormethyl)benzaldehydu a směs se míchá 10 minut.,Reakční směs se vlije do ledové vody á potom Se extrahuje ethylacetátem. OlejOvitý.zbytek získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografii za použití silikagelu a eluuje se 6% ethylacetátem v hexanu a získá sě 11,2 g (výtěžek 72 %} sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHZ, CDČ1₃) δ ppm: 1,32. (3H, t,· J =

7,3 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,05 (IH, d, J = 15,2 Hz), 6,85 - 7,0 (2H, m) , 7,44 (IH, ddd, J = 15,2, 7,9, 2,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 24 (2É,4E)-5-[4-(Třifluormethyi)fenyl]-2,4-pentadien-l-ol

Ethyl(2E,4E)-5- [4 -(trifluormethyl)fenyl]-2,4-peňtadienoát se zpracuje diisobutylaluminiumhydridem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 21 a získá, se sloučenina uvedená v názvu v kvantitativním výtěžku.

• · · · · fc

- 102 -• fc · fc·· fcfc

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,47 (lH, t, J =

á-	- 5,9 Hz), 4,28 (2H, t, J =5,9 Hz), ť 5,9 Hz), 6,45 (IH, dd, J = 15,2, 10,	i, 04 (IH, dt, 6 Hz), 6,57	J = 15,.2, (IH, d, J =
*1'	15,8 Hz), 6,87 (IH, dd, J = 15,8), Ě	5,87 (IH, dd,	J = 15,8,
	10., 6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8*6 Hz),	7,56 (2H, d,	J = 8,6 Hz).

.Referenční příklad 25 (2E,4E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal

(2E,4E)-5-[4-(Trifluormethyl) fenyl]-2,4-pentadien-l-ol se zpracuje aktivním oxidem manganiěitým stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 22 a získá se Sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 92 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,33 (IH, dd, J =

15,2, 7,3 Hz), 7,0 - 7,35 (3Ή, m), 7,60 (2H, d, -J = 8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,65 (IH, d, J =7,3 Hz).

Referenční příklad 26

Ethyl (2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6héptatřienoát

CO₂Et (2E,4E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4-pentadienal reaguje s triethylfosfonácetátem stejným způsobem jako- v • · « * · · · » • · ·· · « 0 0 »000

1m * · · · · ·

- lUo “ ··· ·· ··» *·· ·· «

Referenčním příkladu 20 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 95 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) <5 ppm: 1,31 (3H, t, J =

7,3 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,96 (IH, d, J = 15,2 Hz), 6,49 (IH, dd, J. = 15,2, 11,2 Hz) , 6,72 (TH, dd, J = 15,2,

10,6 Hz), 6,73 (IH, d, J = 15,8 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 15,8,

10.6 Hz), 7,37 (TH, dd, J = 15,2, 11,2 Hž) , 7,51 (2H, d, J =

8.6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 27

(2Ě. 4E,6E)-7-[4- (Trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrien-l-ol

Ethyl (2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2,4,6héptatrienoát se zpracuje diisobutylaluminiumhydridem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 21 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 90 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,41 (IH, t, J =

5,3 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,3 Hz), 5,95 (IH, dt, J = 15,0,

5,3 Hz), 6,3 - 6,5 (3H, m), 6,57(IH, d, J - 15,2 Hz), 6,90 (IH, m), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 28 (2E,4E,6E)-7-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4,6-heptatrienal fl • « • fl «

flflfl fl flflfl • · flflfl flfl

- 104 • · flflflfl

<2E,4E, 6E)-7-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2,4,6heptatrien-l-ol se zpracuje aktivním oxidem mánganičitým stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 88 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) 5 ppm: 6,23 (1H, dd, J =

15,2, 7,9 Hz), 6,62 (1H, dd, J =14,5, 11,2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 14,5, 9,9 Hz), 6,98 (1H, dd, = 15,8, 9,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 15,2, 11,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J =8,6 Hz), 9,62 (1Ή, d, J =7,9 Hz).

Referenční příklad 29

F₂CH-CF₂CH₂O-(C/+CKO

1,90 g (43,5 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se v 25 ml N,N-dimethylácetamidu a postupně se ke vzniklé suspenzi přidá při teplotě 0 °G a pod atmosférou dusíku 5,3 g (43 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu. Po zastavení vývoje vodíku se k reakční směsi přidá ll,14 g (39 mmol) 2,2,3,3-tetrafluorpropyl p-toluensulfonátu a potom se vzniklé směs zahřívá na .teplotu 120 °C za míchání po dobu 2 hodin a 15 minut. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní směsné rozpouštědlo benzen-hexan (1:1) a vzniklá směs še

- 105 • ··· promyje vodou. Po vysušení se rozpouštědlo oddestiluje a získá se 8,85 g (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako Olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl-j) δ ppm; 4,45 (2Ή, st, J = 11,9 Hz), 6,06 (IH, tt, J =53,3, 4,6 Hz), 7,06 (2H, d, J =

8,7 Hz), 7,8.8 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,93 (IH, s) .

Referenční příklad 30

Ethyl (2É, 4E) -5- [4- (2., 2,3,3-tetrafluorpropoxy) fenyl] -2,4pentadienoát

4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)benzaldehyd a triethylfosfonokrótonoát reaguje stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 23 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 65 až 66 ?'C ve výtěžku 74

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,31 (3H, t, J =

7,3 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,37 (2H, Št, J = 11,9 Hz), 5,95 (IH, d, J = 15,2Hz), 6,06 (IH, tt, J = 53,5, 4,6.

Hz), 6,77 (IH, dd, J = 15,2, 9,9 Hz), 6,86 (IH, d, J = 15,2

Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (IH, dd, J = 15,2, 9,9

Hz)., 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Referenční příklad 3i (2E,4E) -5,- [4- (2,2,3,3-Tetraf luorpropoxy) fenyl] -2,4peiit aďien -1 - ól

CHjOH f₂chcf₂ch₂0 ** φ··· ·

• *

- 106 • · • φ ·

Φ· · · » · • φ φ

Ethyl (2Ε,4Ε)-5-[4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl)2,4-pehtadienoát se zpracuje s dibutylalumiňiumhydridem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 21 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 95 až 97 °C ve výtěžku 95 %.

NMR spektrům (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,39 (IH, t, J = cca 5Hz) , 4,2-5 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,.34 (-2H, št, J = il,.9 Hz), 5,94 (IH, dt, J = 15,1, 5,9 Hz), 6,06 (IH, tt, J= 53,2,

4,8 Hz), 6,40 (IH, dd, J =15,1, 10,3 Hz), 6,50 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6,69 (IH, dd, J = 15,5, 10,3 Hz), 6,88 (2Ή, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Referenční příklad 32 (2E, 4E) -5- [4- (2,2,3,3-Tetraf luorpropoxy) fenyl] -2,4-pentadienal

Ethyl (2E,4E)-5- [4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl2,4-pentadien-l-ol se zpracuje aktivním oxidem manganičitým stejhým způsobem jako v Referenčním přikladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu mající teplotu tání 53 až 55 °C ve výtěžku 96 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,38 (2H, št, J = 11,9 Hzj, 6,06 (IH, tt, J = 52,8, 4,6 Hz), 6,25 (IH, dd, J. =

15,2, 7,9 Hzj, 6,90 (IH, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 6,94 (2H, d,

J = 8,6 Hz), 6,97 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,25 (IH, dd, J =

15,2, 9,2 Hz) , 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hž) , 9,61 (IH, d, J = 7,9 Hž} .

Referenční příklad 33

Trans-4-(trifluormethoxy)cinnamaldehyd

107

0 0 0 » ·

0·0 000 ·0 00*

0

570 mg (3,0 mmol) 4-(trifluormethoxy)benzaldehydu a 913 mg (3,0 mmol) (trifenylfosforanylideň)acetaldehydu se zahřívá pod zpětným chladičem v 7,5 ml toluenu pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny a 45 minut. Toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití 20 g silikagelu. Frakce se eluují směsným rozpouštědlem kyselina octová-hexan (1:10) a získá se 387 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej

NMR Spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 6,70 (IH, dd, J = 15,8, 7,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (IH, d, J =

15,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,72 (IH, d, J = 7,3 Hz).

IČ spektrum V_max (CHCI₃) cm¹: 1680, 1508, 1259.

Hmotnostní Spektrum ra/e: 216 (M⁺j, 215, 187, 175, 162, 131 (100%), 119, 101.

Referenční příklad 34

Ethyl 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nikotinát hcf₂cf₂ch₂o-?o)-co₂c₂h₅

840 mg (19,3 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se ve 40 ml dimethylformamidu a postupně se přidá k suspenzi při tepote 0 °C pod atmosférou dusíku 3,00 g (22,7 mmol) 2,2,3,3-tetřafluorpropanolu. Když se přestane vyvíjet.plynný vodík, přidá se ke-vzniklé směsi při téže teplotě během 30 minut, po kapkách roztok 3,40 g (18,3 •1 ť l·' b ♦ «· ί' *' r! »:

»' c fi * v 1' í «*

-ϊ 108 mmol) ethyl 6-chlornikotinátu v 15 ml dimethylf ormamidu. Po skónčehí přidávání sé směs míchá po dobu 30 minut a reakční směs ševlejě dó směsi ledu^:a vody a extrahuje sé benzenem.

Po vysušení extraktu sé rozpouštědlo oddestiluje a získaný olej. se čistí sloupcovou chromatografií.*ieluuje se směsným rozpouštědlem benzen-hexan (l:l)] za použití silikagelu a získá se 4,42 g (výtěžek 86 S) sloučeniny uvedené v názvu jako olej. ί ’ '

NMR spektrum (270 MHz, CDČ1₃) δ ppm.: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,81 (2H, št, J = 12,6 Hz), 6,00 (IH, tt, J =53,0, 4,6 Hz), 6,87 (IH, d, J = 8,6 Hz), 8,24' (IH, dd, ’J = 8,6, 2;:5Hzj·, 8/83 - (IH, d/ J = 2,5 Hz) . ·;

IČ spektrum V_max (CHC1₃) cm'¹: 1717, 1604, 1280, 1119.

Hmotnostní spektrum-m/e: 281 (M⁺), 236 (100%), 180, 152, 151, 123, 122, 93.

Řeferenční příklad' 35

2-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-5-(hydroxymethyl)pýridin hcf₂ CF₂CH₂0 —< O )-ch,ok

Ethyl 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)nikotinát se redukuje diisobutylaluminiumhydridem stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 21 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 100 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,69 (IH, t, J =

5,8 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,74 (2H, št, J = 12,8 Hz), 6,01 (IH, tt; J = 53,1, 4,6 Hz), 6,84 (IH, d, J =8,5

-^lHŽ);/-.7/69 (IH, dd, Jl 8,5, -2,5 Hž) , 8,12 (IH, d, J = 2,5 - HZ)'. ** ‘ I ' . ' -Hmotnostní spektrum m/e: 239 (M⁺) , 210, 188, 168, 138.

• 0 · 0

0

0*0 00

109 (100%), 109, 108, 78.

Referenční příklad 36.

hcf₂cf₂ck₂o—<O/-CH0

2-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-5-(hydroxymethyl)pyridin se zpracuje aktivním oxidem manganiČitým stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 22 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku 96 %.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,86 (2H, št, J =

12,8 Hz), 6,01 (IH, tt, J = 53,3, 4,4 Hz), 6,97 (IH, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (IH, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 8,65 (IH, d, J=2,3 Hz) .

Hmotnostní spektrum m/e: 237 (M⁺), 186, 166, 136 (100%), 107, 106, 78.

Referenční příklad 37 (2E,4E)-5-f6-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-3-pyřidyl)-2,4pentadienal

Podle Referenčních příkladů 23, 24 a 25 se získá sloučenina Uvedená v názvu mající teplotu tání 88 až 89 °C z 6-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy).nikotinaldehydu ve 3 stupních.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 4,78 (2H, št, J = « ·· 9 9 99 9999

9 9 99 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9999

9 9 9 9 · ·«« ·* ··· ··♦ 99 9

- 110

12,6 Hz), 6,01 (IH, tt, J - 53,3, 4,5 Hz), 6,28 (IH, dd, J =

15,2, 7,9 Hz), 6,87 (IH, d, J = 8,7 Hz), 6,85 - 7,0 (2H,. m) , 7,25 (IH, ddd, J = 15,2, 7,8, 2,5 Hz), 7,85 (IH, dd, J = 8,7,

2,5 Hz), 8,23 (IH, d, J = 2,5 Hz), 9,63 (IH, d, J = 7,9 Hz).

IČ spektrum V_máx (CHCl-j) cm¹: 1677, 1626, 1591, 1488, 1290, 1120.

Hmotnostní ..spektrum m/e: 289 (M⁺) , 260, .188, 178, 160, 145, 128, 117, 81, 69 (100%) .

Referenční příklad 38 (2E,4E)-5-(6-Ghlor-3-pyridyl)-2,4-pěntadienal

Podle referenčních příkladů 23, 24 a 25 se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej z 6-chlórdnikótinaldehydu ve 3 stupních.

NMR spektrům (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,32 (IH, dd, J =

15,2, 7,8 Hz), 6,96 (IH, d, J = 15,4 Hz), 7y05 (IH, dd, J = 15,4, 9,8 Hz), 7,26 (ÍH, dd, J =15,2, 9,8 Hz), 7,36 (IH, d, j = 8,3 Hz), 7,80 (IH, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 8,48 (IH, d, J=

2,5 Hz), 9,66 (TH, d, J = 7,8 HŽ) .

Referenční přiklaď 39 [4-[(4-Chlorbenzyl)thio)cyklohexyliden]methylmethylether

Cl

- 111 a ·* · · ··· · · · · · * ··φ · · · · ·♦· · • a « · · · • · · * a a · a ··· *· ·

146 mg (3,34 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje sě v 18 ml dimethylsulfoxidu a potom se vzniklá suspenze míchá při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 1,26 g (3,34 mmol) methoxymethyltrifenylfosfOniumchloridu. Potom se přidá ke vzniklé směsi roztok 426 mg (1,67 mmol) 4-[(4chlorbenzyl)thio]eyklohexanonu rozpuštěného v 5 ml dimethylsulfoxidu. Ke směsi se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje toluenem. Extrakt se suší a surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografii za použití 20 g Silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem methylenchlorid-hexan (1:4) a získá se 370 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) <5 ppm: 1,2 - 1,5 (2H, m) , 1,7 - 2,0 <3H, m) , 2,0 - 2,2 (IH, m), 2,5 - 2,8 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,71 (2H, s), 5,77 (IH, s), 7,27 (4H, s).

IČ spektrum V_max (CHC1₃) cm¹: 2935, 1689, .1491, 1443 1123. . '

Hmotnostní spektrum m/e: 282, 157, 124, 109.

Referenční příklad 40

Ťrans-4-{(4-chlorbenzyl)thio]cyklohexankařboxaldehyd

ci-XO :-OVe 20 ml acetonu se rozpustí 955 mg (3,4 mmol) (4[(4-chlorbenzyl)thio]cyklohexyliden]methylmethyletheru a k roztoku se přidá 5 ml vody a poté 1 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu 20 minut. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje Sloupcovou j

- 112 • to * · to to • toto · to ···· · ·· ·· to • · · · · · · · • ···· · to · ···· • · toto · to ··· «· ··· tototo «« · chromatografií ža použití 15 g silikagelu a eluuje sé směsným rozpouštědlem methýlenchlorid-hexan (1:3) a získá se 865 mg (výtěžek 95 %) 1:1 směsi .trans isomeru sloučeniny uvedené v názvu a eis isomeru, jako olej.

Tento produkt sé míchá v 15 ml 0,07 N roztoku methoxidu sodného v methanolu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá 0,2 ml kyseliny octově a vzniklá směs se zředí ethylacetátem a promyjese vodným roztokem NaCl. Směs se suší a rozpouštědlo se oddestiluje a získá se 865 mg 4:1 směsi trans formy uvedené, v názvu a cis formy jako pevná látka; Tato pevná látka se rekrystaluje ze Směšného rozpouštědla ether-hexan a získá se 220 mg trans formy uvedené v názvu mající teplotu tání 44 až 46 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) ó. ppm: 1,2 .- 1,5 (4H, m), 1,9 - 2,15 (2H, m) , 2,15 -2,35 (ÍH, m), 2,35 - 2,55 (ÍH, m), 3,73 <2H, s), 7,27 (5H, s.) , 9,61 (1H, s) .

Cis isomer vykazuje signál při 6 3,67 <2H, s) a 5 9,64 (ÍH, s) . „

IČ spektrum y_max (CHCÍ₃) cm^-1: 2927, 1732, 1493, 1448, 1092. -

Hmotnostní spektrum m/e: 268, 240, 127, 125, 110.

Referenční příklad 41

4-Chlorbenzyl trans-4-[(ΙΕ,3E)-4-[4-(trifluořmethylj fenyl]1,3-butadienyl]cyklohexylsulfid ci -ZoV cH₂s-/2y-'

mg (1,14 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a suspenduje se v 7 ml dimethylsulfoxidu a potom še Suspenze míchá při teplotě 55 °C po dobu 2,5 hodin. Směs se • 9 ···· *9

- 113

9

9 ··

9 9 9

999 9 9 · ♦ • 99 · 9 99 9 ·· · 9 9

9 · · • 9 9·9 9

9 9

999 99 9 ochladí na teplotu 'místností a přidá se k ní 607 mg (1,26 mmol) [(E)-4-(trifluormethyl)Cinnamyl]trifenylfosfoniumchloridu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 170 mg (0,63 mmol) trans-4-f(4-ch1orben zyl)thio]cyklohexankarboxaldehydu a směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Směs se zředí toluenem a promyje se vodou a vodným roztokem NaCl. Směs se suší a surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje Sloupcovou chromatografií za použití 5 g Silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem methylenchlorid-hexan (1:2). Eluovaná část se rekrystaluje z hexanu a získá se 86 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 142 áž 144 °C. ’ ,

NMR spektrum. (270 MHz, CDC1₃;) δ ppm: 1,3-1,.5 (2H, m) , 1,7 - 2,0 (2H, m) , 3,0 - 2,2 (2H, m), 2,64 (ÍH, tt, J = 12,4 Hz), 3,74 (2H,. sj, 5,81 (1Ή, dd, J = 15, 7 Hz), 6,20 (ÍH, dd, J = 15, 10 Hz), 6,47 (lH,d, J = 16 HZ), 6,81 (IH, dd, J,..= 16, 10 Hz), 7,29 (4H, s) , 7,46 (2H, d, J = 8 Hz) ,

7,55 (2H, d, J - 8 Hz).

IČ Spektrum V_max (KBR) cm“¹: 1641, 1612, 1490, 1326, 1167, 1127, 1069.

Hmotnostní spektrum m/e: 436, 417, 403, 311, 277, 235, 159, Í25. , .«.· · . I

Referenční přiklaď 42

4-Chlorbenzyl trans-4-[(1E/3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]l,3-butadienyl]cyklohexylsulfoxid

Ve 20 ml methylenchloridu se rozpustí 211 mg (0,48 mmol) 4-chlorbenzyl trans-4-[(ΙΕ, 3E)-4- (4-(trifluormethyl) ♦ » ·

- 114 ·· 4 • 4 4» •44 4

4 4« 4 4

4 4 «44 44 444

4444 · 4 • 4 « * 4 «444 « · 4 «44 44 4 fenyl] -1,3-butadieňyl] cyklohexy 1-sulf idu a k roztoku sé přidá při teplotě 0 °C 1Ό 4 liig (0,48 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 80 %) a vzniklá Směs se míchá 5 minut. K reakční směsi se potom přidá vodný roztok siřičitanu Sodného :a ethylacetát a- Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitahů sodného a vodným roztokem NaCl. Po vysušení směsi se surový produkt získaný odpařením rozpouštědla rekrystaluje ze směsného rozpouštědla ethylacetát-hexan a získá se 168 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 212 až 214 °C.

NMR Spektrum (270 MHZ, CDClg) δ ppm: 1,1 - 1,3 (2H, m),

1,5 - 1,8 (2H, m), 1,9 - 2,3 (5H, m), 2,42 (ÍH, tt, J = 12, '4 Hz), 3,87 (ÍH, d, J = 13 Hz), 3,97 (ÍH, d, J - 13 Hz), 5,80 (TH, dd, J =15, 7 Hz), 6,22 (ÍH, dd, J = 15, 10 Hz), 6,48 (TH, d, J = 16 Hz), 6,80 (ÍH, dd, J = 16, 10 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,36 <2H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz) .

IČ spektrum.V_max (KBr) cm¹: 1612, 1492, 1325, 1168, 1128, 1069.

Hmotnostní spektrum m/é: 452> 436, 327, 278, 277, .159,

125.

Referenční příklad 43

Trans-1-(acetylthio)-4-[(ΙΕ, 3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]1,3-butadien-1-yl]cyklohexan

V ll ml směsného rozpouštědla tetrahydrofuran-acetonitril (8:3) se rozpustí 178 mg (0,39 mmol) 4-chlórbenzyl trariS-4[(TÉ/3E)-4-[4-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-butadieňyl]cýklohexýl• · · · · *· ♦

- 115 súlfoxidu a k roztoku se přidá 168 mg (1,57 mmol) - -

2,6-lutidinu. K směsi se přidá za míchání a při teplotě 0 °C 165 mg (0,79 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Pó 3 minutách se přidá ke směsi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom še extrahuje ethylacetátem. Olejový zbytek získaný odpařením rozpouštědla se rozpustí v'10 ml methylenchloridu a ke směsi se při teplotě 0 °C přidá 119 mg (1,17 mmol) triethylaminu a potom se přidá .62 mg (0,79 mmol) acetylchloridu. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem NaCl. Po vysušení směsi se surový produkt, získaný odpařením rozpouštědla zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 5 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem methylenchlorid-hexan (lil) a potom následuje čištění na Roverově koloně (velikost B, směsné rozpouštědlo ethylacetát-hexan (1:19) ] a získá se .98 mg (výtěžek 70 .%·) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 113 až 115 °C.

NMR spektrum (270 MHz, CDClp δ ppm; 1,2-1,5 (4H, m) , 1,7 - 1,9 (2H, τη), 2,0-2,2 (3Ή, m) , 2,31 (3H, s) , 3,37 (1H, tt, J = 12, 4 Hz), 5,82 (1H, dd, j =15, 7 Hz), 6,20 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 6,81, 1H, dd, J = 16, 10 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,54 (2H, d, J =

Hz), ,IČ spektrum V_max (KBr) cm¹: 1688, 1613, 1326, 1157, 1117, 1068,

Hmotnostní spektrum m/e: 354, 335, 311, 277, 235, 159,

Referenční příklad 44

3-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2-propin-l-ol

F₃C-/O>-C=C-CB₂0H β · 4 04» • •0» · · ♦· · ♦ 0 • 4 · · 0 000 • 4 · 0 4 · 0 0 040 «

V 50 ml diethylamiriu se rozpustí 5,0 g {22 mmol) , ϋ

4-brom-a,a,a- trifluortoluenu a k roztoku se přidá 1,25 g (22 1 mmol) propargylalkoholu a 80 mg (0,11 mmoí)chloridu bis I (triferiylfosfin)paládnatého a 40 mg (0,22 mmol) jodidu měďného a vzniklá směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 35 minut. Ke směsi se přidá 40 mg (0,06 mmol) chloridu bis (trifenylfosfin)páladnatéhó á vzniklá Směs se; míchá dalších minut. Směs se ochladí při teplotě místnosti a zředí Se benzenem a filtruje se a filtrát se promyje vodou. Směs sě suší, surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 50 g silikagelu a eluuje se směšným rozpouštědlem ethylacetát-hexan .(3 :17) a získá se 2,21 g (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,8 (IH, š, OH),

4,52 (2H, S), 7,54 (2H, d, J = 9Hz), 7,57 <2H, d, J = 9 Hz).

IČ spektrum V_max (CHC1₃) cm“¹: 3610, 1618, 1324, 1172,

1133, 1069, 1019, 844.

Hmotnostní spektrum m/s: 200, 183, 171, 151, .131.

Referenční příklad 45

3-(4-(Trifluormethyl)fenyl]-2-propinal f₃c-CO/-c=ocho

V 20 ml methylenchloridu se rozpustí 2,21 g (11,0 mmol) 3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-propin-l-olu a k roztoku se přidá za chlazení ledem po dobu 1,7 -hodiny 7,43 g (17,5 mmol) Desš-Martinova činidla. Ke vzniklé směsi se přidá benzen a nerozpustné materiály se odstraní filtrací a potom následuje koncentrace filtrátu a získá se'1,83 g (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

117

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm:

Hz), 7,71 (2H, d, J = 9 Hž) , 9,45 (IH, sj

IČ spektrum 9^_χ (CHC1₃) cm¹: 2197,

9	9	9 9 9 9 9 9 9
9 9 9	9	9	9 9 9
• 9 9 9 9	9	9	9 9 9 9 9
• 9	9	9	9 9
99 9 9*	9*9	* 9 9	9 9 9

7,68 (2H, d, J =

1664, 1324, 1175,

1138 .

Hmotnostní spektrum m/e: 198, 197, 170, 151, 120.

Referenční příklad 46

Ethyl (E)-5-[(4-trifluormethyl)fenyl)-2-penten-4-ihoát

G00CjH₅

181 mg (4,54 mmol) 55% hydridu sodného se promyje hexanem a.suspenduje sě v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a k suspenzi se přidá za míchání a chlazení na teplotu 0 °C apod atmosférou dusíku 1,02 g (4,54 mmol) triethyi-4-fósfonacetátu. Po 20 minutách se ke směsi přidá 500 mg (2,52 mmol)

3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-propinalu a vzniklá směs se míchá 20 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem, ke směsi se přidá led a organická vrstva se promyje vodou. Surový produkt získaný oddestilováním rozpouštědla se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se benzenem a získá se 488 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,32 (3H, t, J =

Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 6,35 (IH, d, J =16 Hz), 6,97 (lh, d, J - 16 Hz), 7,5 - 7/7 (4H, m).

IČ spektrum V_max (CHC1₃) cm^-1: 1712, 1622, 1316, 1174,

1134.

Hmotnostní spektrum m/e: 268, 240, 223, 195, 183.., 175..

Referenční příklad 47 • · · · · ·

- 118 «

• Μ (Ε;) - 5- [4- (Trif luorme thyl) fenyl] 72-penten-4-ín-T-ol

O>-^-

CH₂0H

Ve 4 ml toluenu se rozpustí 480 mg (1,79 mmol) ethyl (E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-inoštu a k roztoku se přidá za míchání a při teplotě 0 °C 2,38 ml (3,58 mmol)

1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu; Po 10 minutách se přidá ke směsi led a nerozpustně materiály se odstraní filtrací za použití Celitu. Po vysušení organické vrstvy se surový produkt získaný odpařením rozpouštědla zpracuje sloupcovou chromatografií za použití 15 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan (3:17) a získá se 353 mg (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu jako Olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: (270 MHz, CDClj) δ ppm: 1,60 (IH, Š, OH), 4,31 (2H, š)-, 5,99 (IH (IH, d, J = 16 Hz), 6,40 (IH, dt, J = 16, 5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9 Hz).

Referenční příklad 48 (E)-5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-inal

Ve 4 ml methylenchloridu se rozpustí 350 mg (1,56 mmol)(Ě)-5-(4-(trifluormethyl)fenyl]-2-penten-4-in-l-olu a k roztoku se přidá 3,5 g aktivního oxidu mánganičitého a potom se vzniklá směs míchá při teplotě místnosti 30 minut. Pevné *« 0000 • 0

- 119 látky se odstraní filtrací a filtrát sě koncentruje. Fltřát se potom zpracuje sloupcovou chromatografií za použiti 10 g silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan (1:24) a získá se 245 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 6,58 (IH, dd, J = 16, 8 Hz), 6,82 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7,63 (4H, s), 9,65 {TH, d, j = 8 Hz) .

IČ spektrum (ČHCl-j) cm'¹: 1670, 1325, 1132, 1119,

1107, 1072, 845.

Hmotnostní spektrum ra/e: 224, 196, 195 , 175, 170,

146.

Rěferenční příklad 49

Methyl (Z)-4-chlor-β-(trifluormethyl)cinnamát

V 10 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 150 mg (0,47 mmol) bis(2,2,2-trifluorethyl) (methoxykarbonylměthyl)fosfonátu a ke směsi se přidává po kapkách a za míchání při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku 0,94 ml (0,47 mmol) 0,5 M roztoku hexamethyldisilazidu v toluenu. Potom se přidá 622 mg (2,36 mmól) 18-crown-6 a vzniklá směs sě míchá 20 minut a následuje přidání roztoku 98 mg (0,47 mmol) 4'-chlor-2,2,2trifluoracetofenonu rozpuštěného v i ml tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi se pomalu zvýší na teplotu místnosti a ke směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a následuje extrakce ethylacetátem. Surový produkt získaný odpařením rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií (eluuje se 4% ethylacetátem v hexanu) za použití silikagelu a získá se 89 mg (výtěžek 70 % obsahující okolo i/10(E)isomeru)

9 9

- 120

9 9 9 9 ·

9 9

9 « 9 9 9 9 * 9 9

999 999 99 9 sloučeniny uvedené v názvu jako olej.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃.) δ ppm: 3,85 (3H, s) ,

6,34 (TH, s) , 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz.) .

Referenční příklad 50 {Ž j-4-Chlor-β-(trifluormethyl)einnamaldehýd /—\ /r~ c®

TK.

Podle Referenčních příkladů 21 a 22 se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výsledku 81 % z methyl (Z) -4-chlor-E·- (trifluormethyl)cinnamátu ve dvou stupních.

NMR Spektrum. (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,36 (IH, d, J = 7,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hzj, 10,21 (IH, dq, J = 7,3, 2,0 Hz) .

Referenční příklad 51

Methyl (2E,4Z)-5-(4-chlorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4hexádieňoát •040

co₂ch₃ (Z)-4-Chlor-S-(trifluormethyl)cinnamaldehyda trimethylfosfonokrotonát reagují stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 23 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej ve výtěžku okolo 90 % (oddělení a Čištění sloupcovou chromatografií) .

• · »· ·· « 0 0

0 0 « 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 0*0 0 • 0 0 0 0

00 *·0 «·0 «0 0

121 'A

NMR spektrum {270 MHz, CDC1₃) δ ppm.· 3,81 (3H, s) ,

6,15 (IH, d, J = 15,2 Hz), '6,59 (IH, d, J = 11,9 Hz), 7,31 <2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (IH, ddq, J = 15,2, 11,9, 2,0 Hz).

Referenční příklad 52 (,2E, 4Z)- 5- (4-Chlorfenyl) -6,6,6-trifluor-2,4-hěxadienal

CHO ci—<O

Podle Referenčních příkladů 21 a 22 se získá sloučenina uvedená v názvu jako plej ve výtěžku 71 % z methyl (2E,4Z)-5-(4-chlorfenyl)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienoátu ve 2 Stupních.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 6,37 (IH, dd, J = 15,2, 7,3 Hz), 6,72 (IH, d, J = 11,9 Hz)., 7,33 (2H, d, J =

8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (IH, ddq, J =15,2, 11,9 Hz), 9,74 (IH, d, J = 7,3 Hz).

Referenční příklad 53

2-Méthyl-2-[(trans-2-fenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-4'-

V 3,8 ml dimethylformamidu se rozpustí 619 mg (2,10 mmol) 2-brom-2-methyl-4'-(trifluormethyl)propiofenonu a k

- 122 ·· · · ··«*<« • * ·· ·· « · « * · · · · V » Λ • ··· · · ««···· • · · * «» *«· ** ··· ··· «· · roztoku se za míchání a při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá 0,44 ml (2,10 mmol) 28% roztoku methoxid sodný-methanol a 500 mg (2,10- mmol) trans-4-acětylthio-2fenyl-1,3-dioxanu. Pó 30 minutách se přidá k reakční směsi voda avzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 860 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.

NMR spektrum (270 MHz, CDClj) δ ppm: 1,61 (6H, s),

4,42 (IH, tt, J = 11,6, 5,0 Hz), 3,64 (2H, t, J = 11,6 Hž), 4,12 (2H, dd, J = 11,6, 5,0 Hz), 5,38 (IH, s), 7,3 - 7,5 (5H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (2H, d, J - 8,2 Hz).

Referenční příklad 54 (RS)-3-Methyl-3-l(trans-2-fenyl-1,3rdioxan-5-yl)thio]-1(1H-1,2,4-triažól-l-yl)-2-butanol

680 mg (1,66 mmol) 2-methyl-2-[(trans-2-fenyl-1,3dioxan-5-yl) thio] -4 ' - (trifluormethyl) propiofenonu, 547 mg (2,49 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu, 381 mg (6,79 mmol) hydroxidu draselného a 264 mg (3,82 mmol) l, 2,4-triazolu se zahřívá za míchání v 5,7 ml terč .butanolu při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi chloroform a vodu a chloroformová vrstva se oddělí a suší a potom se odpaří rozpouštědlo. Takto získaný olej sé zpracuje sloupcovou chromatografii za použití silikagelu a eluuje se směsným rozpouštědlem ethylacetát-hexan (1:1) a získá se 605 mg (výtěžek 74 %)'sloučeniny uvedené v názvu jako pěna.

- 123 * ·· · · • fcfc fc · · · · r · · · · fc · ♦ · · · * * * · · · · fc*· fcfc ·· · a«· ·* ·

NMR spektrum (270 MHz, CDCl^) δ ppm: 1,38 (3H, s),

1,39 (3H, s), 3,55 - 3,8 (3H, m) , 4,33 (IH, m) , 4,54 (IH, m) , 5,02 (2H, s) , 5,37 (IH, s) , 5,44 (IH,’ s) , 7,3 - 7,6 (5H, mj , 7,73 (IH, s), 7,94 (IH, s). '

Referenční příklad 55 (RS)-3 -[(1,3-Dihydroxy-2-propyl)thio]-3-methyl-2 -[4(třifluormethyl) fenyl]-1-[.(IH-1,2,4-triazol-1-y1)-2-butanol

(RS) -3-Methyl-3- [ (trans-.2-fenyl-1,3-dioxán-r5-yl) thió] 1-(1H-1,2,4-triazol-l^yl)-2-butanol se zpracuje HCl v methanolu stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 2a získá se sloučenina uvedená v názvu jako· pěna.

NMR spektrum (2?0 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,30 (3H, s) ,

1,42	(3H, S) ,	3,35 (IH,	m) , 3,55 - 3,8	(3H,	m),	3,96	(IH, dd,
J = ]	10,9, 5,4	Hz), 4,83	(3H, s), 5,26 (	IH, d	j	= 14;	6 Hz) ,
5,-34	(IH, d,	J - 14,6 Hz), 7,53 (2H, d,	J =	8,3	Hz) ,	7,70
ClH·,	S), 7,75	(2H, d, J F.	= 8,3 Hz), 8,26	(IH,	s)

Referenční přiklaď 56

2-(p-Toluensulfonyloxy)-1,3-propandiol

OH ch₃-(C/—SO3

A

OH ·· flflflfl fl · ·

fl flfl • · • fl flflfl

- 124

V 50 ml methanolu se rozpustí 5,00 g cis-2-fényl-4(p-toluensulfonyloxy)-1,3-dioxanu a k roztoku se přidá 4 N roztok HCI v dioxanu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 3,5 g práškového NaHCO-j a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentrujé za sníženého tlaku. Takto získaný olej se zpracuje Sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a eluuje se ethylacetátem a získá se 3,70 g (výtěžek 100 %J sloučeniny uvedené v názVu jako olej.

NMR Spektrum (270 MHz, CDCl-y) δ ppm: 2,40 {3H, S) ,

3,30 (2H, s), 3,73 (4H,.d, J = 4,5 Hz), 4,55 (1H, kvintet, J = 4,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8. Hz) .

Referenční příklad 57

Cis-4-(p-toluénsulfonyloxy)-2-[(ΙΕ,3E)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl)-l,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan

V 4,5 ml methylenchloridu se rozpustí 200 mg (0,81 mmol) 2-{p-toluensulfonyloxy)-1,3-propandiolu a k roztoku sé přidá 206 mg (0,91 mmol) (2E,4E)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]2,4-pentadienalu a 15 mg p-ťoluensul.fonové kyseliny a 0,8 g molekulárních sít 4A a směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 10 minut. Potom se molekulární síta odstraní filtrací a filtrát se extrahuje methylenchloridem. Olej získaný odpařením rozpouštědla se oddělí preparativní chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu (vyvíjecí činidlo: 20% ethylacetát v hexanu) a získá se 107. mg (výtěžek 29 %) trans isomeru mající nižží • φ

125 • ΦΦ φ φφ • φ φ * • V Φ φ ·«· • Λ • Φ Φ ΦΦ polaritu a 153 mg (výtěžek 42 %) cis isomeru, mající vyšší

NMR spektrum (.270 MHz, ČDClý) cis isomeru δ ppm: 2,45 (3H, s), 3,99 (2H, Šd, J = 13,2 Hž) , 4,19 (2H, šd, j = 13,2 .

Hz), 4,45 (IH, ŠS), :5,0.9 (IH., d, J = 4,6 Hz), 5,82 (IH, dd, J =15,2, 4,6 Hz), 6,57 (IH, dd, j = 15,2, 10,5 Hz), 6,63 (IH, d, J = 15,2 Hz), 6,82 (IH, dd, J = 15,2, 10,5Hz), 7,36 (2K, d„ J = 8,6 Hz), 7,48. (.-2H„ d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J =

8,6 Hz ) , 7,85 (2H, d, J = 8,6 H-ž) .

Zkušební příklad 1

Myším (jedna skulina obsahující IQ, myší) , které byly očkovány 4 až. 9 x 1Ό⁶ Candida albicaňs, bylo orálně podáno 20.. mg/kg přípravků po 1, 4 a 24 hodinách a potom bylo sledováno přežití po dobu 2.1 dňů po infekci. Výsledky srovnání sloučeniny I podle vynálezu s komerčně dostupným Fluconazolem jsou uvedeny .v Tabulce 2. Z, výsledků je .zřejmé, že sloučenina I vykazuje vynikající antifungální účinnost

Sloučenina	Tabulka 2 % přežití
	14 dnů	21 dnů
Příklad 2	100	100
,11	. 100	íoo
15	100	100
.16	1.00	100
18	100	100
21	100	60
3.0	100	1Ó0
32	10.0	100
35	100	. 100
37	100	100
Fluconazol	7.0	·6θ
Preparativní příklad	1

• 0

0 0 é »00 ·

000 0* * 0 0 ·

0 000 0 ♦ » ♦

0*0 00 V

- 126

Kapsle 4

Sloučenina z Příkladů 1 až 40 50 mg

Laktóza 128 mg

Kukuřičný škrob 70 mg

Srearát horečnatý 2 mg ····

0 mg

Takto formulovaný prášek se promíchá a propasirúje še přes šíto 60 mesh a potom se prášek zakapsluje do želatiiiových kapslí č. 3 v 250 mg dávce.

Tableta

Sloučenina z Příkladů i až 40	50 mg
Laktóza	126 mg
Kukuřičný· škrob;	2 3 mg
Stearát hořečnatý	.1 mg

200 mg

Takto formulovaný prášek se smíchá a za mokra se granuluje za použití klížícího prostředku na bázi škrobu a potom sě vysuší a následně sé připraví . 2 00 mg tableta na tabletovacím zařízení. Je-li to nezbytné, tableta se opatří cukerným povlakem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu vykazují vynikající antifungálníúčinnost a jsou proto užitečné jako antifungální činidlo.

φφφ φ φφφ φ φφφ φ φ • φ» φφ φφ * φ

φ φ

• ΦΦ φ « φ • φ φφφ

127

Claims

ι. Triazolové sloučenina obecného vzorce I tí

Ar¹ ¹ S (O)n-A- (ČO)p- (R²C=CR³)q- (C=C) r- (R*C=CR⁵) s-Arkde Ar¹ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu obsahující l až 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

Ar² znamená fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (kde aromatická heterocyklieké skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, a kyslíku nebo síry) nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 áž 3 substituenty [substituenty představují nižší alkylovou Skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu a substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nižší alkoxyskupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy

f. £

- halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -StOJ^R (R znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu nebo atomy halogenu a m znamená 0, l nebo 2) nebo skupinu -NHCOR⁷ (R⁷ znamená nižší alkylovou skupinu) a aromatická heterocyklieké skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry],

Εθ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

R¹ znamená nižší alkylovou skupinu,

R², R³, R⁴ a r5 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy < halogenu a kde q a/nebo s znamená 2, každé R², R³, R⁴ a R⁵ znamená nezávisle skupinu, která je stejná nebo růžňá od ^j ostatních R², R³, R⁴ a .R⁵, • 9 9999 « 9 *

*

128 • 99

9 ** • 9 9 · • 9 9

9 999 • · »*· »» ♦ ·»

9 9 9

9 9 9 »99 9 • 9 • 9 · n znamená Q., 1 nebo 2, p znaměná 0 nebo 1, q, ras znamenají 0., l nebo 2 a

A znamená 4- áž 7-člennou alifatickou karbocyklickou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku nebo 4- až 7-Člennou alifatickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo její farmaceuticky přijatelná Sůl.
2: Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1,'kde ..Ar¹ je fenyl ová skupina obsahující 1 áž 3 substituenty, kde uvedené substituenty znamenají atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu.
3. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde Ar¹ je fenylová Skupina obsahující i nebo 2 Substituenty, kde uvedené substituenty znamenají atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu.
4. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 3, kde Ar² znamená fenylovou skupinu, .5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující l až 3 substituenty, kde substituenty představovují nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nižší alkoxyskupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -S(O)_mR^, kde R⁶ znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu a m znamená o, 1 nebo 2 a uvedená aromatická heterocyklické skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku kyslíku nebo síry.
5. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná

- 129 • 00 * «I 0 « ·· * 0 0 ·

0 000 0 *

0 0 0

000 00 ··♦'

0 00 000Φ

00 0 0 0 • 0 0 0 * 0 000 · • 0 0 »·· 0* 0 sůl.podle nároků 1 až 3, kde Ar² znamená fenylovou skupinu,

5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíků, kyslíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující l až 3 substituenty, kde substituenty představují nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu substituovanouatomem halogenu nebo'atomy halogenu, nižší alkoxyskupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupínu nebo skupinu -S(O)_mR⁶, kde R^ znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu a m znamená 0, l nebo 2 a uvedená aromatická heterocyklieká skupina obsahuje alespoň .jeden atom dusíku, kyslíku nebo Síry.
6. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 3, kde Ar² znamená fenylovou skupinu,

5- nebo 6-člennou aromatickou.heterocyklickou skupinu, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku.nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo 5nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2.Substituenty, kde substituenty představují nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu Substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nižší alkoxyskupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupínu nebo skupinu -S{O)_mR⁶, kde R^ znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu a m znamená 0,1 nebo 2 a uvedená aromatická heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden atom dusíku nebo síry.
7. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky .přijatelná sul podle nároků 1 až 3, kde Ar² znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu obsahující i nebo 2 substituenty, kde substituenty představují nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu

99 99

9 9

9 9

9 9

9 9 9 9 9 9>

99·

130

9 9

999 99

99 9999

9 9 9

9 9 9 • 99 9

9 · 9

99 9 substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nižší alkoxyskupinu substituovanou atomem halogenu nebo atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo skupinu -S(O)_mR^, kde R⁶ znamená nižší alkylovou skupinu, která může být Substituována atomem halogenu am znamená 0, 1 nebo 2.
8. Třiazolová sloučenina nebo její farmaceuticky.přijatelná sůl podle nároků i až 7, kde R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou Skupinu nebo propylovou Skupinu.
9. Třiazolová Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 7, kde Ρθ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
10. Třiazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 7, kde R° znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
11. Třiazolová sloučenina nebo.její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až .10, kde R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu.
12. Třiazolová Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 10, kde R¹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
13. Třiazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sul podle nároku 1 až 10, kde R¹ znamená methylovou skupinu.
14. Třiazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 13, kde R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu Substituovanou atomem nebo atomy fluoru nébo chloru.

- 131

9« 999»

9 »9 *

99 9 9 »9 99 « « ·

9 » 9 9 9 999

9 999 9 9 9 * 999 9

9 · 9 9 9 »

999 9· 999 99· »» 9
15. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sul podle nároků 1 až 13, kde R², R³, R⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu nebo methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu substituovanou atomem nebo atomy fluoru nebo chloru.
16. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků i až 13, kde R², R³, R⁴ a mohou být stejně nebo různé a znamenají atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu substituovanou atomem nebo atomy fluoru nebo chloru.
17. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků l až 13, kde R², R³, Ř⁴ a R⁵ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo methylovou skupinu substituovanou atomem nebo atomy fluoru nebo chloru..
18. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 2 až 17, kde n je 0, 1 nebo-2.
19. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 2 až 17, kde n je 0.
20. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 2 až 19, kde p je 0 nebo 1.
21. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 2 až 20, kde q, řas jsou 0, l nebo 2.
22. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky .přijatelná sůl podle nároků l až 21, kde A znamená .5- nebo 6-člennou ·· 0000

9 «· « · • · 0 · · 000 •i _ 0 00« 0 * · · ·♦· 0

- 132 - · · ♦ · · ·

99 9 99 99 9 9 99 9 9 9 alifatickou karbocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomu uhlíku nebo 4- až 6-člennou alifatickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry.
23. Triazolová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sul podle nároku i až 21, kde A znamená 5- nebo 6-člennou alifatickou karbocyklickou skupinu obsahující 5 nebo .6 atomů uhlíku nebo 4- až 6-člennou alifatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíků nebo síry.
24. Triazblová sloučenina nebo její -farmaceuticky přijatelná sůl podle nároků 1 až 21, kde A znamená cyklohexan, piper idin, 1,3-dioxaiiový nebo 1,3-dithianový kruh.
25. 2-(2,4-Difluorfényl)-3[2-[2-(4-(trifluormethyl)fenyl]vinyl]1.3- dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[ [2- [2- [4 (trifluormethoxy) fenyl]vinyl],-1,3.-dioxan-5-yl] thio] -2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[f2-[4-[4(trifluormethyl)fenyl]-l,3-butadien-l-yl] -1,3-dioxan-5-yl]thio]2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl] -1,3-butadien-l-yl] -l, 3-dioxan-5-yl] thio] -i·? (1H-1,2,4triazol-1-yl)-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[2-[4-[4-(chlorfenyl)-4,4,4-trifluor1.3- pentadien-l-yl]τί,3-dioxan-l-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol1- yl) -2-butanol,

2- .(2,4 - dif luor fenyl) - 3 - t [l - [4 - (tri fluormethoxy)c innamoyl ] piperidin-4-yl] thio] -1 - (1Ή-1,2., 4- triazol-1 -yl) -2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-3- [ [1-[4-nitrocinnamoyl]piperidin-4-ýl]thio]-l-(IH-l,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol,

2- (2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[[T-[5-[4(trifluormethoxy)fenyl]-2,4-pentadienoyl]piperidin-4-yl]thio]- 2 -butanol,

3- methyl-1-(1H-T,2,4 -triazol-1-ýl)-2 -[4-(trifluormethyl)• · a · a ·

- 133 a aa • a a · • a · • v ·« • a aa a aa aa ·· a a • · a · • · a a# a • a a ·· aaa · fenyl] -3-[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3rbutadien-l-yl]1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol,

2 -(2,4-difluorfenyl) -1 -(IH-1,2,4-triazol-1 - y 1) - 3 - [ [ 2 - [ 4 - . (trifluormethylthio)fenyl]-1,3-butadién-l-yl]-1,3-dioxan5 - y 13 thió] - 2 -butanol,

3-((2-(4-(4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl]-1,3-butadien1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2(4- (trif luorme thyl) fenyl.] -2-butanol,

1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3[(2-(4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-butadien-1-yl]-1,3dioxan-5-.yl]thio]-2-butanol,

2 - .(2,4-di fluorfenyl )-1-( IH -1,2,4 - tria zol 1 - yl). - 3 - [[2-(4-(4(trifluormethylsulfinyl)fenyl]-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan5-yl]thio]-2-butanol,

2- (2,4-difluorfenyl)-1-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)-3- [ [4- [4(trifluormethyl)fenyl] -1., 3-butadien-l-yl] -cyklohexyl] thio] 2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl) -1- (1H.-1,2 ₍:4-triázol-l-,yl) -3- [ (2- [6- [4(tri fluormethyl) fenyl] -1,3,.5-hexatrien-l-yl] -l, 3-dioxan-5-yl] thio]-2-butanol,

2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-i-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-[(2[4- (4- (trifluormethyl) fenyl] -1,3-butadién-l-yl] -i, 3-dioxan-5-.yl] thio]-2-butanol nebo

2- (2,4-difluorfenyl) -1- (1H-1,2, 4-triazol-l-yl) -3- [ [2[4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-buten-3-in-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-butanol nebo jej ich farmaceuticky přijatelná sůl.
26. Antifungální prostředek vyz n a č u jí c í se tím, že obsahuje jako aktivní složku triazolovou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároků l až.25.