HU227320B1 - 1,2,4-triazole-derivatives, fungicide compositions containing these compounds as active ingredients - Google Patents

1,2,4-triazole-derivatives, fungicide compositions containing these compounds as active ingredients Download PDF

Info

Publication number
HU227320B1
HU227320B1 HU9801133A HUP9801133A HU227320B1 HU 227320 B1 HU227320 B1 HU 227320B1 HU 9801133 A HU9801133 A HU 9801133A HU P9801133 A HUP9801133 A HU P9801133A HU 227320 B1 HU227320 B1 HU 227320B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
halogen
thio
trifluoromethyl
triazol
Prior art date
Application number
HU9801133A
Other languages
English (en)
Inventor
Sadao Oida
Yawara Tajima
Takeo Miyaoka
Toshiyuki Konosu
Hiroshi Yasuda
Teruo Tanaka
Atsushi Somada
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Novartis Animal Health K K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd, Novartis Animal Health K K filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of HUP9801133A2 publication Critical patent/HUP9801133A2/hu
Publication of HUP9801133A3 publication Critical patent/HUP9801133A3/hu
Publication of HU227320B1 publication Critical patent/HU227320B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2, R3, R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek;
n értéke 0, 1 vagy 2;
p értéke 0 vagy 1;
q, r és s értéke 0, 1 vagy 2; és
A jelentése 1,3-dioxán-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűből származtatott kétértékű csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha q, r és s értéke 0 és A jelentése azetidin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűből származtatott kétértékű csoport, akkor ezek nitrogénatomja nem kapcsolódik az -S(O)n- molekularészhez.
A találmány új 1,2,4-triazolszármazékokra vonatkozik, mely vegyületek embereknél és állatoknál gombás megbetegedések ellen különösen hatásosak. A talál- 15 mány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gombaölő készítményekre vonatkozik.
A Sho 61-85369 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) a találmány szerinti vegyületekkel analóg vegyületeket ismertetnek, éspedig ezeknél a vegyüle- 20 teknél a találmány szerinti vegyületek (25) általános képletű molekularészének megfelelő molekularész alkil-, cikloalkil-alkil- vagy cikloalkilcsoport. Ezek az ismert vegyületek is gombaölő hatásúak.
A 0 510 700 A3 számú szabadalmi publikációban a 25 következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületekhez hasonló antifungális hatású azolszármazékokat ismertetnek.
Intenzív kísérleteket folytattunk még hatékonyabb gombaölő hatású vegyületek kidolgozására, és felis- 30 mertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló gombaölő hatásúak.
Az (I) általános képletben
Ar1 jelentése 1-3 szubsztituenssel, éspedig halogén- 35 atomok és trifluor-metil-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoport;
Ar2 jelentése fenilcsoport, 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport (az aromás heterociklusos cső- 40 port legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz) vagy olyan fenil- vagy 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek 1-3 szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, ha- 45 logénatomok, halogénatommal vagy halogénatomokkal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatommal vagy halogénatomokkal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, nitrocsoport, cianocsoport, -S(O)mR6 általános képle- 50 tű csoport (ebben a képletben R6 jelentése halogénatommal vagy halogénatomokkal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2) és -NHCOR7 általános képletű csoport (ebben a képletben R7 jelentése 1-4 szén- 55 atomos alkilcsoport) mint helyettesítők közül megválasztott szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve, és az aromás heterociklusos csoport legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz; 60
R° jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
R2, R3, R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatommal vagy halogénatomokkal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és ha q és/vagy s értéke 2 - R2, R3, R4 és R5 közül bármelyik egymástól függetlenül olyan csoportot jelent, amely azonos vagy eltérő egy másik R2, R3, R4, illetve R5 helyettesítőtől;
n értéke 0, 1 vagy 2;
p értéke 0 vagy 1;
q, r és s értéke 0, 1 vagy 2; és
A jelentése 1,3-dioxán-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűből származtatott kétértékű csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha q, r és s értéke 0 és A jelentése azetidin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűből származtatott kétértékű csoport, akkor ezek nitrogénatomja nem kapcsolódik az -S(O)n- molekularészhez.
A szubsztituensjelentések kapcsán említett halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot, előnyösen a metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy tercbutoxi-csoport, előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxivagy izopropoxicsoport.
Ar2 jelentésében az 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport lehet például furil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirimidilvagy pirazilcsoport, előnyösen furil-, tienil-, pirrolilvagy piridilcsoport.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a helyettesítők jelentése a következő:
Ar1 jelentése diklór-fenil-, difluor-fenil-, klór-fenil-, fluor-fenil-, (trifluor-metil)-fenil- vagy fluor-(trifluor-metil)-fenil-csoport, előnyösen 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluorfenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenilvagy 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-csoport, különösen
HU 227 320 Β1 előnyösen 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport;
Ar2 jelentése fluor-fenil-, klór-fenil-, difluor-fenil-, diklór-fenil-, (trifluor-metil)-fenil-, (triklór-metil)-fenil-, fluor-(trifluor-metil)-fenil-, (difluor-metoxi)-fenil-, (trifluor-metoxi)-fenil-, (2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-, (1,1,2,2tetrafluor-etoxi)-fenil-, (2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil-, fluor-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil-, nitro-fenil-, fluor-nitro-fenil-, ciano-fenil-, klór-ciano-fenil-, (metiltio)-fenil-, (metil-szulfinil)-fenil-, (metil-szulfonil)-fenil-, (trifluor-metil-tio)-fenil-, (trifluor-metil-szulfinil)-fenil-, (trifluor-metil-szulfonil)-fenil-, klór-piridil-, (trifluor-metil)-piridil-, (2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-piridil-, (trifluormetil)-furil-, klór-tienil- vagy (trifluor-metil)-tienil-csoport, előnyösen 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 2,4-difluorfenil-, 2,4-diklór-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(triklórmetil)-fenil-, 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(difluormetoxi)-fenil-, 3-(trifluor-metoxi)-fenil-, 4-(trifluormetoxi)-fenil-, 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-, 4-(1,1,2,2tetrafluor-etoxi)-fenil-, 4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil-, 2-fluor-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxil)-fenil-, 4-nitrofenil-, 2-fluor-4-nitro-fenil-, 4-ciano-fenil-, 2-klór-4-ciaηο-fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, 4-(metil-szulfinil)-fenil-, 4-(metil-szulfonil)-fenil-, 4-(trifluor-metil-tio)-fenil-, 4-(trifluor-metil-szulfi ni I )-fen i I-, 4-(trifluor-metilszulfonil)-fenil-, 6-klór-3-piridil-, 6-(trifluor-metil)-3-piridil-, 5-klór-2-piridil-, 6-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-3-piridil-, 5-(trifluor-metil)-2-furil-, 5-klór-2-tienil- vagy 5-(trifluor-metil)-2-tienil-csoport, különösen előnyösen 4-klór-fenil-, 4-(trifluor-metil-tio)-fenil-, 4-(trifluor-metilszulfonil)-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(trifluormetoxi)-fenil- vagy 4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenilcsoport;
R° jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilvagy etilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport;
R2, R3, R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil- vagy trifluormetil-csoportot jelentenek, előnyösen jelentésük hidrogénatom vagy metil- vagy trifluor-metil-csoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy trifluor-metilcsoport;
n értéke 0, 1 vagy 2, különösen előnyösen 0; p értéke 0 vagy 1, különösen előnyösen 0; q értéke 0, 1 vagy 2, különösen előnyösen 1; r értéke 0,1 vagy 2, különösen előnyösen 0 vagy 1;
és s értéke 0, 1 vagy 2, különösen előnyösen 1.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Ar1 jelentése 4-klór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil- vagy 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport; R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R1 jelentése metilcsoport; és a
-S(Q)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C^C)r-(R4C=CR5)s-Ar2 általános képletű molekularész az 1. táblázatban felsorolt csoportok valamelyike.
1. táblázat
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(CsC)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
1.
2. no2
3. CN
4. CF3
5. OCHFj
6. ocf3
7. OCH,CF,
8.
9. OCH2CFjCHFz ''-Ó
HU 227 320 Β1
1. táblázat (folytatás)
Sor- szám -S(O)fl-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C-C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
10. --CjAe,
11. sch3
12. SO,CH, ^-0
13.
14. F
15.
16.
17. Ci /-0 - XPn
18. CF3
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C=C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
19.
20. -SX -V -0 xcf3
21. -s-< V -0
22. V -0 CF3
23. V -0 sno2
24. -S(0)- <> xCF3
°CF3
25. -so2- Q
zCF3
26. -s-< <—0 0
27. -0 -<N 'ci
HU 227 320 Β1
1. táblázat (folytatás)
Sor- szám -S(O)n -A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C-C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
28. -SF —0 -0^ Λοί
F F
29. —s—( %
30. —s— ggl \o2
31. -s- a
32. -0 OCHFZ
33. -s-X r-Q ocf3
34. 1 1 OyQ 'C
CK3 \>cf3
35. 0 0^ 01
OCFZCHFZ
36. och2cf2chf2
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C=C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
37. r~ 0 ^73CHjCF2CHF2
38. F
39. sch3
40. sozch3
41. sozcf3
42. Cl
43. /—0 9H3 ^CFj
44. och2cf2chf2
45. Cl
HU 227 320 Β1
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C=C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
55. OCH2CF2CHF2
56. Cl /-Λ cf3
57.
58.
59.
60. -s-Okco—>F
61.
62. -s-0ncc^2>CF’
63. -s-<Qncc^>0CHF’
HU 227 320 Β1
1. táblázat (folytatás)
Sor- szám -S(O)fl-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C-C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
64. -S-<>CO^Ő>OCF’
65.
66. -s^Qnco'-'^2Á0CF‘CKF'
67. - S —\2/N C V XOCHjCF2CHF2
68. -S-<QnCO^vÁ2)-SO!CH1
69. xso2cf3
70. F -S-<Q^N C
7! - S-</\j C F3 V CH3
72.
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C=C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
73. CH, r~\ ^coA^WF> CHj
74. 'S F
75. - S “<® N C F3
76. CH3 S~\ -s-<)nco>M2Áocf’
77. -s-^ncoAxV*0!
78. -s®)nco^Y®^no2 v CH3
79. CH -s-<^ncoAXGcf:
80. -s-0ccÁ^y-ocF3
8!
HU 227 320 Β1
1. táblázat (folytatás)
Sor- szám -S(O)fl-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C-C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
82. _s~CN Fj
83. -S-<2>CO'^Y^OCF3 CF3
84. -s c o
85.
86. -s-Gco^teöl·0^
87. --Oco^teQ>-ocL
88. -S-C1NCO'teÖÁOCF!CHÍ'!
89. -S-CnCO'^S^0 C HZC F2C HFZ
90. -S-C3nC Ο cf3
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C=C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
91. -s-C«'=o^fite5CK=
92. so2ch3 -S -C?N c Ο
93. -steco-teől·50^:
94. F -S-£3n c O F3
95. CH3
96. -S-U,CoXj>-Cr3 Cl
97. -s-l^eo^XSH1
98. -s-Oco'M^
99. -S-Gco'^/Ö^N°2
HU 227 320 Β1
1. táblázat (folytatás)
Sor- szám -S(O)fl-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C-C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
100.
101. -s-Uco'Vl·1 ch3
102. -S-I3n c 0 cf3
103. -sjj,coAX\O;
104. cf3
105. F ”S02~Cn C 0
106. C 0 F3
107. -s-QcozXV%Xo\-° C f3
108. -S c c 1
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C=C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
109.
110. -s-Q,co^®-=
111. —s c oz'%-X2^“ c Fj
112. -s-0jco^^<§)“ochf2
113. -s-Qico'-'X®-0^
114. -S-^NcoA»X<§>-oCH2CF2CHF2
115. -S-^Λί c no2
116. F —S -<^N C F
117. ch3
HU 227 320 Β1
1. táblázat (folytatás)
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C-C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
118. -S-^N C Ci/\^Q)~C N CF3
119. -s-Qjco-^FoVf
120. —S C C F3
121. -S-Q'CO'V®-0’ CHj
122. -s-^\c c f3
123.
124. -S-<3NCO^y-CF3
125. - S^”N°2
126. “S -^^NCO^^r^O^3' ^CH3
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C=C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
127. -sq2-(3nco^Xo)“c 1
128. -S^NC0'^z<V^yCF3
129. ch3
130. F
131. C H -S-Q/Co'O^-CFj
132.
133. .-cwT”·
134. —S —C =C —CF 3
135.
HU 227 320 Β1
1. táblázat (folytatás)
Sor- szám -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C-C)r- -(R4C=CR5)S-Ar2
136.
137.
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144. ^Y0CH2CF2CHF2
Sor- -S(O)n-A-(CO)p-(R2C=CR3)q-(C=C)r-
szám -(R4C=CR5)S-Ar2
145. or
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek közül előnyösek azok, amelyek a következő sorszámú szubsztituenst hordozzák: 4., 6., 7., 13., 16., 18., 22., 25., 29.,
32., 33., 36., 41., 42., 57., 62., 82., 93., 109., 113.,
128., 132., 134., 135., 136., 139., 140., 141. és 144. Különösen előnyösek a következő vegyületek:
2-(2,4-difluor-fenil)-3-[[2-(2-[4-(trifluor-metil)-fenil]vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2butanol (a 2. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[2-(4-(trifluor-metoxi)-fenil]-vinil)-1,3-dioxán-5-il)tio]-2-butanol (a 11. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-b utad ié n-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol (a 15. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)-fenil]-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio)-1 (1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol (a 16. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difluor-fenil)-3-([2-[4-[4-(klór-fenil)-4,4,4trifluor-1,3-pentadién-1 -il]-1,3-dioxán-1 -il]-tio)-1 -(1H1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol (a 18. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1-[4-(trifluor-metoxi)cinnamoil]-piperidin-4-il]-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2butanol (a 21. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difl uor-fen il )-3-[[ 1 -(4-nitro-cin namoil )piperidin-4-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (a 23. példának megfelelő vegyület),
2- (2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[ 1 -[5-[4-(trifl uor-metoxi)-feni l]-2,4-pentadienoil]piperidin-4-il]-tio]-2-butanol (a 24. példának megfelelő vegyület),
3- metil-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[4-(trifluor-metil)fenil]-3-[[2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol (a 31. példának megfelelő vegyület),
2- (2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[4-(trifluor-metil-tio)-fenil]-1,3-butadién-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol (a 32. példának megfelelő vegyület),
3- [[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-1,3b utadién -1 -il]-1,3-d ioxán-5-i I ]-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol1 -il)-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-butanol (a 33. példának megfelelő vegyület),
1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3[[2-[4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-b utad ié n-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol (a 34. példának megfelelő vegyület),
HU 227 320 Β1
2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[4-[4-(trifluor-metil-szulfinil)-fenil]-1,3-butadién-1-il]1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-butanol (a 35. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1-il]-ciklohexil]tio]-2-butanol (a 36. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[6-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3,5-hexatrién-1-il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol (a 37. példának megfelelő vegyület),
2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)3-[[2-[4-[4-(trifluor-metil)-fenil)-1,3-bu tad ién-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol (a 38. példának megfelelő vegyület), és
2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[4-[4-(trifl uor-m etil)-fen il]-1 -butén-3-in-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol (a 39. példának megfelelő vegyület).
A találmány szerinti (I) általános képletű triazolszármazékok legalább kettő aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így optikai izomerek és diasztereomerek formájában lehetnek. Az optikai izomerek közül mindkét antipód előállítható általánosan ismert optikai rezolválási módszerekkel vagy aszimmetrikus szintézissel. A diasztereomerek szeparálhatók továbbá hagyományos szeparálás! módszerekkel, így például frakcionált átkristályosítással és kromatografálással. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindezeket az izomereket, illetve izomerelegyeket.
A találmány szerinti (I) általános képletű triazolszármazékok felhasználhatók önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában gombaölö hatású anyagokként. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak például szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy salétromsavval képzett sók; karbonsavakkal, például ecetsavval, fumársawal, maleinsavval, oxálsavval, malonsawal, borostyánkősavval, citromsavval vagy almasavval képzett sók; szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval képzett sók; és aminosavakkal, például glutaminsavval vagy aszparaginsavval képzett sók, előnyösen karbonsavakkal képzett sók.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hidrátjait is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló gombaölö hatásúak, így felhasználhatók önmagukban vagy a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékeik formájában, például orálisan tabletta, kapszula, granula, porkészítmény vagy szirup formájában vagy parenterálisan, például injektálható készítmények formájában.
Ezek a készítmények a szakirodalomból jól ismert módszerekkel szokásos adalék anyagokat használva állíthatók elő, így például gyógyszergyártási segédanyagok [például cukorszármazékok, így például laktóz, szacharóz, glukóz, mannit vagy szorbit; keményítőszármazékok, például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, α-keményítő, dextrin vagy karboxi-metilkeményítő; cellulózszármazékok, például kristályos cellulóz, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxi-metilcellulóz, karboxi-metil-cellulóz-kalciumsó vagy internálisan térhálósított karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó; gumiarábikum; dextrán, pullulán; szilikátszármazékok, például könnyű kovasavanhidrid, szintetikus alumínium-szilikát vagy magnézium-aluminát-metaszilikát; foszfátok, például kalcium-foszfát; karbonátok, például kalcium-karbonát; és szulfátok (például kalcium-szulfát)]; kötőanyagok [például zselatin, poli(vinil-pirrolidon), makrogol és a gyógyszergyártási segédanyagoknál korábbiakban említett vegyületek]; szétesést elősegítő anyagok [például a gyógyszergyártási segédanyagoknál a fentiekben említett vegyületek és kémiailag módosított keményítő-cellulóz-származékok, így például kroszkaramellóz-nátriumsó, karboxi-metilkeményítő-nátriumsó és térhálósított poli(vinil-pirrolidon)]; csúsztatok [például talkum, sztearinsav és fémsztearátok, így például kalcium-sztearát és magnézium-sztearát; kolloid szilícium-dioxid; gyanták, például méhgyanta és cetvelö; bórsav; szulfátok, például nátrium-szulfát; glikol; karbonsavak, például fumársav és adipinsav; karbonsav-nátriumsók, például nátrium-benzoát; leucin; lauril-szulfátok, például nátrium-lauril-szulfát és magnézium-lauril-szulfát; kovasavak, például kovasavanhidrid és kovasav-hidrát; és a fentiekben említett keményítőszármazékok]; stabilizátorok [például para-hidroxi-benzoát-észterek, így például metil-parabén és propil-parabén; alkoholok, például klór-butanol, benzil-alkohol és fenetil-alkohol; benzalkónium-klorid; fenolok, például fenol és krezol; timerozál; ecetsavanhidrid; és szorbinsav]; ízesítőszerek (így például szokásosan alkalmazott édesítőszerek, savanyítószerek és parfümök); hígítóanyagok, és oldószerek (például víz, etanol vagy glicerin) alkalmazásával.
Bár a konkrét esetben alkalmazott dózis többek között a kezelendő beteg állapotától és korától függ, célszerűen naponta 1-6 alkalommal végzünk beadást: orális beadás esetén felnőttnek minden egyes beadáskor legalább 1 mg, előnyösen 5 mg és legfeljebb 2000 mg, előnyösen 1000 mg mennyiséget adunk be, intravénás beadás esetén felnőttnek mindegyik alkalommal legalább 0,1 mg, előnyösen 0,5 mg és legfeljebb 600 mg, előnyösen 500 mg mennyiséget adunk be.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (la) általános képletű vegyületek - a képletben R° jelentése hidrogénatom és n értéke 0 - előállíthatok az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Ar1 és R1 jelentése a korábban megadott, míg R8 jelentése (25) általános képletű csoport.
Közelebbről az (la) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (1) általános képletű epoxidszármazékot - ez a vegyület előállítható az
HU 227 320 Β1
1990. július 27-én nyilvánosságra jutott Hei 2-1912652 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertetett eljárással - valamely (3) általános képletű merkaptánszármazékkal vagy valamely (4) általános képletű ecetsav-észter-származékkal reagáltatunk. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerek közé tartoznak előnyösen alkoholok, például a metanol, etanol és propanol; vagy aprotikus oldószerek, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril és tetrahidrofurán. Ha a reagáltatást az említett aprotikus oldószerek valamelyikében egy (4) általános képletű acetilszármazékkal hajtjuk végre, akkor a reagáltatáshoz szükség van egy alkoholra vagy vízre. A reagáltatáshoz alkalmazható bázisra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidridet, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, lítium-metilátot, kálium-terc-butilátot, lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A (2) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a bázis mennyisége 0,1-2 mólekvivalens. Ugyancsak a (2) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a (3) általános képletű merkaptánszármazék vagy (4) általános képletű ecetsavszármazék mennyisége 1-3 mólekvivalens. A reakció-hőmérséklet szobahőmérséklet és 100 °C, míg a reakcióidő 2 óra és 10 óra között változhat. Az (la) általános képletű célvegyület elkülönítése céljából a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozhatjuk, például egy kapott olajat szerves oldószerrel extrahálhatunk, majd az oldószert eltávolíthatjuk elpárologtatás útján, és a maradékot oszlopkromatográfiásan vagy átkristályosítás útján tisztíthatjuk.
A (3) általános képletű merkaptánszármazékok vagy (4) általános képletű ecetsavszármazékok előállíthatok a következőkben ismertetett módszerekkel. Közelebbről, a (25) általános képletű csoportban A helyén 1,3-dioxángyűrűt tartalmazó, p=0 értékű (3) vagy (4) általános képletű vegyületek előállíthatok kiindulási anyagként (5) képletű ismert vegyület [van Lohuize, O. E. és Verkade, P. E.: Rec. Trav. Chim., 78., 460 (1959)] alkalmazásával a B) reakcióvázlatban bemutatott módon (a reakcióvázlat egyes lépéseit, illetve az egyes lépésekben az elkülönítési módszereket illetően hivatkozunk a későbbiekben ismertetésre kerülő 3., 4.,
5., 6. és 7. referenciapéldákra). Ebben a reakcióvázlatban R2, R3, R4, R5, Ar2, q, r és s jelentése a korábban megadott.
A B) reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatban használt (6) általános képletű telítetlen aldehidek közül az r=0 értékű (6) általános képletű vegyületek előállíthatok a C) reakcióvázlatban bemutatott módon a (7a) általános képletű telítetlen észtereken át [a C) reakcióvázlat egyes reakciólépéseit, illetve az egyes lépésekben alkalmazott elkülönítési módszereket illetően utalunk a későbbiekben ismertetésre kerülő 8., 9., 10.,
20., 21., 22., 23., 33. és 49. referenciapéldákra]. Ebben a reakcióvázlatban R2, R3, R4, R5, Ar2, q és s jelentése a korábban megadott, míg DIBAL-H jelentése diizobutil-alumínium-hidrid.
A (6) általános képletű telítetlen aldehidek közül az r=1 vagy 2 értékű (6b) általános képletű vegyületek előállíthatok a D. reakcióvázlatban bemutatott módon a (7b) általános képletű telítetlen észtereken át (a D. reakcióvázlatban az egyes reakciólépések körülményeit, illetve az egyes reakciólépésekben alkalmazott elkülönítési módszereket illetően utalunk a későbbiekben ismertetésre kerülő 44., 45., 46., 47. és 48. referenciapéldákra). Ebben a reakcióvázlatban R2, R3, R4, R5, q, r és s jelentése a korábban megadott, míg DlBAL-H jelentése diizobutil-alumínium-hidrid.
A (3) általános képletű merkaptánszármazékok vagy a (4) általános képletű ecetsav-észter-származékok közül a (25) általános képletben A helyén azetidin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűt tartalmazó, p=1 értékű (3b) vagy (4b) általános képletű vegyületek előállíthatok az E) reakcióvázlatban bemutatott módon [az E) reakcióvázlat egyes lépéseiben alkalmazott reakciókörülményeket, illetve az egyes lépések befejeztével alkalmazott elkülönítési módszereket illetően utalunk a későbbiekben ismertetésre kerülő 16. és 17. referenciapéldákra]. Ebben a reakcióvázlatban R2, R3, R4, R5, q, r és s jelentése a korábban megadott, t értéke 3, 4, 5 vagy 6 és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport.
Az E) reakcióvázlatban reaktánsként használt (10) általános képletű savkloridok előállíthatok úgy, hogy a korábbiakban ismertetett módon előállított (7a) vagy (7b) általános képletű telítetlen észtert egy bázissal elszappanosítjuk, majd az így kapott karbonsavat tionilkloriddal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (la) általános képletű vegyületek - a képletben R° jelentése hidrogénatom és n értéke 0 - előállíthatok az F) reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Ar1, R1 és R8 jelentése a korábban megadott, míg X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy metánszulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi- vagy toluolszulfonil-oxi-csoport. Közelebbről az (la) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely, az
1991. október 28-án Hei 3-240778 számon közrebocsátott japán bejelentésben ismertetett (11) általános képletű triazolil-merkapto-alkohol-származékot valamely (12) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk bázikus körülmények között. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, dimetilformamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietil-étert, acetont, benzolt, toluolt vagy xilolt. A reagáltatáshoz alkalmazható bázisra példaképpen megemlíthetjük a trietilamint, diizopropil-etil-amint, nátrium-hidridet, nátriummetilátot, nátrium-etilátot, lítium-etilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A (11) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a bázist
1-3 mólekvivalensnyi mennyiségben, illetve a (12) általános képletű alkilezőszert is 1-3 mólekvivalensnyi mennyiségben hasznosítjuk. A reakció-hőmérséklet -50 °C és 100 °C közötti, míg a reakcióidő 2 óra és 10 óra közötti. Az így kapott (I) általános képletű célvegyület elkülöníthető a reakcióelegy szokásos módon végzett feldolgozásával, például úgy, hogy egy kapott olajat egy szerves oldószerrel extrahálunk, az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot
HU 227 320 Β1 oszlopkromatográfiásan vagy átkristályosítás útján tisztítjuk.
Az F) reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál használt (12) általános képletű alkilezőszerek előállíthatok a következőkben ismertetett módszerekkel. így például az R8 helyettesítőben A helyén 1,3-dioxángyűrűt tartalmazó, p=0 értékű (12a) általános képletű vegyületek előállíthatok a G reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy a korábbiakban említett (5) képletű vegyület egy savval metanolban végzett kezelése útján kapott (13) képletű diolszármazékot savas körülmények között valamely (6) általános képletű telítetlen aldehidszármazékkal reagáltatunk (a reakcióvázlat szerinti reagáltatás vonatkozásában utalunk a későbbiekben ismertetésre kerülő 56. és 57. referenciapéldákra). Ebben a reakcióvázlatban R2, R3, R4, R5, Ar2, q, rés s jelentése a korábban megadott.
A (12b) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R8 jelentésében A jelentése azetidin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűből leszármaztatható csoport és p értéke 1 - előállíthatok például a H) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy egy (8) általános képletű gyűrűs aminszármazék sósavval végzett kezelése útján kapott (14) általános képletű vegyületet valamely (10) általános képletű savkloriddal reagáltatunk egy bázis, például trietil-amin jelenlétében. Ebben a reakcióvázlatban R2, R3, R4, R5, Ar2, q, r, s és t jelentése a korábban megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (Ib) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R° jelentése hidrogénatom, n és p értéke 0, továbbá A jelentése 1,3-dioxángyűrű - előállíthatok az I) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, p, q és r jelentése a korábban megadott. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (2) általános képletű epoxidszármazékot valamely (15) általános képletű tioecetsavszármazékkal [ez előállítható a fentiekben említett (5) ismert vegyület és nátrium-tioacetát reagáltatása útján ugyanolyan körülmények között, mint a (16) általános képletű vegyületek (2) és (4) általános képletű vegyületekből kiinduló reagáltatásánál] reagáltatunk, majd egy így kapott (16) általános képletű vegyület védőcsoportját szokásos módon eltávolítjuk, például egy savval végzett kezelés útján, majd egy így kapott (17) általános képletű vegyületet egy (6) általános képletű aldehidszármazékkal reagáltatunk. Az utóbbi reagáltatást rendszerint savas körülmények hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, kénsavat, salétromsavat, bór-trifluoridot, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat. A (17) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az alkalmazott savmennyiség 1-2 mólekvivalens, illetve a (6) általános képletű aldehid mennyisége is 1-2 mólekvivalens. Oldószerként aprotikus oldószereket, például metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt, benzolt, toluolt, xilolt, dietil-étert vagy tetrahidrofuránt használhatunk. A reagáltatást 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken 2-10 órás reakcióidővel hajthatjuk végre.
A reakció során képződött vizet azeotrop desztillálással eltávolíthatjuk, vagy pedig dehidratálószerként molekulaszitát alkalmazhatunk. Az így kapott (Ib) általános képletű célvegyület elkülöníthető úgy, hogy a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd szokásos módon feldolgozzuk, például úgy, hogy egy kapott olajat szerves oldószerrel extrahálunk, az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti vegyületek közül az (le) általános képletű vegyületek - a képletben R° jelentése hidrogénatom, n értéke 0, p értéke 1 és A jelentése azetidin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűből leszármaztatható csoport, előállíthatok a J) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, q, r, s és t jelentése a korábban megadott, míg Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (2) általános képletű epoxidszármazékot valamely (18) általános képletű merkaptánszármazékkal [ez a vegyület úgy állítható elő, hogy valamely (9) általános képletű tioecetsavszármazékot egy bázissal kezelünk ugyanolyan körülmények között, mint a (2) és (3) általános képletű vegyületek reagáltatásánál] reagáltatunk, majd egy így kapott (19) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk szokásos módon végrehajtott savas kezelés útján, végül egy így kapott (20) általános képletű vegyületet egy (10) általános képletű savkloriddal reagáltatunk. Az utóbbi reagáltatást közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban, metilén-kloridban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre egy alkalmas bázis jelenlétében szokásos módszerekkel (ilyen vonatkozásban utalunk a későbbiekben ismertetésre kerülő
13., 14., 18. és 19. referenciapéldákra).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az n=1 vagy n=2 értékűek előállíthatok a következőkben ismertetendő módszerekkel. Közelebbről az n=1 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő, n=0 értékű (I) általános képletű, a korábbiakban ismertetett módon előállított vegyület oxidálása útján oldószerben egy mólekvivalens oxidálószert használva, míg az n=2 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő, n=0 értékű (I) általános képletű vegyület kettő vagy ennél több mólekvivalensnyi mennyiségű oxidálószerrel való oxidálása útján. Az oxidáláshoz alkalmazható oldószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés mindaddig, míg azok nem gátolják a reakciót, és legalább egy bizonyos mértékben képesek oldani a kiindulási vegyületeket. Előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot használhatunk. Az e célra alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a perecetsavat és a 3-klór-perbenzoesavat. A reagáltatást 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő rendszerint 30 perc és 2 óra közötti. Az n=1 vagy 2 értékű (I) általános képletű célvegyületek elkülöníthetők a reakcióelegyből szokásos feldolgozási módszerekkel, például úgy, hogy a reakcióelegyet a
HU 227 320 Β1 reakció befejeződése után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, az oldószer elpárologtatósa útján kapott nyersterméket pedig kromatografálással vagy átkristályosítással tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (Id) általános képletű vegyületek - a képletben R° jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és n értéke 0 - előállíthatok a K) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Ar1, R°, R1 és R8 jelentése a korábban megadott. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (21) általános képletű, az 1995. január 6-án Hei 7-2802 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások valamelyikével előállítható bróm-ketonszármazékot valamely (3) általános képletű merkaptánszármazékkal vagy (4) általános képletű ecetsavszármazékkal reagáltatunk bázikus körülmények között, majd egy így kapott (22) általános képletű tioéterszármazékot trimetil-szulfoxoniumjodiddal és 1,2,4-triazollal reagáltatunk bázis jelenlétében. A első reagáltatáshoz hasznosítható oldószerek közé előnyösen alkoholok, például metanol, etanol és propanol tartozik, ugyanakkor a reagáltatáshoz alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot. A (22) általános képletű tioéterszármazék (Id) általános képletű célvegyületté való átalakítására szolgáló reakcióban oldószerként előnyösen alkoholokat, például metanolt, etanolt, propánok, butanolt vagy terc-butanolt, és aprotikus oldószereket, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetilszulfoxidot, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt használhatunk. A reagáltatáshoz használható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidridet, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, lítium-metilátot, kálium-terc-butilátot, lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy káliumhidroxidot. A bázis mennyisége a (22) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2-5 mólekvivalens. A (22) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a trimetilszulfoxonium-jodid és az 1,2,4-triazol mennyisége 1-2 mólekvivalens. A reagáltatást szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, 2 óra és 10 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre. Az n=0 értékű (Id) általános képletű célvegyület elkülönítését a reakcióelegyből szokásos módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy szerves oldószerrel extrahálást végzünk, az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az (le) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 0, p értéke 0 és A jelentése 1,3-dioxángyűrű - előállíthatok a L) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R° jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, míg Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, R5, q, r és s jelentése a korábban megadott. Az L) reakcióvázlat értelmében kiindulási vegyületekként R8 helyén (26) képletű csoportot hordozó (23) általános képletű vegyületeket használunk, majd ugyanazt a reakciósorozatot hajtjuk végre ugyanolyan reakciókörülmények között, mintáz (Ib) általános képletű vegyületek (16) általános képletű vegyületekből (17) általános képletű vegyületeken át való előállításánál.
A találmányt közelebbről a következő példákkal, referenciapéldákkal, kísérleti példákkal és készítményelőállítási példákkal kívánjuk megvilágítani.
Megjegyezzük, hogy a példákban használt aldehidszármazékok előállíthatok a szakirodalomban ismertetett módszerekkel és/vagy azokban a publikációkban ismertetett módszerekkel, amelyekre zárójelben utalunk. A szakirodalmi hivatkozás nélküli aldehidszármazékok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy előállíthatok olyan módszerekkel, amelyekre a példákban zárójelben utalunk, illetve olyan módszerekkel, amelyeket bemutatunk a referenciapéldákban.
1. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-1metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán-5-il]tio]-2-butanol [(27). képletű vegyület]
166 mg (0,48 mmol), a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható transz-4-(acetil-tio)-2-[(E)1 -métiI-2-[4-(trifIuor-metiI)-feηiI]-viniI]-1,3-dioxán és 110 mg (0,44 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-[( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxirán 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 0,15 ml (0,24 mmol), metanollal készült 1,6 M nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 55 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez hígítása céljából etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 180 mg (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=7 Hz), 1,90 (3H, d, J=1,5 Hz), 3,34 (1H, q,
J=7 Hz), 3,0-3,9 (3H, m), 4,1^4,6 (2H, m), 4,80 (1H, d, J=14 Hz), 4,94 (1H, s), 5,02 (1H, d, J=1 Hz),
5,05 (1H, d, J=14 Hz), 6,4-7,0 (3H, m), 7,1-7,6 (1H, m), 7,40 (2H, d, J=9 Hz), 7,62 (2H, d, J=9 Hz),
7,80 (2H, s).
2. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-2[4-(trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(28) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módon eljárva (2R,3S)2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-oxiránból és transz-5-(acetil-tio)-2-[(E)-2-[4-(trifluormetil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxánból 70%-os hozammal a 73-75 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyület állítható elő.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-73,8° (c=1,00,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=7,3 Hz), 3,34 (1H, q, J=7,3 Hz), 3,43 (H, tt,
J=11,2,4,6 Hz), 3,65 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,67 (1H, t,
HU 227 320 Β1
J=11,2 Hz), 4,33 (1H, ddd, J=11,2, 4,6, 2,0 Hz), 4,46 (1H, ddd, J=11,2, 4,6, 2,0 Hz), 4,82 (1H, d, J=13,8 Hz), 5,03 (1H, d, J=13,8 Hz), 5,04 (1H, széles s), 5,14 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,25 (1H, dd, J=15,8,
4,6 Hz), 6,7-7,8 (2H, m), 6,83 (1H, d, J=15,8 Hz),
7,3-7,45 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (2H, s).
3. példa (2R,3R)-3-[llransz-4-[(E)-2-(4-Klór-fenil)-vinil]ciklohexil]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [(29) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módon (2R,3S)-2-(2,4difluor-fenil)-3-metil-2-[( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxiránból és transz-1 -(acetil-tio)-4-[(E)-2-(4-klór-fenil)-vinil]-ciklohexánból 31 %-os hozammal a 64-66 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
Fajlagos forgatóképesség [ot]2D5=—84,10 (c=2,69,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,16 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,2-1,6 (4H, m), 1,9-2,0 (2H, m),
2,1-2,25 (3H, m), 2,70 (1H, tt, J=11,2, 4,0 Hz), 3,36 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,60 (1H, s), 4,83 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=13,9 Hz), 6,11 (1H, dd, J=15,8, 7,3 Hz), 6,32 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,74 (2H, t-szerű, J=9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,37 (1H, td, J=8,6, 6,5 Hz), 7,76 (1H,s), 7,83 (1H,s).
4. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(E)-2-(4-Klór-fenil)-vinil]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol [(30) képletű vegyület]
294 mg (0,82 mmol), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenil)-3-[( 1,3-dihidroxi-2-p ropi I )-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol1-il)-2-butanol és 191 mg (1,15 mmol), a Bull. Chem. Soc. Japán, 52, 555 (1979) szakirodalmi helyről ismert transz-4-klór-cinnamaldehid 14 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 233 mg (1,23 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 1,5 g 0,4 nm-es (4 A) molekulaszitát, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán és 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 10 percen át keverést végzünk, és ezután a molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajat 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 280 mg (67%) mennyiségben az előállítani kívánt cím szerinti vegyületet, azaz a (30) képletű transz-izomert kapjuk olaj formájában. Ha az olajat tovább eluáljuk hexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével, akkor 35 mg (8%) mennyiségben a megfelelő cisz-izomert kapjuk olajként.
Fajlagos forgatóképesség (transz-izomer) [a]2D5=-68° (c=1,22, CHCI3).
Fajlagos forgatóképesség (cisz-izomer) [a]2D5=-80° (c=1,30, CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m (transz-izomer): 1,19 (3H, d, J=7,3 Hz), 3,34 (1H, q, J=7,3 Hz), 3,41 (1H, tt, J=11,2, 4,6 Hz), 3,64 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,66 (1H, t, J=11,2 Hz), 4,32 (1H, ddd, J=11,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,44 (1H, ddd, J=11,2, 4,6,
2,6 Hz), 4,82 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,01 (1H, s), 5,04 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,15 (1H, dd, J=15,8,4,6 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,76 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,25-7,45 (5H, m), 7,78 (2H, s); (cisz-izomer), 1,21 (3H, d, J=7,3 Hz), 3,11 (1H, s-szerű), 3,50 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,2-^,4 (4H, m), 4,88 (1H, J=14,5 Hz), 4,93 (1H, s), 5,16 (1H, d, J=14,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,21 (1H, dd, J=16,5, 4,6 Hz), 6,65-6,8 (2H, m), 6,76 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,25-7,45 (5H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H,s).
Etil-acetátban feloldunk 54 mg transz-izomert, majd a kapott oldathoz 19 mg oxálsavat adunk. Az így kapott elegyhez ezután hexánt adagolunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 65 mg mennyiségben a megfelelő oxalátot kapjuk, amelynek olvadáspontja 89-92 °C. Analóg módon előállítható a cisz-izomer 94-98 °C olvadáspontú oxalátsója is.
5. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-2(3-piridil)-vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [(31) képletű vegyület]
120 mg (0,33 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2butanol és 60 mg (0,45 mmol), a J. Med. Chem., 18, 839 (1975) szakirodalmi helyről ismert transz-p-(3-piridil)-akrolein 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 190 mg (1,00 mmol) p-toluolszulfonsavmonohidrátot és 1,2 g 0,4 nm-es (4 A) molekulaszitát, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán és 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 10 percen át keverést végzünk. Ezután a molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott olajat 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 1:4 és 1:5 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 82 mg (52%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet, vagyis a (31) képletű transz-izomert kapjuk olaj formájában. Ha az olajat tovább eluáljuk etil-acetáttal, majd 5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal, akkor 28 mg (15%) mennyiségben a megfelelő cisz-izomert kapjuk 118-125 °C olvadáspontú szilárd anyagként. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m (transz-izomer): 1,20 (3H, d, J=7,3 Hz), 3,34 (1H, q, J=7,3 Hz),
3,43 (1H, tt, J = 11,2, 4,6 Hz), 3,65 (1H, t,
J=11,2 Hz), 3,68 (1H, t, J=11,2 Hz), 4,33 (1H, m),
4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,04 (1H, s),
5,04 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,14 (1H, d, J=4,0 Hz),
6,25 (1H, dd, J=16,5, 4,0 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=7,9, 4,6 Hz),
7,3-7,45 (1H, m), 7,73 (1H, dt, J=7,9, 1 Hz), 8,51 (1H, dd, J=4,6, 1 Hz), 8,62 (1H, d, J=1 Hz); (cisz16
HU 227 320 Β1 izomer): 1,22 (3H, d, J=7,3 Hz), 3,13 (1H, széles s),
3,50 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,2-4,4 (4H, m), 4,88 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,94 (1H, s), 5,17 (1H, d, J=13,9 Hz),
5.26 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,31 (1H, dd, J=16,5,
4.6 Hz), 6,65-6,8 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=16,5 Hz),
7.26 (1H, dd, J=7,9, 4,6 Hz), 7,74 (1H, td, J=7,2,
6.6 Hz), 7,74 (1H, széles d, J=7,9 Hz), 7,77 (1H, s),
7,80 (1H, s), 8,50 (1H, széles d, J=4,6 Hz), 8,63 (1H, széles s).
6. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-2[4-(trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(28) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-d ihidroxi-2-propil)-tio]-1 -(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanolból és a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított transz-4-(trifluor-metil)-cinnamaldehidből 62%-os hozammal fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő.
Fizikai állandói és spektroszkópiai adatai megegyeznek a 2. példa szerint előállított vegyület megfelelő paramétereivel.
7. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-2(4-fluor-fenil)-vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol [(32) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-d ihidroxi-2-propil)-tio]-1 -(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanolból és az Arch. Pharm. 316., 574 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható transz-4-fluor-cinnamaldehidből 66%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő fő termékként olaj formájában.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,20 (3H, d,
J=7 Hz), 3,1-3,9 (4H, m), 4,1^,6 (2H, m), 4,78 (1H, d, J=14 Hz), 4,99 (1H, d, J=1,5 Hz), 5,06 (1H, d, J=14 Hz), 5,09 (1H, d, J=4 Hz), 6,07 (1H, dd, J=16,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=16 Hz), 6,5-7,6 (7H, m), 7,78 (2H, s).
Ezt a vegyületet 1 mólekvivalens oxálsavval elegyítve etil-acetát és hexán elegyében a megfelelő oxalátot kapjuk 132-135 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
8. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-2[2-fluor-(4-trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán-5-il]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(33) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és transz-2-fluor-4-(trifluormetil)-cinnamaldehidből fő termékként 66%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő olajként. Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-72° (c=1,63, CHCl3). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,20 (3H, d,
J=7,0 Hz), 3,34 (1 H, q, J=7,0 Hz), 3,43 (1 H, tt,
J=11,3, 4,6 Hz), 3,65 (1 H, t, J=11,3 Hz), 3,68 (1H, t, J=11,3 Hz), 4,34 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,04 (d, J=14,0 Hz), 5,04 (1H, d, J=1,1 Hz), 5,15 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,36 (1H, dd, J=16,3, 4,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,3-7,45 (3H, m), 7,58 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,79 (2H, s).
9. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-2[4-(metil-szulfonil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(34) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanolból és transz-4-(metil-szulfonil)cinnamaldehidből fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 58%-os hozammal olajként.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3+D2O) δ p.p.m: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 3,00 (3H, s), 3,33 (1H, q, J=7 Hz),
3,5-4,0 (3H, m), 4,2^t,8 (2H, m), 4,80 (1H, d,
J=14 Hz), 5,08 (1H, d, J=14 Hz), 5,15 (1H, d,
J=4 Hz), 6,30 (1H, dd, J=17,4 Hz), 6,90 (1H, d,
J=17 Hz), 6,55-7,0 (2H, m), 7,2-7,6 (1H, m), 7,58 (2H, d, J=8 Hz), 7,80 (2H, s), 7,94 (2H, d, J=8 Hz).
10. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-2(4-nitro-fenil)-vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [(35) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és transz-4-nitro-cinnamaldehidből fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 40%-os hozammal olajként.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-64,0° (c=2,43,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=7,3 Hz), 3,35 (1H, q, J=7,3 Hz), 3,44 (1H, tt,
J=11,2, 4,6 Hz), 3,66 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,68 (1H, t,
J=11,2 Hz), 4,34 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d,
J=13,9 Hz), 5,04 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,04 (1H, s),
5,16 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,32 (1H, dd, J=16,5,
4,0 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=16,5 Hz),
7,36 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, s),
7,80 (1H,s), 8,19 (2H,d, J=8,6 Hz).
Ezt a vegyületet 1 mólekvivalens oxálsavval elegyítjük etil-acetát és hexán elegyében, amikor a megfelelő oxalátsót kapjuk 103-105 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
11. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[transz-2-[(E)-2-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-butanol [(36) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és a 33. referenciapéldában ismertetett módon előállított transz-4-(trifluor-metoxi)17
HU 227 320 Β1 cinnamaldehidből fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 43%-os hozammal olaj formájában. Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-77° (c=0,52, CHCI3). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,20 (3H, d,
J=7,3 Hz), 3,34 (1 H, q, J=2,3 Hz), 3,42 (1H, tt,
J=11,2, 4,6 Hz), 3,65 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,67 (1H, t,
J=11,2 Hz), 4,32 (1H, ddd, J=11,2, 4,6, 2,0 Hz),
4,45 (1H, ddd, J=11,2, 4,6, 2,0 Hz), 4,83 (1H, d,
J=14,5 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J=14,5 Hz),
5,12 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,15 (1H, dd, J=16,5,
4,0 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,79 (1H, d, J=16,5 Hz),
7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,3-7,45 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (2H, s).
12. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(E)-2-(4-Ciano-fenil)-vinil]1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol [(37) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és a Mól. Cryst. Liq. Cryst. 123, 257 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható transz-4-ciano-cinnamaldehidből fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 66%-os hozammal olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [a]2o=-78° (c=0,52, CHCI3). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,20 (3H, d,
J=7,0 Hz), 3,34 (1H, széles q, J=7,0 Hz), 3,43 (1H, tt, J=11,3, 4,8 Hz), 3,65 (1H, t, J=11,3 Hz), 3,67 (1H, t, J=11,3 Hz), 4,33 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,03 (1H, d, J=1,2 Hz), 5,04 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,14 (1H, d, J=4,1 Hz), 6,28 (1H, dd, J=16,1,4,1 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,36 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,62 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,79 (2H, s).
Ez a vegyület 1 mólekvivalens oxálsavval reagáltatva etil-acetát és hexán elegyében a megfelelő oxalátsót adja, amelynek kristályai 164-165 °C hőmérsékleten olvadnak meg.
13. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(E)-2metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán-5-il]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(38) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanolból és transz-p-metil-4-(trifluormetil)-cinnamaldehidből fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 73%-os hozammal olaj formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,20 (3H, d,
J=7,1 Hz), 2,16 (3H, s), 3,36 (1H, q, J=7,1 Hz), 3,41 (1H, tt, J=11,3, 4,6 Hz), 3,66 (1H, t, J=11,3 Hz),
3,68 (1H, t, J=11,3 Hz), 4,32 (1H, m), 4,44 (1H, m),
4,83 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,03 (1H, s), 5,04 (1H, d,
J=13,9 Hz), 5,33 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,83 (1H, széles d, J=6,0 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,3-7,45 (1H, m), 7,51 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,79 (2H,s).
14. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(E)-2-(5-Klór-2-tienil)-vinil]1.3- dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [(39) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és a Chem. Abst. 51, 1284h (1941) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható transz-p-(5-klór-2-tienil)-akroleinből a cím szerinti vegyület állítható elő 50%-os hozammal olajként. Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-75,7° (c=0,56,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=7,3 Hz), 3,33 (1 H, q, J=7,3 Hz), 3,40 (1 H, tt,
J=11,2, 4,6 Hz), 3,62 (1 H, t, J=11,2 Hz), 3,64 (1H, t, J=11,2 Hz), 4,36 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,82 (1H, d, J=13,8 Hz), 5,02 (1H, széles s), 5,03 (1H, d, J=13,8 Hz), 5,06 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,88 (1H, dd, J=15,8, 4,6 Hz), 6,7-6,85 (3H, m), 6,78 (2H, s),
7,36 (1H,m), 7,87 (2H, s).
Ezt a vegyületet 1 mólekvivalens oxálsavval reagáltatjuk etil-acetát és hexán elegyében, amikor a megfelelő oxalátsót kapjuk 53-57 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
15. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]1.3- butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-butanol [(40) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2E,4E)-5-[4-(trifluor-metiI)-fenil]-2,4-pentadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 67%-os hozammal olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-69,8° (c=1,00,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=7,3 Hz), 3,33 (1 H, q, J=7,3 Hz), 3,40 (1 H, tt,
J=11,2, 4,6 Hz), 3,62 (1 H, t, J=11,2 Hz), 3,64 (1H, t, J=11,2 Hz), 4,30 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,82 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,06 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15,2,
4.6 Hz), 6,60 (1H, dd, J=15,2,10,6 Hz), 6,73 (1H, d,
J=15,8 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J=15,8,
10.6 Hz), 7,3-7,45 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,78 (2H, s).
16. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(1E, 3E)4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-1,3-butadién1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2butanol [(41) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,4-pentadienálból a cím szerinti
HU 227 320 Β1 vegyület állítható elő 60%-os hozammal fő termékként olyan por formájában, amelynek olvadáspontja hexán és dietil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 75-85 °C.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-69° (c=0,56, CHCI3). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,18 (3H, d,
J=7,0 Hz), 3,33 (1 H, q, J=7,0 Hz), 3,39 (1 H, tt,
J=11,3, 4,8 Hz), 3,62 (1 H, t, J=11,3 Hz), 3,64 (1H, t, J=11,3 Hz), 4,30 (1H, m), 4,35 (2H, széles t, J=11,8 Hz), 4,41 (1H, m), 4,82 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,99 (1H, d, J=1,6 Hz), 5,03 (1H, d, J=14,1 Hz), 5,04 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,75 (1H, dd, J=15,7,
4,6 Hz), 6,06 (1H, tt, J=53,0, 5,1 Hz), 6,56 (1H, dd, J=15,7,10,2 Hz), 6,57 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J=15,0, 10,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,37 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,79 (2H, s).
17. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(6-klór-3-piridil)1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluorfenil)-1-(1H-1,2,4-tríazol-1-il)-2-butanol [(42) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és a 38. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2E,4E)-5-(6-klór-3-piridil)-2,4-pentadienálból fő termékként 69%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő 88-90 °C olvadáspontú, kristályos szilárd anyagként.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-74° (c=0,59, CHCI3). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H,d,
J=7,1 Hz), 3,33 (1H, q, J=7,1 Hz), 3,40 (1H, tt,
J=11,3, 4,7 Hz), 3,62 (1H, t, J=11,3 Hz), 3,64 (1H, t,
J=11,3 Hz), 4,30 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,82 (1H, d,
J=14,3 Hz), 5,00 (1H, s), 5,03 (1H, d, J=14,3 Hz),
5,05 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15,1,
4,2 Hz), 6,56 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,58 (1H, dd,
J=15,1, 10,5 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,80 (1H, dd,
J=15,5, 10,5 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J=8,3, 2,5 Hz), 7, 79 (2H, s),
8,37 (1H, d, J=2,5 Hz).
18. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(1E,3Z)-4(4-klór-fenil)-5,5,5-trifluor-1,3-pentadién-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol [(43) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-butanolból és az 52. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2E,4Z)-5-(4-klór-fenil)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 31 %-os hozammal olaj formájában. Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-59,4° (c=0,90,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H,d,
J=7,3 Hz), 3,33 (1H, széles q, J=7,3 Hz), 3,40 (1H, tt, J=11,2, 4,6 Hz), 3,61 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,64 (1H, t, J=11,2 Hz), 4,31 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,82 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,02 (1H, s), 5,03 (1H, d,
J=13,9 Hz), 5,09 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,96 (1H, dd,
J=15,2, 4,6 Hz), 6,50 (1H, d, J=11,9 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,9-7,1 (1H, m), 7,25-7,4 (5H, m), 7, 79 (2H, s).
19. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(1E, 3E)2- metil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1-il]1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2butanol [(44) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2E,4E)-3-metil-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 70%-os hozammal olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-68° (c=0,50 CHCI3). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,27 (3H, d,
J=7,1 Hz), 1,99 (3H, s), 3,34 (1H, q, J=7,1 Hz), 3,39 (1H, tt, J=11,3, 4,8 Hz), 3,64 (1H, t, J=11,3 Hz),
3,66 (1H, t, J=11,3 Hz), 4,30 (1H, m), 4,41 (1H, m),
4,83 (1H, d, J=14,1 Hz), 5,01 (1H, s), 5,04 (1H, d,
J=14,1 Hz), 5,32 (1H, d, J=6,2 Hz), 5,66 (1H, d,
J=6,2 Hz), 6,66 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,7-6,8 (2H, m),
6,86 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,78 (2H, s).
20. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(1E, 3E)3- metil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1-il]1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2butanol [(45) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és (2E,4E)-4-metil-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 69%-os hozammal olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [a]^5=-63,4° (c=1,07,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 3,33 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,41 (1H, tt, J=11,2, 4,6 Hz), 3,64 (1H, t, J=11,2 Hz),
3,66 (1H, t, J=11,2 Hz), 4,31 (1H, m), 4,43 (1H, m),
4,83 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,01 (1H, s), 5,04 (1H, d,
J=14,2 Hz), 5,09 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,81 (1H, dd,
J=16,0, 4,6 Hz), 6,60 (1H, s), 6,63 (1H, d,
J=16,0 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (2H, s).
21. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[1-[(E)-4-(trifluormetoxi)-cinnamoil]-piperidin-4-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [(46) képletű vegyület]
A) eljárás
Nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten
150 mg (0,340 mmol), a 14. referenciapéldában ismer19
HU 227 320 Β1 tetett módon előállítható (2R,3R)-(2,4-difluor-fenil)-3(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-[(piperidin-4-il)-tio]-2-butanoldihidroklorid és 3 ml diklór-metán elegyéhez hozzáadunk 142 pl (1,02 mmol) trietil-amint, majd 5 perc elteltével 128 mg (0,510 mmol) (E)-4-(trifluor-metoxi)-cinnamoil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékhoz etilacetátot adunk. Az ekkor kapott elegyet vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 160 mg (81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen, habszerű anyagként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H,d,
J=7,0 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m),
3,0-3,2 (2H, m), 3,35 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,83 (1H, s), 4,83 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,09 (1H, d, J=14,0 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,55 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H,s).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3421, 1695, 1686, 1617,
1591.
Tömegspektrum m/e: 582, 563, 522, 500, 427, 359,
299,258,215, 187,144, 101,82.
B) eljárás
327 mg (0,875 mmol), a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(acetil-tio)-1-[(E)-4-(trifluor-metoxi)-cinnamoil]-piperidin és 200 mg (0,796 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-oxirán 4 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 129 μΙ (0,613 mmol) 28%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyhez hígítás céljából etil-acetátot adunk, majd először vízzel, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 275 mg (59%) mennyiségben színtelen, habszerű anyagot kapunk. Ez a vegyület azonos az A) eljárás szerint előállított vegyülettel, az NMR-, infravörös és tömegspektruma alapján.
22. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[1-((E)-4-metilcinnamoil)-piperidin-4-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol1 -il)-2-butanol [(47) képletű vegyület]
A 21. példa A) eljárása szerint színtelen habot kapunk a Can. J. Chem., 45., 1001 (1967) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (E)-4-metilcinnamoil-kloridból.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H,d,
J=7,0 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,0-3,2 (2H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,35 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,0-4,2 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,84 (1H, s), 5,09 (1H, d, J=13,9 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,85 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,3-7,4 (1H, m),
7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,65 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,77 (1H,s), 7,82 (1H,s).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3333, 1645, 1599. Tömegspektrum m/e: 512, 510, 452, 430, 425, 367,
357, 289, 229, 224, 188,145, 117, 82.
23. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[1-((E)-4-nitrocinnamoil)-piperidin-4-il]-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol1 -il)-2-butanol [(48) képletű vegyület]
A 21. példa A) eljárása szerint kissé sárgás, habszerű anyagot kapunk (E)-4-nitro-cinnamoil-kloridból. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,26 (3H, d,
J=6,6 Hz), 1,6-1,9 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m),
3,1-3,3 (2H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,42 (1H, q,
J=6,6 Hz), 4,0-4,2 (1H, m), 4,4^4,6 (1H, m), 4,89 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,92 (1H, s), 5,15 (1H, d,
J=13,9 Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 7,10 (1H, d,
J=15,5 Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,73 (2H, d, J=8,9 Hz),
7,75 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,9 Hz),
8,29 (1H,s), 8,32(1 H,s).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3361, 1649, 1612, 1518,
1345.
Tömegspektrum m/e: 544, 525, 513, 483, 461, 388,
365, 284, 260, 224, 219, 176, 144, 130, 82.
24. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[1-[(2E,4E)-5-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-2,4pentadienoil]-piperidin-4-il]-tio]-2-butanol [(49) képletű vegyület]
A 21. példa A) eljárása szerint színtelen habot kapunk (2E,4E)-5-[4-(trifluor-metoxi)-fenil)-2,4-pentadienoil-kloridból.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=6,6 Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m),
3,0-3,3 (3H, m), 3, 34 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,9^4,1 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=13,9 Hz),
4,82 (1H, s), 5,08 (1H, d, J=13,9 Hz), 6,50 (1H, d,
J=14,5 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,20 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,47 (2H, d,
J=8,9 Hz), 7,78 (1H,s), 7,82(1 H,s).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3395, 1639, 1616, 1596. Tömegspektrum m/e: 608, 589, 548, 526, 453, 433,
385, 325, 241,224, 213,144, 127, 82.
25. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[1-[(E)-3-(piridin-4-il)-akriloil]-piperídin-4-il]tio]-2-butanol [(50) képletű vegyület]
A 21. példa B) eljárása szerint színtelen habot kapunk 4-(acetil-tio)-1 -[(E)-3-(p i rid i η-4-il )-a kri Ιοί I ]-p i pe ridinből.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,20 (3H, d,
J=6,6 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m),
HU 227 320 Β1
3,0-3,2 (2H, m), 3,35 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,86 (1H, d, 5,09 (1H, d, J=14,5 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,37 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,57 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,78 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,64 (2H, d, J=5,9 Hz).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3420, 1651, 1615,1598. Tömegspektrum m/e: 499, 439, 417, 410, 365, 344,
307, 275, 247, 216,144, 132, 104, 82.
26. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[[1-(E)-4-(trifluormetoxi)-cinnamoil]-azetidin-3-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [(51) képletű vegyület]
A 21. példa A) eljárása szerint enyhén sárgás színű, habszerű anyagot kapunk (2R,3R)-2-(2,4-difluorfen i I)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -i I )-3-[(azetid i η-3-i I )-tio]-2-butanol-dihidrokloridból.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,17 (3H, d,
J=7,1 Hz), 3,32 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,0^4,3 (3H, m),
4,5-4,6 (1H, m), 4,6-4,7 (1H, m), 4,86 (1H, d,
J=14,2 Hz), 5,05 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,09 (1H, s),
6,43 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,56 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,79 (1H, s),
7,81 (1H,s).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3376, 1656.
Tömegspektrum m/e: 554, 535, 472, 384, 331, 271,
224,215, 187, 127,87.
27. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(1E,3E)4- (2,4-difluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán5- il]-tio]-1-(ΊΗ-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(52) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és (2E,4E)-5-(2,4-difluor-fenil)2,4-pentadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 61 %-os hozammal olaj formájában. Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=—79,10 (c=1,04,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,18 (3H, d,
J=7,0 Hz), 3,33 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,39 (1H, tt,
J=11,3,4,6 Hz), 3,62 (1H, t, J=11,3 Hz), 3,64 (1H, t,
J=11,3 Hz), 4,30 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,82 (1H, d,
J=14,0 Hz), 5,00 (1H, s), 5,03 (1H, d, J=14,0 Hz),
5,05 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,79 (1H, dd, J=15,2,
4,6 Hz), 6,58 (1H, dd, J=15,2, 9,5 Hz), 6,65-6,9 (6H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,79 (2H, s).
28. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(1E,3E)4-[6-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-3-piridil]-1,3butadién-1-HJ-1,3-dioxán-5-il[-tio[-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanol [(53) képletű vegyület]
404 mg (1,12 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2butanol és 501 mg (1,73 mmol), a 37. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2E,4E)-5[6-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-3-piridil]-2,4-pentadienál 11 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 320 mg (1,68 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 4 g 0,4 nm-es (4Á) molekulaszitát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük jeges hűtés közben, majd az így kapott keveréket 5 percen át keverjük. Ezt követően a molekulaszitát kiszűrjük, majd a szerves fázist frakcióként elkülönítjük, ezután szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. Az ekkor 908 mg mennyiségben kapott olajat oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 19 g szilikagélen, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 448 mg (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-58,6° (c=0,52,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H,
J=7,0 Hz), 3,33 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,39 (1H, tt,
J=11,2,4,8 Hz), 3,62 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,64 (1H, t,
J=11,2 Hz), 4,30 (1H, ddd, J=11,2, 4,7, 2,1 Hz),
4,42 (1H, ddd, J=11,2, 4,7, 2,1 Hz), 4,74 (2H, széles t, J=12,8 Hz), 4,82 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,05 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,78 (1H, d, J=15,5, 4,5 Hz), 6,01 (1H, tt, J=53,1,
4,6 Hz), 6,51-6,62 (2H, m), 6,65-6,78 (3H, m), 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,35 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J=8,6,
2,3 Hz), 7,79 (2H, s), 8,11 (1H, d, J=2,3 Hz).
29. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-[(1E, 3E)1-metil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1-il]1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2butanol [(54) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difen il)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol5-il)-2-butanolból és (2E,4E)-2-metil-5-[4-(trifluor-metiI)-fenil]-2,4-pentadienálbél fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 31 %-os hozammal, olaj formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 3,34 (1H, q, J=7,3 Hz), 3,39 (1H, tt, J=11,2, 4,6 Hz), 3,36 (1H, t, J=11,2 Hz),
3,65 (1H, t, J=11,2 Hz), 4,33 (1H, m), 4,44 (1H, m),
4,83 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,89 (1H, s), 5,02 (1H, s),
5,04 (1H, d, J=13,9 Hz), 6,41 (1H, d, J=11,2 Hz),
6,62 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J=15,8, 11,2 Hz), 7,36 (1H, m), 7,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, s), 7,80 (1H,s).
30. példa (RS)-3-Metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[4-(trifluormetil)-fenil]-3-[[transz-2-[(E)-2-[4-(trifluor-metil)fenil]-vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-butanol [(55 képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (RS)-3-[(1,321
HU 227 320 Β1 dihidroxi-2-propil)-tio]-3-metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]1-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanolból és a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállítható transz-4(trifluor-metil)-cinnamaldehidből a cím szerinti vegyület állítható elő színtelen, habszerű anyagként. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,36 (3H,
s), 1,37 (3H, s), 3,5-3,7 (3H, m), 4,2^1,3 (1H, m),
4,4-4,5 (1H, m), 5,02 (2H, s), 5,11 (1H, d, J=4,1 Hz), 5,44 (1H, s), 6,25 (1H, dd, J=16,2,
4.1 Hz), 6,84 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,4-7,6 (8H, m), 7,70 (1H,s), 7,93 (1H,s).
IR-spektrum vmax KBrcrrr1: 3404, 1618, 1508,1328. Tömegspektrum m/e: 587, 568, 331, 298, 256, 201,
159, 131.
31. példa (RS)-3-Metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[4-(trifluormetil)-fenil]-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-[(trifluor-metil)fenil]-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2butanol [(56) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (RS)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-3-metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1 (1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanolból és a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2E,4E)-5[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő színtelen, habszerű anyag formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,36 (3H, s), 1,37 (3H, s), 3,4-3,7 (3H, m), 4,2-4,3 (1H, m),
4,4-4,5 (1H, m), 5,01 (2H, s), 5,02 (1H, d, J=4,3 Hz), 5,39 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J=15,2,
4,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J=15,2, 10,7 Hz), 6,63 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J=15,8,10,7 Hz), 7,4-7,6 (8H,m), 7,73 (1H,s), 7,93 (1H,s).
IR-spektrum vmax KBrcrrr1: 3398, 1679, 1619, 1328, 1126.
Tömegspektrum m/e: 614, 541, 494, 478, 406, 348, 256,211.
32. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluor-metil-tio)fenil]-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2butanol [(57) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-butanolból és (2E,4E)-5-[4-(trifluor-metiltio)-fenil]-2,4-pentadienálból a cím szerinti vegyület állítható elő fő termékként színtelen, habszerű anyagként. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H,d,
J=7,1 Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 3,62 (1H, t, J=11,4 Hz), 3,64 (1H, t, J=11,4 Hz), 4,31 (1H, ddd, J=11,4, 4,7,
2.1 Hz), 4,42 (1H, ddd, J=11,4, 4,7, 2,1 Hz), 4,83 (1H, d, J=14,1 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d, J=14,1 Hz), 5,06 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,83 (1H, dd, J=15,7, 4,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J=15,7, 10,3 Hz),
6,62 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J=15,7, 10,3 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,79 (2H, s).
IR-spektrum vmax KBrcrrr1: 3339, 1621, 1680, 1621,
1501,1117.
Tömegspektrum m/e: 599, 580, 557, 530, 500, 438,
388, 376,346,284,258,224, 183.
33. példa (2R*, 3R*)-3-[[transz-2-[(1 E, 3E)-4-[4-(2,2,3,3Tetrafluor-propoxi)-fenil]-1,3-butadién-1-il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-1-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2[4-(tnfluor-metil)-fenil]-2-butanol [(58) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módon (2R*,3R*)-3[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-butanolból és a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2E,4E)-5[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,4-pentadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,22 (3H, d,
J=6,6 Hz), 3,16 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,34 (1H, tt,
J=11,2,4,6 Hz), 3,58 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,61 (1H, t,
J=11,2 Hz), 4,27 (1H, m), 4,35 (2H, széles t,
J=11,9 Hz), 4,39 (1H, m), 4,57 (1H, d, J=13,9 Hz),
4,77 (1H, s), 5,02 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,03 (1H, d,
J=13,9 Hz), 5,72 (1H, dd, J=15,8,4,6 Hz), 6,05 (1H, tt, J=52,8 5,3 Hz), 6,5-6,75 (3H, m), 6,88 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,71 (1H, s), 7,83 (1H,s).
34. példa (2R*,3R*)-1-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-2-[4-(trifluormetil)-fenil]-3-[[(transz-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormetil)-fenil]-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2butanol [(59) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módon (2R*,3R*)-3-metil-2-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-oxiránból és transz-5(acetil-tio)-2-[( 1 E,3 E)-4-[4-(trifl uor-metil )-fen il]-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxánból a cím szerinti vegyület állítható elő 71 %-os hozammal, olaj formájában. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,22 (3H, d,
J=7,0 Hz), 3,17 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,36 (1H, tt,
J=11,3,4,7 Hz), 3,59 (1H, t, J=11,3 Hz), 3,62 (1H, t,
J=11,3 Hz), 4,27 (1H, ddd, J=11,3, 4,7, 2,2 Hz),
4,39 (1H, ddd, J=11,3, 4,7, 2,2 Hz), 4,57 (1H, d,
J=14,0 Hz), 4,80 (1H, s), 5,03 (1H, d, J=14,0 Hz),
5,05 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,83 (1H, dd, J=15,3,
4,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J=15,3,10,7 Hz), 6,64 (1H, d,
J=15,3 Hz), 6,85 (1H, dd, J=15,3, 10,7 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,71 (1H, s), 7, 83 (1H, s).
35. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[(transz-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluor-metilszulfinil)-fenil]-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]tio]-2-butanol [(60) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,422
HU 227 320 Β1 triazol-5-il)-2-butanolból és (2E,4E)-5-[4-(trifluor-metilszulfinil)-fenil]-2,4-pentadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő színtelen, habszerű anyag formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H,d,
J=7,0 Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 3,62 (1H, t, J=11,3 Hz),
3,64 (1H, t, J=11,3 Hz), 4,30 (1H, ddd, J=11,3, 4,8,
2,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J=11,3, 4,8, 2,3 Hz), 4,83 (1H, d, J=14,1 Hz), 5,01 (1H, s), 5,03 (1H, d,
J=14,1 Hz), 5,06 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,83 (1H, dd,
J=15,9, 4,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J=15,9, 10,6 Hz),
6,62 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J=15,9, 10,6 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,79 (2H, s).
Tömegspektrum m/e: 616, 600, 547, 400, 370, 342,
284,252,224, 183.
36. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[transz-4-[(1E,3E)-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]1,3-butadién-1 -il]-ciklohexil]-tio]-2-butanol [(61) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4difluor-fenil)-3-metil-2-[( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxiránból és a 43. referenciapéldában ismertetett módon előállítható transz-1 -(acetil-tio)-4-[(1 E,3E)-4-[4-(trifluormetil)-fenil]-1,3-butadién-1 -il]-ciklohexánból a cím szerinti vegyület állítható elő 59%-os hozammal. Olvadáspontja 74-76 °C.
Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-83° (c=0,90, CHCI3). NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,1-1,6 (4H, m), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,8-2,0 (2H, m),
2,0-2,2 (2H, m), 2,69 (1H, tt, J=12,3 Hz), 3,35 (1H, q, J=7 Hz), 4,64 (1H, s, OH), 4,83 (1H, d, J=15 Hz), 5,10 (1H, d, J=15 Hz), 5,83 (1H, dd, J=15,7 Hz), 6,22 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,48 (1H, d, J=15 Hz), 6,74 (1H, t, J=8 Hz), 6,81 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
7,1-7,5 (2H, m), 7,45 (2H, d, J=8 Hz), 7,54 (2H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H,s), 7,84 (1H,s).
IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1: 1615, 1500, 1325,
1125,1068.
Tömegspektrum m/e: 563, 544, 340, 310, 277, 224,
159, 127.
37. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[transz-2-[(1E,3E,5E)-6-[4-(trifluor-metil)fenil]-1,3,5-hexatrién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2butanol [(62) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanolból és a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2E,4E,6E)-7-[4-(trifluormetil)-fenil]-2,4,6-heptatrienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 65%-os hozammal olaj formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,18 (3H, d,
J=6,6 Hz), 3,33 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,38 (1H, tt,
J=11,2,4,6 Hz), 3,61 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,63 (1H, t,
J=11,2 Hz), 4,29 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,83 (1H, d,
J=14,5 Hz), 5,00 (1H, s), 5,02 (1H, d, J=14,5 Hz),
5,03 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,74 (1H, dd, J=15,2,
4,6 Hz), 6,35-6,55 (3H, m), 6,59 (1H, d,
J=15,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J=15,2,
9,9 Hz), 7,35 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,79 (1H, s).
38. példa (RS)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-metil-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-[4-(trifluor-metil)fenil]-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2butanol [(63) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (RS)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-3-metil-1-(1H1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanolból és a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2E,4E)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadienálból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő színtelen habszerű anyagként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,36 (6H, s), 3,5-3,6 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 4,2^1,4 (1H, m), 4,4^4,6 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=14,1 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,3 Hz), 5,23 (1H, d, J=14,1 Hz), 5,56 (1H, s), 5,84 (1H, dd, J=15,4, 4,3 Hz), 6,5-6,7 (3H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,74 (1H, s), 8,05 (1H,s).
39. példa (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[transz-2-[(E)-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1butén-3-in-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-butanol [(64) képletű vegyület]
A 4. példában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2-propil)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanolból és a 48. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (E)-5-[4-(trifluor-metil)fenil]-2-pentén-4-inalból fő termékként a cím szerinti vegyület állítható elő 70%-os hozammal olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [a]^5=-65,1° (c=0,97,
CHCI3).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,19 (3H, d,
J=7,0 Hz), 3,33 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,39 (1H, tt,
J=11,4,4,9 Hz), 3,60 (1H, t, J=11,4 Hz), 3,62 (1H, t,
J=11,4 Hz), 4,30 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,0-5,1 (2H, m), 5,04 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,12 (1H, d,
J=16,0 Hz), 6,18 (1H, dd, J=16,0, 3,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,54 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz), 7, 79 (2H, s).
40. példa (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[[transz-2-fenil-1,3dioxán-5-il]-tio]-1-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol [(65) képletű vegyület]
1,65 g (6,57 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3metil-2-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxirán és 2,00 g (8,40 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható transz-4-(acetil-tio)-2-fenil-1,3-dioxán ml dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén23
HU 227 320 Β1 gáz-atmoszférában hozzáadunk 2,5 ml (4,00 mmol), metanollal készült 1,6 M nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 65 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így kapott nyersterméket 60 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,53 g (91%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 58-60 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk.
Fajlagos forgatóképesség [a]2 * *D5=-88° (c=1,07, CHCI3). IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1: 3400, 1615, 1500,
1139.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,21 (3H, d,
J=7,3 Hz), 3,36 (1H, q, J=7,3 Hz), 3,48 (1H, tt,
J=11,2,4,6 Hz), 3,75 (1H, t, J=11,2 Hz), 3,77 (1H, t,
J=11,2 Hz), 4,40 (1H, ddd, J=11,2, 4,6, 2,6 Hz),
4,51 (1H, ddd, J=11,2, 4,6, 2,6 Hz), 4,84 (1H, d,
J=13,9 Hz), 5,02 (1H, s), 5,05 (1H, d, J=13,9 Hz),
5,49 (1H, s), 7,7-7,8 (2H, m), 7,3-7,45 (4H, m),
7,45-7,53 (2H, m), 7,79 (2H, s).
1. referenciapélda transz-4-(Acetil-tio)-2-fenil-1,3-dioxán [(66) képletű vegyület]
29,0 g (86,8 mmol) cisz-2-fenil-4-(p-toluolszulfoniloxi)-1,3-dioxán és 17,0 g (149 mmol) nátrium-tioacetát 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 115-120 °C hőmérsékleten egy órán át melegítjük, majd lehűtjük, és benzolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet vízzel mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott barna színű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, a benzol és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciókat elkülönítve. Ezután benzol és hexán elegyéből átkristályosítást végzünk, amikor 8,99 g (43%) mennyiségben a 95-96 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 2,37 (3H, s), 3,79 (2H, t, J=11,2 Hz), 4,03 (1H, tt, J=11,2,
4,6 Hz), 4,31 (2H, dd, J=11,2, 4,6 Hz), 5,47 (1H, s), 7,35-7,5 (5H, m).
IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1: 1690, 1383, 1146, 1084.
Tömegspektrum m/e: 238 (M+), 237, 195, 162 (100%), 149, 116, 107, 73.
2. referenciapélda (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-[(1,3-dihidroxi-2propil)-tio]-1-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol [(67) képletű vegyület]
253 mg, a 40. példában ismertetett módon előállított (2R,3R)-2-(2,4-d ifluor-feni l)-3-[[transz-2-fenil-1,3dioxán-5-i l]-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol
3,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,35 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 250 mg por alakú nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd 10 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 5 g szilikagéllel, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 179 mg (88%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus olajként.
Fajlagos forgatóképesség [a]%5=-61° (c=1,05, CHCI3). IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1: 3400,1618,1500. NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3+D2O) δ p.p.m: 1,20 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,0-4,0 (6H, m), 4,80 (1H, d,
J=14 Hz), 5,16 (1H, d, J=14 Hz), 6,6-7,0 (2H, m),
7,43 (1H, td, J=9,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s).
3. referenciapélda transz-5-[(4-Klór-benzil)-tio]-2-fenil-1,3-dioxán [(68) képletű vegyület]
240 mg (5,50 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót benzollal mosunk, majd 15 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzióhoz nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 903 mg (5,70 mmol) 4-klór-benzil-merkaptánt adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez 1,66 g (4,96 mmol) cisz-5-(p-toluolszulfonil-oxi)-2-fenil1,3-dioxánt adunk, majd 75 °C hőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez benzolt adunk, majd az így kapott elegyet először vízzel, ezután vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Miután az oldószert ledesztilláltuk, a kapott kristályos maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 670 mg (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 95-99 °C olvadáspontú, pikkelyes kristályos, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 3,02 (1H, tt,
J=11, 5 Hz), 3 (2H, t, J=11 Hz), 3,72 (2H, s), 4,21 (2H, dd, J=11, 5 Hz), 5,39 (1H), 7,30 (5H, s), 7,38 (4H, s).
4. referenciapélda
2-[(4-Klór-benzil)-tio]-1,3-propándiol [(69) képletű vegyület]
750 mg transz-[(5-klór-benzil)-tio]-2-fenil-1,3-dioxán, 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 750 mg por alakú nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd 15 percen át keverést végzünk. A szilárd anyagot ezután kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott kristályokat benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 468 mg (86%) mennyiségben a 70-75 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 227 320 Β1
5. referenciapélda transz-5-[(4-Klór-benzil)-tio]-2-[(E)-1-metil-2[4-(trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán [(70) képletű vegyület]
341 mg (1,46 mmol) 2-[(4-klór-benzil)-tio]-1,3-propándiol és 375 mg (1,75 mmol) (E)-4-(trifluor-metil)-ametil-cinnamaldehid 12 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 3 mg p-toluolszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán átforraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot 15 g szilikagélt használva oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. A hexán és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk és az ekkor kapott szilárd maradékot hexánnal mossuk. így 370 mg (59%) mennyiségben a 93-95 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,87 (3H, s), 2,99 (1H, tt, J=11,2, 4,6 Hz), 3,58 (2H, dd, J=11,9, 11,2 Hz), 3,73 (2H, s), 4,15 (2H, dd, J=11,9, 4,6 Hz), 4,87 (1H, s), 6,68 (1H, széles s), 7,25-7,3 (4H, m), 7,36 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,57 (2H, d, J=7,9 Hz).
6. referenciapélda transz-5-[(4-Klór-benzil)-szulfinil]-2-[(E)-1-metil-2[4-(trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán [(71) képletű vegyület]
382 mg (0,89 mmol) transz-5-[(4-klór-benzil)-tio]-2[(E)-1 -metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 188 mg (0,92 mmol) m-klór-perbenzoesavat (tisztaság: 85%), majd az így kapott keveréket 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyével mossuk, amikor 328 mg (83%) mennyiségben a 192-194 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,88 (3H, d, J=1,5 Hz), 2,8-3,3 (1H, m), 3,8^,5 (4H, m), 4,01 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,73 (1H, széles s), 7,15-7,75 (8H,m).
7. referenciapélda transz-4-(Acetil-tio)-2-[(E)-1-metil-2-[4-(trifluormetil)-fenil]-vinil]-1,3-dioxán [(67) képletű vegyület] 309 mg (0,696 mmol) transz-5-[(4-klór-benzil)-szulfinil]-2-[(E)-1-metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-vinil]-1,3dioxán tetrahidrofurán és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyéből 8 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 500 mg (4,67 mmol) 2,6-lutidint, majd az így kapott reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, közel 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 500 mg (2,4 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. 10 perc elteltével a reakcióelegyhez közel 5 ml vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 5 percen át keverést és ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk, majd az ekkor kapott, közel 350 mg tömegű olajos maradékot feloldjuk 5 ml metilén-kloridban. Az így kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten 210 mg trietil-amint, majd ezt követően 109 mg acetil-kloridot adunk. 5 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és benzol 1:1 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 186 mg (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos, szilárd anyagként. Ezt az utóbbit benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 128-129 °C olvadáspontú, lemezszerű kristályos, szilárd anyagot kapunk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,92 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,70 (2H, t, J=11,2 Hz), 3,96 (1H, tt, J=11,2, 4,6 Hz), 4,25 (2H, dd, J=11,2, 4,6 Hz), 4,94 (1H, s), 6,70 (1H, széles s), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,2 Hz).
8. referenciapélda
Etil-(2E, 4E)-3-metil-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4pentadienoát [(73) képletű vegyület] mg (1,03 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd az így kapott anyagot 3 ml 1,2-dimetoxi-etánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 273 mg (1,03 mmol) trietil-3-metil-4-foszfonokrotonátot. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez 100 mg (0,57 mmol) 4-(trifluor-metil)-benzaldehidet adunk, majd az ekkor kapott keveréket 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk, majd az ekkor kapott nyersterméket 5 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:96 térfogatarányú elegyét használva. így 150 mg (97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amely a (2E,4E)-izomer és a (2Z,4E)izomer5:1 tömegarányú keveréke.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: (2E,4E)-izomer: 1,31 (3H, t, J=6,6 Hz), 2,41 (3H, s), 4,20 (2H, q, J=6,6 Hz), 5,95 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,5-7,65 (4H, m); (2E,4E)izomer (fő szignál): 2,14 (3H, s), 5,82 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=16,5 Hz), 8,49 (1H, d, J=16,5 Hz).
9. referenciapélda (2E, 4E)-3-Metil-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4pentadién-1-ol [(74) képletű vegyület] ml toluolban 0 °C hőmérsékleten feloldunk
150 mg (0,53) mmol, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható etil-(4E)-3-metil-5-[4-(trifluormetil)-fenil]-2,4-pentadienoátot [(2E)/(2Z)=5/1 ], majd az így kapott oldathoz 0,7 ml (1,06 mmol), toluollal készült 1,5 M diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. 20 perc elteltével a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd 10 percen át keverést végzünk. Az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalma25
HU 227 320 Β1 zásával kiszűrjük, majd a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott olajat 5 g szilikagélt használva oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 30 térfogat% és 40 térfogat% közötti etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 90 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,34 (1H, széles s), 1,93 (3H, s), 4,37 (2H, d, J=6,5 Hz), 5,87 (1H, t, J=6,5 Hz), 6,58 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,88 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,5 Hz).
10. referenciapélda (2E, 4E)-3-Metil-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4pentadienál [(75. képletű vegyület]
460 mg (1,90 mmol) (2E,4E)-3-metil-5-[4-(trifluormetil)-fenil]-2,4-pentadién-1-ol 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 5 g aktivált mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 4 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 460 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 2,41 (3H, s), 6,13 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,55-7,7 (4H, m), 10,19 (1H,d, J=8,0 Hz).
11. referenciapélda
4-(Acetil-tio)-1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin [(76) képletű vegyület]
4,12 g (14,7 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-(metánszulfonil-oxi)-piperidin 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,53 g (2,21 mmol) kálium-tioacetátot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 105 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd a hígítást vízzel, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd a hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével kapott frakciókból a cím szerinti vegyületet 5,19 g (81%) mennyiségben, olaj formájában elkülönítjük. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,46 (9H,
s), 1,5-1,6 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,33 (3H, s),
3,0-3,1 (2H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 3,8-3,9 (2H, m). Tömegspektrum m/e: 259, 244, 216, 202, 186, 183,
160, 144, 127, 116,97,84,57.
12. referenciapélda
1-(terc-Butoxi-karbonil)-4-merkapto-piperidin [(77) képletű vegyület]
520 mg (2 mmol) 4-(acetil-tio)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-piperidin vízmentes metanollal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában jeges hűtés közben hozzáadunk 420 pl (2 mmol), metanollal készült 28%-os nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 40 percen át keverjük. Ezután 173 μΙ ecetsavat adagolunk, majd az oldószert szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az így kapott hígítást először vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ekkor 430 mg mennyiségben vörösesnarancs színű olajat kapunk. Ezt a terméket a következő reakcióban tisztítás nélkül felhasználjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,46 (9H, s), 1,5-1,6 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,9-4,1 (2H, m).
Tömegspektrum m/e: 217, 202, 184, 161, 144, 127, 117, 84, 82.
13. referenciapélda (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(1 H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-tio]-2butanol [(78) képletű vegyület]
A 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított, 2 mmol mennyiségű 1-(terc-butoxi-karbonil)-4merkapto-piperidint feloldjuk 6 ml dimetilformamidban, majd az így kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 86 mg (1,97 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 503 mg (2,00 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-dif I u or-fen i I )-3-meti l-2-[( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il )-me ti I ]-oxi ránt adunk. Ezt követően 60 °C hőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd az ekkor kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 557 mg (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,17 (3H, d,
J=6,6 Hz), 1,47 (9H, s), 1,4-1,6 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,9-3,1 (3H, m), 3,34 (1H, q, J=6,6 Hz),
3,9-4,1 (2H, m), 4,77 (1H, s), 4,82 (1H, d,
J=14,2 Hz), 5,09 (1H, d, J=14,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,82 (1H, s).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3401, 1691.
Tömegspektrum m/e: 468, 408, 395, 365, 321, 284,
253,224,188, 166, 144,127.
14. referenciapélda (2R, 3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(1 H-1,2,4-triazol1-il)-3-[(piperidin-4-il)-tio]-2-butanol-dihidroklorid [(79) képletű vegyület]
557 mg (1,0 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3(1 H-1,2,4-triazol-1 -i I )-3-[[ 1 -(terc-bu toxi-karbon i I )-pi peridin-4-il]-tio]-2-butanol 20 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 2,63 ml (10,5 mmol) 4 N, etil-acetáttal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióele26
HU 227 320 Β1 gyet 40 °C hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd hexánnal mossuk. így 460 mg (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként.
NMR-spektrum (270 MHz, DMSO-d6+CDCI3) δ p.p.m:
1,23 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,8-2,0 (2H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,74 (1H, q, J=6,6 Hz),
4,79 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,05 (1H, d, J=14,2 Hz),
5,3-5,6 (1H, széles s), 6,8-6,9 (1H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,79 (1H, s), 8,28 (1H, s). IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3366, 3094, 2725, 2483. Tömegspektrum m/e: 368, 308, 286, 284, 253, 224,
213, 183, 165, 144, 116, 113,84.
15. referenciapélda
4-(Acetil-tio)-piperidin-hidroklorid [(80) képletű vegyület]
1,25 g (4,82 mmol), a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-(acetil-tio)-1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin 45 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 12,0 ml (48,2 mmol) 4 N, etil-acetáttal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Lehűtés után a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd hexánnal mossuk. így 885 mg (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk enyhén sárga színű por alakjában. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,8-2,0 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,1-3,3 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m).
16. referenciapélda
4-(Acetil-tio)-1-[(E)-4-(trifluor-metoxi)-cinnamoil]piperidin [(81) képletű vegyület]
1,28 g (6,53 mmol) 4-(acetil-tio)-piperidin-hidroklorid ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,27 ml (16,3 mmol) trietil-amint, majd ugyancsak cseppenként 1,80 (7,18 mmol) (E)-4-(trifluor-metoxi)-cinnamoil-klorid 6 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az utóbbi adagolás befejezését követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 2,32 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk enyhén sárga színű, szilárd anyagként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,5-1,7 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,1-3,3 (1H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,9^1,0 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 6,85 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J=15,5 Hz).
Tömegspektrum m/e: 373, 330, 298, 256, 228, 215,
187, 158, 136, 116, 101.
17. referenciapélda
3-(Acetil-tio)-1-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin [(82) képletű vegyület]
A 11. referenciapéldában ismertetett módon 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-(metánszulfonil-oxi)-azetidinből a cím szerinti vegyület állítható elő narancsszínű olaj formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,44 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J=9,0, 5,5 Hz), 4,1^4,2 (1H, m), 4,37 (2H, t, J=9,0 Hz).
18. referenciapélda (2R,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[[1-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-3-il]-tio]-2butanol [(83) képletű vegyület]
A 12. és 13. referenciapéldákban ismertetett módon 3-(acetil-tio)-1-(terc-butoxi-karbonil)-azetidinből a cím szerinti vegyület állítható elő halványsárga, habszerű anyag formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,13 (3H, d, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 3,27 (1H, q, J=7,1 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 3,9^,0 (1H, m), 4,2^1,4 (2H, m), 4,84 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,98 (1H, s), 5,04 (1H, d, J=14,1 Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,80 (1H,s).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 3405, 1701.
Tömegspektrum m/e: 441, 425, 385, 367, 341, 311, 284,252,224, 199, 183, 165, 141, 127,88.
19. referenciapélda (2R3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-3-[(azetidin-3-il)-tio]-2-butanol-dihidroklorid [(84) képletű vegyület]
A 14. referenciapéldában ismertetett módon (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[1-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-3-il]-tio]-2-butanolból a cím szerinti vegyület állítható elő halványsárga por formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,16 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,52 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,9-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 4,98 (1H, d, J=14,2 Hz),
5,43 (1H, d, J=14,2 Hz), 6,6-6,9 (2H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,0-9,6 (1H, széles).
20. referenciapélda
Etil-transz-4-(trifluor-metil)-cinnamát [(85) képletű vegyület]
903 mg (20,7 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd az anyagot 60 ml 1,2-dimetoxi-etánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz ezután cseppenként hozzáadunk
4,63 g (20,7 mmol) trietil-foszfono-acetátot keverés közben 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában. Az adagolás befejezése után 15 perccel a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 2,00 g (11,5 mmol) 4-(trifluor-metil)-benzaldehidet adunk, majd 15 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd a kapott elegyet vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 4 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 98%-os hozammal a 31-32,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 227 320 Β1
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,48 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,51 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,66 (4H, s), 7,69 (1H, d, J=16,2 Hz).
21. referenciapélda transz-4-(Trifluor-metil)-cinnamil-alkohcil [(86) képletű vegyület]
3,00 g (12,3 mmol) etil-transz-4-(trifluor-metil)-cinnamát 15 ml toluollal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 16,4 ml (24,6 mmol)
1,5 M, toluollal készült diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd 20 perc elteltével a reakcióelegyhez jeges vizet adunk. Ezután 10 percen át keverést végzünk, majd az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával eltávolítjuk. A szűrletet etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 2,36 g (96%) mennyiségben az 53-55 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,55 (1H, t,
J=5,9 Hz), 4,37 (2H, széles t), 6,46 (1H, dt, J=16,2,
5,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,46 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,3 Hz).
22. referenciapélda transz-4-(Trifluor-metil)-cinnamaldehid [(87) képletű vegyület]
2,15 g transz-4-(trifluor-metil)-cinnamil-alkohol 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 14 g aktivált mangán-dioxidot adunk, majd az így kapott keveréket 15 percen át ezen a hőmérsékleten és ezt követően 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott kristályos maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 90%-os hozammal a 60-61 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 6,78 (1H, dd, J=16,2, 7,3 Hz), 7,53 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,69 (4H,s), 9,76 (1H, d, J=7,3 Hz).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 1680, 1630, 1321, 1173, 1123,1066.
Tömegspektrum m/e: 200 (M+), 199, 171, 151, 145, 131 (100%), 103, 102.
23. referenciapélda
Etil-(2E,4E)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4pentadienoát [(89) képletű vegyület]
4,51 g (103 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd 70 ml 1,2-dimetoxi-etánban szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióhoz nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten keverés közben cseppenként 25,9 g (103 mmol) trietil-foszfono-krotonátot, majd az így kapott reakcióelegyhez 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 10,0 g (57,4 mmol) 4-(trifluormetil)-benzaldehidet adunk. Ezután 10 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. Az ekkor kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 6 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 11,2 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,24 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,05 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,85-7,0 (2H, m), 7,44 (1H, ddd, J=15,2, 7,9, 2,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz).
24. referenciapélda (2E, 4E)-5-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadién1-ol [(89) képletű vegyület]
A 21. referenciapéldában ismertetett módon etil(2E,4E)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadienoátot diizobutil-alumínium-hidriddel kezelünk, amikor kvantitatív hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,47 (1H, t,
J=5,9 Hz), 4,28 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,04 (1H, dt, J=15,2, 5,9 Hz), 6,45 (1H, dd, J=15,2, 10,6 Hz), 6,57 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,87 (1H, dd, J=15,8,
10,6 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz).
25. referenciapélda (2E, 4E)-5-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadienál [(90) képletű vegyület]
A 22. referenciapéldában ismertetett módon (2E,4E)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadién-1 -olt aktivált mangán-dioxiddal kezelünk, amikor 92%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 6,33 (1H, dd, J=15,2, 7,3 Hz), 7,0-7,35 (3H, m), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,65 (1H, d, J=7,3 Hz).
26. referenciapélda
Etil-(2E, 4E, 6E)-7-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4,6heptatrienoát [(91) képletű vegyület]
A 20. referenciapéldában ismertetett módon (2E,4E)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadienált trietilfoszfono-acetáttal reagáltatunk, amikor 95%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,31 (3H, t,
J=7,3 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,96 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J=15,2, 11,2 Hz), 6,72 (1H, dd, J=15,2, 10,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J=15,8, 10,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J=15,2, 11,2 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz).
27. referenciapélda (2E, 4E, 6E)-7-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-2,4,6heptatrién-1-ol [(92) képletű vegyület]
A 21. referenciapéldában ismertetett módon etil(2E,4E,6E)-7-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4,6-heptatrienoátot diizobutil-alumínium-hidriddel kezelünk, amikor
90%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 227 320 Β1
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,41 (1H, t, J=5,3 Hz), 4,25 (2H, t, J=5,3 Hz), 5,95 (1H, dt, J=15,0, 5,3 Hz), 6,3-6,5 (3H, m), 6,57 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,90 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H,d,J=8,6 Hz).
28. referenciapélda (2E, 4E, 6E)-7-[4-(Trifluor-metil)fenil]-2,4,6-heptatrienál [(93) képletű vegyület]
A 22. referenciapéldában ismertetett módon (2E,4E,6E)-7-[4-(trifluor-metil)-fenil)-2,4,6-heptatrién-1 olt aktivált mangán-dioxiddal kezelünk, amikor 88%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 6,23 (1H, dd, J=15,2, 7,9 Hz), 6,62 (1H, dd, J=14,5,11,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J=14,5, 9,9 Hz), 6,98 (1H, dd, J=15,8, 9,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J=15,2, 11,2 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,62 (1H, d, J=7,9 Hz).
29. referenciapélda
4-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-benza/dehid [(94) képletű vegyület]
1,90 g (43,5 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd 25 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióhoz nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 5,3 g (43 mmol) 4-hidroxi-benzaldehidet. Amikor a hidrogéngáz fejlődése abbamarad, a reakcióelegyhez 11,14 g (39 mmol) 2,2,3,3-tetrafluor-propil-p-toluolszulfonátot adunk, majd 120 °C hőmérsékleten 2 órán és 15 percen át keverést végzünk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd benzol és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével hígítjuk. Az így kapott hígítást vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 8,85 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 4,45 (2H, széles t, J=11,9 Hz), 6,06 (1H, tt, J=53,3, 4,6 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,93 (1H,s).
30. referenciapélda
Etil-(2E, 4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)-feni/]-2,4-pentadienoát [(95) képletű vegyület]
A 23. referenciapéldában ismertetett módon
4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-benzaldehidet és trietilfoszfono-krotonátot reagáltatunk, amikor 74%-os hozammal a 65-66 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,37 (2H, széles t, J=11,9 Hz), 5,95 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,06 (1H, tt, J=53,5, 4,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J=15,2, 9,9 Hz), 6,86 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J=15,2, 9,9 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6 Hz).
31. referenciapélda (2E, 4E)-5-[4-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,4pentadién-1-ol [(96) képletű vegyület]
A 21. referenciapéldában ismertetett módon etil(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,4-pentadienoátot diizobutil-alumínium-hidriddel kezelünk, amikor 95%-os hozammal a 95-97 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,39 (1H, t,
J=~5 Hz), 4,25 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,34 (2H, széles t,
J=11,9 Hz), 5,94 (1H, dt, J=15,1, 5,9 Hz), 6,06 (1H, tt, J=53,2, 4,8 Hz), 6,40 (1H, dd, J=15,1, 10,3 Hz), 6,50 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,69 (1H, dd, J=15,5, 10,3 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,7 Hz).
32. referenciapélda (2E, 4E)-5-[4-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,4pentadienál [(97) képletű vegyület]
A 22. referenciapéldában ismertetett módon etil(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil)-2,4-pentadién-1-olt aktivált mangán-dioxiddal kezelünk, amikor 96%-os hozammal az 53-55 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 4,38 (2H, széles t, J=11,9 Hz), 6,06 (1H, tt, J=52,8, 4,6 Hz),
6,25 (1H, dd, J=15,2, 7,9 Hz), 6,90 (1H, dd, J=15,8, 9,2 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J=15,2, 9,2 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,61 (1H, d, J=7,9 Hz).
33. referenciapélda transz-4-(Trifluor-metoxi)-cinnamaldehid [(98) képletű vegyület]
570 mg (3,0 mmol) 4-(trifluor-metoxi)-benzaldehid és 913 mg (3,0 mmol) (trifenil-foszforanilidén)-acetaldehid 7,5 ml toluollal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán és 45 percen át forraljuk, majd a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az ecetsav és hexán 1:10 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciókból 387 mg (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 6,70 (1H, dd, J=15,8, 7,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,47 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,72 (1H, d, J=7,3 Hz).
IR-spektrum vmax (CHCI3) cm-1: 1680,1508,1259. Tömegspektrum m/e: 216 (M+), 215, 187, 175, 162,
131 (100%), 119, 101.
34. referenciapélda
Etil-6-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-nikotinát [(99) képletű vegyület]
840 mg (19,3 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd 40 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióhoz nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hő29
HU 227 320 Β1 mérsékleten kis adagokban hozzáadunk 3,00 g (22,7 mmol) 2,2,3,3-tetrafluor-propanolt. Amikor a hidrogéngáz fejlődése befejeződik, a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,40 g (18,3 mmol) etil-6-klórnikotinát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet benzollal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,42 g (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,40 (3H, t,
J=7,2 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,81 (2H, széles t, J=12,6 Hz), 6,00 (1H, tt, J=53,0, 4,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,24 (1H, dd, J=8,6, 2,5 Hz), 8,83 (1H,d, J=2, 5 Hz).
IR-spektrum vmax (CHCI3) cm-1: 1717, 1604, 1280,
1119.
Tömegspektrum m/e: 281 (M+), 236 (100%), 180, 152,
151, 123, 122, 93.
35. referenciapélda
2-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-5-(hidroxi-metil)piridin [(100) képletű vegyület]
A 21. referenciapéldában ismertetett módon etil6-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-nikotinátot diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk, amikor 100%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,69 (1H, t,
J=5,8 Hz), 4,66 (2H, d, J=5,8 Hz), 4,74 (2H, széles t, J=12,8 Hz), 6,01 (1H, tt, J=53,1, 4,6 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 8,12 (1H,d, J=2,5 Hz).
Tömegspektrum m/e: 239 (M+), 210, 188, 168, 138 (100%), 109, 108, 78.
36. referenciapélda
6-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-nikotinaldehid [(101) képletű vegyület]
A 22. referenciapéldában ismertetett módon
2-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-5-(hidroxi-metil)-piridint aktivált mangán-dioxiddal kezelünk, amikor 96%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 4,86 (2H, széles t, J=12,8 Hz), 6,01 (1H, tt, J=53,3, 4,4 Hz),
6,97 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,15 (1H, dd, J=8,6, 2,3 Hz),
8,65 (1H, d, J=2,3 Hz).
Tömegspektrum m/e: 237 (M+), 186, 166, 136 (100%),
107, 106, 78.
37. referenciapélda (2E, 4E)-5-[6-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-3-piridil]2,4-pentadienál [(102) képletű vegyület]
A 23., 24. és 25. referenciapéldákban ismertetett módon három lépésben 6-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)nikotinaldehidből a 88-89 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 4,78 (2H, széles t, J=12,6 Hz), 6,01 (1H, tt, J=53,3, 4,5 Hz),
6,28 (1H, dd, J=15,2, 7,9 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,85-7,0 (2H, m), 7,25 (1H, ddd, J=15,2, 7,8, 2,5 Hz), 7,85 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,63 (1H, d, J=7,9 Hz).
IR-spektrum vmax (CHCI3) cm-1: 1677, 1626, 1591, 1488, 1290, 1120.
Tömegspektrum m/e: 289 (M+), 260, 188, 178, 160, 145, 128,117, 81,69 (100%).
38. referenciapélda (2E,4E)-5-(6-Klór-3-piridil)-2,4-pentadienál [(103) képletű vegyület]
A 23., 24. és 25. referenciapéldákban ismertetett módon 6-klór-nikotinaldehidből három lépésben a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 6,32 (1H, dd, J=15,2, 7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J=15,4, 9,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J=15,2,
9,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,3,
2,5 Hz), 8,48 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,66 (1H, d,
J=7,8 Hz).
39. referenciapélda [[4-[(4-Klór-benzil)-tio]-ciklohexilidén]-metil]-metiléter [(104) képletű vegyület]
146 mg (3,34 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal kimosunk, majd 18 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenziót 55 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük, és
1,26 g (3,34 mmol) metoxi-metil-trifenil-foszfóniumkloridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 426 mg (1,67 mmol) 4-[(4-klór-benzil)-tio]-ciklohexanon 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd vizet adagolunk. Az így kapott vizes elegyet toluollal extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 370 mg (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,2-1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,71 (2H, s), 5,77 (1H, s),
7,27 (4H, s).
IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1: 2935, 1689, 1491,
1443,1123.
Tömegspektrum m/e: 282, 157, 124, 109.
40. referenciapélda transz-4-[(4-Klór-benzil)-tio]-ciklohexánkarboxaldehid [(105) képletű vegyület]
955 mg (3,4 mmol) [[4-[(4-klór-benzil)-tio]-ciklohexilidén]-metil]-metil-éter 20 ml acetonnal készült oldatához 5 ml vizet, majd 1 ml 5 N sósavoldatot adagolunk, ezt követően pedig az így kapott keveréket 55 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet
HU 227 320 Β1 ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott nyersterméket 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használva. így 865 mg (95%) mennyiségben a transz-izomer (a cím szerinti vegyület) és a cisz-izomer 1:1 tömegarányú elegyét kapjuk olaj formájában.
Ezt a terméket szobahőmérsékleten 15 ml 0,07 N, metanollal készült nátrium-metilát-oldatban 2-3 órán át keverjük, majd 0,2 ml ecetsavat adagolunk. Az így kapott elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, amikor 865 mg mennyiségben a cím szerinti transz-forma és a cisz-forma 4:1 tömegarányú keverékét kapjuk szilárd anyagként. Ez utóbbit dietiléter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 220 mg mennyiségben a transz-formájú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 4446 °C. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,2-1,5 (4H, m), 1,9-2,15 (2H, m), 2,15-2,35 (1H, m),
2,35-2,55 (1H, m), 3,73 (2H, s), 7,27 (5H, s), 9,61 (1H,s).
A cisz-izomer δ 3,67 (2H, s) és δ 9,64 (1H, s) értékeknél jeleket ad.
IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1: 2927, 1732, 1493,
1448,1092.
Tömegspektrum m/e: 268, 240, 127, 125, 110.
41. referenciapélda
4-(Klór-benzil)-transz-4-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormetil)-fenil]-1,3-butadienil]-ciklohexil-szulfid [(106) képletű vegyület] mg (1,14 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal kimosunk, majd 7 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, ezt követően pedig a szuszpenziót 55 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd először 607 mg (1,26 mmol) [(E)-4(trifluor-metil)-cinnamoil]-trifenil-foszfónium-kloridot, majd ezután 170 mg (0,63 mmol) transz-4-[(4-klór-benzil)-tio]-ciklohexán-karboxaldehidet adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd toluollal hígítjuk. A hígítást vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásakor kapott nyersterméket 5 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. Az eluált terméket végül hexánból átkristályosítjuk, amikor 86 mg (31%) mennyiségben a 142-144 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,1-1,3 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,64 (1H, tt, J=12,4 Hz), 3,74 (2H, s), 5,81 (1H, dd, J=15, 7 Hz), 6,20 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
6,47 (1H, d, J=16 Hz), 6,81 (1H, dd, J=16, 10 Hz),
7,29 (4H, s), 7,46 (2H, d, J=8 Hz), 7,55 (2H, d,
J=8 Hz).
IR-spektrum vmax.KBrcrn-1: 1641, 1612, 1490, 1326,
1167, 1127, 1069.
Tömegspektrum m/e: 436, 417, 403, 311, 277, 235,
159, 125.
42. referenciapélda
4-(Klór-benzil)-transz-4-[(1E,3E)-4-[4-(trifluormetil)-fenil]-1,3-butadienil]-ciklohexil-szulfoxid [(107) képletű vegyület]
211 mg (0,48 mmol) 4-(klór-benzil)-transz-4[(1 E,3E)-4-[4-(trifl uor-metil )-fen il]-1,3-butad ienil )-ci klohexil-szulfid 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 104 mg (0,48 mmol)
3-klór-perbenzoesavat (tisztasága: 80%), majd az így kapott reakcióelegyet 5 percen át keverjük. Ezután vizes nátrium-szulfit-oldatot, majd etil-acetátot adagolunk, a szerves fázist elválasztjuk, majd először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott nyersterméket etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 168 mg (77%) mennyiségben a 212-214 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,1-1,3 (2H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 1,9-2,3 (5H, m), 2,42 (1H, tt, J=12, 4 Hz), 3,87 (1H, d, J=13 Hz), 3,97 (1H, d, J=13 Hz), 5,80 (1H, dd, J=15, 7 Hz), 6,22 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,48 (1H, d, J=16 Hz), 6,80 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7,25 (2H, d, J=8 Hz), 7,36 (2H, d, J=8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8 Hz), 7,55 (2H, d, J=8 Hz).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 1612, 1492, 1325, 1168,
1128,1069.
Tömegspektrum m/e: 452, 436, 327, 278, 277, 159,
125.
43. referenciapélda transz-1 -(Acetil-tio)-4-[(1 E,3E)-4-[4-(trifluor-metil)fenil]-1,3-butadién-1-il]-ciklohexán [(108) képletű vegyület]
178 mg (0,39 mmol) 4-(klór-benzil)-transz-4[(1 E,3E)-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadienil]-ciklohexil-szulfoxid tetrahidrofurán és acetonitril 8:3 térfogatarányú elegyéből 11 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 168 mg (1,57 mmol) 2,6-lutidint, majd az így kapott reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben 165 mg (0,79 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. 3 perc elteltével a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott olajos maradékot 10 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten 119 mg (1,17 mmol) trietilamint, majd ezt követően 62 mg (0,79 mmol) acetil-kloridot adunk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd először vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ezután vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A reakcióelegy szárítása után bepárlást végzünk, majd a kapott nyersterméket 5 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluáló31
HU 227 320 Β1 szerként metilén-klorid és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezt követően Rover-oszlopon végzünk tisztítást, GrosseB márkanevű oldószerelegyet, közelebbről etil-acetát és hexán 1:19 térfogatarányú elegyét használva. így 98 mg (70%) mennyiségben a 113-115 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,2-1,5 (4H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,31 (3H, s), 3,37 (1H, tt, J=12,4 Hz), 5,82 (1H, dd, J=15,7 Hz), 6,20 (1H, dd, J=15,10 Hz), 6,47 (1H, d, J=16 Hz), 6,81 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7,45 (2H, d, J=8 Hz), 7,54 (2H, d, J=8 Hz).
IR-spektrum vmax KBrcirr1: 1688, 1613, 1326, 1157,
1117,1068.
Tömegspektrum m/e: 354, 335, 311, 277, 235, 159.
44. referenciapélda
3-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-2-propin-1-ol [(109) képletű vegyület]
5,0 g (22 mmol) 4-bróm-a,a,a,-trifluor-toluol és 1,25 g (22 mmol) propargil-alkohol 50 ml dietil-aminnal készült oldatához hozzáadunk 80 mg (0,11 (mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot és 40 mg (0,22 mmol) réz(l)-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 35 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 40 mg (0,06 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adunk, majd 35 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd benzollal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket 50 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:17 térfogatarányú elegyét használva. így 2,21 g (50%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,8 (1H, széles, OH), 4,52 (2H, s), 7,54 (2H, d, J=9 Hz), 7,57 (2H, d, J=9 Hz).
IR-spektrum vmax (CDCI3)cm_1; 3610, 1618, 1324,
1172,1133,1069, 1019,844.
Tömegspektrum m/e: 200, 183, 171, 151, 131.
45. referenciapélda
3-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-2-propinál [(110) képletű vegyület]
2,21 g (11,0 mmol) 3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-propin-1-ol 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,7 óra leforgása alatt hozzáadunk 7,43 g (17,5 mmol) Dess-Martin-reagenst, majd az így kapott reakcióelegyhez benzolt adunk, és az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, amikor 1,83 g (84%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 7,68 (2H, d,
J=9 Hz), 7,71 (2H, d, J=9 Hz), 9,45 (1H, s). IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1; 2197, 1664, 1324,
1175,1138.
Tömegspektrum m/e: 198, 197, 170, 151, 120.
46. referenciapélda
Etil-(E)-5-[(4-trifluor-metil)-fenil]-2-pentén-4-inoát [(111) képletű vegyület]
181 mg (4,54 mmol) 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,02 g (4,54 mmol trietil-4-foszfono-acetátot, majd 20 perc elteltével 500 mg (2,52 mmol) 3-[4-(trifluor-metil)-fenil]2-propinált. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A hígításhoz jeget adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az ekkor kapott nyersterméket 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzolt használva. Ekkor 488 mg (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,32 (3H, t,
J=7 Hz), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 6,35 (1H, d,
J=16 Hz), 6,97 (1H, d, J=16 Hz), 7,5-7,7 (4H, m). IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1: 1712, 1622, 1316,
1174,1134.
Tömegspektrum m/e: 268, 240, 223, 195, 183, 175.
47. referenciapélda (E)-5-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-2-pentén-4-in-1-ol [(112) képletű vegyület]
480 mg (1,79 mmol) etil-(E)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-pentén-4-inoát 4 ml toluollal készült oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,38 ml (3,58 mmol) 1,5 M, toluollal készült diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyhez jeget adagolunk. Ezután az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával kiszűrjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:17 térfogatarányú elegyét használva. így 353 mg (87%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,60 (1H, széles, OH), 4,31 (2H, széles), 5,99 (1H, d, J=16 Hz), 6,40 (1H, dt, J=16, 5 Hz), 7,54 (2H, d, J=9 Hz), 7,57 (2H, d, J=9 Hz).
48. referenciapélda (E)-5-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-2-pentén-4-inál [(113) képletű vegyület]
350 mg (1,56 mmol) (E)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2pentén-4-in-1-ol 4 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,5 g aktivált mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet betöményítjük. Ezt követően a szűrletet 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:24 térfogatarányú elegyét használva.
HU 227 320 Β1 így 245 mg (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 6,58 (1H, dd, J=16,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=16 Hz), 7,63 (4H, s), 9,65 (1H,d, J=8 Hz).
IR-spektrum vmax (CDCI3) cm-1: 1670, 1325, 1132, 1119,1107,1072,845.
Tömegspektrum m/e: 224, 196, 195, 175, 170, 146.
49. referenciapélda
Metil-(Z)-4-klór-3-(trifluor-metil)-cinnarnát [(114) képletű vegyület]
150 mg (0,47 mmol) bisz(2,2,2-trifluor-etil)(metoxi-karbonil-metil)-foszfonát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában -78 °C hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,94 ml (0,47 mmol) 0,5 M, toluollal készült kálium-hexametil-diszilazid-oldatot, majd a reakcióelegyhez 622 mg (2,36 mmol) 18-korona-6 vegyületet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 20 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 98 mg (0,47 mmol) 4’-klór-2,2,2-trifluor-acetofenon 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután lassan szobahőmérsékletre emeljük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 4 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 89 mg mennyiségben [hozam: 70%, közel 1/10 tömegarányban (E)-izomer] a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 3,85 (3H, s), 6,34 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,6 Hz).
50. referenciapélda (Z)-4-Klór-f>-(trifluor-metil)-cinnamaldehid [(115) képletű vegyület]
A 21. és 22. referenciapéldákban ismertetett módon metil-(Z)-4-klór-p-(trifluor-metil)-cinnamátból két lépésben a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 6,36 (1H, d,
J=7,3 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,44 (2H, d,
J=8,6 Hz), 10,21 (1H, dq, J=7,3, 2,0 Hz).
51. referenciapélda
Metil-(2E, 4Z)-5-(4-klór-fenil)-6,6,6-trifluor-2,4hexadienoát [(116) képletű vegyület]
A 23. referenciapéldában ismertetett módon (Z)-4klór-p-(trifluor-metil)-cinnamaldehidet és trimetilfoszfono-krotonátot reagáltatva közel 90%-os hozammal (szeparálás és oszlopkromatográfiás tisztítás után) a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 3,81 (3H,
s), 6,15 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,59 (1H, d, J=11,9 Hz),
7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,78 (1H, ddq, J=15,2, 11,9,2,0 Hz).
52. referenciapélda (2E, 4Z)-5-(4-Klór-fenil)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienál [(117) képletű vegyület]
A 21. és 22. referenciapéldában ismertetett módon metil-(2E,4Z)-5-(4-klór-fenil)-6,6,6-trifluor-2,4-hexadienoátból két lépésben 71 %-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő olaj formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 6,37 (1H, dd, J=15, 2,7, 3 Hz), 6,72 (1H, d, J=11,9 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1H, ddq, J=15,2, 11,9, 2 Hz), 9,74 (1H, d, J=7,3 Hz).
53. referenciapélda
2-Metil-2-[(transz-2-fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]-4’(trifluor-metil)-propiofenon [(118) képletű vegyület] 619 mg (2,10 mmol) 2-bróm-2-metil-4’-(trifluor-metil)-propiofenon 3,8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,44 ml (2,10 mmol) 28%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd 30 perc elteltével a reakcióelegyhez vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. így 860 mg (közel 100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,61 (6H, s), 4,42 (1H, tt, J=11,6, 5,0 Hz), 3,64 (2H, t, J=11,6 Hz), 4,12 (2H, dd, J=11,6, 5,0 Hz), 5,38 (1H, s), 7,3-7,5 (5H, m), 7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,19 (2H, d, J=8,2 Hz).
54. referenciapélda (RS)-3-Metil-3-[(transz-2-fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]1-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol [(119) képletű vegyület]
680 mg (1,66 mmol) 2-metil-2-[(transz-2-fenil-1,3dioxán-5-il)-tio]-4’-(trifluor-metil)-propiofenon, 547 mg (2,49 mmol) trimetil-szulfoxónium-jodid, 381 mg (6,79 mmol) kálium-hidroxid és 264 mg (3,82 mmol)
1,2,4-triazol 5,7 ml terc-butanollal alkotott elegyét 80 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd lehűtjük, ezt követően pedig kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 605 mg (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,38 (3H,
s), 1,39 (3H, s), 3,55-3,8 (3H, m), 4,33 (1H, m),
4,54 (1H, m), 5,02 (2H, s), 5,37 (1H, s), 5,44 (1H, s), 7,3-7,6 (5H, m), 7,73 (1H, s), 7,94 (1H, s).
55. referenciapélda (RS)-3-[(1,3-Dihidroxi-2-propil)-tio]-3-metil-2[4-(trifluor-metil)-fenil]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2butanol [(120) képletű vegyület]
A 2. referenciapéldában ismertetett módon (RS)-3metil-3-[(transz-2-fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]-1 -(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanolt hidrogén-kloriddal kezelve meta33
HU 227 320 Β1 nolban a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 1,30 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,35 (1H, m), 3,55-3,8 (3H, m), 3,96 (1H, dd, J=10,9, 5,4 Hz), 4,83 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=14,6 Hz), 5,34 (1H, d, J=14,6 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,70 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,26(1 H, s).
56. referenciapélda
2-(p-Toluolszulfonil-oxi)-1,3-propándiol [(121) képletű vegyület]
5,00 g cisz-2-fenil-4-(p-toluolszulfonil-oxi)-1,3-dtaxán 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 3,5 g por alakú nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd 10 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,70 g (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 2,40 (3H, s),
3,30 (2H, s), 3,73 (4H, d, J=4,5 Hz), 4,55 (1H, kvintett, J=4,5 Hz), 7,33 (2H, d, J=8 Hz), 7,84 (2H, d, J=8 Hz).
57. referenciapélda cisz-4-(p-Toluolszulfonil-oxi)-2-[(1E,3E)-4[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán [(122) képletű vegyület]
200 mg (0,81 mmol) 2-(p-toluolszulfonil-oxi)-1,3propándiol és 206 mg (0,91 mmol) (2E,4E)-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadienál 4,5 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 15 mg p-toluolszulfonsavat és 0,8 g 4 A molekulaszitát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, majd a keverést 10 percen át folytatjuk. Ezt követően a molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 107 mg (29%) mennyiségben a kevésbé poláros transz-izomert és 153 mg (42%) mennyiségben az erősebben poláros cisz-izomert kapjuk, mindkettőt olaj formájában.
A cisz-izomer NMR-spektruma (270 MHz, CDCI3) δ p.p.m: 2,45 (3H, s), 3,99 (2H, széles d, J=13,2 Hz), 4,19 (2H, széles d, J=13,2 Hz), 4,45 (1H, széles s), 5,09 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,82 (1H, dd, J=15,2,
4,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J=15,2,10,5 Hz), 6,63 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J=15,2, 10,5 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (2H, d, J=8,6 Hz).
1. kísérleti példa
10-10 egyedből álló kísérleti csoportokban egereket beoltunk 4-9-106 Candida albicans gombával, majd a beojtás után 1,4 és 24 órával 20 mg/kg dózisban orálisan beadjuk a vizsgálandó készítményeket. A fertőzés után 21 napon át a túlélési arányt megfigyeljük. A kapott eredményeket a kereskedelmi forgalomban kapható Fluconazol márkanevű készítménnyel összehasonlításban a 2. táblázatban adjuk meg. A táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló antifungális hatásúak.
2. táblázat
A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma Túlélési arány %
14 nap 21 nap
2. 100 100
11. 100 100
15. 100 100
16. 100 100
18. 100 100
21. 100 60
30. 100 100
32. 100 100
35. 100 100
37. 100 100
Fluconazol 70 60
1. készítmény-előállítási példa
Kapszula
1-40. példák bármelyike szerinti vegyület 50 mg Laktóz 128 mg
Kukoricakeményítő 70 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
250 mg
A fenti komponensekből álló porkeveréket alapos homogenizálás után átbocsátjuk 0,25 mm-es (60 mesh) lyukméretű szitán, majd az így kapott port 3. zselatinkapszulákba töltjük, 250 mg-os kapszulákat kapva.
2. készítmény-előállítási példa
Tabletta
1-40. példák bármelyike szerinti vegyület 50 mg Laktóz 126 mg
Kukoricakeményítő 23 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
200 mg
A fenti összetételű porkeveréket alaposan homogenizáljuk, majd nedves granulálásnak vetjük alá a kukoricakeményítőt hasznosítva, a nedves granulátumot szárítjuk, és végül 200 mg tömegű tablettákká sajtoljuk tablettázógépen. Kívánt esetben a tablettákat cukorbevonattal látjuk el.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló antifungális hatásukra tekintettel tehát gomba elleni készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
    Ar1 jelentése 1-3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok és trifluor-metil-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoport;
    Ar2 jelentése fenilcsoport, 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, ahol az aromás heterociklusos csoport legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy olyan fenil- vagy 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek 1-3 szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, halogénatomok, halogénatommal vagy halogénatomokkal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatommal vagy halogénatomokkal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, nitrocsoport, cianocsoport és -S(O)mR6 általános képletű csoportok, amely képletben R6 jelentése halogénatommal vagy halogénatomokkal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2 és -NHCOR7 általános képletű csoport, amely képletben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport mint helyettesítők közül megválasztott szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve, és az aromás heterociklusos csoport legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz;
    R° jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2, R3, R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatommal vagy halogénatomokkal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és ha q és/vagy s értéke 2 - R2, R3, R4 és R5 közül bármelyik egymástól függetlenül olyan csoportot jelent, amely azonos vagy eltérő egy másik R2, R3, R4, illetve R5 helyettesítőtől;
    n értéke 0, 1 vagy 2;
    p értéke 0 vagy 1;
    q, r és s értéke 0, 1 vagy 2; és
    A jelentése 1,3-dioxán-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűből származtatott kétértékű csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha q, r és s értéke 0 és A jelentése azetidin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűből származtatott kétértékű csoport, akkor ezek nitrogénatomja nem kapcsolódik az -S(O)n- molekularészhez.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Ar1 jelentése 1-3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok és trifluor-metil-csoport közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Ar1 jelentése 1 vagy 2 szubsztituenssel, éspedig fluoratom, klóratom és trifluor-metil-csoport közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Ar2 jelentése fenilcsoport, 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely aromás heterociklusos csoport legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy olyan fenil- vagy 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek 1-3 szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, halogénatommal vagy halogénatomokkal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatommal vagy halogénatomokkal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, nitrocsoport, cianocsoport és -S(O)mR6 általános képletű csoportok, amely képletben R6 jelentése halogénatommal vagy halogénatomokkal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2, mint helyettesítők közül megválasztott szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve, és az aromás heterociklusos csoport legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Ar2 jelentése fenilcsoport, 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely aromás heterociklusos csoport egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz vagy olyan fenil- vagy 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely 1-3 szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, halogénatommal vagy halogénatomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatommal vagy halogénatomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, nitrocsoportok, cianocsoportok és -S(O)mR6 általános képletű csoportok, amely képletben R6 jelentése halogénatommal vagy halogénatomokkal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2 mint helyettesítők közül megválasztott szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve, és az aromás heterociklusos csoport legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Ar2 jelentése fenilcsoport, 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely aromás heterociklusos csoport egy nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz vagy olyan fenil- vagy 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, halogénatommal vagy halogénatomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatommal vagy halogénatomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, nitrocsoportok, cianocsoportok és -S(O)mR6 általános képletű csoportok, amely képletben R6 jelentése halogénatommal vagy halogénatomokkal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2 mint helyettesítők közül megválasztott szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve, és az aromás heterociklusos cso35
    HU 227 320 Β1 port legalább egy nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Ar2 jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, vagy olyan fenil- vagy piridilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatomok, halogénatommal vagy halogénatomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportok, halogénatommal vagy halogénatomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, nitrocsoportok, cianocsoportok és -S(O)mR6 általános képletű csoportok, amely képletben R6 jelentése halogénatommal vagy halogénatomokkal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2 mint helyettesítők közül megválasztott szubsztituensekkel lehet helyettesítve.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R° jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R° jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport.
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport.
  12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport.
  13. 13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése metilcsoport.
  14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fluor- vagy klóratommal vagy -atomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  15. 15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy pedig fluor- vagy klóratommal vagy -atomokkal helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport.
  16. 16. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, vagy pedig fluor- vagy klóratommal vagy -atomokkal helyettesített metil- vagy etilcsoport.
  17. 17. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, vagy pedig fluor- vagy klóratommal vagy -atomokkal helyettesített metilcsoport.
  18. 18. A 2-17. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol n értéke 0, 1 vagy 2.
  19. 19. A 2-17. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol n értéke 0.
  20. 20. A 2-19. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol p értéke 0 vagy 1.
  21. 21. A 2-20. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol q, r és s értéke 0, 1 vagy 2.
  22. 22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése 1,3-dioxán-, azetidin-, pirrolidin-, piperidin- vagy ciklohexángyűrűből leszármaztatható csoport.
  23. 23. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése 1,3-dioxán-, azetidin-, piperidin- vagy ciklohexángyűrűből leszármaztatható csoport.
  24. 24. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti triazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése ciklohexán-, piperidin- vagy 1,3-dioxángyűrűből leszármaztatható csoport.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők és gyógyászatilag elfogadható sóik:
    2-(2,4-difluor-fenil)-3-[[[2-(2-[4-(trifluor-metil)-fenil]vinil]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2butanol,
    2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[2-(4-(trifluor-metoxi)-fenil)-vinil]-1,3-dioxán-5-il]tio]-2-butanol,
    2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-b utad ié n-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol,
    2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)-fenil]-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il)-tio]-1 (1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
    2-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-[4-[4-(klór-fenil)-4,4,4trifluor-1,3-pentadién-1 -il]-1,3-dioxán-1 -il]-tio)-1 -(1H1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol,
    2-(2,4-difluor-fenil)-3-[(1-[4-(trifluor-metoxi)cinnamoil]-piperidin-4-il)-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2butanol,
    2-(2,4-difl uor-fen il )-3-[[ 1 -(4-nitro-cin namoil )piperidin-4-il]-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
    2- (2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[ 1 -[5-[4-(trifl uor-metoxi )-feni l]-2,4-pentadienoil]piperidin-4-il]-tio]-2-butanol,
    3- metil-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-[4-(trifluor-metil)fenil]-3-[[[2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1 -il]1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-butanol,
    2- (2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[[2-[4-(trifl uor-meti l-tio)-fen i I]-1,3-b utad ién-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol,
    3- [[2-[4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-1,3b utadién -1 -il]-1,3-d ioxán-5-i I ]-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol1 -il)-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-butanol,
    HU 227 320 Β1
    1- (1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3[[2-[4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1-il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol,
    2- (2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[4-[4-(trifl uor-meti l-szu Ifi η i I )-fen i I]-1,3-bu tad ién-1 -il]- 5
    1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-butanol,
    2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[[4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-butadién-1 -il]-ciklohexil]tio]-2-butanol,
    2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3- 10 [[2-[6-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3,5-hexatrién-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol,
    2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)3-[[2-[4-[4-(trifl uor-metil )-fen i I]-1,3-butad ién-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol, és
    2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-3[[2-[4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1-butén-3-in-1-il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-2-butanol.
  26. 26. Fungicid készítmény, amely hatóanyagként az 1-25. igénypontok valamelyike szerinti triazolszármazékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
HU9801133A 1995-04-06 1996-04-05 1,2,4-triazole-derivatives, fungicide compositions containing these compounds as active ingredients HU227320B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8105295 1995-04-06
PCT/JP1996/000932 WO1996031491A1 (fr) 1995-04-06 1996-04-05 Agent antifongique de triazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801133A2 HUP9801133A2 (hu) 1998-08-28
HUP9801133A3 HUP9801133A3 (en) 2000-03-28
HU227320B1 true HU227320B1 (en) 2011-03-28

Family

ID=13735652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801133A HU227320B1 (en) 1995-04-06 1996-04-05 1,2,4-triazole-derivatives, fungicide compositions containing these compounds as active ingredients

Country Status (18)

Country Link
US (5) US5977152A (hu)
EP (1) EP0841327B1 (hu)
KR (1) KR100367327B1 (hu)
CN (1) CN1151138C (hu)
AT (1) ATE206410T1 (hu)
CA (1) CA2217516C (hu)
CZ (1) CZ292377B6 (hu)
DE (1) DE69615694T2 (hu)
DK (1) DK0841327T3 (hu)
ES (1) ES2164238T3 (hu)
HK (1) HK1009803A1 (hu)
HU (1) HU227320B1 (hu)
MX (1) MX9707697A (hu)
NO (1) NO319218B1 (hu)
NZ (1) NZ304438A (hu)
PT (1) PT841327E (hu)
RU (1) RU2146250C1 (hu)
WO (1) WO1996031491A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5779598A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 Sankyo Company Limited Triazole derivatives
US6275026B1 (en) * 1999-08-10 2001-08-14 Trw Inc. Position sensing device
CZ297383B6 (cs) * 1999-09-09 2006-11-15 Sankyo Company Limited Deriváty triazolu s protiplísnovými úcinky
US6391903B1 (en) 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
TW591024B (en) 2000-03-27 2004-06-11 Sankyo Lifetech Company Ltd An amide type triazole compound having antifungal activity
AU2002215213A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-27 Sankyo Company Limited Carbamoyl-bearing triazole fungicides
US7687434B2 (en) * 2000-12-22 2010-03-30 Monsanto Technology, Llc Method of improving yield and vigor of plants
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1429604A4 (en) 2001-09-27 2005-03-30 Monsanto Technology Llc FUNGICIDAL COMPOSITIONS AND CORRESPONDING APPLICATIONS IN AGRICULTURE
WO2004108134A1 (ja) * 2003-06-06 2004-12-16 Sankyo Company, Limited トリアゾール化合物を含有する医薬組成物
CN112137972A (zh) * 2020-09-16 2020-12-29 石家庄四药有限公司 一种氟康唑片剂组合物、片剂及制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161382C (da) * 1982-04-01 1991-12-09 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4507484A (en) * 1982-07-24 1985-03-26 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
AU572889B2 (en) * 1983-09-26 1988-05-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,2,4 - triazolyl propanols
JPS6069071A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Sumitomo Chem Co Ltd Ν−置換−１，２，４−トリアゾ−ル類
JPS60136570A (ja) * 1984-08-27 1985-07-20 Sumitomo Chem Co Ltd １，２，４−トリアゾリルプロパノ−ル類
DE3402166A1 (de) * 1984-01-23 1985-07-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Azolyl-aryl-alkanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
KR930004193B1 (ko) * 1984-10-02 1993-05-21 스미또모 세이야꾸 가부시끼가이샤 N-치환된 트리아졸 유도체의 제조방법
JPS6185369A (ja) 1984-10-02 1986-04-30 Sumitomo Seiyaku Kk １，２，４−トリアゾ−ル誘導体
CN1008735B (zh) * 1984-11-02 1990-07-11 拜尔公司 以取代的氮杂茂基甲基-环丙基-甲醇衍生物为活性成分的组合物
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
JPH02191262A (ja) * 1988-03-04 1990-07-27 Sankyo Co Ltd トリアゾール誘導体
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
TW206224B (hu) * 1989-12-14 1993-05-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0446877A3 (en) * 1990-03-15 1992-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazoles, their production and use
JPH04211070A (ja) * 1990-03-15 1992-08-03 Takeda Chem Ind Ltd トリアゾール化合物およびその用途
CA2049802A1 (en) 1990-08-26 1992-02-27 Sadao Oida Anti-fungal triazole derivatives, their preparation and uses
EP0510700A3 (en) * 1991-04-26 1992-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and use
JPH06247944A (ja) * 1992-12-28 1994-09-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な１，２，４−トリアゾール誘導体
US5393269A (en) * 1994-01-12 1995-02-28 Atkinson, Jr.; William A. Bowling pin setting mechanism and scissor arms

Also Published As

Publication number Publication date
NO319218B1 (no) 2005-07-04
US5977152A (en) 1999-11-02
US6300357B1 (en) 2001-10-09
MX9707697A (es) 1997-12-31
US6306880B1 (en) 2001-10-23
HK1009803A1 (en) 1999-10-08
NZ304438A (en) 1999-04-29
NO974588D0 (no) 1997-10-03
EP0841327B1 (en) 2001-10-04
ES2164238T3 (es) 2002-02-16
KR19980703644A (ko) 1998-12-05
NO974588L (no) 1997-12-08
DK0841327T3 (da) 2002-01-21
HUP9801133A2 (hu) 1998-08-28
DE69615694T2 (de) 2002-07-11
PT841327E (pt) 2002-02-28
ATE206410T1 (de) 2001-10-15
HUP9801133A3 (en) 2000-03-28
AU5162496A (en) 1996-10-23
CZ310597A3 (cs) 1998-02-18
AU694638B2 (en) 1998-07-23
US20010031778A1 (en) 2001-10-18
CN1187191A (zh) 1998-07-08
CN1151138C (zh) 2004-05-26
RU2146250C1 (ru) 2000-03-10
WO1996031491A1 (fr) 1996-10-10
CA2217516A1 (en) 1996-10-10
DE69615694D1 (de) 2001-11-08
US20010031768A1 (en) 2001-10-18
KR100367327B1 (ko) 2003-03-03
CZ292377B6 (cs) 2003-09-17
EP0841327A1 (en) 1998-05-13
EP0841327A4 (en) 1998-09-30
CA2217516C (en) 2003-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1341325C (en) Triazole antifungal agents
US5405861A (en) Triazole compounds and antifungal compositions thereof
HU201029B (en) Process for production of new derivatives of triasole and medical compositions with antifugal effect
HU227320B1 (en) 1,2,4-triazole-derivatives, fungicide compositions containing these compounds as active ingredients
HU219862B (hu) Apoliprotein-B szintézis inhibitor hatású azolszármazékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk
AU697405B2 (en) Triazole antifungal agents
WO2005014583A1 (en) Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
JP3622882B2 (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
JP3386795B2 (ja) フッ素化ビニル基を有する抗真菌性アゾール系誘導体およびその製造方法
KR19980703346A (ko) 아포리포프로테인-b 합성 억제제인 신규한 트리아졸론
WO1999002524A1 (fr) Composes antifongiques a base de triazole
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
JPH10114758A (ja) Ｎ−ベンジルアゾリウム誘導体
JPH10279567A (ja) トリアゾール誘導体
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
TW391965B (en) Triazole derivatives and antifungic pharmacentical compositions
JP2000044547A (ja) トリアゾール誘導体を含有する抗真菌剤
JPH07228574A (ja) 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途
MXPA98000046A (en) Antiphungic agents of triazol, use of them, compositions that contain them and procediminto to prepare mys

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: NOVARTIS ANIMAL HEALTH K.K., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO COMPANY LIMITED, JP; SANKYO LIFETECH COMPANY LIMITED, JP; SANKYO COMPANY LIMITED, JP

Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY LIMITED, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO COMPANY LIMITED, JP; SANKYO LIFETECH COMPANY LIMITED, JP; SANKYO COMPANY LIMITED, JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees