WO1996031491A1 - Agent antifongique de triazole - Google Patents

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WO1996031491A1
WO1996031491A1 PCT/JP1996/000932 JP9600932W WO9631491A1 WO 1996031491 A1 WO1996031491 A1 WO 1996031491A1 JP 9600932 W JP9600932 W JP 9600932W WO 9631491 A1 WO9631491 A1 WO 9631491A1
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WO
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phenyl
trifluoromethyl
triazole
butanol
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PCT/JP1996/000932
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Sadao Oida
Teruo Tanaka
Yawara Tajima
Toshiyuki Konosu
Atsushi Somada
Takeo Miyaoka
Hiroshi Yasuda
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00

Definitions

  • the present invention relates to 1,2,4-triazole compounds represented by the formula (1) which are particularly effective against fungal diseases in humans and animals.
  • the present invention is a compound having the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a r ′ represents a fuunyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group).
  • Ar 2 is a phenyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic group is nitrogen, acid, Or a phenyl group having 1 to 3 substituents or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (the substituent may be a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom).
  • R ° represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R ′ represents a lower alkyl group.
  • R 2 , R 3 , R and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a halogen atom.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent the same or different groups.
  • n represents 0, 1 or 2.
  • p represents 0 or 1.
  • q, r and s represent 0, 1 or 2.
  • A represents a 4- to 7-membered aliphatic carbocyclic group having 4 to 7 carbon atoms or a 4- to 7-membered aliphatic heterocyclic group having at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • the above-mentioned halogen atom is, for example, a fluorine, chlorine or bromine atom, preferably a fluorine or chlorine atom.
  • a lower alkyl group is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl group, preferably a methyl, ethyl, butyl- or isopropyl group.
  • a lower alkoxy group is for example a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy group, preferably a methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group.
  • a r 2 is, for example, full drill, thienyl, pyrrolyl, Birazoriru, Lee imidazolyl, Okisazoriru, thiazolyl, pyridyl, pyridinium Mijiru or Birajiru group, preferably a furyl, thienyl, pyrosulfate Ryl or pyridyl group.
  • a 4- to 7-membered aliphatic carbocyclic group consisting of 4 to 7 carbon atoms of A is, for example, cyclobutane, It is a cyclopentane, cyclohexane or cyclobutane ring, preferably a cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane ring.
  • the 4- to 7-membered aliphatic heterocyclic group having at least one nitrogen, oxygen, and sulfur atom of A is, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, homobipyridine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, and chetan.
  • Tetrahydrodothiophene pentamethylene sulfide, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,3-dioxane, 1,3-dithiane, dihydroxazine, tetrahydroxazine, dihydrothiazine or A tetrahydrodrothiazine ring, preferably an azetidine, viridine, 1,3-dioxane, 1,4,5,6—tetrahydropirimidine, tetrahydrodoxazine or a 1,3 dithiane ring. is there.
  • a r 1 is a dichlorophenyl, difluorophenyl, cyclophenyl, fluorophenyl, (trifluoromethyl) phenyl or fluoro (trifluoromethyl) phenyl group, preferably 2,4-dichlorophenyl, 2,4 Diphenyl phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl or 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl group, particularly preferably 2,4-dichloromethylphenyl A compound which is a 2,4-difluorophenyl or 4- (trifluoromethyl) phenyl group.
  • Ar 2 is fluorophenyl, cyclophenyl, difluorophenyl, dichlorophenyl, (trifluoromethyl) phenyl, (trichloromethyl) phenyl, fluoro (trifluoromethyl) phenyl, (difluoromethoxy) phenyl, (trifluoromethoxy) phenyl ) Phenyl, (2,2,2-tritrifluoroethoxy) phenyl, (1.1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl, (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl (2,2,3,3-Tetrafluorobroboxy) phenyl, nitrophenyl, fluoronitrophenyl, cyanophenyl, chlorocyanophenyl, (methylthio) phenyl, (methylsulfinyl) phenyl, (methylsulfonyl) Phenyl, (triff (Fl
  • R 0 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or propyl group, preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl group, particularly preferably a hydrogen atom or methyl group.
  • R 1 is a methyl, ethyl or propyl group, preferably a methyl or ethyl group, particularly preferably a methyl group.
  • R 2 , R 3 , R * and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, methyl, A compound which is a hydrogen atom, a methyl or a trifluoromethyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a trifluoromethyl group.
  • a compound wherein n is 0, 1 or 2, and particularly preferably a compound wherein n is 0.
  • A is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, azetidine, pyrrolidine, vidridine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrodrofen, 1,3-dioxane, 1,3-dithiane, tetrahydroxazine or It is a tetrahydrothiazine ring, preferably cyclobutane, cyclohexane, azetidine, pyridine, 1,3-dioxane, 1,3-dithiane, tetrahydroxazine or tetrahydrothiazine, particularly preferably.
  • Suitable compounds (1) are those in which Ar ′ is 4-chlorophenyl, 4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl or 41- (trifluoromethyl) phenyl, and R ° is hydrogen or methyl.
  • R 1 is a methyl group
  • the triazole compound (1) of the present invention has at least two asymmetric carbons, and has optical isomers and diastereomers.
  • the enantiomers can be obtained as enantiomers by a general optical resolution technique or an asymmetric synthesis technique. Further, diastereomers can be separated by using a usual separation method such as fractional recrystallization or chromatography.
  • the compound (1) of the present invention includes one or a mixture of these isomers.
  • the triazole compound (1) of the present invention can be used as it is or in the form of a pharmacologically acceptable salt as an antifungal agent.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (1) include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, A salt of a carboxylic acid such as citric acid or linoleic acid; a salt of a sulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or toluenesulfonic acid; or a salt of an amino acid such as glutamic acid or aspartic acid.
  • the hydrate of the compound (1) and the hydrate of the salt of the compound (1) are also included in the compound of the present invention.
  • the compound (1) of the present invention and its pharmacologically acceptable salt exhibit excellent antifungal activity.
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, saccharides such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch.
  • Starch derivatives such as crystalline cellulose, low S-substituted hydroxybu mouth cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internal cellulose carboxymethylcellulose cellulose; Derivatives; Gum arabic; Textran; Blulan; Silicate derivatives such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate; Phosphate derivatives such as calcium phosphate; Calcium carbonate Inducing carbonate like Conductors; sulfate derivatives such as calcium sulfate; binders (for example, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinyl vinylidone; magrogol, etc.); disintegrants (for example, the above-mentioned excipients) Kokuchi Scarmellose sodium, carboxymethyls sodium tin, chemically modified starch such as cross-linked polyvinylidone, starch, cellulose derivatives, etc.), lubricants (eg,
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably 5 mg) per day, the upper limit is 200 mg (preferably l OOO mg) per dose. In the case of intravenous administration, the lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) per dose and the upper limit of 600 mg (preferably 500 mg) per adult should be 1 mg / day. It is desirable to administer it up to 6 times depending on the symptoms.
  • s-Ar Represents That is, a mercaptan (3) or a sulphate ester derivative (4) is added to a epoxide compound (2) described in JP-A-2-191262 (Hei 2.7-27).
  • Suitable solvents used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, and nonprotonic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and tetrahydrofuran.
  • the base used in the reaction is sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium methoxide, potassium tert-butoxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide.
  • Lithium is used in an amount of 0.1 to 2 molar equivalents relative to compound (2).
  • Mercaptan (3) or its acid derivative (4) is used in an amount of 1 to 3 mol equivalent.
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C. and the reaction time is from 2 to 10 hours.
  • the reaction solution is treated in accordance with a conventional method (extraction with an organic solvent, removal of the solvent by evaporation, oil chromatography or recrystallization). The compound (1) is obtained.
  • R z , R 3 , R 4 , R s , Ar 2 , q, and s have the same meanings as described above, and DIBAL-H represents diisobutylaluminum hydride.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R s , q, r, and s have the same meanings as described above, and DIBAL-H represents diisobutylaluminum hydride.
  • R e SH (3) or R e SAc (4) of A is 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclic ring in R e (Azechijin, pyromellitic lysine, bi Bae lysine, Homobi Bae lysine)
  • p Compound (3b) or (4b), which is l, can be obtained by the following method (refer to Reference Examples 16 and 17 for the reaction conditions and isolation method in each step).
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , q, r, s have the same meanings as described above, t represents 3, 4, 5, or 6, and B oc represents tert- Shows butoxycarbonyl.
  • the acid chloride (10) used in the above can be obtained by treating the carboxylic acid obtained by subjecting the unsaturated esters (7a) and (7b) described above to allylic acid treatment with thionyl chloride. Can be done.
  • ⁇ ⁇ , R 1 and R E have the same meanings as described above.
  • X is chlorine, bromoviolet or iodine, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy. That is, an alkylating reagent (1) is added to the triazolyl mercapto alcohol derivative (11) described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-247778 (1991.28). 2) is reacted under basic conditions to produce the desired compound (1).
  • Solvents used in the reaction include methanol, ethanol, propanol, butanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetate nitrile, tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether. , Acetone, benzene, toluene, xylene and the like.
  • the bases used in the reaction are triethylamine, diisoprovirethylamine, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium methoxide, and potassium tert-butoxide. , Sodium hydroxide, hydration power, etc., and the amount used is 1 to 3 molar equivalents relative to compound (11).
  • the alkylating reagent (12) is used in 1 to 3 molar equivalents.
  • the reaction temperature is 150 to 100, and the reaction time is 2 to 10 hours.
  • the reaction solution is treated according to a conventional method (the oil obtained by extracting with an organic solvent and distilling off the solvent is purified by chromatography or recrystallization) to obtain the compound (1).
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ar 2 , q, r, and s have the same meanings as described above.
  • a in R 8 contains 4 to 7 members.
  • the compound (12b), which is a nitrogen heterocycle (azetidine, pyrrolidine, bipyridine, homobipyridine) and p 1, is obtained, for example, by treating the above-mentioned linear amine derivative (8) with HC1.
  • the compound (14) is obtained by reacting the above-mentioned acid chloride (10) with a base such as triethylamine.
  • R. I a hydrogen atom
  • R. II (16)
  • (16) is obtained, (16) is deprotected according to a conventional method such as an acid treatment, and is led to (17).
  • the reaction between (17) and (6) is usually carried out under acidic conditions, and the acids used are, for example, hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, boron trifluoride, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfone It is an acid, and the amount of the acid used is 1-2 molar equivalents to (17).
  • the aldehyde (6) is used in an amount of 1 to 2 molar equivalents.
  • Solvents include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloromethane, benzene, toluene, xylene, geethylether, tetrahydrofura.
  • a non-protonic solvent such as a solvent is used.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from 0 to the boiling point of the solvent, and the reaction time is 2 to 10 hours. Water generated by the reaction can be removed by azeotropic distillation, but molecular sieves may be used as a dehydrating agent.
  • reaction solution is neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate and the like, and then treated in a conventional manner (extraction with an organic solvent, purification of the oil obtained by distilling off the solvent by chromatography or crystallization) to give the compound (1).
  • R. I a hydrogen atom
  • A is a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle (azetidine, pyrrolidine, bipyridine, homobiperidine).
  • azetidine, pyrrolidine, bipyridine, homobiperidine can also be produced.
  • reaction between (20) and (10) is carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, or tetrahydrofuran in the presence of a suitable base according to a conventional method.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, or tetrahydrofuran
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferred examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. .
  • oxidizing agent used examples include persulfic acid and 3-chloroperbenzoic acid.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 50 ° C, preferably at room temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 2 hours.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, and propanol are suitable for the solvent used in the reaction between (21) and (3) or (4), and the alcohols used are sodium hydroxide and hydroxylamine. And sodium methoxide and sodium ethoxide.
  • Solvents used in the reaction for converting the thioether derivative (22) to (1) include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and t-butanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile.
  • Non-protonic solvents such as tetrahydrofuran are preferred.
  • the base used in the reaction is sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium methoxide, potassium tert-butoxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide.
  • the amount to be used is 2 to 5 molar equivalents relative to compound (22).
  • Trimethylsulfoxonium iodide and 1,2,4-triazole are compounds of formula (22). Each is used in 1 to 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 hours, and the reaction time is from 2 to 10 hours.
  • a conventional method the crude product obtained by extracting the solvent with an organic solvent and then distilling off the solvent is purified by column chromatography or recrystallization
  • R ⁇ the crude product obtained by extracting the solvent with an organic solvent and then distilling off the solvent is purified by column chromatography or recrystallization
  • R ° is a lower alkyl, A r ', A r 2 , R 1, R 2, R 3,
  • R 4 , R s , q, r and s are as defined above.
  • the reaction conditions for each of the above-mentioned steps are the same as those described in the above-mentioned reaction of (16)-(17) ⁇ (1).
  • aldehyde compound used in the examples is synthesized by the method described in the literature and / or the cited reference of the literature when the literature is clearly indicated in parentheses.
  • Aldehyde compounds for which no reference is specified are commercially available, are indicated in parentheses in the Examples, or are referred to in the cited references of the references, or to the reference examples in the present specification. It can be obtained by a method according to the described aldehyde synthesis method.
  • Infrared absorption vector V (CHCUcm— 1 : 3400, 1618, 1500.
  • Mass vector m / e 259, 244, 216, 202, 186, 183, 160, 144, 127, 116,97, 84,57.
  • reaction solution was diluted by adding ethyl persulfate, and washed with water and saturated saline in this order.
  • the oil obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate, to obtain 557 mg (yield 53%) of the desired compound as an oil.
  • Mass vector m / e 468, 408, 395, 365, 321, 284, 253, 224, 188, 166, 144, 127.
  • IR spectrum v ⁇ cm- SSSS ⁇ OSA, 2725,2483.
  • reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of hexane monoacetate (2: 1 to 1: 1) to give 2.32 g (yield 95%) of the desired compound as a slightly yellow color Obtained as a solid.
  • the title compound having a melting point of 88-89 was obtained from 6- (2,2.3,3-tetrafluoroloboxy) nicotine aldehyde in three steps.
  • E Ethyl (E) —5— [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -12-pentene-41-inoate 480 mg (1.79 mmol) was dissolved in 4 ml of toluene, and the mixture was dissolved at 0 ° C. While stirring, 2.38 ml (3.58 mmo 1) of 1.5 M diisobutylaluminum hydride toluene solution was added. After 10 minutes, ice was added, and insolubles were removed by filtration using celite. The organic layer was dried, and the solvent was distilled off.
  • reaction solution was slowly warmed to room temperature, and a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography on silica gel (eluted with 4% ethyl acetate-hexane) to obtain 89 mg of the title compound (70% yield, (E) -isomer). (Containing about 10 to 10 bodies) as an oil.
  • Cis-1 41 (p-toluenesulfonyloxy) 1 2— ((1 E, 3 E) 1 4 1
  • Candida albicans (Candida albicans) 4 to 9 x 1 0 beta pieces mice inoculated with (1 group 1 0 rats), 1, 4, 2 4 hours after drug 2 0 m GZK g administered orally ⁇ dyeing Later, the survival rate up to 21 was examined.
  • Table 2 shows the results of comparison between the compound (1) of the present invention and commercially available fluconazole. From this result, it is clear that the compound (1) exhibits excellent antifungal activity.
  • the powder of the above formulation is mixed, wet-granulated with corn starch paste, dried, and then tableted with a tableting machine to give a tablet of 200 mg per tablet. These tablets can be sugar-coated if necessary.
  • the compound of the present invention having the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent antifungal activity and is useful as an antifungal agent.

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Description

明細書 卜 リァゾール抗真菌剤
[技術分野]
本発明は人および動物の真菌疾患に対して特に有効な式 （ 1 ) で表わされる 1 , 2 , 4一卜 リアゾール化合物に関する。
[背景技術]
特関昭 6 1 — 8 5 3 6 9号公報には式 （ 1 ) において
-A- (CO)p- (R2C = CR3) Q- (C≡C) r- (R4C=CR5) s-Ar'
に相当する部分がアルキル、 シクロアルキルアルキル基またはシクロアルキル基 である本発明化合物の類縁化合物が抗真菌活性を有することが記載されている。 しかし本発明者等は更に優れた抗真菌剤を見いだすべく鋭意検討し、 本発明の 化合物が優れた抗真菌剤であることを見い出し、 本発明を完成するに至った。
[発明の開示]
本発明は、 式 （ 1 ) を有する化合物またはその薬理上許容される塩である。
) s-Ar:
Figure imgf000003_0001
式中、 A r ' はフユニル基または 1 ~ 3個の置換基を有するフヱニル基 （該置 換基はハロゲン原子またはト リフルォロメチル基を示す） 示す。
A r 2 はフ ニル基、 5~6員芳香族複素環基 （該芳香族複素璋基は窒素、 酸 素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する） または 1 ~ 3個の置換基を有するフエ二 ル基もしくは 5〜 6員芳香族複素環基 （該置換基は低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、 ハロゲン原 子で置換された低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 一 S (0)„Re 基 （ R β ： ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 ； m： 0， 1 または 2を示 す） または- NHC0RT基 （ R 7 は低級アルキル基を示す） を示し、 該芳香族複素環 基は窒素、 酸素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する） を示す。
R ° は水素原子または低級アルキル基を示す。 R ' は低級アルキル基を示す。
R 2 , R 3 , R および R 5 は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル 基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。 なお qおよび sが 2 を示す場合、 R 2 ， R 3 , R 4 および R 5 はそれぞれ独立に同一または異なる基 を示す。 nは 0 , 1 または 2を示す。 pは 0または 1 を示す。 q , rおよび sは 0 , 1 または 2を示す。 Aは炭素数 4〜7個からなる 4〜 7員脂肪族炭素環基ま たは窒素、 酸素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する 4〜7員脂肪族複素環基を示 す。 上記のハロゲン原子は、 たとえば弗素、 塩素または臭素原子であり、 好適には 弗素または塩素原子である。
低級アルキル基はたとえばメチル、 ェチル、 プロビル、 イ ソプロピル、 ブチル 、 イ ソブチル、 sec —ブチルまたは tert—ブチル基であり、 好適にはメチル、 ェ チル、 ブ σビルまたはイ ソプロビル基である。
低級アルコキシ基は、 たとえばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボ キシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec —ブトキシまたは tert—ブトキシ基であり 、 好適にはメ トキシ、 エトキン、 プロボキシまたはイ ソプロボキシ基である。
A r 2 の 5 ~ 6員芳香族複素環基は、 たとえばフ リル、 チェニル、 ピロリル、 ビラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジル またはビラジル基であり、 好適にはフリル、 チェニル、 ピロ リルまたはピリジル 基である。
Aの炭素 4 ~ 7個からなる 4〜7員脂肪族炭素環基はたとえばシクロブタン、 シクロベンタン、 シクロへキサンまたはシクロへブタン環であり、 好適にはシク ロブタン、 シクロペンタンまたはシクロへキサン環である。
Aの窒素、 酸素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する 4 ~ 7員脂肪族複素環基は 、 たとえばァゼチジン、 ピロ リジン、 ピぺリジン、 ホモビぺリジン、 ォキセタン 、 テ トラヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロピラン、 チェタン、 テ トラヒ ドロチォフエ ン、 ペンタメチレンスルフイ ド、 1， 4 , 5， 6—テ 卜ラヒ ドロピリ ミジン、 1 , 3—ジォキサン、 1 , 3—ジチアン、 ジヒ ドロォキサジン、 テ 卜 ラヒ ドロォキ サジン、 ジヒ ドロチアジンまたはテ トラヒ ドロチアジン環であり、 、 好適にはァ ゼチジン、 ビぺリ ジン、 1 , 3—ジォキサン、 1 , 4 , 5 , 6—テ 卜ラヒ ドロピ リ ミジン、 テ トラヒ ドロォキサジンまたは 1 , 3ジチアン環である。
式 （ 1 ) を有する好適化合物は、
A r 1 がジクロ口フエニル、 ジフルオロフェニル、 クロ口フエニル、 フルォロ フエニル、 （ ト リフルォロメチル） フエニルまたはフルォロ （ ト リ フルォロメチ ル） フエニル基であり、 好適には 2 , 4—ジクロロフエニル、 2， 4ージフルォ 口フエニル、 4一クロ口フエニル、 4一フルオロフェニル、 4一 （ ト リ フルォロ メチル） フエニルまたは 2—フルオロー 4— ( ト リフルォロメチル） フエニル基 であり、 特に好適には 2 , 4—ジクロ口フエニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル または 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル基である化合物。
A r 2 がフルオロフェニル、 クロ口フエニル、 ジフルオロフェニル、 ジクロロ フエニル、 （ ト リ フルォロメチル） フエニル、 （ ト リ クロロメチル） フエニル、 フルオロー （ ト リフルォロメチル） フエニル、 （ジフルォロメ トキシ） フエニル 、 （ ト リ フルォロメ トキシ） フエニル、 （ 2 , 2， 2 — ト リフルォロエ トキシ） フエニル、 （ 1 . 1 , 2 , 2—テ トラフルォロェ卜キシ） フエニル、 （ 2 , 2， 3， 3—テ 卜 ラフルォロプロボキシ） フエニル、 フルォ口一 ( 2 , 2 , 3 , 3 - テ トラフルォロブロボキシ） フエニル、 ニ トロフエニル、 フルオローニ トロフエ ニル、 シァノ フエニル、 クロローシァノ フエニル、 （メチルチオ） フエニル、 （ メチルスルフィニル） フエニル、 （メチルスルホニル） フエニル、 （ ト リ フルォ ロメチルチオ） フヱニル、 （ ト リ フルォロメチルスルフィニル） フエニル、 （ 卜 リ フルォロメチルスルホニル） フエニル、 クロ口ピリ ジル、 （ ト リ フルォロメチ ル） ピリ ジル、 （ 2 , 2 , 3 , 3—テ トラフルォロブロボキシ） ピリ ジル、 （ 卜 リ フルォロメチル） フ リル、 クロ口チェニルまたは （ ト リ フルォロメチル） チェ ニル基であり、 、 好適には 4一フルオロフェニル、 4ークロロフヱニル、 2 , 4 ージフルオロフェニル、 2 , 4—ジクロ口フエニル、 4一 （ ト リ フルォロメチル ) フエニル、 4一 （ ト リ クロロメチル） フエニル、 2—フルオロー 4一 （ ト リフ ルォロメチル） フエニル、 4— (ジフルォロメ 卜キシ） フエニル、 3— （ ト リ フ ルォロメ トキシ） フエニル、 4— ( ト リ フルォロメ トキシ） フヱニル、 4一 ( 2 , 2， 2 — ト リフルォロェ 卜キシ） フエニル、 4 - ( 1， 1， 2 , 2 —テ トラフ ルォロエ トキシ） フエニル、 4一 （ 2 , 2 , 3 , 3—テ トラフルォロプロボキシ ) フエニル、 2—フルオロー 4一 （ 2 , 2， 3， 3—テ トラフルォロプロボキシ ) フエニル、 4一二 トロフエニル、 2 —フルオロー 4 一二 卜口フエニル、 4ーシ ァノ フエニル、 2—クロロー 4—シァノフエニル、 4一 （メチルチオ） フエニル 、 4一 （メチルスルフィニル） フエニル、 4— (メチルスルホニル） フエニル、 4一 （ ト リ フルォロメチルチオ） フヱニル、 4一 （ ト リフルォロメチルスルフ ィ ニル） フエニル、 4— ( ト リ フルォロメチルスルホニル） フエニル、 6—クロ口 — 3—ピ リ ジル、 6— （ ト リ フルォロメチル） 一 3—ピリジル、 5—クロロー 2 一ピリ ジル、 6— （ 2 , 2 , 3 , 3—テ トラフルォロブロボキシ） 一 3—ピリ ジ ル、 5— （ ト リ フルォロメチル） 一 2—フ リル、 5—クロロー 2—チェニルまた は 5— （ ト リ フルォロメチル） 一 2—チェニル基であり、 特に好適には 4一クロ 口フエニル、 4一 （ ト リ フルォロメチルチオ） フエニル、 4一 （ ト リ フルォロメ チルスルホニル） フエニル、 4— ( ト リ フルォロメチル） フヱニル、 4一 （ ト リ フルォロメ 卜キシ） フエニルまたは 4— ( 2 , 2， 3， 3—テ トラフルォロブ口 ポキシ） フ ニル基である化合物。
R 0 が水素原子、 メチル、 ェチルまたはプロ ビル基であり、 好適には水素原子 、 メチルまたはェチル基であり、 特に好適には水素原子またはメチル基である化 合物。
R 1 がメチル、 ェチルまたはプロビル基であり、 好適にはメチルまたはェチル 基であり 、 特に好適にはメチル基である化合物。
R 2 , R 3 , R * および R 5 が同一または異なって、 水素原子、 メチル、 ェチ ル、 プロピルまたはト リフルォロメチルであり、 好適には水素原子、 メチル、 ま たは 卜 リフルォロメチル基であり、 特に好適には水素原子またはト リフルォロメ チル基である化合物。
nが 0 , 1 または 2である化合物であり、 特に好適には nが 0である化合物。
Pが 0または 1であり、 特に好適には pが 0である化合物。
qが 0 , 1 または 2であり、 特に好適には qが 1である化合物。
rが 0 , 1 または 2であり、 特に好適には rが 0または 1である化合物。 sが 0， 1 または 2であり、 特に好適には sが 1 である化合物。
Aがシクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ァゼチジン、 ピロリジ ン、 ビぺリジン、 テ トラヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロピラン、 テ 卜ラヒ ドロチォ フェン、 1 , 3—ジォキサン、 1， 3—ジチアン、 テ トラヒ ドロォキサジンまた はテ 卜ラヒ ドロチアジン環であり、 好適にはシクロブタン、 シクロへキサン、 ァ ゼチジン、 ビぺリジン、 1 , 3—ジォキサン、 1 , 3 -ジチアン、 テトラヒ ドロ ォキサジンまたはテトラヒ ドロチアジン瑋であり、 特に好適にはシクロへキサン 、 ビべリジン、 1 , 3—ジォキサンまたは 1 , 3—ジチアン環である化合物。 好適な化合物 （ 1 ) の例としては、 A r ' が 4ークロロフヱニル、 4ージフル オロフェニル、 2、 4ージクロロフェニルまたは 4一 （ ト リフルォロメチル） フ ェニル基であり、 R° が水素原子またはメチル基であり、 R 1 がメチル基であり
— S (O) n-A- (CO)p- (R2C = CR3)q- (C≡C) r- (R4C=CR5) s-Ar:
が第 1表に示すような基である化合物をあげることが出来る,
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128 -S-( NCO O/ °C H2C F2C HF'
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8 2 表 1の中の好適化合物は 4、 6、 7、 1 3、 1 6、 1 8、 2 2、 2 5、 32、 3 6、 40、 43、 44、 47、 52、 53、 6 1、 63、 7 1、 7 6、 96、 1 0 7、 1 2 3、 1 2 7、 1 4 2、 1 74、 1 7 6、 1 77、 1 78、 1 8 1、 1 82、 1 8 3および 1 86の置換基を有する化合物があげられ、 特に好適な化 合物は
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ 2 - [ 2— [ 4一 （ ト リ フ ルォロメチル） フエニル] ビニル] 一 1 , 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1 - ( 1 H— 1 , 2 , 4—卜 リ アゾールー 1一ィル） — 2—ブタノ ール （実施例 2に対応する化合物） 、
2— （ 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—卜 リ アゾ —ル一 1一ィル） - 3— [ [ 2— [ 2— [4— ( ト リ フルォロメ トキシ） フエ二 ル] ビニル] 一 1 , 3 -ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2—ブタノ -ル （実施 例 1 1 に対応する化合物） 、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H - 1 , 2 , 4一ト リァゾ —ルー 1一ィル） 一 3— [ [2— [ 4 - [4一 （ ト リ フルォロメチル） フヱニル ] - 1 , 3—ブタジエン一 1 —ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2—ブタノール （実施例 1 5に対応する化合物） 、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル） — 3— [ [ 2— [4一 [ 4一 （ 2 , 2 , 3 , 3 -テ 卜ラフルォロブロボキシ） フエニル] — 1， 3—ブタジエン一 1一 ィル] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4—卜 リ ァゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノ ール （実施例 1 6に対応する化合物） 、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ 2 - [ 4— ( 4 -クロロフ ェニル） 一 4 , 4 , 4一ト リフルオロー 1 , 3—ペン夕ジェン一 1 —ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 1一ィル] チォ] 一 1一 （ 1 H— 1， 2， 4一卜 リ アゾール 一 1一ィル） 一 2—ブタノール （実施例 1 8に対応する化合物） 、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル） 一 3— [ [ 1 — [ ( 4一 （ト リフルォ ロメ 卜キシ） シンナモイル] ピぺリジン一 4一ィル] チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一ト リ ァゾール一 1一ィル） 一 2—ブタノ —ル （実施例 2 1 に対応する化 合物） 、 2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ 1 - ( 4一二トロシンナモ ィル） ピぺリ ジン一 4一ィル] チォ] — 1 — ( 1 H— 1 . 2 , 4一卜 リ アゾール 一 1一ィル） 一 2—ブタノ ール （実施例 2 3に対応する化合物） 、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 — ( 1 H - 1 , 2 , 4—卜 リ アゾ 一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ 1 — [ 5 - [4一 （ ト リ フルォロメ 卜キシ） フエ二 ル] 一 2 , 4—ペンタジエノィル] ピぺリ ジン一 4一ィル] チォ] 一 2—ブタノ ール （実施例 24に対応する化合物） 、
3—メチルー 1一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—卜 リアゾ—ルー 1一ィル） 一 2— [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 3— [ [ 2— [ 4一 [ ( ト リ フルォロ メチル） フエニル] — 1 , 3—ブタジエン一 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2—ブタノール （実施例 3 1 に対応する化合物） 、
2— ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 — ( 1 H— 1， 2， 4一卜 リ アゾ 一ルー 1 —ィル） — 3— [ [ 2— [4— ( ト リ フルォロメチルチオ） フエニル] - 1 , 3—ブタジエン一 1一ィル] 一 1 , 3 -ジォキサン一 5—ィル] チォ] ― 2—ブタノール （実施例 32に対応する化合物） 、
3 - [ [ 2— [ 4 - [ 4 - ( 2 , 2 , 3 , 3—テ 卜ラフルォロブロボキシ） フエニル] — 1 , 3—ブタジエン一 1 —ィル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル ] チォ] 一 1一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—ト リァゾールー 1一ィル） 一 2— [ 4— ( ト リ フルォロメチル） フヱニル] 一 2—ブタノール （実施例 3 3に対応する化合 物） 、
1一 ( 1 H - 1 , 2 , 4一ト リァゾール— 1一ィル） - 2— [ 4一 （ ト リ フ ルォロメチル） フエニル] 一 3— [ [ 2— [4一 [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 1， 3—ブタジエン一 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル ] チォ] 一 2—ブタノール （実施例 34に対応する化合物） 、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—卜 リ アゾ —ル一 1一ィル） 一 3— [ [ 2— [ 4 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチルスルフ ィ 二 ル） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン一 1一ィル] 一 1， 3—ジォキサン一 5— ィル] チォ] — 2—ブタノール （実施例 3 5に対応する化合物） 、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—卜 リ アゾ 一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ 4一 [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル] — 1 , 3—ブタジエン— 1一ィル] シクロへキシル] チォ] 一 2—ブタノ ール （実施 例 3 6に対応する化合物） 、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H - 1 , 2 , 4—卜 リアゾ 一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ 2— [ 6— [4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル ] - 1 , 3 , 5—へキサト リェンー 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル ] チォ] 一 2—ブタノール （実施例 37に対応する化合物） 、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4 - ト リ ァゾール— 1 -ィル） 一 3 - [ [ 2— [4一 [4一 （ ト リ フルォロメチ ル） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン一 1一ィル] — 1 , 3—ジォキサン一 5— ィル] チォ] 一 2—ブタノール （実施例 38に対応する化合物） および
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4 - 卜 リ アゾ 一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ 2— [4一 [ 4 - ( ト リフルォロメチル） フヱニル ] - 1 -ブテン一 3—イン一 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ ] _ 2—ブタノール （実施例 39に対応する化合物） をあげることができる。 本発明のト リァゾール化合物 （ 1 ) は少なく とも 2箇の不斉炭素を有しており 、 光学異性体およびジァステレオマーが存在する。 光学異性体は、 一般的な光学 分割の手法により、 あるいは不斉合成の手法によって両対掌体を得ることができ る。 またジァステレオマーは、 分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分 離法を用いることによって分離することができる。 本発明の化合物 （ 1 ) はこれ らの異性体の一つまたは混合物を包含する。
本発明のト リァゾール化合物 （ 1 ) は、 そのままであるいは薬理上許容される 塩の形状で抗真菌剤として使用することができる。 化合物 （ 1 ) の薬理上許容さ れる塩は、 たとえば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸などの無機酸の塩、 酢酸、 フ マル酸、 マレイ ン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸など のカルボン酸の塩、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸 、 トルエンスルホン酸などのスルホン酸の塩またはグルタミン酸、 ァスパラギン 酸などのアミノ酸の塩であり、 好適にはカルボン酸の塩である。 なお化合物 （ 1 ) の水和物および化合物 （ 1 ) の塩の水和物も本発明の化合物 に包含される。 本発明の化合物 （ 1 ) およびその薬理上許容される塩は優れた抗真菌活性を示 し、 化合物 （ 1 ) およびその薬理上許容される塩を抗真菌剤として使用する場合 には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合 し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注 射剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ 卜、 ソル ビッ 卜のような糖誘導体 ； ト ウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α —デンプ ン、 デキス 卜 リ ン、 カルボキシメチルデンブンのようなデンプン誘導体 ； 結晶セ ルロース、 低 S換度ヒ ドロキシブ口ビルセルロース、 ヒ ドロキシプロビルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橘カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムのようなセルロール誘導 体 ； アラビアゴム ； テキス トラン ； ブルラン ； 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体 ； リ ン酸カルシゥ ムのようなリ ン酸塩誘導体 ； 炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体 ； 硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤 ； ゼラチン ； ポ リ ビニルビ口 リ ドン ； マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤 ； ク口 スカルメロースナ ト リ ウム、 カルボキシメチルス夕一チナト リ ウム、 架橋ポリ ビ 二ルビロ リ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ； ステア リ ン酸 ； ステア リ ン酸カルシウム、 ステア リ ン酸 マグネシウムのようなステアリ ン酸金厲塩 ； コロイ ドシリカ ； ビーガム， ゲイ 口 ゥのようなラックス類； 通酸 ； グリ コール ； フマル酸、 アジビン酸のようなカル ボン酸類 ； 安息香酸ナ卜 リウムのようなカルボン酸ナト リ ゥム塩 ； 硫酸ナ卜 リウ ムのような硫酸類塩 ； ロイ シン ； ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 ラウ リル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩 ； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類 ； 前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 ブロビ ルバラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類 ； クロロブタノ ール、 ベンジ ルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類 ； 塩化べンザル コニゥム ； フエノ ール、 クレゾールのようなフエノ ール類 ； チメロサール ； 無水 酢酸 ； ソルビン酸等） 、 镇味镇臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料 、 香料等） 、 懸濯化剤 （例えば、 ボリソルベー ト 8 0、 カルボキシメチルセル口 ースナト リ ゥム等） 、 希釈剤、 製剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリ ン等） 等の添加物を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等 により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1 日下限 l m g (好適には、 5 m g ) 、 上限 2 0 0 0 m g (好適には、 l O O O m g) を、 静脈内投与の場合に は、 1 回当たり下限 0. l m g (好適には 0. 5 m g ) 、 上限 60 0 m g (好適 には、 5 0 0 m g ) を成人に対して、 1 日当り 1乃至 6回症状に応じて投与する ことが望ましい。 本発明の式 （ 1 ) を有する化合物のうち、 R。 が水素原子であり、 n = 0であ る化合物の製造は以下に示す方法によって行なうことが出来る。
Figure imgf000035_0001
(上記式中 A r ' および R 1 は前述したものと同意義を示し、 Re は前述の
-A- (CO)p- (R2C = CR3 - (C≡C) r- (R4C=CR5) s-Ar' を表わす。 ） すなわち、 特開平 2— 1 9 1 2 6 2 (平 2. 7 - 2 7 ) に記載され ているエポキシド化合物 （ 2 ) に、 メルカブタン （ 3 ) あるいはその酔酸エステ ル誘導体 （ 4 ) を塩基条件下で反応させて目的化合物 （ 1 ) を製造する方法であ る。 反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノールな どのアルコール類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 ァセトニ卜 リル、 テ卜ラヒ ドロフランなどの非プロ トン性溶媒が好 適であるが、 ァセチル誘導体 （ 4 ) を用いて上記非プロ ト ン性溶媒中で反応を行 なう場合はアルコール類あるいは水の共存を必要とする。 反応に用いられる塩基 は、 水素化ナ ト リ ウム、 ナト リウムメ 卜キシド、 ナ ト リウムェ卜キシド、 リチウ ムメ トキシド、 カ リ ゥム tert-ブトキシド、 水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リウム 、 水酸化カ リ ウムであり、 使用される量は化合物 （ 2 ) に対し 0.1 ~2モル当量 である。 メルカブタン （ 3 ) あるいはその詐酸エステル誘導体 （ 4 ) は 1 ~3モ ル当量用いられる。 反応温度は室温〜 1 00 "Cで反応時間は 2 ~ 1 0時間である 。 反応液を常法に従って処理 （有機溶媒抽出、 溶媒を留去し得られる油状物を力 ラムクロマ トグラフィーまたは再結晶により精製） すると化合物 （ 1 ) が得られ る。
なお上述の反応で用いられる ReSH ( 3 ) あるいは ReSAc ( 4 ) は以下に示す方 法によって得ることが出来る。 すなわち、 R8 中の Aが 1 , 3—ジォキサン環で あり P = 0である化合物 （ 3 a ) あるいは （ 4 a ) は、 公知の化合物 （ 5 ) (文 献 ： O.E.van Lohuizen, P. E. Verkade, Rec. trav. chitn. , 78, 460 (1959) ) を出発原料 として次に示す工程表に従って
Figure imgf000037_0001
(上記式中、 R2 , R3 , R4 , R6 , A r 2 , q , r , sは前述したものと同 意義を示す。 ） 作ることができる （各工程の反応条件および単離法については参 考例 3， 4， 5 , 6 , 7を参照） 。 上で用いた不飽和アルデヒ ド （ 6 ) のうち、 r = 0である化合物 （ 6 a) は一般に次に示す方法によって不飽和エステル （ 7 a ) を経由して得ることが出来る （各工程の反応条件および単離法については参 考例 8， 9 , 1 0 , 2 0 , 2 1 , 2 2 , 2 3 , 3 3， 49参照） 。
OOEt
Figure imgf000038_0001
NaH
Figure imgf000038_0002
(7a)
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
(6a)
(上記式中、 Rz , R3 , R4 , Rs ， A r 2 , q， sは前述したものと同意義 を示し D I B A L— Hはジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ドを示す。 ）
不飽和アルデヒ ド （ 6 ) のうち、 r = 1 および 2である化合物 （ 6 b ) は一般 に次に示す方法によって不飽和エステル （ 7 b ) を経由して得ることができる （ 各工程の反応条件および単離法については参考例 44 , 45 , 46 , 4 7， 48 を参照） 。
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
0 R2 R3R2
(EtO) 2P-CH-(C=C) q_i— COOEt R5R4 R3 R2
Ar2-(C=C)—(C≡C)—(C=0— COOEt
DIBAL-H Mn02
Figure imgf000039_0003
(6b)
(上記式中、 R2 ， R3 , R4 , Rs , q , r , sは上述したものと同意義を示 し、 D I B A L— Hはジイ ソプチルアルミニウムヒ ド リ ドを示す。 ）
また、 ReSH ( 3 ) あるいは ReSAc (4 ) の Re 中の Aが 4 ~ 7員の含窒素複素 環 （ァゼチジン、 ピロ リジン、 ビぺリジン、 ホモビぺリ ジン） であり p = lであ る化合物 （ 3 b ) あるいは （ 4 b ) は、 以下に示す方法によって得ることが出来 る （各工程の反応条件および単離法については参考例 1 6 , 1 7参照） 。
Figure imgf000040_0001
(9)
Figure imgf000040_0002
(10)ノ NEt3
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
(3b)
(上記式中、 R2 , R3 , R4 , R5 , q , r , sは前述したものと同意義を示 し、 tは 3 , 4 , 5または 6を示し、 B o cは t e r t—ブトキシカルボニルを 示す。 ）
上で用いた酸クロ リ ド （ 1 0 ) は先に述べた不飽和エステル （ 7 a ) , ( 7 b ) をアル力 リ分解して得られるカルボン酸を塩化チォニルで処理することによって 得ることが出来る。 本発明の式 （ 1 ) を有する化合物のうち、 R° が水素原子であり、 n = 0であ る化合物は次に示す方法によつても製造することが出来る。
Figure imgf000041_0001
(1)
(11)
(上記式中、 Α Γ ' , R 1 および R E は前述したものと同意義を示す。 Xは塩素 、 臭紫もしく は沃素原子、 メタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ またはトルエンスルホニルォキシを示す。 ） すなわち、 特開平 3— 2 4 07 78 号公報 （平 3. 1 0. 2 8 ) に記載されている ト リァゾリルメルカブトアルコ一 ル誘導体 （ 1 1 ) にアルキル化試薬 （ 1 2 ) を塩基性条件下で反応させて目的化 合物 （ 1 ) を製造する方法である。 反応に用いられる溶媒としては、 メタノール 、 エタノール、 ブロパノール、 ブタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セ トアミ ド、 ジメチルスルホキ ド、 ァセ 卜二 卜 リル、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 ジェチルエーテル、 アセ ト ン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等があげ られる。 反応に用いられる塩基は、 卜 リエチルァミ ン、 ジイソプロビルェチルァ ミ ン、 水素化ナ ト リ ウム、 ナト リ ウムメ トキシド、 ナ ト リ ウムエトキシ ド、 リチ ゥムメ トキシ ド、 カ リ ゥム tert—ブトキシ ド、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥ ムなどであり、 使用される量は化合物 （ 1 1 ) に対し 1 ~3モル当量である。 ァ ルキル化試薬 （ 1 2 ) は 1〜3モル当量用いられる。 反応温度は一 5 0~ 1 0 0 てで反応時間は 2〜 1 0時間である。 反応液を常法に従って処理する （有機溶媒 抽出、 溶媒留去して得られる油状物をクロマ卜グラフィ一または再結晶による精 製） と化合物 （ 1 ) が得られる。
上述の反応で用いられるアルキル化試薬 Re-X ( 1 2 ) は以下に示す方法によつ て得ることが出来る。 Re 中の Aが 1 , 3—ジォキサン環であり p = 0である化 合物（12a) は、 例えば前述の化合物 （ 5 ) をメタノール中酸処理することによつ て得られるジオール化合物 （ 1 3 ) に前述の不飽和アルデヒ ド （ 6 ) を酸性条件 下反応させることによって得られる （参考例番号 5 6 , 5 7 ) 。
Figure imgf000042_0001
(5) (13)
Figure imgf000042_0002
(6)
H+
Figure imgf000042_0003
(12a)
(上記式中、 R2 , R3 , R4 , R5 , A r 2 , q , r , sは前述したものと同 意義を示す。 ） また R8 中の Aが 4~7員の含窒素複素環 （ァゼチジン、 ピロ リ ジン、 ビぺリ ジン、 ホモビぺリジン） であり p = 1 である化合物（12b) は、 例え ば前述の璟状アミン誘導体 （ 8 ) を HC1 で処理して得られる化合物 （ 1 4 ) に前 述の酸クロ リ ド （ 1 0 ) をト リェチルァミンなどの塩基存在下反応させることに よって得られる。
Figure imgf000043_0001
(14)
Figure imgf000043_0002
(10)
NEt3
Figure imgf000043_0003
(12b)
(上記式中、 R 2 ， R 3 , R , R B , A r 2 , q , r , s , tは前述したもの と同意義を示す。 ）
本発明の式 （ 1 ) を有する化合物のうち、 R。 が水素原子であり、 n = 0であ り、 P = 0であり、 Aが 1 , 3—ジォキサン環である化合物は次に示す方法によ つても製造することが出来る。 (2) (16)
Figure imgf000044_0001
(17)
Figure imgf000044_0002
(6)
Figure imgf000044_0003
(1)
(上記式中 A r 1 , A r 2 , R ' ， R2 , R 3 , R - , Rs , p , qおよび rは 前述したものと同意義を示す。 ） すなわち前述のエポキシド化合物 （ 2 ) に、 前 述の公知化合物 （ 5 ) とチォ酢酸ナ卜 リゥムの反応によつて得られるチォ酢酸誘 導体 （ 1 5 ) を、 （ 2 ) と （ 4 ) の反応と同様の条件下で反応させて、 化合物 （
1 6 ) を得、 （ 1 6 ) を酸処理等の常法に従って脱保護して （ 1 7 ) に導き、 （
1 7 ) と前述のアルデヒ ド化合物 （ 6 ) を反応させることによって目的化合物 （ 1 ) を製造する方法である。 （ 1 7 ) と （ 6 ) の反応は、 通常酸性条件下で行わ れ、 用いられる酸は、 たとえば塩化水素、 硫酸、 硝酸、 三弗化ホウ素、 メタンス ルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸であり、 使用される酸 の量は （ 1 7 ) に対し 1〜2モル当量である。 アルデヒ ド （ 6 ) は 1 ~2モル当 量用いられる。 溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口 ェタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラ ン等の非プロ トン性溶媒が用いられる。 反応は 0 から溶媒の沸点温度の範囲で 行われ、 反応時間は 2〜 1 0時間である。 反応で生成する水は共沸によって除く ことができるが、 モレキュラシ一ブスを脱水剤として用いてもよい。 反応液を重 曹水等で中和したのち、 常法によって処理する （有機溶媒抽出、 溶媒留去して得 られる油状物をクロマトグラフィーまたは結晶化による精製） と化合物 （ 1 ) が 得られる。
本発明の化合物のうち、 R。 が水素原子であり、 n = 0であり、 p = lであり 、 Aが 4〜 7員の含窒素複素環 （ァゼチジン、 ピロ リ ジン、 ビぺリ ジン、 ホモビ ペリ ジン） である化合物は次に示す方法によっても製造することが出来る。
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
(上記式中 A r 1 , A r 2 ， R ' , R 2 , R 3 , R 4 , R q ， sおよび tは前述したものと同意義を示し、 Boc は tert—ブトキシカルボニルを示す。 ） すなわち、 前述のエポキシド化合物 （ 2 ) と、 前述のチォ酔酸誘導体 （ 9 ) をァ ルカ リ処理することによって得られるメルカブタン化合物 （ 1 8 ) とを、 （ 2 ) と （ 3 ) の反応と同様の条件下で反応させて化合物 （ 1 9 ) を得、 （ 1 9 ) を常 法に従って酸で処理して脱保護を行ない化合物 （ 2 0 ) に導き、 （ 2 0 ) と前述 の酸クロ リ ド （ 1 0 ) を反応させることによって目的化合物 （ 1 ) を製造する方 法である。 （ 2 0 ) と （ 1 0 ) の反応は、 ベンゼン、 トルエン、 塩化メチレン、 クロ口ホルムまたはテ 卜ラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中で常法に従って適当 な塩基存在下で行われる。 （参考例番号 1 3 , 1 4， 1 8 , 1 9 )
本発明の化合物 （ 1 ) のうち、 n = lあるいは n = 2である化合物の製造は以 下に述べる方法によって行なうことが出来る。 すなわち上述の方法で得られた n = 0である本発明の化合物 （ 1 ) を、 溶媒中 1 当量の酸化剤を用いて酸化するこ とによって n = 1である化合物 （ 1 ) を製造することができ、 また 2当量以上の 酸化剤を用いて酸化することによって n = 2である化合物 （ 1 ) を製造すること が出来る。 用いられる溶媒としては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定はないが、 好適には、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのよ うなハロゲン化炭化水素をあげることが出来る。 用いられる酸化剤としてはたと えば過酔酸、 3—クロル過安息香酸をあげることが出来る。 反応温度は 0~ 50 °Cで行なわれるが、 好適には室温であり、 反応時間は通常 30分間ないし 2時間 である。 反応液を常法に従って処理する （重曹水で洗浄後、 溶媒を留去して得ら れる粗生成物をクロマ トグラフィーあるいは再結晶によって精製） と化合物 （ 1 ) ( n = 1 または 2 ) が得られる。
本発明の式 （ 1 ) を有する化合物のうち、 R。 が低級アルキルであり、 n = 0 である化合物の製造は以下に示す方法によって行なうことができる。
Figure imgf000047_0001
(1)
(上記式中、 A r 1 ， R° ， R 1 および Re は前述したものと同意義を示す。 ） すなわち、 特開平 7— 2802号公報 （平 7 · 1 . 6 ) に記載されている方法に 準じて得られるブロムケトン （ 2 1 ) に、 前述のメルカブタン （ 3 ) あるいはそ の酢酸エステル誘導体 （ 4 ) をアルカリ条件下で反応させてチォエーテル誘導体
( 2 2 ) に導き、 次いで （ 2 2 ) を塩基存在下、 ヨウ化卜 リメチルスルホキソニ ゥムと 1 , 2， 4一ト リァゾールを反応させて目的化合物 （ 1 ) を製造する方法 である。 （ 2 1 ) と （ 3 ) あるいは （ 4 ) の反応に用いられる溶媒としてはメタ ノール、 エタノール、 ブロパノールなどのアルコール類が好適であり、 用いられ るアルカ リは水酸化ナト リウム、 水酸化力 リ ウム、 ナ ト リ ウムメ 卜キシド、 ナ卜 リ ウムェトキシドなどである。 チォエーテル誘導体 （ 2 2 ) を （ 1 ) に導く反応 に用いられる溶媒は、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 ブタノール、 t —ブタノールなどのアルコール類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニト リル、 テ 卜ラヒ ドロフランなどの非プロ 卜 ン性溶媒が好適である。 反応に用いられる塩基は、 水素化ナト リウム、 ナ 卜 リ ゥムメ トキシド、 ナト リ ウムエトキシド、 リチウムメ 卜キシド、 カ リ ウム t e r t—ブトキシド、 水酸化リチウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化力 リウムであり 、 使用される量は化合物 （ 2 2 ) に対し 2〜5モル当量である。 ヨウ化ト リメチ ルスルホキソニゥムおよび 1 , 2 , 4—ト リァゾールは化合物 （ 2 2 ) に対しそ れぞれ 1〜2モル当量用いられる。 反応温度は室温〜 1 00てであり、 反応時間 は 2 ~ 1 0時間である。 反応液を常法に従って処理 （有機溶媒による抽出後、 溶 媒留去によって得られる粗生成物をカラムクロマ卜グラフィ一または再結晶によ つて精製） すると化合物 （ 1 ) ( n == 0 ) が得られる。 上述の方法で得られる化 合物 （ 1 ) において R β が
Figure imgf000048_0001
である化合物 （ 2 3 ) は、 以下に示す方法によって ト リオール （ 24 ) を経由し て、 化合物 （ 1 ) のうち、 η = 0であり、 ρ = 0であり、 Αが 1 ， 3—ジォキサ ン瑋である化合物に導く ことができる。
Figure imgf000049_0001
(23) (24)
R2 R3 R4R5
0HC-(C=C)— (C≡C) (C=C)— Ar2
(6)
Figure imgf000049_0002
(1)
(上記式中、 R° は低級アルキルを示し、 A r ' 、 A r 2 、 R 1 、 R2 、 R3 、
R4 、 R s 、 q、 rおよび sは前述したものと同意義を示す。 ） 上述の各工程の 反応条件は、 前出の （ 1 6 ) - ( 1 7 ) → ( 1 ) の反応で述べたものと同様であ る。
以下に実施例、 参考例、 試験例および製剤例をあげて本発明をさらに詳しく説 明するが本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
なお実施例で使用するアルデヒ ド化合物は括弧内に文献が明示されている場合 はその文献および/またはその文献の引用文献に記載の方法で合成される。 文献 が明示されていないアルデヒ ド化合物は市販されているかまたは実施例に括弧書 で明示されているかその文献の引用文献に明示されているアルデヒ ドの合成法も しく は本明細書の参考例に記載されているアルデヒ ドの合成法に準じた方法で得 るこ とができる。
[発明を実施するための最良の形態]
実施例 1
( 2 R , 3 R ) — 2— ( 2， 4ージフルオロフェニル） 一 3— [ [ トランス一 2— [ ( E) — 1 —メチルー 2— [ 4 - ( ト リフルォロメチル） フエニル] ビニ ル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 2—ブタノール
Figure imgf000050_0001
参考例 7で述べる トランス一 4一 （ァセチルチオ） 一 2— [ ( E ) 一 1 ーメチ ルー 2— [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] ビニル] _ 1， 3—ジォキサ ン 1 6 6 mg(0.48mfflol)と （ 2 R , 3 S ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル— 2— [ ( 1 H - 1 , 2 , 4一ト リァゾールー 1一ィル） メチル] ォキシラン 1 1 0 mg(0.44nnnol)とをジメチルホルムァミ ド 2mlに溶かし、 窒素雰 囲気下 1.6 Mナト リウムメ トキシドーメタノール溶液 0.15nl (0.24mniol)を加えた 後、 5 5 °Cで 6時間撹拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈し、 飽和
\ - (-Α ^ - ^ ' ζ ' ΐ - Η τ ) 一 ΐ一 [^^ ΙΜ y - ^ - ^ ^. -
S * Τ - [Λ(-7\ [ i - τ ^ {Λ( ^ yc C d ) - ] 一 一 ( 3 ) ] - Ζ
-γ ] 一 ε— {^(- ^ ^ α ^Λί - ' ζ ) 一 一 ( Η ε ' ^ ζ )
°(S'H2)08-A' (2Η6=Γ4Ρ'Η2) · ' (ΖΗ6 = Γ 'Ρ'Η2 ) Ofr · (<"'ΗΙ) 9 · - 1 · ' («"'H£) 0 Ή ·9 ' (ΖΗΙΊ=Γ 'Ρ 'ΗΙ) SO "3 ' (ΖΗΐ = Γ 'Ρ Ήΐ ) ΖΟ 'S ' (s' HT)^6^' (ζΗ^Ι = Γ'Ρ'Ηΐ)08·^' (ol'HZ)9-t'-T ^ ' C" Ήε) 6 £-0 ·£ ' (ΖΗΙ = Γ 'b 'ΗΤ) fr£ ' ( ζΗ9·ΐ = Γ*ΡΉε)06·Τ '
Figure imgf000051_0001
UHN
^ ^m^ (% ま an 3»ο 8 ι呦^ (^目 、つ w¾
d マ
Figure imgf000051_0002
っ^^ 氺 ¾箄
6V 600/96df/XDd Ι6ΙΊε/96 OfA.
Figure imgf000052_0001
実施例 1 と同様にして、 （ 2 R , 3 S ) - 2 - ( 2， 4ージフルオロフェニル ) 一 3—メチルー 2 — [ ( 1 H - 1 , 2， 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） メチル ] ォキシラ ンと 卜 ランス一 5— （ァセチルチオ） 一 2— [ ( E ) 一 2 — [ 4一 ( ト リ フルォロメチル） フエニル] ビニル] 一 1， 3—ジォキサンとを反応させ、 処理するこ とによ り、 融点 7 3— 7 5てを有する目的化合物を収率 7 0 %で得た
Figure imgf000053_0001
Hz) ,6.32 (lH.d, J = 15.8Hz) ,6.74 (2H, t-like, J=9Hz) , 7.26 (4H, s) , 7.37 (lH.td, J=8. 6,6.5Hz),7.76(lH,s) ,7.83(lH,s)„ 実施例 4
( 2 R , 3 R ) - 3— [ [ トランス一 2— [ ( Ε ) - 2 - (4一クロ口フエ二 ル） ビニル] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ ] 一 2— ( 2 , 4—ジフル オロフェニル） 一 1一 ( 1 Η - 1 . 2 , 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 2—ブ タノール
Figure imgf000054_0001
参考例 2で述べる （ 2 R, 3 R ) 一 2— （ 2 , 4—ジフルオロフヱニル） 一 3 - [ ( 1， 3—ジヒ ドロキシ一 2—プロビル） チ才] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2. 4 一ト リァゾ一ルー 1一ィル） 一 2—ブタノール 2 94mg(0.82mmol)と 卜ランス一 4一クロ口シンナムアルデヒ ド 1 9 1 mg(l.15mmol) (Bull. Chem. Soc. Japan 52 55 5 (1979) )とを塩化メチレン 1 4 mlに溶かし、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 2 3 3mg(1.23mmol)とモレキュラシ一ブス 4 A1.5gを加え、 1時間 1 5分撹拌した 。 反応液に重曹溶液を加えて 1 0分間掼拌したのち、 モレキュラシ一ブスを據過 して除き、 有機層を集めて乾燥し減圧下溶媒を留去した。 得られた油状物をシリ 力ゲル 1 5 gを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン一舴酸ェチル ( 3 : 2 ) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物である 卜ランス異性体 （ A) 2 8 0 mg (収率 6 7 を油状物として得た。 さらにへキサン一酢酸ェチル （ 1 ： 1 ) 混合溶媒で溶出してシス異性体 （ B ) 35<ng (収率 8 %) を油状物として得た
Figure imgf000055_0001
ヒ ドロキシー 2—ブロビル） チォ] 一 1一 [ ( 1 H— 1 , 2 , 4—ト リアゾール 一 1一ィル） 一 2—ブタノール 1 2 0 mg(0.33mmol)と 卜ランス一 |3— （ 3—ピリ ジル） ァクロ レイ ン 6 Omg(0.45mniol) U.Med.Chem. 839 (1975) )とを塩化メチ レン 5 mlに溶かし、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 1 9 ODg(l.OOmnol)とモレ キュラシ一ブス 4 A1.2gを加え、 1時間 1 5分撹拌した。 反応液に重曹水を加え て 1 0分間撹拌したのち、 モレキュラシ一ブスを «過して除き、 クロ口ホルムで 抽出した。 乾燥後溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル 1 5 gを用いる力 ラムクロマ トグラフィーに付し、 へキサン一酢酸ェチル （ 1 ： 4〜 1 ： 5 ) 混合 溶媒で溶出して標記化合物である 卜ランス異性体 （A) 82 mg (収率 5 2 %) を 油状物と して得た。 さらに酢酸ェチル〜 596メタノ一ルー酔酸ェチルで溶出して シス異性体 （ B ) 2 8mg (収率 1 5 %) を融点 1 1 8— 1 2 5°0を有する固体と して得た。
NMR スペク トル（270MHz, CDCla) δ ppm ： (A) , 1.20 (3H, d, J = 7.3Hz) , 3.34 (IH, q, J =7.3Hz) , 3.43 (lH,tt, J=l 1.2,4.6Hz) ,3.65 (lH,t,J = 11.2Hz) ,3.68 (lH,t,J = 11.2Hz) ,4.33(lH,m) , 4.46 (lH.m) , 4.83 (IH, d, J = 13.9Hz) , 5.04 (IH, s) , 5.04 (IH, d, J = 13.9Hz ) ,5.14(lH,d, J = 4.0Hz) ,6.25 (lH,dd,J=16.5, 4.0Hz) ,6.7-6.8 (2H,m) ,6.81 (lH.d, J = 16.5Hz) ,7.29 (IH, dd, J = 7.9 , 4.6Hz) , 7.3-7.45 (IH, m) , 7.73 (IH, dt, J=7.9, 1Hz) ,8.5 1 (lH.dd, J = 4.6, 1Hz) ,8.62 (lH,d， J=lHz)； (B) , 1.22 (3H, d, J = 7.3Hz) , 3.13(lH,br s) , 3.50 (lH.q, J = 7.3Hz) ,4.2-4.4 (4H,m) ,4.88 (lH,d,J = 13.9Hz) ,4.94 (lH,s) ,5.17 (IH ,d， J = 13.9Hz)，5.26 (lH,d,J = 4.6Hz) ,6.31 (IH, dd, J = 16.5, 4.6Hz) , 6.65-6.8 (2H, m) , 6.81 (lH.d, J = 16.5Hz) ,7.26(lH,dd, J=7.9,4.6Hz) , 7.74 (IH, td, J = 7.2, 6.6Hz) , 7.74 (lH.br d, J = 7.9Hz) ,7.77 (lH.s) ,7.80(lH,s) ,8.50 (lH.br d, J = 4.6Hz) ,8.63(lH,br s)„ 実施例 6
( 2 R , 3 R ) 一 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ トランス一
2— [ ( E ) 一 2— [4— ( ト リフルォロメチル） フエニル] ビュル] 一 1， 3 一ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1 — ( 1 H— 1， 2 , 4—ト リァゾール— 1 一ィル） 一 2—ブタノール
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実施例 4と同様にして、 （ 2 R, 3 R ) - 2 - ( 2， 4ージフルオロフヱニル ) 一 3— [ ( 1 , 3 -ジヒ ドロキシー 2—プロビル） チォ] 一 1一 [ ( 1 H— 1 , 2 , 4—ト リァゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノールと参考例 2 2で述べる 卜 ランス一 4 - (ト リフルォロメチル） シンナムアルデヒ ドとを反応させ、 処理す ることにより、 目的化合物を主生成物 （収率 62 %) として得た。 物理データお よびスぺク トルデータは実施例 2で記述した化合物のものと一致した。 実施例 Ί
( 2 R , 3 R ) 2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ 卜ランス 2 - [ ( E ) - 2 ( 4一フルオロフェニル） ビニル] 一 1， 3—ジォキサン 5—ィル] チォ] 1一 ( 1 H - 1 , 2 , 4—卜 リアゾール— 1 —ィル） 一 2 ブタノール
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実施例 4と同様にして、 （ 2 R, 3 R ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル ) 一 3— [ ( 1 , 3—ジヒ ドロキシー 2—ブロビル） チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2， 4一ト リ ァゾール一 5—ィル） 一 2—ブタノールと ト ランス一 0— （ 5—ク ロロ一 2—チェニル） ァクロレイ ン （Chem.Abst. 51 1284h(1941) ) とを反応させ 、 処理することにより、 檩記化合物を油状物として収率 5 0 %で得た。
比旋光度 [ a] -75.7 · (C=0.56,CHC13)
聽 スペク トル (270MHz, CDCls) δ ppm ： 1.19 (3H, d, J=7.3Hz) , 3.33 (1H, q, J = 7.3 Hz) , 3.40 (lH,tt,J=ll.2,4.6Hz) ,3.62 (lH,t,J=11.2Hz) ,3.64 (lH,t,J=11.2Hz) ,4.3 6 (lH,m) ,4.42 (ΙΗ,π) ,4.82 (1H, d, J=13.8Hz) , 5.02 (lH.br s) , 5.03 (1H, d, J = 13.8Hz ) , 5.06 (lH.d, J=4.6Hz) ,5.88(lH,dd, J=15.8,4.6Hz) ,6.7-6.85(3H,m) ,6.78(2H,s) ，7.36 (lH，m) ,7.87(2H,s)。
この化合物を舴酸ェチルーへキサン混合溶媒中 1当量の蓚酸と混ぜ融点 5 3 - 5 7 を有する蓚酸塩結晶を得た。 実施例 1 5
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） ー 1 一 （ 1 H— 1， 2 , 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 3— [ [ トランス一 2— [ ( 1 E , 3 E ) 一 4一 [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン一 1 ーィル ] - 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2—ブタノール
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[製法 A ]
参考例 1 4で述べる （ 2 R， 3 R ) 一 （ 2 , 4—ジフルオロフヱニル） 一 3— ( 1 H - 1 , 2 , 4—ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 3— [ (ピベリ ジン一 4ーィ ル） チォ] 一 2—ブタノール 2塩酸塩 1 5 0 mg (0.340mmol) とジクロロメタン 3 mlの混合物に、 窒素雰囲気下 0でで ト リェチルァミ ン 1 4 2 μ 1 ( 1.02mmol)つい で 5分後に （ E ) — 4一 （ ト リフルォロメ トキシ） シンナモイルクロ リ ド 1 2 8 mg(0.510mmol) を加えた。 同温度で 3 0分間撹拌後、 溶媒を留去し、 得られる残 留物に醉酸ェチルを加えて食塩水で洗浄した。 溶媒を留去しシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出して標記化合物 1 6 Omg (収率 8 1 ) を無色泡状物として得た。
NMR スペク トル（270MHz, CDC13) δ ρριη ： 1.19 (3Η, d, J = 7. ΟΗζ) ,1.6-1.8 (2H，m) ,2 .0-2.1 (2H,m) ,3.0-3.2 (2H,m) ,3.35 (lH,q,J=7.0Hz) ,3.2-3.4 (lH.m) ,4.0-4.1 (lH.m ) ,4.2-4.3 (lH.m) ,4.83 (lH.s) ,4.83 (lH,d,J = 14.0Hz) , 5.09 (1H, d, J=14.0Hz) ,6.7- 6.8 (2H,m) ,6.87(lH,d,J = 15.5Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.3-7.4 (1H, m) , 7.55 (2H,d , J = 8.5Hz) ,7.65(lH,d, J = 15.5Hz) ,7.78(lH,s) , 7.82 (1H, s)„
IRスぺク トル v ..x Brcm- 1 :3421, 1695, 1686, 1617, 1591„
マススぺク 卜； Uni/e: 582, 563, 522, 500,427, 359, 299, 258,215, 187, 144, 101, 82.
[製法 B ]
参考例 1 6で述べる 4一 （ァセチルチオ） 一 1一 [ ( E ) — 4一 （ ト リ フルォ ロメ ト キシ） シンナモィル] ピぺリ ジン 3 2 7 mg(0.875minol) と （ 2 R , 3 S ) 一 2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 2— [ ( 1 H - 1 , 2， 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） メチル] ォキシラン 2 0 Omg(0.796nmol) をジメ チルホルムアミ ド 4 mlに溶かし、 窒素雰囲気下 2 8%ナト リ ウムメ トキシドーメ タノール溶液 1 2 9 U 1 (0.613nmol) を加えた後、 5 0 で 3時間掼袢した。 冷 後、 反応液を酢酸ェチルを加えて希釈し、 水、 ついで飽和食塩水で洗浄した。 溶 媒を留去して得られる油状物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルで溶出して標記化合物 2 7 5mg (収率 5 9 %) を無色泡状物として得た 。 本化合物は [製法 A] で得られた化合物と NMR, IR,MS の各種スペク トルで同定 した。 実施例 2 2
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2， 4 -ジフルオロフヱニル） 一 3— [ [ 1 - ( ( E ) 一 4一メチルシンナモイル） ビぺリジン一 4一ィル] チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2， 4一ト リァゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノール
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実施例 27
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル） - 3— [ [ トランス一
2 — [ ( 1 E , 3 E ) - 4一 （ 2 , 4 -ジフルオロフェニル） 一 1 , 3 -ブタジ ェンー 1 -ィル〕 一 1， 3—ジォキサン一 5 -ィル〕 チォ〗 ー 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—ト リ ァゾールー 1—ィル） 一 2—ブタノール
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実施例 4 と同様にして、 （ 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2， 4ージフルオロフェニル ) 一 3— [ ( 1， 3—ジヒ ドロキシー 2—ブロビル） チォ〗 一 1 - ( 1 H— 1 , 2. 4 — 卜 リ アゾールー 5—ィル） 一 2—ブタノールと （ 2 E， 4 E ) - 5 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 2， 4一ペンタジェナルを反応させて、 主生成 物である標記化合物を油状物と して収率 6 1 %で得た。
比旋光度 [ a〕 D 2Β - 79.1。 ( c = 1.04, CHC13 )
N M Rスペク トル（270MHz， CDC") δ ppm: 1.18 (3H, d, J=7.0Hz) , 3.33 (lH.q, J= 7.0Hz) , 3.39 (lH.tt, J = 11.3,4.6Hz) , 3.62 (1H, t, J =l 1.3Hz) , 3.64 (1H, t, J=ll.3H z) , 4.30 (lH.m) , 4.41 (lH,m) , 4.82 (1H, d, J=14.0Hz) , 5.00 (lH.s) , 5.03 (lH.d, J = 14.0Hz) , 5.05(lH,d, J = 4.6Hz) , 5.79 (1H, dd, J = 15.2 , 4.6Hz) , 6.58 (1H, dd, J = 15. 2,9.5Hz) , 6.65-6.9 (6H,m) , 7.3-7.5 (2H,m) , 7.79 (2H,s) „ 実施例 2 8
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4ージフルオロフヱニル） 一 3— [ [ トランス一
2— [ ( 1 Ε , 3 Ε ) - 4 - [ 6— ( 2 , 2 , 3 , 3—テ トラフルォロブロボキ シ） 一 3—ピリジル〕 ー 1， 3—ブタジエン一 1 —ィル〗 一 1 , 3—ジォキサン 一 5—ィル] チォ〕 — 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—ト リ ァゾールー 5—ィル） 一 2 ーブタノール
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( 2 R , 3 R ) 一 2— （ 2 , 4—ジフルオロフヱニル） 一 3— [ ( 1 , 3—ジ ヒ ドロキシー 2—プロビル） チォ〕 一 1 — ( 1 H— 1， 2 , 4—卜 リ アゾ一ルー
1一ィル） 一 2—ブタノール 4 04 m g ( 1 . 1 2 mm o 1 ) と参考例 37で述 ベる （ 2 E , 4 E ) 一 5— [ 6 - ( 2 , 2 , 3 , 3—テ トラフルォロプロボキシ ) — 3—ピリ ジル〕 一 2， 4一ペンタジェナル 5 0 1 m g ( 1 . 7 3 m m o 1 ) を塩化メチレン 1 1 m 1 に溶かし、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 3 2 0 m g
( 1 . 6 8 mm o 1 ) とモレキュラシ一ブス 4 A 4 gを加え、 1時間室温で撹拌 した。 反応液を氷冷下 3 %重曹水 2 0 m 1 にあけ 5分間撹拌した後、 モレキユラ シーブスを據過して除き有機層を分け取って乾燥し滅圧下溶媒を留去した。 得ら れた油状物 9 08 m gをシリカゲル 1 9 gを用いるカラムクロマトグラフィーに 付し、 へキサン一酢酸ェチル （ 1 ·· 1 ) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物 44 8 m g (収率 6 3 %) を油状物と して得た。
比旋光度 [ a ] D 25 - 58.6° ( c =0.52, CHC13 ) N M Rスペク トル（270MHz, CDCla) δ ppm:l.19 (3H, J=7.0Hz) , 3.33 (1H, q, J=7. 0Hz) , 3.39 (lH.tt, J=11.2,4.8Hz) , 3.62 (1H, t, J=l 1.2Hz) , 3.64 (1H, t, J=ll.2Hz) , 4.30(lH,ddd,J=11.2,4.7,2.1Hz) , 4.42 (1H, ddd, J=ll.2, 4.7, 2.1Hz) , 4.74(2H, brt, J = 12.8Hz) , 4.82(lH,d, J=13.9Hz) , 5.01 (lH,s) , 5.03 (1H, d, J=13.9Hz) , 5.0 5(lH,d, J = 4.5Hz) , 5.78 (1H, d, J=15.5, 4.5Hz) , 6.01 (1H, tt, J=53.1, 4.6Hz) , 6.51 -6.62 (2H,m) , 6.65-6.78 (3H, m) , 6.81 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.35 (lH.m) , 7.74 (lH.dd , J = 8.6,2.3Hz) , 7.79 (2H,s) , 8.11 (1H, d, J = 2.3Hz) 。 実施例 2 9
( 2 R， 3 R ) 一 2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3 - [ [ トランス一 2 - [ ( I E , 3 E ) 一 1 —メチルー 4一 [ 4— ( ト リ フルォロメチル） フエ二 ル] - 1 , 3 -ブタジエン一 1 -ィル] 一 1 , 3 -ジォキサン一 5—ィル] チォ ] 一 1一 ( 1 H - 1 , 2 , 3—卜 リ アゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノール
Figure imgf000081_0001
実施例 4と同様にして、 （ 2 R, 3 R ) - 2 - ( 2 , 4—ジフヱニル） 一 3— [ ( 1 , 3—ジヒ ドロキシ _ 2—ブロピル） チォ〕 一 1 一 （ 1 H— 1 ， 2 , 4— 卜 リ アゾールー 5—ィル） 一 2—ブタノールと （ 2 E , 4 E ) 一 2—メチルー 5 一 [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル] 一 2 , 4—ペンタジェナルを反応さ せて、 主生成物である標記化合物を油状物と して 3 1 %収率で得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDCla) δ ppm:l.19 (3H, d, J = 7.3Hz) , 1.94(3H,s) , 3.34(lH,q,J = 7.3Hz) , 3.39 ( 1H, tt, J= 11.2 , 4.6Hz) , 3.36 (1H, t, J = ll.2Hz) , 3.65( lH.t, J=11.2Hz) , 4.33(lH,m) , 4.44(lH,m) , 4.83 (1H, d, J=13.9Hz) . 4.89 (lH.s) , 5.02 (lH.s) , 5.04 (1H, d, J=13.9Hz) , 6.41 (1H, d, J= 11.2Hz) , 6.62 ( 1H, d, J = 15.8H z) , 6.7-6.8 (2H,B) , 7.09(lH,dd,J=15.8,11.2Hz) , 7.36(1H, B) , 7.50 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7.56 (2H,d, J=8.6Hz) , 7.79(lH,s) , 7.80(lH,s)„ 実施例 3 0
( R S ) — 3—メチル— 1 一 （ 1 H— 1 , 2， 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 2 — [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル〗 一 3— [ [ 卜ランス一 2— [ (
E ) - 2 - [ 4一 （ 卜 リフルォロメチル） フヱニル〕 ビニル） 一 1 , 3—ジォキ サン一 5—ィル] チォ] 一 2—ブタノール
Figure imgf000082_0001
実施例 4 と同様にして、 参考例 5 5で述べる （ R S ) — 3— [ ( 1 , 3—ジヒ ドロキシー 2—プロピル） チォ〕 一 3—メチルー 2 — [ 4一 （ ト リ フルォロメチ ル） フエニル] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2. 4—卜 リアゾールー 1一ィル） 一 2—ブ タノ一ルと参考例 2 2で述べる 卜ランス一 4一 （ ト リ フルォロメチル） シンナム アルデヒ ドを反応させて、 標記目的化合物を無色泡状物と して得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ppm： 1.36 (3Η, s) , 1.37(3H,s) , 3.5-3.7 ( 3H,m) , 4.2-4.3(lH,m) , 4.4-4.5 (lH,m) . 5.02(2H,s) , 5.11 (lH.d, J = 4.1Hz) , 5.4 4 (1H, s) , 6.25(lH,dd,J = 16.2,4.1Hz) , 6.84 ( 1H, d, J = 16.2Hz) , 7.4-7.6 (8H,m) . 7 8
70 (lH.s) , 7.93(lH,s) 。
I Rスペク トル ν„·, (KBr) cm"1 :3404, 1618, 1508, 1328 。
マススペク トル m/e:587, 568, 331， 298, 256, 201, 159, 131。 実施例 3 1
( R S ) 一 3—メチルー 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—卜 リ アゾ一ルー 1一ィル） - 2 — [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フヱニル〕 一 3— [ [ トランス一 2 — [ ( L E , 3 E ) 一 4一 [ ( ト リ フルォロメチル） フエニル〕 一 1 , 3 —ブタジエン - 1 —ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ〕 一 2—ブタノール
Figure imgf000083_0001
実施例 4と同様にして、 参考例 5 5で述べる （ R S ) — 3— [ ( 1 , 3—ジヒ ドロキシー 2 —ブロピル） チォ〕 一 3—メチルー 2 — [ 4一 （ 卜 リ フルォロメチ ル） フエニル] — 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4一卜 リ アゾールー 1一ィル） 一 2 —ブ タノールと参考例 2 5で述べる （ 2 E , 4 E ) - 5 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチ ル） フヱニル〕 一 2 , 4—ベンタジェナルを反応させて、 主生成物である標記化 合物を無色泡状物として得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ pm： 1.36 (3Η, s) , 1.37(3H,s) , 3.4- 3.7 ( 3H,m) , 4.2-4.3 (lH.m) , 4.4-4.5 (lH,m) , 5.01 (2H,s) , 5.02 (lH.d, J = 4.3Hz) , 5.3 9 (1H. s) , 5.83(lH,dd,J = 15.2,4.3Hz) , 6.59 (1H, dd, J = 15.2, 10.7Hz) , 6.63(lH,d, J = 15.8Hz) , 6.85(lH,dd, J = 15.8, 10.7Hz) , 7.4-7.6 (8H,m) , 7.73 (1H, s) , 7.93 (1H ,s) 。
I Rスぺク トノレ v B" (KBr) cm" 1 :3398, 1679, 1619, 1328, 1126 。
マススペク トル m/e:614, 541, 494, 478, 406, 348, 256, 211。 実施例 3 2
( 2 R , 3 R ) 一 2 — （ 2， 4ージフルオロフェニル） — 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4一 卜 リ アゾ一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ トラ ンス— 2 — [ ( 1 E , 3 E ) - 4 — [ 4一 （ ト リ フル才ロメチルチオ） フエニル] — 1 , 3 —ブタジエン一 1 _ ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2 —ブ夕ノール
Figure imgf000084_0001
実施例 4 と同様にして、 （ 2 R , 3 R ) 一 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル ) 一 3 — [ ( 1 , 3—ジヒ ドロキシ一 2 —プロビル） チォ〕 — 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾールー 5—ィル） 一 2—ブタノールと （ 2 E , 4 E ) 一 5— [ 4一 （ ト リ フルォロメチルチオ） フエニル] 一 2， 4 一ペンタジェナルを反応さ せて、 主生成物である標記化合物を無色泡状物と して得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:l.19 (3H,d, J=7.1Hz) , 3.3-3.5 (2H,m ) , 3.62 (lH.t, J = H.4Hz) , 3.64 (1H, t, J=ll.4Hz) , 4.31 (1H, ddd, J =l 1.4 , 4.7 , 2.1H z) , 4.42 (lH,ddd,J = 11.4,4.7,2.1Hz) , 4.83 (lH.d, J = 14.1Hz) , 5.01 (lH.s) , 5.03 (lH.d, J = 14.1Hz) , 5.06(lH,d,J = 4.5Hz) , 5.83 (1H, dd, J=15.7, 4.5Hz) , 6.60 (lH,d d, J=15.7, 10.3Hz) , 6.62 ( 1H, d, J= 15.7Hz) , 6.7-6.8 (2H,m) , 6.84 (1H, dd, J=15.7, 10.3Hz) , 7.3-7.4(lH,m) , 7.44 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.60 (2H, d, J = 8.3Hz) . 7.79(2H, s)。
I Rスベク トル i Β·χ (KBr) cm'1 :3389, 1621, 1680, 1621, 1501, 1117 。 マススペク トル m/e:599, 580, 557, 530, 500, 438, 388, 376, 346, 284， 25 8, 224, 183 . 実施例 33
( 2 R * ， 3 R * ) — 3— [ [ 卜ランス一 2 — ( ( 1 E , 3 E ) 一 4一 [ 4一
( 2 , 2 , 3 , 3—テ 卜ラフルォロブロボキシ） フエニル] 一 1 , 3—ブタジェ ン一 1一ィル〕 一 1 ， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1 — ( 1 H— 1 , 2 ， 4一卜 リ アゾールー 1一ィル） 一 2— [ 4— ( ト リ フルォロメチル） フヱニル ] 一 2 —ブタノール
0CH2CF CHF2
Figure imgf000085_0001
実施例 4 と同様にして、 （ 2 R' ， 3 R * ) 一 3— [ ( 1 , 3—ジヒ ドロキシ 一 2 —プロビル） チォ] — 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4—ト リ ァゾールー 5—ィル） 一 2 — [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フヱニル] — 2 —ブタノールと参考例 3 2 で述べる （ 2 E， 4 E ) - 5 - [ 4一 （ 2 , 2 , 3 , 3—テ 卜ラフルォロブロボ キシ） フヱニル] 一 2 , 4—ベンタジェナルを反応させて、 主生成物である標記 化合物を油状物として得た。
N M Rスぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:l.22 (3H,d, J = 6.6Hz)， 3.16(lH,q, J = 6. 6Hz) , 3.34(lH,tt,J=11.2,4.6Hz), 3.58 (1H, t, J=ll.2Hz) , 3.61 (1H, t, J = ll.2Hz) ， 4.27 (lH.m) , 4.35 (2H,br t, J=11.9Hz) , 4.39(lH,m) , 4.57 (1H, d, J = 13.9Hz) , 4 • 77(lH,s) , 5.02(lH,d, J = 4.6Hz) , 5.03 (1H, d, J=13.9Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 15.8, 4. 6Hz) , 6.05(lH,tt,J = 52.8,5.3Hz), 6.5-6.75 (3H, m) , 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.36 (2H,d, J = 8.6Hz) , 7.39 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.54 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.71 (lH.s) . 7.83 (lH,s)„ 実施例 34
( 2 R* ， 3 R * ) 一 1一 ( 1 H - 1 , 2， 4一ト リ ァゾールー 1 —ィル） 一 2— [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル】 一 3 - [ [ 卜 ランス一 2 - [ ( 1 Ε , 3 Ε ) - 4 - [4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル〕 一 1 , 3—ブタジェ ン _ 1 —ィル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル〕 チォ〕 一 2—ブタノ一ル
Figure imgf000086_0001
実施例 1 と同様にして、 （ 2 R* , 3 R* ) 一 3—メチルー 2— [ ( 1 Η - 1 , 2 , 4—ト リ ァゾールー 1一ィル） メチル] ォキシランと トランス一 5— (ァ セチルチオ） 一 2— ( ( 1 Ε , 3 Ε ) - 4 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエ ニル] — 1 , 3—ブタジエン一 1—ィル〕 一 1 , 3—ジォキサンを反応させて、 標記化合物を油状物として収率 7 1 %で得た。
N M Rスぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 7. OHz) , 3.17 (lH.q, J = 7. 0Hz) , 3.36(lH,tt,J = 11.3,4.7Hz), 3.59 ( 1H, t, J =l 1.3Hz) , 3.62 (1H, t, J =l 1.3Hz) ， 4.27 (lH.ddd, J=11.3, 4.7, 2.2Hz)， 4.39 (lH.ddd, J=ll.3, 4.7,2.2Hz) , 4.57( lH.d, J=14.0Hz) , 4.80(lH,s) , 5.03 (1H, d, J=14.0Hz) , 5.05 (1H, d, J=4.5Hz) , 5.8 3(lH,dd,J = 15.3,4.5Hz) , 6.59 (1H, dd, J=15.3, 10.7Hz) , 6.64 (1H, d, J = 15.3Hz) , 6 .85(lH,dd,J = 15.3, 10.7Hz) , 7.39 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.54( 2H, d, J = 8.3Hz) , 7.57(2H,d,J=8.4Hz), 7.71 (lH.s) , 7.83(lH,s) 。 実施例 3 5
( 2 R , 3 R ) 一 2— （ 2 , 4 -ジフルオロフェニル） 一 1 — ( 1 H - 1 , 2
, 4一卜 リ アゾ一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ トランス一 2— [ ( 1 E , 3 I· ) - 4一 [ 4— ( ト リ フルォロメチルスルフ ィニル） フエニル] 一 1 , 3—ブ夕ジェ ンー 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル） チォ] 一 2—ブタノール
Figure imgf000087_0001
実施例 4と同様にして、 （ 2 R , 3 R ) — 2— （ 2 , 4—ジフルオロフヱニル ) - 3 - [ ( 1 , 3—ジヒ ドロキシー 2—ブロビル） チォ] 一 1 一 [ ( 1 H— 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾールー 5—ィル） 一2—ブタノールと （ 2 E . 4 E ) - 5 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチルスルフィニル） フエニル] 一 2 , 4—べンタジェナ ルを反応させて、 主生成物である標記化合物を無色泡状物として得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ppm: 1.19 (3H, d, J=7. OHz) , 3.3-3.5 (2H,m ) , 3.62 (1H, t, J=ll.3Hz) , 3.64 ( 1H, t, J = 11.3Hz) , 4.30 (1H, ddd, J =l 1.3, 4.8, 2.3H z) , 4.42 (lH.ddd, J = 11.3,4.8,2.3Hz) , 4.83 (lH.d, J=14.1Hz) , 5.01 (lH.s) , 5.03 (lH,d, J = 14.1Hz)， 5.06 ( 1H, d, J = 4.5Hz) , 5.83 (1H, dd, J = 15.9, 4.5Hz) , 6.60 (lH.d d, J=15.9, 10.6Hz) , 6.62 (1H, d, J = 15.9Hz) , 6.7-6.8 (2H, B) , 6.84 (1H, dd, J=15.9, 10.6Hz) , 7.3-7.4 (lH,m) , 7.44 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.60 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.79 (2H,
S)
マススペク トル m/e:616, 600, 547, 400, 370, 342, 284, 252, 224, 183„ 実施例 3 6
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H - 1 , 2 , 4一卜 リ アゾ一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ 卜ランス一 4 — [ ( 1 E , 3 E ) 一 4一 [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 1， 3—ブタジエン一 1 ーィル ] シクロへキシル〕 チォ] 一 2 —ブタノール
Figure imgf000088_0001
実施例 1 と同様にして、 （ 2 R， 3 S ) 一 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル ) 一 3 —メチルー 2 — [ ( 1 H - 1 , 2 , 4一卜 リアゾールー 1一ィル） メチル ] ォキシランと参考例 4 3で述べる 卜ランス一 1一 （ァセチルチオ） 一 4一 〔 ( 1 E , 3 E ) 一 4 - [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル〕 一 1 , 3—ブタジ ェンー 1 ーィル] シクロへキサンを反応させて、 融点 7 4 - 7 6 'Cを有する檩記 化合物を収率 5 9 %で得た。 比旋光度 [ α〕 D 25— 83' ( c =0.90, CHC13 )
N M Rスペク トル（270MHz，CDCl3) δ ppm:l. 1.6(4H,m) , 1.17 (3H,d, J = 7Hz) , 1 .8-2.0(2H,m) , 2.0-2.2 (2H, m) , 2.69 (1H, tt, J=12, 3Hz) , 3.35 (1H, q, J = 7Hz) , 4.6 4(lH,s,0H) , 4.83(lH,d,J = 15Hz) , 5.10 (1H, d, J=15Hz) , 5.83 (1H, dd, J = 15, 7Hz) , 6.22(lH,dd, J = 15, 10Hz) , 6.48 (1H, d, J = 15Hz) , 6.74 (1H, t, J=8Hz) , 6.81 (lH.dd, J = 15, 10Hz) , 7.1- 7.5(2H，m) , 7.45 (2H, d, J=8Hz) , 7.54 (2H, d, J=8Hz) , 7.76(lH,s) , 7.84(lH,s)0
I Rスペク トル ν·,» (CHC13) cm" 1 :1615, 1500, 1325, 1125, 1068 .
マススペク トル m/e:563, 544, 340, 310, 277, 224， 159, 127。 実施例 37
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一ト リ ァゾールー 1 -ィル） 一 3— ( [ トランス一 2 - [ ( 1 E , 3 E , 5
E ) 一 6— [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] — 1 , 3 , 5—へキサ ト リ ェンー 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル） チォ] — 2—ブタノール
Figure imgf000089_0001
実施例 4と同様にして、 （ 2 R, 3 R ) 一 2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル ) - 3 - [ ( 1 , 3 -ジヒ ドロキシー 2—プロビル） チォ】 一 1 一 （ 1 H - 1 , 2 , 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノールと参考例 2 8で述べる （ 2 E , 4 E , , 6 E ) - 7 - [4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 2 , 4 , 6—へブタ 卜 リェナルを反応させて、 主生成物である標記化合物を油状物として 収率 6 5 %で得た。
N M Rスべク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: 1.18 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 3.33 (1H, q, J=6. 6Hz) , 3.38(lH,tt,J=11.2,4.6Hz) , 3.61 (1H, t, J = ll.2Hz) , 3.63 (1H. t, J=ll.2Hz) , 4.29 (lH.in) , 4.40 (lH.m) , 4.83 (1H, d, J = 14.5Hz) , 5.00(lH,s) , 5.02 (1H, d, J =l 4.5Hz) , 5.03(lH,d. J = 4.6Hz) , 5.74 (1H, dd. J=15.2, 4.6Hz) , 6.35-6.55 (3H, m) , 6.59 (lH,d, J = 15.2Hz) , 6.7-6.8 (2H,m) , 6.89 (1H, dd, J = 15.2, 9.9Hz) , 7.35(lH,m) ， 7.48 (2H,d, J=8.6Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.78 (lH.s) , 7.79 (lH.s) 0 実施例 38
( R S ) 一 2 — ( 2 , 4 -ジフルオロフェニル） — 3—メチルー 1 - ( 1 H— 1 , 2， 4一卜 リアゾールー 1一ィル） 一 3 - [ [ トランス一 2 — 〔 （ I E , 3 E ) — 4一 [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル〕 一 1 , 3—ブタジエン一 1 一ィル] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル） チォ〕 一 2—ブタノール
Figure imgf000090_0001
実施例 4 と同様にじて、 （ R S ) — 2 — ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル） 一 3 一 [ ( 1 ， 3—ジヒ ドロキシ一 2—プロピル） チォ〕 一 3—メチルー 1 一 （ 1 H 一 1 , 2， 4— 卜 リアゾールー 1一ィル） — 2—ブタノールと参考例 2 5で述べ る （ 2 E , 4 E ) - 5 - [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フヱニル] — 2 , 4—べ ンタジェナルを反応させて、 主生成物である標記化合物を無色泡状物として得た N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ppm: 1.36 (6H, s) , 3.5-3.6 (2H,m) , 3.6-3 .8(2H,m) , 4.2-4.4(lH,m) , 4.4-4.6 (lH,m) , 4.93 (1H, d, J=14.1Hz) , 5.03(lH,d, J = 4.3Hz) , 5.23(lH,d,J=14.1Hz) , 5.56 (lH.s) , 5.84 (1H, dd, J = 15.4, 4.3Hz) , 6.5- 6.7 (3H,m) , 6.7-6.9(2H,m) , 7.50 (2H,d, J = 8.4Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.6-7. 7 (lH,m) , 7.74(lH,s) , 8.05(lH,s) 。 実施例 3 9
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4ージフルオロフェニル） 一 1 - ( 1 H— 1 , 2 , 4一卜 リ アゾ一ルー 1 -ィル） 一 3— [ [ トランス - 2 - ( ( E ) — 4— [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 1 ーブテン一 3—イ ン一 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2—ブタノ一ル
Figure imgf000091_0001
実施例 4 と同様にして、 （ 2 R , 3 R ) — 2 — ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル ) 一 3 — [ ( 1 . 3—ジヒ ドロキシ一2—プロビル） チォ〕 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 2 —ブタノールと参考例 4 8で述べる （ E ) 一 5 — [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 2—ベンテン一 4一イナ一 ルを反応させて、 主生成物である標記化合物を油状物として収率 7 0 %で得た。 比旋光度 [ a] 25— 65.1° ( c =0.97, CHCla ) NM Rスぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm:l.19 (3H, d, J=7.0Hz) , 3.33 (1H, q, J = 7. 0Hz) , 3.39 (lH.tt, J = 11.4,4.9Hz) , 3.60 (1H, t, J =l 1.4Hz) , 3.62 (1H, t, J = ll.4Hz) ， 4.30 (lH,m) , 4.42 (lH,m) , 5.0-5.1 (2H,m) , 5.04 (1H, d, J = 3.2Hz) , 6.12 (lH.d, J = 16.0Hz) , 6.18(lH,dd, J = 16.0,3.2Hz) , 6.7-6.8 (2H,m) , 7.36 (lH.m) , 7.54(2H,d , J=8.5Hz) , 7.58(2H,d, J = 8.5Hz) , 7.79(2H,s) 。 実施例 40
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 ,、 4ージフルオロフヱニル） 一 3— [ [ ト ンス 2—フエ二ルー 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1 一 （ 1 H— ， 2 4一 卜 リ アゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノール
Figure imgf000092_0001
( 2 R , 3 S ) 一 2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 2— [ ( 1 H - 1 , 2 , 4— ト リ ァゾールー 1一ィル） メチル] ォキシラン 1.65g(6.57 mDol) と参考例 1で述べる ト ランス- 4一 （ァセチルチオ） — 2—フエニル - 1 , 3—ジォキサン 2.00g(8.40mmol) をジメチルホルムアミ ド 2 0 mlに溶かし、 窒 素雰囲気下 1.6 Mナ ト リ ウムメ トキシ ドーメタノール溶液 2.5ml (4. OOmmol) を加 えた後、 6 5 °Cで 2時間加熱撹拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加えて飽和 食塩水で洗浄し乾燥後溶媒を減圧下留去した。 得られた粗生成物をシリ力ゲル 6 O gを用いるカラムクロマ トグラフ ィーに付し、 ベンゼン一酢酸ェチル （ 5 ： 1 ) 混合溶媒で溶出し、 標記化合物 2.53g (収率 9 1 %) を固体として得た。 酢酸 ェチルーへキサンから再結晶を行ない、 融点 58 - 6 0ての純品を得た。 比旋光度 [ a] -88 ° (C=1.07,CHC13)
赤外吸収スぺク 卜ル V
Figure imgf000093_0001
cnr ':3400， 1615， 1500, 1139。
NMR スペク トル (270MHz, CHCls) δ pm ： 1.21 (3H, d, J = 7.3Hz) ,3.36 (lH.q, J = 7.3
Hz) ,3.48 (lH,tt,J=l 1.2,4.6Hz) ,3.75 (lH,t,J=11.2Hz) ,3.77 (lH,t,J=11.2Hz) ,4.4
0 (lH.ddd, J=11.2,4.6,2.6Hz) ,4.51 (1H, ddd, J =l 1.2 , 4.6, 2.6Hz) , 4.84 (1H, d, J=13.
9Hz) ,5.02(lH,s),5.05(lH,d,J = 13.9Hz) ,5.49(lH,s) ,7.7-7.8(2H,m) ,7.3-7.45(4H
,m) , 7.45-7.53 (2H,m)，7.79 (2H,s)。 参考例 1
トランス一 4— (ァセチルチオ） 一 2—フエ二ルー 1 , 3—ジォキサン
Figure imgf000093_0002
シス一 2—フエ二ルー 4一 （ p—トルエンスルホニルォキシ） 一 1 , 3—ジォ キサン 2 9. 0 g ( 86. 8 mm o 1 ) とチォ詐酸ナ ト リ ウム塩 1 7. 0 g ( 1 4 9 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド 2 0 0 m 1 に溶かし、 窒素雰囲気下 1 1 5— 1 2 0 で 1時間加熱した。 冷後反応液にベンゼンを加え、 水洗後溶媒を留 去した。 得られる褐色残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに 付し、 ベンゼン一へキサン （ 2 ： 1 ) 混合溶媒で溶出する画分を集め、 ベンゼン 一へキサン混合溶媒から再結晶を行なって融点 9 5 - 9 6°Cを有する標記化合物 8. 9 9 g (収率 4 3 %) を得た。
N M Rスペク トル（270MHz，CDCl3) δ ppm:2.37 (3H,s) , 3.79 (2H, t, J =l 1.2Hz) , 4 .03(lH,tt,J = 11.2,4.6Hz) . 4.31 (2H, dd, J = ll.2, 4.6Hz) , 5.47(lH,s) , 7.35-7.5 ( 5H,D) 。
I Rスぺク トル ν»»·, (CHC13) cm"' :1690, 1383, 1146, 1084 。 マススペク トル m/e:238 (M+ ) , 237, 195, 162 (100% ) ， 149, 116, 107,
参考例 2
( 2 R , 3 R ) 一 2— （ 2， 4ージフルオロフェニル） — 3— [ ( 1 , 3—ジ ヒ ドロキシー 2—ブロビル） チォ] 一 1 — ( 1 H— 1 ， 2 , 4— ト リ アゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノール
Figure imgf000095_0001
実施例 4 0で述べた （ 2 R, 3 R ) 一 2— （ 2 , 4—ジフルオロフュニル） 一 3 - [ [ トランス一 2—フエ二ルー 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] - 1 一 ( 1 H - 1 , 2 , 4—ト リァゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノール 2 53mgを メタノール 3.5ml に溶かし、 4 N— HC1 ジォキサン溶液 0.35mlを加え室温で 30 分間撹拌した。 NaHC03粉末 2 5 Omgを加えて 1 0分間撹拌した後反応液を據過し 、 濂液を減圧下濃縮した。 得られた油状物をシリカゲル 5 gを用いるカラムクロ マ トグラフィ一に付し、 1 0 %メタノ一ルー酢酸ェチルで溶出して標記化合物 1 7 9mg (収率 88 %) を粘稠油状物として得た。
比旋光度 [ a] 2S -61 ' (C=1.05,CHC13)
赤外吸収スべク トル V (CHCUcm— 1 :3400， 1618, 1500。
NMR スペク トル（60MHz，CDCl3+D20) δ ppm ： 1.20 (3H, d, J = 6.5Hz) , 3.0-4.0 (6H, m) ,4.80(lH,d, J=14Hz) ,5.16 (IH, d, J = 14Hz) , 6.6-7.0 (2H, m) , 7.43 (IH, td, J=9, 8Hz) ,7.74(lH,s)，7.86(lH,s)。 参考例 3
トランス一 5— [ (4 -クロ口ベンジル） チォ] 2—フエ二ルー 1 , 3—ジ ォキサン
Figure imgf000096_0001
5 5 %水素化ナト リウム 2 4 0 mg(5.50minol)をへキサンで洗浄後、 ジメチルホ ルムアミ ド 1 5 mlに懸濁させ、 窒素棼囲気下撹拌しながら 4一クロ口ベンジルメ ルカブタン 9 0 3mg(5.70mmol)を加えた。 1 5分後、 シス一 5 — （ p—トルエン スルホニルォキシ） 一 2 -フエニル— 1 , 3—ジォキサン 1.66g(4.96nunol) を加 え 7 5 で 1時間撹拌した。 冷後、 ベンゼンを加え、 水ついで食塩水で洗浄した 。 溶媒を留去した後、 得られる結晶性残留物をベンゼン一へキサン混合溶媒から 再結晶を行ない、 融点 9 5 - 9 9 を有する標記化合物 6 7 Omg (収率 4 2 %) をリ ン片状晶として得た。
NMR スペク トル（60MHz,CDCl3) δ ppm ： 3.02 (1H, tt, J = ll, 5Hz) , 3.67 (2H, t, J =l 1Hz) ,3.72 (2H,s) ,4.21 (2H, dd, J =l 1 , 5Hz) , 5.39 (lH.s) , 7.30 (5H, s) , 7.38 (4H, s) . 参考例 4
2 — [ ( 4一クロ口ベンジル） チォ] 一 1 , 3—プロパンジオール
Figure imgf000096_0002
トランス一 5— [ ( 4一クロ口ベンジル） チォ] 一 2—フエ二ルー 1 , 3—ジ ォキサン 7 5 Omgをメタノール 1 Omlに溶かし、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 1 mlを加えて室温で 1時間撹拌した。 炭酸水素ナト リ ウム （粉末） 7 5 Omgを加 えて 1 5分間撹拌した後、 固体を據過して除き溶媒を留去した。 残留物に酢酸ェ チルを加えて不溶物を «過して除いた。 溶媒を留去して得られる結晶をベンゼン 一へキサン混合溶媒から再結晶を行ない、 融点 7 0 - 7 5 を有する標記化合物 468mg (収率 8 6 %) を得た。 参考例 5
トランス一 5— [ ( 4—クロ口ベンジル） チォ] 一 2— [ ( E ) 一 1一メチル 一 2— [ 4 - ( ト リフルォロメチル） フエニル] ビニル] — 1， 3—ジォキサン
Figure imgf000097_0001
2— [ ( 4一クロ口ベンジル） チォ] 一 1 , 3—プロパンジオール 34 1 mg(l .46mmol)と （ E) — 4— （ ト リフルォロメチル） 一 α—メチルシンナムアルデヒ ド 3 7 5mg(1.75mmol)をベンゼン 1 2mlに溶かし p— 卜ルエンスルホン酸 3 mgを 加えて、 窒素棼囲気下 2時間加熱還流した。 冷後重曹水で洗浄し、 溶媒を留去し て得られる残留物をシリカゲル 1 5 gを用いるカラムクロマ トグラフィーに付し た。 へキサン一酢酸ェチル （ 9 : 1 ) 混合溶媒で溶出するフラクショ ンを集め、 得られる固体をへキサンで洗浄し融点 9 3— 9 5てを有する標記化合物 3 7 Omg
(収率 5 9 %) を得た。
匪 スぺク トル (270MHz, CDCla) δ ρρπ ： 1.87 (3H,s) ,2.99 (1H, tt, J = ll .2, 4.6Hz )，3.58 (2H,dd, J =l 1.9， 11.2Hz) ,3.73 (2H，s) ,4.15 (2H, dd, J = ll.9, 4.6Hz) , 4.87 (1H, s) , 6.68 (lH.br s) ,7.25-7.3(4H,m) ,7.36 (2H, d, J = 7.9Hz) ,7.57 (2H, d, J = 7.9Hz)„ 参考例 6
卜ランス一 5— [ ( 4—クロ口ベンジル） スルフィニル] — 2— [ ( E ) - 1 ーメチルー 2 — [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] ビニル] 一 1 , 3—ジ ォキサン
Figure imgf000098_0001
卜 ランス一 5 — [ ( 4一クロ口ベンジル） チォ] — 2 — [ ( E ) 一 1一メチル - 2 - [ 4一 （ 卜 リ フル才ロメチル） フエニル] ビュル] 一 1 ， 3—ジォキサン 3 8 2 mg(0.89mmol)を塩化メチレン 1 0 mlに溶かし、 0 °Cで m -クロル過安息香 酸 （純度 8 5 % ) 1 8 8 mg (0.92關 ol)を加え 1 5分間撹拌した。 反応液を重曹水 で洗浄し、 溶媒を留去して得られる固体を酢酸ェチルーへキサン混合溶媒で洗つ て融点 1 9 2 — 1 9 4 °Cを有する標記化合物 3 2 8 mg (収率 8 3 を得た。
NMR スペク トル（60MHz, CDC13) δ pm ： 1.88 (3H, d, J = l.5Hz) , 2.8-3.3 (1H, m) , 3 .8-4.5 (4H,m) , 4.01 (2H, s) , 4.95 (1H, s) , 6.73 (lH,br s) , 7.15-7.75 (8H,m)„ 参考例 7
卜 ランス一 4一 （ァセチルチオ） 一 2 — [ ( E ) 一 1 ーメチルー 2 — [ 4 一 （ ト リ フルォロメチル） フ エニル] ビュル 1 一 1 , 3—ジ才キサン
Figure imgf000098_0002
ト ラ ンス一 5 — [ ( 4一クロ口ベンジル） スルフィニル] 一 2 — [ ( E ) 一 1 ーメチルー 2 — [ 4— ( ト リフルォロメチル） フエニル] ビニル] 一 1 , 3—ジ ォキサン 3 0 9 fflg(0.696mmol) をテ トラヒ ドロフラン一ァセ 卜二 卜 リル （ 1 ： 1 ) 混合溶媒 8 mlに溶かし、 2， 6—ルチジン 5 0 O mg(4.67n«nol)を加えた。 0で で «拌しながらト リフルォロ酢酸無水物 5 0 O mg(2.4mmol) を約 5分間で滴下し た。 1 0分後、 重曹水約 5 mlを加え 5分間攢拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒 を留去した後得られる油状残留物 （約 3 5 0 mg) を塩化メチレン 5 mlに溶かし、 0てでト リエチルァミン 2 1 0 mgを加えついで塩化ァセチル 1 0 9 tagを加えた。 5分後反応液を水洗し溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲル 1 0 gを用いる力 ラムクロマ トグラフィーに付した。 へキサン一ベンゼン （ 1 ： 1〜 1 ： 2 ) 混合 溶媒で溶出し標記化合物 1 8 6 mg (収率 7 1 % ) を結晶として得た。 ベンゼン一 へキサン混合溶媒から再結晶を行ない ¾点 1 2 8 — 1 2 を有する板状晶を得 た。
醒 スぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.92 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 3.70 (2H, t, J = 11.2Hz) ,3.96 (lH,tt, J =l 1.2,4.6Hz) , 4.25 (2H,dd,J = ll.2,4.6Hz) ,4.94 (lH.s) , 6.7 0 (1H, br s) , 7.39 (2H,d, J=8.2Hz) , 7.59 (2H, d, J=8.2Hz)。 参考例 8
ェチル （ 2 E , 4 E ) 一 3—メチルー 5 — [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フ ェニル] 一 2， 4一ペンタジエノエー卜
Figure imgf000099_0001
5 5 %水素化ナト リウム 4 5 mg(1.03Bmol)をへキサンで洗浄後 1 , 2—ジメ 卜 キシェタン 3 mlに懸¾させ窒素雰囲気下 0 で攢拌しながら、 卜 リエチル 3 — メチル一 4一ホスホノクロ 卜ネー 卜 2 7 3 mg(1.03iBBiol)を加えた。 1 5分後、 4 - ( ト リフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド 1 0 Omg(0.57mniol)を加えて 1 0分 間撹拌した。 反応液に氷一水を加えた後酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を留去して 得られる粗生成物をシリカゲル 5 gを用いるカラムクロマ トグラフィーに付し、 詐酸ェチルーへキサン （ 4 : 9 6 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物である （ 2 E , 4 E ) 異性体とその （ 2 Z , 4 E ) 異性体との 5 ： 1混合物 1 5 9 mg (収率 9 7 %) を油状物として得た。
NMR スペク トル（270MHz,CDCl3) δ ppm ： (2E, 4E) -異性体, 1.31 (3H, t, J = 6.6Hz) ,2.41 (3H,s) ,4.20 (2H.q,J=6.6Hz) ,5.95 (lH.s) ,6.86 (lH,d.J = 16.5Hz) ,6.95 (lH.d, J = 16.5Hz),7.5-7.65(4H,m)： (2E，4E)-異性体 （主なシグナル） ， 2■ 14 (3H, s)， 5.82 (lH.s) ,6.92 (lH,d,J=16.5Hz) ,8.49 (1H, d, J= 16.5Hz)。 参考例 9
( 2 E , 4 E ) 一 3—メチルー 5— [4一 （ 卜 リ フルォロメチル） フエニル] - 2 , 4一ペンタジェンー 1一オール
Figure imgf000100_0001
参考例 8で述べたェチル （ 4 E) - 3—メチル— 5— [ 4— ( ト リフルォロメ チル） フヱニル] — 2 , 4—ペンタジエノエート （ （ 2 E) / ( 2 Z ) = 5/ 1 ) 1 5 Omg(0.53mnol)を トルエン 2 mlに溶かした溶液を 0 で撹拌しながら 1.5 M ジイ ソブチルアルミニウムヒ ドリ ドー トルエン溶液 0.7ml(1.06nimol) を加え た。 2 0分後氷一水を加えて 1 0分間撹拌し、 不溶物をセライ トを用いて «過し て除いた。 酢酸ェチルで抽出し、 乾燥後溶媒を留去して油状物を得た。 シリカゲ ル 5 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 3 0〜4 0 %酢酸ェチルーへ キサン混合溶媒で溶出して標記化合物 9 Omgを油状物として得た。
醒 スべク トル（270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.34 (lH.br s) , 1.93 (3H, s) , 4· 37 (2H, d , J = 6.5Hz) ,5.87 (lH,t, J=6.5Hz) ,6.58 (IH.d. J = 16.1Hz) ,6.88 (IH.d, J = 16.1Hz) ,7.5 0 (2H, d, J = 8.5Hz) ,7.57 (2H,d, J=8.5Hz) ' 参考例 1 0
( 2 E , 4 E ) 一 3—メチルー 5— [4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル] 一 2 , 4—ベンタジェナール
Figure imgf000101_0001
( 2 E , 4 E ) 一 3—メチルー 5— [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 2， 4一ペンタジェンー 1一オール 460 mg(l.90mfflol)を塩化メチレン 1 Oml に溶かし、 活性二酸化マンガン 5 gを加えて室温で 3 0分間撹拌した。 固体を a 過して除き、 ¾液を濃縮後シリカゲルクロマ トグラフ ィーで精製 （溶出溶媒： 4 %酢酸ェチルーへキサン） して標記化合物 46 Omgを油状物として得た。
NMR スベク トル（270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.41 (3H,s) ,6.13 ( 1H, d. J = 8. OHz) , 6.96 (IH.d, J = 16.1Hz) , 7.09 (IH.d, J = 16.1Hz) , 7.55-7.7 (4H, m) .10.19 (lH，d, J = 8. OHz)„
参考例 1 1
4一 （ァセチルチオ） ー 1 一 （ tert- ブトキシカルボニル） ピぺリ ジン Ac S-<
1 — (tert—ブトキシカルボニル） 一4一 （メタンスルホニルォキシ） ビベリ ジン 4.12g(14.7nmol) をジメチルホルムアミ ド 4 0 mlに溶かし、 チォ酢酸力 リ ウ ム 2.53g(2.21mm0l) を加えて窒素雰囲気下 1 0 5 で 4時間撹拌した。 冷後舴酸
N
ェチルで希釈し、 水、 ついで飽和食塩水で洗浄し o溶媒を留去した。 得られた残留 物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 へキサン一酢酸ェチル （ 5 ： 1 ) 混合溶媒で溶出するフラクショ ンを集めて油状の標記化合物 5.19g (収率 8 1 % ) を得た。
NMR スペク トル（270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.46 (9H,s) .1.5-1.6 (2H,m) , 1.9-2.0(2 H,m) , 2.33 (3H,s) ,3.0-3.1 (2H, m) , 3.5-3.7 (1H, m) , 3.8-3.9 (2H, m)„
マススべク トル m/e: 259, 244, 216, 202, 186, 183, 160, 144, 127, 116,97, 84,57。 参考例 1 2
1 — (tert—ブトキシカルボニル） 一 4一メルカブト ビべリジン
H
Figure imgf000102_0001
4 - (ァセチルチオ） 一 1 一 （tert—ブトキシカルボニル） ビぺリ ジン 5 2 0 mg ( 2 mmol) を乾燥メ タノールに溶かし、 氷冷及び窒素雰囲気下 2 8 %ナ 卜 リ ウ ムメ トキシドーメタノール溶液 42 0 μ 1 ( 2 mmol) を加えて 40分間攢拌した 。 ついで舴酸 1 7 3 l を加え、 室温下溶媒を留去後残留物を酢酸ェチルで希釈 し重曹水、 食塩水の順で洗浄し溶媒を留去して赤橙色油 43 Omgを得た。 このも のは精製することなく次の反応に用いた。
NMR スぺク トル（270MHz,CDCl3) δ ppm ： 1.46 (9H, s) , 1.5-1.6 (2H, m) , 1.9-2.0 (2 H,m)，2.8-3.0(3H,m)，3.9- 4.1 (2H,m)。
マススペク トル m/e: 217，202， 184, 161, 144， 127, 117,84,82。 参考例 1 3
( 2 R , 3 R ) 一 2— （ 2， 4ージオルオロフェニル） 一 3— ( 1 H - 1 , 2 , 4一卜 リアゾール一 1一ィル） 一 3— [ [ 1 - ( tert-ブトキシカルボニル） ビぺリジン一 4一ィル] チォ] 一 2—ブタノール
Figure imgf000103_0001
参考例 1 2で述べた 1 一 （tert—ブトキシカルボニル） 一 4一メルカブトビべ リジン （ 2mmol担当） をジメチルホルムアミ ド 6 mlに溶かし 0 Xで窒素棼囲気下 、 5 5 %水素化ナト リウム 86mg(1.97inmol)を加えた後、 2 0分間、 同温度で撹 拌した。 ついで （ 2 R, 3 S ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メ チルー 2— [ ( 1 H - 1 , 2 , 4—ト リァゾ一ルー 1一ィル） メチル] ォキシラ ン 5 0 3mg(2.00n>niol)を加えた後、 6 0 で 3時間撹拌した。 冷後、 反応液に酔 酸ェチルを加えて希釈し、 水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 溶媒を留去して得ら れる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶出し 、 目的化合物 557mg (収率 5 3 %) を油状物として得た。 NMR スぺク トル (270MHz, CDC") δ ppm ： 1.17 (3H, d, J = 6.6Hz) ,1.47 (9H,s) , 1.4- 1.6(2H,m) , 1.9-2.1 (2H,m) ,2.9-3.1 (3H, m) , 3.34 (IH, q, J = 6.6Hz) , 3.9-4.1 (2H,m) ,4 .77 (lH.s) ,4.82 (lH,d, J = 14.2Hz)， 5.09 (lH.d, J=14.2Hz)， 6.7-6.8 (2H, m) , 7.3-7.4 ( IH.ID) ,7.77(lH,s) ,7.82(lH,s)„
IRスぺク トル v uuKBrcnr ' :3401, 1691。
マススぺク 卜ル m/e: 468, 408, 395, 365, 321，284, 253， 224, 188, 166, 144, 127。 参考例 1 4
( 2 R , 3 R ) 一 ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— ( 1 H - 1 , 2 , 4 一卜 リ アゾールー 1 —ィル） 一 3— [ (ビペリ ジン一 4一ィル） チォ] 一 2—ブ タノール 2塩酸塩
Figure imgf000104_0001
( 2 R , 3 R ) — 2 — （ 2， 4 -ジフルオロフェニル） — 3— ( 1 H - 1 , 2 , 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 3— [ [ 1 - ( tert一ブトキシカルボニル） ビぺリ ジン一 4—ィル] チォ] 一 2—ブタノール 5 5 7 mg(1.05mmol)を酢酸ェチ ル 2 Omlに溶かし、 4 N 塩化水素一酢酸ェチル溶液 2.63ml(10.5minol)を加えた 後、 4 0 で 8時間撹拌した。 冷後、 析出した固体を據取し、 へキサンで洗浄し て、 目的化合物 4 6 Omg (収率 1 0 0 %) を無色粉末として得た。
醒 スぺク 卜ル（270MHz，DMSO - d6+CDCl3) δ ppm ： 1.23 (3Η, d,
Figure imgf000104_0002
, 1.8-2.0 (2H,m) ,2.3-2.5(2H,m) ,3. l-3.4(3H,m) , 3.74 (IH, q, J=6.6Hz) , 4.79 (IH, d, J=14.2Hz ) ,5.05(lH,d, J = 14.2Hz) ,5.3-5.6(lH,br s) , 6.8-6.9 (IH, m) , 7.0-7.1 UH.m) ,7.2-7 • 3 (lH.m) ,7.79 (lH.s) ,8.28 (lH.s)。 IRスぺク 卜ル v ^cm- SSSS^OSA, 2725,2483。
マススぺク 卜 Um/e: 368, 308, 286, 284, 253, 224, 213, 183, 165, 144, 116, 113,84。 参考例 1 5
4一 （ァセチルチオ） ビべリジン塩酸塩
Figure imgf000105_0001
参考例 1 1で述べた 4 - (ァセチルチオ） 一 1 - (tert-ブトキシカルボニル ) ビぺリ ジン 1.25g(4.82mmol) を酢酸ェチル 45 mlに溶かし、 4 N塩化水素一酢 酸ェチル溶液 12.0ml(48.2Bmol)を加えた後、 5 0てで 4時間撹拌した。 冷後、 析 出する固体を «取し、 へキサンで洗浄して目的化合物 885mg (収率 94 %) を 微黄色粉末として得た。
醒 スペク トル (270MHz, CD30D) δ ppm ： 1.8- 2 · 0 (2H, m) , 2.1-2.3 (2H, m) , 2.35 (3 H,s) ,3. l-3.3(2H,m) ,3.3-3.5(2H,m) ,3.6-3.8(lH,m)。 参考例 1 6
4 - (ァセチルチオ） 一 1一 [ ( E) — 4一 （ ト リ フルォロメ トキシ） シンナ モイ ル] ービペリ ジン
Figure imgf000105_0002
4一 （ァセチルチオ） ビぺリ ジン塩酸塩 1.28g(6.53mmol) をジクロロメタン 1 7mlに懸滞させ、 氷冷撹拌下ト リエチルァミ ン 2.27ml(16.3iemol)を滴下した。 つ いで （ E ) - 4 - ( ト リフルォロメ トキシ） シンナモイル クロ リ ド 1.80g (7.18 niaol) をジクロロメタン 6mlに溶かした溶液を滴下し同温度で 1時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィーに付し、 へキサン一酢酸ェチ ル （ 2 ： 1 ~ 1 ： 1 ) 混合溶媒で溶出して、 目的化合物 2.32g (収率 9 5 %) を 微黄色固形物と して得た。
画 スペク トル (270MHz, CDCls) δ pm ： 1.5-1.7 (2H, m) ,1.9-2.1 (2H, m) , 2.34 (3 H,s),3.1-3.3(lH,in),3.3-3.5(lH,oi),3.7-3.8(lH,in)f 3.9-4.0(lH,ni),4.2-4.4(lH, m) ,6.85 (lH.d, J = 15.5Hz) ,7.21(2H,d, J = 8.6Hz) ,7.54(2H,d, J=8.6Hz) ,7.63(lH,d,J =15.5Hz)。
マススぺク 卜ル m/e: 373, 330， 298， 256, 228, 215, 187， 158, 136, 116, 101. 参考例 1 Ί
3 - (ァセチルチオ） ー 1 一 （tert-ブトキシカルボニル） ァゼチジン
Figure imgf000106_0001
1 一 （tert—ブトキシカルボニル） 一 3— （メタンスルホニルォキシ） ァゼチ ジンから参考例 1 1 に従って得られた橙色油状物。
NMR スべク トル (270MHz, CDC ) δ ppm ： 1.44 (9H, s) , 2.33 (3H, s) , 3.81 (2H,dd, J = 9.0, 5.5Hz) ,4.1-4.2 (lH,m) ,4.37 (2H, t, J=9.0Hz)。 参考例 1 8
( 2 R , 3 R ) 一 2— ( 2， 4ージフルオロフェニル） ー 1 一 （ 1 H— 1 . 2 , 4一卜 リ アゾ一ルー 1 -ィル） - 3— [ [ 1 - ( tert-ブトキシカルボニル） ァゼチジン一 3—ィル] チォ] — 2—ブタノ一ル
z - [ ^ ( ( - £ - --^^^) ] 一 ε— ( ( - ι -Λ(-Α J. Λ - ^ ' z ' I - H I ) - T - (Λί-^ tin^^ - ' z ) - z - ( a ε Ή ε )
6 τ m^
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'UT ' 9T 'eei '66T 'rzz'zw n' z'\^z'Ln'^n'^zt'n -3/^^( ^ Y ^
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s'HT)08-i'(s
'HT)8i-i' (""'HDfr-i-eT ("*ΗΖ)6·9-Α·9· (ζΗΐ·^ΐ=Γ'Ρ'ΗΙ)ίΌ·5' (s'HT) 86'^' (ζΗΐ •W = r'P'HI)Wt' (™'HZ) -fr-Z'fr' (™'HI)0'fr- 6·ε'
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r'b'HI) ·ε' (s'H6)sfr'r (zHi =Γ'ΡΉε)ει·ι： g (noao'zHHOiZ) ir γ 麵 9 ^ ^ ^ ( 匸 一 a" - I - (^ ^^ ） - ε
Figure imgf000107_0003
901
ZC600/96dT/XDd: Ι6»Ίε/960Λλ
Figure imgf000108_0001
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4 - 卜 リ アゾ一ルー 1 —ィル） 一 3 - [ [ 1 - (tert—ブ卜キシカルボニル） ァゼチジン一 3—ィル] チォ] 一 2—ブタノールから参考例 1 4に従って得られ た微黄色粉末。
NMR スぺク 卜ル（270MHz，CDCl3) δ ppm ： 1.16 (3H, d, J=6.6Hz) , 3.52 (1H, q, J=6.6 Hz) ,3.9-4.3(3H,m) ,4.3-4.6(2H,m) ,4.98(lH,d, J = 14.2Hz) ,5.43(lH,d, J = 14.2Hz)， G.6-6.9 (2H,m) ,7.2-7.4 (lH,m) ,8.40 (IH.s) ,8.95 (IH.s) ,9.0-9.6 (lH.br).
参考例 20
ェチル トランス一 4— ( ト リフルォロメチル） シンナメート
C02C2H5
\
F3 〃
〇
5 5 %水素化ナト リ ウム 9 03 m g ( 2 0. 7 mm o 1 ) をへキサンで洗浄後 、 1， 2—ジメ 卜キシェタン 60 m 1 に懸濁させ、 窒素雰囲気下 0 で撹拌しな がら、 卜 リエチル ホスホノアセテー ト 4. 6 3 g ( 2 0. 7 m m o 1 ) を滴下 した。 1 5分後、 同温度で 4一 （ト リフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド 2. 0 0 g ( 1 1 . 5 mm o 1 ) を加えて 1 5分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加 えて水洗した。 乾燥後、 溶媒を留去して得られる油状残留物をシリカゲルを用い るカラムクロマ トグラフィーに付し、 4 %醉酸ェチル—へキサンで溶出して融点
3 1 - 3 2. 5 を有する標記化合物を収率 98 %で得た。
N M Rスぺク 卜ル (270MHz, CDCls) δ ppm: 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz) , 4.48 (2H,q, J = 7. 3Hz) , 6.51(lH,d, J = 16.2Hz) , 7.66(4H,s) , 7.69 (1H, d, J = 16.2Hz) » 参考例 2 1
トランス一 4一 （ ト リ フルォロメチル） シンナミルアルコール
F 〇)_// ， ェチル トランス一 4— ( ト リ フルォロメチル） シンナメー ト 3. 0 0 g ( 1 2. 3 m m o 1 ) を 卜ルェン 1 5 m l に溶かし 0 で撹拌しながら、 1 . 5 Mジ イ ソブチルアルミニウムヒ ド リ ドー トルエン溶液 1 6. 4 m 1 ( 2 . 6 m m o 1 ) を加えた。 2 0分後、 氷—水を加えて 1 0分間撹拌し、 不溶物をセライ トを 用いて ¾過して除いた。 酢酸ェチルで抽出し、 乾燥後溶媒を留去して結晶性の残 留物を得た。 ベンゼン一へキサン混合溶媒より再結晶を行ない、 融点 5 3— 5 5 を有する標記化合物 2. 3 6 g (収率 9 6 %) を得た。
N M Rスぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: 1.55 (1Η, t, J = 5.9Hz) , 4.37 (2H,br t) , 6.46 (lH,dt,J = 16.2,5.3Hz) , 6.67 (1H, d, J = 16.2Hz) , 7.46 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.57 (2H，d， J=8.3Hz)。 参考例 22
トランス一 4一 （ ト リ フルォロメチル） シンナムアルデヒ ド
Figure imgf000110_0001
卜 ランス一 4一 （ ト リフルォロメチル） シンナミルアルコール 2. 1 5 gを塩 化メチレン 3 O m 1に溶かし、 0てで活性二酸化マンガン 1 4 gを加えて 1 5分 間撹拌し、 のち室温で 2時間搜拌した。 固体を «過して除き逋液を濃縮して結晶 性残留物を得た。 ベンゼン一へキサン混合溶媒から再結晶を行ない、 融点 6 0— 6 1 を有する標記化合物を収率 9 0 %で得た。
N M Rスべク トル (270MHz, CDCla) δ ppm: 6.78 (1Η, dd, J = 16.2, 7.3Hz) , 7.53 (1H, d, J = 16.2Hz) , 7.69(4H,s) , 9.76 (1H, d, J = 7.3Hz) 。
I Rスペク トル v„,, (KBr) cm-': 1680，1630, 1321, 1173,1123, 1066。
マススペク トル m/e:200 (M+ ) , 199, 171, 151, 145, 131 (100 % ) , 103, 1 02。 参考例 2 3
ェチル （ 2 E， 4 E ) 一 5— [ 4— ( ト リフルォロメチル） フヱニル] 一 2 4一ペンタジェノエ一卜
Figure imgf000111_0001
5 5 %水素化ナト リ ウム 4. 5 1 g ( 1 03 mm o 1 ) をへキサンで洗浄後 1 ， 2—ジメ 卜キシェタン 7 0 m lに懸 Sさせ窒素雾囲気下 0てで撹拌しながら、 卜 リエチル ホスホノクロ トネート 2 5. 9 g ( 1 0 3 mm o 1 ) を滴下した。 1 5分後、 同温度で 4— ( ト リフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド 1 0. 0 g ( 5 7. 4 mm o 1 ) を加えて 1 0分間撹拌した。 反応液を氷水にあけ酢酸ェチル で抽出した。 溶媒を留去して得られる油状残留物をシリ力ゲルを用いるカラムク 口マ トグラフィ一に付し、 6 %酔酸ェチルーへキサンで溶出して標記化合物 1 1 . 2 g (収率 7 2 %) を油状物として得た。
N M Rスぺク トル (270MHz, CDCls) δ ppm: 1.32 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 4.24 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 6.05(lH,d,J=15.2Hz), 6.85-7.0 (2H,m) , 7.44 (1H, ddd, J = 15.2, 7.9, 2.6Hz) , 7.55 (2H,d, J = 8.6Hz) , 7.61 (2H, d, J=8.6Hz) . 参考例 2 4
( 2 E , 4 E ) - 5 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フヱニル] 一 2 , 4—ぺ ンタジェンー 1一オール
Figure imgf000112_0001
参考例 2 1 と同様にして、 ェチル （ 2 E , 4 E ) — 5— [ 4一 （ ト リ フルォ ロメチル） フエニル〕 一 2 . 4—ペンタジエノエー 卜をジイ ソブチルアルミニゥ ムヒ ド リ ドで処理して標記化合物を定量的収率で得た。
N M Rスぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:l.47 (IH, t, J = 5.9Hz) , 4.28 (2H,t, J = 5. 9Hz) , 6.04 (lH,dt,J=15.2,5.9Hz) , 6.45 (IH, dd, J = 15.2, 10.6Hz) , 6.57 (IH, d, J =l 5.8Hz) , 6.87(lH,dd,J = 15.8,10.6Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.56 (2H. d, J=8.6Hz
参考例 2 5
( 2 E , 4 E ) - 5 - [ 4 - ( ト リフルォロメチル） フエニル] — 2 , 4—ベ ンタジェナル
Figure imgf000112_0002
参考例 2 2 と同様にして、 （ 2 E , 4 E ) - 5 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチル ) フヱニル〕 一 2 , 4—べンタジェンー 1一オールを活性二酸化マンガンで処理 して標記化合物を 9 2 %収率で得た。
N M Rスぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm: 6.33 (IH, dd, J = 15.2, 7.3Hz) , 7.0-7.35 (3H.m) , 7.60 (211, d,J = 8.6Hz) . 7.64 (2H. d, J = 8.6Hz) , 9.65 ( 1H. d, J = 7.3Hz) 参考例 2 6
ェチル （ 2 E , 4 E , 6 E ) - 7 - [ 4— ( ト リ フルォロメチル） フエニル ] 一 2. 4 , 6—へブタ ト リエノエ一卜
Figure imgf000113_0001
参考例 2 0 と同様にして、 （ 2 E. 4 E ) 一 5— [ 4— （ ト リ フルォロメチル ) フヱニル〕 一 2 , 4—ペンタジェナルと 卜 リエチル ホスホノ アセテー ト との 反応により、 標記化合物を 9 5 %収率で得た。
N M Rスぺク 卜ル（270MHz, CDC1 δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz) , 4.23 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 5.96 (lH,d, J = 15.2Hz) , 6.49 (1H, dd, J = 15.2.11- 2Hz) , 6.72 (1H, dd, J = 15.2, 10.6Hz) , 6.73 (lH,d, J = 15.8Hz) , 6.94 (1H, dd, J = 15.8, 10.6Hz) , 7.37 (1H, dd, J = 15 .2.11.2Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz) . 参考例 2 7
( 2 E , 4 E , 6 E ) - 7 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 2 , 4 , 6—へブタ ト リエンー 1一オール
Figure imgf000113_0002
参考例 2 1 と同様にして、 ェチル （ 2 E, 4 E , 6 E ) 一 7— [4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 2 , 4， 6—へブタ ト リエノエ一卜をジイ ソブチ ルアルミニウムヒ ド リ ドで処理して標記化合物を 90%収率で得た。
N M Rスぺク トル (270MHz, CDClj) δ ppm:1.41 (lH.t, J = 5.3Hz) , 4.25 (2H, t, J = 5. 3Hz) , 5.95(lH,dt, J = 15.0,5.3Hz) , 6.3-6.5 (3H,m) , 6.57 (1H, d, J=15.2Hz) , 6.90 (lH.m) , 7.47(2H,d, J=8.6Hz) , 7.55 (2H, d, J=8.6Hz) 0 参考例 28
( 2 E， 4 E , 6 E ) - 7 - [4— ( ト リ フルォロメチル） フエニル） 一 2， 4 , 6—へブタ ト リエナル
Figure imgf000114_0001
参考例 22と同様にして、 （2 E, 4 E , 6 E ) 一 7— [4一 （ 卜 リフルォロ メチル） フエニル〕 一 2 , 4 , 6—へブタ ト リエン— 1一オールを活性二酸化マ ンガンで処理して標記化合物を 88%収率で得た。
N M Rスぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm： 6.23 ( IH, dd, J = 15.2 , 7.9Hz) , 6.62 (1H, dd, J = 14.5,11.2Hz) , 6.82 (IH, d, J = 15.8Hz) , 6.84 (IH, dd, J = 14.5, 9.9Hz) , 6.98(1 H,dd,J = 15.8,9.9Hz) , 7.19 (IH, dd, J=15.2, 11.2Hz) , 7.54 (2H, d, J = 8.6Hz) . 7.61 ( 2H,d, J=8.6Hz) , 9.62 (IH, d, J = 7.9Hz) 。 参考例 29
4一 （ 2. 2 , 3, 3—テ 卜 ラフルォロブロボキシ） ベンズアルデヒ ド F2CH-CF2CH20 〇>-CH0
5 5 %水素化ナ ト リ ウム 1 . 9 0 g ( 4 3. 5 mm o 1 ) をへキサンで洗浄後 、 N , N—ジメチルァセ 卜アミ ド 2 5 m l に懸¾させ、 窒素雰囲気下 0 °Cで 4— ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 5. 3 g ( 4 3 mm o 1 ) を徐々に加えた。 水素ガ スの発生がおさまったら、 2， 2 , 3 , 3—テ トラフルォロブ口ピル P -- トル エンスルホナ一ト 1 1. 1 4 g ( 39mm o l ) を加え、 1 2 0 'Cで 2時間 1 5 分加熱撹拌した。 反応液を冷却後、 ベンゼン一へキサン （ 1 : 1 ) 混合溶媒を加 え水洗した。 乾燥後溶媒を留,去して標記化合物 8. 8 5 g (収率 9 6 %) を油状 物として得た。
NM Rスべク トル（270MHz, CDC13) δ ppm: 4.45 (2Η, br t, J=11.9Hz) , 6.06(lH,tt ,J=53.3,4.6Hz) , 7.06(2H,d, J = 8.7Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.7Hz) , 9.93 (lH.s) » 参考例 3 0
ェチル （ 2 E . 4 E ) 一 5— [ 4一 （ 2， 2 , 3 , 3—テ トラフルォロブ口 ボキシ） フエニル] 一 2 , 4—べンタジエノエー ト
Figure imgf000115_0001
参考例 2 3と同様にして、 4一 （ 2 , 2， 3 , 3 -テ トラフルォロブロボキシ ベンズアルデヒ ドと ト リエチル ホスホノ クロ 卜ネー トを反応させて融点 6 5— 6 6 を有する標記化合物を 7 4 %収率で得た。 14
N M Rスぺク トル (270MHz, CDClj) δ ppm:1.31 (3H, t, J = 7.3Hz)， 4.23 (2H,q, J = 7. 3Hz) . 4.37(2H,br t, J = 11.9Hz) , 5.95 (1H, d, J = 15.2Hz) , 6.06 (1H, tt, J = 53.5, 4.6 Hz) , 6.77(lH,dd,J = 15.2.9.9Hz) , 6.86 (1H, d, J = 15.2Hz) , 6.91 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.42(lH,dd, J=15.2,9.9Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz)。 参考例 3 1
( 2 E , 4 E ) - 5 - [ 4— ( 2 , 2. 3 , 3—テ 卜 ラフルォロブロボキシ） フエニル] 一 2 , 4—べンタジェンー 1一オール
F„CHCFoCH20
Figure imgf000116_0001
参考例 2 1 と同様にして、 ェチル （ 2 E , 4 E ) — 5— [4一 （ 2 , 2， 3 , 3—テ 卜ラフルォロブロボキシ） フエニル] 一 2 , 4—ペンタジエノエー トを ジイ ソブチルアルミニウムヒ ド リ ドで処理して融点 9 5 - 9 7てを有する標記化 合物を 9 5 %収率で得た。
N M Rスべク トル（270MHz, CDC1 a) δ ppm:1.39 (1H, t, J=〜 5Hz) , 4.25 (2H, t, J=5. 9Hz) , 4.34(2H,br t, J = 11.9Hz) , 5.94 (1H, dt, J=15.1 , 5.9Hz) , 6.06 (1H, tt, J = 53. 2,4.8Hz) , 6.40(lH,dd,J=15.1,10.3Hz) . 6.50 (lH.d, J = 15.5Hz) , 6.69 (lH,dd,J = l 5.5, 10.3Hz) , 6.88(2H,d, J = 8.7Hz) , 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz) 。 参考例 3 2
( 2 E , 4 E ) - 5 - [ 4一 （ 2. 2 , 3 , 3—テ 卜ラフルォロブロボキシ） フエニル〕 一 2 , 4—ペンタジェナル
Figure imgf000117_0001
参考例 2 2 と同様にして、 ェチル （ 2 E , 4 E ) - 5 - [4一 （ 2 , 2 , 3 , 3—テ ト ラフルォロブロボキシ） フエニル〕 一 2， 4一ペンタジェンー 1 一才 ールを活性二酸化マンガンで処理して融点 5 3 - 5 5てを有する標記化合物を 9 6 %収率で得た。
N M Rスぺク トル（270MHz. CDC13) δ ppm:4.38 (2H,br t, J = 11.9Hz) , 6.06(lH,tt , J=52.8,4.6Hz) , 6.25(lH,dd, J = 15.2,7.9Hz) , 6.90 (1H, dd, J = 15.8, 9.2Hz) , 6.94 (2H,d, J = 8.6Hz) , 6.97(lH,d, J = 15.8Hz) , 7.25 (1H, dd, J=15.2, 9.2Hz) , 7.48 (2H,d , J=8.6Hz) , 9.61 (lH.d, J = 7.9Bz) 。 参考例 3 3
ト ランス一 4一 （ ト リ フルォロメ トキシ） シンナムアルデヒ ド
Figure imgf000117_0002
4 - ( ト リ フルォロメ 卜キシ） ベンズアルデヒ ド 5 7 0 m g ( 3. 0 m m o 1 ) と （ ト リ フエニルホスホラニリデン） ァセ トアルデヒ ド 9 1 3 m g ( 3. 0 m m o 1 ) を トルエン 7. 5 m l中で窒素雰囲気下 1時間 4 5分加熱還流した。 減 圧下トルェンを留去し、 得られる残留物をシリカゲル 2 0 gを用いるカラムクロ マ 卜グラフィ一で精製した。 酢酸—へキサン （ 1 ： 1 0 ) 混合溶媒で溶出する画 分を集め標記化合物 3 8 7 m g (収率 6 0 % ) を油状物として得た。
N M Rスべク 卜ル (270MHz, CDC13) δ ppm: 6.70 (IH, dd, J = 15.8, 7.3Hz) , 7.29(2H, d, J=8.6Hz) , 7.47(lH,d,J = 15.8Hz) , 7.61 (2H, d, J = 8.6Hz) , 9.72 (IH, d, J = 7.3Hz)
I Rスぺク トル ν„·χ (CHC13) cm" 1 :1680, 1508, 1259 。
マススペク トル m/e:216(M+ ) , 215, 187, 175, 162, 131 (100 % ) ， 119, 1 01.
参考例 3 4
6— （ 2 , 2 , 3 , 3 テ卜ラフルォロブロボキシ） ニコチン酸 ェチルエス テル
Figure imgf000119_0001
5 5 %水素化ナト リウム 84 0 m g ( 1 9. 3 m m o 1 ) をへキサンで洗浄後 ジメチルホルムアミ ド 40 m 1 に懸濁させ、 窒素雰囲気下 0 で 2 , 2 , 3 , 3 ーテトラフルォロブロパノ一ノレ 3. 00 g ( 2 2. 7 m m o 1 ) を徐々に加えた 。 水素ガスの発生がやんだら 6—クロ口ニコチン酸 ェチルエステル 3. 4 0 g ( 1 8. 3 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド 1 5 m l に溶かした溶液を同温度 で約 3 0分間かけて滴下した。 滴下後 3 0分間撹拌し、 反応液を氷水にあけ、 ベ ンゼンで抽出した。 乾燥後溶媒を留去し、 得られる油状物をシリカゲルを用いる カラムクロマ トグラフィー 〔ベンゼン一へキサン （ 1 ： 1 ) 混合溶媒で溶出] で 精製し、 標記化合物 4. 42 g (収率 86 %) を油状物として得た。
NM Rスぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm:1.40 (3H, t, J = 7.2Hz) , 4.39 (2H,q, J = 7. 2Hz) , 4.81 (2H,br t, J=12.6Hz) , 6.00 (1H, tt, J = 53.0, 4- 6Hz) , 6.87 ( 1H, d, J = 8.6H z) , 8.24(lH,dd,J = 8.6,2.5Hz) , 8.83 (1H, d, J = 2.5Hz) .
I Rスペク トル v (CHC13) cm"1 :1717, 1604, 1280, 1119。
マススペク トル ra/e:281(M+ ) , 236 (100 % ) , 180, 152, 151, 123, 122, 9 3 参考例 3 5
2— （ 2 , 2 , 3， 3—テトラフルォロブロボキシ） 一 5— （ヒ ドロキシメチ ル） ビリジン
Figure imgf000120_0001
参考例 2 1 と同様にして、 6— （ 2 , 2 , 3 , 3—テ 卜ラフル才ロブ口ポキシ ) ニコチン酸 ェチルエステルをジイ ソブチルアルミニウムヒ ド リ ドで還元して 油状の標記化合物を収率 1 0 0 %で得た。
N M Rスぺク トル (270MHz, CDC ) δ ppm: 1.69 (1H, t, J = 5.8Hz) , 4.66 (2H, d, J = 5. 8Hz) , 4.74 (2H,brt, J = 12.8Hz) . 6.01 (1H, tt, J = 53.1 , 4.6Hz) , 6.84 (lH.d, J = 8.5Hz ) , 7.69 (lH,dd,J = 8.5,2.5Hz) , 8.12 (1H, d, J = 2.5Hz)。
マススペク トル m/e:239 (M* ) , 210, 188, 168, 138 (100% ) , 109, 108, 78
参考例 3 6
6 - ( 2 , 2 , 3 , 3—テ トラフルォロブロボキシ） ニコチンアルデヒ ド
Figure imgf000120_0002
参考例 2 2 と同様にして、 2— （ 2. 2 , 3 , 3—テ トラフルォロブロボキシ ) - 5 - (ヒ ドロキシメチル） ピリ ジンを活性二酸化マンガンで処理して油状の 標記化合物を収率 9 6 %で得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:4.86 (2H，br t, J = 12.8Hz) , 6.01 (lH.tt , J = 53.3,4.4Hz) , 6.97(lH,d, J = 8.6Hz) , 8.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.3Hz) , 8.65(lH,d,J -2.3Hz) 。 マススペク トル m/e:237 (M* ) . 186, 166, 136 (100 % ) , 107, 106, 78。 参考例 3 7
( 2 Ε , 4 Ε ) - 5 - [ 6— （ 2 , 2， 3 , 3—テ卜ラフルォロプロボキシ） 一 3—ピリジル] 一 2 , 4—ペンタジェナル
Figure imgf000121_0001
参考例 2 3、 2 4、 2 5に従って、 6— （ 2 , 2. 3， 3 -テトラフルォロブ ロボキシ） ニコチンアルデヒ ドから 3工程で融点 8 8 - 8 9てを有する標記化合 物を得た。
N M Rスべク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:4.78 (2H，br t, J = 12.6Hz) , 6.01 (lH.tt , J = 53.3,4.5Hz) , 6.28(lH,dd, J=15.2,7.9Hz) , 6.87 (1H, d, J=8.7Hz) , 6.85-7.0(2 H,m) , 7.25(lH,ddd, J = 15.2,7.8,2.5Hz) , 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz) , 8.23(lH,d, J=2.5Hz) , 9.63(lH,d,J=7.9Hz) .
I Rスペク トル ν »*, (CHC13) cm" : 1677, 1626, 1591, 1488, 1290, 1120 。 マススペク トル m/e:289 (M♦ ) , 260, 188, 178, 160, 145, 128, 117, 81, 6 9 (100 % ) 。 参考例 3 8
( 2 E , 4 E ) 一 5— [ 6—クロロー 3—ピリジル） 一2 . 4—ペンタジェナ ル
Figure imgf000122_0001
参考例 2 3、 2 4、 2 5に従って、 6—クロ口ニコチンアルデヒ ドから 3工程 で標記化合物を油状物として得た。
N M Rスべク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:6.32 (1H, dd, J = 15.2, 7.8Hz) , 6.96 (1H, d, J = 15.4Hz) , 7.05(lH,dd,J = 15. ,9.8Hz) , 7.26 (1H, dd, J = 15.2, 9.8Hz) , 7.36 (1H ,d, J = 8.3Hz) , 7.80 (lH,dd,J=8.3,2.5Hz) , 8.48 (1H, d, J = 2.5Hz) , 9.66 (lH.d, J = 7. 8Hz) 参考例 3 9
[ 4一 [ 4—クロ口ベンジル） チォ〗 シクロへキシリデン ] メチル メチル エーテル
Figure imgf000122_0002
5 5 %水紫化ナ ト リ ウム 1 4 6 tn g ( 3. 3 4 m m o 1 ) をへキサンで洗浄後 ジメチルスルホキシ ド 1 8 m 1 に懸、 ¾させ、 5 5てで 2時間撹拌した。 混合物を 室温に冷却し、 塩化メ トキシメチルト リフエニルホスホニゥム 1 . 2 6 g ( 3. 3 4 m m o 1 ) を加えた。 さらに 4一 [ ( 4 -クロ口ベンジル） チォ ] シクロへ キサノ ン 4 2 6 m g ( 1 . 6 7 m m o 1 ) をジメチルスルホキシド 5 m l に溶か した溶液を加えた。 混合物に水を加え、 トルエンで抽出した。 乾燥後溶媒を留去 して得られた粗生成物をシリカゲル 2 0 gを用いるカラムクロマトグラフィーに 付し、 塩化メチレン一へキサン （ 1 ： 4 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物 3 7 0 m g (収率 78 %) を油状物として得た。
NM Rスペク トル（270MHz, CDCla) 5ppni:1.2-1.5(2H，m). 1.7-2.0 (3Η, m) , 2.0- 2.2 (lH.m) , 2.5-2.8(2H,m) , 3.53 (3H.s) , 3.71 (2H,s) , 5.77(lH,s) , 7.27(4H,s)
I Rスぺク トル ν„·, (CHC13) οπι-'ιΖΘΒδ, 1689, 1491， 1443, 1123 。
マススペク トル m/e:282, 157, 124, 109。 参考例 4 0 ,
トランス一 4一 [ (4一クロ口ベンジル） チォ〕 シクロへキサンカルボキサル デヒ ド
HO
Figure imgf000123_0001
[ 4 - 〔 （ 4一クロ口ベンジル） チォ] シクロへキシリデン） メチル メチル エーテル 9 5 5 m g ( 3. 4 mm o 1 ) をアセ ト ン 2 0 m l に溶かし水 5 m l を 加えた中へ、 5 N塩酸 l m l を加えた。 混合物を 55'Cにて 2 0分間攪拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残留物を酢酸ェチルで抽出した。 乾燥後溶媒を留去して 得られた粗生成物をシリカゲル 1 5 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し 、 塩化メチレン一へキサン （ 1 : 3 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物である 卜 ランス異性体とそのシス異性体の 1 ： 1混合物 8 S 5 m g (収率 9 5 %) を、 油 状物と して得た。 この製品を 0. 07規定ナ ト リ ウムメ トキシドーメ タノール溶液 1 5 m 1中、 室温で 2. 3時間撹拌した。 酢酸 0. 2 m l を加え、 酢酸ェチルで希釈し、 食塩 水で洗浄した。 乾燥後溶媒を留去し、 摞記ト ランス体とシス異性体との 4 ： 1の 混合物 8 6 5 tn gを固体として得た。 エーテル一へキサン混合溶媒より再結晶し 、 融点 44一 4 6てを有する標記卜ランス体 2 2 0 m gを得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC ） δ ppm:l.2-1.5 (4H，m) , 1.9-2.15 (2H,ra) , 2.1 5-2.35(lH,m) , 2.35-2.55 (1H, m) , 3.73(2H,s) , 7.27 (5H,s) . 9.61 (lH.s) シス異性体は、 δ 3.67 (2H，s)および 59.64(lH,s)にシグナルを呈した。
I Rスペク トル ν·„ (CHCla) 001-':2927, 1732, 1493, 1448, 1092 。
マススペク トル m/e:268, 240, 127, 125, 110 。 参考例 4 1
4一クロ口べンジル 卜 ンスー 4一 [ ( 1 E , 3 E ) 一 4一 [4一 （ ト リ フ ルォロメチル） フエニル〕 1 , 3—ブタジェニル] シクロへキシル スルフィ
Figure imgf000124_0001
5 5 %水紫化ナ ト リ ウム 5 0 m g ( l . 1 4 mm o 1 ) をへキサンで洗浄後ジ メチルスルホキシド 7 m 1 に懸港させ、 5 5°Cで 2. 5時間搜拌した。 混合物を 室温に冷却し、 塩化 [ ( E) — 4一 （ ト リ フルォロメチル） シンナミル] ト リフ ェニルホスホニゥム 6 0 7 m g ( 1 . 2 6 m m o 1 ) を加えた。 さらに、 トラン スー 4一 [ ( 4一クロ口ベンジル） チォ〕 シクロへキサンカルボキサルデヒ ド 1 7 0 m g ( 0. 6 3 m m o 1 ) を加え、 室温にて 1 5分間撹拌した。 混合物を ト ルェンで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成 物をシリ カゲル 5 gを用いるカラムクロマ トグラフィーに付し、 塩化メチレン一 へキサン （ 1 : 2 ) 混合溶媒で溶出した。 溶出部をへキサンより再結晶し、 融点 1 4 2 - 1 44^を有する標記化合物 8 6 m g (収率 3 1 %) を得た。
N M Rスペク トル（270MHz，CDCl3) δ ppm:l.1-1.3 (2H,m) , 1.3-1.5 (2H, m) , 1.7- 2.0(2H,m) , 2.0-2.2 (2H,m) , 2.64 (1H, tt, J = 12, 4Hz) , 3.74 (2H,s) , 5.81 (lH.dd, J =15,7Hz) , 6.20(lH,dd, J=15, 10Hz) , 6.47 (1H, d, J=16Hz) , 6.81(1H, dd, J=16, 10Hz ) , 7.29 (4H,s) , 7.46(2H,d, J=8Hz) , 7.55 (2H, d, J=8Hz) 。
I Rスペク トル l/ nu (KBr) cm -': 1641, 1612, 1490, 1326, 1167, 1127, 10 69。
マススペク トル m/e:436, 417, 403, 311, 277, 235. 159, 125。 参考例 42
4一クロ口べンジル トランス一 4一 [ ( I E, 3 E ) - 4 - [4一 （ ト リ フ ルォロメチル） フエニル〕 一 1 , 3—ブタジェニル] シクロへキシル スルホキ シ ド
Figure imgf000125_0001
4一クロ口べンジル 卜ランス一 4一 [ ( 1 E , 3 E ) - 4 - [ 4一 （ ト リ フ ルォロメチル） フエニル] 一 1 , 3—ブタジェニル〕 シクロへキシル スルフィ ド 2 1 1 m g ( 0. 48 mm o l ) を塩化メチレン 2 0 m l に溶かし、 0°Cで m 一クロ口通安息香酸 （純度 8 0 %) 1 04 m g ( 0. 48 m m o 1 ) を加え、 5 分間撹拌した。 亜硫酸ナ卜 リ ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え， 有機層を重曹水と 食塩水で洗った。 乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物を、 祚酸ェチルーへキ サン混合溶媒より再結晶し、 ¾点 2 1 2 — 2 1 4 を有する標記化合物 1 6 8 m g (収率 7 7 %) を得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ρρο ΐ.1-1.3 (2H,m) , 1.5-1.8 (2Η, m) , 1.9- 2.3 (5H,m) , 2.42(lH,tt,J=12.4Hz) , 3.87 (1H, d, J=13Hz) , 3.97 (1H, d, J=13Hz) , 5 .80(lH,dd, J = 15,7Hz) , 6.22 (1H, dd, J=15, 10Hz) , 6.48 (1H, d, J=16Hz) , 6.80(lH,d d, J = 16, 10Hz) , 7.25(2H,d, J=8Hz) , 7.36 (2H, d, J = 8Hz) , 7.45 (2H,d, J=8Hz) , 7.55 (2H,d, J = 8Hz)。
I Rスペク トル v »„ (KBr) cm -l:1612, 1492, 1325, 1168, 1128, 1069。 マススペク トル m/e:452， 436, 327, 278, 277, 159, 125 。
参考例 43
卜ランス一 1一 （ァセチルチオ） 一 4一 [ ( 1 E , 3 E ) - 4 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル〕 一 1 , 3—ブタジエン一 1 —ィル] シクロへキサン
Figure imgf000126_0001
4一クロ口べンジル トランス一 4一 [ ( 1 E , 3 E ) 一 4一 [ 4一 （ ト リ フ ルォロメチル） フエニル] - 1 , 3—ブタジェニル] シクロへキシル スルホキ シ ド _ 1 7 8 m g ( 0. 3 9 mm o 1 ) をテ 卜ラヒ ドロフランーァセ トニ ト リル （ 8 : 3 ) 混合溶媒 1 1 m l に溶かし、 2 , 6—ルチジン 1 6 8 m g ( 1 . 5 7 m m o 1 ) を加えた。 0°Cで撹拌しながら ト リフルォロ酢酸無水物 1 6 5 m g ( 0 . 7 9 mm o l ) を加えた。 3分後、 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 溶 媒を留去した後得られた油状残留物を塩化メチレン 1 0 m l に溶かし、 O'Cでト リエチルァミン 1 1 9 m g ( 1 . 1 7 mm o l ) を加えついで塩化ァセチル 6 2 m g ( 0 · 7 9 mm ο 1 ) を加えた。 1時間後反応液を酢酸ェチルで希釈し、 重 曹水と食塩水で洗った。 乾燥後溶媒を留去して得られた粗生成物を、 シリカゲル 5 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 塩化メチレン一へキサン （ 1 ： 1 ) 混合溶媒で溶出し、 さらにローバーカラム （ G r o 0 e B， 酢酸ェチルーへ キサン （ 1 ： 1 9 ) 混合溶媒） で精製して、 融点 1 1 3— 1 1 5 を有すろ標記 化合物 98 m g (収率 7 0 %) を得た。
N M Rスペク トル（270MHz，CDCl3) δ ppm:l.2-1.5(4H,m) , 1.7-1.9 (2H,m) , 2.0- 2.2 (3H,m) , 2.31 (3H,s) , 3.37 (1H, tt, J=12, 4Hz) , 5.82 (1H, dd, J=15, 7Hz) , 6.20 ( lH.dd, J = 15, 10Hz) , 6.47 (1H, d, J=16Hz) , 6.81 (1H, dd, J=16, lOHz) , 7.45 (2H,d, J=
Figure imgf000127_0001
I Rスペク トル v»u (KBr) cm "l :1688, 1613, 1326, 1157, 1117, 1068. マススペク トル m/e:354, 335, 311, 277, 235, 159。 参考例 44
3— [4— ( ト リ フルォロメチル） フエニル】 一 2—ブロビン一 1一オール
-C3=C-CH20H
F3C
4ーブロモー α， α , α—ト リ フルォロ トルエン 5 · 0 g ( 2 2 m m o 1 ) と ブロパルギルアルコール 1 . 2 5 g ( 2 2 tn m o 1 ) をジェチルァミ ン 5 0 m l に溶かし、 塩化ビス （ ト リ フ エニルホスフ ィ ン） パラジウム （II) 8 0 m g ( 0 . 1 1 m m o 1 ) とョゥ化銅 （ I ) 40 m g ( 0. 2 2 m m o 1 ) を加えた後、 5 0 で 3 5分間攢拌した。 塩化ビス （ 卜 リフエニルホスフィ ン） パラジウム （ II) 4 0 m g ( 0. 06 mm o 1 ) を追加し、 さらに 3 5分間撹拌した。 室温に 冷却後、 混合物をベンゼンで希釈して 過し、 據液を水で洗った。 乾燥後溶媒を 留去して得られた粗生成物を、 シリカゲル 5 0 gを用いるカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 詐酸ェチルーへキサン （ 3 ： 1 7 ) 混合溶媒で溶出し、 標記化合物 2. 2 1 g (収率 5 0 %) を油状物として得た。
N M Rスペク トル（270MHz,CDCl3) δ ppm:1.8(lH，br，0g) , 4.52(2H,s), 7.54(2H , d, J=9Hz) , 7.57 (2H,d, J=9Hz) 。
I Rスペク トル ν»·χ (CHCla) cm"1 :3610, 1618, 1324, 1172, 1133, 1069 10 19, 844
マススペク トル m/e:200, 183, 171, 151, 131 。 参考例 4 5
3— [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フヱニル] 一 2—プロピナ一ル
Figure imgf000128_0001
3— [ 4一 （ 卜 リ フルォロメチル） フエニル〕 一 2—プロビン一 1一オール 2 . 2 1 g ( 1 1 . O mm o l ) を塩化メチレン 2 0 m l に溶解し、 氷冷下 D e s s— M a r t i n試薬 7. 4 3 g ( 1 7. 5 m m o 1 ) を 7時間かけて加え た。 ベンゼンを加え、 不溶物を濂過により除き、 ¾液を濃縮して、 標記化合物 1 . 8 3 g (収率 84 %) を油状物として得た。
NM Rスべク トル（270MHz, CDC13) δ ppm: 7.68 (2H,d, J = 9Hz) , 7.71 (2H,d, J=9Hz) , 9.45(lH,s)。 I Rスペク トル V (CHC ) cm"1 :2197, 1664, 1324, 1175, 1138 。
マススペク トル m/e: 198, 197, 170, 151, 120 。 参考例 4 6
ェチル （ E ) - 5 - [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フヱニル] 一 2—ペンテ ンー 4—イ ノ アー ト
F3C 〇
Figure imgf000129_0001
5 5 %水素化ナ ト リ ウム 1 8 1 m g ( 4. 5 4 m m o 1 ) をへキサンで洗浄後 1 , 2—ジメ 卜キシェタン 1 0 m l に懸滞させ窒素雰囲気下 0てで撹拌しながら 、 ト リェチル 4—ホスホノアセタート 1 . 0 2 g ( 4 - 5 4 mm o 1 ) を加え た。 2 0分後、 3— [ 4一ト リフルォロメチル） フエニル] 一 2—ブロピナール 5 0 0 m g ( 2. 5 2 mm o 1 ) を加えて 2 0分攪拌した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 氷を加え、 有機層を水で洗った。 溶媒を留去して得られた粗生成物を シリカゲル 1 5 gを用いるカラムクロマ トグラフィーに付し、 ベンゼンで溶出し て、 標記化合物 4 8 8 tn g (収率 7 2 %) を油状物として得た。
N M Rスべク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:1.32 (3H, t, J = 7Hz) , 4.25 (2H,q, J = 7Hz) ， 6.35 (lH,d, J=16Hz) , 6.97 (1H, d, J = 16Hz) , 7.5-7.7 (4H,m) 。
I Rスぺク トル ν η·, (CHC1,) cm-l:1712, 1622, 1316, 1174, 1134 。
マススペク トル m/e:268, 240, 223, 195, 183, 175。 参考例 4 7
( E ) - 5 - [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル] 一 2—ベンテン一 4一 イ ン一 1一オール
Figure imgf000130_0001
ェチル （ E ) — 5 — [ 4— ( ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 2—ペンテ ンー 4一イ ノ アー ト 4 8 0 m g ( 1 . 7 9 m m o l ) を トルエン 4 m l に溶かし 、 0 °Cで搜拌しながら、 1 . 5 Mジイ ソブチルアルミニウムヒ ドリ ドー トルエン 溶液 2 . 3 8 m l ( 3 . 5 8 m m o 1 ) を加えた。 1 0分後氷を加え、 不溶物を セライ 卜を用いて ¾過して除いた。 有機層を乾燥後溶媒を留去して得られた粗生 成物を、 シリ カゲル 1 5 gを,用いるカラムクロマ トグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （ 3 ： 1 7 ) 混合溶媒で溶出して、 標記化合物 3 5 3 m g (収率 8 7 % ) を油状物として得た。
N M Rスペク トル（270MHz，CDCl3) δ ppm: 1.60 (1H, br，0g) , 4.31 (2H,br) , 5.99 ( lH,d, J = 16Hz) , 6.40(lH,dt, J = 16,5Hz) , 7.54 (2H, d, J = 9Hz) , 7.57 (2H, d, J=9Hz) β 参考例 4 8
( E ) 一 5 — [ 4— ( ト リ フルォロメチル） フヱニル] 一 2—ペンテン一 4一 イナール
Figure imgf000130_0002
( Ε ) - 5 - [ 4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル〕 一 2 -ペンテン一 4一 イ ン一 1一オール 3 5 0 m g ( 1 . 5 6 m m o 1 ) を塩化メチレン 4 m l に溶か し、 活性二酸化マンガン 3 . 5 gを加えて室温で 3 0分間攩拌した。 固体を «過 して除き、 a液を濃縮後シリカゲル 1 ogを用いるカラムクロマ トグラフィーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 2 4 ) 混合溶媒で溶出し、 標記化合物 2 4 5 m g (収率 7 0 %) を油状物として得た。
NM Rスべク トル (270MHz. CDC13) δ ppm: 6.58 (1Η, dd, J = 16.8Hz) , 6.82 (lH.d, J = 16Hz) , 7.63 (4H,s) , 9.65 (lH.d, J=8Hz) 。
I Rスペク トル ν»·χ (CHCla) cm" 1 : 1670, 1325, 1132, 1119, 1107, 1072, 8
45
マススベク トル m/e:224, 196¾, 195, 175, 170, 146。 参考例 49
メチル （ Z ) — 4—クロロー 0— （ ト リ フルォロメチル） シンナメー ト
Figure imgf000131_0001
ビス （ 2， 2 , 2— ト リフルォ Πェチル） （メ トキシカルボニルメチル） ホス ホネート 1 5 0 m g ( 0. 4 7 m m 0 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 0 m 1 に溶か し、 窒素気流下— 78 で撹拌しながら 0. 5 Mカ リウムへキサメチルジシラジ ドー トルエン溶液 0. 94 m l ( 0. 47 mm o l ) を滴下した。 ついで 1 8— クラウン一 6 6 2 2 m g ( 2. 3 6 mm o l ) を加え 2 0分間撹拌した後、 4 ' —クロロー 2 , 2 , 2— ト リ フルォロアセ トフエノ ン 98 m g ( 0. 47 mm o 1 ) をテ 卜ラヒ ドロフラン l m l に溶かした溶液を加えた。 反応液をゆつく り 室温まであげ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて^酸ェチルで抽出した。 溶 媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィー ( 4 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製して標記化合物 8 9 m g (収率 7 0 %、 （ E ) —異性体を約 1ノ 1 0含有） を油状物として得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ pDm:3.85 (3H,s) , 6.34(lH，s) , 7.34(2H,d, J=8.6Hz) , 7.39 (2H,d. J = 8.6Hz) 参考例 5 0
( Z ) — 4一クロロー 0— （ ト リ フルォロメチル） シンナムアルデヒ ド
Figure imgf000132_0001
参考例 2 1、 2 2に従って、 メチル （ Z ) — 4一クロロー 0— （ ト リフルォ ロメチル） シンナメートから 2工程で摞記化合物を油状物として収率 8 1 %で得 た。
N M Rスぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:6.36 (lH.d, J = 7.3Hz)， 7.38 (2H,d, J=8. 6Hz) , 7.44(2H,d, J = 8.6Hz) , 10.21 (1H, dq, J=7.3, 2. OHz) 0 参考例 5 1
メチノレ （ 2 E , 4 Z ) - 5 - ( 4 -クロ口フエニル） 一 6 , 6 , 6 - r リ フ ルオロー 2 , 4—へキサジエノエー卜
Figure imgf000132_0002
参考例 2 3と同様にして、 （ Z ) — 4一クロ口一 j3— （ ト リフルォロメチル） シンナムアルデヒ ドと ト リメチル ホスホノ クロ トネート との反応により、 標記 化合物を油状物として収率約 9 0 % (カラムクロマ トグラフ ィーで分離精製） で 得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:3.81 (3H,s) , 6.15 (1H, d, J=15.2Hz) . 6 .59 (lH,d, J = 11.9Hz) , 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.38 (1H, d, J = 8.6Hz) , 7.78 (1H, ddq, J = 15-2, 11.9,2.0Hz)。 参考例 5 2
( 2 E , 4 Z ) 一 5— （ 4一クロ口フエニル） 一 6 , 6 , 6— ト リ フルオロー 2 , 4—へキサジェナル
Figure imgf000134_0001
参考例 2 1、 2 2に従って、 メチル （ 2 E , 4 Z ) - 5 - ( 4一クロ口フエ ニル） 一 6， 6 , 6 - ト リ フルオロー 2， 4一へキサジエノエー 卜から 2工程で 標記化合物を油状物として収率 7 1 %で得た。
NM Rスぺク トル (270MHz, CDCls) δ ppm:6.37 (1H, dd, J = 15.2, 7.3Hz) , 6.72 (1H, d, J = ll.9Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.6Hz) . 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.64 (1H, ddq, J = 15.2, 11.9, 2Hz) , 9.74 (lH.d, J = 7.3Hz) 。 参考例 5 3
2—メチルー 2— [ ( 卜ランス一 2—フエニル一 1 , 3 -ジォキサン一 5—ィ ル） チォ〕 一 4' 一 （ ト リフルォロメチル） プロピオフエノ ン
Figure imgf000134_0002
2—ブロム一 2 -メチルー 4' 一 （ ト リ フルォロメチル） プロピオフエノ ン 6 1 9 m g ( 2. 1 0 m m o 1 ) をジメチルホルムアミ ド 3. 8 m l に溶かし、 窒 素雰囲気下室温で撹拌しながら、 2 8 %ナト リウムメ 卜キシドーメタノール溶液 0. 44 m l ( 2. 1 0 m m o 1 ) を加えた。 3 0分後水を加え酔酸ェチルで抽 出した。 溶媒を留去して標記化合物 860 m g (収率〜 1 0 0 %) を固体として 得た。
NM Rスぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppn:1.61 (6H,s) , 4.42 (1Η, tt, J = ll .6, 5. OH z) , 3.64(2H,t,J=11.6Hz) , 4.12 (2H, dd. J = ll.6, 5.0Hz) , 5.38(lH,s) , 7.3-7.5(5 H,o) , 7.68(2H,d, J=8.2Hz) , 8.19 (2H， d, J = 8.2Hz)。 参考例 54
( R S ) 一 3—メチルー 3— [ ( トランス一 2—フエ二ルー 1 , 3—ジォキサ ンー 5—ィル） チォ】 — 1 — ( 1 H— 1 , 2， 4一卜 リアゾールー 1 —ィ レ） 一 2—ブタノール
Figure imgf000135_0001
2—メチル一 2— [ ( 卜ランス一 2—フエニル一 1 , 3—ジォキサン一 5 -ィ ル） チォ】 一 4 ' - ( ト リフルォロメチル） プロピオフエノ ン 68 O m g ( 1 . 6 6 mm o l ) 、 ヨウ化ト リメチルスルホキソニゥム 547 m g ( 2. 4 9 mm o 1 ) 、 水酸化力 リ ウム 38 1 m g ( 6. 79 mm o l ) 、 1 , 2 , 4—ト リ ァ ゾール 2 64 m g ( 3. 8 2 m m o 1 ) を t—ブタノ一ル 5. 7 m l中、 80 で 6時間加熱掼拌した。 冷後クロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を分離 、 乾燥後溶媒を留去した。 得られた油状物をシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1 ) 混合溶媒で溶出して標記化 合物 6 0 5 m g (収率 7 4 %) を泡状物として得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ρρπ ΐ.38 (3H,s)， 1.39 (3H,s) , 3.55-3.8 (3 H,m) , 4.33(lH,m) , 4.54(lH,m) , 5.02 (2H,s) , 5.37(lH,s) , 5.44(lH,s) , 7.3-7. 6 (5H,m) , 7.73 (lH.s) , 7.94 (lH,s) . 参考例 55
( R S ) - 3 - [ ( 1 , 3—ジヒ ドロキシ一 2—プロビル） チォ） - 3—メチ ルー 2 — [ 4— ( ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 1 一 （ 1 H— 1 ， 2 , 4 - 卜 リ アゾールー 1一ィル） 一 2 —ブタノール
Figure imgf000136_0001
参考例 2 と同様にして、 （ R S ) - 3—メチルー 3— [ ( トランス一 2—フエ 二ルー 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル） チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1， 2 , 4— ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 2 —ブタノールをメタノール中 H C 1 で処理して標記化 合物を泡状物として得た。
N M Rスペク トル（270MHz, CDC13) δ ppm:1.30(3H,s) , 1.42 (3H,s) , 3.35 (lH,m) , 3.55-3.8 (3H,m) , 3.96 (1H, dd, J=10.9, 5.4Hz) , 4.83(3H,s) , 5.26 (1H, d, J = 14.6 Hz) , 5.34 (lH.d, J = 14.6Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.70 (lH.s) , 7.75 (2H, d, J = 8. 3Hz)， 8.26(lH,s). 参考例 56
2 — （ p— トルエンスルホニルォキシ） 一 1 . 3—プロパンジオール
Figure imgf000137_0001
シス一 2—フエ二ルー 4— ( P - トルエンスルホニルォキシ） 一 1 , 3—ジォ キサン 5. 0 0 gをメタノール 50 m 1に溶かし、 4 N— H C 1 ジォキサン溶液 5 m 1 を加え室温で 2時間撹拌した。 N a H C 03 粉末 3. 5 gを加えて 1 0分 間推拌した後反応液を a過し、 «液を滅圧下濃縮した。 得られた油状物をシリカ ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶出して標記化合 物 3. 7 0 s (収率 1 00 %) を油状物として得た。
N M Rスペク トル（60MHz, CDC13) δ ppm:2.40 (3H,s) , 3.30(2H,s) , 3.73(4H,d, J = 4.5Hz) , 4.55(1H, quintet, J=4.5Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8Hz) , 7.84 (2H, d, J=8Hz) . 参考例 5 7
シス一 4一 （ p—トルエンスルホニルォキシ） 一 2— ( ( 1 E , 3 E ) 一 4一
[ 4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル〕 一 1 ， 3—ブタジエン一 1一ィル〕 一 1 , 3—ジォキサン
Figure imgf000137_0002
2 - ( p— 卜ルエンスルホニルォキシ） 一 1 , 3—プロパンジオール 2 O O m g ( 0. 8 1 m m o 1 ) と （ 2 E, 4 E ) - 5 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] — 2 , 4—ペンタジェナル 2 0 6 m g ( 0. 9 1 m m o 1 ) を塩化メ チレン 4. 5 m l に溶かし、 p—トルエンスルホン酸 1 5 m gとモレキュラシ一 ブス 4 A 0. 8 gを加えて 0でで 1時間撹拌した。 反応液に重曹水を加えて 1 0 分間視拌した後、 モレキュラシ一ブスを «過して除き、 塩化メチレンで抽出した 。 溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルの分取用薄層クロマ 卜グラフィ一 (展開溶媒 ： 2 0 %酢酸ェチルーへキサン） で分離し、 極性のより低いトランス 異性体 1 0 7 m g (収率 2 9 %) と極性のより高いシス異性体 1 5 3 m g (収率 4 2 %) をそれぞれ油状物として得た。
シス異性体の NM Rスぺク トル（270MHz, CDC13) δ ppm: 2.45 (3Η, s) , 3.99 (2H,br d, J = 13.2Hz) , 4.19 (2H,br d, J=13.2Hz) , 4.45(lH,br s) , 5.09 (1H, d, J = 4.6Hz) , 5.82(lH,dd, J=15.2,4.6Hz)， 6.57 (1H, dd, J=15.2, 10.5Hz) , 6.63 (1H, d, J=15.2Hz) , 6.82(lH,dd,J = 15.2,10.5Hz) , 7.36 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.48 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.5 6 (2H,d, J = 8.6Hz) , 7.85 (2H,d, J = 8.6Hz) 試験例 1
カンジダ · アルビカンス（Candida albicans) 4〜9 x 1 0 β 個を接種したマウ ス （ 1群 1 0匹） に、 1 , 4， 2 4時間後薬剤 2 0 m gZk gを経口投与して慼 染後 2 1 曰までの生存率を調べた。 本発明の化合物 （ 1 ) と市販のフルコナゾ一 ルとを比較した結果を第 2表に示す。 この結果から化合物 （ 1 ) が優れた抗真菌 活性を示すことが明らかである。
第 2表
化合物 生存率％
1 4曰 2 1 曰
実施例 2 1 0 0 1 0 0
1 1 1 00 1 0 0
1 5 1 0 0 1 0 0
1 6 1 0 0 1 0 0
1 8 1 00 1 00
2 1 1 00 6 0 3 7
3 0 1 0 0 1 0 0
3 2 1 0 0 1 0 0
3 5 1 0 0 1 0 0
3 7 1 0 0 1 0 0
フルコナゾール 7 0 6 0 製剤例 1
カブセル剤
実施例 1〜 3 9または 4 0の化合物 5 0 m g
乳糖 1 2 8 m g
卜 ゥモロコシデンプン 7 0 m g
ステアリ ン酸マグネシウム 2 m g
2 5 0 m g
上記処方の粉末を混合し、 6 0メ ッシュのふるいを通した後、 この粉末を 2 5 0 m gの 3号ゼラチンカブセルに入れ、 カブセル剤とする。 製剤例 2
錠剤
実施例 1〜 3 9または 4 0の化合物 5 0 m g
•A. 1 2 6 m g
ト ウモロコシデンブン 2 3 m g
ステアリ ン酸マグネシウム 1 m ¾
2 0 0 m g
上記処方の粉末を混合し、 トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥し た後、 打錠機により打錠して、 1錠 2 0 0 m gの錠剤とする。 この錠剤は必要に 応じて糖衣を施すことができる。 本発明の一般式 （ 1 ) を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、 優れ た抗真菌活性を有し、 抗真菌剤と して有用である。

Claims

請求の範囲 式
R。
OH
、Z CR5) s-Ar;
S (O)n-A- (CO)p- (R2C=CR3)q- (Cョ C: (R C =
N Ar を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
式中、 A r 1 はフユニル基または 1 ~3個の置換基を有するフ ニル基 （該置 換基はハロゲン原子または卜 リフルォロメチル基を示す） を示し、
A r 2 はフユニル、 5〜6員芳香族複素環基 （該芳香族複素環基は窒素、 酸 素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する） または 1 ~3個の置換基を有するフユ二 ル基もしく は 5〜6員芳香族複素環基 （該置換基は低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、 ハロゲン原 子で置換された低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 一 S(0)„Re 基 （ R6 ： ハ口ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 ； m ： 0 , 1 または 2を示 す） または一 NHC0R7基 （ R7 は低級アルキル基を示す） を示し、 該芳香族複素璋 基は窒素、 酸素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する） を示し、
R° は水素原子または低級アルキル基を示し、
R ' は低級アルキル基を示し、
R2 , R3 , R4 および Rs は同一または異なって水素原子、 低級アルキル 基またはハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、 なお qおよび sが 2 を示す場合 R2 , R3 , R4 および R5 はそれぞれ独立に同一または異なる基を 示し、
nは 0， 1 または 2を示し、
Pは 0または 1 を示し、 q , Γおよび sは 0 , 1 または 2を示し、
Aは炭素数 4〜7個からなる 4〜7員脂肪族炭素環基または窒素、 酸素、 硫 黄原子を少なく とも 1個有する 4〜7員脂肪族複素環基を示す。
2 . A r 1 が 1 ~ 3個の置換基を有するフエニル基 （該置換基はハロゲン原子ま たは 卜 リフルォロメチル基を示し） である請求項 1のト リァゾール化合物または その薬理上許容される塩。
3 . A r 1 が 1 ~ 2個の置換基を有するフユニル基 （該置換基は弗素原子、 塩素 原子またはト リフルォロメチル基を示し） である請求項 1のト リァゾール化合物 またはその薬理上許容される塩。
4 . A r 2 がフユニル基、 5〜6員芳香族複素環基 （該芳香族複素環基は窒素、 酸素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する） または 1〜3個の置換基を有するフ ニル基もしく は 5〜6員芳香族褸素環基 （該置換基は低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換された低 級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基または一 S (0 R6 基 （ R β ： ハロゲン原子 で置換されていてもよい低級アルキル基 ； m : 0 , 1 または 2を示す） を示し、 該芳香族複素環基は窒素、 酸素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する） である請求 項 1乃至 3の卜 リァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。
5 . A r 2 がフエニル基、 5〜6員芳香族複素環基 （該芳香族複素環基は窒素、 酸素、 硫黄原子を 1個有する） または 1〜3個の置換基を有するフ ニル基もし く は 5 ~ 6貝芳香族複素環基 （該置換基は低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロ ゲン原子で置換された低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキ シ基、 ニトロ基、 シァノ基または一 S (0)„Re 基 （ R 6 ： ハロゲン原子で置換され ていてもよい低級アルキル基； m ： 0 , 1 または 2を示す） を示し、 該芳香族複 素環基は窒素、 酸素、 硫黄原子を 1個有する） である請求項 1乃至 3の卜 リアゾ ール化合物またはその薬理上許容される塩。
6 - A r 2 がフニニル基、 5〜6員芳香族複素環基 （該芳香族複素環基は窒素、 硫黄原子を 1個有する） または 1〜2個の置換基を有するフユニル基もしく は 5 〜6員芳香族複素琛基 （該置換基は低級アルキル基、 ノ、ロゲン原子、 ハロゲン原 子で置換された低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基または一 S (0) «Re 基 （ R e ： ハロゲン原子で置換されていて もよい低級アルキル基 ； m : 0 , 1 または 2を示す） を示し、 該芳香族複素琿基 は窒素、 硫黄原子を 1個有する） である請求項 1乃至 3の卜 リアゾール化合物ま たはその薬理上許容される塩。
7 . A r 2 がフエニル基もしくはピリジル基または 1 ~ 2個の置換基を有するフ ヱニル基、 ピリジル基もしくはチェニル基 （該置換基は低級アルキル基、 ハロゲ ン原子、 ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換された 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基または一 S (0) Jl8 基 （ R β ： ハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキル基； m : 0 , 1 または 2を示す） を示す ) である請求項 1乃至 3のト リァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。
8 . R。 が水素原子、 メチル基、 ェチル基またはプロビル基である請求項 1乃至 7のト リァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。
9 . R。 が水素原子、 メチル基またはェチル基である請求項 1乃至 7のト リァゾ 一ル化合物またはその薬理上許容される塩。
1 0 . R ° が水素原子またはメチル基である請求項 1乃至 7のト リァゾール化合 物またはその薬理上許容される塩。
1 1 . R 1 がメチル基、 ェチル基またはプロビル基である請求項 1乃至 1 0の卜 リァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。
1 2 . R 1 がメチル基またはェチル基である請求項 1乃至 1 0のト リァゾール化 合物またはその薬理上許容される塩。
1 3. R ' がメチル基である請求項 1乃至 1 0のト リァゾール化合物またはその 薬理上許容される塩。
1 4. R2 , R3 , R4 および RS が同一または異なって水素原子、 低級アルキ ル基または弗素もしくは塩素原子で置換された低級アルキル基である請求項 1乃 至 1 3のト リァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。
1 5. R2 , R3 , R4 および R5 が同一または異なって水素原子、 メチル基、 ェチル基もしくはプロビル基または弗素もしくは塩素原子で置換されたメチル基 、 ェチル基もしくはプロビル基である請求項 1乃至 1 3のト リァゾール化合物ま たはその薬理上許容される塩。
1 6. R 2 , R 3 , R および R5 が同一または異なって水素原子、 メチル基も しくはェチル基または弗素もしくは塩素原子で置換されたメチル基もしくはェチ ル基である請求項 1乃至 1 3のト リァゾール化合物またはその薬理上許容される 塩。
1 7. R2 , R3 , R4 および Rs が同一または異なって水素原子もしくはメチ ル基または弗素原子で置換されたメチル基である請求項 1乃至 1 3の卜 リアゾ— ル化合物またはその薬理上許容される塩。
1 8. nが 0， 1 または 2である請求項 2乃至 1 7の卜 リアゾール化合物または その薬理上許容される塩。
1 9. nが 0である請求項 1乃至 1 7のト リァゾール化合物またはその薬理上許 容される塩。
2 0. Pが 0または 1である請求項 2乃至 1 9のト リアゾール化合物またはその 薬理上許容される塩。
2 1 . q , rおよび sが 0 , 1 または 2である請求項 2乃至 2 0のト リアゾール 化合物またはその薬理上許容される塩。
2 2. Aが炭素数 5〜6個からなる 5〜6員脂肪族炭素環基または窒素、 酸素、 硫黄原子を少なく とも 1個有する 4~ 6員脂肪族複素環基である請求項 1乃至 2 1のト リァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。
2 3. Aが炭素数 5〜6個からなる 5〜6頁脂肪族炭素環基または窒素、 酸素、 硫黄原子を 1 ~2個有する 4~6員脂肪族複素環基である請求項 1乃至 2 1の卜 リァゾール化合物またはその薬理上許容される塩。
2 4. Aがシクロへキサン、 ビぺリ ジン、 1， 3—ジォキサンまたは 1 , 3 -ジ チアン環である請求項 1乃至 2 1のト リァゾール化合物またはその薬理上許容さ れる塩。
2 5. 2 - ( 2. 4—ジフルオロフェニル） 一3 - [ [ 2— [ 2 - [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル] ビニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 ( 1 H - 1 , 2 , 4—ト リァゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノ ール、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 - ( 1 H— 1 , 2， 4一卜 リ アゾール
- 1 -ィル） 一 3— [ [ 2— [ 2— [4一 （ ト リ フルォロメ トキシ） フエニル] ビニル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 2—ブタノ ール、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2， 4ー ト リ アゾール 一 1一ィル） 一 3— [ [ 2 - [ 4 - [4一 （ ト リフルォロメチル） フエニル] ―
1 , 3—ブタジエン一 1一ィル] 一 1 , 3 -ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2 ーブタノール、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ 2 - [ 4一 [ 4一 （ 2 , 2 , 3， 3—テ トラフルォロブロボキシ） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン一 1一 ィル] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—ト リアゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノ ール、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ 2— [ 4 - (4一クロロフ ェニル） 一 4 , 4， 4一ト リフルオロー 1 , 3—ペンタジェンー 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 1一ィル] チォ] 一 1一 （ 1 H— 1 , 2， 4一卜 リ アゾール 一 1一ィル） 一 2—ブタノール、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ 1一 [ ( 4 - ( ト リフルォ ロメ トキシ） シンナモィル] ピぺリジン一 4一ィル] チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一ト リ ァゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノ ール、
2 — （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [ [ 1 一 （ 4一二卜 口シンナモ ィル） ビぺリ ジン一 4一ィル] チォ] 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一卜 リ アゾール 一 1一ィル） 一 2—ブタノール、
2— （ 2 , 4 -ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H - 1 , 2 , 4一ト リァゾ 一ルー 1 -ィル） 一 3— [ [ 1 - [ 5 - [4一 （ ト リ フルォロメ 卜キシ） フエ二 ル] 一 2 , 4—ペンタジエノィル] ピぺリ ジン一 4一ィル] チォ] 一 2—ブタノ 一ル、
3—メチルー 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一ト リァゾールー 1一ィル） 一 2— [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 3— [ [ 2— [ 4— [ ( ト リフルォロ メチル） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン一 1一ィル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2—ブタノ ール、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—ト リァゾ 一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ 2— [4一 （ ト リ フルォロメチルチオ） フエニル] - 1 , 3 -ブタジエン一 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2—ブタノ ール、
3— [ [ 2— [ 4一 [4一 （ 2， 2 , 3 , 3—テ トラフルォロブロボキシ） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン _ 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル ] チォ] 一 1 — ( 1 H— 1 . 2 , 4—ト リ ァゾール— 1一ィル） - 2— [ 4一 ( ト リフルォロメチル） フエニル] 一 2—ブタノ ール、 1一 ( 1 H - 1 , 2 , 4—ト リァゾールー 1一ィル） 一 2 - [ 4— ( ト リ フ ルォロメチル） フエニル] 一 3— [ [ 2— [4一 [ 4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン一 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル ] チォ] 一 2—ブタノ ール、
2 - ( 2 , 4 -ジフルオロフェニル） 一 1 - ( 1 H - 1 , 2 , 4 - ト リ ァゾ 一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ 2— [ 4一 [ 4一 （ ト リ フルォロメチルスルフィ二 ル） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン一 1 —ィル] 一 1 . 3—ジォキサン一 5— ィル] チォ ] 一 2—ブタノ ール、
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—ト リ ァゾ 一ルー 1一ィル） 一 3— [ [4一 [ 4 - ( ト リフルォロメチル） フエニル] 一 1 , 3—ブタジエン一 1一ィル] シクロへキシル] チォ] 一 2—ブタノ ール、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2， 4一ト リ ァゾ 一ルー 1一ィル） 一 3— [ [ 2— [ 6— [4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル ] 一 1 , 3 , 5—へキサ ト リェンー 1一ィル] 一 1 , 3—ジォキサン— 5—ィル ] チォ] 一 2—ブタノール、
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4 - 卜 リ アゾ-ルー 1 -ィル） 一 3— [ [ 2— [ 4 - [ 4一 （ ト リ フルォロメチ ル） フエニル] 一 1， 3—ブタジエン一 1一ィル] — 1 , 3—ジォキサン一 5— ィル] チォ] 一 2—ブタノ ールもしく は
2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 1 一 （ 1 H— 1 , 2 , 4—卜 リアゾ 一ルー 1 —ィル） 一 3— [ [ 2— [ 4一 [ 4 - ( ト リ フルォロメチル） フエニル ] 一 1 ーブテン一 3 -イ ン一 1 -ィル] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ
1 一 2—ブタノ ールまたはこれらの薬理上許容される塩。
2 6. 請求項 1乃至 2 5の ト リァゾール化合物またはその薬理上許容される塩を 有効成分とする抗真菌剤。
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