CZ20022358A3

CZ20022358A3 - Nové deriváty imidazolu

Info

Publication number: CZ20022358A3
Application number: CZ20022358A
Authority: CZ
Inventors: Huhtala@Paavo; Karjalainen@Arto; Haapalinna@Antti; Lehtimäki@Jyrki; Karjalainen@Arja; Virtanen@Raimo
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 2000-01-14
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2007-12-19
Also published as: CA2397283A1; KR20020084091A; NZ519919A; CN1187336C; AR029432A1; ES2228884T3; EP1261588B1; EP1261588A1; IL150506A0; EE200200389A; WO2001051472A1; HUP0301008A3; FI20000073A0; NO323117B1; WO2001051472A9; NO20023298D0; RU2002121777A; CN1395567A; SK9982002A3; BR0107644A

Abstract

Deriváty imidazolu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli nebo jejich deriváty. Slouceniny obecného vzorce I vykazují afinitu k alfa2 adrenoreceptorum.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových farmaceuticky účinných derivátů imidazolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, a také způsobů jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že různé deriváty imidazolu mají afinitu k alfal a nebo alfa2 adrenoreceptorům. Mezi jinými, WO-A-97/12874 shodně popisuje imidazolem substituované (1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- a (2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-deriváty, o kterých se uvádí, že mají afinitu k alfa2 adrenoreceptorům, většina z nich je selektivními agonisty alfa2 adrenoreceptorů.

EP-A-0 717 037 popisuje deriváty 4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- a 4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazolu, které působí jako agonisté alfa2 adrenoreceptorů a antagonisté alfal adrenoreceptorů.

Na druhé straně imidazolové deriváty uveřejněné v EP-A-0 183 492 jsou známé jako selektivní antagonisté alfa2 adrenoreceptorů. Sloučeniny působící na uvedených alfa recěptorech mohou uplatnit širokou škálu periferních a nebo CNS (centrální nervový systém) účinků u živočichů.

Podstata vynálezu

Původci objevily, že uvedené imidazolové deriváty podle vynálezu vykazují afinitu k alfa2 adrenoreceptorům, takže mohou být vhodné pro léčení různých poruch a nemocí, ve kterých jsou zapojeny alfa2 adrenoreceptory.

···· • · · ··

Tyto poruchy a nemoci zahrnují různé poruchy centrálního nervového systému (CNS), mimo jiné neurologické, psychiatrické a kognitivní poruchy, a také různé potíže periferního systému, např. diabetes, ortostatickou hypotenzi, lipolytické poruchy (jako je obezita) nebo sexuální dysfunkce.

Podrobný popis vynálezu

Imidazolové deriváty podle vynálezu mohou být reprezentovány následujícím obecným vzorcem I:

Rt ve kterém

X je -CH₂-(CH₂)_P-, -0-, =NH nebo -S-;

Ri je fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C3.7-cykloalkyl, C5„7-cykloalkenyl, Cs-7-cykloalkynyl nebo mono- nebo bicyklická aromatická nebo částečně nebo zcela nasycená heterocyklická skupina s 5 až 10 atomy v kruhu, které sestávají z atomů uhlíku a jednoho až tří heteroatomů vybraných z N, O a S;

kde uvedený fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C3.7-cykloalkyl, Cs^-cykloalkenyl, C5.7-cykloalkynyl nebo mono- nebo bicyklická aromatická nebo částečně nebo zcela nasycená heterocyklická skupina, jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, -OH, -NH₂, halo-Ci-Cg-alkylu, Ci-Có-alkylu, C₂-C6-alkenylu, C₂-Cg-alkynylu, Ci-Cé-alkoxyskupiny, OH-(Ci-Cg)-alkylu, NH₂-(Ci-Ce)-alkylu a mono- nebo di(C[-C6-alkyl)aminoskupiny;

R₂ je H nebo Ci-C₆-alkyl;

♦ ·

• · · · • · · » ··

R3 je H nebo Ci-Cé-alkyl;

R4 je H nebo Ci-C₆-alkyl;

R5 je H, nebo R, a R₇ tvoří spolu vazbu;

každé R₆ je nezávisle halogen, -OH, -NH₂, halo-Ci-Cg-alkyl, Cj-Cg-alkyl,

Ci-Cé-alkoxyskupina nebo OH-(Ci-Có)-alkyl;

R7 je H, OH nebo Cj -C4-alkyl, nebo R7 a R5 tvoří spolu vazbu; každé Rg je .nezávisle OH, Ci-Cg-alkyl, halo-Ci-Có-alkyl nebo

C1-Cé-alkoxyskupina;

m je 0, 1,2 nebo 3; n je 0 nebo 1; p je 0 nebo 1; r je 0 nebo 1; tjeO, 1 nebo 2;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné estery nebo soli.

Když X je -CH₂-(CH₂)_P- ap je 0, nebo když X je =NH,

pak objemný substituent -(CR₂R3)_r-R] je výhodně na pozici 2- nebo 3- v části pětičlenného kruhu (čímž samozřejmě bude ve vzorcích uvedených výše H-atom připojený k uhlíkovému atomu kruhu nebo naopak k dusíkovému atomu kruhu nahrazen uvedeným substituentem).

Když X je -CH₂-(CH₂)_P- a p je 1, (R₆r

(CR₄R₅)n

(R₈)t \

(CR₂R₃)r

R, pak objemný substituent -(CR₂R3)_r-Ri je výhodně na pozici 3- nebo 4- v části šestičlenného kruhu.

Následující podskupiny (1) až (17) sloučenin vzorce I, brané samostatně nebo v jakékoliv kombinaci mezi sebou, jsou výhodné:

1) njeO;

2) njel;

3) n je 1 a R4 a R5 jsou H;

4) r je 0;

5) r je 1 a R₂ a R3 jsou nezávisle H nebo Ci-C₄-alkyl; výhodně H;

6) tjeO;

7) R₇jeH;

8) X je -CH₂-(CH₂)_P-; a p je 0 nebo 1;

9) Xje -CH₂-(CH₂)_P- ap je 0;

10) X je-CH₂-(CH₂)_p-a p je 1;

11) Xje-O-;

12) Ri je fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C5_7-cykloalkyl, C5-7-cykloalkenyl, C5.7-cykloalkynyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, cyklohexyl, piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl; výhodně je Ri fenyl, naftyl, pyridyl, thienyl, furyl nebo cyklohexyl; např. R, je fenyl; nebo např. Ri je cyklohexyl;

13) Ri, které je definováno výše v podskupině (12), je substituováno jedním až

třemi substituenty vybranými nezávisle z halogenu, -OH, -NH2, halo-Ci-Ců-alkylu, Cj-Có-alkylu, C2-Cé-alkenylu, C2-Có-alkynylu a Ci-Có-alkoxyskupiny; přednostně jedním až třemi, např jedním nebo dvěma, substituenty vybranými nezávisle z halogenu, -OH, Ci-Cé-alkoxyskupiny a Ci-Cé-alkylu; výhodněji z F, -OH a Ci-Cé-alkoxyskupiny;

14) m je 0; nebo m je 1 nebo 2;

15) m je 1 nebo 2 a každé R₆ je nezávisle halogen, -OH, Ci-C₆-alkoxyskupina nebo Ci-Có-alkyl; výhodně F, -OH nebo Ci-Cé-alkoxyskupina;

16) n je 0 a X je-CH2-(CH2)_P-; a nebo

17) n je 1 a X je -CH2-(CH2)_P-, -0-, =NH nebo -S-; např. -CH2-(CH2)_P- nebo -O-.

Výhodnými podskupinami sloučenin vzorce I jsou mimo jiné

kde Ri až R₃, m, n, r a t jsou definovány výše.

V podskupině sloučenin vzorce I, IA nebo IB, r je 0, nebo r je 1 a R2 a R₃ jsou H.

V další podskupině sloučenin vzorce I, IA nebo IB, n je 0, nebo n je 1 a R4, R₅ a R₇ jsou H. Výhodně t je 0. Případný substituent R₆ je např. v pozici 5- a nebo 6- systému indanového kruhu.

• · ·· ·· • · ·

V další výhodné podskupině sloučenin I, IA nebo IB, je R] fenyl, naftyl, pyridyl, thienyl, furyl nebo cyklohexyl, např. fenyl, pyridyl nebo cyklohexyl, jako fenyl nebo cyklohexyl, např. fenyl, z nichž každý je případně substituován jedním až třemi, např. jedním nebo dvěma, substituenty vybranými nezávisle z halogenu, -OH, -NH₂, halo-Ci-Có-alkylu, Ci-Cé-alkylu, C₂-C6-alkenylu, C₂-C6-alkynylu a Ci-Cé-alkoxyskupiny, OH-(Ci-Cé)-alkylu, NH₂-(Ci-C6)-alkylu a mono- nebo di(Ci-C6-alkyl)aminoskupiny; např. z halogenu, -OH, Ci-C₆-alkoxyskupiny a Ci-C₆-alkylu; výhodně z F, -OH a

Cj-Cň-alkoxyskupiny.

V další výhodné podskupině sloučenin I, IA nebo IB m je 0, nebo m je 1 nebo 2 a každé R₆ je nezávisle halogen, -OH nebo Ci-C₆-alkoxyskupina.

Další podskupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny vzorce IC nebo ID

N^NH

kde Ri až Rs, m, n, r a t jsou definovány výše.

Další podskupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny vzorce IE • ·

• · • · (R₆)m (CR„RJn

(CR₂R₃)r (R₈)t (IE) kde Ri až Rg, m, n a r jsou definovány výše a t je 0 nebo 1.

Výrazy, které jsou zde použity, mají následující významy;

Halogen nebo halo je např. fluor, chlor, bromnebo jod, přednostně fluor nebo chlor, výhodněji chlor.

Výraz Ci-Có-alkylová skupina, jak se zde užívá jako taková nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje radikály s přímým i rozvětveným řetězcem s až 6 uhlíkovými atomy, a výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Výraz Ci-C₆-alkoxyskupina se vztahuje k -OfCi-Cé-alkyl), kde Ci-C₆-alkyl je definován výše.

Výraz C2-C6-alkenyl zahrnuje radikály s přímým i rozvětveným řetězcem s až 6 uhlíkovými atomy, výhodně s 2 až 4 uhlíkovými atomy, které obsahují dvojnou vazbu(y).

Výraz C2-Cé-alkynyl zahrnuje radikály s přímým i rozvětveným řetězcem s až 6 uhlíkovými atomy, výhodně s 2 až 4 uhlíkovými atomy, které obsahují trojnou vazbu(y).

Výraz halo-Ci-Cň-alkyl se týká Ci-C6-alkylového radikálu, který je definován výše, jenž je substituovaný jedním nebo více haloradikály, které jsou definovány výše, např. trifluormethyl, difluormethyl atd.

Výraz C3-7-cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

C5.₇-cykloalkyl znamená cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, výhodně cyklopentyl nebo cyklohexyl.

• 4 ·9

4 ·

4 44

4 4

4 4 4 • ·· · • · · • · ·

C₅-7-cykloalkenyl nebo C₅_7-cykloalkynyl znamená C₅.₇-cykloalkyl, jak je definován výše, který obsahuje dvojnou vazbu (y) nebo naopak trojnou vazbu ve své kruhové struktuře.

Mono- nebo bicyklická aromatická částečně nebo zcela nasycená heterocyklická skupina s 5 až 10 atomy kruhu, výhodně 5 až 6 atomy kruhu, která se skládá z uhlíkových atomů a jednoho až tří, výhodně jednoho až dvou, heteroatomů vybraných z N, O a nebo S, se vztahuje např. k pyridylu, pyrimidinylu, thienylu, furylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, výhodně k pyridylu, thienylu nebo furylu.

Sloučeniny vzorce I a jejich podskupiny IA, IB, IC, ID a IE, a také jejich farmaceuticky přijatelné estery a soli, jsou níže uvedeny jako sloučeniny podle vynálezu, není-li označeno jinak.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít ve své struktuře chirální uhlíkový atom(y). Vynález zahrnuje do svého rozsahu všechny možné stereoizomery sloučenin I, včetně geometrických izomerů, např. Z a E izomery (cis a trans izomery), a optické izomery, např. diastereomery a enantiomery.

Vynález dále zahrnuje do svého rozsahu jednotlivé izomery i jejich směsi, např. racemické směsi. Jednotlivé izomery se mohou získat za použití odpovídajících izomemích forem výchozí látky nebo se mohou separovat po přípravě konečné sloučeniny běžnými separačními způsoby.

Pro separaci, mimo jiné, optických izomerů, např. enantiomerů, z jejich směsi, se mohou použít běžné způsoby štěpení, např. frakční destilace.

Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit kyselé adiční soli s organickými i anorganickými kyselinami známými v oboru léčiv.

Typickými kyselými adičními solemi jsou např. chloridy, bromidy, sulfáty, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, formiáty, vinany, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty.

Kromě toho, ve sloučeninách podle vynálezu, kde R₆, Rg a/nebo případný substituent na kruhové části, jako Rj, je OH, uvedená -OH funkční skupina může tvořit • · ·· ·· • ·4 · • · · estery s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, které jsou běžné v oblasti léčiv a které si udržují farmakologické vlastnosti volné formy.

Příklady těchto esterů zahrnují estery alifatických nebo aromatických alkoholů, např. estery nižších alkylů, např. methyl, ethyl a propylestery.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit za použití např. následujících způsobů. Tedy:

(a) příprava, mimo jiné, sloučenin vzorce I, kde n je 1, může být znázorněna následujícím reakčním schématem A:

Rt ........

kde X, Ri až R4, R_ó, R₈, m, r a t jsou definovány výše a R‘ je H nebo klasická chránící skupina pro =NH v imidazolovém kruhu, např. benzyl, trityl (-CPI13) nebo SC>2NMe2.

Krok (a) je klasická McMurryho adiční reakce, tj. redukční karbonylová adice imidazolkarbaldehydu nebo imidazolylalkylketonu III s ketonem II v přítomnosti ··

0 0 ·

0 · v · · ·· ·

I 0 0 » 0 0 00 katalyzátoru, např. titanu (0) (např. vyrobeného in šitu), v inertním rozpouštědle, např. THF, při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě.

Vzniklá sloučenina vzorce I, kde R₅ a R₇ spolu tvoří vazbu (T), se může přestat chránit, je-li to nutné, a může se izolovat známými způsoby, nebo konvertovat hydrogenací dvojné vazby na další sloučeninu vzorce I, ve které R₅ a R₇ jsou H (Ia, krok b).

V hydrogenačním kroku (b) se současně odstraní případná chránící skupina v imidazolovém kruhu. Získaná sloučenina vzorce I se izoluje a zpracuje způsobem známým ze stavu techniky;

(b) Příprava mimo jiné sloučenin vzorce I, kde n je 0 a R₇ je H, se může znázornit např. reakčním schématem B:

Schéma B

kde X, Ri až R₃, R₆ a Rg, m, r a t jsou definovány výše a R‘ je běžná chránící skupina pro =NH v imidazolovém kruhu, např. benzyl, trityl (-CPh₃) nebo SO₂NMe2.

·· 00 ·· ·· • ·· · · 0 · · • · 00 0 0 ·

00 000 · ·

0 0 0 0 0 0 00 00 0· 00·· •· 0000 li

V reakčnim schématu B sloučenina vzorce II nejdříve reaguje se sloučeninou vzorce IV, v přítomnosti Grignardova činidla, kterým je EtMgBr, ve vhodném rozpouštědle, např. CH2CI2, při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě, a získaná reakční směs se pak zpracuje s vodným roztokem NH4CI za získání sloučeniny vzorce V.

Hydroxylová skupina a aminoskupinu chránící skupina R’sloučeniny vzorce V se mohou odstranit způsobem známým ze stavu techniky, např. použitím TMSC1-Nal-CH₃CN ve vhodném rozpouštědle, např. CH2CI2, při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě.

V eliminačním kroku se může vytvořit indenimidazolový meziprodukt, který se dále redukuje způsobem známým ze stavu techniky. Sloučenina vzorce I (Ib) tak získaná se izoluje za použití běžných způsobů.

(c) Příprava, mimo jiné, sloučenin vzorce I, kde n je 0, se může dále znázornit např. následujícím reakčnim schématem C:

Schéma C

R’ /

kde R] až R₃, R₆, R7, m a r jsou definovány výše, X je -CH₂-(CH₂)p-, p je 0 nebo 1 a R‘ je běžná chránící skupina pro =NH v imidazolovém kruhu, např. benzyl nebo trityl «· ·· ·* ·· φφφφ φφφφ • φ ·· φ · · φ φφ φφφ · · φφφφ φφφ • Φ φφ φφ φφφ· φφ ··«· • · · « » · ·· • · · • · · φ* ·*· (-CPh₃).

Ve způsobu podle schématu C sloučenina IIP reaguje s Grignardovým činidlem VI při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě ve vhodném rozpouštědle. Vzniklá sloučenina VII se cyklizuje způsobem známým ze stavu techniky za získání konečného produktu Ic.

Ostatní sloučeniny vzorce I, neznázorněné ve schématech uvedených výše, se mohou připravit stejně nebo podobně způsoby popsanými výše nebo způsoby známými ze stavu techniky, které vycházejí z vhodné výchozí látky.

Jako reference na způsoby podle stavu techniky je zde uveden např. WO-A97/12874, jehož obsah se zde připojuje odkazem.

Výchozí sloučeniny II jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit pomocí různých známých syntetických postupů, které používají vhodné výchozí látky a běžnými způsoby známými odborníkům v oboru.

Například sloučeniny vzorce II, kde X je -CH2-(CH2)_P-, p je 0 nebo 1, se mohou připravit stejně nebo podobně způsoby popsanými v Sommer, M.B. a kol., J. Org. Chem., vol. 55, 1990, p. 4822; Welch, W.M. a kol., J. Med. Chem., vol. 27, 1984, p. 1509, a/nebo Břgesř, K.P., J. Med. Chem., vol. 26,1983, p. 935, jejichž obsahy jsou zde začleněny jako odkaz.

Jako další příklad, se příprava sloučenin II může provádět stejně nebo podobně jako ve způsobech popsaných ve výše zmíněném WO-A-97/12874, Miller L.L. a Boyer R.F., J. Am. Chem. Soc., vol 93(3), 1971, p. 650-656, nebo Smonou I. A Orfanopoulos M., Synthetic Communications, vol. 20(9), 1990, p. 1387-1397.

Pokud se týká výchozí látky III, IIP a IV, tyto jsou komerčně dostupné, mimo jiné v nechráněné formě, nebo se mohou připravit způsoby známými odborníkům v oboru (srov. mimo jiné Kirk, K.L., J. Heterocycl. Chem., vol. 22,1985, 57).

Je-li to nutné, skupina =NH imidazolů se může chránit použitím běžných způsobů a chránících skupin (R‘), např. benzylem nebo tritylem. Je jasné, že v důsledku tautomerie «« ·0

0 0 0

0 *

0 ·

0 0

00·0

0« 00

Β 0 0 0 »0 0· ·« «··« • · ·

0 · ··

0 ·

0 · • 0 000 může být chránící skupina R‘ připojena k kterémukoliv ze dvou dusíkových atomů imidazolového kruhu.

Je-li to nezbytné, také Ré, Rg a/nebo případný substituent na kruhové části, jako je Ri, mohou být chráněny způsobem známým ze stavu techniky.

Tyto chránící skupiny, stejně jako případná chránící skupina R‘, se mohou v konečném stupni odstranit použitím vhodných běžných ochranu rušících způsobů známých ze stavu techniky.

Je třeba poznamenat, že výše popsané syntetické postupy jsou míněny pro ilustraci přípravy sloučenin podle vynálezu a příprava není na ně v žádném případě omezována, tzn., že jsou přijatelné také jiné syntetické způsoby, které patří do obecných znalostí odborníka.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou konvertovat, je-li to žádoucí, na jejich farmaceuticky přijatelnou formu soli nebo esteru za použití způsobů známých ze stavu techniky.

Jak bylo zde již dříve uvedeno, sloučeniny podle vynálezu prokazují zajímavé farmaceutické vlastnosti, zejména vykazují afinitu k alfa2 adrenoreceptorům. Uvedená aktivita sloučenin podle vynálezu je doložena farmakologickým testem uvedeným níže.

Antagonistické ^působení na alfa2 adrenoreceptory falfa2AR) v Krysím chámovodu in vitro

Krysy se usmrtili udušením pomocí CO2. Chámovody se vyřízly a obě poloviny prostaty se odložily do tkáňových komůrek obsahujících Krebsův roztok následujícího složení (mM): NaCl 118, KC1 4,7, CaCl₂ 2,5, KH₂PO₄1,2, MgSO₄ 0,6, NaHCO₃ 25, glukóza 11,1, nasycený 5% karbogenem, teplota 37 °C, pH 7,4.

w* v··· • 4 · • 4 4 4*

4 · • · · ·· ··· • · 4 • · • 4 · (4 4 · *♦ <·· »4

4» ·· • · · · • · * · ·

4 4

4» 4···

Přidaly se propranolol 260 g/1 a desipramin 2 g/ml, tomto pořadí, pro zabránění možnému účinku na alfa-adrenergní receptory a pro zamezení zpětnému příjmu norepinefrinu.

Preparáty se přivázaly ke spodním háčkům inkubačních skříní a ty k isometrickým výměnným snímačům nahoře. Elektrická stimulace se zahájila po době náběhu (5 minut pod klidovým tlakem 0,5 g) zaváděcí stimulací elektrickým polem s následujícími parametry: dvojité impulsy, napětí 70 V, frekvence 0,2 Hz, zpoždění 5 ms, délka 2 ms.

Jakmile se stabilizovala elektricky indukovaná škubavá odezva, testované sloučeniny se podaly progresivním způsobem s polovičním logaritmickým přírůstkem v pětiminutových intervalech.

Inhibice elektricky vyvolaných kontrakcí se měřila jako reakce na alfa2AR agonisty.

Antagonista se podal do inkubačního média minimálně pět minut před agonistou. Průměry ± SEM procentní inhibice se spočítaly v nepřítomnosti a přítomnosti antagonisty a vyjádřily se jako křivky odpovědi na dávku.

Za účelem vyjádření antagonistické síly se vypočítala hodnota pA2. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 1.

• 0 • · • · · · • · · · • 0 ·0

Tabulka 1

Sloučenina	Chámovod Alfa2 agonistický účinek
Sloučenina 1	pA2 = 7,0
Sloučenina 2	pA2 = 6,0
Sloučenina 3	pA2 = 5,6
Sloučenina 4	pA2 = 6,9
Sloučenina 5	pA2 = 6,3
Sloučenina 6	pA2 = 6,6
Sloučenina 7	pA2 = 7,6
Sloučenina 8	pA2 = 6,7
Sloučenina 9	pA2 = 6,2
Sloučenina 10	pA2 = 6,2
Sloučenina 11	pA2 = 6,2
Sloučenina 12	pA2 = 6,3
Sloučenina 13	pA2 = 5,6
Sloučenina 14	pA2 = 5,5
Sloučenina 15	pA2 = 6,2
Sloučenina 16	pA2 = 6,5

Sloučeniny podle vynálezu, které obecně projevují alfa2-antagonistickou účinnost, mohou být vhodné pro terapeutické indikace, ve kterých se používají alfa2-antagonisté. Mohou se také používat pro reverzi účinků alfa2-agonistů.

Adekvátně mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné, mimo jiné, při léčení různých neurologických psychiatrických a kognitivních poruch. Dále se mohou používat při léčení různých periferních onemocnění, např. diabetů, ortostatické hypotenze, lipolytických poruch (jako je obezita) nebo sexuální dysfunkce.

99 » 9 9 » 9 99

9 9

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat enterálně, topicky nebo parenterálně.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou zpracovat samotně nebo spolu s další účinnou látkou a/nebo spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem, nosičem a/nebo vehikulem do různých farmaceutických jednotkových dávkových forem, např. tablet, kapslí, roztoků, emulzí a prášků atd., v závislosti na cestě podání, za použití konvenčních postupů.

Farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič a/nebo vehikulum se může vybrat z těch, které se běžně používají v oblasti léčiv, se zřetelem na vybranou cestu podání.

Množství účinné složky se pohybuje mezi 0,01 až 75 % hmotn., v závislosti, mimo jiné, na typu dávkovači formy.

Specifické dávkové množství sloučenin podle vynálezu závisí na několika faktorech, jako na tom, jak se bude sloučenina podávat, na druhu, věku a pohlaví subjektu, který se léčí, na stavu, který se léčí, a na cestě a způsobu podávání.

Tedy dávka pro parenterální podání je typicky od 0,5 pg/kg do 10 mg/kg na den a pro orální podání je od 5 pg/kg do 100 mg/kg pro dospělého samce.

Tento vynález také poskytuje sloučeninu podle vynálezu nebo její ester nebo sůl pro použití ve způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla.

Uvedený vynález dále poskytuje sloučeninu podle vynálezu nebo její ester nebo sůl pro použití při léčení různých chorob CNS, jako jsou neurologické, psychiatrické a kognitivní poruchy, nebo pří léčehí různých periferních onemocnění, např. diabetů, ortostatické hypotenze, lipolytických poruch (jako je obezita) nebo sexuální dysfunkce.

Vynález se dále týká způsobu léčení různých onemocnění CNS, např. neurologických, psychiatrických a kognitivních poruch, nebo periferních onemocnění, např. diabetů, ortostatické hypotenze, lipolytických poruch (jako je obezita) nebo sexuální dysfunkce, podáváním účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli subjektu, který takové léčení potřebuje.

• · • · ·· ···

Tento vynález bude podrobněji vysvětlen následujícími příklady. Příklady jsou určeny jen pro ilustrační účely a neomezují rozsah vynálezu, který je definován v patentových nárocích.

Příklady provedení:

PŘÍKLAD 1

4-(6-Methoxy-3 -fenylindan-1 -ylmethyl)-1 H-imidazol

Chlorid titaničitý (7,4 ml) se po kapkách přidal do míchané suspenze zinkového prášku (8,8 g) ve vysušeném tetrahydrofuranu (200 ml) s chlazením ledem pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs se zahřívala při refluxu za míchání 2 hodiny. Přidal se roztok

6-methoxy-3-fenyl-1-indanonu (4,0 g) a 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu (4,5 g) ve vysušeném tetrahydrofuranu (40 ml) a při refluxu se pokračovalo 5 hodin.

Ochlazená reakční směs se zalkalizovala zředěným roztokem hydroxidu sodného. Suspenze se zfiltrovala a filtrát se odpařil dosucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v kyselé vodě a extrahoval dichlormethanem. Spojená organická fáze se promyla vodou a odpařila do sucha.

Hrubý meziprodukt (1 -benzyl-5-(6-methoxy-3 -fenylindan-1 -ylidenmethyl)-1H-imidazol)-se rozpustil v roztoku ethanolu (200-ml), vody (20 ml) a kyseliny chlorovodíkové (1,0 ml). Směs se hydrogenovala při 50 - 60 °C s 10% paladiem na aktivním uhlíku jako katalyzátorem, dokud se nepřestal spotřebovávat vodík. Směs se zfiltrovala a filtrát se odpařil do sucha. Zbytek se rozpustil ve vodě, zalkalizoval se roztokem hydroxidu sodného a extrahoval ethylacetátem. Spojená organická fáze se promyla vodou, vysušila sulfátem sodným a odpařila za sníženého tlaku za získání hrubého produktu racemických cis a trans diastereoizomerů. Produkt se přečistil sloupcovou chromatografií (eluce s gradientem dichlormethan-methanol). Hlavní produkt se rozpustil v ethylacetátu a konvertoval na svou hydrochloridovou sůl plynným chlorovodíkem rozpuštěným v ethylacetátu.

^!H NMR (cis izomer ve formě HCI soli, DMSO-d₆): 1,62 - 1,70 (m, 1H),

2.50 - 2,57 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 14,7 Hz,

J = 4,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,56 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 - 4,21 (m, 1H), 6,67 - 7,34 (m, 8H), 7,46 (s, 1H), 9,03 (s, 1H) ^rH NMR (trans izomer ve formě HCI soli, DMSO-de): 2,08 - 2,17 (m, 1H), 2,23 - 2,31 (m, 1H), 2,84 (dd, J - 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,7 Hz,

J = 4,6 Hz, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,32 - 4,39 (m, 1H), 6,75 - 7,35 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 8,99 (s, 1H)

Použitím stejného způsobu se připravily následující sloučeniny:

4-(3-Fenylindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol (sloučenina 1) 'Η NMR (cis izomer ve formě HCI soli, DMSO-dó): 1,64 - 1,72 (m, 1H),

2.51 - 2,58 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 15,0 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 15,0 Hz,

J = 4,3 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,24 - 4,29 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16-7,35 (m, 8H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,99 (d, J - 1,3 Hz, 1H)

4-(5,6-Dimethoxy-3 -fenylindan-1 -y lmethyl)-1 H-imidazol (sloučenina 2) ^!H NMR (cis izomer ve formě HCI soli, MeOH-d₄): 1,61-1,71 (m, 1H),

2,62 - 2,72 (m, 1H), 2,91 (dd, J - 15,1 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 15,1 Hz,

J = 4,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,21 - 4,25 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10 - 7,33 (m, 6H), 8,79 (d, J = 1,1 Hz, 1H) • · 0

4-[6-Methoxy-3-(4-methoxyfenyl)indan-l-y Imethyl]-ΙΗ-imidazol (sloučenina 5) ^!H NMR (cis izomer ve formě HCI soli, DMSO-d₆): 1,57 - 1,65 (m, 1H),

2,46 - 2,54 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,8 Hz,

J = 4,6 Hz, 1H), 3,46 - 3,54 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,10 - 4,14 (m, 1H),

6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 3H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 9,02 (s, 1H)

4- [3 -(4-Methoxy fenyl)indan-1 -ylmethyl] -1 H-imidazol *H NMR (cis izomer ve formě HCI soli, DMSO-dó): 1,59 - 1,70 (m, 1H),

2,46 - 2,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 14,7 Hz,

J = 4,7 Hz, 1H), 3,49 - 3,57 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,16 - 4,22 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 - 6,91 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,13 - 7,34 (m, 3H), 7,46 (d, J - 1,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H)

4-[3-(4-Fluorfenyl)indan-1 -ylmethyl] -1 H-imidazol (sloučenina 7) *H NMR (cis izomer ve formě HCI soli, DMSO-dg): 1,62-1,71 (m, 1H),

2,50 - 2,57 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,8 Hz,

J = 4,5 Hz, 1H), 3,53 -3,60 (m, 1H), 4,26-4,31 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,35 (m, 7H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H) • ·· ·

4- [3 -(3 -Fluorfenyl)indan-1 -y lmethyl] -1 H-imidazol (sloučenina 9) ’H NMR (cis izomer ve formě HCl soli, DMSO-dé): 1,67 - 1,76 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,9 Hz,

J = 4,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 4,29 - 4,34 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H),

6,99 - 7,41 (m, 7H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H)

4-[3-(2-Fluorfenyl)indan-l-ylmethyl]-l H-imidazol (sloučenina 10) ^]H NMR (cis izomer ve formě HCl soli, DMSO-de): 1,71-1,79 (m, 1H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 15,1 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 15,1 Hz,

J = 4,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 4,58 - 4,62 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,34 (m, 8H), 8,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H)

4-[3-(3,4-Difluorfenyl)indan-1 -ylmethyl]-1 H-imidazol (sloučenina 11) ^!H NMR (cis izomer ve formě HCl soli, DMSO-de): 1,66 - 1,75 (m, 1H),

2,50 - 2,57 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J - 14,9 Hz,

J = 4,4 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 4,29 - 4,33 (m, 1H), 6,81 (d, J - 7,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,43 (m, 6H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H)

4-[6-fluor-3-(4-fluorfenyl)indan-1 -ylmethyl] -1 H-imidazol (sloučenina 15) 'H NMR (cis izomer ve formě HCl soli, DMSO-dó): 1,65 - 1,76 (m, 1H), ·· ·· ·· ··

2,52 - 2,61 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 14,8 Hz, J - 9,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,8 Hz,

J = 4,6 Hz, 1H), 3,50 - 3,56 (m, 1H), 4,23 - 4,30 (m, 1H), 6,76 - 7,25 (m, 7H),

7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H)

4-[3-(4-Fluorfenyl)-6-methoxyindan-l-ylmethyl]-1 H-imidazol ^JH NMR (cis izomer ve formě HC1 soli, DMSO-dó): 1,62 - 1,70 (m, 1H),

2,62 - 2,69 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J - 14,9 Hz,

J = 4,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,57 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,20 - 4,25 (m, 1H), 6,72 - 7,20 (m, 7H), 7, 34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H)

4-[3-(4-Fluorfenyl)-6-trifluormethylindan-1 -ylmethyl]-1 H-imidazol ^!H NMR (cis izomer ve formě HC1 soli, MeOH-d^: 1,74 - 1,83 (m, 1H),

2,70 - 2,77 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 14,9 Hz,

J = 4,7 Hz, 1H), 3,60 - 3,65 (m, 1H), 4,36 - 4,40 (m, 1H), 7,02 - 7,09 (m, 3H),

7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)

4-(6-Fluor-3 -fenylindan-1 -ylmethyl)-1 H-imidazol ^!H NMR (cis izomer ve formě HC1 soli, DMSO-de): 1,69 - 1,78 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,3 Hz, 1H), 3,56 - 3,63 (m, 1H), 4,21 - 4,26 (m, 1H), 6,76 - 7,35 (m, 8H), 7,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) *H NMR (trans izomer ve formě HC1 soli, DMSO-d₆): 2,14 - 2,21 (m, 1H), 2,28 - 2,35 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 14,8 Hz, J - 9,2 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,9 Hz,

J = 5,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 4,42 - 4,46 (m, 1H), 6,92 - 7,32 (m, 8H), ·· ·· » · · • · ··

7,45 (s, 1H), 9,06 (s, 1H)

PŘÍKLAD 2

4-(3-Fenyl-1,3 -dihydroisobenzofuran-1 -ylmethyl)-1 H-imidazol (sloučenina 12)

Tato sloučenina se připravila podle postupu Příkladu 1, až na to, že se místo 3-fenyl-l-indanonu použil 3-fenylftalid.

’Η NMR (cis izomer ve formě HCl soli, DMSO-de): 3,22 (dd, J = 15,4 Hz,

J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 15,4 Hz, J - 4,1 Hz, 1H), 5,56 - 5,60 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 9H), 9,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H)

PŘÍKLAD 3

4-(4-Fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylmethyl)-1 H-imidazol

Tato sloučenina se připravila podle postupu Příkladu 1, až na to, že se místo 3-fenyl-l-indanonu použil 4-fenyl-l-tetralon.

’H NMR (cis izomer ve formě HCl soli, DMSO-dó): 1,51-1,57 (m, 1H),

1.70 - 1,78 (m, 1H), 1,91 - 1,96 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 14,8 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,8 Hz,J = 4,4 Hz, 1H), 3,24 - 3,31 (m, 1H), 4,04-4,08 (m, 1H),

6.70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00 - 7,45 (m, 9H), 9,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H) ·· ·· » · · « » · ·· » · · • · · · « ·« ···· • · • · ··

PŘÍKLAD 4

3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-1 -fenylindan-5-ol (sloučenina 4)

Směs 4-(6-methoxy-3-fenylindan-l-ylmethyl)-lH-imidazolu (500 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (20 ml) se zahřívala za míchání při refluxu 1 hodinu. Ochlazená reakční směs se nalila do vody a zalkalizovala roztokem hydroxidu amonného. Vznikající sraženina se přefiltrovala a promyla vodou. Produkt se přečistil sloupcovou chromatografii (eluce s gradientem dichlormethan-methanol).

^lHNMR (cis izomer, MeOH-d₄): 1,62 - 1,71 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H),

2,74 (dd, J = 14,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,2 Hz, 1H),

3,40 - 3,49 (m, 1H), 4,09 - 4,14 (m, 1H), 6,55 - 6,77 (m, 4H), 7,12 - 7,28 (m, 5H),

7.57 (d, J = l,lHz, 1H) ^JH NMR (trans izomer, MeOH-d₄): 2,09 - 2,16 (m, 1H), 2,29 - 2,35 (m, 1H),

2,74 (dd, J = 14,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J - 14,6 Hz, J = 85,4 Hz, 1H),

3,50 - 3,58 (m, 1H), 4,23 - 4,28 (m, 1H), 6,53 - 6,73 (m, 4H), 7,07 - 7,25 (m, 5H),

7.58 (s, 1H)

Za použití stejného způsobu se připravily následující sloučeniny:

4-(3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-1 -yl] fenol ^!H NMR (cis izomer ve formě HCI soli, DMSO-dé): 1,58 - 1,66 (m, 1H),

2,45 - 2,50 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J - 14,7 Hz,

J = 4,6 Hz, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 6,70-6,74 (m, 2H),

6,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 7,14 - 7,23 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H),

7,47 (d, J - 1,3 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H) ·· ·· » * · « • ·♦ ♦ ··

I « ·· ·· ···· l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-3-fenylindan-5,6-diol (sloučenina 3) ’Η NMR (cis izomer, MeOH-d₄): 1,56 - 1,66 (m, 1H), 2,57 - 2,66 (m, 1H),

2,87 (dd, J = 15,0 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 15,0 Hz, J = 4,9 Hz, 1H),

3,39 - 3,46 (m, 1H), 4,12 - 4,17 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,13 - 7,30 (m, 6H), 8,79 (s, 1H) ~(4-Hydroxyfenyl)-3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol (sloučenina 6) ’H NMR (cis izomer ve formě HC1 soli, DMSO-d₆): 1,52 - 1,60 (m, 1H),

2,41 - 2,48 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,99 - 4,03 (m, 1H), 6,57 - 6,98 (m, 7H),

7,45 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,01 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H) l-(4-Fluorfenyl)-3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol (sloučenina 8) *H NMR (cis izomer ve formě HC1 soli, DMSO-d_ó): 1,56 - 1,64 (m, 1H),

2.47 - 2,54 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,0Hz, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 6,55-6,69 (m, 3H),

7.47 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,04 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H)

PŘÍKLAD 5

4-(2-Benzylindan-1 -ylmethyl)- lH-imidazol • 4 44

4 4 4

4 44

4 ·**· • · · • 4 4 ··

4 4 ···

a) 2-Benzylidenindan-l-on

K roztoku 1-indanonu (5,0 g) a benzaldehydu (4,1 g) v methanolu (40 ml) se přidalo 2,2 ml 48% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčni směs se míchala při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Vznikající sraženina se odfiltrovala a promyla vodou. Výtěžek byl 7,9 g.

‘H NMR (DMSO-de): 4,14 (s, 2H), 7,47 - 7,81 (m, 10H)

b) 2-Benzylindan-l-on

2-Benzylidenindan-l-on (6,0 g) se hydrogeno val ve 100 ml ethanolu za použití 0,1 g 10% paladia na aktivním uhlíku jako katalyzátoru při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se odpařil do sucha.

ΉNMR (DMSO-de): 2,67-2,72 (m, 1H), 2,78-2,83 (m, 1H), 3,01 - 3,08 (m, 1H), 3,10 - 3,21 (m, 2H), 7,17 - 7,68 (m, 9H)

c) 4-(2-Benzylindan-1 -ylmethyl)-1 H-imidazol

Sloučenina se připravila podle postupu Příkladu 1, až na to, že se místo 3-fenyl-l-indanonu použil 2-benzylindan-l-on.

’H NMR (cis izomer ve formě HCI soli, DMSO-d₆): 2,47 - 2,53 (m, 1H),

2,63 - 2,67 (m, 1H), 2,74 - 2,82 (m, 1H), 2,86 - 2,93 (m, 2H), 3,02 - 3,07 (m, 1H),

3,59 - 3,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 - 7,32 (m, 8H), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d,J= 1,2 Hz, 1H) •· ·*<♦ • · · • · · ·· • · · • · 9 ··* »» ·· • · · ·

9 99 • 9 · · · • 9 9 9

99

PŘÍKLAD 6

4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-fenyl-lH-inden-yl)methyl]-lH-imidazol (sloučenina 13) a

3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-2-fenylindan-5-ol (sloučenina 14) (a) 3-(4-Methoxyfenyl)-2-fenylakrylová kyselina

Směs 4-methoxybenzaldehydu (30,0 g, 0,22 mol), kyseliny fenyloctové (31,5 g, 0,23 mol) a triethylaminu (31 ml) v acetanhydridu (75 ml) se 5 hodin zahřívala při 90 °C. Po ochlazení se během 15 minut opatrně přikapalo 18 ml vody. Pak se přikapal uhličitan draselný (243 g) ve vodě (1800 ml) a směs se zahřívala 1 hodinu při 60 °C.

Po ochlazení se roztok extrahoval dichlormethanem. Jakmile se vodná fáze zalkalizovala (pH 6 - 7), vysrážel se produkt. Po míchání při 0 °C se produkt zfiltroval a vysušil.

Ή NMR (CDC1₃): δ 3,75 (3H, s), 6,68 (2H, d, ³J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, ³J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,26 (2H, m), 7,35 - 7,42 (3H, m), 7,84 (1H, s) (b) 3-(4-Methoxyfenyl)-2-fenylpropanová kyselina

Paladium na aktivovaném uhlíku (10% hmotn., 2,77 g) se přidalo do roztoku 3-(4-methoxyfenyl)-2-fenylakrylové kyseliny (27,7 g, 0,11 mol) v kyselině octové (1000 ml). Směs se hydrogenovala při teplotě okolí. Směs se přefiltrovala přes celit a rozpouštědlo se odpařilo. Produkt se rekrystalizoval z malého množství ethylacetátu. Teplota tání 220 - 221 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 2,84 (1H, dd, ²Jgem = 13,8 Hz, ³J = 9,5 Hz), 3,23 (1H, dd, ²Jgem = 13,9 Hz, ³J = 5,9 Hz), 3,48 (1H, dd, ³J = 9,4 Hz, ³J = 6,1 Hz), 3,67 (3H, s), *·· *

4 4 • · · ·· • 4 · • · · • 4 44» *4 • · · · • · 44 • · · · • 444 • 4 44 • 4 44

4 « 4

4 * • 44 4

4 4 «444

6,65 (2H, d, ³J - 8,7 Hz), 6,87 (2H, d, ³J = 8,6 Hz), 7,04 - 7,14 (5H, m) (c) 3-(4-Methoxyfenyl)-2-fenylpropionylchlorid

3-(4-Methoxyfenyl)-2-fenylpropanová kyselina (12,5 g, 0,049 mol) se konvertovala na svůj chlorid kyseliny zpracováním s thionylchloridem (8,2 ml) ve vysušeném dichlormethanu (75 ml) při 40 °C. Přebytek thionylchloridu a dichlormethanu se odpařil. Hrubý produkt se použil v dalším kroku bez přečištění.

Ή NMR (CDC1₃): δ 3,02 (1H, dd, ²J_gem = 14,1 Hz, ³J = 7,2 Hz), 3,43 (1H, dd, ²Jgem =14,1 Hz, ³J = 7,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,22 (1H, t, ³J = 7,5 Hz), 6,77 (2H, d, ³J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, d, ³J = 8,7 Hz), 7,23 - 7,26 (2H, m), 7,30 - 7,38 (3H, m) (d) 6-Methoxy-2-fenylindan-l-on

Chlorid hlinitý (345 mg) a jedna čtvrtina hrubého 3-(4-methoxyfenyl)-2-fenylpropionylchloridu z předchozího kroku se přidaly do suchého dichlormethanu (45 ml) při 0 °C. Po 1 hodině se přidaly chlorid hlinitý (345 mg) a druhá čtvrtina chloridu kyseliny. Pokračovalo se v míchání půl hodiny při 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalila do ledově chladné zředěné kyselé vody.

Organická fáze se separovala a vodná fáze se dvakrát extrahovala dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyly vodou, 2,5% roztokem hydroxidu sodného ve vodě a znovu vodou. Dichlormethanový roztok se vysušil a odpařil.

^!HNMR (CDCb): δ 3,19 (1H, dd, ²J_gem = 17,1 Hz, ³J = 3,8 Hz), 3,62 (1H, dd, ²J_gem = 17,1 Hz, ³J = 8,1 Hz), 3,85 (3H, s), 3,92 (1H, dd, ³J = 8,1 Hz, ³J = 3,8 Hz),

7,17 - 7,19 (2H, m), 7,23 - 7,27 (3H, m), 7,30 - 7,34 (2H, m), 7,40 - 7,43 (1H, m) • · · • * »«·· «· Φ··· • · ± • · ··· • · · • · « • t ♦·· i* a • « · • ·· • · · • · · ·· • · « • · ·· (e) 1 -Benzyl-5-(6-methoxy-2 fenylindan-1 -ylidenmethyl)- ÍH-imidazol

Chlorid titaničitý (13,2 ml, 22,8 g, 0,12 mol) se po kapkách přidal do míchané suspenze aktivovaného zinkového prášku (15,9 g, 0,24 mol) ve vysušeném tetrahydrofuranu (240 ml) při -5 °C až -10 °C pod dusíkovou atmosférou.

Po ukončení přidávání se vznikající směs zahřívala pod zpětným chladičem 2 hodiny za míchání. Roztok 6-methoxy-2-fenylindan-l-onu (7,54 g, 0,032 mol) a 3-benzyl3H-imidazol-4-karbaldehydu (7,37 g, 0,040 mol) ve vysušeném tetrahydrofuranu (110 ml) se po kapkách přidal do směsi vařené pod zpětným chladičem. Po přidání se směs vařila pod zpětným chladičem 5 hodin. Pak se směs ochladila na 50 °C a přidalo se 50 ml methanolu a 25 ml vody, v tomto pořadí. Chlazená reakční směs se zalkalizovala (pH 8-9) 50% hydroxidem sodným ve vodě. Suspenze se přefiltrovala přes celit a filtrát se odpařil do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidal ethylacetát (100 ml) a směs se zahřála. Ochlazená směs se přefiltrovala a filtrát se promyl vodou. Organická fáze se vysušila a odpařila do sucha. Hrubý produkt se použil v následujícím kroku.

(f) 4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-fenyl-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazol (sloučenina 13)

Roztok hrubého l-benzyl-5-(6-methoxy-2 fenylindan-1-ylidenmethyl)-lH-imidazolu (1,00 g) v kyselině octové (100 ml) se třepal s 10% paladiem na aktivním uhlí (100 mg) 7 hodin při 80 °C pod 3 atm vodíku v Parr hydrogenátoru. Směs se přefiltrovala přes celit a filtrát se odpařil do sucha. Zbytek se rozpustil ve vodě, zalkalizoval (pH 9) a extrahoval ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyly vodou, vysušily sulfátem sodným a odpařily za sníženého tlaku za získání hrubého produktu, který je směsí cis a trans diastereomerů 4-[(2,3-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-1 H-inden-1 -yl)methyl]-1H-imidazolu. Produkt se přečistil sloupcovou chromatografií (eluce s gradientem dichlormethan-methanol). Bazický produkt se konvertoval na svou hydrochloridovou sůl rozpuštěním báze v ethylacetátu a přidáním chlorovodíku v ethylcetátu. Produkt je směsí diastereomerů (cisrtrans 94:6, t.t. 158 - 159 °C).

• · ···· · · ·· ·· *· ··· ···· ···· ····· · · · · ·· · • · ··· ·· ··· · · • · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· ····

Cis diastereomer ve formě své hydrochloridové soli: *H NMR (CD3OD): δ 2,52 (IH, zdeformovaný ddd, ²J_gem = 15,2 Hz, ³J - 7,4 Hz, ⁴J = 0,8 Hz),

2.67 (IH, zdeformovaný ddd, ²J_gem = 15,4 Hz, ³J = 8,0 Hz, ⁴J = 0,6 Hz),

3,16 (IH, zdeformovaný dd, ²J_gem = 15,4 Hz, ³J = 7,6 Hz), 3,27 - 3,33 (IH, m),

3,71 (3H, s), 3,76 (IH, m), 3,90 (IH, m), 6,39 (IH, d, J_met_a = 2,4 Hz), 6,79 (IH, dd, Jorto = 8,2 Hz, J_meta = 2,5 Hz), 6,96 (IH, d, ⁴J = 1,2 Hz), 7,18 - 7,29 (6H, m),

8.68 (IH, d, ⁴J= 1,4 Hz) (g) 3-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-2-fenylindan-5-ol (sloučenina 14)

Směs 4-[(2,3-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-1 H-inden-1 -yl)methyl]-1 H-imidazolu (370 mg ve formě báze) a 48% hmotn. bromovodíkové kyseliny (15 ml) se 2 hodiny zahřívala na 130 - 140 °C za míchání. Ochlazená reakční směs se nalila do vody a zalkalizovala (pH 8). Vznikající sraženina se odfiltrovala a promyla vodou. Produkt se přečistil sloupcovou chromatografií (eluce s gradientem dichlormethan-methanol).

Cis diastereomer: *H NMR (CD3OD): δ 2,37 (IH, zdeformovaný ddd, ²Jgem = 14,7 Hz, ³J = 6,2 Hz, ⁴J = 0,8 Hz), 2,44 (IH, zdeformovaný ddd, ²J_gem = 14,7 Hz, ³J = 8,9 Hz), 3,10 (IH, zdeformovaný dd, ²J_gem = 15,0 Hz, ³J = 7,3 Hz),

3,16 (IH, zdeformovaný dd, ²J_gem =15,1 Hz, ³J = 7,4 Hz), 3,68 - 3,80 (2H, m),

6,23 (IH, d, J_meta = 2,3 Hz), 6,52 (IH, s), 6,60 (IH, dd, J_orto = 8,1 Hz, J_meta = 2,4 Hz),

7,06 (IH, d, ^0 = 8,1 Hz), 7,14-7,19 (3H, m), 7,21 - 7,25 (2H, m),

7,63 (IH, d, ⁴J= 1,0 Hz)

Trans diastereomer: ^]H NMR (CD₃OD): δ 2,84 - 2,91 (2H, m),

3,04 (IH, zdeformovaný dd, ²J_gem = 14,9 Hz, ³J = 6,4 Hz), 3,16 - 3,23 (IH, m),

3,26 - 3,29 (IH, m), 3,58 (IH, m), 6,55 (IH, d, J_meta = 2,2 Hz), 6,63 (IH, dd, J_orto = 8,6 Hz, Jmet_a ^— 2,3 Hz), 6,79 (IH, s), 7,01 (IH, d, J_orto = 8,1 Hz) 7,07 - 7,13 (3H, m),

7,15-7,21 (2H, m), 7,79 (IH, s) • ·

PŘÍKLAD 7

4-[(2,3-Dihydro-2-fenyl-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazol (sloučenina 16) (a) 2,3-Difenylpropanová kyselina

10% paladium na aktivním uhlí (0,8 g) se přidalo do roztoku a-fenylskořicové kyseliny (10,0 g, 0,0445 mol) v ethanolu (200 ml). Směs se hydrogenovala při teplotě okolí. Směs se přefiltrovala přes celit a rozpouštědlo se odpařilo.

^]H NMR (DMSO-d6): δ 2,94 (1H, dd, ²Jgem = 13,8 Hz, ³J - 6,9 Hz),

3,29 (1H, dd, ²J_gem = 13,8 Hz, ³J = 8,5 Hz), 3,86 (1H, dd, ³J = 8,7 Hz, ³J = 6,9 Hz), 7,12-7,25 (4H,m) (b) 2-Fenylindan-l-on

Polyfosforová kyselina (50 g) se zahřívala v olejové lázni na 140 - 145 °C a přidala se 2,3-difenylpropanová kyselina (2,5 g). Zahřívání pokračovalo 45 minut.

Přidala se voda. Směs se ochladila a extrahovala ethylacetátem. Organické extrakty se promyly 1M roztokem NaOH a vodou. Po vysušení se rozpouštědlo odpařilo za sníženého tlaku. Produkt tak získaný se dále přečistil rozetřením v heptanu.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 3,21 (1H, dd, ²J_gem = 17,4 Hz, ³J = 4,2 Hz),

3,69 (1H, dd, ²J_gem = 17,6 Hz, ³J = 8,3 Hz), 4,01 (1H, dd, ³J = 8,3 Hz, ³J = 4,2 Hz),

7,16 - 7,19 (2H, m), 7,22 - 7,27 (1H, m), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,47 - 7,51 (1H, m), 7,65-7,77 (3H, m) • · (c) 1 -Benzyl-5 -(2-fenyl indan-1 -ylidenmethy 1)-1 H-imidazol l-Benzyl-5-(2-fenylindan-l-ylidenmethyl)-lH-imidazol se připravil stejně jako l-benzyl-5-(6-methoxy-2 fenylindan-l-ylidenmethyl)-lH-imidazol uvedený výše, kromě toho, že se jako výchozí látka použil 2-fenylindan-l-on.

V tomto případě se po odpaření filtrátu zbytek rozpustil ve zředěné kyselině chlorovodíkové. Produkt se extrahoval do dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyly vodou, vysušily sulfátem sodným a odpařily za sníženého tlaku. Hrubý produkt se ve formě své hydrochloridové soli použil v dalším kroku bez čištění.

(d) 4-((2,3-Dihydro-2-fenyl-l H-inden-l-yl)methyl]-l H-imidazol

Hrubý l-benzyl-5-(2-fenylindan-l-ylidenmethyl)-lH-imidazol v kyselině octové se protřepal s paladiem na aktivním uhlí stejně jako výše uvedený l-benzyl-5-(6-methoxy-2-fenylindan-l-ylidenmethyl)-l H-imidazol, kromě toho, že to v tomto případě probíhalo 2 dny při 60 - 70 °C za normálního tlaku. Hydrochloridová sůl přečištěného produktu byla směsí cis a trans diastereomerů (cisrtrans 96:4).

Cis diastereomer ve formě své hydrochloridové soli: ’H NMR (DMSO-dé): δ 2,36 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem = 15,0 Hz, ³J = 5,2 Hz), 2,55 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem = 15,1 Hz, ³J = 8,8 Hz), 3,19 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem = 15,6 Hz, ³J = 7,2 Hz), 3,28 - 3,36 (2H, m), 3,87 s(2H, m), 6,73 (1H, d, Jorto = 7,4 Hz), 7,06 - 7,11 (2H, m),

7,18 - 7,36 (7H, m), 8,95 (1H, d, ⁴J = 1,3 Hz)

PŘÍKLAD 8

4-((3 -Cyklohexy 1-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 -yl)methyl] -1 H-imidazol (a) 3-Cyklohexylindan-l-on

Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným B.M.Troštem a L.H.Latimerem v J. Org. Chem. 42 (1977) 3212. Výchozími sloučeninami byly 1-indanon a cyklohexylbromid.

*HNMR (CDC1₃): δ 0,83 - 1,35 (6H, m), 1,65 - 1,90 (5H, m), 2,51 (IH, dd, ²Jgem = 19,1 Hz, ³J - 3,0 Hz), 2,67 (IH, dd, ²Jgem = 19,1 Hz, ³J = 7,8 Hz), 3,38 (IH, m), 7,36 (IH, m), 7,49 (IH, m), 7,59 (IH, m), 7,73 (IH, m) (b) l-Benzyl-5-(3-cyklohexylindan-1 -ylidenmethyl)- lH-imidazol l-Benzyl-5-(3-cyklohexylindan-l-ylidenmethyl)-lH-imidazol se připravil stejně jako výše uvedený l-benzyl-5-(2-fenylindan-l -ylidenmethyl)-ΙΗ-imidazol až na to, že se jako výchozí látka použil 3-cyklohexylindan-l-on.

Hrubý produkt ve formě své hydrochloridové soli se použil v dalším kroku bez čištění.

(c) 4-[(3-Cyklohexyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazol

4-[(3-Cyklohexyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazol se připravil jako výše uvedený 4-[(2,3-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazol až nato, že se jako výchozí látka použil l-benzyl-5-(3-cyklohexylindan-l-ylidenmethyl)-lH-imidazol.

Hrubý produkt, který je směsí cis a trans diastereomerů 4-[(3-cyklohexyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazolu se přečistil sloupcovou chromatografií (eluent: 9,75:0,25 (obj/obj) směs dichlormethan-methanol). Volná báze se konvertovala na svou hydrochloridovou sůl, která byla směsí diastereomerů (cis:trans 98:2).

Cis diastereomer ve formě své hydrochloridové soli: ³H NMR (CD3OD): δ 0,92 (IH, m), 1,10-1,43 (5H, m), 1,46 (IH, dt, ³J = 12,4 Hz, ³J = 9,5 Hz),

1,67 - 1,84 (4H, m), 1,92 (IH, m), 2,18 (IH, dt, ³J = 12,4 Hz, ³J = 7,7 Hz), 2,86 (IH, dd, ²J_gem = 14,6 Hz, ³J = 8,7 Hz), 3,10 (IH, m), 3,34 - 3,45 (2H, m), 7,16 - 7,21 (4H, m),

·· ··· ·· ·· ·· ····

7,31 (1H, d, ⁴J = 1,2 Hz), 8,82 (1H, d, ⁴J = 1,4 Hz)

PŘÍKLAD 9

4- [(3-Benzyl-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 -yl)methyl]-1 H-imidazol (a) 3-Benzylindan-l-on

Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným B.M.Trostem a L.H.Latimerem v J. Org. Chem. 42 (1977) 3212. Výchozími sloučeninami byly 1-indanon a benzylbromid.

*H NMR (CDC1₃): δ 2,44 (1H, dd, ²J_gem = 19,2 Hz, ³J = 3,1 Hz), 2,76 (1H, dd, ²Jgem = 19,2 Hz, ³J = 7,5 Hz), 2,82 (1H, dd, ²Jgem = 13,8 Hz, ³J = 9,1 Hz), 3,17 (1H, dd, ²J_gem = 13,8 Hz, ³J = 6,0 Hz), 3,72 (1H, m), 7,16 - 7,19 (2H, m), 7,22 - 7,41 (5H, m),

7,57 (1H, td, J_orto = 7,5 Hz, J_meta = 1,2 Hz), 7,74 (1H, d, J_orto = 7,6 Hz) (b) 1 -B enzyl- 5 -(3 -benzylindan-1 y lidenmethy 1)-1 H-imidazol l-Benzyl-5-(3-benzylindan-lylidenmethyl)-lH-imidazol se připravil stejně jako l-benzyl-5-(2-fenylindan-l ylidenmethyl)-1 H-imidazol uvedený výše, až na to, že se jako výchozí látka použil 3-benzylindan-1-on. Hrubý produkt ve formě své hydrochloridové soli se použil v dalším kroku bez čištění.

(c) 4-[(3-Benzy 1-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)methy 1]-1 H-imidazol

4-[(3-Benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazol se připravil stejně jako výše uvedený 4-[(2,3-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazol až na to, že se jako výchozí látka použil l-benzyl-5-(3-benzylindan-1 -ylidenmethyl)-1 H-imidazol.

• ·

Hrubý produkt, který je směsí cis a trans diastereomerů 4-[(3-benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)methyl]-lH-imidazol se přečistil sloupcovou chromatografií (eluent: 9,75:0,25 (obj/obj) směs dichlormethan-methanol). Volná báze se konvertovala na svou hydrochloridovou sůl, která byla směsí diastereomerů (cis Trans 86:14).

Cis diastereomer ve formě báze: *H NMR (CDCI3): δ 1,40 (1H, dt, ²Jgem = 12,7 Hz, ³J = 9,1 Hz), 2,29 (1H, dt, ²Jgem = 12,7 Hz, ³J = 7,5 Hz), 2,58 (1H, dd, ²J_gem = 13,7 Hz, ³J = 9,5 Hz), 2,75 (1H, dd, ²Jgem = 14,8 Hz, ³J = 8,5 Hz), 3,19 (1H, dd, ²Jgem = 15,4 Hz, ³J = 5,2 Hz), 3,25 (1H, dd, ²J_gem = 13,7 Hz, ³J - 5,3 Hz), 3,36 - 3,47 (2H, m), 6,77 (1H, d, ⁴J = 0,7 Hz), 7,14 - 7,31 (9H, m), 7,53 (1H, d, ⁴J = 0,8 Hz)

PŘÍKLAD 10

4-(4-F enyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)-1 H-imidazol (a) l-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4,4-difenylbutan-l-ol

Hořčíkové hobliny (0,5 g) se zpracovaly vysušeným tetrahydrofuranem (4 ml).

Po kapkách se přidal l-bromo-3,3-difenylpropan (5,6 g) ve 20 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Směs se míchala při refluxu jednu hodinu. Poté, co se ochladila na teplotu místnosti, se ke Grignardovu činidlu po kapkách přidal 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd (3,8 g) ve 20 ml vysušeného tetrahydrofuranu a směs se zahřívala pod zpětným chladičem dvě hodiny. Ochlazená reakční směs se nalila do studeného zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Zpracování směsi poskytlo hrubý produkt, který se konvertoval na svou hydrochloridovou sůl v ethylacetátu pomocí vysušené kyseliny chlorovodíkové.

^JH NMR (ve formě HCl soli, DMSO-d₆): 1,51-1,59 (m, 2H), 1,86 - 1,92 (m, 1H),

1,99 - 2,06 (m, 1H), 3,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,51 (s, 1H),

7,14 - 7,39 (m, 16H), 8,46 (s, 1H) ·· ·· ·· ·· <···· ···· · · · • · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· ···· (b) l-(lH-imidazol-4-yl)-4,4-difenylbutan-l-ol

3,0 g l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4,4-difenylbutan-l-olu se rozpustily ve 150 ml ethanolu. Roztok se hydrogenoval 5 hodin při 45 °C s 10% paladiem na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se odpařil do sucha za sníženého tlaku.

Ή NMR (ve formě HC1 soli, DMSO-d₆): 1,58 - 1,64 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 3,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,12-7,28 (m, 11H), 8,51 (s, 1H) (c) 4-(4-F enyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)- lH-imidazol

Směs l-(lH-imidazol-4-yl)-4,4-difenylbutan-l-ol hydrochloridu (2,0 g) a methansulfonové kyseliny (40 ml) se zahřála při 100 °C 40 minut. Ochlazená reakční směs se nalila do vody a zalkalizovala se roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahoval ethylacetátem, promyl se vodou, vysušil sulfátem sodným a odpařil za sníženého tlaku za získání hrubého produktu racemických cis a trans diastereomerů. Produkt se přečistil sloupcovou chromatografii (eluce s gradientem dichlormethan-methanol). Bazický produkt se rozpustil v ethylacetátu a konvertoval na svou hydrochloridovou sůl plynným chlorovodíkem.

*H NMR (trans izomer ve formě HC1 soli, MeOH-d₄): 1,93 - 2,04 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 4,25 - 4,29 (m, 1H), 4,52 - 4,56 (m, 1H), 6,90-7,31 (m, 10H),

8,80 (d, J= 1,4 Hz, 1H) ^!H NMR (cis izomer ve formě HC1 soli, MeOH-d₄): 1,74 - 1,85 (m, 2H),

2,08 - 2,18 (m, 2H), 4,16 - 4,20 (m, 1H), 4,42 - 4,45 (m, 1H), 6,88 - 7,30 (m, 10H),

8,84 (d, J= 1,4 Hz, 1H)

PŘÍKLAD 11

4- [3 -(4-Fluorfenyl)-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 yl] -1 H-imidazol (a) trans-3-(4-Fluorfenyl)-l-fenylpropenon

Roztok 3,8 g (0,095 mol) hydroxidu sodného v 38 ml vody se po kapkách postupně přidal do roztoku acetofenonu (9,0 g, 0,075 mol) a 4-fluorbenzaldehydu (9,4 g, 0,076 mol) v ethanolu (20 ml). Směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidala se voda (80 ml) a směs se neutralizovala 6M roztokem HCl. Vysrážený trans-3-(4-fluorfenyl)-1-fenylpropenon se odfiltroval, promyl vodou a vysušil.

NMR (DMSO-dé): δ 7,31 (2H, t, ³J = 8,9 Hz), 7,59 (2H, t, ³J = 7,5 Hz), 7,68 (1H, t, ³J - 7,3 Hz), 7,76 (1H, d, ³Jtrans = 15,7 Hz), 7,92 (1H, d, ³Jtrans = 15,5 Hz),

7,99 (2H, m), 8,16 (2H, m) (b) 3-(4-Fluorfenyl)indan-l-on

Polyfosforová kyselina (102 g) se zahřála v olejové lázni při 140 °C a přidal se 3-(4-fluorfenyl)-1-fenylpropenon (5,9 g). Pokračovalo zahřívání 30 minut při 140 °C. Směs se ochladila na 80 °C a opatrně se přidala voda. Směs se extrahovala ethylacetátem. Organické extrakty se promyly vodou. Po vysušení pomocí sulfátu sodného se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo. Získaný 3-(4-fluorfenyl)indan-l-on se rekrystalizoval z heptan-ethylacetátu 8:2.

'H NMR (CDC1₃): δ 2,64 (1H, dd, ²J_gem = 19,2 Hz, ³J = 3,9 Hz), 3,23 (1H, dd, ²J_gem = 19,2 Hz, ³J = 8,1 Hz), 4,57 (1H, dd, ³J = 8,0 Hz, ³J = 3,9 Hz), 7,00 (2H, zdeformovaný t, ³J = 8,7 Hz), 7,06 - 7,11 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,43 (1H, t,

Jorto = 7,4 Hz), 7,58 (1H, td, J_orto = 7,5 Hz, J_meta = 1,2 Hz), 7,82 (1H, d, J_orto = 7,7 Hz) • · • ·· ·

(c) 3-(4-Fluorfenyl)-l-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)indan-l-ol

3,0M roztok ethylmagnesiumbromidu (5,9 ml, 0,0177 mol) v diethyletheru se pňdal do roztoku 4-jodo-l-trityl-lH-imidazolu (7,22 g, 0,0165 mol, připravený podle K.L. Kirka,

J. Heterocycl. Chem. 22 (1985) 57) v 70 ml vysušeného methylenchloridu při teplotě okolí. Po jedné hodině se přidá roztok 3-(4-fluorfenyl)indan-l-onu (2,00 g, 0,00884 mol) v 6 ml vysušeného methylenchloridu a 45 hodin pokračovalo míchání. Přidal se nasycený roztok chloridu amonného pro zastavení reakce. Methylenchloridová fáze se odseparovala a vodná fáze se dvakrát extrahovala methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyly solným roztokem, vysušily a zkoncentrovaly. Hrubý 3-(4-fluorfenyl)-l-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)indan-l-ol se přečistil sloupcovou chromatografií za použití methylenchloridu jako eluentu.

(d)4-[3-(4-Fluorfenyl)-3H-inden-lyl]-lH-imidazol

3-(4-Fluorfenyl)-l-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)indan-l-ol (2,22 g) v 22 ml 2M roztoku HCI se zahříval 2 hodiny při 70 °C. Přidala se voda. Směs se extrahovala methylenchloridem. Pak se methylenchloridová fáze extrahovala 2M roztokem HCI. Všechny spojené vodní vrstvy se zalkalizovaly a extrahovaly methylenchloridem. Organická fáze se promyla vodou a vysušila. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Hrubý 4-[3-(4-fluorfenyl)-3H-inden-lyl]-lH-imidazol, který byl směsí izomerů (poměr 73:27) se přečistil sloupcovou chromatografií (eluce s gradientem dichlormethanmethanol).

(e) 4-[3-(4-Fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-lyl]-lH-imidazol

Směs izomerů 4-[3-(4-fluorfenyl)-3H-inden-lyl]-lH-imidazolu se hydrogenovala v ethanolu za použití 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se přefiltrovala přes celit a rozpouštědlo se odpařilo. Hrubý 4-[3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-lyl]-ΙΗ-imidazol, který byl směsí cis a trans diastereomerů (poměr 95,5:4,5), se přečistil sloupcovou chromatografií (eluce s gradientem dichlormethan-methanol).

Cis diastereomer ve formě báze: *H NMR (CDCI3): δ 2,14 (1H, dt, ²Jgem =11,1 Hz, ³J = 11,0 Hz), 2,89 (1H, dt, ²Jgem = 12,3 Hz, ³J = 7,1 Hz), 4,30 (1H, dd, ³J = 10,8 Hz, ³J = 7,2 Hz), 4,44 (1H, dd, ³J = 10,8 Hz, ³J - 7,2 Hz), 6,87 - 6,90 (2H, m), 6,96 (2H, t, ³J = 8,7 Hz), 7,12 - 7,19 (5H, m), 7,43 (1H, s)

PŘÍKLAD 12

4-(3-Benzyl-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol

-B enzyl-1 -(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)indan-1 -ol

Tato sloučenina se získala z 4-jodo-l-trityl-lH-imidazolu a 3-benzylindan-l-onu způsobem popsaným pro 3-(4-fluorfenyl)-l-(l -trityl-1 H-imidazol-4-yl)indan- l-ol, který je uveden výše. 3-Benzyl-1-(1-trityl-lH-imidazol-4-yl)indan-l-ol se přečistil sloupcovou chromatografií (eluent: heptan-ethylacetát 1:1).

4-(3-Benzyl-3H-inden-1 -yl)- lH-imidazol

Triethylsilan (1 ml, 0,728 g, 6,26 mmol) a trifluoroctová kyselina (1,9 ml, 2,81 g,

24,7 mmol) se přidaly do roztoku 3-benzyl-1-(1 -trityl-lH-imidazol-4-yl)indan-l-olu (0,387 g, 0,73 mmol) v dichlormethanu (13 ml). Reakce se míchala při teplotě místnosti 20 hodin. Pak se reakce zastavila vodou a zalkalizovala 2M roztokem hydroxidu sodného. Dichlormethanová vrstva se promyla vodou a vysušila sulfátem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Sloupcová chromatografie za použití gradientu dichlormethan-methanol poskytla 4-(3-benzyl-3H-inden-l -yl)-l H-imidazol.

'H NMR (CDCb): δ 2,69 (1H, dd, ²J_gem = 13,5 Hz, ³J = 9,4 Hz), 3,13 (1H, dd, ²Jgem = 13,5 Hz, ³J = 6,7 Hz), 3,80 (1H, m), 6,64 (1H, d, ³J = 2,2 Hz), 7,16 - 7,33 (7H, m), 7,37 (1H, s), 7,60 (1H, d, ³J = 0,6 Hz), 7,69 (1H, d, Jorto = 7,6 Hz) ·♦ ·<·· • ·

4-(3-Benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol

4-(3-Benzyl-3H-inden-l-yl)-lH-imidazol se hydrogenoval v ethanolu za použití 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se přefiltrovala přes celit a rozpouštědlo se odpařilo. Hrubý 4-(3-benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol, který byl směsí cis a trans diastereomerů (poměr 94:6) se přečistil sloupcovou chromatografií (eluce s gradientem dichlormethan-methanol).

Cis diastereomer ve formě báze: *H NMR (CDCI3): δ 1,82 (1H, dt, ²Jgem = 12,5 Hz, ³J = 9,7 Hz), 2,53 (1H, dt, ²Jgem = 12,5 Hz, ³J = 7,4 Hz), 2,69 (1H, dd, ²J_gem = 13,6 Hz, ³J = 9,4 Hz), 3,31 (1H, dd, ²J_gem = 13,6 Hz, ³J = 5,3 Hz), 3,49 (1H, m), 4,31 (1H, m),

6,80 (1H, s), 7,08 (1H, zdeformovaný d, J_orto = 7,4 Hz), 7,15 - 7,30 (8H, m), 7,46 (1H, m)

PŘÍKLAD 13

4-(2,3 -Dihydro-3 -fenylinden-1 -y 1)-1 H-imidazol

Dimethylamid 2-(terc.butyldimethylsilanyl)-5-(2,3-dihydro-l-hydroxy-3-fenyl-lH-inden-1 -yl)-1 H-imidazol-1 -sulfonové kyseliny

Roztok dimethylamidu imidazol-1 -sulfonové kyseliny (1,96 g, 0,0112 mol, . připravený podle D.J. Chadwicka a R.I. Ngochinda, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984) 481) ve vysušeném tetrahydrofuranu (90 ml) pod dusíkem se ochladil na -78 °C a po kapkách zpracoval s 15% n-butyllithiem v hexanu (8,2 ml, 0,01393 mol).

Po 30 minutách se přidal chlorid terc.butyldimethylsilylu (2,1 g, 0,01393 mol) ve vysušeném tetrahydrofuranu (5 ml) a směs se nechala zahřát na teplotu místnosti.

Po 1,5 hodině se směs opět ochladila na-78 °C a zpracovala s 15% n-butyllithiem v hexanu (8,5 ml, 0,01360 mol). Po 30 minutách se přidal 3-fenylindan-1-indanon (3,40 g, 0,01633 mol) ve vysušeném tetrahydrofuranu a směs se přes noc ponechala zahřát ·· ·♦·· ·· ·· ·· ·· • » · · · · · · · · · • · · ·· ···· ·· · ·· · · · · · ··· *· ··· ·· ·· ·· ···· na teplotu místnosti. Směs se ztlumila nasyceným roztokem uhličitanu sodného a za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a dvakrát promyl vodou, vysušil, přefiltroval a zkoncentroval za sníženého tlaku. Provedlo se přečištění sloupcovou chromatografií (eluce s gradientem heptan-ethylacetát).

’H NMR (CDCb): δ 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,98 (9H, s), 2,47 (1H, dd, ²Jgem = 12,9 Hz, ³J = 10,0 Hz), 2,88 (6H, s), 3,24 (1H, dd, ²J_gem = 12,9 Hz, ³J = 7,2 Hz),

4,05 (1H, dd, ³J = 9,9 Hz, ³J = 7,3 Hz), 6,14 (1H, s), 6,92 (1H, d, J_orto = 7,0 Hz),

7,20 - 7,36 (7H, m), 7,52 (1H, d, J_orto = 7,0 Hz)

Dimethylamid 5-(2,3-dihydro-l-hydroxy-3-fenyl-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol-l-sulfonové kyseliny

1,1M roztok fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu (1,4 ml, 1,54 mmol) se po kapkách přidal do roztoku dimethylamidu kyseliny 2-(terc.butyldimethylsilanyl)-5-(2,3 -dihydro-1 -hydroxy-3 -fenyl-1 H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol-1 -sulfonové (637 mg,

1,28 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml). Reakce se míchala přes noc při teplotě místnosti. Reakce se přerušila vodou a pak extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a solankou. Organická fáze se vysušila a za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo. Produkt se překrystalizoval v ethylacetátu.

'H NMR (CDCb): δ 2,47 (1H, dd, ²Jgem = 13,0 Hz, ³J - 10,0 Hz), 3,04 (6H, s), 3,31 (1H, dd, ²Jgem = 12,9 Hz, ³J = 7,2 Hz), 4,09 (1H, dd, ³J = 9,9 Hz, ³J = 7,2 Hz),

6,07 (1H, s), 6,96 (1H, d, J_ort0 = 7,6 Hz), 7,19 - 7,27 (4H, m), 7,30 - 7,40 (3H, m),

7,54 (1H, d, J_orto = 6,8 Hz), 7,94 (1H, s)

Dimethylamid 5-(3-fenyl-3H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol-1 -sulfonové kyseliny

Triethylsilan (760 μΐ, 554 mg, 4,77 mmol) a trifluoroctová kyselina (1,43 ml, 2,12 g, 18,6 mmol) se přidaly do roztoku dimethylamidu 5-(2,3-dihydro-l-hydroxy-341 ♦· ·♦··

-fenyl-lH-inden-l-yl)-l H-imidazol-1 -sulfonové kyseliny (230 mg, 0,60 mmol) v dichlormethanu (8 ml). Reakce se míchala přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakce zastavila vodou a zalkalizovala 2M roztokem hydroxidu sodného. Dichlormethanová vrstva se promyla vodou a vysušila sulfátem sodným. Za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo. Přečištění sloupcovou chromatografií za použití gradientu dichlormethanmethanol poskytlo směs izomerů (poměr 65:35) dimethylamidu 5-(3-fenyl-3H-inden-l-yl)-1 H-imidazol-1 -sulfonové kyseliny.

4-(3-F enyl-3H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol

Dimethylamid 5-(3-fenyl-3H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol-1 -sulfonové kyseliny (158 mg, 0,43 mmol) v 5 ml 1,5M roztoku HC1 se zahříval pod zpětným chladičem

1,5 hodiny. Reakční směs se zalkalizovala a pak extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se promyla vodou a vysušila. Za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo. Hrubý 4-(3-fenyl-3H-inden-l-yl)-lH-imidazol, který byl směsí izomerů (poměr 75:25) se přečistil sloupcovou chromatografií (eluce dichlormethan-methanolem 9,75:0,25).

4-(2,3-Dihydro-3-fenylinden-l-yl)-lH-imidazol

Směs izomerů 4-(3-fenyl-3H-inden-l-yl)-lH-imidazolu se hydrogenovala v kyselině octové při 50 °C za použití 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.

Směs se přefiltrovala přes celit a rozpouštědlo se odpařilo. Přidala se voda a roztok se zalkalizoval. Vodný extrakt se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se promyla vodou, vysušila a odpařilo se rozpouštědlo. V ethylcetátu se vytvořila hydrochloridová sůl produktu. Produkt 4-(2,3-dihydro-3-fenylinden-l-yl)-lH-imidazol byl směsí cis a trans diastereomerů (poměr 95:5).

Cis diastereomer ve formě své hydrochloridové soli: ^!H NMR (CD3OD): δ 2,19 (1H, dt, ²Jgem = 12,2 Hz, ³J = 11,0 Hz), 2,99 (1H, dt, ²Jg_em = 12,2 Hz, ³J = 7,1 Hz), 4,43 (1H, dd, ³J = 10,9 Hz, ³J = 7,0 Hz), 4,66 (1H, dd, ³J = 11,0 Hz, ³J = 7,0 Hz), *· ·«·· 91 11 91 91 • 99 1111 1191

4 4 44 1111 11 1 • · · · · 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4444 444 ·· 444 44 44 44 4444

6,92 - 6,94 (1Η, m), 7,07 - 7,09 (1H, m), 7,23 - 7,37 (7H, m), 7,52 (1H, d, ⁴J = 1,2 Hz), 8,89 (1H, d, ⁴J= 1,4 Hz)

PŘÍKLAD 14

4-[( 1,2,3,4-Tetrahydro-3-fenylnaftalen-1 -yl)methyl]-1 H-imidazol l-Benzyl-5-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ylidenmethyl)-lH-imidazol

-Benzyl-5-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-1 -ylidenmethyl)-1 H-imidazol se připravil jako l-benzyl-5-(2-fenylindan-l-ylidenmethyl)-lH-imidazol uvedený výše, až nato, že se jako výchozí látka použil 3-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on (připravený podle J. Vebrela a R. Carrie, Bull. Soc. Chem. Fr. (1982) 116). Hrubý produkt ve formě své hydrochloridové soli se použil v dalším kroku bez čištění.

4-[(l,2,3,4-Tetrahydro-3-fenylnaftalen-l-yl)methyl]-lH-imidazol

4-[(l,2,3,4-Tetrahydro-3-fenylnaftalen-l-yl)methyl]-lH-imidazol se připravil stejně jako 4-[(2,3-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-1 H-inden-1 -yl)methyl]-1 H-imidazol uvedený výše, až na to, že se jako výchozí látka použil l-benzyl-5-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-ylidenmethyl)-ΙΗ-imidazol. Hydrochloridová sůl produktu byla směsí dvou diastereomerů (82:18, t.t. 198 °C).

Spis číslo: 2002/2358

Deriváty imidazolu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich deriváty. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují afinitu k alfa2 adrenoreceptorům.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát imidazolu obecného vzorce I:

(<fW

Ri kde X je -CH₂-(CH₂)_P-, -0-, =NH nebo -S-;

Ri je fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₅.₇-cykloalkenyl, C5-7-cykloalkynyl nebo mono- nebo bicyklická aromatická nebo částečně nebo zcela nasycená heterocyklická skupina s 5 až 10 atomy v kruhu, které sestávají z atomů uhlíku a jednoho až tří heteroatomů vybraných z N, O a S;

kde uvedený fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C₃-7-cykloalkyI, Cs-7-cykloalkenyl, Ch^-cykloalkynyl nebo mono- nebo bicyklická aromatická nebo částečně nebo zcela nasycená heterocyklická skupina, jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, -OH, -NH₂, halo-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkylu, C₂-C₅-alkenylu, C₂-Có-alkynylu, Ci-C₆-alkoxyskupiny, OH-(Ci-Ce)-alkylu, NH₂-(Ci-Cé)-alkylu a mono- nebo di(Ci-C6-alkyl)aminoskupiny;

R₂ je H nebo Ci-Cé-alkyl;

R₃ je H nebo Ci-Cé-alkyl;

R4 je H nebo Ci-Cé-alkyl;

R5 je H, nebo Rs a R7 tvoří spolu vazbu;

každé R₆ je nezávisle halogen, -OH, -NH₂, halo-Ci-C₆-alkyl, Ci-C₆-alkyl, C]-C₆-alkoxyskupina nebo 0H-(Ci-C6)-alkyl;

R7 je H, OH nebo Ci-Cíalkyl, nebo R7 a R5 tvoří spolu vazbu;

•· ··♦· ·· ·· ·· *· • » · ···» ···· ····· ···· · · 9 • · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· ···· každé R₈ je nezávisle OH, Ci-C₆-alkyl, halo-Ci-C₆-alkyl nebo C i-Có-alkoxyskupina;

m je 0, 1,2 nebo 3; nje 0 nebo 1; pje 0 nebo 1; r je 0 nebo 1; t je Q> 1 nebo 2;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné estery nebo soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -CH2-(CH₂)_P- a p je 0.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -CH2-(CH2)_P- ap je 1.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -O-.
5. Sloučenina podle nároku 1, která je sloučeninou obecného vzorce kde Ri až R₈, m, n, r a t jsou definovány v nároku 1.

Sloučenina podle nároku 1, která je sloučeninou obecného vzorce ··

4« 4444 44 «4 44

444 4444 4444

44444 44 44 44 4 kde Ri až Rg, m, n, r a t jsou definovány v nároku 1.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde r je 0.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde r je 1 a R₂ a R3 jsou H.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde n je 0.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde n je 1.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde n je 1 a R4 a R₅ jsou H.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde R₇ je H.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde Rj je fenyl, naftyl, pyridyl, thienyl, furyl nebo cyklohexyl, kde každý z nich je případně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, -OH, -NH₂, halo-Ci-C₆-alkylu, C]-C₆-alkylu, C₂-C₆-alkenylu, C₂-C₆-alkynylu, Ci-C₆-alkoxyskupiny, OH-(Ci-C₆)-alkylu,

NH₂-(Ci-C₆)-alkylu a mono- nebo di(Ci-C₆-alkyl)aminoskupiny.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde Rj je fenyl, naftyl, pyridyl, ·· ···· ·» ·· ·· ·« • » * · · · 9 «··· • · ··· · · ·· · · » • · · · · ·· · · · · · • · · ···· ··· ·· »·· ·· «· 99 9919 thienyl, furyl nebo cyklohexyl, kde každý z nich je případně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, -OH, Ci-C₆-alkoxyskupiny a (Ci-C₆)-alkylu.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde Ri je fenyl, pyridyl nebo cyklohexyl, kde každý z nich je případně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, -OH, Ci-C₆-alkoxyskupiny a (Ci-C₆)-alkylu.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde Ri je fenyl nebo cyklohexyl, kde každý z nich je případně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, -OH, -NH₂, halo-Cj-Có-alkylu, Cj-Cé-alkylu, C₂-C6-alkenylu, C₂-C6-alkynylu, Ci-C₆-alkoxyskupiny, OH-(Ci-Ce)-alkylu, NH₂-(Ci-C6)-alkylu a mono- nebo di(Ci-C₆-alkyl)aminoskupiny.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, kde m je 0.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde m je 1 nebo 2 a každé Ré je nezávisle vybráno z halogenu, -OH, Ci-Cé-alkoxy skupiny a (Ci-Cg)-alkylu.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde t je 0.
20. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 jako léčiva.
21. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 nebo její farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl a případně farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo a/nebo vehikulum.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 nebo její farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl pro použití k léčení neurologických, psychiatrických nebo kognitivních poruch.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 nebo její farmaceuticky • 4

4 4 4 4 4 •4 4444 » 4 ·

I t 4 44

4» 44 • ·

4 44

44 444 44

4 4 4 4

44 44 4444 přijatelný ester nebo sůl pro použití k léčení diabetů, lipolytických poruch, ortostatické hypotenze nebo sexuální dysfunkce.
24. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli k výrobě léčiva pro léčení neurologických, psychiatrických nebo kognitivních poruch, diabetů, lipolytických poruch, ortostatické hypotenze nebo sexuální dysfunkce.
25. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že v přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde n je 1, reaguje sloučenina obecného vzorce II (CRAX ^Ri kde X, Ri až R3, Rg, Rg, m, r a t jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III

R' cor₄

III kde R4 je definován v nároku 1 a R‘ je H nebo chránící skupina, za získání sloučeniny obecného vzorce Γ,

Rt

0« ·0

0 0 · 0

0 0 0 • 00

00 0000 kde X, R] až R4, Rg, Rg, m, r, t a R‘ jsou definovány výše, která se přestane chránit a izoluje se konvenčním způsobem nebo která se konvertuje hydrogenací na jinou sloučeninu obecného vzorce I, *0 • 0 • · • 0 »0 000

0 «00 0* 00

Rt kde X, Ri až R4, Rg, R_g, m, r, t a R‘jsou definovány výše.
26. Způsob léčení neurologických, psychiatrických nebo kognitivních poruch, diabetů, lipolytických poruch, ortostatické hypotenze nebo sexuální dysfunkce, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru subjektu, který toto léčení potřebuje.