PL207281B1 - Pochodna imidazolu, kompozycja ją zawierająca, jej zastosowanie i sposób wytwarzania - Google Patents

Pochodna imidazolu, kompozycja ją zawierająca, jej zastosowanie i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL207281B1
PL207281B1 PL356884A PL35688401A PL207281B1 PL 207281 B1 PL207281 B1 PL 207281B1 PL 356884 A PL356884 A PL 356884A PL 35688401 A PL35688401 A PL 35688401A PL 207281 B1 PL207281 B1 PL 207281B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
imidazole
formula
mixture
nmr
Prior art date
Application number
PL356884A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356884A1 (pl
Inventor
Paavo Huhtala
Arto Karjalainen
Antti Haapalinna
Jyrki LEHTIMÄKI
Arja Karjalainen
Raimo Virtanen
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of PL356884A1 publication Critical patent/PL356884A1/pl
Publication of PL207281B1 publication Critical patent/PL207281B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych farmakologicznie aktywnych pochodnych imidazolu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, jak również zawierających je kompozycji farmaceutycznych, ich zastosowania i sposobów wytwarzania.
Jak wiadomo, niektóre pochodne imidazolu mają powinowactwo wobec receptorów alfa1 i/lub alfa2 adrenergicznych. Tak więc, w publikacji WO-A-97 12874 opisano 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylowe i 2,3-dihydro-1H-inden-1-ylowe pochodne imidazolu, które, jak stwierdzono, mają powinowactwo wobec receptorów alfa2 adrenergicznych, a większość z nich jest selektywnymi agonistami receptora alfa2 adrenergicznego. W publikacji EP-A-0 717 037 opisano pochodne 4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenylo)- i 4-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)-1H-imidazolu, które mają aktywność agonistyczną wobec receptora alfa2 adrenergicznego i aktywność antagonistyczną wobec receptora alfa1 adrenergicznego. Z drugiej strony ujawnione w EP-A-0 183 492 pochodne imidazolu są znane jako selektywni antagoniści receptora alfa2 adrenergicznego. Związki działające na te receptory alfa-adrenergiczne mogą mieć szeroki zakres działania na obwodowy i/lub ośrodkowy układ nerwowy (OUN) u ssaków.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że pochodne imidazolu według wynalazku wykazują powinowactwo wobec receptorów adrenergicznych alfa2, a zatem mogą być użyteczne w leczeniu różnych zaburzeń lub chorób, w których zaangażowane są receptory alfa2 adrenergiczne. Takie zaburzenia lub choroby obejmują różne zaburzenia OUN, tj. zaburzenia neurologiczne, psychiatryczne lub zaburzenia funkcji poznawczych, jak również zaburzenia układu obwodowego, np. cukrzyce, podciśnienie ortostatyczne, zaburzenia lipolityczne (takie jak otyłość) lub zaburzenia funkcji seksualnych.
Pochodna imidazolu według wynalazku jest przedstawiona następującym wzorem I:
w którym
X oznacza -CH2-(CH2)p-, -O-, =NH lub -S-;
R1 oznacza fenyl lub C3-C7-cykloalkil, które ewentualnie są podstawione przez jeden do dwóch podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej halogen, -OH i C1-C6-alkoksyl;
R2 oznacza H;
R3 oznacza H;
R4 oznacza H;
R5 oznacza H albo R5 i R7 razem tworzą wiązanie;
każdy R6 niezależnie oznacza halogen, -OH, halogeno- C1-C6-alkil lub C1-C6-alkoksyl;
R7 oznacza H, OH lub C1-C4-alkil albo R5 i R7 razem tworzą wiązanie;
każdy R8 niezależnie oznacza OH, C1-C6-alkil, halogeno- C1-C6-alki lub C1-C6-alkoksyl; m oznacza 0, 1 lub 2; n oznacza 0 lub 1;
p oznacza 0 lub 1; r oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2;
lub stanowi farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester związku o wzorze I.
PL 207 281 B1
Gdy X oznacza -CH2-(CH2)p-, a p oznacza 0 albo gdy X oznacza =NH,
wówczas duży podstawnik -(CR2R3)r-R1 korzystnie jest w pozycji 2 lub 3 5-członowego pierścienia (w wyniku czego w powyższych wzorach w sposób oczywisty atom H przyłączony do pierścieniowego atomu węgla albo, odpowiednio, pierścieniowy atom azotu będzie zastąpiony przez ten podstawnik).
Gdy X oznacza -CH2-(CH2)p-, a p oznacza 1
wówczas duży podstawnik -(CR2R3)r-R1 korzystnie jest w pozycji 3 lub 4 6-członowego pierścienia. Korzystne są następujące podgrupy (1) do (17) związków o wzorze I, same lub w dowolnych kombinacjach:
1) n oznacza 0;
2) n oznacza 1;
3) n oznacza 1, a R4 i R5 oznaczają H;
4) r oznacza 0;
5) r oznacza 1, a R3 i R3 niezależ nie oznaczają H lub C1-C4-alkil, a korzystnie H;
6) t oznacza 0;
7) R7 oznacza H;
8) X oznacza -CH2-(CH2)p-, a p oznacza 0 lub 1;
9) X oznacza -CH2-(CH2)p-, a p oznacza 0;
10) X oznacza -CH2-(CH2)p-, a p oznacza 1;
11) X oznacza -O-;
12) R1 oznacza fenyl albo cykloheksyl;
13) R1 ma znaczenie, jak określone dla powyższej podgrupy (12) i jest podstawiony przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej halogen, -OH i C1-C6-alkoksyl;
14) m oznacza 0; lub m oznacza 1 albo 2;
PL 207 281 B1
15) m oznacza 1 albo 2, a każdy R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej halogen, -OH, i C1-C6-alkoksyl, a korzystnie C1-C6-alkoksyl;
16) n oznacza 0, a X oznacza -CH2-(CH2)p-; i/lub
17) n oznacza 1, a X oznacza -CH2-(CH2)p-, O-, =NH lub -S-, np. -CH2-(CH2)p- lub -O-.
Korzystne podgrupy związków o wzorze I stanowią substancje czynne o poniższych wzorach:
w których R1 do R8, m, n, r, i t mają wyż ej podane znaczenia.
W podgrupie związków o wzorach I, lA lub IB r oznacza 0 albo r oznacza 1, a R2 i R3 oznaczają H. W innej podgrupie zwią zków o wzorach I, lA lub IB n oznacza 0, albo n oznacza 1, a R4, R5 i R7 oznaczają H. Korzystnie t oznacza 0. Ewentualny podstawnik R6 występuje na przykład w pozycji 5 i/lub 6 indanowego układu pierścieniowego.
W innej korzystnej podgrupie zwią zków I, lA lub IB R1 oznacza fenyl lub cykloheksyl, np. fenyl, z których każ dy jest ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech, na przykł ad jednym lub dwoma, podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej halogen, -OH i C1-C6-alkoksyl, a korzystnie z grupy obejmującej F, -OH i C1-C6-alkoksyl.
W innej korzystnej podgrupie zwią zków I, lA lub IB m oznacza 0 lub m oznacza 1 albo 2, a każ dy R6 niezależnie oznacza halogen, -OH lub C1-C6-alkoksyl.
Inną podgrupę związków o wzorze I stanowią związki o wzorach IC lub ID
w których R1 do R8, m, n, r i t mają wyżej podane znaczenia.
PL 207 281 B1
Inną podgrupę związków o wzorze I stanowią związki o wzorze lE
w którym R1 do R8, m, n i r mają wyż ej podane znaczenia, a t oznacza 0 lub 1.
Zakresem wynalazku objęta jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną imidazolu określona powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo ester, jako substancja czynna, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem i/lub substancją pomocniczą, a także pochodna imidazolu określona powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo ester, do stosowania w leczeniu zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych, zaburzeń funkcji poznawczych, cukrzycy, zaburzeń lipolitycznych, niedociśnienia ortostatycznego lub dysfunkcji seksualnej.
Ponadto zakresem wynalazku objęte jest zastosowanie pochodnej imidazolu określonej powyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo estru, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych lub zaburzeń funkcji poznawczych, cukrzycy, zaburzeń lipolitycznych, niedociśnienia ortostatycznego lub dysfunkcji seksualnej.
Wreszcie, w zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarzania pochodnej imidazolu o wzorze I określonym powyżej, polegający na tym, że w przypadku, gdy we wzorze I n oznacza 1, poddaje się reakcji związek o wzorze II
w którym X, R1 do R3, R6, R8, m, r i t mają znaczenia okreś lone powyżej, ze związkiem o wzorze III
R* /
W
PL 207 281 B1 w którym R4 ma znaczenie powyż ej, a R' oznacza H lub grupę ochronną , w obecności katalizatora, w oboję tnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej lub podwyż szonej, z wytworzeniem zwią zku o wzorze I'
w którym X, R1 do R4, R5, R8, m, r, t i R' mają znaczenia podane powyżej, który następnie odblokowuje się i wyodrębnia w konwencjonalny sposób, albo na drodze uwodornienia przeprowadza się w innym związek o wzorze I
w którym X, R1 do R4, R5, R8, m, r, t i R' mają znaczenia podane powyżej.
Stosowane tu określenia mają następujące znaczenia.
Określenie „halogen” oznacza np. fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor lub chlor, a bardziej korzystnie fluor.
Stosowane tu określenie „grupa C1-C6-alkilowa, jako taka lub jako część innej grupy, obejmuje rodniki o łańcuchach prostych i rozgałęzionych, zawierające do 6, a korzystnie 1 do 4 atomów węgla.
Określenie „C1-C6-alkoksyl” oznacza -O(C1-C6-alkil), gdzie C1-C6-alkil ma wyżej podane znaczenie.
Określenie „halogeno- C1-C6-alkil” odnosi się do rodnika C1-C6-alkilowego, jak określony powyżej, który jest podstawiony przez jeden lub więcej atomów halogenów, jak określone powyżej, takiego jak na przykład trifluorometyl, difluorometyl, itd.
Określenie „C3-C7-cykloalkil” oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Określenie „C5-C7-cykloalkil” oznacza cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, a korzystnie cyklopentyl lub cykloheksyl.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, związki o wzorze I oraz ich podgrupy o wzorach lA, IB, IC, ID i lE, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne estry i sole, określa się poniżej jako związki według wynalazku.
Związki według wynalazku mogą zawierać w swojej strukturze chiralny(e) atom(y) węgla i mogą występować w postaci stereoizomerów związków o wzorze I, łącznie z izomerami geometrycznymi, np. izomerami Z i E (izomery cis i trans) oraz izomerami optycznymi, np. diastereomerami i enancjoPL 207 281 B1 merami. Związki te mogą mieć postać pojedynczych izomerów, jak i dowolnych ich mieszanin, np. mieszanin racemicznych. Pojedyncze izomery można otrzymać stosując odpowiednie izomeryczne postaci substancji wyjściowej lub można je rozdzielić po wytworzeniu związku końcowego konwencjonalnymi sposobami rozdzielania. Do wyodrębniania izomerów optycznych, np. enancjomerów, z mieszaniny można stosować konwencjonalne metody rozdzielania, np. krystalizację frakcyjną.
Ze związków według wynalazku można wytwarzać sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. Typowymi solami addycyjnymi są np. chlorki, bromki, siarczany, azotami, fosforany, sulfoniany, mrówczany, winiany, maleiniany, cytryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany. Ponadto, w związkach według wynalazku, w których R6, R8 i/lub ewentualny podstawnik w pierścieniu, taki jak R1, oznacza OH, grupa funkcyjna OH może tworzyć estry z konwencjonalnymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, które utrzymują farmakologiczne właściwości wolnej postaci.
Przykłady takich estrów obejmują estry alifatycznych lub aromatycznych alkoholi, na przykład niższe estry alkilowe, np. estry metylowe, etylowe i propylowe.
Związki według wynalazku można wytworzyć, na przykład, następującymi sposobami:
(a) Opisane powyżej związki o wzorze I, w którym n oznacza 1, można wytworzyć np. zgodnie
Etap (a) stanowi konwencjonalna reakcja sprzęgania McMurry'ego, tj. redukcyjne sprzęganie grupy karbonylowej imidazolokarbonyloaldehydu lub ketonu alkilowoimidazolilowego III z ketonem II w obecności katalizatora, np. tytanu (O) (np. wytworzonego in situ), w obojętnym rozpuszczalniku, np. THF, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej.
Wytworzony związek o wzorze I, w którym R5 i R7 razem tworzą wiązanie (I') w razie potrzeby można odblokować i wyodrębnić znanymi sposobami, albo można przeprowadzić na drodze uwodornienia podwójnego wiązania w inny związek o wzorze I, w którym R5 i R7 oznaczają H (la, etap b).
W etapie uwodornienia (b) jednocześnie usuwa się ewentualną grupę ochronną w pierścieniu imidazolowym. Otrzymany związek o wzorze I wyodrębnia się i poddaje obróbce sposobem znanym w technice.
PL 207 281 B1 (b) Związki o wzorze I, w którym n oznacza 0, R7 oznacza H, można wytworzyć przez reakcje przedstawione na schemacie B:
na którym X, R1 do R4, R5, R8, m, r i t mają wyżej podane znaczenia, a R' oznacza konwencjonalną grupę ochronną dla =NH w pierścieniu imidazolowym, np. benzyl, trityl (-CPh3) lub SO2NMe2.
Na schemacie B, najpierw związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV, w obecności odczynnika Grignarda, takiego jak EtMgBr, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. CH2CI2, w suchych warunkach reakcji, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, a następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną traktuje się wodnym roztworem NH4CI, uzyskując związek o wzorze V. Ze związku o wzorze V grupę ochronną R' dla grupy hydroksylowej i aminowej można usunąć sposobem znanym w technice, np. stosując TMSCl-Nal-CH3CN, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład CH2CI2, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej. W etapie usuwania może wytworzyć się przejściowy indenoimidazol, który następnie redukuje się sposobem znanym w technice. Tak otrzymany związek I (Ib) wyodrębnia się znanymi sposobami.
(c) Opisane powyżej związki o wzorze I, w którym n oznacza O, można wytworzyć, jak to zilustrowano np. na następującym schemacie reakcji C:
Schemat C
R’ /
PL 207 281 B1 na którym R1 do R3, R6, R7, m i r mają wyżej podane znaczenia, X oznacza -CH2-(CH2)p-, p oznacza 0 lub 1, a R' oznacza konwencjonalną grupę ochronną dla =NH w pierścieniu imidazolowym, np. benzyl lub trityl (-CPh3).
W sposobie wedł ug schematu C zwią zek III' poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda VI w temperaturze pokojowej lub podwyż szonej w odpowiednim rozpuszczalniku. Wytworzony zwią zek VII cyklizuje się sposobem znanym w technice i uzyskuje się produkt końcowy Ic.
Inne związki o wzorze I, których nie zilustrowano na powyższych schematach, można wytworzyć analogicznymi sposobami lub sposobami znanymi ze stanu techniki, wychodząc z odpowiedniej substancji wyjściowej. Odniesienia do odpowiednich sposobów podano np. w publikacji WO-A-97 12874, której treść powołuje się tutaj jako stan techniki.
Wyjściowe związki II są dostępne na rynku lub można je wytworzyć wieloma znanymi sposobami syntezy, stosując odpowiednie substancje wyjściowe i konwencjonalne, znane specjalistom metody. Przykładowo, związki o wzorze II, w którym X oznacza -CH2-(CH2)p-, a p oznacza 0 lub 1, można wytworzyć sposobami opisanymi lub analogicznymi do opisanych przez M. B. Sommer i in., w J. Org.
Chem., vol. 55, 1990, str. 4822, W. M. Welch i in., w J. Med. Chem., vol. 27, 1984, str. 1508 i/lub K. P.
B0ges0, J. Med. Chem., vol. 26, 1983, str. 935, których treść wprowadza się tutaj jako stan techniki. Jako następny przykład wytwarzania związków o wzorze II można podać sposoby opisane lub analogiczne do opisanych w cytowanej powyżej publikacji WO-A-97 12874, L. L. Miller i R. F. Boyer, J. Am. Chem. Soc, vol. 93 (3), 1971, str. 650-656 lub I. Smonou i M. Orfanopoulos, Synthetic Communications, vol. 20 (9), 1990, str. 1387-1397.
Substancje wyjściowe III, III' i IV są dostępne w handlu w postaci niezabezpieczonej, lub można je wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki (patrz K. L. Kirk, J. Heterocycl. Chem., vol. 22, 1985, 57). W razie potrzeby grupę =NH imidazolu można zabezpieczyć stosując konwencjonalne sposoby i grupy ochronne (R'), np. benzyl lub trityl. Należy rozumieć, że z uwagi na tautomerię, grupy ochronne R' mogą być przyłączone do obydwu z dwóch atomów azotu pierścienia imidazolowego.
W razie potrzeby, także R6 i R8 i/lub ewentualny podstawnik w pierścieniu, jak R1 można zablokować w sposób znany w technice. Takie grupy ochronne, jak również ewentualną grupę ochronną R', można usunąć w końcowym etapie, stosując odpowiednie konwencjonalne, znane w technice sposoby usuwania grup ochronnych. Należy podkreślić, że ujawnione powyżej sposoby syntezy mają na celu zilustrowanie wytwarzania związków według wynalazku, ale sposoby wytwarzania w żadnej mierze nie ograniczają się do przedstawionych metod i możliwe jest stosowanie innych sposobów syntezy, które mieszczą się w zakresie rutynowej wiedzy specjalistów w tej dziedzinie techniki. W razie potrzeby związki według wynalazku można przeprowadzić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry sposobami znanymi w technice.
Jak już wspomniano uprzednio, związki według wynalazku mają interesujące właściwości farmakologiczne, a mianowicie wykazują powinowactwo względem receptorów alfa2 adrenergicznych. Tę aktywność związków według wynalazku wykazano w opisanym poniżej badaniu farmakologicznym.
Aktywność wobec receptorów alfa2 adrenergicznych (alfa2AR) w nasieniowodzie szczura in vitro
Szczury zabito przez uduszenie CO2. Nasieniowody wycięto i obydwie połowy prostaty usunięto do komór dla tkanek zawierających roztwór Krebsa o następującym składzie (mM): 118 NaCl, 4,7 KCl, 2,5 CaCl2, 1,2 KH2PO4, 0,6 MgSO4, 25 NaHCO3, 11,1 glukozy, napowietrzony 5% karbogenem, temperatura 37°C, pH 7,4.
W celu zapobieżenia prawdopodobnemu działaniu na receptory alfa-adrenergiczne i wychwytowi uwolnionej norepinefryny dodano odpowiednio 260 g/l propranololu i 2 g/ml dezipraminy. Preparaty przytwierdzono do haczyków w dnie komór inkubacyjnych i do znajdujących się powyżej izometrycznych przetworników o zmiennej mocy. Po okresie równoważenia (5 minut pod napięciem spoczynkowym 0,5 g) rozpoczęto stymulację elektryczną przez wprowadzenie stymulacji polem o następujących parametrach: impulsy bliźniacze, napięcie 70 V, częstotliwość 0,2 Hz, opóźnienie 5 msek., czas trwania 2 msek. Gdy indukowana elektrycznie odpowiedź skurczowa ustabilizowała się, podawano badane związki w sposób skumulowany, z przyrostami półlogarytmicznymi w pięciominutowych odstępach. Jako odpowiedź na agonistów receptorów alfa2AR mierzono zahamowanie elektrycznie wywołanych skurczów. Na co najmniej pięć minut przed agonistą do ośrodka inkubacyjnego podawano antagonistę. Średnie ± SEM procentowego zahamowania obliczano w nieobecności i w obecności antagonisty i wyrażano jako krzywe dawka-odpowiedź. W celu określenia siły antagonisty obliczano wartości pA2. Wyniki badania podano w tablicy 1.
PL 207 281 B1
T a b e l a 1
Związek Nasieniowód Aktywność antagonistyczna wobec alfa2
Związek 1 pA2 = 7,0
Związek 2 pA2 = 6,0
Związek 3 pA2 = 5,6
Związek 4 pA2 = 6,9
Związek 5 pA2 = 6,3
Związek 6 pA2 = 6,6
Związek 7 pA2 = 7,6
Związek 8 pA2 = 6,7
Związek 9 pA2 = 6,2
Związek 10 pA2 = 6,2
Związek 11 pA2 = 6,2
Związek 12 pA2 = 6,3
Związek 13 pA2 = 5,6
Związek 14 pA2 = 5,5
Związek 15 pA2 = 6,2
Związek 16 pA2 = 6,5
Związki według wynalazku wykazujące aktywność antagonistyczną wobec alfa2 są użyteczne do wskazań terapeutycznych, w których stosuje się antagonistów alfa2. Mogą one być również przydatne do odwracania działania agonistów alfa2.
A zatem, związki według wynalazku są użyteczne, na przykład do leczenia zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych i funkcji poznawczych. Ponadto, są także przydatne do leczenia zaburzeń układu obwodowego, np. cukrzycy, podściśnienia ortostatycznego, zaburzeń lipolitycznych (takich jak otyłość) lub zaburzeń funkcji seksualnych.
Związki według wynalazku można podawać dojelitowo, miejscowo lub pozajelitowo.
Stosując konwencjonalne techniki, związki według wynalazku można podawać same lub razem z innym składnikiem aktywnym i/lub z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcień czalnikiem, no śnikiem i/lub substancją pomocniczą w różnych farmaceutycznych postaciach użytkowych, takich jak na przykład tabletki, kapsułki, roztwory, emulsje i proszki, itd., w zależności od drogi podawania. Farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik i/lub substancja pomocnicza mogą być wybrane spośród substancji powszechnie stosowanych w środkach farmaceutycznych, z uwzględnieniem wybranej drogi podawania.
Ilość składnika aktywnego mieści się w zakresie 0,01 do 75% wagowych, w zależności od rodzaju postaci użytkowej.
Właściwe poziomy dawek związków według wynalazku zależą od kilku czynników, takich jak podawany związek i jego postać, wiek i płeć leczonego pacjenta, leczony stan oraz droga i sposób podawania.
Tak więc, dawki przy podawaniu pozajelitowym na ogół mieszczą się w zakresie od 0,5 μg/kg do 10 mg/kg dziennie, a przy podawaniu doustnym od 5 μg/kg do 100 mg/kg dla dorosłego mężczyzny.
Niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu różnych zaburzeń związanych z CNS, np. zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych i funkcji poznawczych lub w leczeniu różnych zaburzeń układu obwodowego, np. cukrzycy, podściśnienia ortostatycznego, zaburzeń lipolitycznych (takich jak otyłość) lub zaburzeń funkcji seksualnych, przez podawanie wymagającemu tego pacjentowi skutecznej ilości pochodnej imidazolu według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalnego estru albo soli.
PL 207 281 B1
Wynalazek objaśniono bardziej szczegółowo w następujących przykładach, które zamieszczono w celu jego przykładowej ilustracji.
P r z y k ł a d 1
4-(6-metoksy-3-fenyloindan-1-ylometylo)-1H-imidazol
Do zawiesiny sproszkowanego cynku (8,8 g) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml), podczas oziębiania lodem w atmosferze azotu i podczas mieszania, wkroplono chlorek tytanu (IV) (7,4 ml). Otrzymaną mieszaninę podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Dodano roztworu 6-metoksy-3-fenylo-1-indanonu (4,0 g) i 3-benzylo-3H-imidazolo-4-karbaldehydu (4,5 g) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 5 godzin. Oziębioną mieszaninę reakcyjną zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Zawiesinę przesączono i przesącz odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w zakwaszonej wodzie i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i odparowano do suchości.
Surowy pośredni (1-benzylo-5-(6-metoksy-3-fenyloindan-1-ylidenometylo-1H-imidazol) rozpuszczono w roztworze etanolu (200 ml), wody (20 ml) i kwasu solnego (1,0 ml). Mieszaninę uwodorniano w temperaturze 50-60°C z 10% palladem na wę glu jako katalizatorem, aż do zaprzestania zuż ywania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do suchości. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt w postaci mieszaniny racemicznej diasteroizomerów cis i trans. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometanmetanol). Zasadowy produkt rozpuszczono w octanie etylu i przeprowadzono w chlorowodorek, stosując gazowy chlorowodór rozpuszczony w octanie etylu.
1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,62-1,70 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 14,7 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16-4,21 (m, 1H), 6,67-7,34 (m, 8H), 7,46 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
1H NMR (izomer trans w postaci soli HCl, DMSO-d6): 2,08 2,17 (m, 1H), 2,23-2,51 (m, 1H), 2,84, (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,7 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,60 3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,32-4,39 (m, 1H), 6,75-7,35 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 8,99 (s, 1H).
Tym samym sposobem wytworzono następujące związki:
4-(3-fenyloindan-1-ylometylo)-1H-imidazol (związek 1) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,64-1,72 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 15,0 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 15,0 Hz, J = 4,3 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4, 27-4,29 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16-7,35 (m, 8H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
4-(5,6-dimetoksy-3-fenyloindan-1-ylometylo)-1H-imidazol (związek 2) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,61-1,71 (m, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 15,1 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,21-4,25 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10-7,33 (m, 6H), 8,79 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
4-[6-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)indan-1-ylometylo]-1H-imidazol (związek 5) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,57-1,65 (m, 1H), 2, 46-2, 54 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,8 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,10-4,14 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 3H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 9,02 (s, 1H).
4-[3-(4-metoksyfenylo)indan-1-ylometylo]-1H-imidazol 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,59-1,70 (m, 1H), 2, 46-2,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 14,7 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,13-7,34 (m, 3H), 7,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
4-[3-(4-fluorofenylo)indan-1-ylometylo]-1H-imidazol (związek 7) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,62-1,71 (m, 1H), 2,50-2, 57 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,8 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,35 (m, 7H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
PL 207 281 B1
4-[3-(3-fluorofenylo)indan-1-ylometylo]-1H-imidazol (związek 9) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,671,76 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 14,9 Hz, J 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 3,53 3,59 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,99-7,41 (m, 7H) 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
4-[3-(2-fluorofenylo)indan-1-ylometylo]-1H-imidazol (związek 10) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,71-1,79 (m, 1H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 15,1 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,34 (m, 8H), 8,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
4-[3-(3, 4-difluorofenylo)indan-1-ylometylo]-1H-imidazol (związek 11) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,66-1,75 (m, 1H), 2, 50-2, 57 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,4 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 4, 29-4, 33 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05-7,43 (m, 6H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
4-[6-fluoro-3- (4-fluorofenylo)indan-1-ylometylo]-1H-imidazol (związek 15) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,65-1,76 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,8 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,503,56 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H), 6,76-7,25 (m, 7H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
4-[3-(4-fluorofenylo)-6-metoksyindan-1-ylometylo]-1H-imidazol 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,62-1,70 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,20-4,25 (m, 1H), 6,72-7,20 (m, 7H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
4-[3-(4-fluorofenylo)-6-trifluorometyloindan-1-ylometylo]-1H-imidazol 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,74-1,83 (m, 1H), 2, 70-2, 77 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,36-4,40 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,65 (s, 1H),
4-(6-fluoro-3-fenyloindan-1-ylometylo)-1H-imidazol 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,69-1,78 (m, 1H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,3 Hz, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 6,76-7,35 (m, 8H), 7,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
1H NMR (izomer trans w postaci soli HCl, DMSO-d6): 2,14-2,21 (m, 1H), 2,28-2,35 (m 1H), 2,86 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,42-4,46 (m, 1H), 6,92-7,32 (m, 8H), 7,45 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
P r z y k ł a d 2
4-(3-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran-1-ylometylo)-1H-imidazol (związek 12)
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 1, ale zamiast 3-fenylo-1-indanonu stosowano 3-fenyloftalid.
1H NMR (izomer trans w postaci soli HCl, DMSO-d6): 3,22 (dd, J = 15,4 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 15,4 Hz, J = 4,1 Hz, 1H), 5, 56-5, 60 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20-7,39 (m, 9H), 9,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 3
4-(4-fenylo-1,2,3,4-tetahydronaftalen-1-ylometylo)-1H-imidazol
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 1, ale zamiast 3-fenylo-1-indanonu stosowano 4-fenylo-1-tetralon.
1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,51-1,57 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,91-1,96 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 14,8 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,8 Hz, J = 4,4 Hz, 1H), 3,24-3,31 (m, 1H), 4,04-4,08 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00-7,45 (m, 9H), 9,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 4
3-(1H-imidazol-4-ilometylo)-1-fenyloindan-5-ol
Mieszaninę 4-(6-metoksy-3-fenyloindan-1-ylometylo)-1H-imidazolu (500 mg) i 48% kwasu bromowodorowego (20 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Ozię bioną mieszaninę przelano do wody i zalkalizowano roztworem wodorotlenku amonu.
Wytworzony osad przesączono i przemyto wodą. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometan-metanol).
PL 207 281 B1 1H NMR (izomer cis, MeOH-d4): 1,62-1,71 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 14,6 Hz, J =
8,8 Hz, 1H), 3,22 (dd, 14,6 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3, 40-3, 49 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 6, 55-6, 77 (m, 4H), 7,12-7,28 (m, 5H),7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
1H NMR (izomer trans, MeOH-d4): 2,09-2,16 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 14,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, 14,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,23-4,28 (m, 1H), 6,53-6,73 (m, 4H), 7,07-7,25 (m, 5H),7,58 (s, 1H).
Tym samym sposobem wytworzono następujące związki:
4-[3-(1H-imidazol-4-ilometylo)indan-1-ylo]fenol 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,58-1,66 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,7 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 6, 70-6, 74 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
1-(1H-imidazol-4-ilometylo)-3-fenyloindano-5,6-diol (związek 3) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, MeOH-d4): 1,56-1,66 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,0 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 15,0 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 3,39-3,46 (m, 1H), 4,12-4,17 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,13-7,30 (m, 6H), 8,79 (s, 1H).
1-(4-hydroksyfenylo)-3-(1H-imidazol-4-ilometylo)indan-5-ol (związek 6) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,52-1,60 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,99-4,03 (m, 1H), 6,57-6,98 (m, 7H), 7,45 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,1 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
1-(4-fluorofenylo)-3-(1H-imidazol-4-ilometylo)indan-5-ol (związek 8) 1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 1,56-1,64 (m, 1H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 14,9 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 6,66-6,69 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 4H), 7,47 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
P r z y k ł a d 5
4-(2-benzyloindan-1-ylometylo)-1H-imidazol
a) 2-benzylidenoindan-1-on
Do roztworu 1-indanonu (5,0 g) i benzaldehydu (4,1 g) w metanolu (40 ml) dodano 2,2 ml 48% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Wytworzony osad odsączono i przemyto wodą. Wydajność wynosiła 7,9 g.
1H NMR (DMSO-d6): 4,14 (s, 2H), 7,47-7,81 (m, 10H).
b) 2-benzyloindan-1-on
2-benzylidenoindan-1-on (6,0 g) uwodorniano w temperaturze pokojowej w 100 ml etanolu, stosując 0,1 g 10% palladu na węglu jako katalizator. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz odparowano do suchości.
1H NMR (DMSO-d6): 2,67-2,72 (m, 1H), 2,78-2,83 (m, 1H), 3,01-3,08 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 2H), 7,17-7,68 (m, 9H).
c) 4-(2-benzyloindan-1-ylometylo)-1H-imidazol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 1, ale zamiast 3-fenylo-1-indanonu stosowano 2-benzyloindan-1-on.
1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, DMSO-d6): 2,47-2,53 (m, 1H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 2H), 3, 02-3,07 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02-7,32 (m, 8H), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9, 07 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 6
4-[(2,3-dihydro-6-metoksy-2-fenylo-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol (związek 13) i 3-(1H-imidazol-4- ilometylo)-2-fenyloindan-5-ol (związek 14) (a) Kwas 3-(4-metoksyfenylo)-2-fenyloakrylowy
Mieszaninę 4-metoksybenzaldehydu (30,0 g, 0,22 mola), kwasu fenylooctowego (31,5 g, 0,23 mola) i trietyloaminy (31 ml) w bezwodniku octowym (75 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 5 godzin. Po oziębieniu w cią gu 15 minut ostroż nie wkroplono 18 ml wody. Następnie wkroplono węglan potasu (243 g) w wodzie (1800 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu roztwór ekstrahowano dichlorometanem. Po zakwaszeniu fazy wodnej (pH 6-7) wytrącił się produkt. Całość mieszano w temperaturze 0°C, po czym produkt przesączono i wysuszono.
1H NMR (CDCI3): 3,75 (3H, s), 6,68 (2H, d, 3J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, 3J = 9,0 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,35-7,42 (3H, m), 7,84 (1H, s).
PL 207 281 B1 (b) Kwas 3-(4-metoksyfenylo)-2-fenylopropanowy
Do roztworu kwasu 3-(4-metoksyfenylo)-2-fenyloakrylowego (27,7 g, 0,11 mola) w kwasie octowym (1000 ml) dodano palladu na węglu aktywnym (10% wag., 2,77 g). Mieszaninę uwodorniono w temperaturze otoczenia, po czym przes ą czono przez Celite i odparowano rozpuszczalnik. Produkt rekrystalizowano z małej ilości octanu etylu. Temperatura topnienia: 220-221°C.
1H NMR (CDCI3): 2,84 (1H, dd, 2Jgem = 13,8 Hz, 3J = 9,5 Hz), 3,23 (1H, dd, 2Jgem = 13,8 Hz, 3J =
5,9 Hz), 3,48 (1H, dd, 3J = 9,4 Hz, 3J = 6,1 Hz), 3,67 (3H, s), 6,65 (2H, d, 3J = 8,7 Hz), 6,87 (2H, d, 3J = 8,6 Hz), 7,04-7,14 (5H, m).
(c) Chlorek 3-(4-metoksyfenylo)-2-fenylopropionylu
Kwas 3-(4-metoksyfenylo)-2-fenylopropanowy (12,5 g, 0,049 mola) przeprowadzono w chlorek przez działanie chlorkiem tionylu (8,2 ml) w suchym dichlorometanie (75 ml) w temperaturze 40°C. Nadmiar chlorku tionylu i dichlorometanu odparowano. Surowy produkt stosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
1H NMR (CDCI3): 3,02 (1H, dd, 2Jgem = 14,1 Hz, 3J = 7,2 Hz), 3,43 (1H, dd, 2Jgem = 14,1 Hz, 3J =
7,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,22 (1H, t, 3J = 7,5 Hz), 6,77 (2H, d, 3J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, d, 3J = 8,7 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,30-7,38 (3H, m).
(d) 6-metoksy-2-fenyloindan-1-on
Do suchego dichlorometanu (45 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorku glinu (345 mg) i jedną czwartą surowego chlorku 3-(4-metoksyfenylo)-2-fenylopropionylu z poprzedniego etapu. Po 1 godzinie dodano chlorku glinu (345 mg) i drugą ćwiartkę chlorku kwasowego. Całość mieszano dalej i czynność dodawania powtórzono dwa razy. Po ostatnim dodaniu całość mieszano przez pół godziny w temperaturze 0°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do oziębionej lodem rozcieńczonej kwasem wody. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwa razy dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, 2,5% roztworem wodorotlenku sodu w wodzie i znowu wodą. Roztwór w dichlorometanie wysuszono i odparowano.
1H NMR (CDCI3): 3,19 (1H, dd, 2Jgem = 17,1 Hz, 3J = 3,8 Hz), 3,62 (1H, dd, 2Jgem = 17,1 Hz, 3J = 8,1 Hz), 3,85 (3H, s), 3,92 (1H, dd, 3J = 8,1 Hz, 3J = 3,8 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 7,23-7,27 (3H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,40-7,43 (1H, m).
(e) 1-benzylo-5-(6-metoksy-2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol
Do zawiesiny aktywowanego sproszkowanego cynku (15,9 g, 0,24 mola) w suchym tetrahydrofuranie (240 ml), w temperaturze -5°C (-10°C), w atmosferze azotu, podczas mieszania, wkroplono chlorek tytanu (IV) (13,2 ml, 22,8 g, 0,12 mola). Po zakończeniu dodawania otrzymaną mieszaninę podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Do wrzącej mieszaniny wkroplono roztwór 6-metoksy-2-fenyloindan-1-onu (7,54 g, 0,032 mola) i 3-benzylo-3H-imidazolo-4-karbaldehydu (7,37 g, 0,040 mola) w suchym tetrahydrofuranie (110 ml). Po zakończeniu dodawania całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury 50°C i dodano 50 ml metanolu i 25 ml wody. Oziębioną mieszaninę reakcyjną zalkalizowano (pH 8-9) dodatkiem 50% roztworu wodorotlenku sodu w wodzie. Zawiesinę przesączono przez Celite i przesącz odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octanu etylu (100 ml) i mieszaninę ogrzewano. Oziębioną mieszaninę przesączono i przesącz przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono i odparowano do suchości. Surowy produkt stosowano w następnym etapie.
(f) 4-[(2,3-dihydro-6-metoksy-2-fenylo-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol (związek 13)
Roztwór surowego 1-benzylo-5-(6-metoksy-2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazolu (1,00 g) w kwasie octowym (100 ml) mieszano z 10% palladem na węglu drzewnym (100 mg) przez 7 godzin w temperaturze 80°C pod ciś nieniem 3 atmosfery wodoru w urzą dzeniu do uwodorniania Parra. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz odparowano do suchości. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano (pH 9) i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który był mieszaniną dla stereomerów cis i trans 4-[(2,3-dihydro-6-metoksy-2-fenylo-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazolu. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometan-metanol). Zasadowy produkt przeprowadzono w chlorowodorek przez rozpuszczenie zasady w octanie etylu i dodanie roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Produkt był mieszaniną diastereomerów (cis:trans 94:6, temp. topn. 158-159°C).
PL 207 281 B1
Diastereomer cis w postaci chlorowodorku: 1H NMR (CD3OD): δ 2,52 (1H, zdeformowany ddd, 2Jgem = 15,2 Hz, 3J = 7,4 Hz, 3J = 0,8 Hz), 2,67 (1H, zdeformowany ddd, 2Jgem = 15,4 Hz, 3J = 8,0 Hz, 4J = 0,6 Hz), 3,16 (1H, zdeformowany dd, 2Jgem = 15,4 Hz, 3J = 7,6 Hz), 3,27-3,33 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,90 (1H, m), 6,39 (1H, d, Jmeta = 2,4 Hz), 6,79 (1H, dd, Jorto = 8,2 Hz, Jmeta = 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, 4J = 1,2 Hz), 7,18-7,29 (6H, m), 8,68 (1H, d, 4J = 1,4 Hz).
(g) 3-(1H-imidazol-4-ilometylo)-2-fenyloindan-5-ol (związek 14)
Mieszaninę 4-[(2,3-dihydro-6-metoksy-2-fenylo-1H-indan-1-ylo)metylo]-1H-imidazolu (370 mg w postaci zasady) i 48% wag. kwasu bromowodorowego (15 ml) ogrzewano w temperaturze 130-140°C przez 2 godziny z mieszaniem. Oziębioną mieszaninę reakcyjną przelano do wody i zalkalizowano (pH 8). Wytworzony osad przesączono i przemyto wodą. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometan-metanol).
Diastereomer cis: 1H NMR (CD3OD): δ 2,37 (1H, zdeformowany ddd, 2Jgem = 14,7 Hz, 3J = 6,2 Hz, 4J = 0,8 Hz), 2,44 (1H, zdeformowany ddd, 2Jgem = 14,7 Hz, 3J = 8,9 Hz), 3,10 (1H, zdeformowany dd, 2Jgem = 15,0 Hz, 3J = 7,3 Hz), 3,16 (1H, zdeformowany dd, 2Jgem = 15,1, 3J = 7,4 Hz), 3,68-3,80 (2H, m), 6,23 (1H, d, Jmeta = 2,3 Hz), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, dd, Jorto = 8,1 Hz, Jmeta = 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, Jorto =8,1 Hz), 7,14-7,19 (3H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,63 (1H, d, 4J = 1,0 Hz).
Diastereomer trans: 1H NMR (CD3OD): δ 2,84-2,91 (2H, m), 3,04 (1H, zdeformowany dd, 2Jgem = 14,9 Hz, 3J = 6,4), 3,16-3,23 (1H, m), 3,26-3,29 (1H, m), 3,58 (1H, m), 6,55 (1H, d, Jmeta = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd, Jorto =8,6 Hz, Jmeta = 2,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,01 (1H, d, Jorto = 8,1 Hz), 7,07-7,13 (3H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,79 (1H, s).
P r z y k ł a d 7
4-[(2,3-dihydro-2-fenylo-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imdiazol (związek 16) (a) Kwas 2,3-difenylopropanowy
Do roztworu kwasu α-fenylocynamonowego (10,0 g, 0,0445 mola) w etanolu (200 ml) dodano 10% palladu na węglu drzewnym (0,8 g). Mieszaninę uwodorniono w temperaturze otoczenia, po czym przesączono przez Celite i rozpuszczalnik odparowano.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2, 94 (1H, dd, 2Jgem = 13,8 Hz, 3J = 6,9 Hz), 3,29 (1H, dd, 2Jgem = 13,8 Hz, 3J = 8,5 Hz), 3,86 (1H, dd, 3J = 8,7 Hz, = 6,9 Hz), 7,12-7,26 (6H, m), 7,28-7,34 (4H, m).
(b) 2-fenyloindan-1-on
Polikwas fosforowy (50 g) ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 140-145°C i dodano kwasu 2,3-difenylopropanowego (2,5 g). Całość ogrzewano dalej przez 45 minut i dodano wody. Mieszaninę oziębiono i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto 1M roztworem NaOH i wodą. Po wysuszeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt oczyszczono przez roztarcie w heptanie.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,21 (1H, dd, 2Jgem = 17,4 Hz, 3J = 4,2 Hz), 3,69 (1H, dd, 2Jgem = 17,6 Hz, 3J = 8,3 Hz), 4,01 (1H, dd, 3J = 8,3 Hz, 3J = 4,2 Hz), 7,16-7,19 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,65-7,77 (3H, m).
(c) 1-benzylo-5-(2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol
1-benzylo-5-(2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol wytworzono jak 1-benzylo-5-(6-metoksy-2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol, z tą różnicą, że jako substancję wyjściową stosowano 2-fenyloindan-1-on. W tym przypadku, po odparowaniu przesączu pozostałość rozpuszczono w rozcieńczonym kwasie solnym. Produkt ekstrahowano do dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt w postaci chlorowodorku stosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
(d) 4-[(2,3-dihydro-2-fenylo-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol
Jak w przypadku opisanego powyżej 1-benzylo-5-(6-metoksy-2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazolu, surowy 1-benzylo-5-(2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol wytrząsano w kwasie octowym z palladem na węglu drzewnym, z tą różnicą, że mieszano przez 2 dni w temperaturze 60-70°C pod normalnym ciśnieniem. Chlorowodorek oczyszczonego produktu był mieszaniną diastereomerów cis i trans (cis:trans 96:4).
1
Diastereomer cis w postaci chlorowodorku: 1H NMR (DMSO-d6): δ 2, 36 (1H, zdeformowany dd, 2Jgem = 15,0 Hz, 3J = 5,2 Hz), 2,55 (1H, zdeformowany dd, 2Jgem = 15,1 Hz, 3J = 8,8 Hz), 3,19 (1H, zdeformowany dd, 2Jgem = 15,6 Hz, 3J = 7,2 Hz), 3,28-3,36 (2H, m), 3,87 (2H, m), 6,73 (1H, d, Jorto = 7,4 Hz), 7,06-7,11 (2H, m), 7,18-7,36 (7H, m), 9,95 (1H, d, 4J = 1,3 Hz).
P r z y k ł a d 8
PL 207 281 B1
4-[(3-cykloheksylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol (a) 3-cykloheksyloindan-1-on
Związek ten wytworzono sposobem opisanym przez B. M. Trost i L. H. Latimer w J. Org. Chem. 42 (1977) 3212. Jako związki wyjściowe stosowano 1-indanon i bromek cykloheksylu.
1H NMR (CDCI3): δ 0,83-1,35 (6H, m), 1,65-1,90 (5H, m), 2,51 (1H, dd, 2Jgem = 19,1 Hz, 3J = 3,0 Hz), 2,67 (1H, dd, 2Jgrm = 19,1 Hz, 3J = 7,8 Hz), 3,38 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,73 (1H, m).
(b) 1-benzylo-5-(3-cykloheksyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol
1-benzylo-5-(3-cykloheksyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol wytworzono jak 1-benzylo-5-(2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol, z tą różnicą, że jako substancję wyjściową stosowano
3-cykloheksyloindan-1-on. Surowy produkt w postaci chlorowodorku stosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
(c) 4-[(3-cykloheksylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)-metylo]-1H-imidazol
4-[(3-cykloheksylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol wytworzono jak 4-[(2,3-dihydro-6-metoksy-2-fenylo-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol, z tą różnicą, że jako substancję wyjściową stosowano 1-benzylo-5-(3-cyklo-heksyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol. Surowy produkt, który był mieszaniną diastereomerów 4-[(3-cykloheksylo-2,3dihydro-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazolu, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: mieszanina dichlorometan-metanol, 9,75:0,25 (obj./obj.)). Wolną zasadę przeprowadzono w chlorowodorek, który był mieszaniną diastereomerów (cis:trans 98:2).
Diastereomer cis w postaci chlorowodorku: 1H NMR (CD3OD): δ 0,92 (1H, m), 1,10-1,43 (5H, m), 1,46 (1H, dt, 3J = 12,4 Hz, 3J = 9,5 Hz), 1,67-1,84 (4H, m), 1,92 (1H, m), 2,18 (1H, dt, 3J = 12,4 Hz, 3J = 7,7 Hz), 2,86 (1H, dd, 2Jgem = 14,6 Hz, 3J = 8,7 Hz), 3,10 (1H, m), 3,34-3,45 (2H, m), 7,16-7,21 (4H, m), 7,31 (1H, d, 4J = 1,2 Hz), 8,82 (1H, d, 4J = 1,4 Hz).
P r z y k ł a d 9
4-[ (3-benzylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol (a) 3-benzyloindan-1-on
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym przez B. M. Trost i L. H. Latimer w J. Org. Chem. 42 (1977) 3212. Jako substancje wyjś ciowe stosowano 1-indanon i bromek benzylu.
1H NMR (CDCI3): δ 2,44 (1H, dd, 2Jgem = 19,2 Hz, 3J = 3,1 Hz), 2,76 (1H, dd, 2Jgem = 19,2 Hz, 3J = 7,5 Hz), 2,82 (1H, dd, 2Jgem = 13,8 Hz, 3J = 9,1 Hz), 3,17 (1H, dd, 2Jgem = 13,8 Hz, 3J = 6,0 Hz), 3,72 (1H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,22-7,41 (5H, m), 7,57 (1H, td, Jorto = 7,5 Hz, Jmeta = 1,2 Hz), 7,74 (1H, d, Jorto = 7,6 Hz).
(b) 1-benzylo-5-(3-benzyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol
1-benzylo-5-(3-benzyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol wytworzono jak 1-benzylo-5-(2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol, z tą różnicą, że jako substancję wyjściową stosowano 3-benzyloindan-1-on. Surowy produkt w postaci chlorowodorku stosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
(c) 4-[(3-benzylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol
4-[(3-benzylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol wytworzono jak 4-[(2,3-dihydro-6-metoksy-2-fenylo-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol, z tą różnicą, że jako substancję wyjściową stosowano 1-benzylo-5-(3-benzyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazol. Surowy produkt w postaci mieszaniny diastereomerów cis i trans 4-[(3-benzylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazolu oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: mieszanina dichlorometan-metanol, 9,75:0,25 (obj./obj.)). Wolną zasadę przeprowadzono w chlorowodorek, który był mieszaniną diastereomerów (cis:trans 86:14).
Diasteromer cis w postaci zasady: 1H NMR (CDCI3): δ 1,40 (1H, dt, 2Jgem = 12,7 Hz, 3J = 9,1 Hz), 2,29 (1H, dt, 3J = 12,7 Hz, 3J = 7,5 Hz), 2,58 (1H, dd, 2Jgem = 13,7 Hz, 3J = 9,5 Hz), 2,75 (1H, dd, 2Jgem = 14,8 Hz, 3J = 8,5 Hz), 3,19 (1H, dd, 2Jgem = 15,4 Hz, 3J = 5,2 Hz), 3,25 (1H, dd, 2Jgem = 13,7 Hz, 3J = 5,3 Hz), 3,36-3,47 (2H, m), 6,77 (1H, d, 4J = 0,7 Hz), 7,14-7,31 (9H, m), 7,53 (1H, d, 4J = 0,8 Hz).
PL 207 281 B1
P r z y k ł a d 10
4-(4-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylo)-1H-imidazol (a) 1-(3-benzylo-3H-imidazol-4-ilo)-4,4-difenylobutan-1-ol
Opiłki magnezu (0,5 g) pokryto suchym tetrahydrofuranem (4 ml), po czym wkroplono l-bromo3,3-difenylopropan (5,6 g) w 20 ml suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, do odczynnika Grignarda wkroplono 3-benzylo-3H-imidazolo-4-karbaldehyd (3,8 g) w 20 ml suchego tetrahydrofuranu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Oziębioną mieszaninę reakcyjną przelano do zimnego rozcieńczonego roztworu kwasu solnego. Po obróbce mieszaniny otrzymano surowy produkt, który przeprowadzono w chlorowodorek przez działanie suchym kwasem solnym w octanie etylu.
1H NMR (jako sól HCl, DMSO-d6): 1,51-1,59 (m, 2H), 1,86-1,92 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 3,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,14-7,39 (m, 16H), 8,46 (s, 1H).
(b) 1-(1H-imidazol-4-ilo)-4,4-difenylobutan-1-ol
3,0 g 1-(3-benzylo-3H-imidazol-4-ilo)-4,4-difenylobutan-1-olu rozpuszczono w 150 ml etanolu. Roztwór uwodorniano w temperaturze 45°C przez 5 godzin, z 10% palladem na węglu jako katalizatorem. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (jako sól HCl, DMSO-d6): 1,58-1,64 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 3,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,12-7,28 (m, I1H), 8,51 (s, 1H).
(c) 4-(4-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylo)-1H-imidazol
Mieszaninę chlorowodorku 1-(1H-imidazol-4-ilo)-4,4-difenylobutan-1-olu (2,0 g) i kwasu metanosulfonowego (40 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 40 minut. Oziębioną mieszaninę reakcyjną przelano do wody i zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt w postaci mieszaniny racemicznej diastereomerów cis i trans. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometanmetanol). Zasadowy produkt rozpuszczono w octanie etylu i przeprowadzono w chlorowodorek, stosując gazowy chlorowodór.
1H NMR (izomer trans w postaci soli HCl, MeOH-d4): 1,93-2,04 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 4,25-4,29 (m, 1H), 4,52-4,56 (m, 1H), 6,90-7,31 (m, 10H), 8,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
1H NMR (izomer cis w postaci soli HCl, MeOH-d4): 1,74-1,85 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 2H), 4,16-4,20 (m, 1H), 4,42-4,45 (m, 1H), 6, 88-7, 30 (m, 10H), 8,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 11
4-[3-(4-fluorofenylo)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo]-1H-imidazol (a) trans-3-(4-fluorofenylo)-1-fenylopropenon
Do roztworu acetofenonu (9,0 g, 0,075 mola) i 4-fluorobenzaldehydu (9,4 g, 0,076 mola) w etanolu (20 ml) stopniowo wkroplono roztwór 3,8 g (0,095 mola) wodorotlenku sodu w 38 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wody (80 ml) i mieszaninę zobojętniono 6M roztworem HCl. Wytrącony trans-3-(4-fluorofenylo)-1-fenylopropenon przesączono, przemyto wodą i wysuszono.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,31 (2H, t, 3J = 8,9 Hz), 7,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,68 (1H, t, 3J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, d, 3Jtrans = 15,7 Hz), 7,92 (1H, d, 3Jtrans = 15,5), 7,99 (2H, m), 8,16 (2H, m).
(b) 3-(4-fluorofenylo)indan-1-on
Polikwas fosforowy (102 g) ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 140°C i dodano 3-(4-fluorofenylo)-1-fenylopropenonu (5,9 g). Całość ogrzewano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 140°C. Mieszaninę oziębiono do temperatury 80°C i ostrożnie dodano wody, po czym mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany 3-(4-fluorofenylo)indan-1-on rekrystalizowano z układu heptan-octan etylu, 8:2.
1H NMR (CDCI3): δ 2, 64 (1H, dd, 2Jgem = 19,2 Hz, = 3,9 Hz), 3,23 (1H, dd, 2Jgem = 19,2 Hz, 3J = 8,1 Hz), 4,57 (1H, dd, 3J = 8,0 Hz, 3J = 3,9 Hz), 7,00 (2H, zdeformowany t, 3J = 8,7 Hz), 7,06-7,11 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,43 (1H, t, Jorto = 7,4 Hz), 7,58 (1H, td, Jorto = 7,5 Hz, Jmeta = 1,2 Hz), 7,82 (1H, d, Jorto = 7,7 Hz).
PL 207 281 B1 (c) 3-(4-fluorofenylo)-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-indan-1-ol
Do roztworu 4-jodo-1-tritylo-1H-imidazolu (7,22 g, 0,0165 mola, wytworzonego sposobem według K. L. Kirk, J. Heterocycl. Chem. 22 (1985) 57) w 70 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze otoczenia dodano 3,0 M roztworu bromku etylomagnezu (5,9 ml, 0,0177 mola) w eterze dietylowym. Po 1 godzinie dodano roztwór 3-(4-fluorofenylo)indan-1-onu (2,00 g, 0,00884 mola) w 6 ml suchego chlorku metylenu i całość mieszano jeszcze przez 45 minut. W celu przerwania reakcji dodano nasyconego roztworu chlorku amonu. Fazę z chlorkiem metylenu oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy 3-(4-fluorofenylo)-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)indan-1-ol oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując chlorek metylenu jako eluent.
(d) 4-[3-(4-fluorofenylo)-3H-inden-1-ylo]-1H-imidazol
3- (4-fluorofenylo)-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)indan-1-ol (2,22 g) w 22 ml 2M roztworu HCl ogrzewano w temperaturze 70°C przez 2 godziny i dodano wody. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Następnie fazę z chlorkiem metylenu ekstrahowano 2M roztworem HCl. Wszystkie połączone warstwy wodne zalkalizowano i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy 4-[3-(4-fluorofenylo)-3H-inden-1-ylo]-1H-imidazol, w postaci mieszaniny izomerów (stosunek 73:27) oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometan-metanol).
(e) 4-[3-(4-fluorofenylo)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo]-1H-imidazol
Mieszaninę izomerów 4-[3-(4-fluorofenylo)-3H-inden-1-ylo]-1H-imidazolu uwodorniano w etanolu, stosując 10% pallad na węglu drzewnym jako katalizator. Mieszaninę przesączono przez Celite i odparowano rozpuszczalnik. Surowy 4-[3-(4-fluorofenylo)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo]-1H-imidazol, w postaci mieszaniny diastereomerów cis i trans (w stosunku 95,5:4,5) oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometan-metanol).
Diastereomer cis w postaci zasady: 1H NMR (CDCI3): δ 2,14 (1H, dt, 2Jgem = 11,1 Hz, 3J = 11,0 Hz), 2,89 (1H, dt, 2Jgem = 12,3 Hz, 3J = 7,1 Hz), 4,30 (1H, dd, 3J = 10,8 Hz, 3J = 7,2 Hz), 4,44 (1H, dd, 3J = 10,8 Hz, 3J = 7,2 Hz), 6,87-6,90 (2H, m), 6,96 (2H, t, 3J = 8,7 Hz), 7,12-7,19 (5H, m), 7,43 (1H, s).
P r z y k ł a d 12
4- (3-benzylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)-1H-imidazol
3- benzylo-1-{1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)indan-1-ol
Związek ten otrzymano z 4-jodo-1-tritylo-1H-imidazolu i 3-benzyloindan-1-onu sposobem opisanym powyżej dla 3-(4-fluorofenylo)-1-{1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)indan-1-olu. 3-benzylo-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)indan-1-ol oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: heptan-octan etylu, 1:1).
4- (3-benzylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazol
Do roztworu 3-benzylo-1-(1-tritylo-1H-imidazol-4-ilo)-indan-1-olu (0,387 g, 0,73 mmola) w dichlorometanie (13 ml) dodano trietylosilanu (1 ml, 0,728 g, 6,26 mmola) i kwasu trifluorooctowego (1,9 ml, 2,81 g, 24,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Następnie reakcję przerwano dodatkiem wody i mieszaninę zalkalizowano 2M roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę z dichlorometanem przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po szybkiej chromatografii z gradientem układu dichlorometan-metanol otrzymano 4-(3-benzylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazol.
1H NMR (CDCI3): δ 2, 69 (1H, dd, 2Jgem = 13,5 Hz, 3J = 9,4 Hz), 3,13 (1H, dd, 2Jgem = 13,5 Hz, 3J = 6,7 Hz), 3,80 (1H, m), 6,64 (1H, d, 3J = 2,2 Hz), 7,16-7,33 (7H, m), 7,37 (1H, s), 7,60 (1H, d, 3J = 0,6 Hz), 7,69 (1H, d, Jorto = 7,6 Hz).
4-(3-benzylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)-1H-imidazol
4-(3-benzylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazol uwodorniono w etanolu, stosując 10% pallad na węglu drzewnym jako katalizator. Mieszaninę przesączono przez Celite i rozpuszczalnik odparowano. Surowy 4-(3-benzylo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)-1H-imidazol, w postaci mieszaniny diastereomerów cis i trans (w stosunku 94:6) oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometan-metanol).
Diastereomer cis w postaci zasady: 1H NMR (CDCI3): δ 1,82 (1H, dt, 2Jgem = 12,5 Hz, 3J = 9,7 Hz), 2,53 (1H, dt, 2Jgem = 12,5 Hz, 3J = 7,4 Hz), 2,69 (1H, dd, 2Jgem = 13,6 Hz, 3J = 9,4 Hz), 3,31 (1H, dd, 2Jgem = 13,6 Hz, 3J = 5,3 Hz), 3,49 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, zdeformowany d,
Jorto = 7,4 Hz), 7,15-7,30 (8H, m), 7,46 (1H, m).
PL 207 281 B1
P r z y k ł a d 13
4-(2,3-dihydro-3-fenyloinden-1-ylo)-1H-imidazol
Dimetyloamid kwasu 2-(tertbutylodimetylosilanylo)-5-(2,3-dihydro-1-hydroksy-3-fenylo-1H-inden-1-ylo)-1H-imidazolo-1-sulfonowego
Roztwór dimetyloamidu kwasu imidazolo-1-sulfonowego (1,96 g, 0,0112 mola, wytworzony sposobem według D. J. Chadwick i R. I. Ngochindo, J. Chem, Soc. Perkin Trans. I (1984) 481) w suchym tetrahydrofuranie (90 ml) pod azotem oziębiono do temperatury -78°C i wkroplono 15% n-butylolit w heksanie (8,2 ml, 0,01393 mola). Po 30 minutach dodano chlorku tertbutylodimetylosililu (2,1 g, 0,01393 mola) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) i mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 1,5 godziny mieszaninę znowu oziębiono do temperatury -78°C i potraktowano 15% n-butylolitem w heksanie (8,85 ml, 0,01360 mola). Po 30 minutach dodano 3-fenylo-1-indanonu (3,40 g, 0,01633 mola) w suchym tetrahydrofuranie i mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej przez noc. Reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu węglanu sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu heptan-octan etylu).
1H NMR (CDCI3): δ 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,98 (9H, s), 2,47 (1H, dd, 2Jgem = 12,9 Hz, 3J = 10,0 Hz), 2,88 (6H, s), 3,24 (1H, m dd, 2Jgem = 12,9 Hz, 3J = 7,2 Hz), 4,05 (1H, dd, 3J = 9,9 Hz, 3J = 7,3 Hz), 6,14 (1H, s), 6,92 (1H, d, Jorto = 7,0 Hz), 7,20-7,36 (7H, m), 7,52 (1H, d, Jorto = 7,0 Hz).
Dimetyloamid kwasu 5-(2,3-dihydro-1-hydroksy-3-fenylo-1H-inden-1-ylo)-1H-imidazolo-1-sulfonowego
Do roztworu dimetyloamidu kwasu 2-(tertbutylodimetylosilanylo)-5-(2,3-dihydro-1-hydroksy-3-fenylo-1H-inden-1-ylo)-1H-imidazolo-1-sulfonowego (637 mg, 1,28 mmola) w tetrahydrofuranie (13 ml) wkroplono 1,1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (1,4 ml, 1,54 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie reakcję przerwano dodatkiem wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano w octanie etylu.
1H NMR (CDCI3): δ 2,47 (1H, dd, 2Jgem = 13,0 Hz, 3J = 10,0 Hz), 3,04 (6H, s), 3,31 (1H, dd, 2Jgem = 12,9 Hz, 3J = 7,2 Hz), 4,09 (1H, dd, 3J = 9,9 Hz, 3J = 7,2 Hz), 6,07 (1H, s), 6,96 (1H, d, Jorto = 7,6 Hz), 7,19-7,27 (4H, m), 7,30-7,40 (3H, m), 7,54 (1H, d, Jorto = 6,8 Hz), 7,94 (1H, s).
Dimetyloamid kwasu 5-(3-fenylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazolo-1-sulfonowego
Do roztworu dimetyloamidu kwasu 5-(2,3-dihydro-1-hydroksy-3-fenylo-1H-inden-1-ylo)-1H-imidazolo-1-sulfonowego (230 mg, 0,60 mmola) w dichlorometanie (8 ml) dodano trietylosilanu (760 pi, 554 mg, 4,77 mmola) i kwasu trifluorooctowego (1,43 ml, 2,12 g, 18,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie reakcję przerwano dodatkiem wody i mieszaninę zalkalizowano 2M roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę z dichlorometanem przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii, stosując gradient układu dichlorometan-metanol, otrzymano mieszaninę izomerów (w stosunku 65:35) dimetyloamidu kwasu 5-(3-fenylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazolo-1-sulfonowego.
4-(3-fenylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazol
Dimetyloamid kwasu 5-(3-fenylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazolo-1-sulfonowego (158 mg, 0,43 mmola) w 5 ml 1,5M roztworu HCl ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy 4-(3-fenylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazol, w postaci mieszaniny izomerów (w stosunku 75:25), oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluowanie gradientem układu dichlorometan-metanol, 9,75:0,25).
4-(2,3-dihydro-3-fenyloinden-1-ylo)-1H-imidazol
Mieszaninę izomerów 4-(3-fenylo-3H-inden-1-ylo)-1H-imidazolu uwodorniono w kwasie octowym w temperaturze 50°C, stosując 10% pallad na węglu drzewnym jako katalizator. Mieszaninę przesączono przez Celite i odparowano rozpuszczalnik, po czym dodano wody i roztwór zalkalizowano. Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odpa20
PL 207 281 B1 rowano rozpuszczalnik. Chlorowodorek produktu wytworzono w octanie etylu. Produkt, 4-(2,3-dihydro-3-fenyloinden-1-ylo)-1H-imidazol, był mieszaninę diastereomerów cis i trans (w stosunku 95:5).
Diastereomer cis w postaci chlorowodorku: 1H NMR (CD3OD): δ 2,19 (1H, dt, 2Jgem = 12,2 Hz, 3J = 11,0 Hz), 2,99 (1H, dt, 2Jgem = 12,2 Hz, 3J = 7,1 Hz), 4,43 (1H, dd, 3J = 10,9 Hz, 3J = 7,0 Hz), 4,66 (1H, dd, 3J = 11,0 Hz, 3J = 7,0 Hz), 6,92-6,94 (1H, m), 7,07-7,09 (1H, m), 7,23-7,37 (7H, m), 7,52 (1H, d, 4J = 1,2 Hz), 8,89 (1H, d, 4J = 1,4 Hz).
P r z y k ł a d 14
4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-fenylonaftalen-1-ylo)metylo]-1H-imidazol
1-benzylo-5-(3-fenylo-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-ylideno-metylo)-1H-imidazol
1-benzylo-5-(3-fenylo-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-ylideno-metylo)-1H-imidazol wytworzono jak opisano dla 1-benzylo-5-(2-fenyloindan-1-ylidenometylo)-1H-imidazolu, z tą różnicą, że jako substancję wyjściową stosowano 3-fenylo-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on (wytworzony sposobem według J. Vebrel i R. Carrie, Bull. Soc. Chem. Fr. (1982) 116). Surowy produkt w postaci chlorowodorku stosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-fenylonaftalen-1-ylo)metylo]-iH-imidazol
4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-fenylonaftalen-1-ylo)metylo]-1H-imidazol wytworzono jak 4-[(2,3-dihydro-6-metoksy-2-feny-lo-1H-inden-1-ylo)metylo]-1H-imidazol, z tą różnicą, że jako substancję wyjściową stosowano 1-benzylo-5-(3-fenylo-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-ylidenometylo)-1H-imidazol. Chlorowodorek produktu był mieszaniną dwóch diastereomerów (82:18, temp. topn. 198°C).

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna imidazolu o wzorze I:
    w którym
    X oznacza -CH2-(CH2)p-, -O-, =NH lub -S-;
    R1 oznacza fenyl lub C3-C7-cykloalkil, które ewentualnie są podstawione przez jeden do dwóch podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej halogen, -OH i C1-C6-alkoksyl;
    R2 oznacza H;
    R3 oznacza H;
    R4 oznacza H;
    R5 oznacza H albo R5 i R7 razem tworzą wiązanie;
    każdy R6 niezależnie oznacza halogen, -OH, halogeno- C1-C6-alkil lub C1-C6-alkoksyl;
    R7 oznacza H, OH lub C1-C4-alkil albo R5 i R7 razem tworzą wiązanie;
    każdy R8 niezależnie oznacza OH, C1-C6-alkil, halogeno- C1-C6-alki lub C1-C6-alkoksyl; m oznacza 0, 1 lub 2; n oznacza 0 lub 1;
    p oznacza 0 lub 1; r oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2;
    lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester.
    PL 207 281 B1
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -CH2-(CH2)p-, a p oznacza 0.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -CH2-(CH2)p-, a p oznacza 1.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -O-.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze lA w którym X, R1 do R4, R8, m, n, r i t mają znaczenia podane w zastrz. 1.
  6. 6. Zwią zek według zastrz. 1, którym jest zwią zek o wzorze IB w którym R1 do R4, R8, m, n, r i t mają znaczenia podane w zastrz. 1.
  7. 7. Zwią zek według zastrz. 1 do 6, w którym r oznacza 0.
  8. 8. Zwią zek według zastrz. 1 do 6, w którym r oznacza 1, a R2 i R3 oznaczają H.
  9. 9. Zwią zek według zastrz. 1, w którym n oznacza 0 lub 1.
  10. 10. Związek według zastrz 1, w którym n oznacza 1, a R4 i R5 oznaczają H.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym R7 oznacza H.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza fenyl lub cykloheksyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden do dwóch podstawników niezależnie wybranych spośród halogenu, -OH i C1-C6-alkoksylu.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 0.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 1 lub 2, a każdy R6 jest wybrany spośród halogenu, -OH i C1-C6-alkoksylu.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik i/lub substancję pomocniczą, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną imidazolu o wzorze I określonym w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester.
  16. 16. Pochodna imidazolu określona w zastrz. 1-14 lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo ester, do stosowania w leczeniu zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych lub zaburzeń funkcji poznawczych.
  17. 17. Pochodna imidazolu określona w zastrz. 1-14 lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo ester, do stosowania w leczeniu cukrzycy, zaburzeń lipolitycznych, niedociśnienia ortostatycznego lub dysfunkcji seksualnej.
  18. 18. Zastosowanie pochodnej imidazolu określonej w zastrz. 1-14 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo estru, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych lub zaburzeń funkcji poznawczych, cukrzycy, zaburzeń lipolitycznych, niedociśnienia ortostatycznego lub dysfunkcji seksualnej.
    PL 207 281 B1
  19. 19. Sposób wytwarzania pochodnej imidazolu o wzorze I określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku, gdy we wzorze I n oznacza 1, obejmuje reakcję związku o wzorze II w którym X, R1 do R3, R6, R8, m, r i t mają znaczenia określone powyżej, ze zwią zkiem o wzorze III w którym R4 ma znaczenie powyż ej, a R' oznacza H lub grupę ochronną , w obecnoś ci katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, z wytworzeniem związku o wzorze I' w którym X, R1 do R4, R6, R8, m, r, t i R' mają znaczenia podane powyżej, który następnie odblokowuje się i wyodrębnia w konwencjonalny sposób, albo na drodze uwodornienia przeprowadza się w innym związek o wzorze Ia w którym X, R1 do R4, R6, R8, m, r, t i R' mają znaczenia podane powyż ej.
PL356884A 2000-01-14 2001-01-12 Pochodna imidazolu, kompozycja ją zawierająca, jej zastosowanie i sposób wytwarzania PL207281B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20000073A FI20000073A0 (fi) 2000-01-14 2000-01-14 Uusia imidatsolijohdannaisia
PCT/FI2001/000030 WO2001051472A1 (en) 2000-01-14 2001-01-12 New imidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356884A1 PL356884A1 (pl) 2004-07-12
PL207281B1 true PL207281B1 (pl) 2010-11-30

Family

ID=8557065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356884A PL207281B1 (pl) 2000-01-14 2001-01-12 Pochodna imidazolu, kompozycja ją zawierająca, jej zastosowanie i sposób wytwarzania

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1261588B1 (pl)
JP (1) JP2003519688A (pl)
KR (1) KR20020084091A (pl)
CN (1) CN1187336C (pl)
AR (1) AR029432A1 (pl)
AT (1) ATE280161T1 (pl)
AU (1) AU769896B2 (pl)
BR (1) BR0107644A (pl)
CA (1) CA2397283A1 (pl)
CZ (1) CZ20022358A3 (pl)
DE (1) DE60106572T2 (pl)
DK (1) DK1261588T3 (pl)
EE (1) EE200200389A (pl)
ES (1) ES2228884T3 (pl)
FI (1) FI20000073A0 (pl)
GC (1) GC0000218A (pl)
HK (1) HK1049999B (pl)
HU (1) HUP0301008A3 (pl)
IL (1) IL150506A0 (pl)
MX (1) MXPA02006872A (pl)
NO (1) NO323117B1 (pl)
NZ (1) NZ519919A (pl)
PE (1) PE20011230A1 (pl)
PL (1) PL207281B1 (pl)
PT (1) PT1261588E (pl)
RU (1) RU2265598C2 (pl)
SI (1) SI1261588T1 (pl)
SK (1) SK286320B6 (pl)
WO (1) WO2001051472A1 (pl)
ZA (1) ZA200205301B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20002756A0 (fi) * 2000-12-15 2000-12-15 Orion Yhtymae Oyj Uusi hoitomenetelmä
TW200930291A (en) * 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
FI20022159A0 (fi) 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
DE102004035322A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
WO2008046757A1 (en) 2006-10-19 2008-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminomethyl-4-imidazoles
JP2010510184A (ja) * 2006-11-16 2010-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換４−イミダゾール類
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
AR090557A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Orion Corp DERIVADOS IMIDAZOLICOS AGONISTAS ADRENERGICOS a2

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2225782A (en) * 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
GB2244431A (en) * 1990-05-31 1991-12-04 Farmos Oy Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders
GB9113077D0 (en) * 1991-06-18 1991-08-07 Orion Yhtymae Oy Use of atipamezole
US5541211A (en) * 1991-06-18 1996-07-30 Orion-Yhtyma Oy Administration of atipamezole to elicit a yohimbine-like alpha-adrenoreceptor antagonistic noradrenergic transmission
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
DE69823868T2 (de) * 1997-12-04 2005-04-21 Allergan Inc Substituierte imidazole derivate mit agonistischähnlicher wirkung auf die alpha 2b oder 2b/2c adrenergischen rezeptoren
US6503935B1 (en) * 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1261588A1 (en) 2002-12-04
WO2001051472A1 (en) 2001-07-19
GC0000218A (en) 2006-03-29
PE20011230A1 (es) 2001-12-08
NZ519919A (en) 2003-10-31
HUP0301008A2 (hu) 2003-10-28
MXPA02006872A (es) 2003-01-28
AU2853201A (en) 2001-07-24
DK1261588T3 (da) 2005-02-14
NO323117B1 (no) 2007-01-08
CA2397283A1 (en) 2001-07-19
IL150506A0 (en) 2003-02-12
EP1261588B1 (en) 2004-10-20
DE60106572T2 (de) 2006-02-09
ATE280161T1 (de) 2004-11-15
SK9982002A3 (en) 2003-03-04
BR0107644A (pt) 2002-10-08
AU769896B2 (en) 2004-02-05
RU2265598C2 (ru) 2005-12-10
SI1261588T1 (en) 2005-02-28
KR20020084091A (ko) 2002-11-04
HK1049999B (zh) 2005-05-13
PL356884A1 (pl) 2004-07-12
PT1261588E (pt) 2005-02-28
RU2002121777A (ru) 2004-01-10
AR029432A1 (es) 2003-06-25
NO20023298D0 (no) 2002-07-08
JP2003519688A (ja) 2003-06-24
CN1395567A (zh) 2003-02-05
CN1187336C (zh) 2005-02-02
NO20023298L (no) 2002-09-06
FI20000073A0 (fi) 2000-01-14
SK286320B6 (en) 2008-07-07
DE60106572D1 (de) 2004-11-25
ES2228884T3 (es) 2005-04-16
ZA200205301B (en) 2003-10-02
EE200200389A (et) 2003-10-15
CZ20022358A3 (cs) 2007-12-19
WO2001051472A9 (en) 2003-01-23
HUP0301008A3 (en) 2004-01-28
HK1049999A1 (en) 2003-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
EP0679642B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
HU221188B1 (en) N-substituted imidazole and pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredients and process for producing them
CA2101311A1 (en) Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
HU217813B (hu) Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
GB1565080A (en) Amino-alcohol derivatives and their preparation
PL171524B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL
IE901665L (en) Arylthiazolylmethylimidazoles
PL207281B1 (pl) Pochodna imidazolu, kompozycja ją zawierająca, jej zastosowanie i sposób wytwarzania
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
HU186523B (en) Process for producing quinoline derivatives
KR20030015889A (ko) 신규한 화합물 및 글라이신 전달 억제제로서의 이들의 용도
HU206684B (en) Process for producing substituted 1h-imidazols and pharmaceutical compositions containing them as active component
EP0362941B1 (en) 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones
HU209890B (en) Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
IE912160A1 (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor¹properties
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5714500A (en) 2-phenyl- and 2-thienyl-(2)-piperidine derivatives having neuroprotective properties
EP1756066B1 (en) Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity
JPH11510177A (ja) 置換１−インドリルプロピル−４−フェネチルピペラジン誘導体
HU181441B (en) Process for producing substituted quinolizidine and indolizidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110112