SK286320B6

SK286320B6 - Imidazole derivative, method for its preparing and use and pharmaceutical compositions containing it

Info

Publication number: SK286320B6
Application number: SK998-2002A
Authority: SK
Inventors: Paavo Huhtala; Arto Karjalainen; Antti Haapalinna; Jyrki Lehtimaki; Arja Karjalainen; Raimo Virtanen
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 2000-01-14
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2008-07-07
Also published as: NO20023298L; PT1261588E; DK1261588T3; WO2001051472A1; RU2002121777A; EE200200389A; GC0000218A; EP1261588A1; IL150506A0; HK1049999A1; RU2265598C2; SI1261588T1; ATE280161T1; HUP0301008A3; CN1187336C; NO323117B1; PL356884A1; DE60106572T2; EP1261588B1; PL207281B1

Description

Tento vynález sa týka nových farmaceutický účinných derivátov imidazolu a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, a tiež spôsobov ich prípravy a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Je známe, že rôzne deriváty imidazolu majú afinitu k alfal alebo alfa2 adrenoreceptorom. Medzi inými, WO-A-97/12874 zhodne opisujú imidazolom substituované (1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- a (2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-deriváty, o ktorých sa uvádza, že majú afinitu k alfa2 adrenoreceptorom, väčšina z nich je selektívnymi agonistami alfa2 adrenoreceptorov.

EP-A-0 717 037 opisuje deriváty 4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl) a 4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lh-imidazolu, ktoré pôsobia ako agonisty alfa2 adrenoreceptorov a antagonisty alfal adrenoreceptorov.

Na druhej strane imidazolové deriváty uverejnené v EP-A-0 183 492 sú známe ako selektívne antagonisty alfa2 adrenoreceptorov. Zlúčeniny pôsobiace na uvedených alfa receptoroch môžu uplatniť širokú škálu periférnych alebo CNS (centrálny nervových systém) účinkov u živočíchov.

Podstata vynálezu

Pôvodcovia objavili, že uvedené imidazolové deriváty podľa vynálezu majú afinitu k alfa2 adrenoreceptorom, takže môžu byť vhodné na liečenie rôznych porúch a chorôb, v ktorých sú zapojené alfa2 adrenoreceptory.

Tieto poruchy a choroby zahrnujú rôzne poruchy centrálneho nervového systému (CNS), okrem iného neurologické, psychiatrické a kognitívne poruchy, a tiež rôzne ťažkosti periférneho systému, napríklad diabetes, ortostatickú hypotenziu, lipolytické poruchy (ako je obezita) alebo sexuálnu dysfunkciu.

Podrobný opis vynálezu

Imidazolové deriváty podľa vynálezu môžu byť reprezentované nasledujúcim všeobecným vzorcom (I)

(CW v ktorom

X je -CH₂-(CH₂)p-, -0-, =NH alebo -S-;

R, je fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₅.₇-cykloalkenyl, C₅.7-cykloalkynyl alebo mono, alebo bicyklická aromatická, alebo čiastočne, alebo celkom nasýtená heterocyklické skupina s 5 až 10 atómami v kruhu, ktoré pozostávajú z atómov uhlíka a jedného až troch heteroatómov vybraných z N, O a S; kde uvedený fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₅-₇-cykloalkenyl, C₅.₇-cykloalkynyl alebo mono, alebo bicyklická aromatická, alebo čiastočne, alebo celkom nasýtená heterocyklická skupina, sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OH, -NH₂, halo-C_r-C₆-alkylu, C_rC₆-alkylu, C₂-C₆-alkenylu, C₂-C₆-alkynylu, Ci-C₆-alkoxyskupiny, OH-(C_rC₆)-alkylu, NH₂-(CrC₆)-alkylu a mono- alebo di(C|-C₍₁-alkyl)aminoskupiny;

R₂ je H alebo Ci-C₆-alkyl;

Rj je H alebo C]-C₆-alkyl;

Rje H alebo Ci-C₆-alkyl;

R₅ je H alebo R5 a R₇ tvoria spolu väzbu;

každé R$ je nezávisle halogén, -OH, -NH -, halo-C_rC₆-alkyl, Ci-C₆-alkyl, Ci-Có-alkoxyskupina alebo OH-(Ci-C₆)-alkyl;

R₇ je H, OH alebo C[-C₄-alkyl, alebo R₇ a R₅ tvoria spolu väzbu;

každé R₈ je nezávisle OH, C[-C₆-alkyl, halo-CrC₆-alkyl alebo C_rC₆-alkoxyskupina;

m je 0, 1, 2 alebo 3;

n je 0 alebo 1;

p je 0 alebo 1;

rje 0 alebo 1;

t je 0, 1 alebo 2;

alebo ich farmaceutický prijateľné estery alebo soli.

Ak X je -CH₂-(CH₂)_P- a p je 0, alebo ak X je =NH,

potom objemný substituent -(CR₂R₃)_r-Ri je výhodne na pozícii 2- alebo 3- v časti päťčlenného kruhu (čím samozrejme bude v uvedených vzorcoch H-atóm pripojený k uhlíkovému atómu kruhu alebo naopak k dusíkovému atómu kruhu nahradený uvedeným substituentom).

Ak X je -CH₂-(CH₂)_p- a p je 1,

N^NH F

potom objemný substituent -(CR₂R₃)_r-R! je výhodne na pozícii 3- alebo 4- v časti šesťčlenného kruhu. Nasledujúce podskupiny (1) až (17) zlúčenín vzorca (I), brané samostatne alebo v akejkoľvek kombinácii medzi sebou, sú výhodné:

1. njeO;

2. nje 1;

3. nje 1 aRaRsúH;

4. rjeO;

5. r je 1 a R a R sú nezávisle H alebo C|-C₄-alkyl; výhodne H;

6. tjeO;

7. R, je H;

8. X je -CH₂-(CH₂)_P; a p je 0 alebo 1;

9. X je -CH₂,-(CH₂)_P; a p je 0;

10. Xje-CH₂-(CH₂)_p;apjel;

11. Xje-O-;

12. R je fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaflyl,

C₅.7cykloalkyl, C₅.₇cykloalkenyl, C₅.7cykloalkynyl, pyridyl, pyrimidinyl, tienyl, furyl, cyklohexyl, piperidyl, piperazinyl alebo morfolinyl; výhodne je R| fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, furyl alebo cyklohexyl; napríklad R, je fenyl; alebo napríklad R[ je cyklohexyl;

13. R|, ktoré je definované v podskupine (12), je substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OH-, NH₂, halo-Ci-C₆-alkylu, C|-C₆-alkylu, C₂-C₆-alkenylu, C₂-C₆-alkynylu a C |-C₆-alkoxyskupiny; prednostne jedným až tromi, napríklad jedným alebo dvomi, substituentmi vybranými nezávisle z halogénu, -OH, C_rC₆-alkoxyskupiny a C|-C₆-alkylu; výhodnejšie z F, -OH a Cj-C_s-alkoxyskupiny;

14. m je 0; alebo mje 1 alebo 2;

15. m je 1 alebo 2 a každé R_Ď je nezávisle halogén, -OH, C_rC_c,-alkoxyskupina alebo C_rC₆-alkyl; výhodne F, -OH alebo Ci-C₆-alkoxyskupina;

16. n je 0 a Xje -CH₂-(CH₂)_P-; alebo

17. n je 1 a Xje -CH₂-(CH₂)„-, -O-, =NH alebo -S-; napríklad -CH₂-(CH₂)_P- alebo -O-.

Výhodnými podskupinami zlúčenín vzorca (I) sú okrem iného

(CW

R, alebo

(IA) kde R, až R₈, m, n, r a t sú definované.

V podskupine zlúčenín vzorca (I), (IA) alebo (IB), rje 0 alebo rje 1 a R₂ a R₃ sú H.

V ďalšej podskupine zlúčenín vzorca (I), (IA) alebo (IB) n je 0 alebo n je 1 a R4, R₅ a R₇ sú H. Výhodne t je 0. Prípadný substituent R/, je napríklad v pozícii 5- alebo 6-systému indanového kruhu.

V ďalšej výhodnej podskupine zlúčenín I, IA alebo IB je R! fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, furyl alebo cyklohexyl, napríklad fenyl, pyridyl alebo cyklohexyl, ako fenyl alebo cyklohexyl, napríklad fenyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným až tromi, napríklad jedným alebo dvomi, substituentmi vybranými nezávisle z halogénu, -OH, -NH₂, halo-Ci-C₆-alkylu, C_rC₆-alkylu, C₂-C₆-alkenylu, C₂-C₆-alkynylu a C]-C₆-alkoxyskupiny, OH-(C_rC₆)-alkylu, NH₂,-(C_rC₆)-alkylu a mono- alebo di(C|-C'6-alkyl)aminoskupiny, napríklad z halogénu, -OH, C_rC₆-alkoxyskupiny a C_rC₆-alkylu; výhodne z F, -OH a C]-C₆-alkoxyskupiny.

V ďalšej výhodnej podskupine zlúčenín I, IA alebo IB mje 0 alebo mje 1 alebo 2 a každé R^ je nezávisle halogén, -OH alebo Ci-C₆-alkoxyskupitia.

Ďalšou podskupinou zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (IC) alebo (ID)

kde R] až R₈, m, n, r a t sú definované.

Ďalšou podskupinou zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (IE)

N^NH

(ΙΕ) , kde Rj až R_s, m, n, r sú definované a t je 0 alebo 1.

Výrazy, ktoré sú tu použité, majú nasledujúce významy:

Halogén alebo halo je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, prednostne fluór alebo chlór, výhodnejšie chlór.

Výraz Ci-C₆-alkylová skupina, ako sa tu používa sama osebe alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje radikály s priamym aj rozvetveným reťazcom s až 6 uhlíkovými atómami, a výhodne s 1 až 4 uhlíkovými atómami.

Výraz Cj-Cô-alkoxyskupina sa vzťahuje k -O(Cj-C₆-alkyl), kde Ci-C₆-alkyl je definovaný.

Výraz C₂-C₆-alkenyl zahrnuje radikály s priamym aj rozvetveným reťazcom s až 6 uhlíkovými atómami, výhodne s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktoré obsahujú dvojnú väzbu (y).

Výraz C2-C₆-alkynyl zahrnuje radikály s priamym aj rozvetveným reťazcom s až 6 uhlíkovými atómami, výhodne s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktoré obsahujú trojitú väzbu (y).

Výraz halo-Q-Ce-alkyl sa týka C_rC₆-alkylového radikálu, ktorý je definovaný, a ktorý je substituovaný jedným alebo viacej haloradikálmi, ktoré sú definované, napríklad trifluórmetyl, difluórmetyl atď.

Výraz C₃.₇-cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.

C₅.7-cykloalkyl znamená cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl, výhodne cyklopentyl alebo cyklohexyl.

C₅.₇-cykloalkenyl alebo C₅.₇-cykloalkynyl znamená C₅.₇-cykloalkyl, ako je definovaný, ktorý obsahuje dvojnú väzbu (y) alebo naopak trojitú väzbu vo svojej kruhovej štruktúre.

Mono- alebo bicyklická aromatická čiastočne alebo celkom nasýtená heterocyklická skupina s 5 až 10 atómami kruhu, výhodne 5 až 6 atómami kruhu, ktorá sa skladá z uhlíkových atómov a jedného až troch, výhodne jedného až dvoch, heteroatómov vybraných z N, O alebo S, sa vzťahuje napríklad k pyridylu, pyrimidinylu, tienylu, furylu, piperidinylu, piperazinylu a morfolinylu, výhodne k pyridylu, tienylu alebo furylu.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich podskupiny ΙΑ, IB, IC, ID, IE a tiež ich farmaceutický prijateľné estery a soli, sú uvedené ako zlúčeniny podľa vynálezu, pokiaľ nie je označené inak.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať vo svojej štruktúre chirálny uhlíkový atóm (y). Vynález zahrnuje do svojho rozsahu všetky možné stereoizoméry zlúčenín (I), vrátane geometrických izomérov, napríklad Z a E izoméry (cis a trans izoméry), a optické izoméry, napríklad diastereoméry a enantioméry.

Vynález ďalej zahrnuje do svojho rozsahu jednotlivé izoméry a ich zmesi, napríklad racemické zmesi. Jednotlivé izoméry sa môžu získať s použitím zodpovedajúcich izomémych foriem východiskovej látky alebo sa môžu separovať po príprave konečnej zlúčeniny zvyčajnými separačnými spôsobmi.

Na separáciu, okrem iného, optických izomérov, napríklad enantiomérov, z ich zmesi, sa môžu použiť zvyčajné spôsoby štiepenia, napríklad frakčná destilácia.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť kyslé adičné soli s organickými aj anorganickými kyselinami známymi v odbore liečiv.

Typické kyslé adičné soli sú napríklad chloridy, bromidy, sulfáty, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, formiáty, vínany, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty.

Okrem toho, v zlúčeninách podľa vynálezu, kde R;, R₈ a/alebo prípadný substituent na kruhovej časti, ako R| je OH, uvedená -OH funkčná skupina môže tvoriť estery s farmaceutický prijateľnými kyselinami, ktoré sú bežné v oblasti liečiv a ktoré si udržujú farmakologické vlastnosti voľnej formy.

Príklady týchto esterov zahrnujú estery alifatických alebo aromatických alkoholov, napríklad estery nižších alkylov, napríklad metyl, etyl a propylestery.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť s použitím napríklad nasledujúcich spôsobov:

SK 286320 Β6

a) príprava, okrem iného, zlúčenín vzorca (I), kde n je 1, môže byť znázornená nasledujúcou reakčnou schémou A.

Schéma A

(la), kde X, R( až R₄₎ R$, R$, m, r a t sú definované a R' je H alebo klasická chrániaca skupina pre =NH v imidazolovom kruhu, napríklad benzyl, trityl(-CPh₃) alebo SO₂NMe₂.

Krok a) je klasická McMurryho adičná reakcia, t. j. redukčná karbonylová adícia imidazolkarbaldehydu alebo imidazolylalkylketonu III s ketónom II za prítomnosti katalyzátora, napríklad titánu (O) (napríklad vyrobeného in situ), v inertnom rozpúšťadle, napríklad THF, za izbovej teploty alebo zvýšenej teploty.

Vytvorená zlúčenina vzorca (I), kde R₅ a R₇ spolu tvoria väzbu (ľ), sa môže prestať chrániť, ak je to nutné, a môže sa izolovať známymi spôsobmi, alebo konvertovať hydrogenáciou dvojitej väzby na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I), v ktorej R₅ a R₇ sú H (la, krok b).

V hydrogenačnom kroku b) sa súčasne odstráni prípadná chrániaca skupina v imidazolovom kruhu. Získaná zlúčenina vzorca (I) sa izoluje a spracuje spôsobom známym zo stavu techniky.

b) Príprava, okrem iného, zlúčenín vzorca (I), kde n je 0 a R₇ je H, sa môže znázorniť napríklad reakčnou schémou B.

Schéma B

kde X, R[ až R₃, R^, R₈, m, r a t sú definované a R' je zvyčajná chrániaca skupina pre =NH v imidazolovom kruhu, napríklad benzyl, trityl(-CPh₃) alebo SO₂NMe₂.

V reakčnej schéme B zlúčenina vzorca (II) najskôr reaguje so zlúčeninou vzorca (IV), za prítomnosti Grignardovho činidla, ktorým je EtMgBr, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad CH2CI2, za izbovej teploty alebo zvýšenej teploty, a získaná reakčná zmes sa potom spracuje s vodným roztokom NH₄C1 za získania zlúčeniny vzorca (V).

Hydroxylová skupina a aminoskupinu chrániaca skupina R' zlúčeniny vzorca (V) sa môžu odstrániť spôsobom známym zo stavu techniky, napríklad použitím TMSC1-Nal-CH₃CN vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad CH₂C1₂, za izbovej teploty alebo zvýšenej teploty. V eliminačnom kroku sa môže vytvoriť indenimidazolový medziprodukt, ktorý sa ďalej redukuje spôsobom známym zo stavu techniky. Zlúčenina vzorca (I) (Ib) tak získaná sa izoluje s použitím zvyčajných spôsobov.

c) Príprava, okrem iného, zlúčenín vzorca (I), kde n je 0, sa môže ďalej znázorniť napríklad nasledujúcou reakčnou schémou C

Schéma C

R’

kde R] až R₃, R₆, R₇, m a r sú definované, X je -CH₂-(CH₂)_P, p je 0 alebo 1 a R' je bežná chrániaca skupina pre =NH v imidazolovom kruhu, napríklad benzyl alebo trityl(-CPh₃).

V spôsobe podľa schémy C zlúčenina Ilľ reaguje s Grignardovým činidlom VI za izbovej teploty alebo zvýšenej teploty vo vhodnom rozpúšťadle. Vzniknutá zlúčenina VII sa cyklizuje spôsobom známym zo stavu techniky za získania konečného produktu Ic.

Ďalšie zlúčeniny vzorca (I), neznázomené v uvedených schémach , sa môžu pripraviť rovnako alebo podobne opísanými spôsobmi alebo spôsobmi známymi zo stavu techniky, ktoré vychádzajú z vhodnej východiskovej látky.

Ako referencie na spôsoby podľa stavu techniky je tu uvedený napríklad WO-A-97/12874, ktorého obsah sa tu pripojuje odkazom.

Východiskové zlúčeniny II sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť pomocou rôznych známych syntetických postupov, ktoré používajú vhodné východiskové látky a zvyčajnými spôsobmi známymi odborníkom v odbore.

Napríklad zlúčeniny vzorca (II), kde X je -CH₂-(CH₂)_P, p je 0 alebo 1, sa môžu pripraviť rovnako alebo podobne spôsobmi opísanými v Sommer, M. B. a kol., J. Org. Chem., vol. 55, 1990, p. 4822; Welch, W. M. a kol., J. Med. Chem., vol. 1984, p. 1509, a/alebo Brgesr, K. P., J. Med. Chem., vol. 26, 1983, p. 935, ktorých obsahy sú tu začlenené ako odkaz.

Ako ďalší príklad sa príprava zlúčenín II môže uskutočniť rovnako alebo podobne ako v spôsoboch opísaných v uvedenom WO-A-97/12874, Miller L. L. a Boyer R. F., J. Am. Chem. Soc, vol 93 (3), 1971, p. 650 až 656, alebo Smonou I. A Orfanopoulos M., Synthetic Communications,. vol. 20 (9), 1990, p. 1387 - 1397.

Pokiaľ sa týka východiskovej látky III, Ilľ a IV, tieto sú komerčne dostupné, okrem iného v nechránenej forme, alebo sa môžu pripraviť spôsobmi známymi odborníkom v odbore (porov. okrem iného Kirk, K. L., J. Heterocycl. Chem., vol. 22, 1985, 57).

Ak je to nutné, skupina =N1I imidazolu sa môže chrániť použitím zvyčajných spôsobov a chrániacich skupín (R¹), napríklad benzylom alebo tritylom. Je jasné, že v dôsledku tautomérie môže byť chrániaca skupina R' pripojená ku ktorémukoľvek z dvoch dusíkových atómov imidazolového kruhu.

Ak je to nevyhnuté, tiež R/,, R₈ a/alebo prípadný substituent na kruhovej časti, ako je R_b môžu byť chránené spôsobom známym zo stavu techniky.

Tieto chrániace skupiny, rovnako ako prípadná chrániaca skupina R', sa môžu v konečnom stupni odstrániť použitím vhodných zvyčajných ochranu rušiacich spôsobov známych zo stavu techniky.

Je treba poznačiť, že opísané syntetické postupy sú chápané na ilustráciu prípravy zlúčenín podľa vynálezu a príprava nie je na tieto v žiadnom prípade obmedzovaná, t. j. že sú prijateľné tiež iné syntetické spôsoby, ktoré patria do všeobecných znalostí odborníka.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu konvertovať, ak je to žiaduce, na ich farmaceutický prijateľnú formu soli alebo esteru s použitím spôsobov známych zo stavu techniky.

Ako bolo už skôr uvedené, zlúčeniny podľa vynálezu preukazujú zaujímavé farmaceutické vlastnosti, najmä majú afinitu k alfa2 adrenoreceptorom. Uvedená aktivita zlúčenín podľa vynálezu je doložená uvedeným farmakologickým testom.

Antagonistické pôsobenie na alfa2 adrenoreceptory (alfa2AR) v semenovode potkana in vitro

Potkany sa usmrtili udusením pomocou CO₂. Semenovody sa vyrezali a obidve polovice prostaty sa odložili do tkanivových komôrok obsahujúcich Krebsov roztok nasledujúceho zloženia (mM): NaCl 118, KC1 4,7, CaCl₂ 2,5, KH₂PO₄ 1,2, MgSO₄ 0,6, NaHCO₃25, glukóza 11,1, nasýtený 5 % karbogénom, teplota 37 °C, pH 7,4.

Pridali sa propranolol 260 g/1 a dezipramín 2 g/ml, v tomto poradí, na zabránenie možnému účinku na alfa-adrenergné receptory a na zamedzenie spätnému príjmu norepinefrinu.

Preparáty sa priviazali k spodným háčikom inkubačných skríň a tie k izometrickým výmenným snímačom hore. Elektrická stimulácia sa začala po čase nábehu (5 minút pod pokojovým tlakom 0,5 g) zavádzajúcou stimuláciou elektrickým poľom s nasledujúcimi parametrami: dvojité impulzy, napätie 70 V, frekvencia 0,2 Hz, oneskorenie 5 ms, dĺžka 2 ms.

Len čo sa stabilizovala elektricky indukovaná šklbavá odozva, testované zlúčeniny sa podali progresívnym spôsobom s polovičným logaritmickým prírastkom v päťminútových intervaloch.

Inhibícia elektricky vyvolaných kontrakcií sa merala ako reakcia na alfa2AR agonistov.

Antagonista sa podal do inkubačného média minimálne päť minút pred agonistom. Priemery ± SEM percentnej inhibície sa zrátali za neprítomnosti a prítomnosti antagonistov a vyjadrili sa ako krivky odpovede na dávku.

Na účely vyjadrenia antagonistickej sily sa vyrátala hodnota pA2. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Zlúčenina	Semenovod
AIfa2 agonistický účinok
Zlúčenina 1	pA2 = 7,0
Zlúčenina 2	pA2 = 6,0
Zlúčenina 3	pA2 = 5,6
Zlúčenina 4	pA2 = 6,9
Zlúčenina 5	pA2 = 6,3
Zlúčenina 6	pA2 = 6,6
Zlúčenina 7	pA2 = 7,6
Zlúčenina 8	pA2 = 6,7
Zlúčenina 9	pA2 = 6,2
Zlúčenina 10	pA2 = 6,2
Zlúčenina 11	pA2 = 6,2
Zlúčenina 12	pA2 = 6,3
Zlúčenina 13	pA2 = 5,6
Zlúčenina 14	pA2 = 5,5
Zlúčenina 15	pA2 = 6,2
Zlúčenina 16	pA2 = 6,5

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré všeobecne prejavujú alfa2-antagonistickú účinnosť, môžu byť vhodné na terapeutické indikácie, v ktorých sa používajú alfa2-antagonisty. Môžu sa tiež používať na reverziu účinkov alfa2-agonistov.

Adekvátne môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu užitočné, okrem iného, pri liečení rôznych neurologických psychiatrických a kognitívnych porúch. Ďalej sa môžu používať pri liečení rôznych periférnych ochore ní, napríklad diabetu, ortostatickej hypotenzie, lipolytických porúch (ako je obezita) alebo sexuálnej dysfunkcie.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať enterálne, topicky alebo parenterálne.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu spracovať samotné alebo spolu s ďalšou účinnou látkou a/alebo spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom, nosičom a/alebo vehikulom do rôznych farmaceutických jednotkových dávkových foriem, napríklad tabliet, kapsúl, roztokov, emulzii a práškov atď., v závislosti od cesty podania, s použitím konvenčných postupov.

Farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič a/alebo vehikulum sa môže vybrať z tých, ktoré sa bežne používajú v oblasti liečiv, so zreteľom na vybranú cestu podania.

Množstvo účinnej zložky sa pohybuje medzi 0,01 až 75 % hmotn., v závislosti, mimo iného, od typu dávkovacej formy.

Špecifické dávkové množstvo zlúčenín podľa vynálezu závisí od niekoľkých faktorov, ako od toho, ak sa bude zlúčenina podávať, od druhu, veku a pohlavia subjektu, ktorý sa lieči, od stavu, ktorý sa lieči, a od cesty a spôsobu podávania.

Teda dávka pre parenterálne podanie je typicky od 0,5 ptg/kg do 10 mg/kg na deň a pre orálne podanie je od 5 gg/kg do 100 mg/kg pre dospelého samca.

Tento vynález tiež poskytuje zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej ester alebo soľ na použitie v spôsobe liečenia ľudského alebo zvieracieho tela.

Uvedený vynález ďalej poskytuje zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej ester, alebo soľ na použitie pri liečení rôznych chorôb CNS, ako sú neurologické, psychiatrické a kognitívne poruchy, alebo pri liečení rôznych periférnych ochorení, napríklad diabetu, ortostatickej hypotenzie, lipolytických porúch (ako je obezita) alebo sexuálnej dysfunkcie.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia rôznych ochorení CNS, napríklad neurologických, psychiatrických a kognitívnych porúch, alebo periférnych ochorení, napríklad diabetu, ortostatickej hypotenzie, lipolytických porúch (ako je obezita) alebo sexuálnej dysfunkcie, podávaním účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru alebo soli subjektu, ktorý takéto liečenie potrebuje.

Tento vynález bude podrobnejšie vysvetlený nasledujúcimi príkladmi. Príklady sú určené iba na ilustračné účely a neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je definovaný v patentových nárokoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4-(6-Metoxy-3 -fenylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol

Chlorid titaničitý (7,4 ml) sa po kvapkách pridal do miešanej suspenzie zinkového prášku (8,8 g) vo vysušenom tetrahydrofuráne (200 ml) s chladením ľadom pod dusíkovou atmosférou. Výsledná zmes sa zohrievala pri refluxe za miešania 2 hodiny. Pridal sa roztok 6-metoxy-3-fenyl-1-indanonu (4,0 g) a 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu (4,5 g) vo vysušenom tetrahydrofuráne (40 ml) a pri refluxe sa pokračovalo 5 hodín.

Ochladená reakčná zmes sa zalkalizovala zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Suspenzia sa sfíltrovala a filtrát sa odparil dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v kyslej vode a extrahoval dichlórmetánom. Spojená organická fáza sa premyla vodou a odparila do sucha.

Hrubý medziprodukt (l-benzyl-5-(6-metoxy-3-fenylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol) sa rozpustil v roztoku etanolu (200 ml), vody (20 ml) a kyseliny chlorovodíkovej (1,0 ml). Zmes sa hydrogenovala pri 50° až 60 °C s 10 % paládiom na aktívnom uhlíku ako katalyzátorom, dokiaľ sa neprestal spotrebovávať vodík. Zmes sa sfiltrovala a filtrát sa odparil do sucha. Zvyšok sa rozpustil vo vode, zalkalizoval sa roztokom hydroxidu sodného a extrahoval etylacetátom. Spojená organická fáza sa premyla vodou, vysušila sulfátom sodným a odparila za zníženého tlaku za získania hrubého produktu racemických cis a trans diasteromérov. Produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetan-metanol). Hlavný produkt sa rozpustil v etylacetáte a konvertoval na svoju hydrochloridovú soľ plynným chlorovodíkom rozpusteným v etylacetáte.

*HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-dJ: 1,62 - 1,70 (m, 1H), 2,50 - 2,57 (m, 1H), 2,82 (dd, J = = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 14,7 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,56 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 - 4,21 (m, 1H), 6,67 - 7,34 (m, 8H), 7,46 (s, 1H), 9,03 (s, 1H) ’HNMR (trans izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 2,08 - 2,17 (m, 1H), 2,23 - 2,31 (m, 1H), 2,84 (dd, J = = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,7 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,32 až 4,39 (m, 1H), 6,75 - 7,35 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 8,99 (s, 1H)

Použitím rovnakého spôsobu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: 4-(3-fenylindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol (zlúčenina 1) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 1,64 - 1,72 (m, 1H), 2,51 - 2,58 (m, 1H), 2,82 (dd, J = = 15,0 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 15,0 Hz, J = 4,3 Hz, 1H), 3,49 - 3,57 (m, 1H), 4,24 - 4,29 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,35 (m, 8H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 4-(5,6-dimetoxy-3-fenylindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol (zlúčenina 2) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, MeOH-d₄): 1,61 - 1,71 (m, 1H), 2,62 - 2,72 (m, 1H), 2,91 (dd, J = = 15,1 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,21 - 4,25 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10 - 7,33 (m, 6H), 8,79 (d, J = 1,1 Hz, 1H) 4-[6-metoxy-3-(4-metoxyfenyl)indan-l-ylmetyl]-lH-imidazol (zlúčenina 5) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d<j): 1,57 - 1,65 (m, 1H), 2,46 - 2,54 (m, 1H), 2,80 (dd, J = = 14,8 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,8 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,46 - 3,54 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,10 - 4,14 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 3H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 9,02 (s, 1H)

4-[3-(4-metoxyfenyl)indan-1 -ylmetyl] -1 H-imidazol 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 1,59 - 1,70 (m, 1H), 2,46 - 2,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J = = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 14,7 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,49 - 3,57 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,16 4,22 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 - 6,91 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,13 - 7,34 (m, 3H),7,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H)

4-[3-(4-fluórfenyl)mdan-l-ylmetyl]-lH-imidazol (zlúčenina 7) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 1,62 - 1,71 (m, 1H), 2,50 - 2,57 (m, 1H), 2,83 (dd, J = = 14,8 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,8 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 4,26 - 4,31 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,35 (m, 7H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 4-[3-(3-fluórfenyl)indan-l-ylmetyl]-lH-imidazol (zlúčenina 9) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 1,67 - 1,76 (m, 1H), 2,51 - 2,58 (m, 1H), 2,85 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,9 HZ, J = 4,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 4,29 - 4,34 (m, 1H),

6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,99 - 7,41 (m, 7H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 4-[3-(2-fluórfenyl)indan-l-ylmetyl]-lH-imidazol (zlúčenina 10) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-dé): 1,71 - 1,79 (m, 1H), 2,65 - 2,72 (m, 1H), 2,95 (dd, J = = 15,1 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 4,58 - 4,62 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,34 (m, 8H), 8,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 4-[3-(3,4-difluórfenyl)indan-l-ylmetyl]-lH-imidazol (zlúčenina 11) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-cU): 1,66 - 1,75 (m, 1H), 2,50 - 2,57 (m, 1H), 2,84 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,4 Hz, 1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 4,29 - 4,33 (m, 1H),

6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,43 (m, 6H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 4-[6-fluór-3-(4-fluórfenyl)indan-1 -ylmetyl] -1 H-imidazol (zlúčenina 15) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 1,65 - 1,76 (m, 1H), 2,52 - 2,61 (m, 1H), 2,84 (dd, J = = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,8 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,50 - 3,56 (m, 1H), 4,23 - 4,30 (m, 1H),

6,76 - 7,25 (m, 7H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H)

4-[3-(4-fluórfenyl)-6-metoxyindan-1 -ylmetyl]-1 H-imidazol 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 1,62 - 1,70 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 1H), 2,91 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,57 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,20 4,25 (m, 1H), 6,72 - 7,20 (m, 7H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 4-[3-(4-fluórfenyl)-6-trifluórmetylindan-1 -ylmetyl]-1 H-imidazol 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, MeOH-d₄): 1,74 - 1,83 (m, 1H), 2,70 - 2,77 (m, 1H), 2,95 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,60 - 3,65 (m, 1H), 4,36 - 4,40 (m, 1H), 7,02 - 7,09 (m, 3H), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)

4-[6-fluór-3 -fenylindan-1 -ylmetyl] -1 H-imidazol 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-dô): 1,69 - 1,78 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 2,85 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,3 Hz, 1H), 3,56 - 3,63 (m, 1H), 4,21 - 4,26 (m, 1H),

6,76 - 7,35 (m, 8H), 7,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) 'HNMR (trans izomér vo forme HC1 soli, DMSO-cU): 2,14 - 2,21 (m, 1H), 2,28 - 2,35 (m, 1H), 2,86 (dd, J = = 14,8 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 4,42 - 4,46 (m, 1H), 6,92 - 7,32 (m, 8H), 7,45 (s, 1H), 9,06 (s, 1H)

Príklad 2

4-(3-Fenyl-l,3-dihydroizobenzofuran-l-ylmetyl)-lH-imidazol (zlúčenina 12)

Táto zlúčenina sa pripravila podľa postupu príkladu 1, až na to, že sa miesto 3-fenyl-l-indanonu použil 3-fenylftalid.

’HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-dí): 3,22 (dd, J = 15,4 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 15,4 Hz, J = 4,1 Hz, 1H), 5,56 - 5,60 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 9H), 9,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H)

Príklad 3

4-(4-F enyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylmetyl)- lH-imidazol

Táto zlúčenina sa pripravila podľa postupu príkladu 1, až na to, že sa miesto 3-fenyl-l-indanonu použil 4-fenyl-l-tetralon.

'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 1,51 - 1,57 (m, 1H), 1,70 - 1,78 (m, 1H), 1,91 - 1,96 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 14,8 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,8 Hz, J = 4,4 Hz, 1H), 3,24 - 3,31 (m, 1H), 4,04 až 4,08 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00 - 7,45 (m, 9H), 9,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H)

Príklad 4

3- (lH-Imidazol-4-ylmetyl)-l-fenylindan-5-ol (zlúčenina 4)

Zmes 4-(6-metoxy-3-fenylindan-l-ylmetyl)-lH-imidazolu (500 mg) a 48 % kyseliny bromovodikovej (20 ml) sa zohrievala za miešania pri reíluxe 1 hodinu. Ochladená reakčná zmes sa naliala do vody a zalkalizovala roztokom hydroxidu amónneho. Vznikajúca zrazenina sa prefiltrovala a premyla vodou. Produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetan-metanol).

'HNMR (cis izomér, MeOH-d₄): 1,62 - 1,71 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 14,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,49 (m, 1H), 4,09 - 4,14 (m, 1H), 6,55 - 6,77 (m, 4H),

7,12 - 7,28 (m, 5H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H) 'HNMR (trans izomér, MeOH-d₄): 2,09 - 2,16 (m, 1H), 2,29 - 2,35 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 14,6 Hz, J = 8,8

Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 14,6 Hz, J = 85,4 Hz, 1H), 3,50 - 3,58 (m, 1H), 4,23 - 4,28 (m, 1H), 6,53 - 6,73 (m,

4H), 7,07 - 7,25 (m, 5H), 7,58 (s, 1H)

S použitím rovnakého spôsobu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

4- [3-( 1 H-imidazol-4-ylmetyl)indan-1 -yljfenol 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d₆): 1,58 - 1,66 (m, 1H), 2,45 - 2,50 (m, 1H), 2,80 (dd, J = = 14,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,7 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,46 - 3,52 (m, 1H), 4,11 - 4,16 (m, 1H), 6,70 - 6,74 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 7,14 - 7,23 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H) l-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-3-fenylindan-5,6-diol (zlúčenina 3) 'HNMR (cis izomér, MeOH-d₄): 1,56 - 1,66 (m, 1H), 2,57 - 2,66 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,0 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 15,0 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 4,12 - 4,17 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,13 - 7,30 (m, 6H), 8,79 (s, 1H)

-(4-hydroxyfenyl)-3 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol (zlúčenina 6) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-de): 1,52 - 1,60 (m, 1H), 2,41 - 2,48 (m, 1H), 2,75 (dd, J = = 14,7 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,99 - 4,03 (m, 1H), 6,57 - 6,98 (m, 7H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H) l-(4-fluórfenyl)-3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol (zlúčenina 8) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-de): 1,56 - 1,64 (m, 1H), 2,47 - 2,54 (m, 1H), 2,77 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 3,40 - 3,46 (m, 1H), 4,14 - 4,18 (m, IH), 6,55 - 6,69 (m, 3H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H)

Príklad 5

4-(2-Benzylindan-1 -ylmetyl)- lH-imidazol

a) 2-Benzylidenindan-l-on

K roztoku 1-indanonu (5,0 g) a benzaldehydu (4,1 g) v metanole (40 ml) sa pridalo 2,2 ml 48 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa miešala za izbovej teploty 0,5-hodiny. Vznikajúca zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou. Výťažok bol 7,9 g.

'HNMR (DMSO-dí): 4,14 (s, 2H), 7,47 - 7,81 (m, 10H)

b) 2-Benzylindan-l-on

2-Benzylidenindan-l-on (6,0 g) sa hydrogenoval v 100 ml etanolu s použitím 0,1 g 10 % paládia na aktívnom uhlíku ako katalyzátora za izbovej teploty. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa odparil do sucha.

'HNMR (DMSO-d«): 2,67 - 2,72 (m, 1H), 2,78 - 2,83 (m, 1H), 3,01 - 3,08 (m, 1H), 3,10 - 3,21 (m, 2H), 7,17 až 7,68 (m, 9H)

c) 4-(2-Benzylíndan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol

Zlúčenina sa pripravila podľa postupu príkladu 1, až na to, že sa miesto 3-fenyl-l-indanonu použil 2-benzylindan-1 -on.

‘HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, DMSO-d«): 2,47 - 2,53 (m, 1H), 2,63 - 2,67 (m, 1H), 2,74 - 2,82 (m, 1H), 2,86 - 2,93 (m, 2H), 3,02 - 3,07 (m, 1H), 3,59 - 3,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 - 7,32 (m, 8H), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H)

Príklad 6

4-((2,3-Dihydro-6-metoxy-2-fenyl-lH-inden-yl)metyl]-lH-imidazoI (zlúčenina 13) a

3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-fenylindan-5-ol (zlúčenina 14)

a) 3-(4-Metoxyfenyl)-2-fenylakrylová kyselina

Zmes 4-metoxybenzaldehydu (30,0 g, 0,22 mol), kyseliny fenyloctovej (31,5 g, 0,23 mol) a trietylamínu (31 ml) v acetanhydride (75 ml) sa 5 hodín zohrievala pri 90 °C. Po ochladení sa počas 15 minút opatrne prikvapkalo 18 ml vody. Potom sa prikvapkal uhličitan draselný (243 g) vo vode (1800 ml) a zmes sa zohrievala 1 hodinu pri 60 °C.

Po ochladení sa roztok extrahoval dichlórmetánom. Len čo sa vodná fáza zalkalizovala (pH 6 - 7), vyzrážal sa produkt. Po miešaní pri 0 °C sa produkt sfiltroval a vysušil.

'H NMR (CDC1_}): δ 3,75 (3H, s), 6,68 (2H, d, ³J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, ³J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,26 (2H, m), 7,35 - 7,42 (3H, m), 7,84 (1H, s)

b) 3-(4-Metoxyfenyl)-2-fenylpropanová kyselina

Paládium na aktivovanom uhlíku (10 % hmotn., 2,77 g) sa pridalo do roztoku 3-(4-metoxyfenyl)-2-fenylakrylovej kyseliny (27,7 g, 0,11 mol) v kyseline octovej (1000 ml). Zmes sa hydrogenovala za teploty okolia. Zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo. Produkt sa rekryštalizoval z malého množstva etylacetátu. Teplota topenia 220° - 221 °C.

'H NMR (CDClj): δ 2,84 (1H, dd, ²Jgem = 13,8 Hz, ³J = 9,5 Hz), 3,23 (1H, dd, ²Jgem = 13,9 Hz, ³J = 5,9 Hz), 3,48 (1H, dd, ³J = 9,4 Hz, ³J = 6,1 Hz), 3,67 (3H, s), 6,65 (2H, ³J = 8,7 Hz), 6,87 (2H, d, ³J = 8,6 Hz), 7,04 -7,14(5H, m)

c) 3-(4-Metoxyfenyl)-2-fenylpropionylchlorid

3-(4-Metoxyfenyl)-2-fenylpropanová kyselina (12,5 g, 0,049 mol) sa konvertovala na svoj chlorid kyseliny spracovaním s tionylchloridom (8,2 ml) vo vysušenom dichlórmetáne (75 ml) pri 40 °C. Prebytok tionylchloridu a dichlórmetánu sa odparil. Hrubý produkt sa použil v ďalšom kroku bez prečistenia.

'H NMR (CDC1₃): δ 3,02 (1H, dd, ²Jgera = 14,1 Hz, ³J = 7,2 Hz), 3,43 (1H, dd, ²Jgera = 14,1 Hz, ³J = 7,9 Hz),

3,76 (3H, s), 4,22 (1H, t, ³J = 7,5 Hz), 6,77 (2H, d, ³J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, d, ³J = 8,7 Hz), 7,23 - 7,26 (2H, m), 7,30 - 7,38 (3H, m)

d) 6-Metoxy-2-fenylindan-l-on

Chlorid hlinitý (345 g) a jedna štvrtina hrubého 3-(4-metoxyfenyl)-2-fenylpropionylchloridu z predchádzajúceho kroku sa pridali do suchého dichlórmetánu (45 ml) pri 0 °C. Po 1 hodine sa pridali chlorid hlinitý (345 mg) a druhá štvrtina chloridu kyseliny. Pokračovalo sa v miešaní pol hodiny pri 0 °C a potom 2 hodiny za izbovej teploty. Reakčná zmes a naliala do ľadovo chladnej zriedenej kyslej vody.

Organická fáza sa separovala a vodná fáza sa dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fáze sa premyli vodou, 2,5 % roztokom hydroxidu sodného vo vode a znova vodou. Dichlórmetánový roztok sa vysušil a odparil.

'HNMR (CDC1): δ 3,19 (1H, dd, ²Jgem = 17,1 Hz, ³J = 3,8 Hz), 3,62 (1H, dd, ²Jgem = 17,1 Hz, ³J = 8,1 Hz), 3,85 (3H, s), 3,92 (1H, dd, ³J = 8,1 Hz, ³J = 3,8 Hz), 7,17 - 7,19 (2H, m), 7,23 - 7,27 (3H, m), 7,30 - 7,34 (2H,m), 7,40-7,43 (1 H, m)

e) 1 -Benzyl-5 -(6-metoxy-2-fenylindan-1 -ylidenmetyl)-1 H-imidazol

Chlorid titaničitý (13,2 ml, 22,8 g, 0,12 mol) sa po kvapkách pridal do miešanej suspenzie aktivovaného zinkového prášku (15,9 g, 0,24 mol) vo vysušenom tetrahydrofiiráne (240 ml) pri -5 °C až -10 °C pod dusíkovou atmosférou.

Po ukončení pridávania sa vznikajúca zmes zohrievala pod spätným chladičom 2 hodiny za miešania. Roztok 6-metoxy-2-fenylindan-l-onu (7,54 g, 0,032 mol) a 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu (7,37 g, 0,040 mol) vo vysušenom tetrahydrofiiráne (110 ml) sa po kvapkách pridal do zmesi varenej pod spätným chladičom. Po pridaní sa zmes varila pod spätným chladičom 5 hodín. Potom sa zmes ochladila na 50 °C a pridalo sa 50 ml metanolu a 25 ml vody, v tomto poradí. Chladená reakčná zmes sa zalkalizovala (pH 8 - 9) 50 % hydroxidom sodným vo vode. Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa odparil do sucha za zniže neho tlaku. K zvyšku sa pridal etylacetát (100 ml) a zmes sa zohriala. Ochladená zmes sa prefiltrovala a filtrát sa premyl vodou. Organická fáza sa vysušila a odparila do sucha. Hrubý produkt sa použil v nasledujúcom kroku.

f) 4-[(2,3-Dihydro-6-metoxy-2-fenyl-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazol (zlúčenina 13)

Roztok hrubého l-benzyl-5-(6-metoxy-2-fenylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazolu (1,00 g) v kyseline octovej (100 ml) sa trepal s 10 % paládiom na aktívnom uhlí (100 mg) 7 hodín pri 80 °C pod 3 atm. vodíka v Parr hydrogenátore. Zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa odparil do sucha. Zvyšok sa rozpustil vo vode, zalkalizoval (pH 9) a extrahoval etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli vodou, vysušili sulfátom sodným a odparili za zníženého tlaku za získania hrubého produktu, ktorý je zmesou cis a trans diastereomérov 4-[(2,3-dihydro-6-metoxy-2-fenyl-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazolu. Produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetán-metanol). Bázický produkt sa konvertoval na svoju hydrochloridovú soľ rozpustením bázy v etylacetáte a pridaním chlorovodíka v etylacetáte. Produkt je zmesou diastereomérov (cis: trans 94 : 6,1.1.158° -159 °C).

Cis diastereomér vo forme svojej hydrochloridovej soli: 'HNMR (CD₃OD):

δ 2,52 (1H, zdeformovaný ddd, ²Jgem = 15,2 Hz, ³J = 7,4 Hz, ⁴J = 0,8 Hz), 2,67 (1H, zdeformovaný ddd, ²Jgera = 15,4 Hz, ³J = 8,0 Hz, ⁴J = 0,6 Hz), 3,16 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem = 15,4 Hz, ³J = 7,6 Hz), 3,27 až 3,33 (1H, m), 3,71 (3H,s), 3,76 (1H, m), 3,90 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,79 (1H, dd, Jorto = 8,2 Hz, J_meta = 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, ⁴J = 1,2 Hz), 7,18 - 7,29 (6H, m), 8,68 (1H, d, ⁴J = 1,4 Hz)

g) 3-(lH-Imidazol-4-ylmetyl)-2-fenylindan-5-ol (zlúčenina 14)

Zmes 4-[(2,3-dihydro-6-metoxy-2-fenyl-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-iinidazolu (370 mg vo forme bázy) a 48 % hmotn. bromovodíkovej kyseliny (15 ml) sa 2 hodiny zohrievala na 130° - 140 °C za miešania. Ochladená reakčná zmes sa odfiltrovala a premyla vodou. Produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetán-metanol).

Cis diastereomér ’HNMR (CD OD): δ 2,37 (1H, zdeformovaný ddd, ²Jgein = 14,7 Hz, ³J = 6,2 Hz, ⁴J = 0,8 Hz), 2,44 (1H, zdeformovaný ddd, ²Jgem = 14,7 Hz, ³J = 8,9 Hz), 3,10 (1H, zdeformovaný dd, = 15,0 Hz, ³J = 7,3 Hz), 3,16 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem = 15,1 Hz, ³J = 7,4 Hz), 3,68 - 3,80 (2H, m) 6,23 (1H, d, JnKU = 2,3 Hz), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, dd, J_orto = 8,1 Hz, = 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J_orto = 8,1 Hz), 7,14 až

7,19 (3H, m), 7,21 - 7,25 (2H, m), 7,63 (1H, d, ⁴J = 1,0 Hz)

Trans diastereomér 'HNMR (CD₃OD): δ 2,84 - 2,91 (2H, m), 3,04 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem = 14,9 Hz, ³J = 6,4 Hz). 3,16 - 3,23 (1H, m), 3,26 - 3,29 (1H, m), 3,58 (1H, m), 6,55 (1H, d, Jmeto= 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd, J_orto = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,01 (1H, d, J_orto = 8,1 Hz), 7,07 - 7,13 (3H, m), 7,15 - 7,21 (2H, m), 7,79 (1H, s)

Príklad 7

4-[(2,3-Dihydro-2-fenyl- ΙΗ-inden-ly- ljmetyl]-1 H-imidazol (zlúčenina 16)

a) 2,3-Difenylpropánová kyselina % paládium na aktívnom uhlí (0,8 g) sa pridalo do roztoku alfa-fenylškoricovej kyseliny (10,0 g, 0,0445 mol) v etanole (200 ml). Zmes sa hydrogenovala za teploty okolia. Zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo.

’HNMR (DMSO-dí): δ 2,94 (1H, dd, ²Jsem = 13,8 Hz, ³J = 6,9 Hz), 3,29 (1H, dd, ²Jgem = 13,8 Hz, ³J = 8,5 Hz), 3,86 (1H, dd, ³J = 8,7 Hz, ³J = 6,9 Hz), 7,12 - 7,25 (4H, m)

b) 2-Fenylindan-l-on

Polyfosforová kyselina (50 g) sa zohrievala v olejovom kúpeli na 140° - 145 °C a pridala sa 2,3-difenylpropánová kyselina (2,5 g). Zohrievanie pokračovalo 45 minút. Pridala sa voda. Zmes sa ochladila a extrahovala etylacetátom. Organické extrakty sa premyli IM roztokom NaOH a vodou. Po vysušení sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku. Produkt tak získaný sa ďalej prečistil rozotretím v heptáne.

’HNMR (DMSO-d₆): δ 3,21 (1H, dd, ²Jgem = Π,4 Hz, ³J = 4,2 Hz), 3,69 (1H, dd, ²Jgem = 17,6 Hz, ³J = 8,3 Hz), 4,01 (1H, dd, ³J = 8,3 Hz, ³J = 4,2 Hz), 7,16 - 7,19 (2H, m), 7,22 - 7,27 (1H, m), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,47 - 7,51 (1H, m), 7,65 - 7,77 (3H, m)

c) 1 -Benzyl-5 -(2-fenylindan-1 -ylidenmetyl)-1 H-imidazol l-Benzyl-5-(2-fenylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol sa pripravil rovnako ako uvedený 1-benzyl-5-(6-metoxy-2-fenylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol, okrem toho, že sa ako východisková látka použil 2-fenylindan-l-on.

V tomto prípade sa po odparení filtrátu zvyšok rozpustil v zriedenej kyseline chlorovodíkovej. Produkt sa extrahoval do dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyli vodou, vysušili sulfátom sodným a odparili za zníženého tlaku. Hrubý produkt sa vo forme svojej hydrochloridovej soli použil v ďalšom kroku bez čistenia.

d) 4-[(2,3-Dihydro-2-fenyl-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazol

Hrubý l-benzyl-5-(2-fenylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol v kyseline octovej sa pretrepal s paládiom na aktívnom uhlí rovnako ako uvedený l-benzyl-5-(6-metoxy-2-fenylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol, okrem toho, že to v tomto prípade prebiehalo 2 dní pri 60° - 70 °C za normálneho tlaku. Hydrochloridová soľ prečisteného produktu bola zmesou cis a trans diastereomérov (cis: trans 96 : 4).

Cis diastereomér vo forme svojej hydrochloridovej soli: 'HNMR (DMSO-d_fl):

δ 2,36 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem = 15,0 Hz, ³J = 5,2 Hz), 2,55 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem =15,1 Hz, ³J = = 8,8 Hz) 3,19 (1H, zdeformovaný dd, ²Jgem = 15,6 Hz, ³J = 7,2 Hz), 3,28 - 3,36 (2H, m) 3,87 s (2H, m), 6,73 (1H, d, Jorto = 7,4 Hz), 7,06 - 7,11 (2H, m), 7,18 - 7,36 (7H, m), 8,95 (1H, d, ⁴J= 1,3 Hz)

Príklad 8 [(3 -Cyklohexyl-2,3-dihydro-1 H-inden-1 - y l)mety 1] -1 H-imidazol

a) 3-Cyklohexylindan-l-on

Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným B. M. Trastom a L. H. Latimerom v J. Org. Chem. 42 (1977) 3212. Východiskovými zlúčeninami boli 1-indanon a cyklohexylbromid.

'HNMR (CDC1₃):ô 0,83 - 1,35 (6H, m), 1,65 - 1,90 (5H, m), 2,51 (1H, dd, ²Jgera = 19,1 Hz, ³J = 3,0 Hz), 2,67 (1H, dd, ²Jgem = 19,1 Hz, ³J = 7,8 Hz), 3,38 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,73 (1H, m)

b) 1 -Benzyl-5 -(3-cyklohexylindan-1 -ylidenmetyl)-1 H-imidazol l-Benzyl-5-(3-cyklohexylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol sa pripravil rovnako ako uvedený 1-benzyl-5-(2-fenylindan-l-ylidenmetyl)-1 H-imidazol až na to, že sa ako východisková látka použil 3-cyklohexylindan-I-on.

Hrubý produkt vo forme svojej hydrochloridovej soli sa použil v ďalšom kroku bez čistenia.

c) 4-[(3 -Cyklohexyl-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)metyl] -1 H-imidazol

4-[(3-Cyklohexyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazol sa pripravil ako uvedený 4-[(2,3-dihydro-6-metoxy-2-fenyl-l H-inden-l-yl)metyl]-l H-imidazol až na to, že sa ako východisková látka použil 1benzyl-5-(3-cyklohexylindan-1 -ylidenmetyl)-1 H-imidazol.

Hrubý produkt, ktorý je zmesou cis a trans diastereomérov 4-[(3-cyklohexyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazolu sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (eluent: 9,75 : 0,25 (obj./obj.) zmes dichlórmetán-metanol). Voľná báza sa konvertovala na svoju hydrochloridovú soľ, ktorá bola zmesou diastereomérov (cis : trans 98 : 2).

Cis diastereomér vo forme svojej hydrochloridovej soli: *HNMR (CD₃OD): δ 0,92 (1H, m), 1,10 - 1,43 (5H, m), 1,46 (1H, dt, ³J = 12,4 HZ, ³J = 9,5 HZ), 1,67 - 1,84 (4H, m), 1,92 (1H, m), 2,18 (1H, dt, ³J = 12,4 Hz, ³J = 7,7 Hz), 2,86 (1H, dd, ²J_gem = 14,6 Hz, ³J = 8,7 HZ), 3,10 (1H, m), 3,34 - 3,45 (2H, m), 7,16 - 7,21 (4H, m), 7,31 (1H, d, ⁴J = 1,2 Hz), 8,82 (1H, d, ⁴J = 1,4 Hz)

Príklad 9

4-[(3-Benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazol

a) 3-Benzylindan-l-on

Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným B. M. Trastom a L. H. Latimerom v J. Org. Chem. 42 (1977) 3212. Východiskovými zlúčeninami boli 1-indanon a benzylbromid.

'HNMR (CDC1₃): δ 2,44 (1H, dd, ²Jgem = 19,2 Hz, ³J = 3,1 Hz), 2,76 (1H, dd, ²Jgcm = 19,2 Hz, ³J = 75 Hz),

2,82 (1H, dd, ²Jgem = 13,8 Hz, ³J = 9,1 Hz), 3,17 (1H, dd, ²Jgem = 13,8 Hz, ³J = 6,0 Hz), 3,72 (1H, m), 7,16 - 7,19 (2H, m), 7,22 - 7,41 (5H, m), 7,57 (1H, td, J_0It0 = 7,5 Hz, J_meta = 1,2 Hz), 7,74 (1H, d, J_ono = 7,6 Hz)

b) l-Benzyl-5-(3-benzylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol l-Benzyl-5-(3-benzylindan-l-ylidenmetyl)-IH-imidazol sa pripravil rovnako uvedený ako l-benzyl-5-(2-fenylindan-1 -ylidenmetyl)-1 H-imidazol, až na to, že sa ako východisková látka použil 3-benzylindan-l-on. Hrubý produkt vo forme svojej hydrochloridovej soli sa použil v ďalšom kroku bez čistenia.

c) 4-[(3-Benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazol

4-[(3-Benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazol sa pripravil rovnako ako uvedený 4-[(2,3-dihydro-6-metoxy-2-fenyl-lH-inden-l-yl)metylj-lH-imidazol až na to, že sa ako východisková látka použil l-benzyl-5-(3-benzylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol.

Hrubý produkt, ktorý je zmesou cis a trans diastereomérov 4-[(3-benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazolu sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (eluent: 9,75 : 0,25 (obj./obj.) zmes dichlórmetánmetanol). Voľná báza sa konvertovala na svoju hydrochloridovú soľ, ktorá bola zmesou diastereomérov (cis: trans 86 : 14).

Cis diastereomér vo forme bázy: 'HNMR (CDC1₃): ô 1,40 (1H, dt, ²JBem = 12,7 Hz,³J = 9,1 Hz), 2,29 (1H, dt, ²Jsera = 12,7 Hz, ³J = 7,5 Hz), 2,58 (1H, dd, ²Jgera = 13,7 Hz, ^JJ = 9,5 Hz), 2,75 (1H, dd, = 14,8 Hz, ³J = 8,5 Hz), 3,19 (1H, dd, ²Jgem = 15,4 Hz, ³J - 5,2 Hz), 3,25 (1H, dd, ²J_gem = 13,7 Hz, ³J = 5,3 Hz), 3,36 až 3,47 (2H, m), 6,77 (1H, d, ⁴J = 0,7 Hz), 7,14 - 7,31 (9H, m), 7,53 (1H, d, ⁴J = 0,8 Hz)

Príklad 10

4-(4-Fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)-1 H-imidazol

a) 1 -(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4,4-difenylbutan-1 -ol

Horčíkové hobliny (0,5 g) sa spracovali vysušeným tetrahydrofuránom (4 ml). Po kvapkách sa pridal 1-bromo-3,3-difenylpropán (5,6 g) v 20 ml vysušeného tetrahydrofuránu. Zmes sa miešala pri refluxe jednu hodinu. Potom, čo sa ochladila na izbovú teplotu, sa ku Grignardovmu činidlu po kvapkách pridal 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd (3,8 g) v 20 ml vysušeného tetrahydrofuránu a zmes sa zohrievala pod spätným chladičom dve hodiny. Ochladená reakčná zmes sa naliala do studeného zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Spracovanie zmesi poskytlo hrubý produkt, ktorý sa konvertoval na svoju hydrochloridovú soľ v etylacetáte pomocou vysušenej kyseliny chlorovodíkovej.

‘HNMR (vo forme HC1 soli, DMSO-d«): 1,51 - 1,59 (m, 2H), 1,86 - 1,92 (m, 1H), 1,99 - 2,06 (m, 1H), 3,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,14 - 7,39 (m, 16H), 8,46 (s, 1H)

b) 1 -(1 H-Imidazol-4-yl)-4,4-difenylbutan-1 -ol

3,0 g l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4,4-difenylbutan-l-olu sa rozpustili v 150 ml etanolu. Roztok sa hydrogenoval 5 hodín pri 45 °C s 10 % paládiom na aktívnom uhlí ako katalyzátore. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil do sucha za zníženého tlaku.

'HNMR (vo forme HC1 soli, DMSO-dJ: 1,58 - 1,64 (m, 2H),

1,91 - 2,01 (m, 1H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 3,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,12 až 7,28 (m, 11H), 8,51 (s, 1H)

c) 4-(4-F enyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)-1 H-imidazol

Zmes l(lH-imidazol-4-yl)-4,4-difenylbutan-l-ol-hydrochloridu (2,0 g) a metansulfonovej kyseliny (40 ml) sa zohriala pri 100 °C 40 minút, ochladená reakčná zmes sa naliala do vody a zalkalizovala sa roztokom hydroxidu sodného. Produkt sa extrahoval etylacetátom, premyl sa vodou, vysušil sulfátom sodným a odparil za zníženého tlaku za získania hrubého produktu racemických cis a trans diastereomérov. Produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetán-metanol). Bázický produkt sa rozpustil v etylacetáte a konvertoval na svoju hydrochloridovú soľ plynným chlorovodíkom.

'HNMR (trans izomér vo forme HC1 soli, MeOH-cU): 1,93 - 2,04 (m, 2H), 2,21 - 2,28 (m, 2H), 4,25 - 4,29 (m, 1H), 4,52 - 4,56 (m, 1H), 6,90 - 7,31 (m, 10H), 8,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H) 'HNMR (cis izomér vo forme HC1 soli, MeOH-d*): 1,74 - 1,85 (m, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 2H), 4,16 - 4,20 (m, 1H), 4,42 - 4,45 (m, 1H), 6,88 - 7,30 (m, 10H), 8,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H)

Príklad 11

4-[3-(4-Fluórfenyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-lyl]-1 H-imidazol

a) trans-3-(4-Fluórfenyl)-l -fenylpropenon

Roztok 3,8 g (0,095 mol) hydroxidu sodného v 38 ml vody sa po kvapkách postupne pridal do roztoku acetofenónu (9,0 g, 0,075 mol) a 4-fluórbenzaldehydu (9,4 g, 0,076 mol) v etanole (20 ml). Zmes sa miešala 2 hodiny za izbovej teploty. Pridala sa voda (80 ml) a zmes sa neutralizovala 6M roztokom HC1. Vyzrážaný trans-3-(4-fluórfenyl)-l-fenylpropenon sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil.

'HNMR (DMSO-dg): δ 7,31 (2H, t, ³J = 8,9 Hz), 7,59 (2H, t, ³J = 7,5 Hz), 7,68 (1H, t, ³J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, d, ³Jtrans = 15,7 Hz), 7,92 (1H, d, ³Jtrans = 15,5 Hz), 7,99 (2H, m), 8,16 (2H, m)

b) 3-(4-Fluórfenyl)indan-l-on

Polyfosforová kyselina (102 g) sa zohriala v olejovom kúpeli pri 140 °C a pridal sa 3-(4-fluórfenyl)-l-fenylpropenon (5,9 g). Pokračovalo zohrievanie 30 minút pri 140 °C. Zmes sa ochladila na 80 °C a opatrne sa pridala voda. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Organické extrakty sa premyli vodou. Po vysušení pomocou sulfátu sodného sa za zníženého tlaku odparilo rozpúšťadlo. Získaný 3-(4-fluórfenyl)indan-l-on sa rekryštalizoval z heptan-etylacetátu 8:2.

’HNMR (CDCls): δ 2,64 (1H, dd, ²Jgem = 19,2 Hz, ³J = 3,9 Hz), 3,23 (1H, dd, ²Jgenl = 19,2 Hz, ³J = 8,1 Hz), 4,57 (1H, dd, ³J = 8,0 Hz, ³J = 3,9 Hz), 7,00 (2H, zdeformovaný t, ³J = 8,7 Hz), 7,06 - 7,11 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, td, J_ono = 7,5 Hz, J_meta = 1,2 Hz), 7,82 (1H, d, J_otto = 7,7 Hz)

c) 3 -(4-Fluórfenyl)-1 -(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)indan-1 -ol

3,0M roztok etylmagnéziumbromidu (5,9 ml, 0,0177 mol) v dietyléteri sa pridal do roztoku 4-jodo-l-trityl-lH-imidazolu (7,22 g, 0,0165 mol, pripravený podľa K. L. Kirka, J. Heterocycl. Chem. 22 (1985) 57) v 70 ml vysušeného metylénchloridu za teploty okolia. Po jednej hodine sa pridá roztok 3-(4-fluórfenyl)indan-l-onu (2,00 g, 0,0084 mol) v 6 ml vysušeného metylénchloridu a 45 hodín pokračovalo miešanie. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho na zastavenie reakcie. Metylénchloridová fáza sa odseparovala a vodná fáza sa 2 x extrahovala metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyli soľným roztokom, vysušili a skoncentrovali. Hrubý 3-(4-fluórfenyl)-l-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)indan-l-ol sa prečistil stĺpcovou chromatografiou s použitím metylénchloridu ako eluentu.

d) 4-[3-(4-Fluórfenyl)-3H-inden-lyl]-lH-imidazol

3-(4-Fluórfenyl)-l-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)indan-l-ol (2,22 g) v 22 ml 2M roztoku HC1 sa zohrieval 2 hodiny pri 70 °C. Pridala sa voda. Zmes sa extrahovala metylénchloridom. Potom sa metylénchloridová fáza extrahovala 2M roztokom HC1. Všetky spojené vodné vrstvy sa zalkalizovali a extrahovali metylénchloridom. Organická fáza sa premyla vodou a vysušila. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Hrubý 4-[3-(4-fluórfenyl)-3H-inden-lyl]-lH-imidazol, ktorý bol zmesou izomérov (pomer 73 : 27), sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetan-metanol).

e) 4-[3-(4-Fluórfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-lyl]-lH-imidazol

Zmes izomérov 4-[3-(4-fluórfenyl)-3H-inden-lyl]-lH-imidazolu sa hydrogenovala v etanole s použitím 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo. Hrubý 4-[3-(4-fluórfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-lyl]-lH-imidazol, ktorý bol zmesou cis a trans diastereomérov (pomer 95,5 : 4,5), sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetan-metanol). Cis diastereomér vo forme bázy: 'HNMR (CDC1₃): δ 2,14 (1H, dt, ²Jgem = 11,1 Hz, ³J = 11,0 Hz), 2,89 (1H, dt, ²Jgem = 12,3 Hz, ³J = 7,1 Hz), 4,30 (1H, dd, ³J = 10,8 Hz, ³J = 7,2 Hz), 4,44 (1H, dd, ³J = 10,8 Hz, ³J = 7,2 Hz)), 6,87 - 6,90 (2H, m), 6,96 (2H, t, ³J = 8,7 Hz), 7,12 - 7,19 (5H, m), 7,43 (1H, s)

Príklad 12

4-(3 -Benzyl-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol

3-Benzyl-1 -(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)indan-1 -ol

Táto zlúčenina sa získala z 4-jodo-1 -trityl- lH-imidazolu a 3-benzylindan-l-onu spôsobom opísaným pre 3-(4-fluórfenyl)-1 -(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)indan-1 -ol, ktorý je uvedený. 3-Benzyl-1 -(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)indan-l-ol sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (eluent: heptán-etylacetát 1 : 1).

4-(3 -Benzyl-3H-inden-1 -yl)- lH-imidazol

Trietylsilan (1 ml, 0,728 g, 6,26 mmol) a trifuóroctová kyselina (1,9 ml, 2,81 g, 24,7 mmol) sa pridali do roztoku 3-benzyl-l-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)indan-l-olu (0,387 g, 0,73 mmol) v dichlórmetáne (13 ml). Reakcia sa miešala za izbovej teploty 20 hodín. Potom sa reakcia zastavila vodou a zalkalizovala 2M roztokom hydroxidu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa premyla vodou a vysušila sulfátom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Stĺpcová chromatografia s použitím gradientu dichlórmetán-metanol poskytla 4-(3 -benzyl-3H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol.

‘HNMR (CDClr): δ 2,69 (1H, dd, ²Jgenl = 13,5 Hz, ³J = 9,4 Hz), 3,13 (1H, dd, ²Jgem = 13,5 Hz, ³J = 6,7 Hz), 3,80 (1H, m), 6,64 (1H, d, ³J = 2,2 Hz, 7,16 - 7,33 (7H, m), 7,37 (1H, s), 7,60 (1H, d, ³J = 0,6 Hz), 7,69 (1H, d, J_orto = 7,6 Hz)

4-(3-Benzyl-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol

4-(3-Benzyl-3H-inden-l-yl)-lH-imidazol sa hydrogenoval v etanole s použitím 10 % paládia na aktívnom uhli ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo. Hrubý 4-(3-benzyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol, ktorý bol zmesou cis a trans diastereomérov (pomer 94 : 6), sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetán-metanol).

Cis diastereomér vo forme báze ‘HNMR (CDC1₃): δ 1,82 (1H, dt, ²Jgem = 12,5 Hz, ³J = 9,7 Hz), 2,53 (1H, dt, = 12,5 Hz, ³J = 7,4 FIz), 2,69 (1H, dd, ²Jgem = 13,6 Hz, ³J = 9,4 Hz), 3,31 (1H, dd, ²Jgem = 13,6 Hz, ³J = 5,3 Hz), 3,49 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, zdeformovaný d, J0Ito = 7,4 Hz), 7,15 - 7,30 (8H, m), 7,46(1 H, m)

Príklad 13

4-(2,3-Dihydro-3-fenylinden-1 -yl)-1 H-imidazol

Dimetylamíd 2-(terc.butyldimetylsilanyl)-5-(2,3-dihydro-1 -hydroxy-3-fenyI-1 H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol-1 -sulfonovej kyseliny

Roztok dimetylamidu imidazol-1 -sulfonovej kyseliny (1,96 g, 0,0112 mol, pripravený podľa D. J. Chadwicka a R. I. Ngochinda, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984) 481) vo vysušenom tetrahydrofuráne (90 ml) pod dusíkom sa ochladil na -78 °C a po kvapkách spracoval s 15 % n-butyllítiom v hexáne (8,2 ml, 0,01393 mol). Po 30 minútach sa pridal chlorid terc, butyldimetylsilylu (2,1 g, 0,01393 mol) vo vysušenom tetrahydrofuráne (5 ml) a zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu. Po 1,5-hodine sa zmes ochladila na -78 °C a spracovala s 15 % n-butyllítiom v hexáne (8,5 ml, 0,01360 mol). Po 30 minútach sa pridal 3-fenylindan-l-indanon (3,40 g, 0,01633 mol) vo vysušenom tetrahydrofuráne a zmes sa cez noc ponechala zohriať na izbovú teplotu. Zmes sa stlmila nasýteným roztokom uhličitanu sodného a za zníženého tlaku sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a 2 x premyl vodou, vysušil, prefiltroval a skoncentroval za zníženého tlaku. Uskutočnilo sa prečistenie stĺpcovou chromatografiou (elúcia s gradientom heptán-etylacetát).

’HNMR (CDCIj): δ 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,98 (9H, s), 2,47 (1H, dd, ²Jgem = 12,9 Hz, ³J = 10,0 Hz), 2,88 (6H, s), 3,24 (1H, dd, ²Jgera = 12,9 Hz, ³J = 7,2 Hz), 4,05 (1H, dd, ³J = 9,9 Hz, ³J = 7,3 Hz), 6,14 (1H, s), 6,92 (1H, d, J_orto = 7,0 Hz), 7,20 - 7,36 (7H, m), 7,52 (1H, d, J_orto = 7,0 Hz)

Dimetylamíd 5-(2,3-dihydro-1 -hydroxy-3 -fenyl-1 H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol-1 -sulfonovej kyseliny

1,1 M roztok fluoridu tetrabytulamónneho v tetrahydrofuráne (1,4 ml, 1,54 mmol) sa po kvapkách pridal do roztoku dimetylamidu kyseliny 2-(terc.-butyldimetylsilanyl)-5-(2,3-dihydro-l-hydroxy-3-fenyl-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol-l-sulfonovej (637 mg, 1,28 mmol) v tetrahydrofuráne (13 ml). Reakcia prebiehala za miešania cez noc za izbovej teploty. Reakcia sa prerušila vodou a potom extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila a za zníženého tlaku sa odstránilo rozpúšťadlo. Produkt sa prekryštalizoval v etylacetáte.

'HNMR (CDC1₃): δ 2,47 (1H, dd, ²Jgcm = 13,0 Hz, ³J = 10,0 Hz), 3,04 (6H, s), 3,31 (1H, dd, ²Jsem = 12,9 Hz, ³J = 7,2 Hz), 4,09 (1H, dd, ³J = 9,9 Hz, ³J = 7,2 Hz), 6,07 (1H, s), 6,96 (1H, d, J_orto = 7,6 Hz), 7,19 - 7,27 (4H, m), 7,30 - 7,40 (3H, m), 7,54 (1H, d, J_orto = 6,8 Hz), 7,94 (1H, s)

Dimetylamíd 5-(3-fenyl-3H-inden-l-yl)-lH-imidazol-l-sulfonovej kyseliny

Trietylsilan (760 μΐ, 554 mg, 4,77 mmol) a trifluóroctová kyselina (1,43 ml, 2,12 g, 18,6 mmol) sa pridali do roztoku dimetylamidu 5-(2,3-dihydro-l-hydroxy-3-fenyl-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol-l-sulfonovej kyseliny (230 mg, 0,60 mmol) v dichlórmetáne (8 ml). Reakcia sa miešala cez noc za izbovej teploty. Potom sa reakcia zastavila vodou a zalkalizovala 2M roztokom hydroxidu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa premyla vodou a vysušila sulfátom sodným. Za zníženého tlaku sa odstránilo rozpúšťadlo. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou s použitím gradientu dichlórmetán-metanol poskytlo zmes izomérov (pomer 65 : 35) dimetylamidu 5 -(3 -fenyl-3H-inden-1 -yl)-1 H-imidazol-1 -sulfonovej kyseliny.

4-(3-Fenyl-3H-inden-l -yl)- lH-imidazol

Dimetylamíd 5-(3-fenyl-3H-inden-l-yl)-lH-imidazol-l-sulfonovej kyseliny (158 mg, 0,43 mmol) v 5 ml 1,5M roztoku HC1 sa zohrieval pod spätným chladičom 1,5 hodiny, reakčná zmes sa zalkalizovala a potom extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou a vysušila. Za zníženého tlaku sa odstránilo rozpúšťadlo. Hrubý 4-(3-fenyl-3H-inden-l-yl)-lH-imidazol, ktorý bol zmesou izomérov (pomer 75 : 25), sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elúcia dichórmetán-metanolom 9,75 : 0,25).

4-(2,3-Dihydro-3-fenylinden-l-yl)-lH-imidazol

Zmes izomérov 4-(3-fenyl-3H-inden-l-yl)-lh-imidazolu sa hydrogenovala v kyseline octovej pri 50 °C s použitím 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. Zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odparilo. Pridala sa voda a roztok sa zalkalizoval. Vodný extrakt sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila a odparilo sa rozpúšťadlo. V etylacetáte sa vytvorila hydrochloridová soľ produktu. Produkt 4-(2,3-dihydro-3-fenylinden-l-yl)-lH-imidazol bol zmesou cis a trans distereomérov (pomer 95 : 5).

Cis diastereomér vo forme svojej hydrochloridovej soli: ^lHNMR (CD3OD): δ 2,19 (1H, dt, ²Jgem = 12,2 Hz, ³J = 11,0 Hz), 2,99 (1H, dt, ²J_gem = 12,2 Hz, ³J = 7,1 Hz), 4,43 (1H, dd, ³J = 10,9 Hz, ³J = 7,0 Hz), 4,66 (1H, dd, ³J = 11,0 Hz, ³J = 7,00 Hz), 6,92 - 6,94 (1H, m), 7,07 - 7,09 (1H, m), 7,23 - 7,37 (7H, m), 7,52 (1H, d, ⁴J = 1,2 Hz), 8,89 (1H, d, ⁴J = 1,4 Hz)

Príklad 14

4-[l,2,3,4-Tetrahydro-3-fenylnaftalen-l-yl)metyl]-lH-imidazol l-Benzyl-5-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol l-Benzyl-5-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol sa pripravil ako uvedený 1-benzyl-5-(2-fenylindan-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol, až na to, že sa ako východisková látka použil 3-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on (pripravený podľa J. Vebrela a R. Carrie, Bull. Soc. Chem. Fr. (1982) 116). Hrubý produkt vo forme svojej hydrochloridovej soli sa použil v ďalšom kroku bez čistenia.

4-[(l,2,3,4-Tetrahydro-3-fenylnaftalen-l-yl)metyl]-lH-imidazol

4[(l,2,3,4-Tetrahydro-3-fenylnaftalen-l-yl)metyl]-lH-imidazol sa pripravil rovnako uvedený ako 4-[2,3-dihydro-6-metoxy-2-fenyl-lH-inden-l-yl)metyl]-lH-imidazol, až na to, že sa ako východisková látka použil l-benzyl-5-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ylidenmetyl)-lH-imidazol. Hydrochloridová soľ produktu bola zmesou dvoch diastereomérov (82 : 18,1.1. 198 °C).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát imidazolu všeobecného vzorca (I) (cryyr R, kde

X je -CH₂-(CH₂)_P-, -O-, =NH alebo -S-;

Ri je fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₅.₇-cykloalkenyl, C₅.₇-cykloalkynyl alebo mono, alebo bicyklická aromatická, alebo čiastočne, alebo celkom nasýtená heterocyklická skupina s 5 až 10 atómami v kruhu, ktoré pozostávajú z atómov uhlíka a jedného až troch heteroatómov vybraných z N, O a S; kde uvedený fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₅.₇-cykloalkenyl, C₅.₇-cykloalkynyl alebo mono, alebo bicyklická aromatická, alebo čiastočne, alebo celkom nasýtená heterocyklická skupina sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OH, -NH , halo-C|C₆-alkylu, C_rC₆-alkylu, C₂-C₆-alkenylu, C₂-C₆-alkynylu, C]-C₆-alkoxyskupiny, OH-(C_rC₆)-alkylu, NH₂-(C_r-C₆)-alkylu a mono- alebo di(Ci-C₆-alkyl)atninoskupiny;

R₂ je H alebo C_rC₆-alkyl;

R₃ j e H alebo C i -C₆-alkyl;

R4 je H alebo C_rC₆-alkyl;

R₅ je H alebo R₅ a R₇ tvoria spolu väzbu;

každé R<j je nezávisle halogén, -OH, -NH₂-, halo-C_rC₆-alkyl, C,-C₆-alkyl, Ci-C₆-alkoxyskupina alebo OH-(C,-C₆)-alkyl;

R₇ je H, OH alebo C_rC₄-alkyl, alebo R₇ a R₅ tvoria spolu väzbu;

každé R₈ je nezávisle OH, Ci-C₆-alkyl, halo-C_rC6-alkyl alebo Ci-C₆-alkoxyskupina;

m je 0, 1, 2 alebo 3;

nje 0 alebo 1; p je 0 alebo 1; r je 0 alebo 1; t je 0,1 alebo 2;

alebo ich farmaceutický prijateľné estery alebo soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je -CH₂-(CH₂)_P- a p je 0.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je -CH₂-(CH₂)_P- a p je 1.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je -O-.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zlúčeninou všeobecného vzorca (ΙΑ) kde R| až R₈, m, n, r a t sú definované v nároku 1.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zlúčeninou všeobecného vzorca (IB), kde R| až R₈, m, n, r a t sú definované v nároku 1.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde r je 0.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde r je 1 a R₂ a R₃ sú vodík.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde n je 0.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde n je 1.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde n je 1 a R4 a R₅ sú vodík.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde R₇ je vodík.
13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde R! je fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, furyl alebo cyklohexyl, kde každý z nich je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OH-, -NH₂, halo-Cj-Cc-alkylu, C_rC₆-alkylu, C₂-C₆-alkenylu, C₂-C₆-alkynylu, C_rC₆-alkoxyskupiny, OH-(Ci-C_é)-alkylu, NH₂-(Cj-C₆)-alkylu a mono- alebo di(C_rC₆-alkyľ)aminoskupmy.
14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde R, je fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, furyl alebo cyklohexyl, kde každý z nich je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OH-, Ct-Ce-alkoxyskupiny a (Ci-C_Ď)-alkylu.
15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde R₁ je fenyl, pyridyl alebo cyklohexyl, kde každý z nich je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OH-, C_rC₆-alkoxyskupiny a (C_t-C₆)-alkylu.
16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde Ri je fenyl alebo cyklohexyl, kde každý z nich je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OH-, -NH₂, haloC_rC₆-alkylu, C_rC₆-alkylu, C₂-C₆-alkenylu, C₂-C₆-alkynylu, Ci-C₆-alkoxyskupiny, OH-(C]-C₆)-alkylu, NH₂-(C_rC₆)-alkylu a mono- alebo di(C[-C₆-alkyl)aminoskupiny.
17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde m je 0.
18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde m je 1 alebo 2 a každé R$ je nezávisle vybrané z halogénu, -OH, C_rC₆-alkoxyskupiny a (Cj-Cej-alkylu.
19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde tje 0.
20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 na použitie ako liečivo.
21. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo jej farmaceutický prijateľný ester alebo soľ a prípadne farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo a/alebo vehikulum.
22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo jej farmaceutický prijateľný ester alebo soľ na použitie na liečenie neurologických, psychiatrických alebo kognitívnych porúch.
23. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo jej farmaceutický prijateľný ester alebo soľ na použitie na liečenie diabetu, lipolytických porúch, ortostatickej hypotenzie alebo sexuálnej dysfunkcie.
24. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo jej farmaceutický prijateľného esteru alebo soli na výrobu liečiva na liečenie neurologických, psychiatrických alebo kognitívnych porúch, diabetu, lipolytických porúch, ortostatickej hypotenzie alebo sexuálnej dysfunkcie.
25. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n je 1, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (Π) (II) , (CW

Ri kde X, R| až R₃, Rj, R_s, m, r a t sú definované v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) cor₄ (III) S kde R4 je definovaný v nároku 1 a R' je vodík alebo chrániaca skupina, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), (CRAJr R1 kde X, Rj až R4, Re, Rg, m, r, t a R' sú definované, ktorá sa prestane chrániť a izoluje sa konvenčným spôsobom alebo ktorá sa konvertuje hydrogenáciou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), (la) .

(<?W R, kde X, Ri až R4, R<, Rg, m, r, t a R' sú definované.