KR20020084091A - 신규 이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20020084091A
KR20020084091A KR1020027009037A KR20027009037A KR20020084091A KR 20020084091 A KR20020084091 A KR 20020084091A KR 1020027009037 A KR1020027009037 A KR 1020027009037A KR 20027009037 A KR20027009037 A KR 20027009037A KR 20020084091 A KR20020084091 A KR 20020084091A
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파보 후흐타라
아르토 카르자라이넨
안티 하아팔린나
자이르키 레흐티마키
아르자 카르잘라이넨
라이모 비르타넨
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오리온 코포레이션
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Abstract

본 발명의 본 이미다졸 유도체는 알파2 아드레노셉터에 친화성을 나타내서 알파2 아드레노셉터가 포함된 여러 증후군 또는 질병의 치료에 유용하다. 이러한 증후군이나 질병은 신경학적, 정신과적 또는 인식증후군(cognition disorders), 및 비만증, 기립성 저혈압, 지방 분해 질환( 비만증과 같은) 또는 성적기능장애와 같은 여러 말초 신경계 질환을 포함한다.

Description

신규 이미다졸 유도체 {NEW IMIDAZOLE DERIVATIVES}
알파1 및/또는 알파2 아드레노셉터에 친화성이 있는 몇몇의 이미다졸 유도체가 알려져 있다. 예를 들면, WO-A-97 12874호는 알파2 아드레노셉터에 친화성을 가진다고 기술 된 이미다졸-치환(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레닐)- 및 (2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-유도체를 기술 하고 있으며, 그들 화합물의 대부분은 선택적 알파2 아드레노셉터 작동약물이다. EP-A-0 717 037은 알파2 아드레노셉터 작동작용 및 알파1 아드레노셉터 길항작용을 가지는 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레닐)- 및 4-(2,3-디하이디로-1H-인덴-1-일-1H- 이미다졸 유도체를 기술하고 있다. 한편, EP-A-0 183 492호에 기술된 이미다졸 유도체는 알파2 아드레노셉터 길항약으로 알려져 있다. 전술 한 알파 아드레노셉터 에 작용하는 화합물들은 포유동물에서 광범위한 말초 및/또는 CNS(중추신경계) 효과를 나타낸다.
본 발명은 신규 약리학적으로 활성 인 이미다졸 유도체, 그 약학적으로 허용가능한 염류, 및 그 에스테르류 그리고 그 제조방법과 이 들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이미다졸 유도체는 다음의 구조식 (I), 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류로 표시된다.
(I)
상기식에서
X는 -CH2-(CH2)p-, -O-, =NH- 또는 -S-;
R1은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, C3-C7-사이클로알킬, C5-C7-사이클로알케닐, C5-C7-사이클로알키닐, 또는 탄소원자 및 N, O 및 S에서 선택 된 이종원자 하나 내지 3개로 이루어진 5 내지 10의 환원자를 가지는 부분적으로 포화되거나 또는 전부 포화된 단환 또는 2환 방향족 복소환 그룹이며;
여기에서 전술한 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, C3-C7-사이클로알킬, C5-C7-사이클로알케닐, C5-C7-사이클로알키닐, 또는 탄소원자 및 N, O 및 S에서 선택 된 이종원자 하나 내지 3개로 이루어진 5 내지 10의 환원자를 가지는 부분적으로 포화되거나 또는 전부 포화된 단환 또는 2환 방향족 복소환 그룹은 할로겐, -OH, -NH2, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, NH2- (C1-C6)-알킬 및 모노- 또는 디(C1-C6-알킬)아미노;`
R2는 H 또는 C1-C6-알킬;
R3는 H 또는 C1-C6-알킬; 및
R4는 H 또는 C1-C6-알킬;
R5는 H, 또는 R5및 R7과 함께 본드를 형성하며;
각 R6는 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 HO-(C1-C6)-알킬;
R7은 H, OH, 또는 C1-C4-알킬, 또는 R7및 R5와 함께 본드를 형성하며;
각 R8은 독립적으로 OH, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시;
m은 0, 1, 2 또는 3;
n은 0 또는 1;
p는 0 또는 1;
r은 0 또는 1;
t는 0, 1 또는 2;
X가 -CH2-(CH2)p- 이고 p가 0이거나, 또는 X가 =NH인 때에는,
그러면, 치환체 -(CR2R3)r-R1은 5원환 부위의 2- 또는 3-위치에 있는 것이 바람직하다.(여기에서 물론 상기 구조식에서 환의 탄소원자에 결합된 H-원자 또는, 각각 환의 질소원자가 전술한 치환체로 치환된다.).
X가 -CH2-(CH2)p- 이고 p가 1인 때에는 다음 구조식이다.
그러면 치환체 -(CR2R3)r-R1은 6원환 부위의 3- 또는 4-위치에 있다.
구조식 (I)의 화합물의 다음의 서브그룹 (1) 내지 (17) 단독이거나 또는 상호 다른 화합물의 조합이 바람직하다.
1) n이 0;
2) n이 1;
3) n이 1이고 R4, R5가 H;
4) r이 0;
5) r이 1이고, R2및 R3가 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬;
6) t가 0;
7) R7이 H;
8) X가 -CH2-(CH2)p- 이고 p가 0 또는 1;
9) X가 -CH2-(CH2)p- 이고 p가 0;
10) X가 -CH2-(CH2)p- 이고 p가 1;
11) X가 -O-;
12) R1이 페닐, 나프틸, ,2,3,4-테트라하이드로나프틸, C5-C7-사이클로알킬, -사이클로알케닐, C5-C7-사이클로알키닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 푸릴, 사이클로헥실, 피페리딜, 피페라지닐, 모르포리닐; 바람직하게는 R1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 사이클로헥실; 예: R1이 페닐; 또는 R1이 사이클로헥실;
13) R1이 할로겐, OH, -NH2, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 및 C1-C6-알콕시에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3으로 치환된; 바람직하게는 할로겐, -OH, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬, 더욱 바람직하게는 F, -OH 및 C1-C6-알콕시에서 독립적으로 선택된 치환체로 1 또는 2 치환된 서브그룹(12)에서 정의된 바와 같다.
14) m이 0; 또는 m이 1 또는 2;
15) m이 1 또는 2 이고, 각 R6가 독립적ㅇ로 할로겐, -OH, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 F, -OH, 또는 C1-C6-알콕시;
16) n이 0이고, X가 -CH2-(CH2)p-; 및/또는
17) n이 0이고, X가 -CH2-(CH2)p-, -O-, =NH 또는 -S-, 예를 들면, -CH2-(CH2)p- 또는 -O-.
구조식 (I)의 화합물의 바람직한 서브그룹들은 다음의 (IA) 및 (B)이다.
상기식에서 R1내지 R8, m, n, r 및 t는 전술한 바와 같다.
구조식 (I)의 화합물의 서브 그룹 (IA) 또는 (IB)에서, r이 0이거나 또는 r이 1이고, R2및 R3가 수소인 화합물이다. 구조식 (I)화합물의 서브그룹 (IA) 또는(IB)에서 n이 0이거나 또는 n이 1이고, R4, R5및 R7이 H인 화합물이다. 바람직하게는 t가 0인 화합물이다. 임의의 치환체 R6는 인단환계의 5- 및/또는 6-위치에 있다.
화합물 (I)의 더욱 바람직한 서브그룹 (IA) 또는 (IB)에서, R1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 사이클로헥실, 바람직하게는 페닐, 피리딜, 또는 사이클로헥실 이며, 이들 각각은 임의로 할로겐, -OH, -NH2, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, OH-(C1-C6)-알킬, NH2-(C1-C6)-알킬 및 모노- 또는 디(C1-C6-알킬)아민; 바람직하게는 할로겐, -OH, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬; 더욱 바람직하게는 F, -OH, 또는 C1-C6-알콕시에서 선택된 1 내지 3의 치환체로 치환될 수 있다.
화합물 (I)의 서브그룹 (IA) 또는 (IB)에서, m이 0이거나 또는 m이 1 또는 2이고, 각 R6는 독립적으로 할로겐, -OH 또는 C1-C6-알콕시인 화합물이다.
구조식(I)의 화합물의 다른 서브그룹은 구조식 (IC) 또는 (ID)의 화합물이다.
여기에서 R1내지 R8, m, n, r 및 t는 전술한 바와 같다.
구조식 (I)의 화합물의 또 다른 서브그룹은 구조식 (IE)의 화합물들이다.
여기에서 R1내지 R8, m, n 및 r은 전술한 바와 같으며, t는 0 또는 1이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 다음의 의미를 가진다.:
할로겐 또는 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 바람직하게는 불소 또는 염소이며, 더욱 바람직하게는 불소이다. 본 명세서에서 사용된 그대로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 C1-C6알킬기는 탄소원자 6까지, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4까지의 직쇄 또는 분지상 래디칼을 포함한다.
C1-C6알콕시는 C1-C6알킬이 앞에 정의한 바와 같은 -O(C1-C6알킬)을 의미한다.
C2-C6-알케닐은 이중결합(들)을 함유하는 탄소수 2-4를 가지는 직쇄 및 분지상의 래디칼, 바람직하게는 탄수소 2-4를 가지는 래디칼을 의미한다.
C2-C6알키닐은 삼중결합(들)을 함유하는 탄수소 6까지의 직쇄 및 분자상 래디칼, 바람직하게는 탄수소 2-4를 가지는 래디칼을 의미한다.
할로-C1-C6-알킬은 전술한 바와 같이 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환된 C1-C6알킬, 예를들면, 트리풀루로오메틸, 디풀루오로메틸, 등과 같은 래디칼을 의미한다.
C3-C7-사이클로알킬은 시이클로프로필, 시이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 의미한다. C5-C7-사이클로알킬은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸, 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
C5-C7-사이클로알케닐 또는 C5-C7-사이클로알키닐은 그 환구조에 각각 이중결합(들) 또는 삼중결합을 가지는 C1-C7-사이클로알킬을 의미한다.
탄수수 5-10, 바람직하게는 탄소수 5-6의 의 모노- 또는 바이사이클로 아로마틱 또는 부분적으로 또는 전부 포화된 헤테로사이클릭 그룹은 탄소수 및 N, O 및/또는 S에서 선택된 헤테로 원자 1-3, 바람직하게는 1-2로 구성되며, 예를들면, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피페리디닐, 피레라지닐, 또는 모르포리닐, 바람직하게는 피리딜, 티에닐 또는 푸릴기를 의미한다.
구조식 I, 서브그룹 IA, IB, IC, ID 및 IE으 화합물들 및 그 약학적으로 허용되는 에스테르류, 및 염류는 다른 지시가 없는한 본 발명의 화합물로서 다음에 언급한다.
본 발명의 화합물은 그 구조내에 카이랄 원자(들)을 가질 수 있다. 본 발명은 기하학적인 이성체들, 예를 들면, Z 및 E 아이소머(시스 및 트랜스 아이소머), 그 광학이성체, 예, 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함하는 화합물 I의 모든 가능한 이성체들을 그 발명의 범위내에 포함한다. 더욱이, 본 발명은 그 범위내에 각각의 이성체 및 그 혼합물, 예를들면 라세미 혼합물을 포함한다. 각각의 이성체들은 출발물질의 상응하는 이성체 형태를 사용하여 얻어지거나 또는 그들은 통상의 분리방법에 의하여 목적화합물의 제조후에 분리될 수도 있다. 그 광학이성체 혼합물로부터 광학이성체들, 예를들면 에난티오머들의 분리는 통상의 분할방법, 예를들면, 분별결정을 사용하여 분할 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학분야에서 잘 알려진 유기산 또는 무기산과의 산 부가염을 형성할 수 있다. 전형적인 산 부가염은 예를들면, 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포메이트, 타트레이트, 말레에이트, 사이트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 들이다. 더욱이 본 발명의 화합물에서, R6, R8및/또는 R1으로서 링 잔기에 임의의 치환체가 OH인 경우에는 이 -OH 기능이 유리형태의 약리적 특성을 가지며, 약학적을 허용되는 산과 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 에스테르의 예로는 지방족 또는 방향족 알콜류와의 에스에르, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필 에스테르와 같은 저급알킬 에스테르 또는 방향족 에스테르를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
(a) n이 1인 구조식 I의 화합물의 i.a. 의 제조는 다음의 예를들면 반응 스킴 A로 예시할 수 있다.
여기에서 X, R1내지 R4, R6, R8, m, r 및 t는 전술한 바와 같으며, R'는 H 또는 벤질, 트리틸(-CPh3) 또는 SO2NMe2와 같은 이미다졸 링에 있는 =NH그룹의 통상의 보호그룹이다.
스텝(a)은 통상의 맥머리 커플링 반응(McMurry coupling reaction), 예를 들면, 불활성 용매, 예를 들면, THF중에서 실온 또는 상승된 온도에서 티타늄(0)(반응중에 생성)과 같은 촉매존재하에 이미다졸 카브알데히드 또는 이미다졸릴 알킬케톤(III)의 케톤(II)과의 환원적 카보닐 커플링 반응이다. 결과로 얻어진 R5및 R7이 함께 본드를 형성한 구조식 I의 화합물은 필요하면 보호를 제거하고 공지의 방법에 의하여 분리하거나, 또는 이중결합의 수소화에 의하여 화합물 I( 스텝 b에서 Ia) (여기에서 R5및 R7은 H이다.)로 전환되어 진다. 수소화 스텝(b)에서 이미다졸 링에서의 가능한 보호기는 동시에 제거된다. 얻어진 구조식 I의 화합물은 이 분야에서 공지인 방법에 따라서 분리되고 처리된다.
(b) n이 0이고 R7이 H인 i.a. 구조식 I화합물의 제조는 반응스킴 B로 예시될 수 있다.:
여기에서 X, R1내지 R3, R6및 R8, m, r 및 t는 전술한 바와 같으며, R'는 예를들면, 벤질, 트리틸(-CPh3) 또는 SO2NMe2와 같은 이미다졸 링에 있는 =NH그룹의 통상의 보호그룹이다.
반응스킴 B에서, 구조식 II의 화합물은 예를들면 EtMgBr과 같은 그리나드시약 존재하에 예를들면, CH2Cl2와 같은 용매의 존재하에 실온 또는 상승된 온도에서 구조식 IV의 화합물과 먼저 반응시키고, 얻어진 반응혼합물을 다음에 수용성 NH4Cl로 처리하여 구조식 V의 화합물을 얻는다. 구조식 V의 화합물의 하이드록실 그룹과 아미노 보호기 R'는 예를들면, 문헌에 공지인 TMSCl-NaI-CH3CN을 사용하여, 적당한 용매 예를들면, CH2Cl2중에서 실온 또는 상승된 온도에서 제거할 수 있다. 제거 스텝에서, 중간체인 인덴-이미다졸이 형성될 수 있으며, 이것은 문헌에 공지인 방법으로 더 환원된다. 이렇게 얻어진 구조식 I(Ib)으 화합물은 통상의 방법을 사용하여 분리된다.
(c) n이 0인 구조식 I의 화합물의 제조는 다음의 반응스킴 C로 더 예시할 수 있다.:
여기에서, R1내지 R3, R6, R7, m 및 r은 전술한 바와 같으며, X는 -CH2-(CH2)p-, p는 0 또는 1이고, R'는 예를들면, 벤질, 트리틸(-CPh3) 또는 SO2NMe2와 같은 이미다졸 링에 있는 =NH그룹의 통상의 보호그룹이다.
스킴 C의 방법에서, 화합물 III'는 적당한 용매중에서 실온 또는 상승된 온도에서 그리나드 시약 VI과 반응시킨다. 결과로 얻어진 화합물 VII는 문헌에 공지인 방법으로 환화시켜서 목적화합물 Ic를 얻는다.
전술한 스킴들에 예시되어 있지 않는 구조식 I의 다른 화합물들은 적당한 출발물질로부터 문헌에 공지의 방법 또는 그 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 공지방법으로서는 예를들면 WO-A-97 12874를 예시할 수 있다. 이 내용은 본 발명의 문헌에 포함된다.
출발화합물 II는 시판되고 있거나, 또는 적당한 출발물질 및 이분야에서 공지인 다양한 합성방법, 또는 그 유사방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, X가 -CH2-(CH2)p-, p가 0 또는 1인 구조식 II의 화합물은 문헌, Sommer, M.B. et al., J. Org. Chem., vol. 55, 1990, p.4822, Welch, W. M. et al., J. med. Chem., vol. 27, 1984, p. 1508, and/or Bøgesø, K.P., J. Med. Chem., vol. 26, 1983, p.935. 그 내용도 본 발명의 문헌에 포함된다. 더 예를들면, 화합물 II의 제조는 전술한 WO-A-97 12874, Miller L.L. and Boyer R. F., j. Am. Chem. Soc., vol.93(3)
1971, p.650-656. or Smonou I. and Orfanopoulos M., Synthetic Communications, vol. 20(9), 1990, p.1387-1397.
출발물질 III, III' 및 IV에 관해서, 이들은 예를 들면 비보호형태로 시판되고 있거나 또는 문헌에 공지의 방법으로 이분야에 통상의 지식을 가진자에 의하여 제조될 수 있다.(cf. i.a. Kirk, K.L., J. Heterocycl. Chem., vol. 22, 1985, 57). 필요하면, 이미다졸의 =NH는 통상의 방법으로 보호기(R'), 예를 들면 벤질 또는트리틸로 보호될 수 있다. 토토메리즘에 의하여 , 보호기 R'는 이미다졸 링의 어느 하나 또는 두 질소원자에 결합될 수 있다.
필요하면 또한 R6, R8및 링 부위에 있는 임의의 치환체 R1은 문헌에 공지인 방법으로 보호될 수 있다. 그러한 보호기 및 임의의 보호기 R'는 문헌에 공지인 적당한 통상의 보호기 제거방법을 사용하여 최종단계에서 제거될 수 있다.
앞에 기술된 합성 방법은 본 발명의 화합물의 제조에 예시하는 의미이며, 제조방법이 이 방법에 제한되는 것은 아니며, 일반적인 지식을 가진자가 행할 수 있는 다른 합성 방법들도 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 화합물은 필요하면, 통상의 방법을 사용하여 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류로 전환시킬 수 있다.
이미 앞에 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 흥미있는 약리학적 특성, 즉, 알파2 아드레노셉터에 친화성을 보여준다. 본 발명의 화합물들의 전술한 작용은 다음에 제시하는 약리학적 테스트로 밝혀졌다.
실험실적 시험에서 랫트에서 알파2 아드레노셉터(alpha2AR)에 대한 길항 작용 :
랫트들을 CO2-질식에 의하여 사망시킨다. 정관(Vas deferentia)을 해부하여 적출시키고, 두 전립선 반씩(both prostatic haves)를 다음의 조성(mM)을 가지는 크렙스 용액을 함유하는 조직 실(tissue chambers)로 옮긴다.:
NaCl 118, KCL 4.7, CaCl22.5, KH2PO41.2, MgSO40.6, NaHCO325, glucose 11.1,
5% 탄산가스 함유(cargogen) 공기주입하, 온도 37℃,pH 7.4.
프로프라놀롤 260g/l 및 데시프라민 2g/ml를 각각 가능한 알파-아드레너직수용체에 대한 효과, 및 유리된 노르에피네프린의 재 흡수를 방지하게 위하여 가한다. 제제는 배양식의 바닦 후크(bottom hooks) 및 상기 아이소메트릭-포스-디스플레이스먼트 트랜스듀서(isometric force-displacement transducers)에 묶는다. 전기자극은 다음의 기준하에 필드 자극을 도입함으로서 평형기(0.5g의 정지장력하에 5분)후에 시작한다. :
튄펄스(twin-pulses), 전압 70V, 주파수 0.2 Hz, 딜레이 5ms, 지속시간 2ms. 전기적으로 유도된 단수축 반응이 안정화되면 바로 시험 화합물을 5분간격으로 반 로가리즘 상승적으로 누적적으로 투여한다. 전기적으로 일으킨 수축은 알파2AR 아고니스트에 대한 반응으로 측정한다. 길항제는 적어도 아고니스트 5분전에 배양배지속으로 투여한다. 저해 퍼센트의 Means ±SEM은 길항제의 존재전 및 존재후에 계산하고, 용량-반응 커브로 표시한다. 길항제 강도를 표시하기 위하여, pA2-value를 계산한다. 시험결과는 표 1에 보고되었다.
화합물 vas deferens
알파2 길항작용화합물 1 pA2=7.0화합물 2 pA2=6.0화합물 3 pA2=5.6화합물 4 pA2=6.9화합물 5 pA2=6.3화합물 6 pA2=6.6화합물 7 pA2=7.6화합물 8 pA2=6.7화합물 9 pA2=6.2화합물 10 pA2=6.2화합물 11 pA2=6.2화합물 12 pA2=6.3화합물 13 pA2=5.6화합물 14 pA2=5.5화합물 15 pA2=6.2화합물 16 pA2=6.5
일반적으로, 알파2-길항작용을 나타내는 본 발명의 화합물들은 알파2-길항제달이 사용되는 치료 적응증에 사용될 수 있다. 그들은 알파2-아고니스트의 효과의 반전용으로도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 예를들면, 여러 다른 신경성, 정신과적 및 인식 증후군들의 치료에 사용될 수 있다. 더욱이, 그들은 여러 말초적 질환 예를들면, 비만, 기립성 저혈압, 지방분해증후군(예를들면, 비만증) 또는 성기능장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 활성성분 및/또는 약학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제와 함께 통상의 방법을 사용하여 투여경로에 따라서 여러 다른 약학적 단위 용량형태, 예를들면, 정제, 캡슐제, 액제, 유화제, 산제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 약학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제는 투여경로에 따라서 약학적 제제의 분야에서 사용되는 통상의 것들로부터 선택될 수 있다.
활성성분의 양은 용량형태에 따라서 0.01 내지 75중량%로 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 특수 용량레벨은 투여될 화합물, 투여될 환자의 특성, 나이, 성별, 치료조건 및 투여방법의 경로등에 따라서 달라질 수 있다. 따라서, 비경구 투여용 용량은 성인남자에서 일일 0.5㎍/kg 내지 10mg/kg이 전형적이며, 경구투여의 경우는 5㎍내지 100mg/kg이다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물체의 치료방법에 사용되는 본 발명의 화합물, 그 에스테르류 또는 그 염류를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 여러 다른 중추신경계 질환, 예를들면, 신경성, 정신과적 및 인식 증후군들의 치료 및 여러 말초적 질환 예를들면, 비만, 기립성 저혈압, 지방분해증후군(예를들면 비만증) 또는 성기능장애의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물, 그 에스테르류 또는 그 염류를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 여러 다른 중추신경계 질환, 예를들면, 신경성, 정신과적 및 인식 증후군들의 치료 및 여러 말초적 질환 예를들면, 비만, 기립성 저혈압, 지방분해증후군(예를들면 비만증) 또는 성기능장애의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물, 그 에스테르류 또는 그 염류의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 여러 다른 중추신경계 질환, 예를들면, 신경성, 정신과적및 인식 증후군들의 치료 및 여러 말초적 질환 예를들면, 비만, 기립성 저혈압, 지방분해증후군(예를들면 비만증) 또는 성기능장애의 치료에, 본 발명의 화합물, 그 에스테르류 또는 그 염류를 이러한 치료를 요하는 환자에 유효량을 투여하여 치료하는 치료방법을 제공햐는 것이다.
본 발명은 다음의 실시예들로서 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 목적일 뿐이며, 청구범위에 규정된 본 발명의 범위에 제한을 가하는 것은 아니다.
실시예 1
4-(6-메톡시-3-페닐인단-1-일메틸)-1H-이미다졸
질소분위기하에 얼음으로 냉각하면서 무수 테트라하이드로퓨란(200ml)중의 아연분말(8.8g)의 현탁액을 교반하면서 여기에 티타늄(IV)클로라이드(7.4ml)를 적가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 교반하면서 환류하에 2시간 가열한다. 무수 테트라하이드로퓨란(40ml)중의 6-메톡시-3-페닐-1-인다논(4.0g)의 용액을 가하고 환류를 5시간 계속한다. 냉각시킨 반응혼합물을 묽은 가성소다 용액으로 알칼리화하고 생성된 슬러리를 여과한다. 여액을 감압하에 증발건고시킨다. 잔류물을 산성 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 합하고 물로 세척한 다음 증발 건조시킨다.
조 중간생성물인 1-벤질-5-(6-메톡시-3-페닐인단-1-일리덴메틸-1H-이미다졸을 에탄올(200ml), 물(20ml) 및 염산(1.0ml)의 용액에 용해시킨다. 혼합물을 촉매로서 10% 팔라듐 /카본으로 50-60℃에서 수소가 더 이상 소비되지 않을 때까지 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발건고시킨다. 전류물을 물에 용해시키고 가성소다 용액으로 알칼리화하고, 초산에틸로 추출한다. 유기상을 합하고 감압하에 증발시켜서 라세미체인 시스 및 트랜스 투공이성체의 조 생성물을 얻는다. 이 생성물을 플랫쉬 클로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)에 의하여 정제한다. 염기성 생성물을 초산에틸에 용해시키고 초산에틸에 용해시킨 염화수소 개스로 그 염산염으로 전환시킨다.
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.62-1.70(m,1H), 2.50-2.57(m,1H), 2.82(dd,J=14.7Hz,J=9.5Hz,1H), 3.45(dd,J=14.7Hz,J=4.6Hz,1H), 3.48-3.56(m,1H), 3.75(s,3H), 4.16-4.21(m,1H), 6.67-7.34(m,8H), 7.46(s,1H), 9.03(s,1H)
1H NMR (trans isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 2.08-2.17(m,1H), 2.23-2.31(m,1H), 2.84(dd,J=14.7Hz,J=9.5Hz,1H), 3.12(dd,J=14.7Hz,J=4.6Hz,1H), 3.60-3.69(m,1H), 3.72(s,3H), 4.32-4.39(m,1H), 6.75-7.35(m,8H), 7.43(s,1H), 8.99(s, 1H)
동일한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다.
4-(3-페닐인단-1-일메틸)-1H-이미다졸
(화합물 1)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.64-1.72(m,1H), 2.51-2.58(m,1H), 2.82(dd,J=15.0Hz,J=9.6Hz,1H), 3.45(dd,J=15.0Hz,J=4.3Hz,1H), 3.49-3.57(m,1H), 4.24-4.29(m,1H), 6.79(d,J=7.5Hz,1H), 7.16-7.35(m,8H), 7.47(d,J=1.3Hz,1H), 8.99(d,J=1.3Hz,1H)
4-(5,6-디메톡시-3-페닐인단-1-일메틸)-1H-이미다졸
(화합물 2)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, MeOH-d4) : 1.61-1.71(m,1H), 2.62-2.72(m,1H), 2.91(dd,J=15.1Hz,J=9.1Hz,1H), 3.43(dd,J=15.1Hz,J=4.6Hz,1H), 3.49-3.55(m,1H), 3.66(s,3H), 3.85(s,3H), 4.21-4.25(m,1H), 6.43(s,1H), 6.92(s,1H), 7.10-7.33(m,6H), 8.79(d,J=1.1Hz,1H)
4-[6-메톡시-3-(4-메톡시페닐)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
(화합물 5)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.57-1.65(m,1H), 2.46-2.54(m,1H), 2.80(dd,J=14.8Hz,J=9.4Hz,1H), 3.44(dd,J=14.8Hz,J=4.6Hz,1H), 3.46-3.54(m,1H), 3.73(s,3H), 3.75(s,3H), 4.10-4.14(m,1H), 6.67(d,J=8.3Hz,1H), 6.74(dd,J=8.3Hz,J=2.2Hz,1H), 6.85-6.90(m,3H), 7.06-7.10(m,2H), 7.47(s,1H) 9.02(s,1H)
4-[3-메톡시피닐)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.59-1.70(m,1H), 2.46-2.55(m,1H), 2.83(dd,J=14.7Hz,J=9.5Hz,1H), 3.45(dd,J=14.7Hz,J=4.7Hz,1H), 3.49-3.57(m,1H), 3.74(s,3H), 4.16-4.22(m,1H), 6.78(d,J=7.3Hz,1H), 6.86-6.91(m,2H), 7.07-7.12(m,2H), 7.13-7.34(m,3H), 7.46(d,J=1.4Hz,1H), 9.05(d,J=1.4Hz,1H)
4-[3-(4-풀루오로페닐)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
(화합물 7)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.62-1.71(m,1H), 2.50-2.57(m,1H), 2.83(dd,J=14.8Hz,J=9.7Hz,1H), 3.46(dd,J=14.8Hz,J=4.5Hz,1H), 3.53-3.60(m,1H), 4.26-4.31(m,1H), 6.78(d,J=7.4Hz,1H), 7.13-7.35(m,7H), 7.47(d,J=1.3Hz,1H), 9.05(d,J=1.3Hz,1H)
4-[3-(3-풀루오로페닐)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
(화합물 9)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.67-1.76(m,1H), 2.51-2.58(m,1H), 2.85(dd,J=14.9Hz,J=9.7Hz,1H), 3.46(dd,J=14.9Hz,J=4.5Hz,1H), 3.53-3.59(m,1H), 4.29-4.34(m,1H), 6.81(d,J=7.4Hz,1H), 6.99-7.41(m,7H), 7.47(d,J=1.2Hz,1H), 9.05(d,J=1.2Hz,1H)
4-[3-(2-풀루오로페닐)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
(화합물 10)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.71-1.79(m,1H), 2.65-2.72(m,1H), 2.95(dd,J=15.1Hz,J=9.2Hz,1H), 3.43(dd,J=15.1Hz,J=4.8Hz,1H), 3.58-3.65(m,1H), 4.58-4.62(m,1H), 6.89(d,J=7.3Hz,1H), 7.06-7.34(m,8H), 8.79(d,J=1.3Hz,1H)
4-[3-(3,4-디풀루오로페닐)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
(화합물 11)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.66-1.75(m,1H), 2.50-2.57(m,1H), 2.84(dd,J=14.9Hz,J=9.7Hz,1H), 3.46(dd,J=14.9Hz,J=4.4Hz,1H), 3.52-3.58(m,1H), 4.29-4.33(m,1H), 6.81(d,J=7.4Hz,1H), 7.05-7.43(m,6H), 7.48(d,J=1.3Hz,1H), 9.05(d,J=1.3Hz,1H)
4-[6-풀루오로-3-(4-풀루오로페닐)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
(화합물 15)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.65-1.76(m,1H), 2.52-2.61(m,1H), 2.84(dd,J=14.8Hz,J=9.5Hz,1H), 3.44(dd,J=14.8Hz,J=4.6Hz,1H), 3.50-3.56(m,1H), 4.23-4.30(m,1H), 6.76-7.25(m,7H), 7.47(d,J=1.2Hz,1H), 9.00(d,J=1.2Hz,1H)
4-[3-(4-풀루오로페닐)-6-메톡시인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.62-1.70(m,1H), 2.62-2.69(m,1H), 2.91(dd,J=14.9Hz,J=9.1Hz,1H), 3.46(dd,J=14.9Hz,J=4.8Hz,1H), 3.52-3.57(m,1H), 3.79(s,3H), 4.20-4.25(m,1H), 6.72-7.20(m,7H), 7.34(d,J=1.3Hz,1H), 8.83(d,J=1.3Hz,1H)
4-[3-(4-풀루오로페닐)-6-트리풀루오로메틸인단-1-일메틸]-1H-이미다졸
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, MeOH-d4) : 1.74-1.83(m,1H), 2.70-2.77(m,1H), 2.95(dd,J=14.9Hz,J=9.5Hz,1H), 3.57(dd,J=14.9Hz,J=4.7Hz,1H), 3.60-3.65(m,1H), 4.36-4.40(m,1H), 7.02-7.09(m,3H), 7.18-7.23(m,2H), 7.39(d,J=1.1Hz,1H), 7.50(d,J=8.0Hz,1H), 7.63(s,1H), 8.85(s,1H)
4-(6-풀루오로-3-페닐인단-1-일메틸)-1H-이미다졸
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.69-1.78(m,1H), 2.53-2.60(m,1H), 2.85(dd,J=14.9Hz,J=9.7Hz,1H), 3.47(dd,J=14.9Hz,J=4.3Hz,1H), 3.56-3.63(m,1H), 4.21-4.26(m,1H), 6.76-7.35(m,8H), 7.48(s,1H), 9.06(s,1H)
1H NMR (trans isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 2.14-2.21(m,1H), 2.28-2.35(m,1H), 2.86(dd,J=14.8Hz,J=9.2Hz,1H), 3.14(dd,J=14.9Hz,J=5.2Hz,1H), 3.68-3.75(m,1H), 4.42-4.46(m,1H), 6.92-7.32(m,8H), 7.45(s,1H), 9.06(s,1H)
실시예 2
4-(3-페닐-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-1-일메틸)-1H-이미다졸
(화합물 12)
이 화합물은 3-페닐프탈라이드를 3-페닐-1-인다논대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 공정에 따라서 제조하였다.
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 3.22(dd,J=15.4Hz,J=7.4Hz,1H) ,3.46(dd,J=15.4Hz,J=4.1Hz,1H), 5.56-5.60(m,1H), 6.10(s,1H), 6.94(d,J=7.4Hz,1H), 7.20-7.39(m,9H), 9.00(d,J=1.3Hz,1H)
실시예 3
4-(4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 3-페닐-1-인다논대신에 4-페닐-1-테트랄론을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 공정에 따라서 제조하였다.
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.51-1.57(m,1H), 1.70-1.78(m,1H), 1.91-1.96(m,2H), 3.03(dd,J=14.8Hz,J=10.2Hz,1H), 3.12(dd,J=14.8Hz,J=4.4Hz,1H), 3.24-3.31(m,1H), 4.04-4.08(m,1H), 6.70(d,J=7.1Hz,1H), 7.00-7.45(m,9H), 9.06(d,J=1.3Hz,1H)
실시예 4
3(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-페닐인단-5-올
(화합물 4)
4-(6-메톡시-3-페닐인단-1-일메틸)-1H-이미다졸(500mg)과 48% 브롬화수소산 (20ml)의 혼합물을 환류하에 교반하면서 1시간 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물에 붓고, 수산화암모늄 용액으로 염기성으로 한다. 결과로 얻어진 침전을 여과하고 물로 세척한다. 생성물을 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 정제하였다.
1H NMR (cis isomer, MeOH-d4) : 1.62-1.71(m,1H), 2.54-2.61(m,1H), 2.74(dd,J=14.6Hz,J=8.8Hz,1H), 3.22(dd,J=14.6Hz,J=5.2Hz,1H), 3.40-3.49(m,1H), 4.09-4.14(m,1H), 6.55-6.77(m,4H), 7.12-7.28(m,5H), 7.57(d,J=1.1Hz,1H)
1H NMR (trans isomer, MeOH-d4) : 2.09-2.16(m,1H), 2.29-2.35(m,1H), 2.74(dd,J=14.6Hz,J=8.8Hz,1H), 2.94(dd,J=14.6Hz,J=5.4Hz,1H), 3.50-3.58(m,1H),4.23-4.28(m,1H), 6.53-6.73(m,4H), 7.07-7.25(m,5H), 7.58(s,1H)
같은 방법을 사용하여 다음의 화합물들을 제조한다.:
4-[3-1H-이미다졸-4-일메틸)인단-1-일]페놀
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.58-1.66(m,1H), 2.45-2.50(m,1H), 2.80(dd,J=14.7Hz,J=9.5Hz,1H), 3.44(dd,J=14.7Hz,J=4.6Hz,1H), 3.46-3.52(m,1H), 4.11-4.16(m,1H), 6.70-6.74(m,2H), 6.78(d,J=7.4Hz,1H), 6.95-6.99(m,2H), 7.14-7.23(m,2H), 7.31(d,J=7.4Hz,1H), 7.47(d,J=1.3Hz,1H), 9.03(d,J=1.3Hz,1H), 9.30(s,1H)
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-페닐인단-5,6-디올
(화합물 3)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, MeOH-d4) : 1.56-1.66(m,1H), 2.57-2.66(m,1H), 2.87(dd,J=15.0Hz,J=8.9Hz,1H), 3.31(dd,J=15.0Hz,J=4.9Hz,1H), 3.39-3.46(m,1H), 4.12-4.17(m,1H), 6.28(s,1H), 6.69(s,1H), 7.13-7.30(m,6H),8.79(s,1H)
1-(4-하이드록시페닐)-3-)1H-이미다졸-4-일메틸)인단-5-올
(화합물 6)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.52-1.60(m,1H), 2.41-2.48(m,1H), 2.75(dd,J=14.7Hz,J=9.4Hz,1H), 3.32(dd,J=14.7Hz,J=5.1Hz,1H), 3.36-3.43(m,1H), 3.99-4.03(m,1H), 6.57-6.98(m,7H), 7.45(d,1.3Hz,1H), 9.01(d,1.3Hz,1H), 9.22(s,1H), 9.24(s,1H)
1-(4-풀루오로페닐)3-(1H-이미다졸-4-일메틸)인단-5-올
(화합물 8)
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 1.56-1.64(m,1H), 2.47-2.54(m,1H), 2.77(dd,J=14.9Hz,J=9.6Hz,1H), 3.34(dd,J=14.9Hz,J=5.0Hz,1H), 3.40-3.46(m,1H), 4.14-4.18(m,1H), 6.55-6.69(m,3H), 7.10-7.23(m,4H), 7.47(d,1.3Hz,1H), 9.04(d,1.3Hz,1H), 9.33(s,1H)
실시예 5
4-(2-벤질인단-1-일메틸)-1H-이미다졸
a) 2-벤질리덴인단-1-온
메탄올(40ml)중의 1-인다논(5.0g)과 벤즈알데히드(4.1g)의 용액에 수용성 48% 가성소다용액 2.2ml를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한다. 결과로 얻어진 침전을 여과하고 물로 세척한다. 수율은 7.9g이다.
1H NMR (DMSO-d6) : 4.14(s,2H), 7.47-7.81(m,10H)
b) 2-벤질인단-1-온
에탄올 100ml중의 벤질리덴인단-1-온(6.0g)을 촉매로서 10% 팔라듐/카본 0.1g을 사용하여 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발건고시킨다.
1H NMR (DMSO-d6) : 2.67-2.72(m,1H), 2.78-2.83(m,1H), 3.01-3.08(m,1H), 3.10-3.21(m,2H), 7.17-7.68(m,9H)
c) 4-(2-벤질인단-1-일메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 3-페닐-1-인다논대신에 2-벤질인단-1-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 공정에 의하여 제조하였다.
1H NMR (cis isomer as HCl-salt, DMSO-d6) : 2.47-2.53(m,1H), 2.63-2.67(m,2H), 2.74-2.82(m,1H), 2.86-2.93(m,2H), 3.02-3.07(m,1H), 3.59-3.65(m,1H), 6.75(d,J=7.4Hz,1H), 7.02-7.32(m,8H), 7.39(d,J=1.2Hz,1H), 9.07(d,J=1.2Hz,1H)
실시예 6
4-[(2,3-디하이드로-6-메톡시-2-페닐-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸(화합물 13) 및 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-페닐인단-5-올(화합물 14)
(a) 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐아크릴산
초산무수물(75ml)중의 4-메톡시벤즈알데히드(30.0g, 0.22몰), 페닐아세트산 (31.5g, 0.23몰) 및 트리에틸아민(31ml)의 혼합물을 90℃에서 5시간 가열한다. 냉각후에, 물 18ml를 15분간에 걸쳐서 주의하여 적가한다. 다음에 물(1800ml)중의 탄산칼슘(243g)을 적가하고, 용액을 60℃에서 1시간 가열한다. 냉각후에, 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 수용상을 산성화(pH 6-7)하면, 생성물이 침전한다. 0℃에서 교반한 후에 생성물을 여과하고 건조한다.
1H NMR (CDCl3) :δ3.75(3H,s), 6.68(2H,d,3J=8.8Hz), 6.99(2H,d,3J=9.0Hz), 7.23-7.26(2H,m), 7.35-7.42(3H,m), 7.84(1H,s)
(b) 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐프로피온산
초산(100ml)중의 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐아크릴산(27.7g, 0.11몰)의 용액에 팔라듐/카본(10%wt., 2.77g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트로 여과한다. 용매를 중발시킨다. 생성물을 소량의 초산에틸로 재결정시킨다. 융점 220-221℃
1H NMR (CDCl3) : δ2.84(1H,dd,2Jgem=13.8Hz,3J=9.5Hz), 3.23(1H,dd,2Jgem= 13.9Hz,3J=5.9Hz), 3.48(1H,dd,3J=9.4Hz,3J=6.1Hz), 3.67(3H,s), 6.65(2H,d,3J=8.7Hz), 6.87(2H,d,3J=8.6Hz), 7.04-7.14(5H,m)
(c) 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐프로피오닐 클로라이드
3-(4-메톡시페닐)-2-페닐프로피온산 (12.5g, 0.049몰)을 무수 디클로로메탄(75ml)중의 티오닐클로라이드(8.2ml)로 40℃에서 처리하여 그 산 클로라이드로 전환시킨다. 디클로로메탄을 증발시키고 조 생성물을 정제함이 없이 다음 단계의 반응에 사용한다.
1H NMR (CDCl3) :δ3.02(1H,dd,2Jgem=14.1Hz,3J=7.2Hz), 3.43(1H,dd,2Jgem=14.1Hz,3J=7.9Hz), 3.76(3H,s), 4.22(1H,t,3J=7.5Hz), 6.77(2H,d,3J=8.7Hz), 6.99(2H,d,3J=8.7Hz), 7.23-7.26(2H,m), 7.30-7.38(3H,m)
(d) 6-메톡시-2-페닐인단-1-온
무수 디클로로메탄(45ml)중에 0℃에서 알루미늄 클로라이드(345mg)과 앞 단계에서 얻어진 조 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐프로피오닐 클로라이드의 1/4을 가한다. 1시간후에 알루미늄 클로라이드(345mg)과 산클로라이드 1/4를 가하고 교반을 계속하고 상기의 조작을 2회 반복한다. 마지막을 가한후에 교반을 0℃에서 30분간, 실온에서 2시간 계속한다. 반응혼합물을 묽은 산 용액을 얼음냉으로 냉각한 것에 쏟아 붓는다. 유기상을 분리하고 물상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 합하고 물, 2.5% 가성소다 수용액 및 물상으로 로 차례로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고 증발시킨다.
1H NMR (CDCl3) : δ3.19(1H,dd,2Jgem=17.1Hz,3J=3.8Hz), 3.62(1H,dd,2Jgem=17.1Hz,3J=8.1Hz), 3.85(3H,s), 3.92(1H,dd,3J=8.1Hz,3J=3.8Hz), 7.17-7.19 (2H,m), 7.23-7.27(3H,m), 7.30-7.34(2H,m), 7.40-7.43(1H,m)
(e) 1-벤질-5-(6-메톡시-2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸
질소기류하에, -5℃ ～-10℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(240ml)중의 활성화 아연 분말(15.9g, 0.24몰)의 현탁액에, 교반하면서 티타늄(IV) 클로라이드(13.2ml, 22.8g, 0.12몰)을 적가한다. 전부 가한후에 결과로 얻어진 혼합물을 교반하면서 2시간 환휴시킨다. 환류 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란 (110ml)중의 6-메톡시-2-페닐인단-1-온(7.54g, 0.032몰) 및 3-벤질-3H-이미다졸-4-카브알데히드(7.37g, 0.040몰)의 용액을 적가한다. 다 가한 후에 혼합물을 환류하에 5시간 반응시킨다. 다음에 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 메탄올 25ml 및 물 25ml를 각각 가한다. 냉각시킨 반응혼합물을 50% 가성소다 수용액으로 알칼리화(pH 8-9)한다. 슬러리를 셀라이트로 여과한후 여액을 감압하에 증발건고시킨다. 잔류물에 초산에틸(100ml)를 가하고 혼합물을 가열한다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 여액을 물로 세척한다. 유기상을 탈수하고 증발건고시킨다. 조 생성물을 다음단계에 사용한다.
(f) 4-[(2,3-디하이드로-6-메톡시-2-페닐-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸
(화합물 13)
초산(100ml)중의 조 1-벤질-5-(6-메톡시-2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸(1.00g)의 용액을 80℃에서 파 하이드로지네이터(Parr hydrogenator)에서 소소압 3기압하에 7시간 10% 팔라듐/카본(100mg)과 함께 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 증발건고시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 알칼리(pH 9)화한후, 초산에틸로 추출한다. 유기상을 합하고 물로 세척한후 소디움 설페이트로 건조시키후 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻는다. 이 조 생성물은 4-[(2,3-디하이드로-6-메톡시-2-페닐-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸의 시스 및 트랜스 디아스테레오머들의 혼합물이다. 생성물을 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 정제한다. 염기 생성물을 초산에틸에 용해시키고 초산에틸중의 염화수소를 가하여 그 염산염으로 전환시킨다. 생성물은 디아스테레오머들의 혼합물이다.( 시스 : 트랜스 94 : 6, 융점 158-159℃).
The cis diastereomer as its hydrochloride salt :1H NMR (CD3OD) : δ2.52(1H,distorted ddd,2Jgem=15.2Hz,3J=7.4Hz,4J=0.8Hz), 2.67(1H,distorted ddd,2Jgem=15.4Hz,3J=8.0Hz,4J=0.6Hz), 3.16(1H,distorted dd,2Jgem=15.4Hz,3J=7.6Hz), 3.27-3.33(1H,m), 3.71(3H,s), 3.76(1H,m), 3.90(1H,m), 6.39(1H,d,Jmeta=2.4Hz), 6.79(1H,dd,Jorto=8.2Hz,Jmeta=2.5Hz), 6.96(1H,d,4J=1.2Hz), 7.18-7.29(6H,m), 8.68(1H,d,4J=1.4Hz)
(g) 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-페닐인단-5-올
(화합물 14)
4-[(2,3-디하이드로-6-메톡시-2-페닐-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸(염기로서 370mg) 및 48w. % 브롬화수소산(15ml)의 혼합물을 교반하면서 130-140℃에서 2시간 가열한다. 냉각시킨 반응혼합물을 물에 붓고, 염기화(pH 8)한다. 결과로 얻어진 침전을 여과하고 물로 세척한다. 생성물을 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 정제한다.
The cis diastereomer:1H NMR (CD3OD) : δ2.37(1H,distorted ddd,2Jgem=14.7Hz,3J=6.2Hz,4J=0.8Hz), 2.44(1H,distorded ddd,2Jgem=14.7Hz,3J=8.9Hz), 3.10(1H,distorde dd,2Jgem=15.0Hz,3J=7.3Hz), 3.16(1H,distorded dd,2Jgem=15.1Hz,3J=7.4Hz), 3.68-3.80(2H, m), 6.23(1H, d, Jmeta=2.3Hz), 6.52(1H,s), 6.60(1H,dd,Jorto=8.1Hz, Jmeta=2.4Hz), 7.06(1H,d,Jorto=8.1Hz), 7.14-7.19(3H,m), 7.21-7.25(2H,m), 7.63(1H,d,4J=1.0Hz)
The trans diastereomer:1H NMR (CD3OD) : δ2.84-2.91(2H,m), 3.04(1H,distorted dd,2Jgem=14.9Hz,3J=6.4Hz), 3.16-3.23(1H,m), 3.26-3.29(1H,m), 3,58(1H,m), 6.55(1H, d, Jmeta=2.2Hz), 6.63(1H, dd, Jorto=8.6Hz, Jmeta=2.3Hz),6.79(1H,s), 7.01(1H,d,Jorto=8.1Hz), 7.07-7.13(3H, m), 7.15-7.21(2H,m), 7.79 (1H,s)
실시예 7
4-[(2,3-디하이드로-2-페닐-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸
(화합물 16)
(a) 2,3-디페닐프로피온산
에탄올(200ml)중의 α-페닐신나민 산(10.0g, 0.0445몰)의 용액에 10% 팔라듐/카본(0.8g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 용매를 증발시킨다.
1H NMR(DMSO-d6): δ2.94(1H, dd,2Jgem=13.8Hz,3J=6.9Hz), 3.29(1H,dd,2Jgem=13.8Hz,3J=8.5Hz), 3.86(1H,dd,3J=8.7Hz,3J=6.9Hz), 7.12-7.25(6H,m), 7.28-7.34(4H,m)
(b) 2-페닐인단-1-온
폴리포스폰 산(50g)을 오일욕중에서 140-145℃로 가열하고, 여기에 2,3-디페닐프로피온산(2.5g)을 가한다. 가열을 45본간 지속하고, 여기에 물을 가한다. 혼합물을 냉각하고 초산에틸로 추출한다. 유기 추출물을 1M NaOH 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 용매를 탈수시킨후 용매를 감압하에 증발시켜서 얻어진 생성물을 헵탄으로 처리하여 더 정제한다.
1H NMR(DMSO-d6): δ3.21(1H,dd,2Jgem=17.4Hz,3J=4.2Hz), 3.69(1H,dd,2Jgem=17.6Hz ,3J=8.3Hz), 4.01(1H,dd,3J=8.3Hz,3J=4.2Hz), 7.16-7.19(2H,m), 7.22-7.27(1H,m), 7.30-7.35(2H,m), 7.47-7.51(1H,m), 7.65-7.77(3H,m)
(c) 벤질-5-(2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸
벤질-5-(2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸은 출발물질로서 사용된 2-페닐인단-1-온을 사용한 것을 제외하고는 상기 1-벤질-5-(6-메톡시-2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸로서 제조한다. 이 경우에는 여액을 증발시킨후에 잔류물을 묽은 염산에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 합하고,물로 세척한 후 소디움 설페이트로 탈수하고 감압하에 증발시킨다. 염산염으로서의 조 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다.
(d) 4-[(2,3-디하이드로-2-페닐-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸
1-벤질-5-(6-메톡시-2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸인 것을 제외하고 이경우에 초산중의 조 1-벤질-5-(2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸을 상압에서 60-70℃에서 팔라듐/카본과 2일간 진탕한다. 정제한 생성물의 염산염은 시스 및 트랜스 디아스테레오머들의 혼합물로 얻는다.(시스 : 트랜스 96 : 4).
The cis diastereomer as its hydrochloride salt :1H NMR(DMSO-d6): δ2.36(1H,distorted dd,2Jgem=15.0Hz,3J=5.2Hz), 2.55(1H,distorted dd,2Jgem=15.1Hz ,3J=8.8Hz), 3.19(1H,distorted dd,2Jgem=15.6Hz,3J=7.2Hz), 3.28-3.36(2H,m), 3.87s(2H,m), 6.73(1H,d,Jorto=7.4Hz), 7.06-7.11(2H,m), 7.18-7.36(7H,m), 8.95(1H,d,4J=1.3Hz)
실시예 8
4-[(3-사이클로헥실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸
(a) 3-사이클로헥실인단-1온
이 화합물은 B. M. Trost and L. H. latimer in J. Org. Chem. 42(1877)3212에 기술된 방법에 의하여 제조한다. 출발물질은 1-인다논과 사이클로헥실 브로마이드이다.
1H NMR(CDCl3): δ0.83-1.35(6H,m), 1.65-1.90(5H,m), 2.51(1H,dd,2Jgem=19.1Hz,3J=3.0Hz), 2.67(1H,dd,2Jgem=19.1Hz,3J=7.8Hz), 3.38(1H,m), 7.36(1H,m), 7.49(1H,m), 7.59(1H,m), 7.73(1H,m)
(b) 1-벤질-5-(3-사이클로헥실인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸
출발물질로서 3-사이클로헥실인단-1-온을 사용한 것을 제외하고 상기 1-벤질-5-(2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸대신에 1-벤질-5-(3-사이클로헥실인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸을 제조하였다.
(c) 4-[(3-사이클로헥실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸‘-1H-이미다졸
출발물질로서 1-벤질-5-(3-사이클로헥실인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸을 사용한 것을 제외하고 상기 4-[(2,3-디하이드로-6-메톡시-2-페닐-1H-인덴-1-일)메틸]01H-이미다졸대신에 4-[(3-사이클로헥실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸‘-1H-이미다졸을 제조하였다. 4-[(3-사이클로헥실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸‘-1H-이미다졸의 시스 및 트랜스 디아스테레오머들의 혼합물인 이 조 생성물은 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트(9.75 : 0.25(v/v))로 용출)하여 정제한다. 유리 염기는 디아스테레오머들의 혼합물의 염산염으로 전환된다.(시스 : 트랜스 98 : 2).
The cis diastereomer as its hydrochloride salt :1H NMR(CD3OD): δ0.92(1H,m), 1.10-1.43(5H,m), 1.46(1H,dt,3J=12.4Hz,3J=9.5Hz), 1.67-1.84(4H,m), 1.92(1H,m), 2.18(1H,dt,3J=12.4Hz,3J=7.7Hz), 2.86(1H,dd,2Jgem=14.6Hz,3J=8.7Hz), 3.10(1H,m), 3.34-3.45(2H,m), 7.16-7.21(4H,m), 7.31(1H,d,4J=1.2Hz), 8.82(1H,d,4J=1.4Hz)
실시예 9
4-[(3-벤질-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸
(a) 3-벤질인단-1-온
이 화합물은 B. M. Trost and L. H. latimer in J. Org. Chem. 42(1877)3212에 기술된 방법에 의하여 제조한다. 출발물질은 1-인다논과 벤질 브로마이드이다.
1H NMR(CDCl3): δ2.44(1H,dd,2Jgem=19.2Hz,3J=3.1Hz), 2.76(1H,dd,2Jgem=19.2Hz,3J=7.5Hz), 2.82(1H,dd,2Jgem=13.8Hz,3J=9.1Hz),3.17(1H,dd,2Jgem=13.8Hz,3J=6.0Hz), 3.72(1H,m), 7.16-7.19(2H,m), 7.22-7.41(5H,m), 7.57(1H,td, Jorto=7.5Hz,Jmeta=1.2Hz), 7.74(1H,d,Jorto=7.6Hz)
(b) 1-벤질-5-(3-벤질인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸
출발물질로서 3-벤질인단-1-온을 사용한 것을 제외하고 상기 1-벤질-5-(2-벤질인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸대신에 1-벤질-5-(3-벤질인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸을 제조하였다.
(c) 4-[(3-벤질-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸
출발물질로서 3-벤질인단-1-온을 사용한 것을 제외하고 상기 1-벤질-5-(2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸대시에 4-[(3-벤질-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸을 제조하였다. 그 염산염으로서 조 생성물은 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
(c) 4-[(3-벤질-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸
출발물질로서 1-벤질-5-(3-벤질인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸을 사용한 것을 제외하고 상기 4-[(2,3-디하이드로-6-메톡시-2-페닐-1인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸대신에 4-[(3-벤질-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸을 제조하였다. 이 조생성물은 4-[(3-벤질-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸의 시스 및 트랜스 디아스테레오머들의 혼합물인 이 조 생성물은 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트(9.75 : 0.25(v/v))로 용출)하여 정제한다. 유리 염기는 디아스테레오머들의 혼합물의 염산염으로 전환된다.(시스 : 트랜스 86 : 14).
The cis diastereomer as base :1H NMR(CDCl3): δ1.40(1H, dt,2Jgem=12.7Hz,3J=9.1Hz), 2.29(1H,dt,2Jgem=12.7Hz,3J=7.5Hz), 2.58(1H,dd,2Jgem=13.7Hz,3J=9.5Hz), 2.75(1H,dd,2Jgem=14.8Hz,3J=8.5Hz), 3.19(1H,dd,2Jgem=15.4Hz,3J=5.2Hz), 3.25(1H,dd,2Jgem=13.7Hz,3J=5.3Hz) 3.36-3.47(2H,m), 6.77(1H,d,4J=0.7Hz) 7.14-7.31(9H,m), 7.53(1H,d,4J=0.8Hz)
실시예 10
4-(4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-이미다졸
(a) 마그네슘 얇은 조각들(0.5g)을 무수 테트라하이드로퓨란(4ml)로 덮는다. 무수 테트라하이드로퓨란 20ml중의 1-브로모-3,3-디페닐프로판(5.6g)을 적가한다. 이 혼합물을 환류하에 1시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨후 무수 테트라하이드로퓨란 20ml중의 3-벤질-3H-이미다졸-4-카브알데히드(3.8g)을 그리나드 시약에 적가한다. 혼합물을 2시간 환류시키고, 냉각된 반응혼합물을 냉 묽은 염산용액에 쏟아 붓는다. 혼합물을 처리하여 조 생성물을 얻는다. 이 것은 무수 염화수소를 사용하여 초산에틸중에서 그 염산염으로 전환시킨다.
1H NMR(as HCl-salt, DMSO-d6): 1.51-1.59(m,2H), 1.86-1.92(m,1H), 1.99-2.06(m,1H), 3.78(t,J=7.9Hz,1H), 4.51(m,1H),5.36(s,2H), 5.51(s,1H), 7.14-7.39(m,16H), 8.46(s,1H)
(b) 1-(1H-이미다졸-4-일)-4,4-디페닐부탄-1-올
1-(3-벤질-3H-이미다졸-4-일)-4,4-디페닐부탄-1-올을 에탄올 150ml에 용해시킨다. 용액을 45℃에서 촉매로서 10% 팔라듐/카본으로 5시간 수소화시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발건고시킨다.
1H NMR(as HCl-salt, DMSO-d6): 1.58-1.64(m,2H), 1.91-2.01(m,1H), 2.08-2.17(m,1H), 3.91(t,J=7.9Hz,1H), 4.65(t,J=6.4Hz,1H), 5.49(s,1H), 7.12-7.28 (m,11H), 8.51(s,1H)
(c) 4-(4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-이미다졸
1-(1H-이미다졸-4-일)-4,4-디페닐부탄-1-올 염산염(2.0g) 및 메탄설폰산 (40ml)의 혼합물을 100℃에서 40분간 가열한다. 냉각시킨 반응혼합물을 물에 쏟아 붓고, 가성소다 용액으로 알칼리화한다. 생성물을 초산에틸로 추출한다. 이 것을 물로 세척하고 소디움 설페이트 로 탈수시킨후 감압하에 증발시켜서 시스 및 트랜스 디아스테레오머들의 조 혼합물로 얻어진다. 생성물은 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 정제한다. 유리 염기 생성물은 초산에틸에 용해시키고 염화수소 개스로 그 염산염으로 전환된다.
1H NMR(trans isomer as HCl-salt, MeOH-d4): 1.93-2.04(m,2H), 2.21-2.28(m,2H), 4.25-4.29(m,1H), 4.52-4.56(m,1H), 6.90-7.31(m,10H), 8.80(d,J=1.4Hz,1H)
1H NMR(cis isomer as HCl-salt, MeOH-d4): 1.74-1.85(m,2H), 2.08-2.18(m.2H), 4.16-4.20(m,1H), 4.42-4.45(m,1H), 6.88-7.30(m,10H), 8.84(d,J=1.4Hz,1H)
실시예 11
4-[3-(4-풀루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1H-이미다졸
(a) 트랜스-3-(4-풀루오로페닐)-1-페닐프로페논
에탄올(20ml)중의 아세토페논(9.0g, 0.075몰) 및 4-풀루로오벤즈- 알데히드(9.4g, 0.076몰)의 용액에 물 38ml중의 소디움하이드록사이드 용액 3.8g(0.095몰)의 용액을 점차로 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 물(80ml)를 가하고, 혼합물을 6M 염산용액으로 중화시킨다. 침전된 트랜스-3-(4-풀루오로페닐)-1-페닐프로판온을 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6): δ7.31(2H,t,3J=8.9Hz), 7.59(2H,t,3J=7.5Hz), 7.68(1H, t,3J=7.3Hz), 7.76(1H,d,3Jtrans=15.7Hz), 7.92(1H,d,3Jtrans=15.5Hz), 7.99(2H,m), 8.16(2H,m)
(b) 3-(4-풀루오로페닐)인단-1-온
폴리포스폰산(102g)을 오일욕중에서 140℃로 가열한다. 여기에 3-(4-풀루오로페닐)-1-페닐프로펜온(5.9g)을 가하고 140℃에서 3ㅐ분간 가열을 계속한다. 혼합물을 80℃로 냉각시키고 물을 조심하여 가한다. 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척한다. 소디움 설페이트로 탈수하고 감압하에 용매를 증발시켜서 얻어진 3-(4-풀루오로페닐)인단-1-온을 헵탄-초산에틸(8:2)의 혼합용매로 재결정한다.
1H NMR(CDCl3) : δ2.64(1H,dd,2Jgem=19.2Hz,3J=3.9Hz), 3.23(1H,dd,2Jgem=19.2Hz,3J=8.1Hz), 4.57(1H,dd,3J=8.0Hz,3J=3.9Hz), 7.00(2H,distorted t,3J=8.7Hz), 7.06-7.11(2H,m), 7.25(1H,m), 7.43(1H,t, Jorto=7.4Hz), 7.58(1H,td ,Jorto=7.5Hz Jmeta=1.2Hz), 7.82(1H,d, Jorto=7.7Hz)
(c) 3-(4-풀루오로페닐)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)인단-1-올
K. L. Kirk J. Heterocycl. Chem. 22(1985) 57의 방법에 의하여 제조된 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸(7.22g, 0.0165몰)의 무수 메틸렌클로라이드 70ml중의 용액에 디에틸에테르중의 에틸마그에슘 브로마이드(5.9ml, 0.0177몰)의 3.0M용액을 주위온도에서 가한다. 1시간후에 무수 메틸렌클로라이드 6ml중의 3-(4-풀루오로페닐)인단-1-온(2.00g, 0.00884몰)의 용액을 가한다음 45시간동안 교반한다. 포화 암모니움 클로라이드를 가하여 반응을 중지시킨다. 염화메틸렌 상을 분리하고, 수용상을 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고, 탈수 및 농축시킨다. 조 3-(4-풀루오로페닐)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)인단-1-올을 용출제로 메틸렌클로라이드를 사용하여 플랫쉬 크로마토그래피하여 정제하엿다.
(d) 4-[3-(4- 풀루오로페닐)-3H-인덴-1-일]-1H-이미다졸
2M 염산 수용액 22ml중의 3-(4-풀루오로페닐)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)인단-1-올(2.22g)을 70℃에서 2시간 가열한다. 물을 가하고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 다음에 염화메틸렌 상을 2M 염산용액으로 추출한다. 물층을 모두 합하고 염기성으로 한 후 염화메틸렌으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 이성체들의 혼합물(비율 73 : 27)인 조 4-[3-(4- 풀루오로페닐)-3H-인덴-1-일]-1H-이미다졸을 얻으며, 이것은 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 정제한다.
(e) 4-[3-(4-풀루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1H-이미다졸
4-[3-(4-풀루오로페닐)-3H-인덴-1-일]-1H-이미다졸의 이성체들의 혼합물을 에탄올중에서 촉매로서 10% 팔라듐/카본을 사용하여 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 용매를 증발시킨다. 조 4-[3-(4-풀루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1H-이미다졸은 시스 및 트랜스 디아스테레오머들(비율 95.5 : 4.5)이며, 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 정제한다.
The cis diastereomer as base :1H NMR(CDCl3): δ 2.14(1H,dt,2Jgem=11.1Hz,3J=11.0Hz), 2.89(1H,dt,2Jgem=12.3Hz,3J=7.1Hz), 4.30(1H,dd,3J=10.8Hz,3J=7.2Hz), 4.44(1H,dd,3J=10.8Hz,3J=7.2Hz), 6.87-6.90(2H,m), 6.96(2H,t,3J=8.7Hz), 7.12-7.19(5H,m), 7.43(1H,s)
실시예 12
4-(3-벤질-2,3-디하이드로-2H-인덴-1-일)-1H-이미다졸
3-벤질-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)인단-1-올
이 화합물은 앞에 언급한 3-(4-풀루오로페닐)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)인단-1-올에서 기술한 방법에 의하여 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸 및 3-벤질인단-1-온으로부터 얻어진다. 3-벤질-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)인단-1-올은 플랫쉬 크로마토그래피(헵탄-에틸아세테이트 1 : 1로 용출)하여 정제한다.
4-(3-벤질-3H-인덴-1-일)-1H-이미다졸
디클로로메탄(13ml)중의 3-벤질-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)인단-1-올 (0.387g, 0.73m몰)의 용액에 트리에틸실린(1ml, 0.728g, 6.26m몰) 및 트리풀루오로 초산(1.9ml, 2.81ㅎ, 24.7m몰)을 가한다. 반응을 실온에서 20시간교반하여 행한다. 반응을 물로서 중지시키고, 2M 가성소다 용액으로 염기성으로 한다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 탈수한다. 용매를 감압하에 제거한 다음 플랫쉬 크로마토그래피( 디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 정제하여 4-(3-벤질-3H-인덴-1-일)-1H-이미다졸을 얻는다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.69(1H,dd,2Jgem=13.5Hz,3J=9.4Hz), 3.13(1H,dd,2Jgem=13.5Hz,3J=6.7Hz), 3.80(1H,m), 6.64(1H,d,3J=2.2Hz), 7.16-7.33(7H,m), 7.37(1H,s), 7.60(1H,d,3J=0.6Hz), 7.69(1H,d,Jorto=7.6Hz)
4-(3-벤질-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸
에탄올중에서 촉매로서 10% 팔라듐/카본을 사용하여 수소화시킨다. 혼합물을셀라이트로 여과한후 용매를 제거한다. 조 4-(3-벤질-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸은 시스 및 트랜스 디아스테레오머들의 혼합물이며, 플랫쉬 크로마토그래피( 디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 정제한다.
The cis diastereomer as base :1H NMR(CDCl3): δ 1.82(1H,dt,2Jgem=12.5Hz,3J=9.7Hz), 2.53(1H,dt,2Jgem=12.5Hz,3J=7.4Hz), 2.69(1H,dd,2Jgem=13.6Hz,3J=9.4Hz), 3.31(1H,dd,2Jgem=13.6Hz,3J=5.3Hz), 3.49(1H,m), 4.31(1H,m), 6.80(1H,s), 7.08(1H,distorted d, Jorto=7.4Hz), 7.15-7.30(8H,m), 7.46(1H,m)
실시예 13
4-(2,3-디하이드로-3-페닐인덴-1-일)-1H-이미다졸
2-(tert-부틸디메틸실라닐)-5-(2,3-디하이드로-1-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-1-설폰산 디메틸아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(90ml)중에 D. J. Chadwick and R. I. Ngochndo J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984)481)에 의하여 제조된 이미다졸-1-설포닐 산 디메틸아마이드(1.96g, 0.0112몰)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, 헥산(8.2ml, 0.01393몰)중의 n-부틸리튬을 적가하여 처리한다. 30분후에 무수 테트라하이드로퓨란(5ml)중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.1g, 0.01393몰)을 가하고, 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 1.5시간후에 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 헥산중의 n-부틸리튬(8.5ml, 0.01360몰)으로 처리한다. 30분후에 무수 테트라하이드로퓨란중의 3-페닐-1-인다논(3.40g, 0.01633몰)을 가하고, 혼합물을 하룻밤 방치하여 실온으로 승온시킨다. 혼합물을 포화 소디움 카보네이트 용액으로 반응을 정지시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척한후 탈수하고 감압하에 농축시킨다. 정제는 플랫쉬 크로마토그래피(헵탄-초산에틸 그래디언트로 용출)로 행한다.
1H NMR(CDCl3): δ 0.40(3H,s), 0.41(3H,s), 0.98(9H,s),2.47(1H,dd,2Jgem=12.9Hz,3J=10.0Hz), 2.88(6H,s), 3.24(1H,dd,2Jgem=12.9Hz,3J=7.2Hz), 4.05(1H,dd,3J=9.9Hz,3J=7.3Hz), 6.14(1H,s), 6.92(1H,d,Jorto=7.0Hz), 7.20-7.36(7H,m), 7.52(1H,d, Jorto=7.0Hz)
5-(2,3-디하이드로-1-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-1-솔폰산 디메틸아마이드
테트라하이드로퓨란중의 테트라부틸암모늄 풀루오라이드의 1.1M 용액(1.4ml, 1.54몰)을 테트라하이드로퓨란(13ml)중의 2(tert-부틸디메틸실라닐)-5-(2,3-디하이드로-1-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-1-설폰산 디에메틸아마이드(637mg, 1.28몰)의 용액에 적가한다. 반응은 실온에서 하룻밤 교반하여 행한다. 반응을 물로 중지시키고, 초산에틸로 추출한다. 유기층을 탈수하고 감압하에 용매를 제거한다. 생성물은 초산에틸로 재결정한다.
1H NMR(CDCl3): δ2.47(1H,dd,2Jgem=13.0Hz,3J=10.0Hz), 3.04(6H,s), 3.31(1H,dd,2Jgem=12.9Hz,3J=7.2Hz), 4.09(1H,dd,3J=9.9Hz,3J=7.2Hz), 6.07(1H,s), 6.96(1H,d,Jorto=7.6Hz), 7.19-7.27(4H,m), 7.30-7.40(3H,m), 7.54(1H,d, Jorto=6.8Hz), 7.94(1H,s)
5-(3-페닐-3H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-1-설폰산 디메틸아마이드
디클로로메탄(98ml)중의 5-(2,3-디하이드로-1-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-1-설폰산 디메틸아마이드(230mg, 0.06m몰)의 용액에 트리메틸실란 (760μl, 554mg, 4.77몰) 및 트리풀루오로아세트산(1.43ml, 2.12g, 18.6m몰)을 가한다. 반응은 실온에서 하룻밤 교반하여 행한다. 다음에 반응을 물로 정지시키고, 2M 가성소다 수용액으로 염기로 한다. 디클로로메탄층을 물로 세척하고 소디움 설페이트로 탈수한다. 정제는 플랫쉬 크로마토그래피( 디클로로메탄-메탄올 그래디언트로 용출)하여 5-(2,3-디하이드로-1-하이드록시-3-페닐-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-1-솔폰산 디메틸아마이드의 이성체들의 혼합물(비율 65 : 35)로서 얻는다.
4-(3-페닐-3H-인덴-1-일)-1H-이미다졸
1.5M HCl 용액 5ml중의 5-(3-페닐-3H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-1-설폰산 디메틸아마이드(158mg, 0.43m몰)을 1.5시간 환류시킨다. 반응혼합물을 염기성으로 한후 초산에틸로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 탈수한다. 용매를 감압하에 제거하여 조 4-(3-페닐-3H-인덴-1-일)-1H-이미다졸을 이성체들의 혼합물( 비율 75 : 25)로 얻으며, 플랫쉬 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올로 용출)로 정제한다.
4-(2,3-디하이드로-3-페닐인덴-1-일)-1H-이미다졸
초산중에서 4-(3-페닐-3H-인덴-1-일)-1H-이미다졸의 이성체의 혼합물을 50℃에서 촉매로 10% 팔라듐/카본을 사용하여 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 증발시킨다. 물을 가하고, 용액을 염기성으로 한다. 수용액을 초산에틸로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 용매를 증발시킨다. 생성물의 염산염은초산에틸중에서 제조한다. 생성물 4-(2,3-디하이드로-3-페닐인덴-1-일)-1H-이미다졸은 시스 및 트랜스 디아스테레오머들(비율 95 : 5)의 혼합물이다.
The cis diastereomer as its hydrochloride salt :1H NMR(CD3OD): δ2.19(1H,dt,2Jgem=12.2Hz,3J=11.0Hz), 2.99(1H,dt,2Jgem=12.2Hz,3J=7.1Hz), 4.43(1H,dd,3J=10.9Hz,3J=7.0Hz), 4.66(1H,dd,3J=11.0Hz,3J=7.0Hz), 6.92-6.94(1H,m) , 7.07-7.09(1H,m), 7.23-7.37(7H,m), 7.52(1H,d,4J=1.2Hz), 8.89(1H,d,4J=1.4Hz)
실시예 14
4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-3-페닐나프탈렌-1-일)메틸]-1H-이미다졸
1-벤질-5-(3-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸
출발물질로서 3-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(J. Vebrel and R. Carrie Bull. Soc. Chem. Fr.(1982)116에 의하여 제조된)을 사용한 것을 제외하고는 상기 1-벤질-5-(2-페닐인단-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸대신에 1-벤질-5-(3-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸을 제조하였다. 그 염산염으로서 조 생성물은 정제없이 다음의 단계에서 사용된다.
4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-3-페닐나프탈렌-1-일)메틸]-1H-이미다졸
출발물질로서 사용된 1-벤질-5-(3-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴메틸)-1H-이미다졸을 제외하고는 4-(2,3-디하이드로-6-메톡시-2-페닐-1H-인덴-1-일)메틸]-1H-이미다졸대신에 4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-3-페닐나프탈렌-1-일)메틸]-1H-이미다졸을 제조하였다. 생성물의 염산염은 두 디아스테레오머들의 혼합물이다.(비율 82 : 18), 융점 198℃.
상기와 같이 본 발명의 본 이미다졸 유도체는 알파2 아드레노셉터에 친화성을 나타내서 알파2 아드레노셉터가 포함된 여러 증후군 또는 질병의 치료에 유용하다

Claims (26)

  1. 구조식 (I)의 이미다졸 유도체, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류:
    상기식에서
    X는 -CH2-(CH2)p-, -O-, =NH- 또는 -S-;
    R1은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, C3-C7-사이클로알킬, C5-C7-사이클로알케닐, C5-C7-사이클로알키닐, 또는 탄소원자 및 N, O 및 S에서 선택 된 이종원자 하나 내지 3개로 이루어진 5 내지 10의 환원자를 가지는 부분적으로 포화되거나 또는 전부 포화된 단환 또는 2환 방향족 복소환 그룹이며;
    여기에서 전술한 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, C3-C7-사이클로알킬, C5-C7-사이클로알케닐, C5-C7-사이클로알키닐, 또는 탄소원자 및 N, O 및 S에서 선택 된 이종원자 하나 내지 3개로 이루어진 5 내지 10의 환원자를 가지는 부분적으로 포화되거나 또는 전부 포화된 단환 또는 2환 방향족 복소환 그룹은 할로겐, -OH, -NH2, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, NH2- (C1-C6)-알킬 및 모노- 또는 디(C1-C6-알킬)아미노;
    R2는 H 또는 C1-C6-알킬;
    R3는 H 또는 C1-C6-알킬; 및
    R4는 H 또는 C1-C6-알킬;
    R5는 H, 또는 R5및 R7과 함께 본드를 형성하며;
    각 R6는 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 HO-(C1-C6)-알킬;
    R7은 H, OH, 또는 C1-C4-알킬, 또는 R7및 R5와 함께 본드를 형성하며;
    각 R8은 독립적으로 OH, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알콕시;
    m은 0, 1, 2 또는 3;
    n은 0 또는 1;
    p는 0 또는 1;
    r은 0 또는 1;
    t는 0, 1 또는 2.
  2. 제 1항에 있어서, X가 -CH2-(CH2)p- 및 p가 0인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  3. 제 1항에 있어서, X가 -CH2-(CH2)p- 및 p가 1인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  4. 제 1항에 있어서, X가 -O-인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  5. 제 1항에 있어서, 다음 구조식 (IA)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
    상기식에서, R1내지 R8, m, n, r 및 t는 은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 다음 구조식 (IB)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
    상기식에서, R1내지 R8, m, n, r 및 t는 은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 1항 내지 제 6항에 있어서, r이 0인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  8. 제 1항 내지 제 6항에 있어서, r이 1이고, R2및 R3가 H인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  9. 제 1항 내지 제 8항에 있어서, n이 0인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  10. 제 1항 내지 제 8항에 있어서, n이 1인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  11. 제 1항 내지 제 8항에 있어서, n이 1이고, R4및 R5가 H인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  12. 제 1항 내지 제 11항에 있어서, R7이 H인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  13. 제 1항 내지 제 12항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 사이클로헥실이거나; 또는 할로겐, -OH, -NH2, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, OH-(C1-C6)-알킬, NH2-(C1-C6)-알킬 및 모노- 또는 디(C1-C6-알킬)아민에서 선택된 치환체 1 내지 3으로 각각 독립적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 사이클로헥실인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  14. 제 1항 내지 제 13항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 사이클로헥실이거나; 또는 할로겐, -OH, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬에서 선택된 치환체 1 내지 3으로 각각 독립적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 사이클로헥실인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  15. 제 1항 내지 제 13항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜 또는 사이클로헥실이거나; 또는 할로겐, -OH, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬에서 선택된 치환체 1 내지 3으로 각각 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, 또는 사이클로헥실인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  16. 제 1항 내지 제 13항에 있어서, R1이 페닐 또는 사이클로헥실이거나; 또는 할로겐, -OH, -NH2, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, OH-(C1-C6)-알킬, NH2-(C1-C6)-알킬 및 모노- 또는 디(C1-C6-알킬)아민에서 선택된 치환체 1 내지 3으로 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류
  17. 제 1항 내지 제 16항에 있어서, m이 0인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  18. 제 1항 내지 제 17항에 있어서, m이 1 또는 2이고, R6가 할로겐, -OH, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬에서 선택된 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  19. 제 1항 내지 제 18항에 있어서, t가 0인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  20. 제 1항 내지 제 19항의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류의 의약으로서의 용도.
  21. 제 1항 내지 제 19항의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 함유하는 의약조성물.
  22. 신경성, 정신과적 또는 인식 증후군들의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 19항의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  23. 비만, 기립성 저혈압, 지방분해증후군 또는 성기능장애의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 19항의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류.
  24. 신경성, 정신과적 또는 인식 증후군,비만, 기립성 저혈압, 지방분해증후군 또는 성기능장애의 치료에 사용되는 약물의 제조에서의 제 1항 내지 제 19항의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류의 용도.
  25. 구조식 II의 화합물을
    (상기식에서 X, R1내지 R3, R6, R8, m, r 및 t는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.)
    구조식 III의 화합물과
    (상기식에서 R4는 청구항 1에서 정의된 바와 같으며, R'는 H, 또는 보호기이다.)
    반응시켜서 구조식 I'의 화합물을
    (상기식에서 X, R1내지 R4, R6, R8, m, r, t 및 R'는 전술한 바와 같다.)
    얻고, 보호기를 제거하고, 통상의 방법으로 분리하거나, 또는 수소화에 의하여 전환시켜서 구조식 I의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류를 제조하는 방법.
    상기식에서 X, R1내지 R4, R6, R8, m, r 및 t는 전술한 바와 같다.
  26. 신경성, 정신과적 또는 인식 증후군,비만, 기립성 저혈압, 지방분해증후군 또는 성기능장애의 치료를 요하는 사람에게 제 1항 내지 제 19항의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염류의 유효량을 투여하여 그 질병을 치료하는 방법.
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