CZ296975B6 - Zpusob výroby triazolu a meziprodukty pro tento zpusob - Google Patents
Zpusob výroby triazolu a meziprodukty pro tento zpusob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296975B6 CZ296975B6 CZ0032798A CZ32798A CZ296975B6 CZ 296975 B6 CZ296975 B6 CZ 296975B6 CZ 0032798 A CZ0032798 A CZ 0032798A CZ 32798 A CZ32798 A CZ 32798A CZ 296975 B6 CZ296975 B6 CZ 296975B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- symbols
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- -1 4-chloro-5-fluoropyrimidin-6-yl Chemical group 0.000 claims description 50
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 31
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- AAESVRBYUDTWKH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bromoethyl)-6-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC(Br)C1=NC=NC(Cl)=C1F AAESVRBYUDTWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- KSXLAAMIXVHNJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bromoethyl)-6-chloropyrimidine Chemical compound CC(Br)C1=CC(Cl)=NC=N1 KSXLAAMIXVHNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- AZJXRKANGIKJQD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bromoethyl)-2,6-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC(Br)C1=NC(Cl)=NC(Cl)=C1F AZJXRKANGIKJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 5
- MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4,7-dimethyl-3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(Br)C1C2(CS(O)(=O)=O)C MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNRVNZSHWCXVSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bromoethyl)-2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC(Br)C1=NC(Cl)=NC=C1F HNRVNZSHWCXVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGUBIXDOEDZGJI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC(Cl)=NC=C1F QGUBIXDOEDZGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXMSBCQGASSUBH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-(1-bromoethyl)-5-fluoropyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(F)=C(C(Br)C)N=CN1CC1=CC=CC=C1 ZXMSBCQGASSUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXIHJVDQQNZXBD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bromoethyl)-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC(Br)C1=NC=NC=C1F BXIHJVDQQNZXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 3
- GRYASYLFKKQPPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-ethyl-5-fluoro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(Cl)=NC(O)=C1F GRYASYLFKKQPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQDLXFABVRRDFU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC=NC(Cl)=C1F BQDLXFABVRRDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 7
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- HCEHQXSJDJLURS-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)O HCEHQXSJDJLURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 3
- RXGNQUOYJPSWRW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1C=NC=N1 RXGNQUOYJPSWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLSXIRVBOETBC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=NC(Cl)=C1F VOLSXIRVBOETBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N lead(0) Chemical compound [Pb] WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BQDLXFABVRRDFU-XXFAHNHDSA-N (2r,3s)-3-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC(Cl)=C1F BQDLXFABVRRDFU-XXFAHNHDSA-N 0.000 description 1
- QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN1C=NC=N1 QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPNVQJBWAZURZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound N=1C=NC=C(F)C=1C(C)C(O)C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(F)C=C1F KWPNVQJBWAZURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQLILUCRUIFNH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyrimidin-4-yl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=CC=NC=N1 ZVQLILUCRUIFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDKTFQBRFWJKR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-sulfobenzoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O BHDKTFQBRFWJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKWEUANACBPGC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC(Cl)=NC(Cl)=C1F HNKWEUANACBPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEWPWKCWOFZPU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=CC(Cl)=NC=N1 UNEWPWKCWOFZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPQMBZXTZGDEP-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-[3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-5-fluoropyrimidin-4-one Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C(=C(C1=O)F)N=CN1CC1=CC=CC=C1 BYPQMBZXTZGDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJTXMQGLXQHLM-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-ethyl-5-fluoropyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(F)=C(CC)N=CN1CC1=CC=CC=C1 URJTXMQGLXQHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMFMZGGKXDGFW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bromoethyl)pyrimidine Chemical compound CC(Br)C1=CC=NC=N1 RDMFMZGGKXDGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXRBFXRWVYRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-6-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=C(Cl)N=CN=C1CBr FQXRBFXRWVYRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVYSXFQSFSFQC-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound CC(O)CCN1C=CN=N1 IZVYSXFQSFSFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSSAJKZELMQNM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=CN=C1Cl APSSAJKZELMQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTGVRWVTAJGMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC=NC(Cl)=C1F LKTGVRWVTAJGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZPGDQOHZBCRW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=NC=N1 MFZPGDQOHZBCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPDSMOWMQFPBL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=CN=C1 KSPDSMOWMQFPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJOGZCZSPXIJG-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=CC(O)=NC=N1 SWJOGZCZSPXIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMRCKIJEFNNCO-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-fluoro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC=1NC=NC(=O)C=1F ZEMRCKIJEFNNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMZGSOFNGGWKG-UHFFFAOYSA-N BrCCN1C(N=C(C(=C1)F)Cl)Cl Chemical compound BrCCN1C(N=C(C(=C1)F)Cl)Cl DEMZGSOFNGGWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMFFJBHKMKRJAQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=C(C(=N1)Cl)F)C(C(CN1N=CN=C1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C Chemical compound ClC1=NC(=C(C(=N1)Cl)F)C(C(CN1N=CN=C1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C JMFFJBHKMKRJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRHMZIBWCLNYMC-UHFFFAOYSA-N azane;2-chloro-6-ethyl-5-fluoro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N.CCC=1NC(Cl)=NC(=O)C=1F SRHMZIBWCLNYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M chlorotitanium(3+);propan-2-olate Chemical compound [Cl-].[Ti+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- UIZIBTYIZFDYCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(CBr)=N1 UIZIBTYIZFDYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Zpusob výroby triazolu obecného vzorce I, kde R predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanou 1az 3 substituenty, z nichz kazdý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu; R.sup.1.n. predstavuje alkylskupinu s 1az 6 atomy uhlíku; a Het predstavuje pyrimidinylskupinu poprípade substituovanou 1 az 3 substituenty, z nichz kazdý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, halogen, oxoskupinu, benzylskupinu a benzyloxyskupinu; nebo jejichadicních solí s kyselinami nebo solí s bázemi; pri nemz se sloucenina obecného vzorce II, kde R má význam uvedený výse u obecného vzorce I; nechá reagovat se slouceninou obecného vzorce III, kde R.sup.1.n. a Het mají význam uvedený výse u obecného vzorce I a X predstavuje chlor, brom, nebo jod; za prítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny aaprotického organického rozpoustedla; nacez se poprípade získaný produkt obecného vzorce I prevede na adicní sul s kyselinou nebo sul s bází. Meziprodukty pro výse uvedený zpusob.
Description
Vynález se týká způsobu výroby dále definovaných triazolů a meziproduktů pro tento způsob.
Vynález se zvláště týká způsobu výroby triazolem substituovaných alkoholů adicí organokovových činidel na ketony. Zejména se týká reakce derivátu lfenyl—2—(1H1,2,4—triazol—1—yljeťhanonu s organokovovými sloučeninami odvozenými od α-halogenalkylpyrimidinů, kterou vznikají terciární alkoholy.
Dosavadní stav techniky
Reakce organokovových sloučenin odvozených od alkylhalogenidů s aldehydy za vzniku sekundárních alkoholů nebo ketony za vzniku terciárních alkoholů jsou v dosavadním stavu techniky v oboru organické chemie dobře zavedeny. O různých kovech a kovových derivátech se uvádí, že jsou užitečné pro reakci tohoto typu. Takovými kovy jsou lithium, hořčík, hliník, cín a zinek, včetně jejich solí. Tak například A. R. Gangloff et al. v J. Org. Chem. 57, 4797 až 4799 (1992) uvádějí, že 2-(brommethyl)-4-ethoxykarbonyl-l,3-oxazol reaguje se zinkovým prachem na organozinečnatý derivát, který se podrobí nukleofilní adici na aldehydy a ketony. Chollet et al., Synth. Comm., 19 (11 a 12), 2167 až 2173 (1989) zmiňují reakci organozinečnatých derivátů bromesterů s aldehydy a ketony.
Některé sloučeniny připravené předmětným způsobem jsou popsány ve zveřejněných Evropských patentových přihláškách 0357241 a 0440372.
Nyní se s překvapením zjistilo, že určité deriváty l-fenyl-2-(lH-l,2,4~triazol-l-yl)ethanonu je možno nechat reagovat s organokovovou sloučeninou odvozenou od určitého alfa-halogenalkylpyrimidinového derivátu za vzniku terciárních alkoholů. Přitom se dosahuje dobrých až vynikajících výtěžků a vysoké stereoselektivity za použití reakčních podmínek, které jsou zvláště vhodné pro syntézu těchto produktů ve velkém měřítku.
Tento poznatek byl shledán jako zvláště užitečný pro syntézu (2R,3S/2S,3S)-3-(4-chlor-5fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4—triazol-1 -yl)butan-2-olu, klíčového meziproduktu pro přípravu (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-olu, což je sloučenina vykazující antifungální účinnost. Syntéza obou těchto sloučenin byla popsána ve zveřejněné Evropské patentové přihlášce 0440372. Podle této přihlášky se (2R,3S/2S,3R)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l(1H-1,2,4—triazol-l-yl)butan-2-ol připravuje chromatografickým rozdělením dvou párů enantiomerů získaných po adici organolithného derivátu 4-chloro-6-ethyl-5-fluorpyrimidinu na 1(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanon při -70 až -50 °C. Nejlepší stereoselektivitu, které bylo dosaženo při této adiční reakci, je možno vyjádřit molárním poměrem 1,1 : 1 ve prospěch 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru, přičemž celkový výtěžek izolace všech čtyři stereoizomerů byl pouze asi 50 %. Předpokládalo se, že tento nízký výtěžek byl způsoben konkurenční enolizační reakcí. Tyto faktory spojené s nutností provádět adiční reakci při velmi nízkých teplotách za podmínek velkého zředění, současně s obtížností separace přibližně ekvimolámích množství dvou párů enantiomerů na závěr reakce, přičemž enantiomemí pár 2R,3R/2S,3S je nežádoucí, znamenají, že tento postup je extrémně nevhodný pro hospodárnou přípravu požadovaného 2R,3S/2S,3R meziproduktu ve velkém měřítku.
Oproti tomu bylo nyní zjištěno, že za reakčních podmínek podle vynálezu je možno dosáhnout molámího poměru 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru k 2R,3R/2S,3S enantiomemímupáru 3-(4chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l“(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu například 9 : 1 při celkovém výtěžku izolace všech enantiomerů (ve formě hydrochloridových solí) 65 %. Tyto podmínky jsou vysoce vhodné pro výrobu ve velkém měřítku.
Vyšších výtěžků izolace a vyššího polárního poměru (in šitu a vzhledem k izolovanému produktu) se dosahuje variací reakčních podmínek v souladu s tímto vynálezem.
Podobných výsledků bylo dosaženo s řadou alfa-halogenalkylpyrimidinových substrátů.
Díky výtěžkům a stereospecifitě se dosahuje podstatných ekonomických výhod.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
(I) kde
R představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu;
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, oxoskupinu, benzylskupinu a benzyloxyskupinu;
nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi; jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce I; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
kde R1 a Het mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a X představuje chlor, brom, nebo jod; za přítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla; načež se popřípadě získaný produkt převede na adiční sůl s kyselinou nebo sůl s bází.
Reakci je také možno provádět za přítomnosti olova, buď ve formě kovu jako takového, nebo ve formě vhodné soli, například halogenidu olovnatého. K reakční směsi je olovo možno přidat odděleně, neboje v ní inherentně přítomno v použitém zinku.
Ve výše uvedených definicích mohou alkylskupiny a alkoxyskupiny se třemi nebo více atomy uhlíku mít řetězec přímý nebo rozvětvený a pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
R přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 halogenovými substituenty, výhodněji fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor. V ještě výhodnějším provedení R představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 fluorovými substituenty. Nejvýhodněji R představuje 2,4-difluorfenylskupinu.
R1 přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylskupinu nebo ethylskupinu, nej výhodněji R1 představuje methylskupinu.
Het přednostně představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, oxoskupinua benzylskupinu. Výhodněji Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, oxoskupinu a benzylskupinu, ještě výhodněji pyrimidinylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor. Jako přednostní význam Het je možno uvést pyrimidin-4-yl,
4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl, 5-fluorpyrimidin-4-yl, 2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl-, 2,4dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl-, 4-chlorpyrimidin-6-yl- a l-benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-
4-ylskupinu. Nejvýhodněji Het představuje 4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-ylskupinu.
X přednostně představuje brom nebo jod, nejvýhodněji brom.
Sloučeninou obecného vzorce II může být enolizovatelný keton. Největší přednost se jako sloučenině obecného vzorce II dává l-(2,4-drfluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu.
Sloučenina obecného vzorce III je přednostně zvolena ze souboru zahrnujícího 6-(l-bromethyl)-
2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin, 6-(l-bromethyl)4-chlor-5-fluorpyrimidin, 6-(l-bromethyl)-2chlor-5-fluorpyrimidin, 4-(l-bromethyl)-pyrimidin, 4-(l-bromethyl)-6-chlorpyrimidin, 4-(lbromethyl)-5-fluorpyrimidin a 1-benzy 1-4-( l-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on.
Ze sloučenin obecného vzorce III se největší přednost dává 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu.
Reakce se provádí za přítomnosti vhodného aprotického organického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, toluenu, 1,2-dimethoxyethanu nebo methylenchloridu, nebo směsi dvou nebo více takových rozpouštědel. Před použitím je velmi žádoucí rozpouštědlo vysušit, aby se v podstatě odstranily všechny stopy vody. Sušení se může provádět za použití desikantu, jako síranu hořečnatého, síranu sodného nebo molekulárního síta; destilací za přítomnosti kovu, jako lithia, sodíku nebo draslíku nebo azeotropickou destilací.
Jako reakčnímu rozpouštědlu se dává přednost tetrahydrofuranu.
Reakce se také přednostně provádí pod suchou inertní atmosférou, jako je atmosféra suchého plynného dusíku nebo argonu.
Zinku se může na reakci používat v podobě zinkového prachu získaného z obchodních zdrojů nebo čerstvě připraveného in šitu redukcí halogenidu zinečnatého (například chloridu zinečnatého) lithiem, sodíkem nebo draslíkem (viz například publikaci R. D. Rieke, Acc. Chem. Res. 10, 301, 1977). Před použitím se zinkový prach může aktivovat několikahodinovým mícháním suspenze tohoto prachu ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Reakci lze popřípadě provádět za přídavné přítomnosti olova.
Zinkový prach získaný z obchodních zdrojů může obsahovat malá množství olova jako nečistotu, a v tomto případě činí obsah olova přibližně 2000 ppm (0,20 % hmotnostního) v závislosti na konkrétním zdroji. Obvykle se však obsah olova přednostně zvyšuje přidáním olova ve formě olověného prášku k reakční směsi. Olověný prášek je obchodně dostupný.
Pokud se používá olova, bývá jeho množství v reakční směsi 2000 ppm (0,2 % hmotnostního) nebo více, vztaženo na množství přítomného zinku. S výhodou činí množství přítomného olova 2000 až 100 000 ppm (0,2 až 10 % hmotnostních). Nejvýhodněji je olovo přítomno v množství asi 50 000 ppm (5 % hmotnostních).
Jodu se obvykle používá v obchodně dostupné krystalické formě. Má se za to, že při reakci se jod uplatňuje tím, že vytváří in sítu jodid zinečnatý. Pokud je také přítomno olovo, vzniká rovněž jodid olovnatý. Obě tyto látky mohou působit jako katalyzátory.
Pokud se používá jodu, může se do reakční nádoby uvést před přidáním sloučenin obecného vzorce II a ΙΠ v průběhu tohoto přidávání nebo dodatečně. Alternativně se jod může přidávat alespoň ve dvou stupních. Tak například jedna dávka se může předložit do reakční nádoby a druhá dávka se může přidat spolu se sloučeninami obecného vzorce II a III.
Vhodné Lewisovy kyseliny pro použití při reakci zahrnují chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, isopropoxid titaničitý, triisopropoxytitaniumchlorid, chlorid titaničitý, trimethylborát, etherát chloridu boritého, chlorid železitý a diethylaluminiumchlorid.
Jako Lewisovu kyselinu, které se dává přednost, je možno uvést bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, a zejména chlorid zinečnatý.
Raději se používá jodu, než aby se přidávala samotná Lewisova kyselina. Popřípadě se může při výše uvedeném způsobu použít jak jodu, tak Lewisovy kyseliny.
Reakce se provádí při -15 °C až teplotě zpětného toku reakční směsi, přednostně při -10 až 30 °C, nejvýhodněji při -10 až 15 °C.
Reakce téměř určitě probíhá přes tvorbu organonečnaté sloučeniny vznikající in sítu reakcí zinku se sloučeninou vzorce III, které bylo použito jako výchozí látky.
Reakci je možno provádět za použití dále popsaného obecného postupu.
Jod a/nebo vhodná Lewisova kyselina se přidá k míchané směsi zinku, popřípadě olova, a vhodného aprotického organického rozpouštědla. Vzniklá směs se ochladí a za pokračujícího chlazení se k ní přidá sloučenina vzorce II, sloučenina vzorce III a popřípadě další jod ve vhodném aprotickém rozpouštědle. Reakční směs se krátce míchá, zahřeje na teplotu místnosti a rozloží přídavkem ledové kyseliny octové a poté vody. Výslednou směs je možno zpracovat postupy obvyklými pro isolaci požadovaného produktu.
Po tomto stupni popřípadě následuje tvorba adičních solí získaného produktu s kyselinami nebo solí s bázemi. Přednost se dává přípravě adičních solí s kyselinami. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, nitrátové, methansulfonátové, kafrsulfátové, R-(-)-10-kafrsulfonátové, (+)-3-brom-10-kafrsulfonátové, (-)-3brom-8-kafrsulfonátové, fosfátové, p-toluensulfonátové a benzensulfonátové soli. Zvláštní přednost se dává hydrochloridovým solím.
Sloučenina obecného vzorce I, připravená postupem podle vynálezu, obsahuje dva nebo více asymetrických atomů uhlíku, a může se tedy vyskytovat ve čtyřech nebo více stereoizomerních formách.
Reakce obvykle probíhá s vysokou stereoselektivitou ve prospěch (2R,2S/2S,3R) enantiomerního páru sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde hvězdičky (*) označují asymetrické atomy uhlíku.
Rozdělování diastereomerů se provádí za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizace, chromatografických technik nebo vysokotlaké kapalinové chromatografie stereoizomemí směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Optické štěpení enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I je možno provádět vysokotlakou kapalinovou chromatografii odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereoizomerních solí vznikajících při reakci odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou, například R-(-)-10-kafrsulfonovou kyselinou.
Tohoto postupu se přednostně používá pro přípravu 3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4difluorfenyl)-l-(lH-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu z výchozího l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu a 6-(l-bromethyl)^4-chlor-5-fIuorpyrimidinu. Při této reakci lze dosáhnout vysoké stereoselektivity. Tak například, při pečlivém řízení reakčních podmínek je možno dosáhnout molámího poměru 2R,3S/2S,3R k 2R,3R/2S,3S enantiomemímu páru 9:1. Kromě toho, se všechny enantiomery (ve formě hydrochloridových solí) mohou získat například při celkovém výtěžku izolace 65 %.
Reakční produkt, který obsahuje hydrochlorid (2R,3S/2S,3R)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu v mnohem větším množství, je možno redukovat za vzniku (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluopynmidin^l-yl)-l(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu, z něhož lze optickým štěpením způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce 0440372 získat (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol- l-yl)butan-2-ol.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV
kde
R a R1 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; a
R2 představuje atom vodíku nebo fluoru;
(II) nebo jejich adičních solí s kyselinami; jehož podstata spočívá v tom, že se (a) sloučenina obecného vzorce II
kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce IV, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΠΙΑ
(IIIA) kde
X představuje chlor, brom nebo jod;
R1 a R2 mají význam uvedený výše u obecného vzorce IV; a
R3 a R4 je každý nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího chlor a brom, nebo jeden z R3 a R4 představuje chlor nebo brom a druhý atom vodíku;
za přítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA
(IA) kde R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše v tomto odstavci;
b) sloučenina obecného vzorce IA popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou;
c) redukuje sloučenina obecného vzorce IA nebo její adiční sůl s kyselinou na sloučeninu obecného vzorce IV; a
d) popřípadě převede sloučenina obecného vzorce IV na svoji adiční sůl s kyselinou.
Reakční podmínky, včetně přednostních, použité ve stupni a) jsou stejné jako podmínky popsané výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1.1 v tomto případě je stupni a) možno také použít olova.
Redukce podle stupně c) se provádí za jakýchkoliv podmínek vhodných pro nahrazení jedné nebo více skupin R3/R4, kde R3/R4 představuje chlor nebo brom, vodíkem.
Tuto redukci je možno provádět za obvyklých podmínek hydrogenace za použití vhodného katalyzátoru, například palladia na uhlíku, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, jako octanu sodného, a ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, pod atmosférou vodíku.
Redukce se přednostně provádí za podmínek přenosové hydrogenace, za použití vhodného katalyzátoru, například palladia nebo rhodia, vhodného donoru vodíku, například mravenčanu amonného nebo draselného, a ve vhodném rozpouštědle, například methanol. Při reakci se přednostně pracuje při teplotě zpětného toku rozpouštědla a pod atmosférou dusíku.
Jako příklady vhodných adičních solí s kyselinami připravených ve stupni b) je možno uvést hydrochloridové, nitrátové, methansulfonové, p-toluensulfonátové, kafrsulfonátové, R—(—)—10— kafřsulfonátové, (+)-3-brom-10-karfsulfonátové a (-)-3-brom-8-kafrsulfonátobé soli. Přednostními adičními solemi s kyselinou připravovanými ve stupni bjjsou hydrochloridové, methansulfonátové a p-toluensulfonátové soli.
Ve stupni d) se jako adiční soli s kyselinou dává přednost R-(-)-10-kafrsulfonátu, kterého je možno použít pro optické štěpení enantiomerů sloučeniny obecného vzorce IV. Také je možno připravit S-(+)-10-kafrsulfonátovou sůl a použít ji pro tento účel.
Při tomto postupu přípravy sloučenin obecného vzorce IV:
i) R přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 halogenovými substituenty, výhodněji fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor. V ještě výhodnějším provedení R představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 fluorovými substituenty. Nejvýhodněji R představuje 2,4-difluorfenylskupinu;
ii) R1 přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylskupinu nebo ethylskupinu, nejvýhodněji R1 představuje methylskupinu;
iii) X přednostně představuje brom nebo jod, nejvýhodněji brom.
iv) R2 přednostně představuje fluor.
v) V přednostním provedení R3 představuje chlor a R4 představuje vodík nebo R3 představuje vodík a R4 představuje chlor nebo R3 představuje vodík a R3 a R4 představuje oba chlor.
vi) Sloučeniny obecného vzorce IIIA jsou přednostně zvoleny ze souboru zahrnujícího:
6-( 1 -bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin,
6-( 1 -bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin,
6-( 1 -bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin a
4-( 1 -bromethyl)-6-chlorpyrimidin.
vii) Sloučeniny obecného vzorce IA jsou přednostně zvoleny ze souboru zahrnujícího.
3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
3-(2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
3-(2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-
2- ol,
3- (4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4—tr i azo 1—1 -yl)butan-2-ol, a jejich adiční soli s kyselinami, zejména hydrochloridové, methansulfonátové a p-toluensulfonátové soli.
viii) Sloučeniny obecného vzorce IV jsou přednostně zvoleny ze souboru zahrnujícího
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin^4-yl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol a
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jejich adiční soli s kyselinami, zejména S-(+)- nebo R-(-)-10-kafrsulfonátové soli.
Výchozí látky pro způsob podle tohoto vynálezu se připraví obvyklými postupy a vhodná reakční činidla a reakční podmínky pro jejich přípravu, jakož i postupy izolace požadovaných produktů budou odborníkům v tomto oboru dobře zřejmé na základě zveřejněných publikací a uvedených preparativních postupů.
Triazoly obecného vzorce I zvolené ze souboru zahrnujícího:
i) (2R,3 S)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol;
ii) adiční soli (2R,3S/2S,3R)- nebo (2R,3S)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu, přednostně hydrochloridové, nitrátové, methansulfonátové, p-toluensulfonátové, kafrsulfonátové R-(-)-10-kafrsulfonátové, (+)-3brom-10-kafrsulfonátové a (-)-3-brom-8-kafrsulfonátové soli;
iii) 3-(2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo 2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;
iv) 3-(2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;
v) 3-( 1 -benzy l-5-fluorpyrimidin-6-on^4-yl)-2-(2,4-di fluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 yl)butan-2-ol a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;
vi) 3-(4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol a jeho a jeho (2R,3S/2S,3R) nebo (2R,3S)-formu a adiční soli s kyselinami kterékoliv z uvedených sloučenin;
vii) 6-(l-bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin;
viii) 4-( 1 -bromethyl)-6-chlorpyrimidin;
ix) 6-(l-bromethyl)-4-chlor--5 fluorpyrimidm;
x) 1-benzy M-( l-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on;
xi) 6-( l-bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin;
xii) 4-(l-bromethyl)-5-fluorpyrimidin; a xiii) 2-chlor-6-ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidin, ve formě amoniové soli, jsou považovány za nové sloučeniny.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
9: 1* (2R,3S/2S/3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-chlor--5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-olhydrochlorid
9:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)
Míchaná směs zinkového prachu (Britannia Alloys) (9,35 kg), olova (36 pm, Aldrich) (0,47 kg) a tetrahydrofuranu (53 litrů) se 3 hjodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí na 25 °C, míchá dalších 16 hodin, načež se k ní během 80 minut přidá roztok jodu (7,42 kg v tetrahydrofuranu (21 litrů). Reakční teplota se během přídavku nechá zvýšit na 45 °C. Poté se reakční směs ochladí na 0 až -5 °C a přidá se k ní roztok l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (6,53 kg) a 6-(l-brommethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (7,01 kg) v tetrahydrofuranu (53 litrů), přičemž se během pří dávku reakční teplota udržuje pod +5 °C. Výsledná směs se zahřívá na 25 °C a přidá se k ní ledová kyselina octová (8,84 kg) a voda (84 litrů). Roztok se dekantováním oddělí od pevných zbytků kovu a destilační za sníženého tlaku se z něj odstraní 60 litrů tetrahydrofuranu. Ke zbytku se přidá ethylacetát (76 kg) a v destilaci se pokračuje, dokud se neodstraní 165 litrů rozpouštědla. Zbytek se ochladí a extrahuje ethylacetát (2 x 84 litrů). Spojené extrakty se promyjí roztokem dihydrátu dvoj sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (3,22 kg) ve vodě (161 litrů) a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 litrů).
Poměr enantiomemích párů obsažených v organické vrstvě se stanoví pomocí analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografíí (HPLC) za použití 25cm sloupce s reversními fázemi Cl 8 Dynamax 60 (6 nm) a směsi acetonitrilu a vody v poměru 65 : 35 (objemově), jako mobilní fáze, při rychlosti eluce 1 ml/min. Detektor se nastaví na 254 nm. Analýza ukáže, že ve volné bázi titulní sloučeniny jsou enantiomerní páry 2R,3S/2S,3R (RT = 5,53 min) a 2R,3R/2S,3S (RT = 4,47 min) zastoupeny v molámím poměru 9:1.
Organická vrstva se zkoncentruje na objem 56 litrů a při 25 °C se k ní přidá roztok chlorovodíku (1,2 kg) v isopropylalkoholu (6 litrů). Titulní sloučenina se vysráží v podobě pevné látky, která se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem (5 litrů) a vysuší. Získá se 7,89 g (65 %) produktu o teplotě tání 126 až 130 °C.
Příklad 2
10,3 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-4Íifluorfenyl)— 1—(1 Η— 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (* poměr in šitu)
Zn, Pb, l2, THF
10.3:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)
Roztok jodu (2,25 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě 25 °C přikape k míchané suspenzi zinku (Britannia Alloys) (3,00 g) a olova (0,15 g) v tetrahydrofuranu (19 ml). Reakční směs se během přídavku nechá zahřát, poté ochladí na 2 °C a během 10 minut se kní přikape roztok l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l~yl)ethanonu (2,00 g), 6-(lbromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (2,84 g) a jodu (0,02 g) v tetrahydrofuranu (16 ml). Během přídavku se teplota reakční směsi chlazením udržuje pod 16 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu nižší než 5 °C a při této teplotě míchá 30 minut. Odebere se vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Analýza ukáže, že v titulní sloučenině jsou enantiomemí páry 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S zastoupeny vmolárním poměru 10,3:1. Za použití vnitřního standardu se vypočítá výtěžek 2R,3S/2S,3R enantiomemího páru 90 %.
Příklad 3
11,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-olhydrochlorid
11.2:1 {2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)
Zinkový prach (Britannia Alloys) (37,9 g), olova (1,9 g) a chlorid zinečnatý (16,2 g) se při 2 °C pod atmosférou dusíku míchá v tetrahydrofuranu (320 ml). Ke vzniklé směsi se během 5 minut přikape roztok l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (26,6 g) a 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (40 g) v tetrahydrofuranu (215 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě pod 10 °C a přes noc při teplotě okolí. Úplnost reakce se zjistí pomocí HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1. Zkouška ukáže, že ve volné bázi titulního produktu jsou 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S enantiomemí páry zastoupeny vmolárním poměru 6,7 : 1. K reakční směsi se přidá ledová kyselina octová (8 g) a voda (400 ml), přičemž se reakční teplota udržuje pod 25 °C. Výsledná směs se 15 minut míchá a dekantováním se oddělí pevně kovové zbytky. Vzniklá směs se za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (600 ml) zalkalizuje na pH 10, načež se opět okyselí na pH 8,0 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Pevná látka se odfiltruje a za sníženého tlaku se zní oddestiluje tetrahydrofuran. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (2 x 400 ml). Organické fáze se spojí a promyjí vodou (400 ml), roztokem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny ve vodě o koncentraci 20 g/litr (800 ml) a poté vodou (400 ml). Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (225 ml) a k ethylacetátovému roztoku se přidá 5,75M roztok chlorovodíku v isopropylalkoholu (20 ml). Výsledná suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při 20 °C a 1 hodinu při 0 °C. Filtrací se oddělí surová titulní sloučenina, která se vysuší za sníženého tlaku při 50 °C (39,9 g). Analýza HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1 ukáže, že 93,9 % hmotnosti získaného produktu tvoří titulní sloučenina.
Příklad 4
10,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol (* poměr in sítu)
Zn, l2, THF
10.2:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)
Směs zinkového prachu (Brittania Alloys) (3,00 g) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní během 3 minut přikape roztok jodu (2,27 g) v tetrahydrofuranu (6 ml). Reakční směs, jejíž teplota během přídavku vzroste na asi 45 °C se ochladí na 5 až 10 °C a během 40 minut se kní přidá roztok l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (2,00 g) a 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (2,9 g tetrahydrofuranu (16 ml), přičemž se použije stejné kapací nálevky jako pro předchozí přídavek jodu.
Po dvouhodinovém míchání se odebere vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1. Na základě srovnání s referenčními standardy (viz příklad 1) reakční směs obsahuje 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S 10,2 : 1. Vypočítá se celkový výtěžek, který se asi 72 %.
Další zkouška po jedné hodině vykazuje určitou malou odchylku od výše uvedeného stavu. Reakce se v tomto okamžiku ukončí a žádné další hodnocení se neprovádí.
Příklad 5
9,4 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol
Roztok jodu (2,04 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při 25 °C přikape k míchané suspenzi zinku (Brittania Aloys) (3,00 g) v tetrahydrofuranu (19 ml). Reakční teplota se během přídavku nechá vzrůst. Reakční směs se poté ochladí na 2 °C a během 10 minut se kní přikape roztok l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (2,00 g), 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (3,00 g) a jodu (0,23 g) v tetrahydrofuranu (16 ml), přičemž se teplota chlazením udržuje pod 5 °C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě nižší než 5 °C. Odebere se vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Reakční směs obsahuje 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S enantiomerní páry titulní sloučeniny v molámím poměru 9,4 : 1. Za použití vnitřního standardu se vypočítá celkový výtěžek 2R,3S/2S,3R enantiomemího páru 77 %.
Příklad 6
10,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)- ; (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol (* poměr in sítu)
F
Zn, l2, THF
10.2:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)
Roztok jodu (2,20 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při 25 °C přikape k míchané suspenzi zinku (Brittania Alloys) (3,00 g) v tetrahydrofuranu (19 ml). Reakční teplota se během přídavku nechá vzrůst. Reakční směs se poté ochladí na 2 °C a během 10 minut se kní přikape roztok l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (2,00 g) a 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (2,84 g) v tetrahydrofuranu (16 ml). Během prvních 2 minut přídavku se k reakční směsi také přidá roztok jodu (0,07 g) v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční teplota se chlazením udržuje pod 5 °C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě nižší než 5 °C. Odebere se vzorek reakční směsi a podrobí analýza HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Analýza ukáže, že 2R,3S/2S,3R a 2R,3R/2S,3S enantiomerní páry titulní sloučeniny jsou přítomny v molámím poměru 10,2:1. Za použití vnitřního standardu se vypočítá za celkový výtěžek 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru 87%.
Příklad 7 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olhydrochlorid (* poměr v izolovaném produktu)
Zn, Ij.THF
64:1 (2R,3SZ2S,3R):(2R,3R/2S,3S)
Roztok jodu (20,52 g) v tetrahydrofuranu (65 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě 20 °C přikape k míchané suspenzi zinkového prachu (28,6 g) v tetrahydrofuranu (160 ml). Reakční teplota se nechá vzrůst na 25 °C. Reakční směs se poté ochladí na 0 až 5 °C a během 75 minut se kní přikape roztok l~(2,4~difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-tnazol-l-yl)ethanonu (20,00 g), 6-(lbromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 1) (23,6 g) a jodu (2,28 g) v tetrahydrofuranu (160 ml), přičemž se teplota reakční směsi chlazením udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Poté se reakční směs 30 míchá při teplotě nižší než 5 °C. Úplnost reakce se ověří analýzou HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Zkouška ukáže 88% stechiometrický výtěžek 2R,3S/2S,3R enantiomemího páru. K reakční směsi se přidá ledová kyselina octová (5,4 ml) a voda (260 ml), přičemž se reakční teplota udržuje pod 25 °C. Z výsledné směsi se dekantováním odstraní kovové zbytky. Vzniklá směs se za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (180 ml) zalkalizuje na pH 10, načež se opět okyselí na pH 8,0 5m vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se odfiltruje a za sníženého tlaku se z ní oddestiluje tetrahydrofuranu. Ke zbytku se přidá ethylacetát (260 ml) a vzniklá směs se 10 minut míchá. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (86 ml). Organické fáze se spojí apromyjí roztokem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny ve vodě o koncentraci 20 g/litr (286 ml), vodou (139 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (52 ml). Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje na objem 150ml a přidá se kní roztok kyseliny sulfosalicylové (1,86 g) v isopropylalkoholu (5 ml). Výsledná suspenze se nechá granulovat 2 hodiny při 20 °C. Pevná látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem (2x3 ml). K filtrátu se přidá 6M roztok chlorovodíku v isopropylalkoholu (molárním poměr 1,1 vzhledem k množství produktu a l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-ethanonu ve filtrátu). Výsledná suspenze se nechá granulovat 2 hodiny při 25 °C a další hodinu při 0 až 2 °C. Filtrací se oddělí surová titulní sloučenina, která se promyje ethylacetátem (20 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 50 °C. Výtěžek je 30 g. Analýza HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1 ukáže, že produkt obsahuje 75,7 % hmotnostního (stechiometrický výtěžek) 2R,3S/2S,3R enantiomerního páru titulní sloučeniny.
Příklad 8
5,5 : 1* (2R,3S/2S,3R)_ : (2R,3R/2S,3S)-3-(2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidm-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol~l-yl)butan-2-ol (* poměr v izolovaném produktu)
Zn, Pb, l2, THF
Míchaná směs zinkového prachu (Brittania Alloys) (78,6 g) olověného prachu (Aldrich) (3,9 g) a tetrahydrofuranu (450 ml) se 17 hodin udržuje při 20 °C, načež se smísí s roztokem jodu (153 g) v tetrahydrofuranu (450 ml). Během přídavku se teplota chlazením udržuje pod 45 °C. Výsledná směs se poté ochladí na -30 °C a přidá se kní roztok l-(2,4-diflourfenyl)-2-(lHl,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (134,7 g) a 6-(l-bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidinu (viz preparativní postup 3) (82,4 g) v tetrahydrofuranu (300 ml), přičemž se teplota udržuje v rozmezí -3 až -5 °C. Reakční směs se zahřeje na 30 °C, 2 hodiny udržuje při této teplotě a poté rozloží ledovou kyselinou octovou (150 ml) a vodou (750 ml). Supernatant se dekantuje od zbytků kovů a za sníženého tlaku se odpaří tetrahydrofuran. Ke zbytku se přidá ethylacetát (2,5 litru). Ethylacetátová směs se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (1,5 litru). Výsledná směs se nechá granulovat 30 minut při 20 °C, načež se z ní odfiltruje vysrážený uhličitan zinečnatý. Z filtrátu se oddělí organická vrstva, promyje vodou (2 x 2,0 litru) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný roztok se smísí s roztokem dihydrátu 5-sulfosalicylové kyseliny (107,5 g) v isopropylalkoholu (215 ml), po jednohodinové granulaci při 20 °C se filtrací odstraní vysrážený sulfosalicylát l-(2,4-dirfluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu. Filtrát se promyje roztokem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny o koncentraci g/litr (2 x 500 ml) a vodou (500 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě sirupu (123,8 g).
Analýza HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1 ukáže, že získaný produkt obsahuje 2R,3S/2S,3R (RT = 7,1 min) a 2R,3R/2S,3S (RT = 5,6 min) enantiomemí páry titulní sloučeniny vmolárním poměru 5,5 : 1.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,06 (d, 3H), 3,95 (q, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,55 (brs, 1H), 6,65 - 6,80 (m, 2H), 7,45 - 7,56 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,93 (s, 1H) ppm.
Příklad 9
9,2 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(l-Benzyl--5-fluorpynmidm-6-on-4-yl)-2-(2,4difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan“2-ol (* poměr v izolovaném produktu)
Zn, Pb, 12, THF
9.2:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)
Míchaná směs zinkového prachu (Pasminco) (573 mg) olověného prachu (29 mg) a tetrahydrofuranu (6 ml) se 18 hodin udržuje při teplotě místnosti, načež se k ní přidá roztok jodu (370 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml). Ke vzniklé směsi se během 10 minut přikape roztok 1 -(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (653 mg) a l-benzyl-4-(l-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-onu (viz preparativní postup 5) (1,00 g) v tetrahydrofuranu (7 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na asi 40 °C, poté ochladí, rozloží ledovou kyselinou octovou (1 ml) a vodou (10 ml) a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (rozpouštědlový gradient 4 : 1 až 1 : 1 až 0 : 1 objemově), jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (519 mg, 39 %).
Analýza HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1 ukáže, že produkt obsahuje 2R,3S/2S,3R (RT = 3,78 min) a 2R,3R/2S,3S (RT = 5,28 min) enantiomemí páry titulní sloučeniny v molárním poměru 9,2 : 1.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,02 (d, 3H), 3,91 (q, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,72 - 6,86 (m, 2H), 7,30 - 7,56 (m, 7H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm
Příklad 10
12,5 : 1* (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l- (1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol (* poměr in šitu)
12.5:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)
Směs zinkového prachu (Brittania Alloys) (249 g), olověného prachu (12,3 g) a tetrahydrofuranu (760 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přikape jod (203,4 g) v tetrahydrofuranu (650 ml). Během přídavku teplota reakční směsi vzroste na asi 45 °C. Poté se reakční směs ochladí na 5 až 10 °C a během 30 minut se k ní přidá roztok l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lHl,2,4-tnazol-l-yl)ethanonu (199 g), 4-(l-bromethyl)-6-chlorpyrimidinu (293 g surového produktu z preparativního postupu 6, u něhož bylo vypočteno, že obsahuje 217 g tohoto pyrimidinu) a jodu (22,6 g) v tetrahydrofuranu (1600 ml), přičemž se teplota udržuje pod 55 °C. Po 1 hodině se odebere vzorek reakční směsi a podrobí analýze HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1. Zjistí se, že molámí poměr 2R,3S/2S,3R (retenční doba 4,23 minuty) a 2R,3R/2S,3S (retenční doba 3,4 minuty enantiomemích párů je 12,5 : 1.
Reakční směs se ochladí na 20 °C a rozloží přídavkem ledové kyseliny octové (56 g) a vody (180 ml). Zbytky zinku se odstraní filtrací a na přefiltrovaný roztok se působí vodným roztokem uhličitanu sodného, dokud jeho pH nevzroste na 10. Poté se pH sníží na 7,5 za použití zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vyloučený uhličitan zinečnatý se odstraní filtrací. Přefiltrovaný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní většina tetrahydrofuranového rozpouštědla a výsledná vodná suspenze se extrahuje dichlormethan (2 x 500 ml). Organická fáze se spojí, promyjí 5% (hmotnostně) vodným roztokem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (2 x 500 ml) a zkoncentrují. Zbytek se nechá vykrystalovat z isopropylalkoholu (2,5 litru). Pevná látka oddělená filtrací se vysuší za sníženého tlaku při 50 °C a získaný produkt (140 g) se analyzuje pomocí HPLC. Analýza ukáže, že produkt obsahuje 91 % hmotnostních (2R,3S/2S,3R) enantiomerního páru titulní sloučeniny.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,1 (d, 3H), 3,65 (q, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), ppm
Následující preparativní postupy ilustrují výrobu určitých výchozích látek, jichž bylo použito při postupech popsaných výše v příkladech, a také další zpracování určitých sloučenin z příkladů.
Preparativní postup 1
6-( 1 -Bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin
(iv) r H,, Pd/C
Cl
| w | F 1 i |
| POCb.EtjN | ch3 |
i) 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin
Míchaná směs 5-fluoruracilu (111,5 kg) a oxychloridu fosforečného (394,6 kg) se zahřeje na 95 °C a během 1 hodiny se k ní přidá N,N-dimethylanilin (207 kg), přičemž je pozorován exotermický vývoj tepla. Reakční směs se 15 hodin udržuje při 95 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a opatrně během 4 hodin rozloží ledově chladným 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (450 litrů). Při této operaci se teplota udržuje pod 30 °C. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 390 litrů). Spojené extrakty se promývají vodou (280 litrů), dokud promývací louhy nevykáží pH = 7 a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dimethoxyethanu (190 litrů) a výsledného roztoku se použije přímo v následujícím stupni.
‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,5 (s, 1H), ppm ii) 2,4-Dichlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin
K míchané směsi hořčíkových hoblin (12,1 kg) v tetrahydrofuranu (161 litrů) se přidá roztok bromethanu (54,3 kg) v tetrahydrofuranu (53 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 50 °C. Připravený roztok Grignardova činidla se ochladí na 0 °C a přidá se k němu roztok sloučeniny ze stupně i) (56 kg) v dimethoxyethanu (170 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 15 °C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 15 °C, poté ochladí na 0 °C a přidá se k ní roztok triethylaminu (34 kg) v tetrahydrofuranu (70 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje okolo 5 °C a poté roztok jodu (85 kg) v tetrahydrofuranu (256 litrů) při teplotě udržované pod 15 °C. Reakční směs se poté rozloží vodou (840 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 25 °C a její pH se 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 litrů) nastaví na 1. Okyselená směs se extrahuje toluenem (1 x 490 litrů a poté 1x210 litrů). Spojené organické vrstvy se promyjí 2% (hmotnostně) vodným roztokem disiřičitanu sodného (700 litrů) a poté vodou (700 litrů) a zbývající tetrahydrofuran se odstraní destilací za sníženého tlaku. Reakční směs se ochladí, organická vrstva se oddělí, promyje vodou (425 litrů) a zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý produkt (50 kg).
iii) Amoniová sůl 2-chlor-6-ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidinu
Směs sloučeniny ze stupně ii) (40 kg) a vody (10 kg) se zahřeje na 90 °C a přidá se kní 4M vodný roztok hydroxidu sodného (127 litrů). V zahřívání se pokračuje 30 minut na 80 °C, načež se reakční směs ochladí na 25 °C a promyje toluenem (124 litrů). Vodná vrstva se oddělí a přidá se kní dichlormethan (162 litrů). K dichlormethanové směsi se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, pokud pH směsi nedosáhne 1. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (162 litrů). Spojené organické vrstvy se smísí s aktivním uhlím (Norit(R)) (8,8 kg). Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrát se uvádí do styku s koncentrovaným vodným roztokem amoniaku, pokud jeho pH nedosáhne 9. Vysrážený produkt se shromáždí difrakcí. Získá se 34 kg pevné látky o teplotě tání 125 až 131 °C.
iv) 6-Ethyl-5-fluor-4—hydroxypyrimidin
Ke směsi sloučeniny ze stupně iii) (34 kg), ethanolu (170 litrů) a vody (5 kg) se přidá 5% hmotnostně) palladium na uhlíku s obsahem vody 50 % hmotnostních (3,4 kg). Vzniklá směs se hydrogenuje při 50 °C za tlaku 345 kPa až do skončení reakce. K reakční směsi se přidá voda (10,5 litru) a filtrací se zní odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na malý objem a extrahuje dichlormethanem (2 x 58 litrů). Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen (150 litrů). Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 50 litrů a přidá se k ní toluen (50 litrů). Toluenová směs se 4 hodiny chladí na 4 °C. Vysrážený produkt se shromáždí filtrací, promyje toluenem (10 litrů) a vysuší. Získá se 20 kg produktu o teplotě tání 112 až 114 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,25 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 8,00 (s, 1H) ppm
v) 4-Chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin
Ke směsi sloučeniny ze stupně iv) (40 kg), dichlormethanu (120 litrů) a triethylaminu (28,4 g) se pomalu během 3 hodin přidá oxychlorid fosforečný (47,2 kg). Během přídavku se teplota reakční směsi udržuje pod 40 °C. Poté se reakční směs 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 25 °C a opatrně rozloží 3M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (176 litrů), přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 litrů). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 litrů). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá produkt ve formě oleje (40,69 kg).
’Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,30 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 8,65 (s, 1H), ppm vi) 6-( 1 -Bromethy 1)—4—chlor—5-fluorpyrimidin
Míchaná směs sloučeniny ze stupně v) (38,5 kg), azoisobutyronitrilu (ΑΠ3Ν) (1,92 kg), N-bromsukcinimidu (49 kg) a dichlormethanu (198 litrů) se 12 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a přidá se k ní voda (239 litrů). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (120 litrů). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem disiřičitanu sodného (22,8 kg) ve vodě (239 litrů) a poté vodou (239 litrů). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen (240 litrů). Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě oleje (61,7 kg).
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,08 (d, 3H), 5,35 (q, 1H), 8,80 (s, 1H) ppm
Preparativní postup 2 (2R, 3 S)—2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol
9:1 (2R3S/2S3R):(2R3IV2S3S) (i) aq.NaOHpoté H2,Pd/C, NaOAc (ii) optické štěpení ,r
(2R3S)
i) (2R,3 S/2 S ,3 R)-2-(2,4-Di fl uor fenyl )-3-(5-11 uorpyrimidm^l-yl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 yl)butan-2-ol
Hodnota pH směsi produktu získaného postupem podle příkladu 1 (26,5 kg), dichlormethanu (400 litrů) a vody (184 litrů) se za míchání pomocí 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného (10 litrů) nastaví na 11. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem dihydrátu dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (8,74 kg) ve vodě (183,5 litru) a poté vodou (184 litrů) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethanolu (134 litrů) a k ethanolickému roztoku se přidá octan sodný (8 kg) a 5% (hmotnostně) palladium na uhlíku s 50% (hmotnostně) obsahem vody (3,34 kg). Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 103 kPa při 25 °C až do skončení reakce. Katalyzátor se odstraní filtrací, filtrací, filtrát se zkoncentruje na objem 51 litrů a přidá se k němu dichlormethan (152 litrů) a voda (152 litrů). Hodnota pH vzniklé směsi se za použití 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného nastaví na 11 a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (61 litrů). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (61 litrů) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (70 litrů). Výsledná smě se zkoncentruje na objem 62 litrů a nechá granulovat 3 hodiny při 20 °C. Produkt se shromáždí filtrací, promyje isopropylalkoholem (2x5 litrů) a vysuší. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá jako hlavní enantiomemí pár v produktu (19 kg) o teplotě tání 127 °C.
ii) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
K roztoku sloučeniny ze stupně i) (18,93 kg) v acetonu (426 litrů) se přidá roztok R-(-)-10-kafrsulfonové kyseliny (12,57 kg) v methanolu (142 litrů). Vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku, dokud nevznikne homogenní roztok. Tento roztok se ochladí na 20 °C a přes noc nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje acetonem (9,35 kg) a vysuší. Získá se R(-)-10-kafrsulfonát (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidhM-yl)-l-(lH-l,2,4triazol-l-yl)butan-2-olu ve formě bílé pevné látky (12,3 kg).
Výše uvedená kafrsulfonátová sůl (12,3 kg) se vyjme do dichlormethanu (61,5 litru) a vody (61,5 litru). Hodnota pH vzniklého roztoku se přídavkem 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 litru) nastaví na 11 a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (14 litrů). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x 45 litrů), přefiltrují a destilací za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (30 litrů) a v destilaci se pokračuje, dokud se objem vzniklého roztoku nesníží na 22 litrů. Výsledná směs se ochladí na 0 °C a 2 hodiny nechá granulovat. Produkt se shromáždí filtrací a promyje isopropylalkoholem (2x4 litry). Získá s sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (7,6 kg).
Preparativní postup 3
6-(l-Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidm
(0
EtMgBr,I2,Et3N
(ii)
NBS,AIBN,H2O
i) 2,4-Dichlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin
K míchané směsi hořčíkových hoblin (90,4 g) v tetrahydrofuranu (1,04 litru) se přidá roztok bromethanu (407 g) v tetrahydrofuranu (1,04 litru), přičemž se teplota reakční směsi udržuje mezi 35 až 40 °C. Roztok Grignardova činidla se 30 minut míchá při 20 °C, ochladí na 0 °C a přidá se k němu roztok sloučeniny ze stupně i) preparativního postupu 1 (420 g) v dimethoxyethanu (600 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 15 °C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 15 °C, poté ochladí na 0 °C a při 5 °C se k ní přidá roztok triethylaminu (254 g) v tetrahydrofuranu (510 ml) a poté roztok jodu (632 g) v tetrahydrofuranu (1,92 litru) při teplotě udržované pod 15 °C. Reakční směs se poté rozloží vodou (6 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 25 °C a její pH se 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové nastaví na 1. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (2x6 litrů). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem disiřičitanu sodného o koncentraci 100 g/litr (12 litrů) a přidá se knim voda (4 litry). Většina organického rozpouštědla se odstraní odpařením za sníženého tlaku a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 litry). Spojené organické extrakty se smísí s ledovou kyselinou octovou (400 ml) a zkoncentrují za sníženého tlaku při 80 °C. Výsledná směs se ochladí na 20 °C a vzniklý olej se rozdělí mezi dichlormethan (3 litry) a 1M vodný roztok hydroxidu sodného (3 litry). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (3,0 litru) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě oleje (402 g).
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,33 (t, 3H), 2,87 (dq, 2H) ppm ii) 6-( l-(Bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin
Směs sloučeniny ze stupně i) (400 g), N-bromsukcinimidu (730 g), azoisobutyronitrilu (33,7 g), bromu (65,5 g) a vody (6,4 litru) se 5 hodin zahřívá na 80 až 85 °C, načež se k ní přidá další Nbromsukcinimid (183 g). V zahřívání směsi se pokračuje další 2 hodiny, načež se k ní přidá další azoisobutyronitril (33,7 g). Po dvouhodinovém zahřívání na 85 °C se k reakční směsi přidá další dávka azoisobutyronitrilu (33,7 g) a v zahřívání se pokračuje 3 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí vodou (4 litry) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x3 litry). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem disiřičitanu sodného (600 g) ve vodě (2,5 litru) a poté vodou (3 litry). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen (1,0 litru). Toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě oleje (534 g).
’Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,05 (d, 3H), 5,06 (q, 1H) ppm
Preparativní postup 4 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
(9 H2, Pd/C, NaOAc (ii) optické štěpení
T
(2R3S)
i) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4--triazol-lyl)butan-2-ol
Míchaná směs produktu získaného postupu popsaným v příkladu 8 (123,8 g), octanu sodného (27,4 g), 5% (hmotnostně) palladia na uhlíku s 50% (hmotnostně) obsahuje vody (18,6 g) a ethanolu (1,24 litru) se 19 hodin hydrogenuje při 50 °C za tlaku 345 kPa a ochladí na 25 °C. Katalyzátor se odstraní filtrací a promyje ethanolem (100 ml). Filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha a zbytek se rozdělí mezi dichlormethanem (1 litr) a vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného o koncentraci 100 g/litr (1,0 litru). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Titulní sloučenina se získá jako hlavní enantiomemí pár produktu a použije se jí přímo v následujícím stupni.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,10 (d, 3H), 3,90 (q, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,21-7,34 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), ppm ii) (2R, 3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidm-4-yl)-l-(lH-l, 2,4—triazol—1—yl)butan-2-ol
Produkt ze stupně i) se vyjme do acetonu (383 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá roztok R-(-)-kafr-10-sulfonové kyseliny (42,1 g) v acetonu (300 ml). Výsledná smě se nechá granulo vat 18 hodin při 20 °C a poté 1 hodinu chladí na 0 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje chladným acetonem (100 ml) a vysuší. Získá se surový kafrsulfonátový produkt (35,4 g).
Analýza HPLC na sloupci s reversními fázemi Cl8 Dynamax 60 (6 nm) 25 cm x 4,6 mm), přičemž eluce se provádí směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 65 : 35, rychlostí 1 ml/min ukáže, že tato látka vykazuje 91% chemickou čistotu a obsahuje 24R,3S- a 2S,3Renantiomemí páry v molámím poměru 63 : 37.
Zčásti opticky rozštěpená sůl (34 g) se rozpustí ve směsi methanolu (110 ml) a acetonu (329 ml) zahřáté na teplotu zpětného toku. Výsledný roztok se pomalu ochladí na 20 °C a přes noc nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje acetonem (50 ml) a vysuší. Získá se R(-)-kafr-10-sulfonát (2R,3S)-2-(2,4-difluorfcnyl)-3-(5-fluorpyrimidm-4-yl)-l-(lH-l,2,4triazol-l-yl)butan-2-olu ve formě bílých krystalů (17,1 g) o teplotě tání 187 °C. Analýza HPLC ukáže, že získaná látka vykazuje 100% optickou čistotu.
Tato sůl (17 g) se rozdělí mezi dichlormethan (85 ml) a voda (85 ml). Hodnota pH vzniklé směsi se přídavkem 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného nastaví na 11 a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 80 ml), přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (26 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a 1 hodinu nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje chladným isopropylalkoholem (5 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 50 °C. Získá se produkt (8,4 g) o teplotě tání 133 °C.
'HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (d, 3H), 3,90 (q, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,87 - 6,93 (m, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 5
-Benzyl-4-( 1 -bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on
NaH,PhCH2Br
NBS, A1BN
Br.
i) l-Benzyl-4-ethyl-5-fluorpyrimidin-6~on
Hydrid sodný [60% (hmotnostně) disperze v oleji, 928 mg) se trituruje s hexanem a k výsledné směsi se přidá dimethylformamid (30 ml). K dimethylformamidové směsi se přidá sloučenina z preparativního příkladu 1 (iv) (3 g) a po odeznění vývoje plynu benzylbromid (2,51 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Etherová vrstva se oddělí a promyje postupně zředěným roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů (4,04 g).
LRMS m/z = 232,9 (m)+
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,22 (t, 3H), 2,63 (dq, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 5H), 7,93 (s, 1H) ppm ii) 1 -Benzy 1-4-(1 -bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on
Směs sloučeniny z preparativního postupu 5(i) (2 g), N-bromsukcinimidu (1,76 g), azoisobutyronitrilu (71 mg) a dichlormethanu (20 ml) se 20 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a promyje postupně zředěným vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 7 (objemově), jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílého sirupu (1,60 g).
LRMS m/z = 310,9/312,9 (m)+
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,94 (d, 3H), 5,07 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,30 (q, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 5H), 8,00 (s, 1H) ppm
Preparativní postup 6
4-( 1 -Bromethyl)-6-chlorpyrimidin
Cl
Cl
i) 4-Ethyl-6-hydroxypyrimidin
Formamidinacetát (500 g) a methyl-3-oxopentanoát (500 g) se přidá 20 °C přidají k roztoku methoxidu sodného (500 g) se při 20 °C přidají k roztoku methoxidu sodného (500 g) v methanolu (4 litry). Výsledná směs se 15 hodin míchá a přidá se kní voda (1 litr) a kyselina octová (500 ml), čímž se získá směs o pH = 7. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vodný zbytek se zředí vodou (1 litr) a extrahuje methylethylketonem (4 x 2,5 litru). Organické fáze se spojí a zkoncentrují odpařením za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oranžového sirupu se rozpustí v ethylacetátu (1 litr) a výsledný roztok se 15 hodin míchá. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem (200 ml, při 10 °C) a vysuší za sníženého tlaku při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (183 g). Matečné louhy se zkoncentrují za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá diethylether (3 litry). Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje tercbutylmethyletherem (200 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 50 °C. Získá se druhá frakce titulní sloučeniny (195 g). Celkový výtěžek titulní sloučeniny je asi 79 %.
'H NMR (300 MHz, D2O): δ 1,02 - 1,12 (m, 3H), 1,89 (s, 1H), 2,41-2,55 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), ppm ii) 4-Chlor-6-ethylpyrimidin
Produkt z preparativního postupu 6i) (348 g) se suspenduje v dichlormethanu (2,5 litru) akdichlormethanové suspenzi se přidá triethylamin (284 g). Ke vzniklé směsi se přidá oxychlorid fosforečný (473 g) a vlivem výsledné exotermické reakce se reakční směs zahřeje ke zpětnému toku. Reakční směs se při teplotě zpětného toku udržuje 4 hodiny, poté ochladí na 20 °C a za chlazení (teplota se udržuje pod 10 °C) rozloží 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2,2 litru). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (1 litr). Organické fáze se spojí, promyjí vodou (2x3 litry) a výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt (272 g, podle výpočtu 'H NMR o 80% čistotě) ve formě tmavého oleje.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,31 (t, 3H), 2,80 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 8,88 (s, 1H) ppm.
iii) 4-(l-Bromethyl)-6-chlorpyrimidin
Produkt z preparativního postupu 6ii) (212 g) se rozpustí v dichlormethanu (2,1 litru). Ke vzniklému roztoku se přidá N-bromsukcinimid (305,3 g) a azoisobutyronitril (10,6 g). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní voda (500 ml) a v refluxování se pokračuje další 1 hodinu. Poté se reakční směs ochladí na 20 °C. Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem disiřičitanu sodného (1 litr) a poté vodou (1 litr). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým (20 g) a odpaří za sníženého tlaku. Získá se surová titulní sloučenina ve formě tmavého oleje (312 g, o přibližně 74% čistotě podle 'H NMR), které se použije přímo pro postup podle příkladu 10.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,03 (d, 3H), 5,04 (q, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 7
R-(-)-10-kafrsulfonát (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidm-4-yl)-l-(lH-
1,2,4-tr i azol-1 -yl)butyl-2-olu
.HCI
119:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S) (i) Pd/C, HCO2NH4, CHjOH (ii) R-(-)-10-kafrsulfonová kyselina
.R-(-)-10- kafrsulfonát (2R,3S/2S,3R)
119: 1 (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olhydrochlorid (40 g) se rozpustí v methanolu (360 ml). Ke vzniklému roztoku se pod atmosférou dusíku přidá 10% (hmotnostně) palladium na uhlíku (s obsahem vody 50 % hmotnostních) (5,6 g) a mravenčan amonný (24 g).
Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na 25 °C. Katalyzátor se oddělí filtrací a promyje methanolem (120 ml). Filtrát se rozdělí na dvě části (2 x asi 245 ml).
Jedna část se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (95 ml). K methylenchloridovému roztoku se přidá voda (95 ml) a vodná směs se 15 minut míchá. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (2 x 60 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidá isopropylalkohol (100 ml) a výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (90 ml) a vzniklá směs se zahřívá na 55 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok R-(-)-10-kafrsulfonové kyseliny (10,75 g) v isopropylalkoholu (21,5 ml). Vzniklá suspenze se ochladí na 25 °C, 1 hodinu nechá granulovat, ochladí na 0 °C a nechá granulovat další 2 hodiny. Produkt se odfiltruje, promyje chladným isopropylalkoholem (2 x 20 ml) a vysuší za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (23,7 g). Analýza pomocí HPLC za podmínek uvedených v příkladu 1 ukáže, že produkt tvoří čistá titulní sloučenina.
Preparativní postup 8 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
.HCI
16.36:1 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S) (i) alkalizace (ii) Pd/C, HC02NH4,CH3OH
{2R,3S/2S,3R)
16,36 : 1 (2R,3S/2S,3R)- : (2R,3R/2S,3S)-3-(4-Chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-41ifluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olhydrochlorid (1,7 kg, obsahující rozpouštědlo; podíl (2R,3S/2S/3R) enantiomemího páru zjištěný výpočtem je 1,08 kg) se za míchání přidá k methylenchloridu (8,5 litru) a vodě (8,5 litru). Vzniklá směs se 40% vodným roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (1,7 litru). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem dihydrátu dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (425 g) ve vodě (8,5 litru) a poté vodou (2x5 litrů). Methylenchloridový roztok se rozdělí na dvě nestejné dávky. Obě dávky se zkoncentrují za sníženého tlaku vždy na olej (obsahující 198 g a 980 g volné báze, zohledněno rozpouštědlo, podle výpočtu ’H NMR). Analýza HPLC za podmínek popsaných v příkladu 1 ukáže, že oleje obsahují 76 % a 69 % hmotCZ 296975 B6 nostní ch (2R,3 S/2 S/3 R)-3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-
1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu.
980g vzorek se rozpustí v methanolu (10 litrů) a pod atmosférou dusíku se kněmu přidá 10% palladium na uhlíku (obsahující 50 % hmotnostních vody) (typu Johnson Matthey 87L) (69 g) a mravenčan amonný (322 g). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na 40 °C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. K olejovitému zbytku se přidá methylenchlorid (5 litrů) a voda (5 litrů), výsledná směs se intenzivně míchá a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (1 litr). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 3 litry) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol a výsledný roztok se znovu zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylalkohol (3 litry) a vzniklá suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při 0 °C. Produkt se shromáždí filtrací, promyje isopropylalkoholem a suší přes noc za sníženého tlaku při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (547g). Analýza HPLC a podmínek uvedených v příkladu 1 ukáže, že získaný produkt je z 97 % tvořen čistou titulní sloučeninou.
Preparativní postup 9 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
(2R,3S/2S,3R):(2R,3RÍ2S,3S)
Pd/C,HCO2NH4ICH3OH
(2R,3S/2S,3R)
Směs (2R,3S/2S,3R)-: (2R,3R/2S,3S)-3-(4-chlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (produkt z příkladu 10) (70 g), mravenčanu amonného (24,1 g) a 10% (hmotnostně) palladia na uhlíku (s obsahem vody 60% hmotnostních) (typu Johnson Matthey 87L) (4,7 g) v methanolu (700 ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 25 °C a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (500 ml) a dichlormethanový roztok se promyje vodou (2 x 500 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu (250 ml) při -10 °C. Produkt se shromáždí filtrací a vysuší při 50 °C za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38,1 g).
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,1 (d, 3H), 3,65 (q, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), ppm
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (38)
1. Způsob výroby triazolů obecného vzorce I
Het kde
R představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu;
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, oxoskupinu, benzylskupinu a benzyloxyskupinu;
nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo solí s bázemi; vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) , kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce I; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III), kde R1 a Het mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a X představuje chlor, brom, nebo jod; za přítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla; načež se popřípadě získaný produkt převede na adiční sůl s kyselinou nebo sůl s bází.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že v reakční směsi je také přítomno olovo.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že v reakční směsi je přítomen jod.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že se roztok nebo roztoky sloučenin obecných vzorců II a III a jodu v aprotickém organickém rozpouštědle smísí se směsí zinku, jodu, popřípadě olova, popřípadě Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla.
5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m, že Lewisovou kyselinou, pokud sejí použije, je chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý nebojodid zinečnatý.
6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že aprotickým organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se připraví adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že adiční solí s kyselinou je hydrochloridová, hydrobromidové, hydrojodidová, sulfátová, nitrátová, methansulfonátová, kafrsulfonátová, R-(-)-10-kafrsulfonátová, (+)-3-brom-10-kafrsulfonátová, (-)-3-brom-8-kafrsulfonátová, fosfátová, p-toluensulfonátová nebo benzensulfonátová sůl, přednostně hydrochloridová sůl.
9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde R představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, v níž R má výše uvedený význam.
10. Způsob podle nároku 9 pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde R představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 fluorovými substituenty a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, v níž R má výše uvedený význam.
11. Způsob podle nároku 10 pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde R představuje 2,4—difluorfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, v níž R má výše uvedený význam.
12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 9 až 11, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, v níž R1 představuje methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
13. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, oxoskupinu a benzylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 a 9 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, v níž Het má výše uvedený význam a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 12.
14. Způsob podle nároku 13 pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde Het představuje pyrimidinylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, oxoskupinu a benzylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 a 9 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, v níž Het má výše uvedený význam a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 12.
15. Způsob podle nároku 14 pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde Het představuje pyrimidinylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 a 9 až 12, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, v níž Het má výše uvedený význam a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z náro- ků 1 a 12.
16. Způsob podle nároku 14 pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde Het představuje pyrimidin-4-yl, 4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl, 5-fluorpyrimidin-4-yl, 2-chlor-5-fluorpyrimidin6-yl, 2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl-, 4-chlorpyrimidin-6-yl- nebo l-benzyl-5-fluorpyrimidin-6-on-4-ylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 9 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, v níž Het má výše uvedený význam a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 a 12.
17. Způsob podle nároku 17 pro výrobu triazolů obecného vzorce I, kde Het představuje 4chlor-5-fluorpyrimidin-6-ylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 a 9 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, v níž Het má výše uvedený význam a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 a 12.
18. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t i m, že se jako sloučenina obecného vzorce III použije sloučeniny, v níž X představuje brom a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 a 12 až 17.
19. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV
R' kde
R a R1 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; a
R2 představuje atom vodíku nebo fluoru; (II), nebo jejich adičních solí s kyselinami; vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce II kde R má význam uvedený výše u obecného vzorce IV, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠΑ (IIIA), kde
X představuje chlor, brom nebo jod;
R1 a R2 mají význam uvedený výše u obecného vzorce IV; a
R3 a R4 je každý nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího chlor a brom, nebo jeden z R3 a R4 představuje chlor nebo brom a druhý atom vodíku;
za přítomnosti zinku, jodu a/nebo Lewisovy kyseliny a aprotického organického rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA (IA) , kde R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše v tomto odstavci a);
b) sloučenina obecného vzorce IA popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou;
c) redukuje sloučenina obecného vzorce IA nebo její adiční sůl s kyselinou na sloučeninu obecného vzorce IV; a
d) popřípadě převede sloučenina obecného vzorce IV na svoji adiční sůl s kyselinou.
20. Způsob podle nároku 19, vyznaču j ící se tím, že vreakční směsi ve stupni a) je také přítomno olovo.
21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, v y z n a č u j í c í se t i m, že ve stupni a) se používá jodu.
22. Způsob podle některého z nároků 19 až 21, v y z n a č u j í c í se t í m , že se ve stupni a) jako aprotického organického rozpouštědla použije tetrahydrofuranu.
23. Způsob podle některého z nároků 19 až 22, v y z n a č u j í c í se tím, že adiční solí s kyselinou ve stupni b) je hydrochloridová, methansulfonátová nebo p-toluensulfonátová sůl.
24. Způsob podle některého z nároků 19 až 23, vy z n a č uj í c í se t í m, že se redukce ve stupni c) provádí katalytickou hydrogenací nebo přenosovou hydrogenací.
25. Způsob podle nároku 24, vyznaču j ící se tí m, že se redukce provádí přenosovou hydrogenací.
26. Způsob podle nároku 25, vyzn aču j í cí se t í m , že se přenosová hydrogenace provádí za použití palladia a mravenčanu amonného.
27. Způsob podle některého z nároků 19 až 26, v y z n a č u j í c í se tím, že adiční solí s kyselinou ve stupni d) je S-(+)- nebo R-(-)-10-kafrsulfonátová sůl.
28. Způsob podle některého z nároků 19 až 27 pro výrobu triazolů obecného vzorce IV, kde R představuje 2,4-difluorfenylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 19, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, v níž R má výše uvedený význam.
29. Způsob podle některého z nároků 19 až 28 pro výrobu triazolů obecného vzorce IV, kde R1 představuje methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 19až 28, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce IIIA použije sloučeniny, v níž R1 má výše uvedený význam a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 19.
30. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 19 až 29 pro výrobu triazolů obecného vzorce IV, kde R2 představuje fluor a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 19, 28 a 29, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce IIIA použije sloučeniny, v níž R2 má výše uvedený význam a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 19 až 29.
31. Způsob podle některého z nároků 19 až 30, vyznačuj ící se t í m, že se jako sloučeniny obecného vzorce IIIA použije sloučeniny, v níž
i) R3 představuje chlor a R4 představuje vodík;
ii) R3 představuje vodík a R4 představuje chlor;
nebo iii) R3 a R4 představují oba chlor a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 19,29 a 30.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce IIIA použije sloučeniny, v níž R3 představuje chlor a R4 představuje vodík.
33. Způsob podle kteréhokoliv znároků 19 až 32, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce IIIA použije sloučeniny, v níž X představuje brom a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z nároků 19 a 29 až 32.
34. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 19 až 27 pro výrobu triazolů obecného vzorce IV, kde R představuje 2,4-difluorfenylskupinu, R1 představuje methylskupinu a R2 představuje fluor, vyznačující se t í m, že se jako sloučeniny obecného vzorce IIIA použije sloučeniny, v níž R1 a R2 mají výše uvedený význam, R3 představuje chlor, R4 představuje vodík a X představuje brom.
35. Způsob podle některého znároků 19 až 27, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích sloučenin, jež vedou ke vzniku cílových sloučenin přes meziprodukty obecného vzorce IA zvolené ze souboru zahrnujícího.
3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol, 3-(2-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 3-(2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan2-ol, a jejich adiční soli s kyselinami.
36. Způsob podle některého z nároků 19 až 27, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije odpovídajících výchozích sloučenin, jež vedou ke vzniku triazolu obecného vzorce IV, kterým je 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1 -(1 H-l ,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
37. Sloučenina obecného vzorce III zvolená ze souboru zahrnujícího
i) 6-( 1 -bromethyl)-2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin;
ii) 4-(l-bromethyl)-6-chlorpyrimidin;
iii) 6-(l-bromethyl)-4-chlor-5-fluorpyrimidin;
iv) l-benzyl-4-(l-bromethyl)-5-fluorpyrimidin-6-on;
v) 6-(l-bromethyl)-2-chlor-5-fluorpyrimidin a vi) 4-(l-bromethyl)-5-fluorpyrimidin jako meziprodukt pro výrobu triazolů obecného vzorce I podle nároku 1.
38. 2-Chlor-6-ethyl-5-fluor-4-hydroxypyrimidin, amoniová sůl, jako meziprodukt pro výrobu triazolů obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9516121.2A GB9516121D0 (en) | 1995-08-05 | 1995-08-05 | Organometallic addition to ketones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32798A3 CZ32798A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ296975B6 true CZ296975B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=10778850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0032798A CZ296975B6 (cs) | 1995-08-05 | 1996-07-26 | Zpusob výroby triazolu a meziprodukty pro tento zpusob |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6586594B1 (cs) |
| EP (1) | EP0871625B1 (cs) |
| JP (3) | JP3211965B2 (cs) |
| KR (1) | KR100269048B1 (cs) |
| CN (1) | CN1076019C (cs) |
| AR (1) | AR003472A1 (cs) |
| AT (1) | ATE256679T1 (cs) |
| AU (1) | AU703337B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609960A (cs) |
| CA (1) | CA2228655C (cs) |
| CZ (1) | CZ296975B6 (cs) |
| DE (1) | DE69631160T2 (cs) |
| DK (1) | DK0871625T3 (cs) |
| EG (1) | EG21200A (cs) |
| ES (1) | ES2210382T3 (cs) |
| GB (1) | GB9516121D0 (cs) |
| HU (1) | HU224339B1 (cs) |
| IL (2) | IL122462A (cs) |
| IN (1) | IN190817B (cs) |
| MX (1) | MX9801025A (cs) |
| MY (1) | MY123062A (cs) |
| NO (1) | NO314938B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ315651A (cs) |
| PE (1) | PE16897A1 (cs) |
| PL (1) | PL187227B1 (cs) |
| PT (1) | PT871625E (cs) |
| RU (1) | RU2156760C2 (cs) |
| TR (1) | TR199800170T1 (cs) |
| TW (1) | TW442480B (cs) |
| WO (1) | WO1997006160A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966587B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7193083B2 (en) * | 1996-07-26 | 2007-03-20 | Pfizer, Inc. | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US7517886B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| EP1656372B1 (en) | 2003-07-30 | 2013-04-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases |
| US20060058525A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Rajinder Singh | Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| EP1814878B1 (en) | 2004-11-24 | 2012-01-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| WO2006065726A2 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing voriconazole |
| CA2604551A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
| WO2007132354A2 (en) * | 2006-02-01 | 2007-11-22 | Medichem, S.A. | Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof |
| AR061889A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-10-01 | Medichem Sa | Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol |
| CN1919846B (zh) * | 2006-09-14 | 2013-01-02 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法 |
| KR100889937B1 (ko) * | 2007-08-06 | 2009-03-20 | 한미약품 주식회사 | 보리코나졸의 제조방법 |
| GB2452049A (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-25 | Alpharma Aps | Process for the preparation of voriconazole |
| WO2009084029A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for the preparation of (2r,3s)-2-(2,4- difluqrophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol |
| CN101575330B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 |
| RU2393157C1 (ru) * | 2008-10-06 | 2010-06-27 | Андрей Александрович Иващенко | 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| RU2399621C2 (ru) * | 2008-10-14 | 2010-09-20 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛАМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| RU2393158C1 (ru) * | 2008-10-06 | 2010-06-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| WO2010095145A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of voriconazole |
| KR101109215B1 (ko) | 2009-06-17 | 2012-01-30 | 보령제약 주식회사 | 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
| JP2013516394A (ja) | 2009-12-30 | 2013-05-13 | メディケム ソシエダ アノニマ | 医薬用途用の１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、および前記１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を調製するための、実質的に不定の結晶形状を有する１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の使用 |
| KR100971371B1 (ko) | 2010-02-04 | 2010-07-20 | 동국제약 주식회사 | 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
| RU2421456C1 (ru) * | 2010-02-26 | 2011-06-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационная Фармацевтика" | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| EP2545039A1 (en) | 2010-03-10 | 2013-01-16 | Synthon BV | A process for making voriconazole |
| CN102344441B (zh) * | 2010-07-25 | 2015-05-06 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备伏立康唑中间体的工艺改进方法 |
| CN101914091B (zh) * | 2010-07-25 | 2015-05-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备伏立康唑中间体的方法 |
| AU2012221788A1 (en) | 2011-02-21 | 2013-09-05 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof |
| EP2720723B1 (en) | 2011-06-15 | 2018-04-11 | Synthon BV | Stabilized voriconazole composition |
| CN102516233B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-09 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 生产伏立康唑的方法 |
| GR1007802B (el) * | 2012-01-31 | 2013-01-18 | Φαρματεν Αβεε, | Μεθοδος για την παρασκευη παραγωγου της βρωμοπυρινιδινης |
| IN2015DN02877A (cs) * | 2012-10-15 | 2015-09-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | |
| KR101435741B1 (ko) | 2013-01-17 | 2014-08-29 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법 |
| CN105503834B (zh) * | 2015-12-23 | 2021-03-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种伏立康唑中间体的合成方法 |
| CN106432198B (zh) | 2016-09-08 | 2022-10-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备伏立康唑拆分中间体的方法 |
| CN106632267B (zh) * | 2016-11-09 | 2019-02-22 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种伏立康唑的合成方法 |
| CA3044755A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of fungal infections |
| CN108276310A (zh) * | 2017-01-06 | 2018-07-13 | 常州齐晖药业有限公司 | 一种伏立康唑拆分剂(r)-10-樟脑磺酸的回收方法 |
| CN108586433A (zh) * | 2017-07-21 | 2018-09-28 | 齐鲁工业大学 | 具有抗菌活性的伏立康唑盐酸盐 |
| CN109705102A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-05-03 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 伏立康唑及其中间体的制备方法 |
| CN110305113A (zh) * | 2019-07-05 | 2019-10-08 | 镇江市第四人民医院（镇江市妇幼保健院） | 一种伏立康唑杂质b的合成方法 |
| CN112442017A (zh) * | 2019-08-29 | 2021-03-05 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法 |
| CN110724130A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-01-24 | 怀化学院 | 伏立康唑及其中间体的合成方法 |
| CN111440152B (zh) * | 2020-05-18 | 2022-09-27 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种伏立康唑的制备方法 |
| CN112079819B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-06-17 | 南京易亨制药有限公司 | 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法 |
| CN112645935A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-04-13 | 植恩生物技术股份有限公司 | 伏立康唑关键中间体的制备方法 |
| CN117069693A (zh) * | 2022-05-16 | 2023-11-17 | 上海济煜医药科技有限公司 | 一类含胺基结构化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用 |
| CN115724829A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-03-03 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法 |
| CN116730985A (zh) * | 2023-06-20 | 2023-09-12 | 天津力生制药股份有限公司 | 一锅法制备伏立康唑的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0357241A1 (en) * | 1988-08-13 | 1990-03-07 | Pfizer Limited | Triazole antifungal agents |
| EP0440372A1 (en) * | 1990-02-02 | 1991-08-07 | Pfizer Limited | Triazole antifungal agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8305377D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| GB8307232D0 (en) * | 1983-03-16 | 1983-04-20 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE69500091T2 (de) * | 1994-02-01 | 1997-05-15 | Ube Industries | 4-Phenylamino-Pyrimidin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Schädlingsbekämpfungsmittel für Landwirtschaft und Gartenbau |
-
1995
- 1995-08-05 GB GBGB9516121.2A patent/GB9516121D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-13 TW TW085108523A patent/TW442480B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 AT AT96927644T patent/ATE256679T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 EP EP96927644A patent/EP0871625B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 CA CA002228655A patent/CA2228655C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 CN CN96196097A patent/CN1076019C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 AU AU67403/96A patent/AU703337B2/en not_active Ceased
- 1996-07-26 DK DK96927644T patent/DK0871625T3/da active
- 1996-07-26 PL PL96324922A patent/PL187227B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 DE DE69631160T patent/DE69631160T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 US US09/011,346 patent/US6586594B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 HU HU9802766A patent/HU224339B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 RU RU98103373/04A patent/RU2156760C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 CZ CZ0032798A patent/CZ296975B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 MX MX9801025A patent/MX9801025A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 NZ NZ315651A patent/NZ315651A/xx unknown
- 1996-07-26 BR BR9609960A patent/BR9609960A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 ES ES96927644T patent/ES2210382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 PT PT96927644T patent/PT871625E/pt unknown
- 1996-07-26 TR TR1998/00170T patent/TR199800170T1/xx unknown
- 1996-07-26 IL IL12246296A patent/IL122462A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 KR KR1019980700842A patent/KR100269048B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 JP JP50809797A patent/JP3211965B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 IL IL13152196A patent/IL131521A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 WO PCT/EP1996/003376 patent/WO1997006160A1/en not_active Ceased
- 1996-07-31 IN IN1707DE1996 patent/IN190817B/en unknown
- 1996-08-01 PE PE1996000578A patent/PE16897A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-01 AR ARP960103831A patent/AR003472A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-02 ZA ZA9606587A patent/ZA966587B/xx unknown
- 1996-08-03 MY MYPI96003196A patent/MY123062A/en unknown
- 1996-08-04 EG EG73196A patent/EG21200A/xx active
-
1998
- 1998-02-02 NO NO19980441A patent/NO314938B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-21 JP JP2000186089A patent/JP3224532B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-27 JP JP2001131297A patent/JP2001354670A/ja active Pending
-
2003
- 2003-02-19 US US10/368,928 patent/US6946555B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0357241A1 (en) * | 1988-08-13 | 1990-03-07 | Pfizer Limited | Triazole antifungal agents |
| EP0440372A1 (en) * | 1990-02-02 | 1991-08-07 | Pfizer Limited | Triazole antifungal agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296975B6 (cs) | Zpusob výroby triazolu a meziprodukty pro tento zpusob | |
| AU2008284593B2 (en) | Process for preparing voriconazole | |
| RU2114838C1 (ru) | Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты | |
| AU602638B2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA1294280C (en) | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes and the salts thereof, processes for the preparation thereof, agents containing same, and the use thereof | |
| WO2009084029A2 (en) | Improved process for the preparation of (2r,3s)-2-(2,4- difluqrophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol | |
| NO319218B1 (no) | Triazol-antifungalt middel | |
| EP0115400A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0162265A1 (en) | The preparation of substituted gamma butyrolactones useful as intermediates for making fungicidal imidazoles and triazoles | |
| US7193083B2 (en) | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor | |
| CA1120042A (en) | Process for preparing n-tritylmidazole compounds | |
| IL106262A (en) | Intermediates to triazole antifungal agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090726 |