CN116730985A - 一锅法制备伏立康唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发公开了一种一锅法制备伏立康唑的合成方法，起始原料4‑（1‑溴代乙基）‑5‑氟‑氯嘧啶（化学式1）与2',4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮（化学式2），在锌粉的催化下反应，反应完后；降温滴加甲酸，滴加完毕后继续反应；向反应液中加入左旋樟脑磺酸，分液后保留水相；在0‑5℃下向水相中滴加40%氢氧化钠水溶液，在0‑5℃反应，过滤即得伏立康唑（化学式3）。该合成路线具有工艺简单，操作方便，将收率提高到了30%；使用的催化剂只用到了锌粉低毒、廉价易得、稳定性好，对环境友好，原料简单易得，具有较高的经济价值等特点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种一锅法制备伏立康唑的合成方法。
背景技术
伏立康唑(Voriconazole)是由美国辉瑞公司研制开发，于2002年在美国上市的第二代三唑类抗真菌新药，临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染，商品名为Vfend。与以往的真菌类药物相比，伏立康唑作为氟康唑衍生物其抗菌谱更广，安全性更好，能口服和注射，尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好，主要用于治疗念珠血症、深部皮下组织念珠菌感染和腹部、肾脏、膀胱壁及创口的念珠菌感染。伏立康唑以其“高效低毒”的特点已成市场新宠，具有很大的经济价值和市场前景，因此有必要对伏立康唑的合成工艺进行优化，使其更有利于工业化生产，具有较好的经济效益；伏立康唑的结构式如下：
真菌感染是临床中面临的严重问题，是危害人类健康的常见疾病之一。按照感染的部位，真菌感染的类型可分为浅表真菌感染和深部真菌感染。浅表真菌感染的发病率高，传染性强，主要侵袭机体的表皮、毛发和指甲等部位，但一般不会引起严重的后果，约占真菌感染患者的90％以上，可外用或内用抗真菌药物治疗；而深部真菌感染则主要侵犯内脏器官和血液骨骼，虽不如浅表真菌感染普遍，但其危害性更大，病死率高。据统计，深部真菌感染以消化道和呼吸系统感染最为常见，分别占深部真菌感染的40.5％和33.7％。真菌的结构比细菌复杂，有细胞核，是真核生物，其细胞壁较厚，细胞壁主要由多糖和蛋白质组成，不含肽聚糖。真菌广泛存在于自然界，多数不致病，根据形态结构的不同，分成单细胞和多细胞真菌两类，单细胞真菌呈圆形或卵圆形，如酵母菌、隐球菌、念珠菌等；多细胞真菌有分菌丝和孢子两部分，交织成团，较常见的有皮肤丝状菌等。近年来，滥用抗生素引起的菌群失调，滥用激素、免疫抑制剂、抗癌药物和HIV感染引起的免疫功能下降，使得真菌感染率明显上升，深部真菌感染已经成为临床上较为棘手的问题之一，所以寻找新的、更理想的抗真菌药物已经成为人们关注的热点。
目前临床上使用的抗真菌药按照作用机制大致可分为干扰真菌细胞膜、影响真菌核酸合成和功能以及破坏真菌细胞壁3种类型。其中干扰真菌细胞膜的氟康唑(Fluconazole)于1990年在美国上市，在欧洲上市则更早，其抗真菌谱较广，半衰期长(30h)，口服生物利用度良好，肝肾毒性小，不良反应轻，且不受食物、抗酸药、H2受体阻滞药的影响。对念珠菌、新型隐球菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属、皮炎芽生菌、粗球孢子菌等有很好的抗菌活性，但对一些丝状真菌如曲霉菌则不敏感。可用于治疗隐球菌性脑膜炎，而酮康唑几乎不能透过血脑屏障。氟康唑的体外抗菌活性明显低于酮康唑，但其体内抗菌活性明显高于体外活性，体内抗真菌活性比酮康唑强10-20倍。氟康唑应用方面的最主要障碍是静脉给药剂型开发迟缓，而且由于在临床应用多年，念珠菌等真菌的耐药率有所增高。
伏立康唑化合物1988年由美国辉瑞公司申请专利，伏立康唑合成有关的中国专利包括：
专利号为：CN91100706，该专利要求保护的是的合成方法用到的试剂有正丁锂，双(三甲基硅烷基)氨基钠等易燃易爆试剂，不易工业生产。
专利号为：CN1473825A采用分5步合成的方法，总收率为26.4%。
发明内容
为克服现有技术存在的缺陷，包括是用到了危险﹑易制毒试剂，合成路线长，总体收率低，操作繁琐，后处理臃肿；本发明提供了一种一锅法制备伏立康唑的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
伏立康唑它具有如下的结构：
伏立康唑合成方法，按如下的步骤进行：
（1）在有机溶剂二氯甲烷中，加入化学式1和三甲基一氯硅烷,在搅拌下加入锌粉。搅拌0.5-1小时；其中化学式1：三甲基一氯硅烷：锌粉的摩尔比为1：0.33：2.66；
（2）将碘粒加入，加完毕后保温40-45℃搅拌0.5-1小时；其中化学式1：碘粒的摩尔比为1:0.68；
（3）将化学式2（化学式1：化学式2的摩尔比为1:0.53）溶解到二氯甲烷中滴加入，随后保温8～15℃搅拌1小时，在0～5℃下滴加甲酸（化学式1：甲酸的摩尔比为1:2.63）到反应液中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入左旋樟脑磺酸（化学式1：左旋樟脑磺酸的摩尔比为1:0.17），降温至5-10℃；分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液，调节pH为11，分掉水相，后处理得伏立康唑（化学式3）。
本发明进一步公开了所述一锅法制备伏立康唑的合成工艺优化在用于提高产品收率简化纯化设备方面的应用。实验结果显示：该合成路线具有工艺简单，操作方便，没有繁琐的后处理纯化，将总体收率提高到了30%以上；使用的催化剂只用到了锌粉低毒、廉价易得、稳定性好，对环境友好，原料简单易得，具有较高的经济价值等特点。
本发明更详细的描述如下：
伏立康唑的合成方法主要包括：
本发明更进一步公开了一锅法制备伏立康唑的合成工艺优化。实验结果显示该合成方法简单，有效。所采用的合成伏立康唑方法可以有效的为生产提供伏立康唑工艺简单，操作方便，高收率。
本发明典型的伏立康唑合成方法如下：
二氯甲烷搅拌下加入起始原料4-（1-溴代乙基）-5-氟-氯嘧啶（化学式1）至反应瓶中。向反应瓶中加入三甲基一氯硅烷。在搅拌下，加入锌粉。搅拌0.5小时。将碘粒加入到反应瓶中，加完毕后保温45℃搅拌0.5小时。将化学式2溶解到二氯甲烷中滴加入反应瓶，10分钟滴加完毕。滴毕，保温8～15℃搅拌1小时。在0～5℃下滴加甲酸到反应瓶中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入左旋樟脑磺酸，搅拌2小时后，降温至5-10℃，分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，分掉水相，向有机相中加入活性炭过滤后蒸馏掉二氯甲烷即得伏立康唑（化学式3）。
伏立康唑合成路线如下：
（1）在有机溶剂二氯甲烷中，加入化学式1和三甲基一氯硅烷,在搅拌下加入锌粉。搅拌0.5-1小时；其中化学式1：三甲基一氯硅烷：锌粉的摩尔比为1：0.33：2.66；
（2）将碘粒加入，加完毕后保温40-45℃搅拌0.5-1小时；其中化学式1：碘粒的摩尔比为1:0.68；
（3）将化学式2（化学式1：化学式2的摩尔比为1:0.53）溶解到二氯甲烷中滴加入，随后保温8～15℃搅拌1小时，在0～5℃下滴加甲酸（化学式1：甲酸的摩尔比为1:2.63）到反应液中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入左旋樟脑磺酸（化学式1：左旋樟脑磺酸的摩尔比为1:0.17），降温至5-10℃；分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液，调节pH为11，分掉水相，后处理得伏立康唑（化学式3）。
本发明所述的合成方法中，筛选了骤（3）中甲酸、冰醋酸等有机酸，优选使用的酸为甲酸。
本发明所述的合成方法中，考察了步骤（3）中滴加甲酸的温度0-25℃，反应温度20-40℃，优选滴加甲酸温度为0～5℃，反应温度为40℃。
本发明公开的生产伏立康唑中间体的合成方法所具有的积极效果在于：
本发明提供了一种一锅法制备伏立康唑的合成工艺优化。该合成路线具有工艺简单，操作方便，使用的催化剂只用到了锌粉低毒、廉价易得、稳定性好，收率高，对环境友好，原料简单易得，具有较高的经济价值等特点。对大规模的工业化生产伏立康唑提供了强有力的支撑。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以避免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明一种一锅法制备伏立康唑的合成工艺优化加以进一步的说明，特别加以说明所用到的二氯甲烷，锌粉，三甲基一氯硅烷，碘粒，甲酸，左旋樟脑磺酸，氢氧化钠，活性炭，化学式1、化学式2等均有市售。
实施例1
将150 mL二氯甲烷加入500 mL反应瓶中，开启搅拌。向反应瓶中加入59 g化学式1和15.6 g三甲基一氯硅烷,在搅拌下，加入73 g锌粉。搅拌0.5小时。将26.7g碘粒加入到反应瓶中，加完毕后保温45℃搅拌0.5小时。将50.0g化学式2溶解到50 mL二氯甲烷中滴加入反应瓶，10分钟滴加完毕。滴毕，保温8～15℃搅拌1小时。在0～5℃下滴加51 g甲酸到反应瓶中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入16.4 g左旋樟脑磺酸，35 mL水加入反应瓶中，搅拌2小时，降温至5-10℃。分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液调节pH为11和100 mL二氯甲烷，分掉水相，向有机相中加入2.0 g活性炭过滤后蒸馏掉二氯甲烷即得伏立康唑（化学式3）23.56g，收率：30.1%，HPLC:99.96%。
实施例2
将150 mL二氯甲烷加入500 mL反应瓶中，开启搅拌。向反应瓶中加入59 g化学式1和15.6 g三甲基一氯硅烷,在搅拌下，加入73 g锌粉。搅拌0.5小时。将26.7g碘粒加入到反应瓶中，加完毕后保温45℃搅拌0.5小时。将50.0g化学式2溶解到50 mL二氯甲烷中滴加入反应瓶，10分钟滴加完毕。滴毕，保温8～15℃搅拌1小时。在15～25℃下滴加51 g冰醋酸到反应瓶中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入16.4 g左旋樟脑磺酸，35 mL水加入反应瓶中，搅拌2小时，降温至5-10℃。分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液调节pH为11和100 mL二氯甲烷，分掉水相，向有机相中加入2.0 g活性炭过滤后蒸馏掉二氯甲烷即得伏立康唑（化学式3）20.1g，收率：25.68%，HPLC:99.51%。
实施例3
将150 mL二氯甲烷加入500 mL反应瓶中，开启搅拌。向反应瓶中加入59 g化学式1和15.6 g三甲基一氯硅烷,在搅拌下，加入73 g锌粉。搅拌0.5小时。将26.7g碘粒加入到反应瓶中，加完毕后保温45℃搅拌0.5小时。将50.0g化学式2溶解到50 mL二氯甲烷中滴加入反应瓶，10分钟滴加完毕。滴毕，保温8～15℃搅拌1小时。在15～25℃下滴加51 g甲酸到反应瓶中，搅拌升温到20℃保温2小时，向反应液中加入16.4 g左旋樟脑磺酸，35 mL水加入反应瓶中，搅拌2小时，降温至5-10℃。分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液调节pH为11和100 mL二氯甲烷，分掉水相，向有机相中加入2.0 g活性炭过滤后蒸馏掉二氯甲烷即得伏立康唑（化学式3）18.2g，收率：23.26%，HPLC:98.87%。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d,3H),3.94(q,1H),4.17(d,1H), 4.35(d,1H), 4.82(d,1H), 6.01(s, 1H), 6.92(m, 1H),7.18(m,1H), 7.26(m,1H),7.61(s,1H), 8.24(s,1H),8.85(d,1H),9.05(d,1H). [M+H]+=350.1230。
按照上述配方可以高效的合成化学式3。收率达到30%以上，且纯度高，具有高可操作性。为生产伏立康唑提供了一种实用的合成方法。
结论：伏立康唑常规工艺反应一般需要高压氢气，后处理繁琐，收率较低。开发合成伏立康唑的新工艺，提高反应收率，优化合成工艺；提高反应的转化率和选择性，减少副反应的发生，提高质量；减小环境污染，减少了废液废气的产生，降低成本对于伏立康唑的工业化生产具有重要的意义。
在详细说明较佳的实施例之后，熟悉该项技术人员可清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下课进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
Claims (2)
1.一锅法制备伏立康唑的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：
（1）在有机溶剂二氯甲烷中，加入化学式1和三甲基一氯硅烷,在搅拌下加入锌粉；搅拌0.5-1小时；其中化学式1：三甲基一氯硅烷：锌粉的摩尔比为1：0.33：2.66；
（2）将碘粒加入，加完毕后保温40-45℃搅拌0.5-1小时；其中化学式1：碘粒的摩尔比为1:0.68；
（3）将化学式2（化学式1：化学式2的摩尔比为1:0.53）溶解到二氯甲烷中滴加入，随后保温8～15℃搅拌1小时，在0～5℃下滴加甲酸（化学式1：甲酸的摩尔比为1:2.63）到反应液中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入左旋樟脑磺酸（化学式1：左旋樟脑磺酸的摩尔比为1:0.17），降温至5-10℃；分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液，调节pH为11，分掉水相，后处理得伏立康唑（化学式3）。
2.采用权利要求1所述方法制备的伏立康唑在用于提高产品收率，简化纯化设备方面的应用。
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