CN101583613A - 生产芳基取代的稠合嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产通式(I)的芳基取代的稠合嘧啶的方法，其中L1－L5为H、卤素、CN、NO2、C1－C4烷基、C1－C4卤代烷基、C1－C4烷氧基、C1－C4卤代烷氧基等；Y1－Y3为C－RY或N；RY为氢和任选取代的C1－C4烷基或者两个相邻的RY基团一起形成环；X为OH、Cl或Br；所述方法包括(i)使2－苯基丙二酸酯与化合物(III)或其互变异构体在合适碱存在下反应得到其中X为OH的式(I)化合物或其盐，其中在减压下连续除去反应期间形成的通式为R－OH的醇；并且在通式(I)化合物中的X为氯或溴的情况下包括(ii)使在步骤(i)中得到的式(I)化合物或其盐与卤化剂反应。
Description
本发明涉及一种制备芳基取代的稠合嘧啶的方法，其包括使2-苯基丙二酸酯在合适碱存在下与杂环胺反应并且使由这种方法得到的二羟基取代的化合物与卤化剂反应。
芳基取代的稠合嘧啶，特别是5，7-二卤代-和5，7-二羟基-6-芳基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶是用于制备大量农用化学品和药物化合物的有用结构单元。它们例如为在合成如例如EP 0 550 113、EP 0 782 997、EP 0 770 615或WO 98/46607中所述的杀菌三唑并嘧啶衍生物的关键结构单元。
EP 0 550 113和EP 0 782 997描述了通过使对应的5，7-二羟基取代的化合物与卤化剂反应而制备下式的6-芳基-5，7-二卤代-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶：
由这种方法得到的5，7-二卤代三唑并嘧啶与氨或胺反应以得到7-氨基三唑并嘧啶。5，7-二羟基取代-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶由丙二酸酯和3-氨基-1，2，4-三唑提供。
EP 0770 615描述了一种制备5，7-二卤代-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶和5，7-二卤代咪唑并嘧啶的方法，其中在第一步中，丙二酸酯与杂环胺在至少100℃的温度下反应。由这种方法得到的5，7-二羟基取代的三唑并-或咪唑并嘧啶或作为中间体形成的其盐在至少100℃的温度下与至少两当量的卤化剂反应以得到5，7-二卤代-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶或5，7-二卤代咪唑并嘧啶。
就可以得到的收率和产品纯度而言，由现有技术公知的用于制备芳基取代的稠合嘧啶的方法并不完全令人满意。
因此，本发明的目的是提供一种以高收率和高纯度提供芳基取代的稠合嘧啶的方法。
惊人的是已经发现该目的由一种其中使2-苯基丙二酸酯在合适碱存在下与杂芳族2-氨基吡咯反应的方法实现，其中将反应期间由丙二酸酯释放的醇在减压下从反应混合物中除去。惊人的是还发现稠合6-芳基-5，7-二羟基嘧啶化合物可通过与卤化剂，尤其在过量卤化剂存在下反应而转化成对应具有特别好的收率和高纯度的稠合6-芳基-5，7-二卤代嘧啶化合物。
因此，本发明提供了一种制备通式(I)的芳基取代的稠合嘧啶的方法：
其中
L1、L2、L3、L4和L5相互独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基羰基或二(C1-C4烷基)氨基羰基，
Y1、Y2、Y3相互独立地为C-RY或N，
其中取代基RY相互独立地选自氢和由卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基羰基或二(C1-C4烷基)氨基羰基任选单-或多取代的C1-C4烷基；或者
其中两个相邻的取代基RY与其连接的原子形成芳族或部分饱和的且任选取代的5-7元环；且
X为羟基、氯或溴；
该方法包括：
(i)使通式(II)的2-苯基丙二酸酯与通式(III)的杂环化合物或其互变异构体在合适碱存在下反应得到其中X为OH的式(I)化合物或其盐：
其中R为C1-C8烷基且取代基L1、L2、L3、L4和L5具有上述含义中的一种，
其中将反应期间释放的其中R如上定义的式R-OH的醇在减压下从反应混合物中连续地除去；
并且如果通式(I)化合物中的X为氯或溴，则包括：
(ii)使由步骤(i)所得其中X为OH的式(I)化合物或其盐与卤化剂反应。
在定义有机基团取代基中使用的术语如例如术语“卤素”为代表有机结构部分的这些基团各成员的集合性术语。在特殊情况下，词头Cx-Cy表示可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，尤其是氟。
在此处以及在术语C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基氨基羰基和二(C1-C4烷基)氨基羰基中使用的术语“C1-C4烷基”表示包含1-4个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
在此处以及在C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基羰基的卤代烷基结构部分中使用的术语“C1-C4卤代烷基”描述了具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的某些或所有氢原子被卤素原子取代，例如C1-C4卤代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
在此处使用的术语“C1-C4烷氧基”描述了包含1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基，该基团由氧原子连接。C1-C4烷氧基的实例例如包括甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3。
在此处使用的术语“C1-C4卤代烷氧基”描述了如上所述的C1-C4烷氧基，其中这些基团的某些或所有氢原子被卤素元素取代，即例如氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
在本发明的上下文中，通式(I)化合物的术语“盐”用于通式(I)化合物与步骤(i)中所用碱的聚集产物，以及合适的话用于单-或多脱质子化的通式(I)化合物与步骤(i)中所用碱的各阳离子结构部分的聚集产物。
优选通式(I)和(II)化合物的取代基L1、L2、L3、L4和L5中的一个、两个或三个与氢不同。尤其是至少取代基L1与氢不同。
优选通式(I)和(II)化合物的取代基L1、L2、L3、L4和L5相互独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2卤代烷氧基。尤其是通式(I)和(II)化合物的取代基L1、L2、L3、L4和L5相互独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。特别优选取代基L1、L2、L3、L4和L5选自氢、氟、氯、溴、甲基和甲氧基。非常特别优选取代基L1、L2、L3、L4和L5选自氢、氟、氯和溴。
在本发明方法的一个具体实施方案中，L1、L3和L5为氟且L2和L4为氢。
在本发明的方法中，式(III)的杂环化合物可以使用由通式代表的形式、这些化合物的互变异构体形式或互变异构体混合物的形式。如果基团Y1、Y2和Y3中的一个或多个为N，则式(III)化合物通常也以互变异构体的形式存在，正如下图所示使用其中Y1为N的化合物作为实例：
一个优选的实施方案涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中通式(III)化合物和其互变异构体中的Y1为N且Y2和Y3选自N和CH。对应地一个具体实施方案涉及的方法中通式(III)化合物的Y1和Y3为N且Y2为CH。另一个具体实施方案涉及的方法中通式(III)化合物的Y1为N且Y2和Y3为CH。
因此，合适的式(III)化合物为1H-吡咯-2-胺、1H-咪唑-2-胺、1H-咪唑-5-胺、1H-吡唑-5-胺、1H-1，2，3-三唑-5-胺、4H-1，2，4-三唑-3-胺、1H-1，2，4-三唑-5-胺以及这些化合物的互变异构体如1H-咪唑-4-胺、1H-吡唑-3-胺、1H-1，2，3-三唑-4-胺、2H-1，2，3-三唑-4-胺和1H-1，2，4-三唑-3胺，其中上述化合物为未取代的或者可以具有不为氢且与碳原子连接的取代基RY。化合物尤其为不饱和的。
在本发明方法的一个特别优选实施方案中，在步骤(i)中，所用通式(III)杂环化合物为1，2，4-三唑-5-胺或其互变异构体、1H-1，2，4-三唑-3-胺(氨基三唑)。在该实施方案中，非常特别优选使用1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在本发明方法的另一个实施方案中，通式(I)和(III)化合物中的两个相邻取代基RY一起为基团-CRY1＝CRY2-CRY3＝CRY4-，其中取代基RY1、RY2、RY3和RY4各自相互独立地选自氢、CN、N02、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。在这种具体实施方案中，取代基RY1、RY2、RY3和RY4优选为氢。这类式(III)化合物的实例为任选取代的2-氨基吲哚或2-氨基苯并咪唑。
在本发明的方法中，优选使用其中R为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基的通式(II)的丙二酸酯。对应地反应期间释放的式R-OH的醇为C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，尤其是甲醇或乙醇，特别是乙醇。
通常每摩尔当量式(III)化合物使用0.5-2摩尔当量，优选0.75-1.5摩尔当量的式(II)丙二酸酯。特别是基于式(III)化合物以近似等摩尔的量或稍微低于化学计量的量使用式(II)丙二酸酯，即基于化合物(III)使用0.9-1.05摩尔当量的丙二酸酯。
在本发明的方法中，由步骤(i)中反应释放的醇R-OH在减压下从反应溶液中除去。优选醇R-OH基本上完全除去，即达到残余含量至多为2重量％，优选至多0.5重量％，特别优选至多0.1重量％。
通常本发明方法的步骤(i)在输入热量下进行。用于这一步骤的优选反应温度的上限由所用式(II)和(III)化合物的沸点以及在各反应压力下所用碱的沸点限定。优选反应温度为40-250℃，特别优选80-200℃。
步骤(i)中的压力优选通过在整个反应持续时间内将至多5％，特别优选至多2％，特别是至多1％的所用通式(II)的2-苯基丙二烯酯和醇R-OH一起蒸馏除去而降低。这优选通过在反应过程中以逐步的方式或者尤其是连续地在比较长的时间内，例如在2-20h内，尤其是在4-10小时内降低压力而实现。在整个反应持续时间内，压力差为10-1000毫巴，尤其是100-990毫巴。
取决于温度，压力在本发明方法开始时为700-1100毫巴，尤其是800毫巴至大气压，并且在反应过程中降至5-300毫巴，尤其是10-250毫巴。
反应持续时间和反应混合物组分经历聚集状态改变的压力取决于反应温度，即如果反应温度上升，则首先反应速度加快，其次反应混合物组分经历聚集状态改变的压力降低；如果反应温度下降，则反应速度变慢且反应混合物组分经历聚集状态改变的压力升高。对应地在给定的反应温度下用于本发明工艺步骤(i)的合适压力范围如下所示。使用这些数据，本领域技术人员可以容易地借助公知物理定律通过计算确定在其它反应温度下的合适压力范围。
例如在120-160℃的给定反应温度下，优选将反应压力连续地或逐步地在5-10h内从反应开始时的1050-700毫巴降至250-50毫巴。特别是例如在约150℃的反应温度下，在6-8h内将反应压力每小时逐步地从反应开始时地约800毫巴降至约150毫巴。这样确保基本上完成转化。
在本发明方法的一个具体实施方案中，在步骤(i)中压力在恒温下连续地降低。
在本发明的方法中，优选使用其沸点在大气压下比在步骤(i)反应中释放的醇R-OH的沸点高至少30℃，优选高至少50℃，尤其是高至少100℃的碱。
步骤(i)中所用的合适碱例如为叔胺。在本发明上下文中，术语“叔胺”包括具有至少一个带有三个脂族或脂环族取代基(合适的话与氮原子形成单-或双环骨架)的叔氮原子的叔胺和其中叔氮原子掺入芳环骨架的氮化合物。叔胺A常常具有一个或两个叔氮原子，尤其是一个叔氮原子。
特别优选叔胺包含至少6个，尤其是至少8个，特别是至少10个碳原子，例如6-20个，尤其是8-18个，特别是10-16个碳原子。这些叔胺的特征尤其在于且沸点在反应压力下比反应温度高至少5℃，特别优选高至少10℃，非常特别优选高至少20℃。
用于步骤(i)的合适碱原则上为下述通式NR1R2R3的叔胺，其中R1、R2和R3相互独立地为C1-C6烷基、C5-C8环烷基、任选带有一个或两个C1-C4烷基作为取代基的芳基或苯基-C1-C4-烷基。碳原子总数通常为6-20，尤其是8-18，特别是10-16。合适叔胺的实例为N，N-二甲基环己胺、三丙胺、三丁胺、N-乙基-N-丙基氨基丙烷、N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺，特别是三丁胺。
叔胺之中其它适合在步骤(i)中用作碱的是吡啶化合物，尤其是具有优选总共6-18个碳原子的单-、二-和三-C1-C4-烷基吡啶，例如甲基吡啶，单-、二-、三(甲基)吡啶，其它苯基-、吡啶基-、苄基-、吡啶甲基-或吡啶乙基取代的吡啶，其它4-二烷基氨基吡啶以及单-和二-C1-C4烷氧基吡啶。
其它适合在步骤(i)中用作碱的是桥连胺，即其中胺氮原子为饱和5-8元环的环成员的叔胺。其实例为氮杂双环化合物。同样合适的是其中至少一个氮原子上带有C1-C4烷基的饱和5-、6-、7-或8元氮杂环如例如N-烷基吡咯烷、N-烷基哌啶或N-烷基吗啉等。
基于1摩尔当量的式(II)丙二酸酯，本发明工艺步骤(i)中的碱的用量优选为0.1-20摩尔当量。基于1摩尔当量的式(II)丙二酸酯，优选使用0.75-1.5摩尔当量的碱。基于式(II)的丙二酸酯，特别以近似等摩尔的量或稍微低于化学计量的量使用碱，即基于丙二酸酯(II)使用0.9-1.05摩尔当量的碱。
在本发明方法的一个具体实施方案中，步骤(i)中使用的碱同时作为溶剂使用。
在本发明方法的步骤(i)中，所得的式(I)稠合二羟基嘧啶或其盐(X＝OH)可随后转化成对应的二氯或二溴化合物(X＝Cl或Br)。该转化可以在后处理式(I)稠合二羟基嘧啶之后进行或者直接在步骤(i)的反应之后进行。
本发明的方法特别适合以“一锅法”的形式进行，即在步骤(i)中得到的其中X为OH的式(I)化合物不经过进一步后处理而直接用于步骤(ii)。换句话说，步骤(i)中的反应混合物用于该方法的步骤(ii)。步骤(i)中的反应混合物含有呈自由化合物和/或对应盐形式的式(I)二羟基取代的化合物。
在本发明上下文中，卤化剂为在给定反应条件下提供卤素原子，特别是氯或溴的化合物。合适的卤化剂例如为POCl3、PCl5、POBr3或PBr5，其中与POCl3、PCl5反应得到其中X为氯的式(I)稠合嘧啶，与POBr3或PBr5反应得到其中X为溴的式(I)稠合嘧啶。特别优选用于本发明方法中的卤化剂为POCl3。
本发明方法的步骤(ii)优选在超级大气压下进行。此处，压力优选为1-15巴，特别优选2-6巴。
在本发明方法的一个优选实施方案中，步骤(ii)中的卤化基于步骤(i)中得到的式(I)化合物和/或对应盐在过量卤化剂，特别是POCl3存在下进行。基于步骤(i)中得到的式(I)化合物和/或对应盐，特别优选以10∶1至20∶1的摩尔比，非常特别优选以13∶1至17∶1的摩尔比使用卤化剂，特别是POCl3。
在本发明方法的另一优选实施方案中，在步骤(ii)中首先装入卤化剂，特别是POCl3并在反应条件下加入步骤(i)中得到的通式(I)化合物和/或对应盐。
反应结束后，通过蒸馏有利地除去步骤(ii)中未反应的卤化剂，特别是POCl3。优选在至多60℃的温度下蒸馏除去卤化剂，特别是POCl3。为了确保在此温度下基本上完全蒸馏除去卤化剂，尤其POCl3，这一操作优选在10-400毫巴的压力下，特别优选在40-100毫巴的压力下进行。
本发明方法有利地适合作为连续法进行。因此，本发明还提供了一种其中步骤(i)或(ii)中至少之一连续进行的本发明方法。特别优选本发明方法的至少步骤(ii)连续地进行。
在本发明上下文中，术语“连续法”指这样一种方法：其中将反应中包含的至少一种化合物连续地供入反应中并将至少一种反应中间体或产物以排出物形式从反应混合物中连续除去。具体而言，在步骤(i)中可将式(II)丙二酸酯和/或式(III)化合物连续地供入反应中并将其中X为OH的式(I)化合物从反应混合物中除去。此处，反应压力可连续地降低或可在连续的工艺步骤中恒定地降低。在本发明方法的步骤(ii)中，可以连续加入其中X为OH的式(I)化合物特别作为来自连续执行工艺步骤(i)的排出物和/或卤化剂。优选两者都加入使得在连续法的任意时间点反应混合物中都存在显著过量的卤化剂。其中X为Cl或Br的式(I)化合物以反应混合物的形式取出并进行分离。在反应混合物分离过程中得到的原料和中间体可以有利地再循环至所提及的工艺步骤中。用于连续反应的合适反应器为本领域技术人员所公知并且例如描述于Ullmannsder technischen Chemie[Ullmann’s Encyclopedia Industrial Chemisry(乌尔曼工业化学百科全书)]，第1卷，第3版，1951，第743及随后几页。
为了连续生产其中X为卤素的通式(I)化合物，卤化剂和其中X为OH的通式(I)化合物优选冷混合，即在低于反应温度下混合，并且将该混合物供入该方法的步骤(ii)中同时排出包含其中X为卤素的式(I)化合物的反应混合物。
下文中通过非限制性实施例说明本发明方法。
实施例
实施例1.制备6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇或对应盐(在减压下)
在25℃下将2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(290.2g，1.0mol)、三丁胺(185.4g，1.0mol)和3-氨基-1，2，4-三唑(85.8g，1.02mol)混合。将搅拌容器中的压力降至800毫巴并随后将反应器内容物加热至150℃。在加热达到这一温度的过程中，已经蒸馏出反应中释放的一些乙醇。在内部温度达到150℃后，将反应混合物在150℃下搅拌7h。这期间，反应容器的压力设置如下：最初1h在800毫巴，然后1h在650毫巴、1h在500毫巴、1h在400毫巴、1h在300毫巴，最后2h在150毫巴。在这种方式下，几乎完全蒸馏出反应期间释放的乙醇。这样得到根据定量HPLC分析产物含量为59％的粘性溶液(463.8g)。对应的收率为97％。
对比例1.制备6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇或对应盐(在大气压下)
在25℃下将2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(290.2g，1.0mol)、三丁胺(185.4g，1.0mol)和3-氨基-1，2，4-三唑(85.8g，1.02mol)混合。在大气压下将反应器内容物加热至150℃。在加热达到这一温度的过程中，已经蒸馏出一些乙醇。在内部温度达到150℃后，将反应混合物在150℃下搅拌7h。这期间，蒸馏出其它乙醇。这样得到根据定量HPLC分析产物含量为56％的粘性溶液(451.6g)。对应的收率为89.8％。
反应排出物包含2.2％未反应的2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯和约2％乙醇。
实施例2.制备5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
步骤(i)：在室温下将2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(纯度99.5％，240.6g，0.825mol)、3-氨基-1H-1，2，4-三唑(氨基三唑，纯度98.3％，70.6g，0.825mol)和三丁胺(153.5g，0.825mol)首先装入具有蒸馏桥的搅拌容器中。将搅拌容器中的压力降至800毫巴并随后将反应器内容物加热至150℃。在加热达到这一温度的过程中，已经蒸馏出反应中释放的一些乙醇。在内部温度达到150℃后，将反应混合物在150℃的内部温度及如下压力下搅拌7h：最初1h在800毫巴，然后1h在650毫巴、1h在500毫巴、1h在400毫巴、1h在300毫巴，最后2h在150毫巴。几乎完全蒸馏出反应期间释放的乙醇。
步骤(ii)(在大气压下)：在150℃下将以粘性油形式得到的反应混合物转移至可加热滴液漏斗中并在17分钟内在100-107℃的温度及搅拌下逐滴加入POCl3(1897g，12.38mol)中。添加结束后，将反应混合物在107-115℃的温度及回流下又搅拌10小时。过量POCl3(1575.3g)在减压(200毫巴)及60-105℃的温度下通过蒸馏除去。蒸馏结束后，向蒸馏残余物中加入甲苯(420ml)，然后冷却至40℃。然后在20-26℃及搅拌下将所得溶液加入甲苯(420ml)和水(1048ml)的混合物中。加热至50℃且完成相分离之后，在200毫巴的压力下蒸馏出部分有机相(5-15％)。这样得到1006g甲苯溶液，其根据定量HPLC分析含有20.9％所需化合物。氯化步骤的收率为85.2％。经过两个合成步骤的对应收率为82.4％。
实施例3.制备5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
步骤(i)：在室温下将2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(纯度99.8％，572.9g，1.98mol)、3-氨基-1H-1，2，4-三唑(氨基三唑，纯度98.3％，170.7g，2.0mol)和三丁胺(366.3g，1.96mol)首先装入具有蒸馏桥的搅拌容器中。将搅拌容器中的压力降至800毫巴并随后将反应混合物加热至150℃。在加热达到这一温度的过程中，已经蒸馏出反应中释放的一些乙醇。在内部温度达到150℃后，将反应混合物在150℃的内部温度及如下压力下搅拌7h：最初1h在800毫巴，然后1h在650毫巴、1h在500毫巴、1h在400毫巴、1h在300毫巴，最后2h在150毫巴。几乎完全蒸馏出反应期间释放的剩余乙醇。
步骤(ii)(在高压下)：将由该方法得到的反应混合物作为熔体在150℃的温度下由热追踪管从第一搅拌容器加入在25℃下首先装入另一容器(HC压力搅拌容器)的POCl3(4875.9g，31.49mol)中。随后关闭压力搅拌容器并加热至140℃。这产生约2.4巴的压力。又过了1.5h后，反应结束。在此期间，压力增加到约2.6巴。将压力容器中的内容物冷却至25℃，同时压力降至约0.15巴。然后缓慢放空压力容器。在减压(100毫巴)和至多60℃的温度下蒸馏出过量的POCl3。然后在60℃下将压力逐步降至40毫巴。总共得到4005g的POCl3馏出物，其可代替新鲜POCl3用于下一实验中。通过加入甲苯(955.7g)溶解蒸馏残余物。这产生约2620g溶液。在另一搅拌容器中，首先装入水(2747.8g)和甲苯(960.5g)。然后在50℃的温度下在2-3h的时间内加入蒸馏残余物的甲苯溶液(2620g)。在50℃的温度下分离相得到2527.8g甲苯相。根据定量HPLC分析，该相含有22.7％的5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。步骤(ii)的对应收率为93.6％，经过本发明方法的步骤(i)和(ii)的对应收率为90.8％。
对比例2.制备5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
步骤(i)(非根据本发明)：在室温下将2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(纯度96％，226.7g，0.75mol)、3-氨基-1H-1，2，4-三唑(氨基三唑，纯度96％，65.7g，0.75mol)和三丁胺(139.5g，0.75mol)首先装入具有蒸馏桥的装置中，在搅拌下将该混合物加热至150℃(同时氮气鼓泡通过混合物)并在150℃下加热6小时。这产生约61g馏出物。
步骤(ii)：将所得反应混合物(粘性油)冷却至120℃，然后在120-130℃的温度下在约1h的时间内加入磷酰氯(689.9g，4.5mol)。添加结束后，在125℃(回流)下搅拌混合物7小时。在130-135℃下蒸馏出磷酰氯。蒸馏结束后，将蒸馏底物(粗二氯三唑并嘧啶)冷却至100℃并且在45-50℃下将其逐滴加入838ml甲苯和1048ml水的混合物中。在50℃下搅拌30分钟后，分离相。有机相含有19.4％的所需二氯三唑并嘧啶(＝179.6g)。经过两个合成步骤的收率：74.9％。氯化步骤的收率：78.9％。
Claims (15)
1.一种制备通式(I)的芳基取代的稠合嘧啶的方法：
其中
L1、L2、L3、L4和L5相互独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基羰基或二(C1-C4烷基)氨基羰基，
Y1、Y2、Y3相互独立地为C-RY或N，
其中取代基RY相互独立地选自氢和由卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基羰基或二(C1-C4烷基)氨基羰基任选单-或多取代的C1-C4烷基；或者
其中两个相邻的取代基RY与其连接的原子形成芳族或部分饱和的且任选取代的5-7元环；并且
X为羟基、氯或溴；
所述方法包括：
(i)使通式(II)的2-苯基丙二酸酯与通式(III)的杂环化合物或其互变异构体在合适碱存在下反应得到其中X为OH的式(I)化合物或其盐：
其中R为C1-C8烷基且取代基L1、L2、L3、L4和L5具有上述含义中的一种，
其中将反应期间释放的其中R如上定义的式R-OH的醇在减压下从所述反应混合物中连续地除去；
并且如果通式(I)化合物中的X为氯或溴，则包括：
(ii)使由步骤(i)得到的式(I)化合物或其盐与卤化剂反应。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤(i)中3-氨基-1H-1，2，4-三唑作为通式(III)的杂环化合物的互变异构体使用。
3.根据权利要求1或2的方法，其中通式(II)中的R为甲基或乙基。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中除去由反应释放的醇R-OH直至残余浓度最多为1重量％。
5.根据权利要求4的方法，其中在步骤(i)中在恒温下连续地降低压力。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(i)中的所述碱选自包含至少6个碳原子的叔胺。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤(i)中的所述碱为三丁胺。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中通式(I)和(II)化合物中的取代基L1、L2、L3、L4和L5相互独立地为氢、氟、氯或溴。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中通式(I)和(II)化合物中的取代基L1、L2、L3、L4和L5中的一个、两个或三个不为氢。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中得到的其中X为OH的式(I)化合物和/或对应盐以步骤(i)所得反应混合物的形式用于所述方法的步骤(ii)中。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(ii)的反应在2-6巴的压力下进行。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述卤化剂基于步骤(i)所得式(I)化合物和/或对应盐以13∶1至17∶1的摩尔比使用。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(ii)中首先装入所述卤化剂并且在反应条件下加入步骤(i)中得到的通式(I)化合物和/或对应盐。
14.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(ii)中未反应的卤化剂在反应结束后通过蒸馏除去。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述卤化剂为POCl3。
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