MXPA04012361A - Metodo para producir 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina. - Google Patents
Metodo para producir 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un nuevo proceso para preparar 4,6-dicloro-5-pirimidina.
Description
METODO PARA PRODUCIR 4 , 6-DICLORO-5-FLUOROPIRIMIDINA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un nuevo proceso para preparar 4, 6-dicloro-5-fluoropirimidina. La 4 , 6-dicloro-5-fluoropirimidina es un producto intermediario que se puede usar, por ejemplo, para la preparación de agentes protectores de cultivos (compárese EP-A-0 882 043) . Un proceso para producir 4 , 6-dicloro-5-fluoropirimidina ya se describió en el documento EP-A-1 077 210. En este proceso, la 4, 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina o su sal de metal alcalino se hace reaccionar con oxicloruro de fósforo. La mezcla 1 de reacción resultante se hace reaccionar con cloro en la presencia de tricloruro de fósforo. El producto 4 , 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina se retira del oxicloruro de fósforo en la mezcla de reacción resultante. Una desventaja de este proceso es el reciclado del oxicloruro de fósforo mediante una complicada destilación, y también el largo tiempo de reacción. La técnica anterior revela procesos para clorar hidroxipirimidinas . En estos procesos las hidroxipirimidinas no sustituidas o sustituidas se hacen reaccionar con cloro y tricloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo para obtener las correspondientes pirimidinas sustituidas con cloro (compárese, REF: 160577 por ejemplo, DE-A1-196 42533, DE-A1-195 242 83) . En contraste, el uso de fosgeno como reactivo de cloración para preparar pirimidinas sustituidas con cloro a partir de pirimidinas sustituidas con hidroxi es inusual. Un proceso para preparar , 6-dicloropirimidina que no está sustituida en la posición 5 se describe en el documento WO 95/29166. En este proceso, la 4 , 6-dihidroxipirimidina se hace reaccionar con fosgeno en la presencia de una base y opcionalmente en la presencia de un disolvente. Otro proceso para preparar 4 , 6-dicloropirimidina no sustituida se describe en el documento WO 02/00628. En este proceso la 4 , 6-dihidroxipirimidina se hace reaccionar con fosgeno en la presencia de una sal de amonio cuaternaria o de una sal de fosfonio cuaternaria como catalizador. El documento WO 00/46212 revela un proceso para preparar
4 -cloropirimidina sustituida en la posición 2. En este proceso, una 4-hidroxipirimidina sustituida en la posición 2 se hace reaccionar con fosgeno en la presencia de una fosfina o un óxido de fosfina como catalizador y opcionalmente de un catalizador de transferencia de fase. En este proceso, los compuestos de partida que se usan son hidropirimidinas que o bien están insustituidas o sustituidas en la posición 2. Solamente el documento FR-A-1310810 revela un proceso que permite la cloración usando fosgeno de las hidroxipirimidinas que están sustituidas en la posición 5 mediante arilo o alquilo. Como un ejemplo se describe la conversión de 5-fenil-4 , 6-dihidroxipirimidina a 5-fenil-4,6-dicloropirimidina en o-diclorobenceno como un disolvente y dimetilformamida como un catalizador. Una desventaja de este proceso es que el fosgeno constituye un intermediario carcinogénico con la dimetilformamida . No se conoce ningún proceso que permite la cloración con fosgeno de hidroxipirimidinas sustituidas en la posición 5 mediante halógeno. Es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para preparar 4, 6-dicloro-5-fluoropirimidina que permite la preparación a escala industrial con mejores rendimientos, mayor pureza y tiempos de reacción más cortos. En particular, se debe encontrar un proceso que evita una complicada destilación y el reciclado o la confinación del oxicloruro de fósforo. Se ha descubierto ahora, inesperadamente, que la 4,6-dicloropirimidina 5-fluoro-sustituida de la fórmula
se obtiene si la , 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina de la fórmula (II) o su sal de metal alcalino
se hace reaccionar con fosgeno en la presencia de un disolvente, opcionalmente en la presencia de un catalizador y opcionalmente en la presencia de un catalizador de transferencia . La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en clorobenceno, nitrobenceno, acetonitrilo o dicloroetano como disolvente . Es particularmente sorprendente que cuando se lleva a cabo el proceso de conformidad con la invención en nitrobenceno como disolvente es posible obtener la 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina incluso sin la adición de un catalizador o catalizador/catalizador de transferencia de fase. Por consiguiente, en una variante preferida la reacción se lleva a cabo en nitrobenceno como un disolvente. En una variante particularmente preferida la reacción se lleva a cabo en la presencia de nitrobenceno como un disolvente y en la presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) como el único catalizador. Una ventaja inconfundible del proceso de conformidad con la invención es que la 4 , 6-dicloro-5-fluoropirimidina se obtiene con rendimientos sustancialmente más altos en comparación con el único proceso de preparación existente (compárese EP-A-1 077 210) . Otra ventaja es que la proporción de productos secundarios es muy baja. En el aislamiento del producto, una ventaja inconfundible es que al llevar a cabo el proceso en nitrobenceno como disolvente y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) como catalizador es posible separar por destilación la 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina como primer componente de la mezcla de reacción, y el residuo de la destilación compuesto de nitrobenceno, DMAP y cualesquiera componentes secundarios presentes se pueden volver a utilizar para una reacción adicional . La , 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina de la fórmula (II) es conocida y se puede preparar mediante procesos simples (compárese EP-A-1 079 210) . Todos los demás componentes de partida son productos comerciales usuales o pueden ser preparados a partir de ellos mediante procesos simples. El fosgeno se puede usar en forma gaseosa o disuelta. Entre los diluyentes útiles para llevar a cabo el proceso de conformidad con la invención se incluyen, además del nitrobenceno, los hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; los nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, n-butironitrilo, i-butironitrilo o benzonitrilo. Se le da la preferencia al clorobenceno, nitrobenceno, acetonitrilo o dicloroetano como disolventes. Se le da particular preferencia al uso de nitrobenceno. Entre los catalizadores útiles para el proceso de conformidad con la invención se incluyen los óxidos de triarilfosfina, por ejemplo, óxido de trifenilfosfina; los óxidos de trialquilfos ina, por ejemplo, óxido de tri-n-octilfosfina, óxido de tri-n-butilfosfina; las triarilfosfinas, por ejemplo, trifenilfosfina; las trialquilfosfinas , por ejemplo, tri-n-octilfosfina; las carbamidas sustituidas, por ejemplo, tetrabutilcarbamida, tetrametilcarbamida; la ?,?-dimetilformamida; o las aminas, por ejemplo, 4 -dimetilaminopiridina (DMAP) o piperidina. Se le da la preferencia al uso de DMAP. El proceso de conformidad con la invención se lleva a cabo opcionalmente en la presencia de un catalizador de transferencia de fase adecuado. Entre estos se incluye, por ejemplo y preferidamente, sales cuaternarias de amonio y fosfonio, éteres corona, por ejemplo, dibenzo-18-corona-6, sales de guanidinio, por ejemplo, cloruro de hexaalquilguanidinio, y también derivados de polietileno glicol .
Los ejemplos de los catalizadores de amonio cuaternario y fosfonio cuaternario preferidos incluyen compuestos de la fórmula (III)
en donde i R2, R3, y R4 son cada uno independientemente alquilo-C1-C16 ramificado o lineal, o bencilo, caprilo, fenilo o tritilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con nitro, metilo, etilo, n- ó i-propilo, n-, i-, s- ó t-butilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, alilo o propargilo, M es P ó N, y X2 es haluro, sulfato de hidrógeno, tetrafluoroborato, trifluorometanosulfonato, acetato, perclorato, fosfato dihidrógeno o nitrato. El alquilo C1-C16 generalmente representa cadenas de hidrocarburos-Ci-Ci6 de cadena recta o ramificada, saturadas, aunque se le da preferencia, a menos de que se indique otra cosa, a las cadenas de hidrocarburos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1- dimetilpropilo, 1 , 2 -dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3 -metilpentilo, 4-metilpentilo, 1/1- dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1 , 3-dimetilbutilo, 2,2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1 ( 2 - rimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo y l-etil-2-metilpropilo. Estos incluyen, por ejemplo, bromuro, cloruro, hidrosulfato o sulfato de tributilamonio, bromuro o cloruro, hidrosulfato o sulfato de metiltrioctilamonio, o bromuro, o cloruro, sulfato de hidrógeno o sulfato de 4-dimetilamino-N- (2-etilhexil) iridinio, sales cuaternarias de fosfonio, por ejemplo, bromuro o cloruro de tributiltetradecilfosfonio, bromuro o cloruro de tetrafenilfosfonio . Los catalizadores de transferencia de fase particularmente preferidos son el cloruro de tetrabutilamonio, del cloruro de tetrametilamonio, el cloruro de tetraoctilamonio y el cloruro de tricaprilmetilamonio (ALIQUAT 336) . Las temperaturas de reacción al llevar a cabo el proceso de conformidad con la invención pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general la operación se efectúa dentro de una gama de temperatura de 40 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla respectiva, preferiblemente dentro de una gama de temperatura de 60 a 120°C. El proceso de conformidad con la invención se lleva a cabo a la presión atmosférica o a presión elevada, en particular a presiones de 1 a 4 bar, preferiblemente a presiones desde la presión atmosférica hasta 3 bar. Para llevar a cabo el proceso de conformidad con la invención para preparar los compuestos de la fórmula (I) se usan generalmente de 2 a 20 mol, preferiblemente de 2 a 10 mol, de manera más preferible 2 a 6 mol de fosgeno por mol del compuesto de la fórmula (II) . Para llevar a cabo el proceso de conformidad con la invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) , en general se usan de 0 a 30% molar, preferiblemente de 0 a 10% molar, de manera más preferible de 0 a 5% molar del catalizador por mol del compuesto de la fórmula (II) . Para llevar a cabo el proceso de conformidad con la invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) , en general se usan 0 a 30% molar, preferiblemente 0 a 10% molar, de manera más preferible 0 a 5% molar del catalizador de transferencia de fase por mol del compuesto de la fórmula (II) . Para llevar a cabo el proceso de conformidad con la invención el procedimiento es generalmente como sigue: Inicialmente se carga el compuesto de la fórmula (II) en un disolvente, opcionalmente con un catalizador. Se introduce el fosgeno u opcionalmente se adiciona en forma líquida y la mezcla de la reacción se calienta entre una y 24 horas. A continuación sigue un acondicionamiento de destilación. El proceso de conformidad con la invención se usa para preparar 4 , 6-dicloro-5-fluoropirimidina (I), la cual es un producto intermedio importante para la preparación de pesticidas . El proceso de conformidad con la invención proporciona 4 , 6-dicloro-5-fluoropirimidina con elevadas purezas constantes y muy buenos rendimientos. Por lo tanto, el nuevo proceso facilita la preparación de los pesticidas existentes y nuevos . Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la invención. Sin embargo, la invención no se limita a los ejemplos . Ejemplos Ejemplos 1 a 38 Procedimiento general 1 para la preparación de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina a partir de 4 , 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina
opcionalmente catalizador opcionalmente catalizador de transferencia de fase
En un matraz de tres bocas equipado con un agitador, termómetro interno y también un condensador de reflujo a -30°C y que tiene una tapa de salida de gas colocada y una conexión a una torre de lavado se cargan inicialmente 1.30 g (10 mmol) de 4 , 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina y opcionalmente se mezclan con catalizador (tipo y equivalentes: ver tabla). Después de agregar 40 g de una solución al 15% de fosgeno en un disolvente (= 6 eq. de fosgeno, disolvente: ver tabla) con la mezcla se calienta a una temperatura de baño de 95°C (clorobenceno, nitrobenceno) o 75°C (acetonitrilo) y se agita con reflujo de fosgeno durante 20 horas. El rendimiento se determina pesando y las determinaciones de pureza de la mezcla de la reacción contra un estándar (sustancia pura, ensilaje GC- S) .
Tabla 1 Ej . Disolvente Catalizador 1 Catalizador 2 Rendimiento (eq) (eq) (% de teoría)
1 Clorobenceno / / / 2 Clorobenceno Oxido de / 82 trifenilfosfina (0.1) 3 Clorobenceno Óxido de (n-CH9) 4NC1 88 trifenilfosfina (0.1) (0.1) 4 Clorobenceno Óxido de (n-C8H17)4NCl 89 trifenilfosfina (0.1) (0.1) Clorobenceno Óxido de (CH3)4NCl 78 trifenilfosfina (0.1) (0.1) Clorobenceno Óxido de Aliquat 336 88 trifenilfosfina (0.1) (0.1) Clorobenceno Óxido de Aliquat 175 76 trifenilfosfina (0.1) (0.1) Clorobenceno Óxido de 4-dimetil- 72 trifenilfosfina aminopiridina (0.1) (0.1) Tabla 1 (continuación) Ej . Disolvente Catalizador 1 Catalizador 2 Rendimiento (eq) (eq) (% de teoría)
9 Clorobenceno / 4-dimetil- 74 aminopiridina (0.1) 10 Clorobenceno / Tetrabutil- 84 carbamida (0.1) 11 Clorobenceno Óxido de / 86 tributilfosfina (0.1) 12 Clorobenceno Óxido de / 88 trioctilfosfina (0.1) 13 Clorobenceno Óxido de Aliquat 336 81 trioctilfosfina (0.1) (0.1) 4 Clorobenceno trifenil- (n-C4H9)4NCl 87 fosfina (0.1) (0.1) 5 Clorobenceno / N,N-dibutil- 62 formamida (0.1) Tabla 1 (continuación) Ej. Disolvente Catalizador 1 Catalizador 2 Rendimiento (eq) (eq) (% de teoría)
16 Clorobenceno Óxido de Tetra-n- 91 trifenilfosfina butilurea (0.1) (0.1)
17 Clorobenceno / Urea 43 (0.1) 18 Clorobenceno / Tetra-n- 72 metilurea (0.1) 19 Clorobenceno / Tetra-n- 75 butilurea 20 Clorobenceno / 1, 3-dimetil- 52 imidazolin-2- ona (0.1) 21 Clorobenceno / N-metil- 22 pirrolidona (0.1) 22 Clorobenceno Óxido de tri-n- Tetra-n- 90 octilfosfina butilurea (0.1) (0.1) Tabla 1 (continuación) Ej . Disolvente Catalizador 1 Catalizador 2 Rendimiento (eq) (eq) (% de teoría)
23 Nitrobenceno / / 66 24 Nitrobenceno / 4-dimetil- 93 aminopiridina (0.1) 25 Nitrobenceno / 4-dimetil- 94 aminopiridina (0.05) 26 Nitrobenceno / 4-dimetil- 94 aminopiridina (0.025) 27 Nitrobenceno / 4-dimetil- 81 aminopiridina (0.01) 8 Nitrobenceno Óxido de (n-C8H17)4NCl 87 trifenilfosfina (0.1) (0.1) 9 Nitrobenceno Óxido de tri-n- / 88 butilfosfina (0.1) 0 Nitrobenceno Óxido de tri-n- / 90 octilfosfina (0.1) Tabla 1 (continuación) Ej · Disolvente Catalizador 1 Catalizador 2 Rendimiento (eq) (eq) (% de teoría)
31 Nitrobenceno Óxido de / 88 trifenilfosfina (0.1) 32 Nitrobenceno Óxido de tri-n- Tetrametil- 84 octilfosfina urea (0.1) (0.1) 33 Nitrobenceno / Piridina 79 (0.1) 34 Nitrobenceno / Imidazol 83 (0.1) 5 Acetonitrilo Óxido de (n-C4H9)4NCl 72 trifenilfosfina (0.1) (0.1) 6 Acetonitrilo Óxido de 4-dimetil- 79 trifenilfosfina aminopiridina (0.1) (0.1) 7 Acetonitrilo / Tetra-n- 55 butilurea (0.1) 8 Acetonitrilo / Tetra- 53 metilurea (0.1) Procedimiento general 2 para la preparación de 4 dicloro-5-fluoropirimidina a partir de 4 , ß-dihidroxi fluoropirimidina
opcionalmente catalizador de transferencia de fase
En un matraz de tres bocas equipado con un agitador, termómetro interno y también un condensador de reflujo a -30°C y que tiene una tapa de salida de gas colocada y una conexión a una torre de lavado se cargan inicialmente 6.5 g (50 mmol) de 4 , 6-dihidroxi-5- fluoropirimidina y se mezclan con catalizador (tipo y equivalentes: ver tabla). Después de agregar 175 mi de 1 , 2-dicloroetano se introducen 4 eq. de fosgeno a aproximadamente 70-80°C, y la mezcla se agita con reflujo de fosgeno durante 6 horas y a continuación sin reflujo de fosgeno (condensador apagado) durante aproximadamente 14 horas .. El rendimiento se determina pesando y las determinaciones de pureza de la mezcla de la reacción contra un estándar (sustancia pura, ensilaje GC-MS) . Tabla 2 Ej. Disolvente Catalizador 1 Catalizador 2 Rendimiento (eq) (eq) (% de teoría)
39 1 , 2-dicloro- Óxido de / 65 e ano trifenilfosfina (0.1) 40 1, 2-dicloro- Óxido de Aliquat 336 80 etano trifenilfosfina (0.1) (0.1) 41 1, 2-dicloro- Óxido de Cloruro de 83 e ano trifenilfosfina tetrafenil (0.1) fosfonio (0.1) 2 1, 2-dicloro- Óxido de (CH3)4NC1 77 etano trifenilfosfina (0.1) (0.1) 3 1, 2-dicloro- Óxido de (n-C8Hi7)4NCl 80 etano trifenilfosfina (0.1) (0.1) 4 1 , 2-dicloro- Óxido de Aliquat 175 77 etano trifenilfosfina (0.1) (0.1) Tabla 2 (continuación)
Ejemplo 47 para la preparación de 4 , 6-dicloro-5 fluoropirimidina a partir de , 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina
4-dimetilaminopiridina (0.1 eq. )
En un matraz de tres bocas equipado con un agitador, termómetro interno y también un condensador de reflujo a -30 °C y que tiene una tapa de salida de gas colocada y una conexión a una torre de lavado se cargan inicialmente 26 g (200 tnmol) de 4 , 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina en 234 g de nitrobenceno, y se mezclan con 2.4 g de 4-dimetilaminopiridina como catalizador. A continuación se introducen 5 eq. de fosgeno a aproximadamente 85-70°C a lo largo de 3 horas, y la mezcla se agita con reflujo de fosgeno a 70 °C durante 19 horas. Previamente al acondicionamiento se descarga sustancialmente el exceso de fosgeno con el interruptor del condensador apagado (torre de lavado) . El producto se obtiene mediante destilación a presión reducida. El rendimiento se determina pesando y las determinaciones de pureza de la mezcla de la reacción contra un estándar (sustancia pura, ensilaje GC- S) , y es del 91% de la teoría. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Proceso para preparar el compuesto de fórmula caracterizado porque la 4 , 6-dihidroxi-5-fluoropirimidina de la fórmula (II) o su sal de metal alcalino se hace reaccionar con fosgeno en la presencia de un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase. 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente utilizado es nitrobenceno .
- 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el catalizador utilizado es 4-dimetilaminopiridina.
- 4. Proceso de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque el proceso se lleva a cabo sin catalizador y sin catalizador de transferencia.
- 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo usando 4-dimetilaminopiridina como un catalizador y sin un catalizador de transferencia de fase.
- 6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo a temperaturas de 40°C a la temperatura de reflujo de la mezcla respectiva.
- 7. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque, para preparar el compuesto de la fórmula (I) se usan de 2 a 20 mol de fosgeno por mol del compuesto de la fórmula (II) .
- 8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque para preparar el compuesto de la fórmula (I) se usan de 0 a 30% molar del catalizador por mol del compuesto de la fórmula (II) .
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