CN1659149B - 4,6-二氯-5-氟嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4，6-二氯-5-氟嘧啶的制备方法。
Description
本发明涉及4，6-二氯-5-氟嘧啶的新制备方法。
4，6-二氯-5-氟嘧啶是一种中间体，可比如用来制备作物保护剂(参见EP-A-0882,043)。
在EP-A-1,077,210中已经叙述了4，6-二氟-5-氟嘧啶的制备方法。
在此方法中，4，6-二羟基-5-氟嘧啶或其碱金属盐与三氯氧化磷反应。在三氯化磷存在下使这里得到的反应混合物1与氯反应。由这里得到的反应混合物，从三氯氧化磷中除去产物4，6-二羟基-5-氟嘧啶。此方法的缺点是要通过复杂的蒸馏，还要通过很长的反应时间来回收三氯氧化磷。
先有技术公开了氯化羟基嘧啶的方法。在此方法中，未取代的或取代的羟基嘧啶与氯和三氯化磷或三氯氧化磷反应，得到相应的氯取代嘧啶(参见比如DE-A1-19642533、DE-A1-19524283)。
相比之下，使用光气作为氯化剂，从羟基取代嘧啶制备氯取代嘧啶是不寻常的。
在WO 95/29,166中叙述了在5-位上未被取代的4，6-二氯嘧啶的制备方法。在此方法中，在碱和任选在溶剂存在下，4，6-二羟基嘧啶与光气反应。
在WO 02/00628中叙述了未被取代的4，6-二氯嘧啶的另一个制备方法。在此方法中，在作为催化剂的季铵盐或季鏻盐存在下，4，6-二羟基嘧啶与光气反应。
WO 00/46212公开了在2-位上取代的4-氯嘧啶的制备方法。在此方法中，在作为催化剂的膦(Phosphans)或氧化膦和任选的相转移催化剂存在下，在2-位上取代的4-羟基嘧啶与光气反应。
在此方法中，使用的原料是羟基嘧啶，它或者是未取代的或者在2-位上是被取代的。
只有FR-A-1,310,810公开了能够使用光气氯化在5-位上被芳基或烷基取代的羟基嘧啶的方法。作为例子叙述了在作为溶剂的邻-二氯苯中，使用二甲基甲酰胺作为催化剂，将5-苯基-4，6-二羟基嘧啶转化为5-苯基-4，6-二氯嘧啶的方法。
用光气使在5-位上被卤素取代的羟基嘧啶氯化的方法至今还不为人所知。
本发明的目的是提供一种以更好的产率、更高的纯度和更短的反应时间，以工业规模制备4，6-二氯-5-氟嘧啶的方法。特别是应该找到一种避免复杂的蒸馏和循环或处理三氯氧化磷的方法。
现在意外地发现，当在溶剂存在下，任选在催化剂和任选在相转移催化剂存在下，使通式(II)的4，6-二羟基-5-氟嘧啶或其碱金属盐与光气反应时，得到通式(I)的5-氟取代的4，6-二氯嘧啶。
可以例如在作为溶剂的氯苯、硝基苯、乙腈或二氯乙烷中进行反应。
令人特别感到意外的是，当在作为溶剂的硝基苯中进行按照本发明的方法时，即使不添加催化剂或催化剂/相转移催化剂，也能够得到4，6-二氯-5-氟嘧啶。因此在一个优选的实施方案中在作为溶剂的硝基苯中进行反应。
在一个特别优选的实施方案中，在作为溶剂的硝基苯中，在作为唯一的催化剂的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行反应。
按照本发明的方法的突出的优点是，以比仅有的已知制备方法(参见EP-A-1,077,210)高得多的产率得到4，6-二氯-5-氟嘧啶。
另一个优点是副产物的含量很低。
在分离产物时，一个突出的优点是，当在作为溶剂的硝基苯和作为催化剂的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)中实施此方法时，可以将4，6-二氯-5-氟嘧啶作为反应混合物的第一组分蒸出，而由硝基苯、DMAP和任何存在的次级组分(Nebenkomponent)形成的蒸馏残液(Destillationssumpf)可以在下面的反应中重新使用。
通式(II)的4，6-二羟基-5-氟嘧啶是已知的，可以通过简单的方法制备(参见EP-A-1,079,210)。
所有其它的原料都是普通的商品，或者能够通过简单的方法从这些商品制备。
可以使用气态的或溶解状态的光气。
用来实施本发明方法可以使用的稀释剂，除了硝基苯以外，还包括卤代烃，比如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；腈类，比如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈。优选以氯苯、硝基苯、乙腈或二氯乙烷作为溶剂。特别优选使用硝基苯。
按照本发明的方法可以使用的催化剂包括氧化三芳基膦(Triarylphosphanoxide)，比如氧化三苯基膦、氧化三烷基膦，比如氧化三正辛基膦、氧化三正丁基膦；三芳基膦，比如三苯基膦；三烷基膦，比如三正辛基膦；取代的尿素，比如四丁基脲、四甲基脲；N，N-二甲基甲酰胺；或胺，比如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或哌啶。优选DMAP。
按照本发明的方法任选在合适的相转移催化剂存在下实施。这比如和优选包括季铵盐和季鏻盐，冠醚，比如二苯并-18-冠-6-醚、胍鎓盐，比如氯化六烷基胍鎓和聚乙二醇衍生物。
优选的季铵盐和季鏻盐催化剂的例子包括通式(III)的化合物：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地代表分支或线形的C1～C16烷基，代表苄基、辛基(capryl)、苯基或三苯甲基，其中的每一个任选被硝基、甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、烯丙基或炔丙基取代，
M是P或N，以及
X2是卤离子、硫酸氢根、四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、醋酸根、高氯酸根、磷酸二氢根或硝酸根。
C1～C16烷基的代表一般是饱和的直链或分支的C1～C16烃链，除非另有说明，优选指的是具有1～6个碳原子的烃链，比如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、c甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
这些包括比如溴化四丁基铵、氯化四丁基铵、硫酸氢四丁基铵或硫酸四丁基铵、溴化甲基三辛基铵、氯化甲基三辛基铵、硫酸氢甲基三辛基铵或硫酸甲基三辛基铵，或者溴化4-二甲基氨基-N-(2-乙基己基)吡啶鎓、氯化4-二甲基氨基-N-(2-乙基己基)吡啶鎓、硫酸氢4-二甲基氨基-N-(2-乙基己基)吡啶鎓或硫酸4-二甲基氨基-N-(2-乙基己基)吡啶鎓、季鏻盐，比如溴化三丁基十四烷基鏻或氯化三丁基十四烷基鏻，溴化四苯基鏻或氯化四苯基鏻。
特别优选的相转移催化剂是氯化四丁基铵、氯化四甲基铵、氯化四辛基铵和氯化三辛基甲基铵(ALIQUAT 336)。
当实施按照本发明的方法时，反应温度可以在比较宽的范围内变化。一般说来，在40℃至各自混合物的回流温度，优选在60～120℃的温度下进行操作。
按照本发明的方法在大气压或升压下实施，特别是在1～4bar，优选在从大气压至3bar的压力下实施。
为了实施用来制备通式(I)化合物的按照本发明的方法，每mol通式(II)化合物一般使用2～20mol，优选使用2～10mol，更优选使用2～6mol的光气。
为了实施用来制备通式(I)化合物的按照本发明的方法，每mol通式(II)化合物一般使用0～30mol％，优选使用0～10mol％，更优选使用0～5mol％的催化剂。
为了实施用来制备通式(I)化合物的按照本发明的方法，每mol通式(II)化合物一般使用0～30mol％，优选使用0～10mol％，更优选使用0～5mol％的相转移催化剂。
为了实施按照本发明的方法，操作程序一般如下：
开始时将通式(II)化合物任选与催化剂一起加入到溶剂中。通入或任选以液体形式加入光气，将反应混合物加热1～24h。然后进行蒸馏后处理。
按照本发明的方法用来制备4，6-二氯-5-氟嘧啶(I)，这是一种制备杀虫剂用的重要中间体。按照本发明的方法以恒定的高纯度和很好的产率提供4，6-二氯-5-氟嘧啶。因此，此新方法使得很容易制备已知的和新的杀虫剂。
下面的实施例用来说明本发明。然而本发明不受这些实施例的限制。
实施例
实施例1～38
用来从4，6-二羟基-5-氟嘧啶制备4，6-二氯-5-氟嘧啶的一般操
作
在装有搅拌器、内置温度计和冷却到-30℃的回流冷凝器，并具有固定的气体出口盖帽和通往洗涤塔的导管的三颈烧瓶中，最初加入1.30g(10mmol)4，6-二羟基-5-氟嘧啶，任选与催化剂(类型和当量见表)混合。在加入40g光气在溶剂(＝6eq.光气，溶剂见表)中的15％溶液之后，在95℃(氯苯、硝基苯)或75℃(乙腈)的浴温下加热和在光气回流下将混合物搅拌20h。对反应混合物进行称重和纯度测定，与标准(纯物质，GC-MS甲硅基化的)相对应来测定产率。
表1：
| 实施例 | 溶剂 | 催化剂1(eq.) | 催化剂2(eq.) | 产率理论的％ |
| 1 | 氯苯 | - | - | - |
| 2 | 氟苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | - | 82 |
| 3 | 氯苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | (n-C4H9)4NCl(0.1) | 88 |
| 4 | 氯苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | (n-C8H17)4NCl(0.1) | 89 |
| 5 | 氯苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | (CH3)4NCl(0.1) | 78 |
| 6 | 氯苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | Aliquat 336(0.1) | 88 |
| 7 | 氯苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | Aliquat 175(0.1) | 76 |
| 8 | 氯苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | 4-二甲基氨基吡啶(0.1) | 72 |
| 9 | 氯苯 | - | 4-二甲基氨基吡啶(0.1) | 74 |
| 10 | 氯苯 | - | 四丁基脲(0.1) | 84 |
| 11 | 氯苯 | 氧化三丁基膦(0.1) | - | 86 |
| 12 | 氯苯 | 氧化三辛基膦(0.1) | - | 88 |
| 13 | 氯苯 | 氧化三辛基膦(0.1) | Aliquat 336(0.1) | 81 |
| 14 | 氯苯 | 三苯基膦(0.1) | (n-C4H9)4NCl(0.1) | 87 |
| 15 | 氯苯 | - | N，N-二丁基甲酰胺(0.1) | 62 |
| 16 | 氯苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | 四正丁基脲(0.1) | 91 |
| 17 | 氯苯 | - | 尿素(0.1) | 43 |
| 18 | 氯苯 | - | 四正甲基脲(0.1) | 72 |
| 19 | 氯苯 | - | 四正丁基脲(0.1) | 75 |
| 20 | 氯苯 | - | 1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(0.1) | 52 |
| 21 | 氯苯 | - | N-甲基吡咯烷酮(0.1) | 22 |
| 22 | 氯苯 | 氧化三正辛基膦(0.1) | 四正丁基脲(0.1) | 90 |
| 23 | 硝基苯 | - | - | 66 |
| 24 | 硝基苯 | - | 4-二甲基氨基吡啶(0.1) | 93 |
| 25 | 硝基苯 | - | 4-二甲基氨基吡啶(0.05) | 94 |
| 26 | 硝基苯 | - | 4-二甲基氨基吡啶(0.025) | 94 |
| 27 | 硝基苯 | - | 4-二甲基氨基吡啶(0.01) | 81 |
| 28 | 硝基苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | (n-C4H9)4NCl(0.1) | 87 |
| 29 | 硝基苯 | 氧化三正丁基膦(0.1) | - | 88 |
| 30 | 硝基苯 | 氧化三正辛基膦(0.1) | - | 90 |
| 31 | 硝基苯 | 氧化三苯基膦(0.1) | - | 88 |
| 32 | 硝基苯 | 氧化三正辛基膦(0.1) | 四甲基脲(0.1) | 84 |
| 33 | 硝基苯 | - | 吡啶(0.1) | 79 |
| 34 | 硝基苯 | - | 咪唑(0.1) | 83 |
| 35 | 乙腈 | 氧化三苯基膦(0.1) | (n-C4H9)4NCl(0.1) | 72 |
| 36 | 乙腈 | 氧化三苯基膦(0.1) | 4-二甲基氨基吡啶(0.1) | 79 |
| 37 | 乙腈 | - | 四正丁基脲(0.1) | 55 |
| 38 | 乙腈 | - | 四甲基脲(0.1) | 53 |
用来从4，6-二羟基-5-氟嘧啶制备4，6-二氯-5-氟嘧啶的一般操
作
在一个装有搅拌器、内置温度计和冷却到-30℃的回流冷凝器，并具有固定的气体出口盖帽和通往洗涤塔的导管的三颈烧瓶中，最初加入6.5g(50mmol)4，6-二羟基-5-氟嘧啶，任选与催化剂(类型和当量见表)混合。在加入175mL 1，2-二氯乙烷以后，在大约70～80℃下通入4eq.光气，在光气回流下将混合物搅拌6h，然后没有光气回流(关闭冷凝器)下搅拌大约14h。对反应混合物进行称重和纯度测定，与标准(纯物质，GC-MS甲硅基化的)相对应来测定产率。
表2：
| 实施例 | 溶剂 | 催化剂1(eq.) | 催化剂2(eq.) | 产率理论的％ |
| 39 | 1，2-二氯乙烷 | 氧化三苯基膦(0.1) | - | 65 |
| 40 | 1，2-二氯乙烷 | 氧化三苯基膦(0.1) | Aliquat 336(0.1) | 80 |
| 41 | 1，2-二氯乙烷 | 氧化三苯基膦(0.1) | 氯化四苯基鏻(0.1) | 83 |
| 42 | 1，2-二氯乙烷 | 氧化三苯基膦(0.1) | (CH3)4NCl(0.1) | 77 |
| 43 | 1，2-二氯乙烷 | 氧化三苯基膦(0.1) | (n-C8H17)4NCl(0.1) | 80 |
| 44 | 1，2-二氯乙烷 | 氧化三苯基膦(0.1) | Aliquat 175(0.1) | 77 |
| 45 | 1，2-二氯乙烷 | 4-二甲基氨基吡啶0.1 | - | 81 |
| 46 | 1，2-二氯乙烷 | - | 四丁基脲(0.1) | 44 |
实施例47
用来从4，6-二羟基-5-氟嘧啶制备4，6-二氯-5-氟嘧啶
在一个装有搅拌器、内置温度计和冷却到-30℃的回流冷凝器，并具有固定的气体出口盖帽和通往洗涤塔的导管的三颈烧瓶中，最初加入在234g硝基苯中的26g(200mmol)4，6-二羟基-5-氟嘧啶，与作为催化剂的2.4g4-二甲基氨基吡啶混合。随后在大约85～70℃下通入5eq.光气，在光气回流下在70℃将混合物搅拌19h。在后处理以前关闭冷凝器，排出过量的光气(洗涤塔)。在减压下蒸馏得到产物。对蒸馏物进行称重和纯度测定，与标准(纯物质，GC-MS甲硅基化的)相对应来测定产率，产率是理论值的91％。
Claims (4)
1.通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，在作为溶剂的硝基苯存在下和在催化剂存在下，使通式(II)的4，6-二羟基-5-氟嘧啶或其碱金属盐与光气反应
其中所述催化剂是氧化三烷基膦或氧化三苯基膦。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，该方法在40℃至各自混合物的回流温度的温度下实施。
3.如权利要求1～2中任何一项的方法，其特征在于，为了制备通式(I)的化合物，每mol通式(II)的化合物使用2～20mol的光气。
4.如权利要求1～3中任何一项的方法，其特征在于，为了制备通式(I)的化合物，每mol通式(II)的化合物使用0～30mol％的催化剂。
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