KR20050019113A - 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법 - Google Patents
4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법Info
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Abstract
본 발명은 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 신규 제조방법에 관한 것이다.
4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘은 예를 들어 작물 보호제의 제조에 사용될 수 있는 중간체이다(참조: EP-A-0 882 043).
4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법은 EP-A-1 077 210호에 기재되어 있다.
이 방법에서는, 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 또는 그의 알칼리 금속염을 옥시염화인과 반응시킨다. 생성된 반응 혼합물 1을 삼염화인의 존재하에서 염소와 반응시킨다. 생성된 반응 혼합물에서 옥시염화인으로부터 생성물 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘을 제거한다. 이 방법의 단점은 옥시염화인을 재생하는데 복잡한 증류 과정을 거치고 또한 반응시간이 길다는 것이다.
선행 기술은 하이드록시피리미딘을 염소화하는 방법을 개시하였다. 이들 방법에서, 비치환 또는 치환된 하이드록시피리미딘을 염소 및 삼염화인 또는 옥시염화인과 반응시켜 상응하는 염소-치환된 피리미딘을 제공한다(참조예: DE-A1-196 42 533, DE-A1-195 242 83).
대조적으로, 하이드록시-치환된 피리미딘으로부터 염소-치환된 피리미딘을 제조하는데 염소화 시약으로 포스겐을 사용하는 것은 일반적이지 않다.
5-위치가 비치환된 4,6-디클로로피리미딘을 제조하는 방법이 WO 95/29166호에 개시되었다. 이 방법에서는, 4,6-디하이드록시피리미딘을 염기의 존재하 및 임의로 용매의 존재하에서 포스겐과 반응시킨다.
비치환된 4,6-디클로로피리미딘을 제조하는 또 다른 방법이 WO 02/00628호에 개시되었다. 이 방법에서는, 4,6-디하이드록시피리미딘을 촉매로서 사급 암모늄염 또는 사급 포스포늄염의 존재하애 포스겐과 반응시킨다.
WO 00/46212호에 2-위치가 치환된 4-클로로피리미딘을 제조하는 방법이 개시되었다. 이 방법에서는, 2-위치가 치환된 4-하이드록시피리미딘을 촉매로서 포스핀 또는 산화포스핀의 존재하 및 임의로 상전이 촉매의 존재하에 포스겐과 반응시킨다.
이 방법에서, 사용된 출발물질은 2-위치가 비치환되거나 치환된 하이드록시피리미딘이다.
FR-A-1310810호에서만이 5-위치가 아릴 또는 알킬에 의해 치환된 하이드록시피리미딘을 포스겐을 사용하여 염소화시킬 수 있는 방법을 개시하였다. 예로서, 용매로서 o-디클로로벤젠 및 촉매로서 디메틸포름아미드중에서 5-페닐-4,6-디하이드록시피리미딘을 5-페닐-4,6-디클로로피리미딘으로 전환시키는 방법이 기재되었다. 이 방법은 포스겐이 디메틸포름아미드와 발암성 중간체를 형성하는 단점을 가진다.
5-위치가 할로겐에 의해 치환된 하이드록시피리미딘을 포스겐으로 염소화시킨 방법은 아직 알려지지 않았다.
본 발명의 목적은 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 우수한 수율, 고순도 및 짧은 반응 시간으로 공업적 규모로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 이 방법은 옥시염화인의 복잡한 증류 및 재생 또는 폐기가 필요없는 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 하기 화학식 (I)의 5-플루오로-치환된 4,6-디클로로피리미딘이 하기 화학식 (II)의 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 또는 그의 알칼리 금속염을 용매의 존재하, 임의로 촉매의 존재하 및 임의로 상전이 촉매의 존재하에 포스겐과 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
반응은 예를 들어 클로로벤젠, 니트로벤젠, 아세토니트릴 또는 디클로로에탄을 용매로 사용하여 수행될 수 있다.
특히 놀랍게도, 본 발명에 따른 방법이 용매로 니트로벤젠중에서 수행되는 경우, 촉매 또는 촉매/상전이 촉매의 첨가없이도 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘이 수득될 수 있다. 따라서, 바람직한 방법으로, 반응은 니트로벤젠을 용매로 사용하여 수행된다.
특히 바람직한 방법으로, 반응은 용매로서 니트로벤젠의 존재하 및 단독 촉매로 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 명백한 장점은 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘이 기존의 유일한 제조방법(참조: EP-A-1 077 210)보다 실질적으로 우수한 수율로 수득된다는 것이다.
다른 장점은 부산물 비율이 매우 낮다는 것이다.
생성물 분리에서, 용매로 니트로벤젠 및 촉매로 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 방법을 수행하는 경우, 반응 혼합물의 제 1 성분으로 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘이 증류될 수 있고, 니트로벤젠, DMAP 및 존재하는 임의의 제 2 성분으로 구성된 증류 잔사가 추가의 반응을 위해 재사용될 수 있다는 이점이 있다.
화학식 (II)의 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘은 공지되었고, 간단한 방법(참조: EP-A-1 079 210)으로 제조될 수 있다.
다른 모든 출발 화합물은 통상의 시판 제품이거나, 이들로부터 간단한 방법에 의해 제조될 수 있다.
포스겐은 가스상 또는 용해된 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용한 희석제에는 니트로벤젠 이외에, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-부티로니트릴, i-부티로니트릴 또는 벤조니트릴이 포함된다. 클로로벤젠, 니트로벤젠, 아세토니트릴 또는 디클로로에탄을 용매로 사용하는 것이 바람직하다. 니트로벤젠을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용한 촉매에는 트리아릴포스핀 옥사이드, 예를 들어 트리페닐포스핀 옥사이드; 트리알킬포스핀 옥사이드, 예를 들어 트리-n-옥틸포스핀 옥사이드, 트리-n-부틸포스핀 옥사이드; 트리아릴포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀; 트리알킬포스핀, 예를 들어 트리-n-옥틸포스핀; 치환된 우레아, 예를 들어 테트라부틸우레아, 테트라메틸우레아; N,N-디메틸포름아미드; 또는 아민, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 피페리딘이 포함된다. DMAP를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 임의로 적합한 상전이 촉매의 존재하에 수행된다. 이들에는 예를 들어 바람직한 것으로 사급 암모늄 및 포스포늄 염, 크라운 에테르, 예를 들어 디벤조-18-크라운-6, 구아니디늄염, 예를 들어 헥사알킬구아니듐 클로라이드 및 또한 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 포함된다.
바람직한 사급 암모늄 및 사급 포스포늄 촉매의 예는 하기 화학식 (III)의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 측쇄 또는 선형 C1
-C16-알킬 또는 각각 니트로, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i, s- 또는 t-부틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알릴 또는 프로파길에 의해 임의로 치환된 벤질, 카프릴, 페닐 또는 트리틸을 나타내고,
M은 P 또는 N을 나타내며,
X2는 할라이드, 하이드로젠 설페이트, 테트라플루오로보레이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 아세테이트, 퍼클로레이트, 디하이드로젠 포스페이트 또는 나이트레이트를 나타낸다.
C1-C16-알킬은 일반적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-C16-탄화수소 쇄이나, 달리 특별한 언급이 없으면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필과 같은 탄소수 1 내지 6의 탄화수소쇄가 바람직하다.
이들은 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드, 클로라이드, 하이드로젠 설페이트 또는 설페이트, 메틸트리옥틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드, 하이드로젠 설페이트 또는 설페이트, 또는 4-디메틸아미노-N-(2-에틸헥실)피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 하이드로젠 설페이트 또는 설페이트, 사급 포스포늄염, 예를 들어 트리부틸테트라데실포스포늄 브로마이드 또는 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드 또는 클로라이드를 포함한다.
특히 바람직한 상전이 촉매는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라옥틸암모늄 클로라이드 및 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336)이다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 방법은 40 ℃ 내지 특정 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 대기압 또는 승압, 특히 1 내지 4바, 바람직하게는 대기압 내지 3바의 압력에서 수행된다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 화학식 (II)의 화합물 1 몰당 일반적으로 2 내지 20 몰, 바람직하게는 2 내지 10몰, 보다 바람직하게는 2 내지 6몰의 포스겐이 사용된다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 화학식 (II)의 화합물 1 몰당 일반적으로 0 내지 30 몰%, 바람직하게는 0 내지 10몰%, 보다 바람직하게는 0 내지 5몰%의 촉매가 사용된다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 화학식 (II)의 화합물 1 몰당 일반적으로 0 내지 30 몰%, 바람직하게는 0 내지 10몰%, 보다 바람직하게는 0 내지 5몰%의 상전이 촉매가 사용된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 과정은 일반적으로 다음과 같다:
화학식 (II)의 화합물을 우선, 임의로 촉매와 함께 용매에 도입한다. 포스겐을 액체 형태로 도입하거나, 임의로 첨가하고, 반응 혼합물을 1 내지 24 시간동안 가열한다. 그후, 증류 후처리를 수행한다.
본 발명에 따른 방법은 살해충제를 제조하는데 중요한 중간체인 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (I)을 제조하기 위해 사용된다. 본 발명에 따른 방법은 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 일정한 고순도 및 매우 우수한 수율로 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 방법은 신규 및 공지된 살해충제의 제조를 용이하게 한다.
하기 실시예가 본 발명을 설명하기 위해 주어지나, 본 발명이 이들 실시예로 한정되지 않는다.
실시예
실시예 1 - 38
4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘으로부터 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 제조하는 일반적인 방법 1
교반기, 내부 온도계, 및 스크러빙 탑(scrubbing tower)에 연결되고 가스 배출 캡이 장착되었으며 -30 ℃로 냉각된 환류 컨덴서를 구비한 삼목 플라스크에 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 1.30 g(10 mmol)을 우선 충전하고, 임의로 촉매(타입 및 당량은 하기 표 참조)와 혼합하였다. 용매중 15% 포스겐 용액 40 g(포스겐 6 eq., 용매: 하기 표 참조)을 첨가한 후, 혼합물을 95 ℃(클로로벤젠, 니트로벤젠) 또는 75 ℃(아세토니트릴)의 조온도에서 가열하고, 포스겐 환류하에 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 무게를 재고 표준치에 대한 순도를 조사하여 수율을 결정하였다(순수 물질, GC/MS 실릴화).
표 1
| 실시예 | 용매 | 촉매 1(eq) | 촉매 2(eq) | 수율(이론치에 대한%) |
| 1 | 클로로벤젠 | / | / | / |
| 2 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | / | 82 |
| 3 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | (n-C4H9)4NCl(0.1) | 88 |
| 4 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | (n-C8H17)4NCl(0.1) | 89 |
| 5 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | (CH3)4NCl(0.1) | 78 |
| 6 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | Aliquat 336(0.1) | 88 |
| 7 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | Aliquat 175(0.1) | 76 |
| 8 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | 4-디메틸아미노피리딘(0.1) | 72 |
| 9 | 클로로벤젠 | / | 4-디메틸아미노피리딘(0.1) | 74 |
| 10 | 클로로벤젠 | / | 테트라부틸우레아(0.1) | 84 |
| 11 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | / | 86 |
| 12 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | / | 88 |
| 13 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | Aliquat 336(0.1) | 81 |
| 14 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | (n-C4H9)4NCl(0.1) | 87 |
| 15 | 클로로벤젠 | / | N,N-디부틸포름아미드(0.1) | 62 |
| 16 | 클로로벤젠 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | 테트라-n-부틸우레아(0.1) | 91 |
| 17 | 클로로벤젠 | / | 우레아(0.1) | 43 |
| 18 | 클로로벤젠 | / | 테트라-n-메틸우레아(0.1) | 72 |
| 19 | 클로로벤젠 | / | 테트라-n-부틸우레아(0.1) | 75 |
표 1 - 계속
| 실시예 | 용매 | 촉매 1(eq) | 촉매 2(eq) | 수율(이론치에대한 %) |
| 20 | 클로로벤젠 | / | 1,3-디메틸이미다졸린-2-온(0.1) | 52 |
| 21 | 클로로벤젠 | / | N-메틸피롤리돈(0.1) | 22 |
| 22 | 클로로벤젠 | 트리-n-옥틸포스핀옥사이드(0.1) | 테트라-n-부틸우레아(0.1) | 90 |
| 23 | 니트로벤젠 | / | / | 66 |
| 24 | 니트로벤젠 | / | 4-디메틸아미노피리딘(0.1) | 93 |
| 25 | 니트로벤젠 | / | 4-디메틸아미노피리딘(0.05) | 94 |
| 26 | 니트로벤젠 | / | 4-디메틸아미노피리딘(0.025) | 94 |
| 27 | 니트로벤젠 | / | 4-디메틸아미노피리딘(0.01) | 81 |
| 28 | 니트로벤젠 | 트리페닐포스핀 옥사이드(0.1) | (n-C4H9)4NCl(0.1) | 87 |
| 29 | 니트로벤젠 | 트리-n-부틸포스핀 옥사이드(0.1) | / | 88 |
| 30 | 니트로벤젠 | 트리-n-옥틸포스핀 옥사이드(0.1) | / | 90 |
| 31 | 니트로벤젠 | 트리페닐포스핀 옥사이드(0.1) | / | 88 |
| 32 | 니트로벤젠 | 트리-n-옥틸포스핀 옥사이드(0.1) | 테트라메틸우레아(0.1) | 84 |
| 33 | 니트로벤젠 | / | 피리딘(0.1) | 79 |
| 34 | 니트로벤젠 | / | 이미다졸(0.1) | 83 |
| 35 | 아세토니트릴 | 트리페닐포스핀 옥사이드(0.1) | (n-C4H9)4NCl(0.1) | 72 |
| 36 | 아세토니트릴 | 트리페닐포스핀 옥사이드(0.1) | 4-디메틸아미노피리딘(0.1) | 79 |
| 37 | 아세토니트릴 | / | 테트라-n-부틸우레아(0.1) | 55 |
| 38 | 아세토니트릴 | / | 테트라메틸우레아(0.1) | 53 |
4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘으로부터 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 제조하는 일반적인 방법 2
교반기, 내부 온도계, 및 스크러빙 탑에 연결되고 가스 배출 캡이 장착되었으며 -30 ℃로 냉각된 환류 컨덴서를 구비한 삼목 플라스크에 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 6.5 g(50 mmol)을 우선 충전하고, 촉매(타입 및 당량은 하기 표 참조)와 혼합하였다. 1,2-디클로로에탄 175 ㎖를 첨가한 후, 포스겐 4 당량을 약 70-80 ℃에서 도입하고, 혼합물을 포스겐 환류하에 6 시간동안 교반한 다음, 포스겐 환류없이(컨덴서 작동 중지) 약 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 무게를 재고 표준치에 대한 순도를 조사하여 수율을 결정하였다(순수 물질, GC/MS 실릴화).
표 2
| 실시예 | 용매 | 촉매 1(eq) | 촉매 2(eq) | 수율(이론치에대한 %) |
| 39 | 1,2-디클로로에탄 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | / | 65 |
| 40 | 1,2-디클로로에탄 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | Aliquat 336(0.1) | 80 |
| 41 | 1,2-디클로로에탄 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | 테트라페닐 포스포늄클로라이드(0.1) | 83 |
| 42 | 1,2-디클로로에탄 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | (CH3)4NCl(0.1) | 77 |
| 43 | 1,2-디클로로에탄 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | (n-C8H17)4NCl(0.1) | 80 |
| 44 | 1,2-디클로로에탄 | 트리페닐포스핀옥사이드(0.1) | Aliquat 175(0.1)/ | 77 |
| 45 | 1,2-디클로로에탄 | 4-디메틸아미노피리딘(0.1) | / | 81 |
| 46 | 1,2-디클로로에탄 | / | 테트라부틸우레아(0.1) | 44 |
실시예 47
4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘으로부터 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조
교반기, 내부 온도계, 및 스크러빙 탑에 연결되고 가스 배출 캡이 장착되었으며 -30 ℃로 냉각된 환류 컨덴서를 구비한 삼목 플라스크에 니트로벤젠 234 g중의 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 26 g(200 mmol)을 우선 충전하고, 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘 2.4 g과 혼합하였다. 이어서, 포스겐 5 당량을 약 85-70 ℃에서 3 시간에 걸쳐 도입하고, 혼합물을 포스겐 환류하에 70 ℃에서 19 시간동안 교반하였다. 후처리전에, 컨덴서 작동을 중지시켜 과량의 포스겐을 상당히 많이 배출시켰다(스크러빙 탑). 감압하에 증류시켜 생성물을 수득하였다. 증류액의 무게를 재고 표준치에 대한 순도를 조사하여 수율을 결정하였으며(순수 물질, GC/MS 실릴화), 이론치의 91% 이었다.
Claims (8)
- 화학식 (II)의 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 또는 그의 알칼리 금속염을 용매의 존재하, 임의로 촉매의 존재하 및 임의로 상전이 촉매의 존재하에 포스겐과 반응시킴을 특징으로 하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
- 제 1 항에 있어서, 사용된 용매가 니트로벤젠임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 사용된 촉매가 4-디메틸아미노피리딘임을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 촉매 및 상전이 촉매없이 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 상전이 촉매없이 4-디메틸아미노피리딘을 촉매로 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 40 ℃ 내지 특정 혼합물의 환류 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 화학식 (II)의 화합물 1 몰당 2 내지 20 몰의 포스겐이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 화학식 (II)의 화합물 1 몰당 0 내지 30 몰%의 촉매가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
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