CN102471301A - 制备2,4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法 - Google Patents

制备2,4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式(I)或(I′)的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法，包括在适合的碱存在下和任选地在溶剂存在下，将式(II)的卤代乙酰氯化合物与式(III)的丙二酸酯反应；向反应混合物中加入足量的水；以及分离所需的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯；其中Hal、R1和R2具有本申请给出的定义。

Description

制备2,4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法
本发明涉及制备2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法。
2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯是制备活性成分重要的中间体。它们可以通过多种已知的方法制备。
例如，Athanasellis等(Synlett，2002(10)，1736-1738)描述了3-甲氧基羰基季酮酸(tetronic acids)即2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的羟基苯并三唑-介导的多阶段合成，其使用O-保护的α-羟基酸和丙二酸酯，随后在氢氧化钠的存在下进行环化作用。该反应产生元素氢。
Mitsos等(杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)，39(6)，1201-1205)同样描述了2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的制备。通过N，N′-二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide)-介导O-保护的α-羟基酸与N-羟基琥珀酰亚胺类进行缩合反应，首先制备α-乙酰氧基酸的N-琥珀酰亚胺酯，其然后与由丙二酸酯与氢化钠在无水苯中反应生成的丙二酸二烷酯阴离子反应。该反应产生元素氢。对反应混合物进行水性后处理，通过酸化得到所需产物。
Athanasellis和Mitsos描述的方法缺点在于它们不能以好的成本效益在工业规模上应用。所用的化学品昂贵且方法复杂，包括很多的步骤，同时使用了氢化钠。人们通常不希望用氢化钠操作，因为其高度易燃且操作必须在排除水的情况下进行。此外，该反应中产生的元素氢必须从反应系统中除去，这需要进一步的方法步骤及特殊的安全措施。
Campbell等(J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1985，1567-1576)(反应路线1)描述了一种制备3-乙氧羰基-4-羟基呋喃-2(5H)-酮(2，4-二氧代四氢呋喃-3-乙氧化物的烯醇形式)的方法，其操作无需使用氢化钠。
反应路线1：
Figure BDA0000134739140000021
然而，该文中的起始点为丙二酸乙酯单钾盐(1)，其在第一步中与溴乙酸乙酯(2)在沸乙醇中反应以形成丙二酸乙氧羰基甲酯乙酯(3)，其然后可另外与叔丁醇中的叔丁醇钾进一步反应，以形成3-乙氧羰基-4-羟基呋喃-2(5H)-酮的钾盐(4)。在乙醇中加入盐酸得到3-乙氧羰基-4-羟基呋喃-2(5H)-酮(5)。该方法同样不适合于以好的成本效益进行工业规模应用，因为该文中使用的化学品也是昂贵的，且该方法需要很多步骤。
相似的意见适用于WO 2009/036899中描述的制备2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法。该文中的多阶段步骤也从丙二酸乙酯单钾盐开始，通过酰化反应产生3-烷氧羰基-4-羟基呋喃-2(5H)-酮盐，及随后的闭环作用。虽然所用的化学品比Campbell等的方法中使用的化学品便宜，但方法中的步骤数量一样多，且使得工业规模应用更困难和/或没有利润。
Benary(Benary，Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft(1911)，44，1759-1765)描述了一种制备2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸乙酯的方法，操作步骤少于上述方法，但不能以工业规模应用。该方法中，所用丙二酸二甲酯与在纯(即无水)乙醚中的钠一起反应，释放出元素氢，以在氧化还原反应中形成相应的钠化合物。使用冰冷却，然后加入氯乙酰氯的乙醚溶液。然将反应混合物静置24小时。除了放出元素氢外，使用在无水溶剂中的钠也不利于工业规模应用，太复杂且昂贵。
根据已知的制备2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯和/或相应的烯醇互变异构体的方法，其本身存在的问题是如何容易且便宜地制备这些化合物，以使所用方法也能以工业规模制备2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯。采用便宜的方法是指那些方法的实施可以无需高的财务支出，因为例如起始原料便宜和/或无危险，该方法操作步骤很少或甚至能以“一锅法”反应进行，和/或得到的所需2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯具有足够高的产率和纯度。
为了制备2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯，现已发现一种可避免上述缺点且可容易而便宜地实施的方法，特别是由于发现该方法可以在一锅反应中实施，且因为其操作不用昂贵和/或危险的化学品。
因此本发明提供下述用于制备式(I)的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法，
Figure BDA0000134739140000031
其中R1表示下文定义的化学基团。
作为酮-烯醇互变异构的结果，式(I)的化合物可以不同的互变异构形式存在。在本发明的上下文中，除了阐明通式(I)化合物的方式以外，包含了通式(I)的所有互变异构结构，尤其是式(I′)的互变异构结构。
本发明制备式(I)的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法包括下述步骤：
(i)在适合的碱存在下和任选地在溶剂存在下，将式(II)的卤代乙酰氯化合物与式(III)的丙二酸酯反应
Figure BDA0000134739140000032
其中Hal(卤素)为溴、氯或碘，优选溴或氯，更优选氯，
Figure BDA0000134739140000041
其中
R1和R2各自独立地为C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C5-18芳基、C5-18卤代芳基、C7-19烷基芳基或C7-19芳基烷基，或为式-[A-O]m-B的烷氧基烷基，其中A为C2-4烷二基(亚烷基)，B为C1-6烷基，m为1或2；优选地R1和R2各自独立地为甲基、乙基、异丙基、丙基、苄基或2-甲氧基乙基，更优选甲基或乙基；
(ii)向反应混合物中加入足量的水；以及
(iii)分离所需的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯。
适合于本发明的碱为所有能将式(III)的丙二酸酯去质子化的碱。特别适用于本发明的碱为醇盐类碱且具有通式X(OR3)y，其中X为碱金属阳离子(如Na+或K+)或为碱土金属阳离子(如Mg2+)，且R3为C1-12烷基，优选甲基和乙基，如果X为碱金属阳离子，则y为1，如果X为碱土金属阳离子，则y为2。本发明的碱为，例如叔丁醇钾和甲醇钠，基于经济理由，优选甲醇钠。
足量的水是指水的用量足以获得所需式(I)的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯，并足以从反应混合物中分离该化合物。式(II)的卤代乙酰氯与水的比例范围优选为约1∶0.5至约1∶100，更优选约1∶0.8至约1∶50，尤其约1∶1至约1∶30。也可以是较高的比例，但是经济上不合理。
根据本发明，在步骤(i)中优选在无溶剂，即其本身，或在适合的溶剂中，加热式(III)的丙二酸酯。然后，任选地在适合的溶剂的溶液中(如在甲醇中的甲醇钠)加入碱，优选同时蒸除形成的化合物Hy(OR3)y和/或溶剂(如甲醇)。通常在高温下，优选内温范围为约50℃至约250℃，更优选范围约80℃至约150℃下加入碱。特别优选的内温范围为约90℃至约150℃。添加和/或式(II)化合物与所得丙二酸酯盐反应的优选内温范围为约5℃至约35℃，更优选的范围约10℃至约25℃。
其中将所需通式(I)的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯从反应混合物中分离的方法是任意的。优选过滤和/或相分离。
式(II)的2-卤代乙酰氯和式(III)的丙二酸酯可商业获得或通过已知的方法制备。
优选式(III)的丙二酸酯为其中R1和/或R2为甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、烯丙基、苄基、烷氧基烷基或C1-12卤代烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或丁基的那些化合物。
优选式(III)的丙二酸酯为其中R1和R2为相同的化学基团，优选甲基、乙基、正丙基或丁基的另外的那些化合物。
本发明的方法可以用下面的反应路线说明：
反应路线2：
Figure BDA0000134739140000051
其中Hal、R1、R2、X、R3和y的定义如上所述。
式(III)的丙二酸酯与碱及随后与式(II)的2-卤代乙酰氯的反应，在溶剂存在下或其本身发生。反应优选在溶剂中进行。溶剂优选的使用量为可使反应混合物在整个反应过程期间保持易于搅拌的状态。预期用于实施本发明方法的溶剂包括在反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。根据本发明，溶剂也指纯溶剂的混合物。
本发明适合的溶剂特别为醚类(如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁醚(n-butyl ether)、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、甲醚、乙醚、二甲基乙二醇二苯基醚、丙醚、异丙醚、二正丁醚(di-n-butylether)、异丁醚、异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲基醚、三乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二氧六环、以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚)；化合物如二氧四氢噻吩和二甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜类，如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基异丁基和五亚甲基砜；脂肪族、脂环族或芳香族烃类(如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，如含有沸点范围例如从40℃至250℃的成分的所谓“石油溶剂(white spirit)”、伞花烃、沸点范围从70℃至190℃的石油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯)；酯类(如甲基、乙基、丁基、异丁基乙酸酯，二甲基、二丁基或乙烯基甲酸酯、丙烯基甲酸酯)；酰胺类(如六亚甲基磷酰胺、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮(imidazolinedione)、N-甲酰哌啶、N，N’-1，4-二甲酰哌嗪)或其混合物。
本发明的反应中使用的优选溶剂为芳香烃和/或脂肪烃类，更优选二甲苯、二异丙基苯和二氯苯。
作为溶剂，可使用在步骤(i)的反应条件下经蒸馏可从反应混合物中除去的本发明的溶剂，优选醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇(即正丁醇、叔丁醇、2-丁醇)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。溶剂的选择取决于所用的碱。当使用醇盐类碱时，优选使用相应的醇作为溶剂。
本发明的方法一般可在真空下、大气压下或超大气压力下实施。
所用的温度可以根据起始原料而变化。本发明的方法可以在约0℃至约250℃的温度范围内实施，优选地，在约10℃至约180℃的内温范围内。该方法优选在大气压下及约20℃至约150℃的内温范围内实施。与碱的反应可在较高的内温，更优选在约50℃至250℃下进行，与式(II)的卤代乙酰氯的反应可在较低的内温，更优选在约0℃至约50℃的内温范围实施。
所用式(III)的丙二酸酯与所用碱的比例可以变化。然而，应避免明显过量的碱，由于该过量会因为碱与式(II)的卤代乙酰氯反应而降低反应的产率。式(III)的丙二酸酯与所用碱的比例的优选范围为约1∶0.8至约1∶1.5，更优选约1∶0.9至约1∶1.2，尤其约1∶1至约1∶1.1。
所用式(II)的卤代乙酰氯与所用式(III)的丙二酸酯的比例可以变化。明显的过量不是反应的关键，但不经济。所用式(II)的卤代乙酰氯与所用式(III)的丙二酸酯的比例的优选范围为约1∶1.8至约1∶2.5，更优选的范围约1∶1.9至约1∶2.2，尤其优选的范围约1∶2至约1∶2.1。
术语“烷基”其本身或与其它术语组合，如芳基烷基，例如，是指具有多达12个碳原子的直链或支链的饱和烃链，即C1-12烷基，优选多达6个碳原子，即C1-6烷基，更优选多达4个碳原子，即C1-4烷基。这些烷基的实例有甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一基或正十二基。烷基可以被适当的取代基取代。
术语“芳基”(其本身或与其它术语组合)是指具有5-18个碳原子的环状芳族稠合或非稠合基团。优选具有6-14个碳原子的芳基(如苯基或萘基)。这些芳基中，特别优选苯基。
术语“芳基烷基”表示本发明定义的“芳基”和“烷基”基团的组合，且芳基烷基通常经由烷基键合。其实例为苄基、苯乙基或α-甲基苄基。这些芳基烷基中，优选苄基。
术语“烷基芳基”同样地表示本发明定义的“芳基”和“烷基”基团的组合，且烷基芳基通常经由芳基键合，如甲苯基。
术语“烷二基”或“亚烷基”是指如上述定义的但具有另外的自由结合价的烷基；即它们具有2个结合位点。这类烷二基的实例有亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚环丙基。
“卤素”、“卤代”或“hal”为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
参考下面的实施例说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
制备实施例：
实施例1
将于0.98kg二甲苯中的丙二酸二甲酯(200g，1.5mol)加热至90℃。经过1小时，计量加入于甲醇中的272g(1.5mol)甲醇钠。蒸馏除去所释放的甲醇。将夹套温度加热至110℃(内温100℃)。冷却至25℃后，逐滴加入于二甲苯中的284g氯乙酰氯(30％浓度)，并逆流式冷却(内温25℃)。在25℃搅拌3小时之后，滴加567g水。然后在室温即约20℃下再持续搅拌3小时。然后分离有机相，并将水相浓缩至干。得到177g 2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸甲酯，对应的产率为74.8％(纯度50.6％，44.1％氯化钠)。
1H NMR(D2O，298K)δ：3.73(s，3H)，4.42(s，2H)。
实施例2
将于0.77kg二甲苯中的丙二酸二甲酯(143g，1.05mol)加热至100℃。经过2小时，计量加入于甲醇中的180g(1.00mol)甲醇钠。蒸馏除去所释放的甲醇。将夹套温度加热至140℃(内温125℃)。冷却至15℃后，逐滴加入57.6g氯乙酰氯，并逆流式冷却(内温15℃)。在25℃搅拌3小时之后，滴加18g水。然后在40℃下持续搅拌4小时，过滤该批料，在40℃真空下干燥残余物。得到104g2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸甲酯，对应的产率为74.2％(纯度56.9％，作为与NaCl的混合物)。
实施例3
将于300ml二甲苯中的丙二酸二乙酯(50g，0.31mol)加热至110℃。经过1小时，计量加入于甲醇中的56g(0.3mol)甲醇钠。经蒸馏除去所释放的甲醇。将夹套温度加热至140℃(内温125℃)。冷却至15℃后，逐滴加入17.6g氯乙酰氯，并逆流式冷却(内温15℃)。在25℃搅拌3小时之后，滴加100g水。然后在40℃下持续搅拌4小时，过滤该批料，在40℃真空下干燥残余物。得到42.6g2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸甲酯和2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸乙酯混合物的形式，对应的产率为73％(纯度46％，作为与NaCl的混合物)。
乙酯的1H NMR(D2O，298K)，δ：1.28(t，3H)，3.73(s，3H)，4.21(q，2H)，4.42(s，2H)。

Claims (8)

1.制备式(I)的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的方法，
Figure FDA0000134739130000011
其包括如下步骤：
(i)在适合的碱存在下和任选地在溶剂存在下，将式(II)的卤代乙酰氯化合物与式(III)的丙二酸酯反应，
Figure FDA0000134739130000012
其中Hal为溴、氯或碘，
其中
R1和R2各自独立地为C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C5-18芳基、C5-18卤代芳基、C7-19烷基芳基或C7-19芳基烷基，
或者为式-[A-O]m-B的烷氧基烷基，其中
A为C2-4烷二基，
B为C1-6烷基，和
m为1或2；
(ii)向反应混合物中加入足量的水；以及
(iii)分离所需的2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2各自独立地为甲基、乙基、异丙基、丙基和苄基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述适合的碱选自式X(OR3)y的醇盐类碱，且任选地存在于溶剂的溶液中，其中
X为碱金属阳离子或碱土金属阳离子，及
R3为C1-12烷基，以及
如果X为碱金属阳离子，则y为1，或如果X为碱土金属阳离子，则y为2。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述适合的碱为叔丁醇钾或甲醇钠。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中式(III)的丙二酸酯与所用碱的比例范围为约1∶0.8至约1∶1.5。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中卤代乙酰氯与水之间的比例范围为约1∶0.5至约1∶100。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中在步骤(i)中于约50℃至约250℃的内温下将所述碱加入到化合物(III)中。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中在步骤(i)中于约0℃至约50℃的内温下加入所述化合物(II)。
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