CN101208287A - 生产取代的苯基丙二酸酯的方法，新的苯基丙二酸酯及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的取代的苯基丙二酸酯的方法，其中R为C₁－C₄烷基，Q为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基和m为1－5的整数，其中当m大于1时基团Q可相同或不同，该方法包括下列步骤A)、B)和C)：A)使其中各变量如对式(I)所定义的式(II)化合物反应得到式(III)化合物，B)使式(III)化合物反应得到式(IV)缩酮，其中R为C₁－C₄烷基或苄基，C)将式(IV)化合物水解得到式(I)化合物，本发明还涉及新的苯基丙二酸酯衍生物及其作为中间体的用途。

Description

生产取代的苯基丙二酸酯的方法，新的苯基丙二酸酯及其用途

本发明涉及一种制备式I的取代的苯基丙二酸酯的方法：

其中R为C₁-C₄烷基，Q为卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄卤代烷氧基和指数m为1-5的整数，其中如果指数m大于1则基团Q可相同或不同，该方法包括步骤A)、B)和C)：

A)使式II化合物反应：

其中各变量如对式I所定义，

得到式III化合物：

B)将式III化合物转化为式IV缩酮：

其中R’为C₁-C₄烷基或苄基，

C)将式IV化合物水解得到式I化合物。

此外，本发明还涉及新的苯基丙二酸酯衍生物及其作为中间体的用途。

本发明的目的是提供一种制备式I的取代的苯基丙二酸酯的经济方法，该方法可在工业规模上进行。

现有技术公开了制备苯基丙二酸酯的方法；通常而言，它们通过使丙二酸酯与芳基卤在碱存在下反应而制备[参见：US 6 156 925；J.Org.Chem.，第67卷，第541页及随后各页(2002)；Org.Lett.，第4卷，第269页及随后各页(2002)；Synth.Commun.第18卷，第291页及随后各页(1988)；GB 901 880]。苯基丙二酸酯也可通过使苯乙酸酯与碳酸二烷基酯或草酸二烷基酯缩合而得到[参见Eur.J.Med.Chem.，第26卷，第599页及随后各页(1991)；J.Fluorine Chem.，第59卷，第225页及随后各页(1992)；Can.J.Chem.，第72卷，第2312页(1994)]。这些方法的缺点为对于某些苯基取代组分，它们仅能得到不完全的转化，因此仅可以非常差的产率得到终产物。在根据US 6 156 925的方法中，产生了要求复杂的后处理的含Cu废水。因此，制备式I化合物的已知方法在工业规模上并不完全适合。

我们发现该目的通过开头所定义的方法实现。

我们发现3，3-二氯-2-苯基丙烯酸酯可经由3，3-二烷氧基-2-苯基丙烯酸酯作为中间体，随后温和水解，而以简单方式转化为取代的苯基丙二酸酯。该方法可分离新的3，3-二烷氧基-2-苯基丙烯酸酯以两步进行，或作为单个产物的反应进行。

本发明方法克服了现有技术缺点。提供了得到取代的苯基丙二酸酯，尤其是在苯基环上具有一个或多个氟取代基的那些取代的苯基丙二酸酯的机会。本发明方法优选适合制备其中指数m为1、2、3或4且基团Q为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基的化合物I，尤其是其中Q_m为2，4，6-三氟的化合物I。

本发明方法的原料为式II的苯基二羟乙酸酯，其以维悌希反应的方式与三苯基膦和四卤化碳反应得到式III的3，3-二卤代-2-苯基丙烯酸酯。该反应优选使用四氯化碳进行，得到式IIIA的3，3-二氯-2-苯基丙烯酸酯：

该反应通常在-10℃至70℃，优选0-20℃的温度下在惰性有机溶剂中进行[参见J.Am.Chem.Soc.，第84卷，第1312页(1962)；Tetrahedron第22卷，第2615页及随后各页(1966)；Synthetic Communications第32卷，第2821页及随后各页(2002)]。

合适的溶剂为脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃如氯苯，醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二烷、茴香醚和四氢呋喃、腈类，如乙腈和丙腈，以及二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，特别优选腈类和卤代烃。还可以使用上述溶剂混合物。

原料通常以等摩尔量相互反应。就产率而言，可能有利的是基于II使用过量的三苯基膦。

现有技术公开了制备化合物II的各种方法。它们可通过将式IV的格利雅盐与式V的草酸酯偶联而容易地得到：

式IV的格利雅盐由文献已知且可由对应的卤代苯衍生物，尤其是溴苯衍生物IVA(X＝Br)在通常已知的条件下得到[参见J.Org.Chem.，第52卷，第5026页及随后各页(1987)；J.Org.Chem.USSR，第24卷，第92页及随后各页(1988)]。格利雅反应通常在低温，优选-80℃至-40℃的温度下进行。

此外，化合物II可通过氧化相应的扁桃酸酯，通过氧化取代的苯乙酸酯而制备[参见J.Chem.Soc.，Chem.Commun，第323-324页(1993)]或通过将取代的苯基锂化合物与草酸酯偶联而制备[参见：TetrahedronAsymmetry，第8卷，第1083页及随后各页(1997)；J.Org.Chem.，第68卷，第3990页及随后各页(2003)]。

或者，式II的苯基二羟乙酸酯也可通过用式VII的草酰卤将合适的式VI的取代苯衍生物弗瑞德-克来福特酰化而得到[参见J.Org.Chem.，第61卷，第6407页及随后各页(1996)；J.Org.Chem.，第67卷，第3585页及随后各页(2002)]。该反应优选其中至少一个基团为氟的化合物，尤其是其中Q_m为氟、氯或溴的化合物。

该反应通常在-10℃至30℃，优选0-15℃的温度下，未稀释或在惰性有机溶剂中在酸或催化剂存在下进行。

合适的溶剂为脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，卤代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和氯苯，特别优选二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。还可以使用上述溶剂混合物。

适合用作路易斯酸和酸性催化剂的是路易斯酸如三氟化硼、三氯化铝、氯化铁(III)、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)和氯化锌(II)，尤其是三氯化铝。

酸通常以催化量使用；然而，它们也可以等摩尔量或过量使用。

式III的3，3-二卤代-2-苯基丙烯酸酯的卤原子通过亲核取代交换为烷氧基。

在式IV中，R’为C₁-C₄烷基，优选甲基或乙基。由于操作原因，所用醇盐OR’-优选为碱金属和/或碱土金属醇盐，尤其是钠醇盐。

该反应通常在-10℃至100℃，优选-5℃至+50℃的温度下在惰性有机溶剂中在碱存在下进行。

合适的溶剂为脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二烷、茴香醚和四氢呋喃，腈类如乙腈和丙腈，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；优选烃类，醚类，以及二甲亚砜，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。还可以使用上述溶剂混合物。

合适的碱通常为无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属氨基化物，如氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾，碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，烷基镁卤化物如甲基氯化镁，以及碱金属和碱土金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁，还有有机碱，例如叔胺，如三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺。特别优选所用碱为醇盐R’O-。

碱通常以催化量使用；然而，它们也可以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。

原料通常以等摩尔量相互反应。就产率而言，可能有利的是基于III使用过量的醇盐。

将式IV缩酮水解得到式I的苯基丙二酸酯。

该反应通常在-20℃至+20℃，优选-5℃至+15℃的温度下在惰性有机溶剂中在酸存在下进行。

合适的溶剂为脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚类，如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二烷、茴香醚和四氢呋喃，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，优选烃类和醚。还可以使用上述溶剂混合物。

适合用作酸和酸性催化剂的是无机酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸和硫酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸。优选使用稀盐酸或乙酸。

酸通常以过量使用或用作溶剂。

反应产物的后处理和提纯优选通过蒸馏进行。各产物可通过HPLC和GC分析而鉴别。

可通过本发明方法容易地得到的苯基丙二酸酯适合作为中间体用于制备染料或在药物或农业化学领域中的活性化合物。在[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶活性化合物的制备中，它们与3-氨基-1，2，4-三唑反应得到5，7-二羟基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶[参见EP-A550113、EP-A975634、US5808066、US6117876、WO 98/46607]。

方法实施例

实施例1-制备(2，4，6-三氟苯基)乙醛酸乙酯

1a)在20-25℃下，将12.5ml 2M的异丙基氯化镁在四氢呋喃(THF)中的溶液加入5.3g 2，4，6-三氟溴苯在30ml THF中的混合物中，导致温度升高至54℃。

1b)将3.5g草酸二乙酯在20ml THF中的溶液冷却至-55℃，在该温度下滴加入实施例1a)的格利雅溶液，在-55℃下1小时之后，将12.5ml水，然后将12.5ml浓度为10％的盐酸在0℃下加入反应混合物中。水相用Na₂SO₄饱和，将相分离，用THF萃取水相并从合并的有机相中除去溶剂。在0.2毫巴的减压下蒸馏残留物，得到4.6g标题化合物(理论产率的80％)，沸点：103℃。

实施例2-制备3，3-二氯-2-(2’，4’，6’-三氟苯基)丙烯酸乙酯

在5℃下，将60g CCl₄经2小时滴加入31.4g(2，4，6-三氟苯基)乙醛酸乙酯和102g三苯基膦在320ml乙腈中的溶液中。然后将反应混合物加入500ml水中，随后用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。将合并的有机相干燥，然后除去溶剂。在0.4毫巴的减压下蒸馏残留物，得到36g 3，3-二氯-2-(2’，4’，6’-三氟苯基)丙烯酸乙酯。沸点：68℃/0.1毫巴。

实施例3-制备2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯

在0℃下，将150g 3，3-二氯-2-(2’，4’，6’-三氟苯基)丙烯酸乙酯经100分钟滴加入120g乙醇钠在1950ml乙醇中的溶液中。在温热至10℃之后，使用195g浓度为10％的乙酸将反应混合物酸化至pH为4.7。在10℃下再搅拌2小时之后，用二氯甲烷萃取混合物，将有机相干燥并除去溶剂。在0.4毫巴的减压下蒸馏残留物，得到106g标题化合物(理论产率的73％)。沸点：175.3℃/50毫巴。

实施例4-制备3，3-乙氧基-2-(2’，4’，6’-三氟苯基)丙烯酸乙酯

在约2℃下，将10g实施例3的酯滴加至7.7g乙醇钠在125ml乙醇中的溶液中。使温度升至20-25℃并继续搅拌约3小时。将形成的晶体淤浆在100ml二氯甲烷中处理并过滤，从所得滤液中除去溶剂。残留物产生8.9g标题化合物(理论产率的84％)，沸点：112℃/0.6毫巴。

¹H-NMR δ(ppm)(CDCl₃)：1.2(t，6H)；1.45(t，3H)；4-4.1(m，4H)；6.6(s，2H)。

Claims (9)

1.一种制备式I的取代的苯基丙二酸酯的方法：

其中R为C₁-C₄烷基，Q为卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄卤代烷氧基和指数m为1-5的整数，该方法包括步骤A)、B)和C)：

A)使式II化合物以维悌希反应的方式反应：

其中各变量如对式I所定义，

得到式III化合物：

B)将式III化合物转化为式IV缩酮：

其中R’为C₁-C₄烷基或苄基，

C)将式IV化合物水解得到式I化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤A)使用在CCl₄中的三苯基膦进行。

3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤B)中的转化使用碱金属醇盐进行。

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤C)中的水解在稀羧酸或无机酸存在下进行。

5.制备5，7-二羟基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的方法，其中使根据权利要求1-4中任一项的方法的产物与2-氨基-1，3，5-三唑反应。

6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在式I、II和III中至少一个基团Q为氟原子。

7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式I、II、III和IV中的Q_m为2，4，6-三氟。

8.一种式IVA的化合物：

其中R和R’为C₁-C₄烷基。

9.根据权利要求8的式IVA化合物作为制备5，7-二羟基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的中间体的用途。