KR20010050073A - [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산 및 그의 알킬에스테르의 제조 방법 및 디알킬[비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트 - Google Patents

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빌프리더 하이더
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Abstract

본 발명은 탈양성자제 및 구리염의 존재하에 적합한 브로모- 또는 요오도-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠을 디-C1-C4-알킬 말로네이트와 반응시키고, 이 반응 생성물을 염기성 매질에서 가수분해 및 탈카르복실화하여 이로운 방식으로 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산을 얻는 방법에 관한 것이다. 가수분해 및 완전한 탈카르복실화 전에 존재하는 반응 혼합물을 물 및 산과 혼합하고 가열하여 알킬 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세테이트 및 알킬 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트의 혼합물을 얻는 것이 가능하다. 이 혼합물로부터, 감압하에 증류에 의해서는 알킬 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세테이트를 얻는 것이 가능하며, 칼럼 크로마토그래피, 분별 증류 또는 필름 증류에 의한 후처리에 의해서는 디알킬 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트를 얻는 것이 가능하다.
[비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말론산 에스테르는 신규 화합물이다.

Description

[비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산 및 그의 알킬 에스테르의 제조 방법 및 디알킬 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트 {Process for Preparing [Bis-(Trifluoromethyl)-Phenyl]-Acetic Acids and Alkyl Esters Thereof and Dialkyl [Bis-(Trifluoromethyl)-Phenyl]-Malonates}
본 발명은 브로모-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠과 디알킬 말로네이트로부터 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산 및 그의 알킬 에스테르를 제조하는 방법 및 이 방법에서 중간체로 얻어질 수 있는 디알킬 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트에 관한 것이다.
비스-(트리플루오로메틸)-치환된 페닐아세트산 및 그의 유도체는 제약 활성 화합물에 있어 중요한 유도체이다 (예를 들어, 미국 특허 제5,817,658호, 국제 특허 출원 공개 제98/00405호, 동 제98/07722호, 동 제95/21819호 및 미국 특허 제5,696,267호 참조).
국제 특허 출원 공개 제96/05827호는 상응하는 페닐아세토니트릴의 산 가수분해에 의한 2,4-비스-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산의 제법을 기재하고 있다. 이 방법에 의한 수율은 68.5%로 불만족스럽다. 니트릴은 얻기 어려운 2,4-비스-(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드를 과량의 나트륨 시아나이드와 반응시켜 제조하였다. 나트륨 시아나이드의 독성으로 인해, 그의 취급 및 처리는 산업 위생에 있어 상당히 많은 비용이 든다.
메틸 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐아세테이트는 상응하는 산을 메탄올 존재하에 염화티오닐과 에스테르화 반응시켜 제조할 수 있다. (국제 특허 출원 공개 제95/21819호). 이 문헌에는 비스-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 구조의 합성에 대한 세부 사항이 전혀 기재되어 있지 않다.
동일한 에스테르가 1-β,β,β-트리클로로에틸-3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠으로부터 염기 가수분해 및 산 후처리에 의해 이론치의 약 75% 수율로 얻어질 수도 있다. 이는 또한 염산 중에서 디아조화된 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-아닐린을 염화비닐리덴과 반응시켜 73%의 수율로 얻어졌다 (독일 특허 제33 14 249호). 이런 형태의 반응에서의 수율은 재현성이 없으며 상당히 달라진다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 이 과정을 반복하는 경우, 이론치의 겨우 10 내지 50% 수율로 얻어졌다. 또한, 염화비닐리덴 (1,1-디클로로에텐)은 상당한 비용으로만 취급될 수 있는 발암성 물질이다.
따라서, 쉽게 입수 가능한 출발 물질을 사용하며 독성이 덜한 비발암성 물질을 취급하는 것이 요구되는, [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산 및 그의 알킬 에스테르를 고수율로 제조하는 간단한 방법이 계속해서 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 적합한 브로모- 또는 요오도-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠을 탈양성자제 및 구리염의 존재하에 디-C1-C4-알킬 말로네이트의 반응시키고, 이 반응 생성물을 염기성 매질 중에서 가수분해 및 탈카르복실화하는 것을 특징으로 하는, [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산의 제조 방법을 제공한다.
하기 화학식 2의 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산을 제조하기 위해, 본 발명에 따른 방법에 적합한 출발 물질은 예를 들어 하기 화학식 1의 브로모- 또는 요오도-비스(트리플루오로메틸)-벤젠이다.
식 중, X는 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
화학식 1의 화합물 중 브로모-비스(트리플루오로메틸)-벤젠을 사용하는 것이 바람직하다.
하기 화학식 3의 화합물이 적합한 디-C1-C4-알킬 말로네이트이다.
ROOC-CH2-COOR
식 중, 2개의 R기는 동일하거나 상이하며, 각 경우 C1-C4-알킬을 나타낸다. 2개의 R기는 동일하면서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 n-부틸을 나타내는 것이 바람직하다.
화학식 1 및 2에서 2개의 트리플루오로메틸기는 브롬 원자 및 CH2-COOH기에 대해 각각 2,4-위치 또는 3,5-위치에 있는 것이 바람직하다. 이들이 3,5-위치에 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 의한 방법을 수행하는 데 필요한 브로모-비스(트리플루오로메틸)-벤젠 및 디-C1-C4-알킬 말로네이트는 공지되어 있으며, 구입하거나 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 탈양성자제는 무기 및 유기 염기, 예를 들어 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 수소화물, 아미드, 알콕시드, 탄산염 및 중탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산암모늄, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨 및 3급 아민, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)이다. 상이한 염기를 조합하여 사용하는 것도 가능하다. 알칼리 금속 알콕시드, 특히 바람직하게는 알콜 R-OH (여기서, R은 디-C1-C4-알킬 말로네이트에서 사용되는 것과 동일한 의미를 가짐)의 알콕시드를 사용하는 것이 바람직하다. 알콕시드는 예를 들어 고체 형태로, 또는 알콜, 바람직하게는 알콕시드 음이온에 상응하는 알콜 중에 용해된 상태로 사용할 수 있다.
적합한 구리염은 예를 들어 구리(I) 염, 예컨대 구리(I) 할로겐화물이다. 브롬화 구리(I) 또는 요오드화 구리(I), 또는 이 두 염의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 희석제의 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 희석제는 본 발명에 따른 방법에 악영향을 미치지 않는 유기 용매 및 그의 임의의 혼합물이다. 언급될 수 있는 예로는 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 아니솔과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리딘 및 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드, N-메틸-모르폴린 N-옥시드와 같은 N-옥시드, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 술폴란과 같은 술폰, 및 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올, t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 같은 알콜이 있다.
브로모-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠 1 몰당, 예를 들어 디-C1-C4-알킬 말로네이트 1.0 내지 2.5 몰, 바람직하게는 1.1 내지 1.6 몰, 구리 염 0.1 내지 1 몰, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 몰, 적합하다면 희석제 0.1 내지 2 ℓ를 사용하는 것이 가능하다. 탈양성자제는 예를 들어, 사용된 말론산 에스테르에 해당하는 양의 85 내지 110%의 양을 사용할 수 있다. 이 양은 90 내지 99%가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들어 40 내지 150 ℃에서 수행할 수 있다. 이 방법을 50 내지 110 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 실시태양에서는 다음의 방법이 채택된다. 말론산 에스테르나 탈양성자제를 초기에, 적당하다면 언급된 희석제 중 하나에 충전시키고, 40 내지 70 ℃로 가열하고, 두 성분 중 나머지를 계량 투입한다. 후속적으로, 예를 들어 사용된 탈양성자제가 알콕시드인 경우, 형성된 알콜 일부를 제거하기 위해 혼합물을 초기 증류시킨 후, 증류 저부 물질의 비점보다 적어도 몇도 낮게 냉각시킬 수 있다. 구리염 및 브로모-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠을 가하고, 혼합물을 원하는 반응 온도로 가열한다. 희석제를 사용하는 경우, 반응 온도는 희석제의 환류 온도와 비슷한 것이 바람직하다. 반응 중에는 부분적인 탈메톡시카르보닐화에 의해 생기는 기체의 방출이 관찰될 수 있다. 구리염을 가한 후 반응 온도를 조절하고, 이어서 브로모-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠에 계량 투입하는 것도 가능한데, 이는 기체가 비교적 강하게 방출되는 경우에 바람직하다. 본질적으로는 온도에 따라, 반응은 일반적으로 1 내지 50 시간 후에 종결된다.
구리염 일부, 예를 들어 5 내지 30%를 따로 두었다가 이 분획물을 반응 시간의 일부가 지난 후에야 가하는 것도 가능하다. 반응 중에 새로운 촉매를 가하는 것은 일반적으로 총 반응 시간을 단축시킨다.
가수분해 및 완전한 탈카르복실화는 예를 들어 다음의 방법으로 수행할 수 있다: 중간체의 단리 없이 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산을 제조하기 위해서는, 반응시키고 구리염을 예를 들어 여과에 의해 제거한 후 반응 혼합물을 직접 알칼리 수용액, 예를 들어 수산화나트륨 수용액 30 내지 50 중량%와 혼합한 후, 예를 들어 최대 120 ℃의 온도로 가열하는 것이 가능하다. 그후, 통상의 방법, 예를 들어 초기에, 바람직하게는 감압하에 농축시키는 방법, 염산과 같은 무기산으로 잔류물을 산성화시키는 방법 및 여과 또는 원심분리에 의해 생성물을 단리시키는 방법에 의해 생성물을 단리할 수 있다. 따라서, [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산이 예를 들어 이론치의 85% 이상의 수율로 얻어질 수 있다.
중간체의 단리 없이 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산을 제조하기 위해서는, 반응 후 구리염을 제거하기 전에 다른 방법을 채택하는 것도 가능하다. 예를 들어, 존재하는 혼합물을 예를 들어 10 ℃보다 낮지 않은 온도로 냉각시킨 후, 산으로 중화시키는데, 즉, pH를 5 내지 9 범위의 수치로 조정하는 것이 가능하다. 적합한 산은 무기산 및 카르복실산이며, 아세트산이 바람직하다. 그후, 반응 혼합물의 고체 성분을 예를 들어, 여과에 의해, 바람직하게는 여과 보조제를 사용하여 분리하고, 잔류물을 에테르 또는 알콜로 세척하는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해 디옥산을 사용하는 것이 바람직하다. 그후, 세척액과 혼합된 여액으로부터 감압하 증류에 의해 생성물을 얻을 수 있다. 증류는 열 전달을 개선시키기 위해 고비점 불활성 액체를 특히 증류 말렵쯤에 가하여 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 후처리 방법은 이렇게 단리된 상응하는 에스테르로부터 통상의 에스테르 가수분해에 의해 얻어질 수 있는 비스-[트리플루오로메틸-페닐]-아세트산을 제조하는 데에도 바람직한 방법이다.
[비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산의 본 발명에 따른 제법은 상응하는 디알킬 페닐말로네이트 및 상응하는 알킬 페닐아세테이트 중간체가 관여된다. 가수분해 및 완전한 탈카르복실화 전에 존재하는 반응 혼합물을 물 및 산과 혼합하고, 예를 들어 최대 130 ℃의 온도로 가열하여 두 화합물의 혼합물을 단리할 수 있다. 적합한 산은 예를 들어 무기산 및 카르복실산이다. 냉각, 물로 희석, 유기 용매로 추출 및 추출제 제거후 추출물의 증류와 같은 통상적인 후처리 후, 하기 화학식 4의 상응하는 디알킬 페닐말로네이트 및 하기 화학식 5의 상응하는 알킬 페닐아세테이트를 함유하며 사실상 화학식 2의 상응하는 유리산이 없는 혼합물을 얻을 수 있다.
식 중, R기는 화학식 3에서 언급된 것과 동일한 의미를 갖는다.
물 및 산으로의 처리가 단시간, 예를 들면 1 내지 20분 동안, 비교적 저온, 예를 들면 10 내지 30 ℃에서 수행되기만 한다면, 단리된 에스테르 혼합물에는 화학식 4의 디알킬 페닐말로네이트가 보다 많이 함유된다. 유사하게, 물 및 무기산으로의 처리가 비교적 장시간, 예를 들면 30분 내지 5시간 동안, 비교적 고온, 예를 들면 30 내지 130 ℃에서 수행된다면, 단리된 에스테르 혼합물에는 화학식 5의 디알킬 페닐아세테이트가 보다 많이 함유된다.
본 화학식 4의 디알킬 페닐말로네이트는 칼럼 크로마토그래피, 분별 증류 또는 필름 증류와 같은 후처리법에 의해 단리된 에스테르 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 증류 방법을 사용한다면, 화학식 4의 디알킬 페닐말로네이트는 바닥에 축적된다.
본 화학식 5의 알킬 페닐아세테이트는 예를 들어 감압하 증류법에 의해 단리된 에스테르 혼합물로부터 얻어질 수 있으며, 메틸 [3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세테이트는 예를 들어 9 mbar, 89 내지 99 ℃에서 비등한다.
예를 들면, 물 또는 알콜 (예를 들면, 메탄올)과 같은 양성자성 용매, 또는 알칼리 (예를 들면, 수산화나트륨 수용액 10 내지 30 중량%)를 가하고, 예를 들어 30 내지 80 ℃로 가열하고, 무기산으로 산성화시켜 화학식 2의 상응하는 페닐아세트산을 단리된 에스테르 혼합물로부터 얻을 수 있다. 이러한 페닐아세트산이 목적 생성물이라면, 불필요한 비용이 들며 수율을 감소시키는 중간체 에스테르 혼합물의 단리가 반드시 필요한 것은 아니다.
화학식 4의 디알킬 페닐말로네이트는 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 4의 디알킬 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트에 관한 것이다.
〈화학식 4〉
식 중, 2개의 R기는 동일하거나 상이하며, 각 경우 C1-C4-알킬을 나타낸다. 2개의 R기는 동일하며 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 n-부틸을 나타내는 것이 바람직하다.
통상적인 말론산 에스테르 대신에 이들 말론산 에스테르를 사용함으로써, 신규한 방법에 의해 공지된 활성 화합물을 제조하는 것이 가능하며, 신규한 활성 화합물을 제조하는 것도 가능하다. 따라서, 이 말론산 에스테르는 이 분야의 개선을 나타낸다. 방향족 핵에서 치환된 아릴말론산 에스테르는 농약 분야에서 폭넓게 사용할 수 있는 살진균제인 트리아졸로 피리미딘을 합성하는 데 특히 적합하다 (유럽 특허 출원 공개 제83 451호 참조).
〈실시예〉
〈실시예 1〉
[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 550 ml를 처음에 충전하고, 질소하에 나트륨 메톡시드 (고체) 91 g을 투입하여 온도에서의 어떠한 변화 없이 용이하게 교반가능한 백색 현탁액이 얻어졌다. 이 혼합물을 69 ℃로 가열하고, 디메틸 말로네이트 237.6 g을 30분 동안 적가하였고, 그러는 중에 혼합물은 환류하에 (내부 온도 74 ℃) 비등하기 시작하였고, 교반가능한 백색 슬러리가 형성되었다. 54 ℃로 냉각시킨 후, 브롬화 구리(I) (미세한 분말) 35.2 g 및 요오드화 구리(I) (미세한 분말) 35.2 g을 가한 후, 이 혼합물을 환류하에 비등하도록 다시 가열하였다. 110분에 걸쳐 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-브로모벤젠 344 g을 적가하였고, 느린 폐 기류가 관찰되었다 (부분적인 탈메톡시카르보닐화). 환류 (85 ℃) 15 시간 40분 후 (전환은 GC에 의해 모니터링함), 추가의 브롬화 구리(I) 10 g 및 추가의 요오드화 구리(I) 10 g을 가하였다. 86 ℃에서 환류하에 추가 5 시간 후 (전환은 GC에 의해 모니터링함, 사용된 브로모벤젠 90% 이상이 전환됨), 45 중량%의 수산화나트륨 수용액 400 g을 86 ℃ (환류)에서 15분에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 환류하에 4 시간 동안 더 유지하였고, 그러는 중에 폐 기체가 느리게 방출되었다. 그후, GC 분석은 에스테르가 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 교반시키면서 물 1000 ml를 가하고, 침전물을 가라앉혔다. 그후, 용해되지 않은 입자를 여과 장치에서 사실상 경사 분리하고, 플라스크에 남아 있는 성분은 2N 수산화나트륨 수용액 100 ml 중에 현탁시키고, 흡입 깔때기에서 흡인 여과하였다. 얻어진 2상 여액을 20 mbar (증류액 1350 ml)에서 농축시키고, 물 1000 ml로 다시 희석하였다. 톨루엔 30 ml를 사용하여 오렌지색 불순물을 추출하고 (회전식 증발기를 사용하여 농축시 1.4 g의 잔류물이 얻어짐), 수성층은 24 중량%의 황산 수용액 (18 내지 24 ℃) 920 g에 부었고, 거품이 강하게 생겼다 (pH=1). 얻어진 침전물을 흡인 여과하고, 중성이 될 때까지 약간의 물로 세척하고, 60 ℃에서 밤새 건조시켰다. 이에 의해 이론치의 89% 수율에 해당하는 베이지색 분말 284 g이 얻어졌다.
〈실시예 2〉
메틸 [3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세테이트 및 디메틸 [3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트
50 ℃에서 디옥산 6 ℓ에 디메틸 말로네이트 2 kg을 처음에 충전하였다. 나트륨 메톡시드 700 g을 1 시간에 걸쳐 한번에 조금씩 투입하자 반응 혼합물은 초기에 페이트로 변했지만, 그후에는 보다 용이하게 교반 가능하게 되었다. 첨가 종료 후, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 상부에서 (증류액 약 1 ℓ에서) 디옥산의 비점 (101 ℃)에 다다를 때까지 초기에 증류시켰다. 이 반응 혼합물을 90 ℃로 냉각하고, 브롬화 구리(I) 및 요오드화 구리(I) 각각 352 g 및 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-브로모벤젠 3440 g을 가한 후, 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 반응시켰고, 그러는 중에 상당한 양의 기체가 방출되었다. 그후, 환류 조건하에 물 2929 ml 및 진한 염산 2344 ml를 투입하고, 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 더 비등시켰다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 5 ℓ로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (각 경우 3 ℓ로 2회)로 추출하였다. 유기상을 물 3 ℓ로 2회 세척하고, 증류 건조하였다. 이에 의해 91 내지 125 ℃ 및 18 mbar에서 증류시킨 생성물 2475 g이 얻어졌다. 생성물은 디메틸 [3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]-말로네이트 (10 mbar에서의 비점: 128 ℃) 53% (GC, 면적%) 및 메틸 [3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세테이트 (9 mbar에서의 비점: 89 내지 99 ℃) 47% (GC, 면적%)로 이루어져 있었다.
이 생성물 126.2 g을 아세토니트릴 4 ml에 용해시켰다. RP-18 크로마토그래피 칼럼에 이 용액을 24회 주입 (각각 125 ㎕, 생성물 94.7 mg에 해당함)하여 분리하였다. 디에틸에테르로 추출한 후, 모은 분획물로부터 하기의 특성 데이터를 갖는 [3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트 7.0 mg이 얻어졌다.
IR 스펙트럼 (필름, 파동수, cm-1):
1744, 1379, 1280, 1175, 1135, 683.
질량 스펙트럼 (GC/MS):
344(M+), 325, 300, 257, 227, 59.
1H-NMR 스펙트럼 (화학적 이동, ppm):
3.80 (6H), 4.77 (1H), 7.88 (1H), 7.90 (2H).
19F-NMR 스펙트럼 (화학적 이동, ppm):
-63.35.
〈실시예 3〉
[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산
실시예 2에 따라 얻어진 에스테르 혼합물 1 kg을 메탄올 1.5 ℓ에 처음에 충전시키고, 10 ℃에서 20 중량% 수산화나트륨 수용액 2 kg를 적가하면서 혼합하고, 온도를 약 60 ℃까지 증가시켰다. 후속적으로 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 더 교반시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 냉각하고, 염산으로 산성화하여 카르복실산이 침전되었다. 이 혼합물을 흡인 여과하고, 잔류물을 물로 세척하고, 건조하였다. 이에 의해 126 내지 128 ℃의 융점을 갖는 [3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산 844 g (두 단계에 걸쳐 이론치의 65%)이 얻어졌다.
〈실시예 4〉
메틸 [3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세테이트
69 ℃에서, 메탄올 중의 30 중량% 나트륨 메톡시드 306 g을 디옥산 550 ml 및 디메틸 말로네이트 287.6 g의 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 중에, 혼합물은 환류하에 비등하기 시작했고, 교반가능한 백색 슬러리가 형성되었다. 그후, 이 혼합물을 54 ℃로 냉각하였고, 각각 25.2 g의 브롬화 구리(I) 및 요오드화 구리(I)을 미세한 분말로 가하고, 이 혼합물을 환류하에 비등하도록 다시 한번 가열하였다. 110분에 걸쳐 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-브로모벤젠 344 g을 적가하고, 혼합물을 일정한 온도에서 10 시간 동안 교반하였다. 그후, 브롬화 구리(I)과 요오드화 구리(I)을 각각 10 g씩 더 계량 투입하고, 혼합물을 5 시간 동안 86 ℃에서 유지하고, 동량의 브롬화 구리(I) 및 요오드화 구리(I)을 다시 계량 투입하고, 환류하에 5시간 동안 더 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 그후, 빙초산을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 혼합물을 셀라이트(Celite:등록)를 통해 여과하고, 잔류물을 디옥산으로 세척하고, 여액을 세척액과 합하고, 고비점의 백색 오일을 가한 후, 연결된 브릿지를 갖는 비그룩스(Vigreux) 칼럼에서 18 mbar에서 증류시켰다. 18 mbar 및 19 내지 125 ℃에서 생성물이 이론치의 52% 수율로 얻어졌다.
통상적인 에스테르 가수분해에 의해 단리된 에스테르로부터 상응하는 산을 얻을 수 있다.
본 발명에서는 쉽게 입수 가능한 출발 물질을 사용하며 독성이 덜한 비발암성 물질을 취급하는, [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산 및 그의 알킬 에스테르를 고수율로 제조하는 간단한 방법을 제공하였다.

Claims (12)

  1. 탈양성자제 및 구리염의 존재하에 적합한 브로모- 또는 요오도-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠을 디-C1-C4-알킬 말로네이트와 반응시키고, 이 반응 생성물을 염기성 매질에서 가수분해 및 탈카르복실화하는 것을 특징으로 하는, [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1의 브로모- 또는 요오도-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠을 사용하고, 하기 화학식 2의 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산이 제조되며, 사용된 디-C1-C4-알킬 말로네이트가 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    〈화학식 1〉
    〈화학식 2〉
    〈화학식 3〉
    ROOC-CH2-COOR
    식 중, X는 브롬 또는 요오드를 나타내고,
    2개의 R기는 동일하거나 상이하며, 각 경우 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 1 및 화학식 2에서 2개의 트리플루오로메틸기가 브롬 원자 및 CH2-COOH기에 대해 각각 2,4-위치 또는 3,5-위치에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 탈양성자제가 알칼리 토금속 및(또는) 알칼리 금속 수소화물, 아미드, 알콕시드, 탄산염 및 중탄산염, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및(또는) 탄산암모늄, 중탄산 나트륨 및(또는) 중탄산 칼륨 및(또는) 3급 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 탈양성자제가 고체 형태이거나, 또는 알콜 중에 용해된 알콕시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 구리염이 구리(I) 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-아세트산 에스테르를 제조하기 위해, 탈양성자제 및 구리염과 반응시킨 후 존재하는 반응 혼합물을 냉각시키고, 산을 사용하여 pH를 5 내지 9의 범위로 조정하고, 반응 혼합물의 고체 성분을 분리하고, 잔류물을 에테르 또는 알콜로 세척하고, 합한 여액 및 세척액으로부터 감압하 증류에 의해 생성물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, N-옥시드, 에스테르, 술폰 및(또는) 알콜의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 먼저 제1항의 방법을 따른 후, 가수분해 및 완전한 탈카르복실화 전에 존재하는 반응 혼합물을 물 및 산과 혼합하고, 가열하고, 이어서 존재하는 혼합물을 추출 및 증류에 의해 후처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 4 및 화학식 5의 에스테르 혼합물의 제조 방법.
    〈화학식 4〉
    〈화학식 5〉
    식 중, R기는 동일하거나 상이하며, 각 경우 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  10. 제8항의 방법을 따른 후, 생성물을 칼럼 크로마토그래피, 분별 증류 또는 필름 증류에 의해 후처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 4의 디알킬 페닐말로네이트의 제조 방법.
    〈화학식 4〉
    식 중, 2개의 R기는 동일하거나 상이하며, 각 경우 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  11. 제7항의 방법을 따른 후, 생성물을 감압하 증류에 의해 후처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 5의 알킬 페닐아세테이트의 제조 방법.
    〈화학식 5〉
    식 중, R은 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  12. 하기 화학식 4의 디알킬 [비스-(트리플루오로메틸)-페닐]-말로네이트.
    〈화학식 4〉
    식 중, 2개의 R기는 동일하거나 상이하며, 각 경우 C1-C4-알킬을 나타낸다.
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