CN105503569A - 一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，包括以下步骤：以化合物3.5-双(三氟甲基)溴苯为原料，在第一碱试剂存在的情况下与丙二酸二乙酯在第一溶剂中反应，生成化合物一，然后将化合物一在第二溶剂中，通过第二碱试剂进行皂化、脱羧反应生成化合物二，最后将化合物二在第三碱试剂存在的情况下与甲基化试剂在第三溶剂中反应得到2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸。本发明通过采用一锅法制备奈妥吡坦中间体，不仅所用到的原料易得，成本低廉，且反应流程短，操作简单，生产成本低，便于工业化生产应用。

Description

一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成奈妥吡坦(NETUPITANT)中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的方法，属药物合成技术领域。
背景技术
奈妥吡坦(NETUPITANT)是卫材（Eisai）公司开发的复方药物Akynzeo的有效成分之一，是能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期（启动化疗25-120小时内）产生的恶心和呕吐的新药。其英文商品名为Netupitant，英文化学名称为：2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N,2-dimethyl-N-[4-(2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]propanamide。
分子结构式如下：
作为复方药物Akynzeo的有效成分之一，Akynzeo的获批，是基于2项临床试验的数据，这些研究涉及1720例接受化疗的癌症患者。首项研究表明，在急性期（24小时内），Akynzeo治疗组有98.5%的患者未经历任何呕吐或需要额外的药物支持，Aloxi治疗组患者比例为89.7%。此外，该研究还记录了2种药物在延迟期和化疗全程预防呕吐和治疗恶心的能力。数据表明，在延迟期和化疗全程，Akynzeo治疗组分别有90.4%和80.6%的患者未经历任何呕吐，Aloxi治疗组比例分别为80.1%和76.5%，治疗效果显著。
目前，奈妥吡坦(NETUPITANT)的合成方法可按照以下反应路线实现(US8426450B1)：
从上述合成路线可以发现，奈妥吡坦(NETUPITANT)中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸（以下简称化合物Ⅰ）是合成奈妥吡坦(NETUPITANT)的重要中间体，其分子结构式如下：
奈妥吡坦(NETUPITANT)的重要中间体，即化合物1的合成方法可以由以下路线制备：
现有方法合成化合物1，需要五步反应，反应周期长，且使用碘甲烷作为甲基化试剂，对人体有害，价格昂贵，因而该路线并不能很好的适用于工业化生产。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应步骤短，过程可控，后处理简单，收率高，且可连续操作的西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的合成方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
，
以如式Ⅱ所示的化合物3.5-双(三氟甲基)溴苯为原料，在第一碱试剂存在的情况下与丙二酸二乙酯在第一溶剂中反应1-24h，优选8-10h，反应温度为0℃至第一溶剂回流温度，优选90℃，生成如式Ⅲ所示的化合物一，然后将化合物一在第二溶剂中，通过第二碱试剂进行皂化、脱羧反应1-24h生成如式Ⅳ所示的化合物二，优选4-6h，反应温度为室温至第二溶剂回流温度，最后将化合物二在第三碱试剂存在的情况下与甲基化试剂在第三溶剂中反应1-24h，优选6-10h，反应温度为-5℃至第三溶剂回流温度，得到如式Ⅰ所示的2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸。
进一步，上述的第一碱试剂为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠中的任一种，优选氢化钠。
且上述的第一碱试剂与3.5-双(三氟甲基)溴苯的物质的量比为（1-2）：1，优选物质的量比为1.5：1，而所述的丙二酸二乙酯与3.5-双(三氟甲基)溴苯的物质的量比为（1-2）：1，优选物质的量比为1.3：1。
而所述的第一溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的任一种，优选1,4-二氧六环。
更进一步，上述的第二碱试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种，优选氢氧化钠，且第二碱试剂与化合物一的物质的量比为（1-5）：1，优选4.0:1。
而所述的第二溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丁醇中的任一种，优选甲醇。
此外，所述的第三碱试剂为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠中的任一种，优选氢化钠。
且所述的第三碱试剂与化合物二的物质的量的比为（1-4）：1，优选2.5:1，而所述的甲基化试剂与化合物二的物质的量的比为（1-3.5）：1，优选1.5:1。
而所述的第三溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃中的任一种，优选四氢呋喃。
所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯，优选硫酸二甲酯。
本发明的有益之处在于：本发明通过采用一锅法制备奈妥吡坦中间体，不仅所用到的原料易得，成本低廉，且反应流程短，操作简单，生产成本低，便于工业化生产应用。
附图说明
图1为本发明所述产物的HPLC谱图；
图2为本发明所述产物的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
向反应器中加入丙二酸二乙酯（355g，2.218mol），N,N-二甲基甲酰胺1.5L，冰浴冷却至0℃，搅拌，分批加入氢化钠（102.4g，2.559mol），加毕同温搅拌1h，向反应液中加入化合物3.5-双(三氟甲基)溴苯（500g，1.706mol），升温至90℃，反应10h。冷却，加入4L水，用5L乙酸乙酯分三次萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品（670.28g），未经纯化直接进行下一步反应。
室温下，向反应器中加入粗品化合物一（670.3gg，1.706mol），甲醇2.5L，氢氧化钠（272.5g，6.812mol），搅拌升温至回流，反应5h。冷却，旋干溶剂，调酸后用乙酸乙酯4L分三次萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品化合物二（523.16g），未经纯化直接进行下一步反应。
室温下，向反应瓶中依次投入粗品化合物二（523.2g，1.706mol），N,N-二甲基甲酰胺5L，-5℃分批加入氢化钠（170g，4.265mol），同温搅拌1h，滴加硫酸二甲酯（363.2g，2.559mol），50℃反应10h，冷却至10℃滴加4L氢氧化钠(204.7g，5.118mol)溶液，滴毕，50℃反应4h，冷却至室温，减压蒸去溶剂，调酸析出大量固体，过滤，烘干后用石油醚乙酸乙酯重结晶得白色固体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸320.2g（三步反应总摩尔收率：62.5%）。
实施例2
向反应器中加入丙二酸二乙酯（355g，2.218mol），1,4-二氧六环1.5L。冰浴冷却至0℃，搅拌，分批加入叔丁醇钾（287g，2.559mol），加毕同温搅拌1h，向反应液加入化合物3.5-双(三氟甲基)溴苯（500g，1.706mol），升温至100℃，反应10h。冷却，加入4L水，用5L乙酸乙酯分三次萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品化合物一（678.54g），未经纯化直接进行下一步反应。
室温下，向反应器中加入粗品化合物3（678.5g，1.706mol），乙醇3L，氢氧化钠（272.5g，6.812mol），搅拌升温只回流，反应6h。旋干溶剂，调酸后用乙酸乙酯4L分三次萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品化合物二（516.97g），未经纯化直接进行下一步反应。
室温下，向反应瓶中依次投入粗品化合物二（517g，1.706mol），四氢呋喃5L，-5℃分批加入钠氢（170.6g，4.265mol），同温搅拌1h，滴加硫酸二甲酯（322.7g，2.559mol），50℃反应10h，冷却至10℃滴加4L氢氧化钠(204.7g，5.118mol)溶液，滴毕，50℃反应4h，冷却至室温，减压蒸去溶剂，调酸析出大量固体，过滤，烘干后用石油醚乙酸乙酯重结晶得白色固体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸317.5g，（三步反应总摩尔收率为62.0%）。
实施例3
向反应器中加入丙二酸二乙酯（355.2g，2.218mol），甲苯1.5L。冰浴冷却至5℃，搅拌，分批加入氢化钠（102g，2.559mol），加毕同温搅拌1h，向反应液加入化合物3.5-双(三氟甲基)溴苯（500g，1.706mol），升温至90℃，反应10h。冷却，加入4L水，分液，用5L乙酸乙酯分三次萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品化合物一（675.51g），未经纯化直接进行下一步反应。
室温下，向反应器中加入粗品化合物3（675.6g，1.706mol），甲醇2.5L，，氢氧化钾（382.2g，6.812mol），搅拌升温只回流，反应4h。旋干溶剂，调酸后用乙酸乙酯4L分三次萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品化合物二（530.47g），未经纯化直接进行下一步反应。
室温下，向反应瓶中依次投入粗品化合物4（530.5g，1.706mol），四氢呋喃5L，-5℃分批加入钠氢（170.6g，4.265mol），同温搅拌1h，滴加硫酸二甲酯（322.7g，2.559mol），50℃反应10h，冷却至10℃滴加4L氢氧化钠(204.7g，5.118mol)溶液，滴毕，50℃反应4h，冷却至室温，减压蒸去溶剂，调酸析出大量固体，过滤，烘干后用石油醚乙酸乙酯重结晶得白色固体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸325.1g（三步反应总摩尔收率为63.5%）。
图1为本发明所述产物的HPLC谱图；图2为本发明所述产物的核磁氢谱图。
如图1和图2所示：本发明所得产物为2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸，且纯度大于99.5%。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
，
以如式Ⅱ所示的化合物3.5-双(三氟甲基)溴苯为原料，在第一碱试剂存在的情况下与丙二酸二乙酯在第一溶剂中反应1-24h，反应温度为0℃至第一溶剂回流温度，生成如式Ⅲ所示的化合物一，然后将化合物一在第二溶剂中，通过第二碱试剂进行皂化、脱羧反应1-24h生成如式Ⅳ所示的化合物二，反应温度为室温至第二溶剂回流温度，最后将化合物二在第三碱试剂存在的情况下与甲基化试剂在第三溶剂中反应1-24h，反应温度为-5℃至第三溶剂回流温度，得到如式Ⅰ所示的2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸。
2.根据权利要求1所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的第一碱试剂为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠中的任一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的第一碱试剂与3.5-双(三氟甲基)溴苯的物质的量比为（1-2）：1，而所述的丙二酸二乙酯与3.5-双(三氟甲基)溴苯的物质的量比为（1-2）：1。
4.根据权利要求1所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的第一溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的任一种。
5.根据权利要求1所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的第二碱试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种，且所述的第二碱试剂与化合物一的物质的量比为（1-5）：1。
6.根据权利要求1所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的第二溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丁醇中的任一种。
7.根据权利要求1所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的第三碱试剂为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠中的任一种。
8.根据权利要求1或8所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的第三碱试剂与化合物二的物质的量的比为（1-4）：1，而所述的甲基化试剂与化合物二的物质的量的比为（1-3.5）：1。
9.根据权利要求1所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的第三溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃中的任一种。
10.根据权利要求1所述的一种奈妥吡坦中间体2-（3,5-双-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸的合成方法，其特征在于，所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。
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