CZ20002991A3

CZ20002991A3 - Způsob výroby kyselin [bis-(trifluormethyl)- fenyl]-octových a jejich alkylesterů, jakož i dialkylesteru kyseliny [bis-(trifluormethyl-)- fenyl]-malonové

Info

Publication number: CZ20002991A3
Application number: CZ20002991A
Authority: CZ
Inventors: Albrecht Marhold; Jörn Stölting
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-08-15
Filing date: 2000-08-15
Publication date: 2001-04-11

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby kyselin [bis-(trifluomethyl)- fenyl]-octových, jehož podstata spočívá v tom, že se odpovídající brom-bis-(trifluormethyl)-benzen nebo jod-bis- (trifluormethyl)-benzen nechá reagovat s dialkylesterem kyseliny malonové za přítomnosti deprotonisačního činidla a soli mědi a reakční produkt se v basickém prostředí zmýdelní a dekarboxyluje. Směs alkylesterů kyseliny [bis- (trifluormethyl)-fenyl]-octové a dialkylesteru kyseliny[bis- (trifluormethyl)-fenyl]-malonové se může získat, když se před zmýdelněním a úplnou dekarboxylací reakční směs smísí s vodou a kyselinou a zahřeje se. Ze směsi se může alkylester kyseliny [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové získat destilací za sníženého tlaku a dialkylester kyseliny [bis-(trifluormethyl)- fenylj-malonové se může získat pomocí sloupcové chromatografie, trakční destilace nebo destilace na tenké vrstvě. Dále se týká esterů kyseliny [bis- (trifluormethyl)- fenylj-malonové.

Description

Způsob výroby kyselin [bis-(trifluormethyl)-fenylJ-octových a jejich alkylesterů, jakož i dialkylesteru kyseliny [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-malonové

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby kyselin [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octových a jejich alkylesterů, jakož i dialkylesteru kyseliny [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-malonové a kromě toho dialkylesteru kyseliny [bis(trifluormethyl) - fenyl ] -malonové , získatelného jako meziprodukt.

Dosavadní stav techniky

Bis-(trifluormethyl)-substituované kyseliny fenyloctové a jejich deriváty mají význam jako meziprodukty pro farmaceutické účinné látky (viz například US 5 817 658, VO 98/00405, VO 98/07722, VO 95/21819 a US 5 696 267).

Ve VO 96/05827 je popsána výroba kyseliny 2,4-bis-(trifluormethyl)-fenyloctové kyselou hydrolysou odpovídajícího fenylacetonitrilu. Výtěžek je se 68,5 % málo uspokojivý. Nitril se vyrobí z pouze obtížně dostupného 2,4-bis-(trifluormethyl)-benzylbromidu reakcí s velkým přebytkem kyanidu sodného. Toxicita kyanidu sodného vyžaduje značné pracovně hygienické náklady při manipulaci a zneškodňování.

Methylester kyseliny 3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyloctové se může vyrobit esterifikací odpovídající kyseliny ···· • •Φ thionylchloridem za přítomnosti methylalkoholu (VO

95/21819). Ke stavbě kyseliny bis-(trifluormethyl)-fenyloctové při tom není nic řečeno.

Stejný ester se může získat basickým zmýdelněním a kyselým zpracováním ve výtěžku asi 75 % teorie z 1-β,β,β-trichlorethyl-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzenu. Tento se opět získá reakcí v kyselině chlorovodíkové diazotovaného 3,5-bis-(trifluormethyl)-anilinu s vinylidenchloridem při výtěžku 73 % teorie (DE 33 14 249). Je všeobecně známé, že výtěžky při tomto typu reakcí nejsou reprodukovatelné a podléhají velkému kolísání. Při opakování tohoto způsobu se mohou dosáhnout výtěžky pouze asi 10 až 50 % teorie. Kromě toho je vinylidenchlorid (1,l-dichlorethan) rakovinotvorná látka, se kterou se může pracovat pouze za vysokých nákladů .

Je tedy stejně jako dříve potřeba jednoduchého způsobu výroby kyselin [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octových a jejich alkylesterů ve vysokých výtěžcích, při kterém by se mohlo manipulovat pouze s málo toxickými a ne s rakovinotvornými látkami a při kterém by se vycházelo z dobře dostupných výchozích produktů.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby kyselin [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octových, jehož podstata spočívá v tom, že se odpovídající brom-bis-(trifluormethyl)-benzen nebo jod-bis-(trifluormethyl)-benzen nechá reagovat s dialkylesterem kyseliny malonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu za přítomnosti deproto• · ···· ·· ·· • · · · ··· · · ·· • · · · ··· ·· ·· nisačního činidla a soli mědi a reakční produkt se v basickém prostředí zmýdelní a dekarboxyluje.

Při způsobu podle předloženého vynálezu se mohou například použít brom-bis-(trifluormethyl)-benzeny nebo jod-bis-(trifluormethyl)-benzeny obecného vzorce I

X (I), (^CF3)₂ ve kterém značí X atom bromu nebo jodu, a vyrobit [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové kyseliny obecného vzorce II

CH₂-COOH (II).

(CF₃)₂

Výhodně se používají brom-bis-(trifluormethyl)-benzeny obecného vzorce I .

Jako dialkylestery kyseliny malonové přicházejí v úvahu sloučeniny obecného vzorce III rooc-ch₂coor (ni), ve kterém jsou oba zbytky R stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Výhodně jsou • 0

0 0

0 0 • 00 0 ··

0 0 0 0

000 0 0 ··

0 0 0 0

00· 00 00 oba zbytky R stejné a značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou a n-butylovou skupinu.

Ve vzorcích I a II se nacházejí obě trifluormethylové skupiny výhodně v poloze 2,4- nebo 3,5- k atomu bromu, popřípadě ke skupině Cř^-COOH. Obzvláště výhodně se nacházejí v poloze 3,5- .

Brom-bis-(trifluormethyl)-benzeny a dialkylestery kyseliny malonové s 1 ař 4 uhlíkovými atomy v alkylech jsou známé a komerčně dostupné, nebo jsou vyrobitelné pomocí známých způsobů nebo analogicky.

Pro způsob podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu jako deprotonisační činidla anorganické a organické base, například hydridy, amidy, alkoholáty, uhličitany a hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin a alkalických kovů, jako je hydrid sodný, amid sodný, methylát sodný, ethylát sodný, terč.-butylát sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan amonný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, jakož i terciární aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N,N-dimethylanilin, N,N-dimethylbenzylamin, pyridin, N-methylpiperidin, N-methylmorfolin, Ν,N-dimethylaminopyridin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabicyklo[5.4.0]non-5-en (DBN) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Může se použít také kombinace různých basí. Výhodně se používají alkoholáty alkalických kovů, obzvláště výhodně alkoholát alkoholu R-OH , ve kterém má R stejný význam jako u použitého alkylesteru kyseliny malonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Alkoholáty se mohou použít v pevné formě nebo rozpuštěné v alkoholu, výhodně v alkoholu, který odpovídá alkoholátovému iontu.

• 4 «9«»· 94 49 9· I

9999 9 9 9

999 9 · ·· 9 99

9999 9 99

Jako soli mědi přicházejí v úvahu například soli měďné, jako jsou halogenidy mědhé, přičemž výhodně se používá bromid měďný nebo jodid mědhý nebo směs obou solí.

Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět za přítomnosti zřeďovacího činidla. K tomu přicházejí v úvahu organická rozpouštědla, která způsob podle předloženého vynálezu nijak negativně neovlivňují a jejich libovolné směsi. Jako příklady je možno uvést aromatické uhlovodíky, jako je toluen, xylen a mesitylen, halogenované aromatické uhlovodíky, jako je chlorbenzen a dichlorbenzeny, ethery, jako je diisopropylether, methyl-terc.-butylether, methylterc . -amylether , dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a anisol, amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylformanilid, N-methylpyrrolidin a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, N-oxidy, jako je N-methylmorfolin-N-oxid, estery jako je methylacetát, ethylacetát a butylacetát, sulfony, jako je sulfolan a alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, isobutylalkohol, sek.-butylalkohol, terč.-butylalkohol, ethandiol, propan-1,2-diol, ethoxyethanol, methoxyethanol, diethylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonoethylether.

Pro jeden mol brom-bis-(trifluormethyl)-benzenu se může použít například 1,0 až 2,5 mol, výhodně 1,1 až 1,6 mol dialkylesteru kyseliny malonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech a 0,1 až 1 mol , výhodně 0,3 až 0,5 mol měně soli, jakož i popřípadě 0,1 až 2 1 zřeďovacího činidla. Deprotonisační činidlo se může použít například v množství 85 až 110 % množství, ekvivalentního použitému

V 4 · » 0

0 0 0 ·*<* · 0' F ·

0· * «000 0 0 00 · 0 0 0

0 0 0 00 00 esteru kyseliny malonové, výhodně činí toto množství 90 až 99 % .

Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět například při teplotě v rozmezí 40 °C až 150 °C , přičemž se výhodně pracuje při teplotě v rozmezí 50 °C až 110 °C .

Při výhodné formě provedení způsobu podle předloženého vynálezu se pracuje následujícím způsobem :

Předloží se buď ester kyseliny malonové nebo deprotonisační činidlo, popřípadě v některém z uvedených zřeďovacích činidel, zahřeje se na teplotu v rozmezí 40 °C až 70 °C a dávkuje se vždy druhá z těchto komponent. Potom se může, například při použití alkoholátů jako deprotonisačních činidel, destilovat pro částečné odstranění vznikajícího alkoholu a potom ochladit o několik stupňů pod teplotu varu destilačního zbytku. Přidá se sůl mědi a brom-bis-(trifluormethyl) -benzenu a směs se přivede na požadovanou reakční teplotu. Když se použilo zřeďovací činidlo, odpovídá reakční teplota výhodně teplotě varu zřeďovacího činidla pod zpětným chladičem. Během reakce se pozoruje vývin plynu, který je vyvoláván parciální demethoxykarboxylací. Může se také po přídavku soli mědi nastavit reakční teplota a potom nadávkovat brom-bis-(trifluormethyl)-benzen, což je výhodnější při silném vývinu plynu. Reakce je ukončena po 1 až 50 hodinách, v podstatě v závislosti na teplotě.

Může se také předem oddělit část soli mědi, například 5 až 30 % a přidat teprve po proběhnutí části reakční doby. Takovýmto přídavkem čerstvého katalysátoru během reakce se může redukovat celková reakční doba.

Zmýdelnění a úplná dekarboxylace se může provést ·♦· · «· ·· · · · · • · · · · · · · • ··· · ·· · • · · · · · · · 4 • ·· 6 · · · · ·· «· ·· · · například následujícím způsobem :

Pro výrobu [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octových kyselin bez isolace meziproduktů se může po reakci a odstranění soli mědi například filtrací reakční směs přímo smísit s vodným hydroxidem alkalického kovu, například s 30% až 50% vodným hydroxidem sodným a zahřát, například na teplotu nejvýše 120 °C . Isolace produktu se potom může provádět pomocí obvyklých metod, například nejprve zahuštěním, výhodně za vakua, okyselením získaného zbytku minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková a oddělením produktu filtrací nebo odstředěním. Mohou se takto získat kyseliny [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové ve výtěžcích například 85 % teorie a více.

Pro výrobu esterů kyseliny [bis-(trifluormethyl)-fenyl] -octové bez isolace meziproduktů se může po reakci a před odstraněním soli mědi postupovat také jinak. Tak se může odpovídající směs ochladit, například na teplotu, která není nižší než 10 °C a potom neutralisovat kyselinou, to znamená upravit hodnotu pH na 5 až 9 . Jako kyseliny přicházejí v úvahu minerální a karboxylové kyseliny, výhodná je kyselina octová. Nyní je možno pevné součásti reakční směsi oddělit například filtrací, výhodně za použití filtračního pomocného činidla a zbytek promýt etherem nebo alkoholem. Výhodně se použije dioxan. Z filtrátu, spojeného s promývací kapalinou se může potom produkt získat destilací za sníženého tlaku. Destilace se provádí výhodně po přídavku vysokovroucí inertní kapaliny, aby se především při konci destilace zlepšil přestup tepla. Tato pracovní metoda je výhodná také pro výrobu [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octových kyselin, které se mohou získat z takto isolovaných odpovídajících esterů obvyklým zmýdelněním esterů.

Při výrobě kyselin [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octových kyselin podle předloženého vynálezu se vyskytují jako mezistupně odpovídající dialkylestery kyseliny fenylmalonové a odpovídající alkylestery kyseliny fenyloctové. Směs obou je možno isolovat, když se před zmýdelněním a úplnou dekarboxylací odpovídající reakční směs smísí s vodou a kyselinou a zahřeje se, například na teplotu nejvýše 130 °C. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například minerální a karboxylové kyseliny. Po obvyklém zpracování, například ochlazení, zředění vodou, extrakci organickým rozpouštědlem a destilací extraktu po oddělení extrakčního činidla, se může získat směs, která obsahuje odpovídající dialkylester kyseliny fenylmalonové obecného vzorce IV a odpovídající alkylester kyseliny fenyloctové obecného vzorce V a která je prakticky prostá odpovídající volné kyseliny obecného vzorce II

(IV)

Ve vzorcích IV a V mají zbytky R stejné významy, jako je uvedeno u vzorce III .

V isolované směsi esterů je více dialkylesteru kyseliny fenylmalonové obecného vzorce IV , když se zpracování vodou a kyselinou provádí pouze krátce, například po dobu 1 až 20 minut a při relativně nízkých teplotách, například 10 °C až 30 °C . Odpovídajícím způsobem obsahuje isolovaná směs esterů více dialkylesteru kyseliny fenyloctové obecného vzorce V , když se zpracování s vodou a minerální kyselinou provádí déle, například po dobu 30 minut až 5 hodin a při relativně vyšších teplotách, například 30 °C až 130 °C .

Z isolované směsi esterů se dá odpovídající dialkylester kyseliny fenylmalonové obecného vzorce IV získat například tak, že se zpracuje pomocí sloupcové chromatografie, frakcionované destilace nebo destilace v tenké vrstvě. Při destilativním zpracování se dialkylester kyseliny fenylmalonové obecného vzorce IV obohacuje v patě kolony.

Z isolované směsi esterů se dá získat odpovídající alkylester kyseliny fenyloctové obecného vzorce V například destilací za sníženého tlaku; methylester kyseliny [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové vře například při 900 Pa při teplotě 89 °C až 99 °C .

Z isolované směsi esterů je možno například přídavkem protického rozpouštědla, například vody nebo alkoholu, jako je methylalkohol, alkálie, například 10% až 30% vodného hydroxidu sodného, zahřátím na teplotu například 30 °C až 80 °C a okyselením minerální kyselinou, získat odpovídající kyselinu fenyloctovou obecného vzorce II . Když je tato požadovaným produktem, nemusí se přirozeně meziisolace směsi esterů provádět, neboť má za následek zbytečné náklady a snížení výtěžku.

Dialkylestery kyseliny fenylmalonové obecného vzorce IV jsou nové. Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy také dialkylestery kyseliny [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-malonové obecného vzorce IV o o

(CF₃)₂ (IV) ve kterém jsou oba zbytky R stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Výhodně jsou oba zbytky R stejné a značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou nebo n-butylovou skupinu.

Tyto estery kyseliny malonové umožňují, když se použijí namísto obvyklých esterů kyseliny malonové, výrobu známých účinných látek novými způsoby a výrobu nových účinných látek. Obohacují tedy stav techniky. Na jádře substituované estery kyseliny arylmalonové jsou vhodné obzvláště pro stavbu triazolopyrimidinů, které představují širokopásmové fungicidy v ochraně rostlin (viz EP-A 83 451) .

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octová

Předloží se 550 ml ethylenglykoldimethyletheru a pod dusíkovou atmosférou se přidá 91 g pevného methylátu sodného, přičemž vznikne bez změny teploty dobře míchatelná bílá suspense. Směs se potom zahřeje na teplotu 69 °C a v prů-

• ·· · ·* • ·

999 9 běhu 30 minut se přikape 237,6 g dimethylesteru kyseliny malonové, přičemž směs začne vřít pod zpětným chladičem (vnitřní teplota 74 °C) a vznikne míchatelná bílá břečka. Po ochlazení na teplotu 54 °C se přidá 35,2 g bromidu měďného (jemný prášek) a 35,2 g jodidu mědhého (jemný prášek) a reakční směs se znovu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. V průběhu 110 minut se přikape 344 g 3,5-bis-(trifluormethyl)-brombenzenu, přičemž se pozoruje slabý vývin plynu (parcielní demethoxykarbonylace). Po 15 hodinách a 40 minutách (kontroka konverse pomocí GC) za varu pod zpětným chladičem (85 °C) se přidá dalších 10 g bromidu měďného a dalčích 10 g jodidu měďného. Po dalších 5 hodinách varu pod zpětným chladičem při teplotě 86 °C (kontrola konverse pomocí GC; alespoň 90% konverse použitého brombenzenu) se v průběhu 15 minut při teplotě 86 °C (var pod zpětným chladičem) přikape 400 g 45% vodného roztoku hydroxidu sodného a při této teplotě se reakční směs ponechá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem, přičemž dochází ke slabému vývinu plynu. Potom ukáže GC-analysa, že již není přítomen žádný ester. Za míchání se přidá 1000 ml vody a sraženina se nechá odsadit. Potom se oddekantují nerozpustné součásti na nuči, zbytek v baňce se rozmíchá se 100 ml 2 N hydroxidu sodného a na nuči se odsaje. Takto získaný dvoufázový filtrát se při 2 kPa odpaří (1350 ml destilátu) a tento se znovu zředí 1000 ml vody. Organické nečistoty se extrahují 30 ml toluenu (1,4 g zbytku po odpaření) a vodná fáze se vlije do 920 g 24% vodné kyseliny sírové (18 °C až 24 °C)(silné vypěnění, hodnota pH =

1). Vytvořená sraženina se odsaje, malým množstvím vody se promyje do neutrální reakce a suší se přes noc při teplotě 60 °C . Získá se takto 284 g béžového prášku, což odpovídá výtěžku 89 % teorie.

Příklad 2

Methylester kyseliny [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové a dimethylester kyseliny [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl ]-malonové

Do 61 dioxanu se při teplotě 50 °C předloží 2 kg dimethylesteru kyseliny malonové a k tomu se v průběhu jedné hodiny po částech přidá 700 g methylátu sodného, přičemž vsázka je zprvu břečkovitá a potom lehce míchatelná. Po ukončení přídavku se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 50 °C až 55 °C a potom se destiluje až se u hlavy dosáhne teploty varu dioxanu (101 °C)(asi 1 1 destilátu). Vsázka se potom ochladí na teplotu 90 °C , přidá se 352 g bromidu měďného a 352 g jodidu mědhého a 3440 g 3,5-bis-(trifluormethyl)-brombenzenu a nechá se reagovat za varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, přičemž dochází ke značnému vývinu plynu. Potom se za podmínek varu pod zpětným chladičem nechá přitékat 2 929 ml vody a 2344 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se nechá ještě jednu hodinu vařit pod zpětným chladičem.

Vsázka se potom ochladí na teplotu místnosti, zředí se 51 vody a extrahuje se terč.-butylmethyletherem (2 x vždy 3 1). Organická fáze se dvakrát promyje 3 1 vody, vysuší a destiluje. Získá se takto 2475 g produktu, přecházejícího při teplotě 91 °C až 125 °C a 1,8 kPa. Produkt sestává z 53 % (GC, % plochy) z dimethylesteru kyseliny [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl]-malonové (teplota varu při 1 kPa : 128 °C) a ze 47 % (GC, % plochy) z methylesteru kyseliny [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové (teplota varu při 0,9 kPa : 89 °C až 99 °C).

126,2 mg tohoto produktu se rozpustí ve 4 ml aceto13 ···· ·· 99 44 ·· • · · · · · · · · «·4 · · 4· · 4 4 · • · · ·· · » · 4 4 4 • · · · ♦ · · 4 · ··* ·· ·· ·· ·· nitrilu a na chromátografický sloupec RP-18 se dá 24 injekcí po 125 μΐ (což odpovídá 94,7 mg produktu) a dělí se. Po extrakci diethyletherem se ze spojených frakcí získá 7,0 mg dimethylesteru kyseliny [3,5-bis-(trifluormethyl) -fenyl ] -malonové s následujícími charakteristickými znaky :

IR-spektrum (film, vlnočty v cm'¹) ;

1744, 1379, 1280, 1175, 1135, 683 .

Hmotové spektrum (GC/MS) :

344 (M⁺) , 325, 300, 257, 227, 59 .

^H-NMR-spektrum (chemický posun v ppm) :

3,80 (6H), 4,77 (ÍH), 7,88 (ÍH), 7,90 (2H) .

-I^F-NMR-spektrum (chemický posun v ppm) :

- 63,35 .

Příklad 3

Kyselina [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octová kg směsi esterů, získané podle příkladu 2 , se předloží do 1,5 1 methylalkoholu a při teplotě 10 °C se po kapkách smísí se 2 kg 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž teplota stoupne asi na 60 °C , načež se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C . Vsázka se potom ve vakuu zahustí a za studená se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se karboxylová kyselina vysráží. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se takto 844 g (65 % teorie přes oba stupně) kyseliny [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové s teplotou tání 126 °C

44

4 4 ·

4 4 4

4 4 ·

4 44

446 4 4 * 4 4 · 4 · 4

444 4 444

4 4 4 4 «44 44 44 až 128 °C .

Příklad 4

Methylester kyseliny [3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové

Do směsi 550 ml dioxanu a 287,6 g methylesterů kyseliny malonové se při teplotě 69 °C přikape v průběhu 30 minut 306 g 30% roztoku methylátu sodného v methylalkoholu. Tato směs začne při tom vřít pod zpětným chladičem a vznikne míchatelná bílá břečka. Potom se ochladí na teplotu 54 °C a ve formě jemného prášku se přidá vždy 25,2 g bromidu mědhého a jodidu mědhého a opět se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. V průběhu 110 minut se přikape 344 g 3,5-bis-(trifluormethyl)-brombenzenu a při nezměněné teplotě se míchá po dobu 10 hodin. Potom se nadávkuje vždy 10 g bromidu mědhého a jodidu mědhého, ponechá se při teplotě 86 °C po dobu 5 hodin, znovu se přidá stejné množství bromidu mědhého a jodidu mědhého, míchá se po dobu 5 hodin za varu pod zpětným chladičem a ochladí se na teplotu místnosti. Pomocí ledové kyseliny octové se hodnota pH upraví na 7 , směs se přefiltruje přes celíte , zbytek se promyje dioxanem, filtrát se smísí s promývací kapalinou a po přídavku vysokovroucího bílého oleje se destiluje při 1,8 kPa na Vigreux-koloně s můstkem. Při 1,8 kPa se při teplotě 91 °C až 125 °C získá produkt při výtěžku 52 % teorie.

Obvyklým zmýdelněním esteru se může z isolovaného esteru získat odpovídající kyselina.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • · · • ·» *· ·· • · 0 0 * ·

1. Zůsob výroby kyselin [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octových, vyznačující se tím, že se odpovídající brom-bis-(trifluormethyl)-benzen nebo jod-bis-(trifluormethyl) -benzen nechá reagovat s dialkylesterem kyseliny malonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu za přítomnosti deprotonlsačního činidla a soli mědi a reakční produkt se v basickém prostředí zmýdelní a dekarboxyluje.
2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se použiji brom-bis-(trifluormethyl)-benzeny nebo jod-bis-(trifluormethyl) -benzeny obecného vzorce I

X (I), (CF₃)₂ ve kterém značí X atom bromu nebo jodu, a vyrobí se [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové kyseliny obecného vzorce II

CH,-COOH (II) ^/\_(cp₃,₂ • · · · • · • · a jako dialkylestery kyseliny malonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu se použijí sloučeniny obecného vzorce III rooc-ch₂coor (III), ve kterém jsou oba zbytky R stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
3. Způsob podle nároku 2 , vyznačující se tím, že ve vzorcích I a II se obě trifluormethylové skupiny nacházejí v poloze 2,4nebo 3,5- k atomu bromu, popřípadě ke skupině CH₂-C00H.
4. Způsob podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se jako deprotonisační činidlo použijí hydridy, amidy, alkoholáty, uhličitany a/nebo hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin a/nebo alkalických kovů, uhličitan sodný, uhličitan draselný a/nebo uhličitan amonný, hydrogenuhličitan sodný a/nebo hydrogenuhličitan draselný a/nebo terciární aminy.
5. Způsob podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se jako deprotonisační činidlo použijí alkoholáty v pevné formě nebo rozpuštěné v alkoholu.
6. Způsob podle nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že se jako soli mědi použijí měďné soli.
7.

Způsob podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že se pro výrobu esterů kyseliny [bis-(trifluormethyl)-fenyl]-octové reakční směs po reakci s deprotonisačním činidlem a solí mědi ochladí, hodnota pH se upraví kyselinou na 5 až 9 , pevné součásti reakční směsi se oddělí, získaný zbytek se promyje etherem nebo alkoholem a z filtrátu, spojeného s promývací kapalinou, se produkt získá destilací za sníženého tlaku.
8. Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se provádí za přítomnosti aromatických uhlovodíků, halogenovaných aromatických uhlovodíků, etherů, amidů, N-oxidů, esterů, sulfonů a/nebo alkoholů.
9. Způsob výroby směsi esterů obecných vzorců IV a V ve kterých jsou zbytky R stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se nejprve postupuje stejně jako podle nároku 1 , potom se před zmýdelněním a úplnou dekarboxylací reakční směs smísí s vodou a kyselinou a zahřeje se a potom se tato reakční směs zpracuje extrakcí a destilací.
10. Způsob výroby dialkylesterů kyseliny fenylmalonové obecného vzorce IV (IV), ve kterém jsou zbytky R stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se postupuje způsobem podle nároku 8 a potom se reakční směs zpracuje pomocí sloupcové chromatografie, frakcionované destilace nebo destilace na tenké vrstvě.
11. Způsob výroby alkylesterů kyseliny fenyloctové obecného vzorce V (V), ve kterém

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se postupuje způsobem podle nároku 7 a potom se reakční směs zpracuje destilací za sníženého tlaku.

00 0 0 00 · *

I «0 0 · · · «

I 0 00 0 0 0 4 » 0 0 0 0 0 0 0 «

19 0 0··

0 00
12. Dialkylester kyseliny [bis-(trifluormethyl)-fenyl] -malonové obecného vzorce IV (IV), ve kterém jsou zbytky R stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.