ES2690944T3 - Procedimiento para preparar derivados de ácido arilacético y heteroarilacético - Google Patents

Procedimiento para preparar derivados de ácido arilacético y heteroarilacético Download PDF

Info

Publication number
ES2690944T3
ES2690944T3 ES12706245.3T ES12706245T ES2690944T3 ES 2690944 T3 ES2690944 T3 ES 2690944T3 ES 12706245 T ES12706245 T ES 12706245T ES 2690944 T3 ES2690944 T3 ES 2690944T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
alkyl
aryl
iii
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12706245.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Himmler
Lukas J. Goossen
Felix Rudolphi
Bingrui Song
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2690944T3 publication Critical patent/ES2690944T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/614—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety of phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III)**Fórmula** en la que Ar representa el grupo**Fórmula** en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, halógeno, representan alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, tiofenilo, alcoxilo C1-C6, aril C6-C10-oxilo, fenilo, -CO arilo C6-C10, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C6 o -COO-arilo C6-C10 dado el caso sustituidos con halógeno, el radical Ar puede representar adicionalmente también un radical heteroaromático o el radical Ar puede representar también 1- o 2-naftilo, y R6 y R7 representan cada uno independientemente alquilo C1-C8 dado el caso sustituido, fenilo, arilo o representan NR8R9, en donde R8 y R9 son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente alquilo C1-C4, o representan fenilo dado el caso sustituido con alquilo C1-C3, que puede estar dado el caso sustituido con flúor o cloro, con nitro, ciano o dialquil C1-C3-amino, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, caracterizado porque se hacen reaccionar los haluros de arilo o heteroarilo de fórmula (I)**Fórmula** en la que Hal representa cloro, bromo o yodo, y Ar tiene los significados indicados anteriormente, con ésteres malónicos de fórmula (II)**Fórmula** en la que R6 y R7 tienen cada uno los significados indicados anteriormente, en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando de fosfina y A) de una base inorgánica y de un catalizador de transferencia de fase usando dado el caso un disolvente orgánico.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Procedimiento para preparar derivados de ácido arilacético y heteroarilacético
La invención se refiere a un procedimiento para preparar ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos y derivados de los mismos mediante la reacción de haluros de arilo o heteroarilo con diésteres malónicos en presencia de un catalizador de paladio, de una o más bases y opcionalmente de un catalizador de transferencia de fase. Este procedimiento posibilita la preparación de una multitud de ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos funcionalizados y derivados de los mismos, especialmente también la preparación de ácidos arilacéticos con sustituyentes con requisitos estéricos.
Normalmente, los derivados de ácido fenilacético se preparan en síntesis multietapa, la mayoría de las cuales tienen baja tolerancia de grupo. La preparación puede efectuarse, por ejemplo, a partir de acetofenonas mediante una reacción de Willgerodt-Kindler (véase, por ejemplo, H.E. Zaugg et al., J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 3224-8). Sin embargo, en este procedimiento surgen grandes cantidades de desechos que contienen azufre. Además, pueden aparecer compuestos de azufre volátiles con un alto nivel de olor desagradable.
Un procedimiento adicional para preparar ácidos arilacéticos parte de bromuros o cloruros de bencilo. Se usa cianuro de sodio, por ejemplo, para preparar los correspondientes nitrilos de los mismos, y estos se hidrolizan a continuación. Los bromuros o cloruros de bencilo requeridos pueden obtenerse, por ejemplo, mediante bromometilación o clorometilación de los correspondientes compuestos aromáticos. Sin embargo, es una desventaja aquí que no pueda descartarse la aparición de compuestos altamente carcinogénicos, tales como bis(clorometil)éter o bis(bromometil)éter, y así tienen que ponerse en marcha una gran cantidad de medidas de seguridad en la industria. Además, la halogenometilación de compuestos aromáticos sustituidos conduce en muchos casos a mezclas isoméricas.
La carbonilación de haluros de bencilo en presencia de alcoholes da igualmente ésteres fenilacéticos. La disponibilidad limitada ya mencionada de haluros de bencilo y la necesidad de usar gas CO tóxico, en algunos casos incluso a presión elevada, son desventajas adicionales de este procedimiento.
Ha habido ya también una divulgación sobre cetalizar a-cloro-acetofenonas y someter entonces los cetales a una reacción de transposición (C. Giordano et al., Angew. Chem. 96 (1984) 413-9). Se obtienen a-cloroacetofenonas por cloración de acetofenonas o directamente mediante acilación de Friedel-Crafts del compuesto aromático en cuestión con cloruro de cloroacetilo. Esto dar lugar de nuevo a la desventaja de que las acilaciones de Friedel-Crafts de compuestos aromáticos sustituidos transcurren frecuentemente sin selectividad.
Un procedimiento conocido adicional para preparar ácidos fenilacéticos consiste en diazotizar la correspondiente anilina en la primera etapa, hacer reaccionar el compuesto de diazonio resultante con cloruro de vinilideno en la segunda etapa y hacer reaccionar entonces el compuesto de tricloroetilo o bromodicloroetilo así obtenido con agua o alcoholes en la tercera etapa, dando el ácido arilacético o ésteres del mismo (véase, por ejemplo, V. M. Naidan y A. V. Dombrovskii, Zhurnal obshchei Khimii 34 (1984) 1469-73; EP-A-835243). Sin embargo, esta reacción proporciona generalmente buenos rendimientos solo con aquellas anilinas que portan radicales atractores de electrones en el compuesto aromático y en que el grupo amino no está bloqueado estéricamente.
Es adicionalmente conocida la reacción de bromobencenos con derivados de ácido cloroacético en presencia de cantidades estequiométricas de plata o cobre a 180-200 °C. Las desventajas de este procedimiento son la alta temperatura, que descarta el uso en caso de compuestos sensibles al calor, el bajo rendimiento y el uso de cantidades estequiométricas de metales que son costosos y difíciles de procesar.
La reacción de compuestos arilo de Grignard con derivados de ácido a-halogenoacético conduce igualmente a derivados de ácido fenilacético. Sin embargo, es una desventaja la tolerancia extremadamente limitada de los grupos funcionales, que es el resultado del uso de compuestos de Grignard altamente reactivos que son difíciles de manejar.
Son alternativas a los procedimientos mencionados que se han descrito también los acoplamientos cruzados de haluros de arilo con reactivos de Reformatsky, enolatos de estaño, enolatos de cobre y otros enolatos, o cetenoacetales (véanse, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1627-1630; J. Organomet. Chem. 1979, 177, 273-281; Synth. Comm. 1987, 17, 1389-1402; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3383-3384; J. Org. Chem. 1993, 58, 7606-7607; J. Chem. Soc. Perkin 1 1993, 2433-2440; J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2507-2517; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4833-4835; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-78; J. Org. Chem. 1991, 56, 261-263, Heterocycles 1993, 36, 2509-2512, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810). Sin embargo, la aplicabilidad de estos procedimientos es limitada. Por ejemplo, los reactivos de Reformatsky y cetenacetales son difíciles de preparar y manejar. El uso de compuestos de estaño es desventajoso por razones toxicológicas y el uso de cantidades estequiométricas de cobre causa considerables costes de eliminación de residuos. El uso de enolatos es generalmente posible solo cuando no están presentes otros grupos enolizables en la molécula. Por ejemplo, las cetonas se descartan por lo tanto como sustratos para dichos procedimientos. Son igualmente conocidos algunos procedimientos electroquímicos (Synthesis 1990, 369-381; J. Org. Chem. 1996, 61, 1748-1755), pero estos procedimientos son desventajosos debido al régimen de reacción complejo y a los bajos rendimientos espaciotemporales.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Es igualmente ya conocido un procedimiento para preparar derivados de ácido fenilacético mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre ácidos arilborónicos y bromoacetato de etilo (Chem. Commun. 2001, 660-70; DE-A-10111262). Sin embargo, este procedimiento requiere la preparación de los ácidos borónicos, normalmente a partir de los correspondientes haluros de arilo o heteroarilo. Además, no ha sido posible hasta la fecha usar esta preparación con derivados de ácido fenilacético con requisito estérico, por ejemplo 2,6-disustituidos. Chem. Commun. 2001, 660-70 afirma que los ácidos arilborónicos estéricamente impedidos pueden convertirse eficazmente también en las condiciones descritas en el mismo. Sin embargo, los ejemplos contienen solo ácido 2- tolilborónico como sustrato estéricamente impedido. No se describen ácidos arilborónicos con mayor impedimento estérico, por ejemplo ácidos 2,6-dialquilfenilborónicos.
Es un procedimiento conocido adicional el de la reacción de acoplamiento catalizada por paladio o cobre de haluros de arilo con ésteres malónicos o p-cetoésteres, seguido de una desalcoxicarbonilación inducida térmicamente o retrocondensación de Claisen. Esto implicaba hacer reaccionar yoduros de arilo y bromuros de arilo activados con malonato de dietilo en presencia de un catalizador de paladio y 10 equivalentes de carbonato de cesio muy costoso, y eran necesarios tiempos de reacción de hasta 76 horas (Chem. Commun. 2001, 2704-2705). Son posibles rendimientos mayores con tiempos de reacción más cortos, pero estos requieren el uso de ligados de carbeno N- heterocíclicos muy específicos que pueden prepararse solo con dificultad; además, se usa también aquí el costoso carbonato de cesio (Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5823-5825). La arilación catalizada por paladio o cobre de ésteres acetoacéticos, seguida de una desacetilación in situ, tiene en última instancia solo un intervalo estrecho de aplicación; además, la desacetilación es frecuentemente incompleta, lo que da como resultado rendimientos insatisfactorios de ésteres arilacéticos (Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4261-4264; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 32893293).
En Chemical Communications 2001, páginas 2704-2705 se divulga un procedimiento para preparar ésteres ari- y heteroarilacéticos a partir de un compuesto de arilo o heteroarilo y malonato de dietilo en presencia de Pd2(dba)3, tBu3P, Cs2CO3 y DME, en el que no se emplea ningún catalizador de transferencia de fase.
Todos los procedimientos que se han hecho conocidos hasta la fecha para preparar derivados de ácido fenilacético, más particularmente también aquellos con sustitución con requisito estérico, tienen en consecuencia fallos y desventajas, algunos de ellos muy considerables, que complican el uso de los mismos. Puesto que los ácidos fenilacéticos en general, y entre ellos específicamente también aquellos con sustitución con requisito estérico, son precursores importantes, por ejemplo para ingredientes activos en la protección de cosechas, existe la necesidad de un procedimiento técnicamente sencillo y altamente eficaz para preparar dichos compuestos.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora un procedimiento para preparar ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos y derivados de los mismos a partir de haluros de arilo y heteroarilo y ésteres malónicos, que se caracteriza porque la reacción se efectúa en presencia de un catalizador de paladio, una fosfina y
A) una base inorgánica y un catalizador de transferencia de fase
estando seguida la reacción de acoplamiento por una desalcoxicarbonilación in situ.
El descubrimiento en la etapa de procedimiento A) de que la adición de un catalizador de transferencia de fase influye positivamente en la selectividad de la reacción era imprevisible y hace el descubrimiento de este procedimiento particularmente sorprendente. El uso del catalizador de transferencia de fase hace posible por primera vez desplazar selectividad y rendimiento significativamente a favor del producto deseado. Esto hace al procedimiento mucho más viable económicamente que los procedimientos conocidos según la técnica anterior.
El procedimiento de acuerdo con la invención para preparar compuestos de arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo se caracteriza porque se hacen reaccionar haluros de arilo o heteroarilo de fórmula (I)
en la que
Hal es cloro, bromo o yodo, y Ar es el grupo
Ar—Hal
(I)
imagen1
R1
R2
en la que
10
15
20
R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, tioalquilo C1-C6, tiofenilo, alcoxilo C1-C6, aril Ca- Cio-oxilo, fenilo, -CO-arilo Ca-Cio, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C6 o -COO-arilo Ca-Cio,
el radical Ar puede ser adicionalmente también un radical heteroaromático tal como 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo o
el radical Ar puede ser también 1- o 2-naftilo,
con ésteres malónicos de fórmula (II)
R
I
O
a
imagen2
O O
R7
I
O
(II)
en la que
Ra y R7 son cada uno independientemente alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, fenilo, arilo o NR8R9,
en donde R8 y R9 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente alquilo C1-C4, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, que está opcionalmente sustituido con flúor o cloro, con nitro, ciano o di-alquil C1-C3-amino, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,
en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando de fosfina y
A) de una base inorgánica y un catalizador de transferencia de fase
usando opcionalmente un disolvente orgánico
dando compuestos de a-arilmetilcarbonilo de fórmula (III)
Ar
OR
a,7
O
(III)
en la que Ar y los radicales Ra y R7 tienen cada uno los significados indicados anteriormente. Esto forma diésteres 2-arilmalónicos de fórmula (IV) como intermedios, pero no se aíslan.
Esta reacción se ilustra en consecuencia por la siguiente ecuación de reacción:
imagen3
Se ilustran a continuación los sustituyentes o intervalos de radicales preferidos dados en las fórmulas mencionadas anterior y posteriormente:
Ar es preferentemente 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o el grupo
5
10
15
20
25
30
35
imagen4
R1
R2
en donde
R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son preferentemente cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con flúor, tioalquilo C1-C4, tiofenilo, alcoxilo C1- C4, aril C6-C10-oxilo, fenilo, -CO-arilo C6-C8, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C4 o -COO-arilo C6-C8,
Hal es preferentemente cloro, bromo o yodo,
R6 y R7 son iguales o diferentes y son preferentemente cada uno independientemente alquilo C1-C4.
Ar es más preferentemente 1- o 2 naftilo, 3-tienilo o el grupo
imagen5
R1
R2
en donde
R1, R2, R3, R4 y R5son iguales o diferentes y son más preferentemente cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, metilo, metiltio, etilo, isopropilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, metoxilo, etoxilo, fenilo, - CO-fenilo, -CO-metilo, -CO-etilo, -COO-metilo, -COO-etilo o -COO-fenilo,
Hal es más preferentemente cloro, bromo o yodo,
R6 y R7 son más preferentemente cada uno independientemente metilo o etilo, destacando etilo.
Ar es lo más preferentemente 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, 4-W,W-dimetilaminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-etilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-tienilo.
Ar es también lo más preferentemente 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-cianofenilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 3- cianofenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-benzoilfenilo.
Las definiciones o ilustraciones de radicales generales o preferidas anteriormente mencionadas pueden combinarse entre sí como se desee, concretamente incluyendo combinaciones entre los intervalos respectivos y los intervalos preferidos. Se aplican tanto a los productos finales como correspondientemente a los intermedios.
Los haluros de arilo de fórmula (I) son conocidos en principio o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos en principio o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Las bases usadas en la etapa de procedimiento A) de la invención son bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, óxidos, fosfatos, hidrogenofosfatos, fluoruros o hidrogenofluoruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo. Se da preferencia al uso de fosfatos, carbonatos o fluoruros de metal alcalino y metal alcalinotérreo, y particular preferencia al uso de fosfato de sodio y fosfato de potasio. Se destaca el fosfato de potasio.
En el procedimiento de acuerdo con la invención se emplean de 1 a 10 equivalentes de la base respectiva. Preferentemente se emplean 1,2-5 equivalentes de la base.
Los catalizadores de paladio usados en el procedimiento de acuerdo con la invención son sales de paladio (II), por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, acetato o acetilacetonato de paladio, que pueden estabilizarse adicionalmente por ligandos adicionales, por ejemplo, alquilnitrilos, o especies de Pd(0) tales como paladio sobre carbón activo, Pd(PPh3)4, bis(dibencilidenacetona)paladio o tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Se da preferencia a bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de paladio, bromuro de paladio y acetato
5
10
15
20
25
30
35
40
de paladio; se destaca bis(dibencilidenacetona)paladio y acetato de paladio.
La cantidad de catalizador de paladio usada en el procedimiento de acuerdo con la invención es del 0,001 al 5 % en moles, basada en el haluro de arilo usado. Preferentemente, se usa del 0,005 al 3 % en moles, más preferentemente del 0,01 al 1 % en moles.
Los ligandos de fosfina usados en el procedimiento de acuerdo con la invención son ligandos PR10R11R12 en que los radicales R10, R11 y R12 son cada uno hidrógeno, alquilo C1-C8 lineal y ramificado, vinilo, arilo o heteroarilo del grupo de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno o furano, que puede estar a su vez sustituido con sustituyentes adicionales del grupo de alquilo C1-C8 o arilo C6-C10 lineal y ramificado, alquil C1-C8-oxilo o aril C1-C10-oxilo lineal o ramificado, alquilo C1-C8 lineal o ramificado halogenado o arilo C6-C10 halogenado, alquilo C1-C8 o aril C6-C10-oxicarbonilo lineal y ramificado, alquil C1-C8-amino lineal y ramificado, dialquil C1-C8-amino lineal y ramificado, aril C1-C8-amino, diaril C1-C8-amino, formilo, hidroxilo, carboxilo, ciano y halógenos tales como F, Cl, Br e I, obtenidos in situ.
Son ligados de fosfina preferidos trialquilfosfinas tales como trietilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, tris(1-adamantil)fosfina, n-butildi(1-adamantil)fosfina (cataCXium® A), bencil-di(1- adamantil)fosfina (cataCXium® ABn), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (JohnPhos), 2-(diciclohexilfosfino)-2’-(W,W- dimetilamino)bifenilo (DavePhos) y 2-(di-ciclohexilfosfino)-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo (SPhos). Se da particular preferencia a la tri-terc-butilfosfina.
La tri-terc-butilfosfina puede usarse como fosfina libre o en forma del aducto con HBF4.
Como alternativa a esto, es también posible usar complejos de paladio definidos que se han obtenido a partir de los ligandos anteriormente mencionados en una o más etapas de procedimiento.
En el procedimiento de acuerdo con la invención, se usan 1-20 equivalentes molares de fosfina, basado en la cantidad de paladio usado. Preferentemente, se usan 1-4 equivalentes molares.
En la etapa de procedimiento A) de la invención, se usa un catalizador de transferencia de fase del grupo de sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario o éteres corona.
Los catalizadores de transferencia de fase del grupo de sales de amonio cuaternario o de sales de fosfonio cuaternario tienen preferentemente la fórmula (V)
R16
R15— A— R13 R14
(V)
Los radicales R13, R14, R15 y R16 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente alquilo C1-C28, alquilo C1-C28 opcionalmente ramificado, arilo C6-C10 o bencilo.
A es N o P.
El radical X es halógeno, hidrogenosulfato, sulfato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato o acetato. Preferentemente, X es bromo, cloro, flúor, hidrogenosulfato, sulfato, fosfato y acetato.
Los ejemplos de dichos catalizadores de transferencia de fase incluyen fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro y acetato de tetrabutilamonio, yoduro de tetraetilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio y cloruro de metiltridecilamonio (Aliquat 336).
Los catalizadores de transferencia de fase del grupo de éteres corona tienen la fórmula (VI)
imagen6
R R n
(VI)
en la que n es un número de 4 a 8 y los radicales
R17 a R20 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo, en que dos radicales R adyacentes pueden forman también en cada caso conjuntamente un radical cíclico tal como ciclopentilo, ciclohexilo o 1,2- fenileno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Como éteres corona típicos de fórmula (VI) se mencionan a modo de ejemplo:
benzo-15-corona-5, 15-corona-5, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6, dibenzo-24-corona-8 y diciclohexano-18- corona-6.
Se da preferencia a usar 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6 y dibenzo-24-corona-8.
Se da preferencia particular al 18-corona-6.
La cantidad de catalizador de transferencia de fase en el procedimiento de acuerdo con la invención es del 1 al 100 % en moles, basada en el haluro de arilo de fórmula (I). Se da preferencia a cantidades del 25 al 75 % en moles.
El procedimiento de acuerdo con la invención se efectúa a temperaturas de 0 a 220 °C, preferentemente de 50 a 200 °C y más preferentemente a 100 a 180 °C.
El procedimiento de acuerdo con la invención puede efectuarse en presencia de un disolvente o usando un exceso de éster malónico de fórmula (II). Se da preferencia a trabajar en presencia de un exceso de éster malónico de fórmula (II).
El exceso de éster malónico de fórmula (II) es de 2 a 20 equivalentes molares, basado en el haluro de arilo de fórmula (I). Se da preferencia a trabajar con excesos de 3 a 10 equivalentes molares.
El procedimiento de acuerdo con la invención se efectúa normalmente a presión normal, pero puede efectuarse también a presión reducida o elevada.
Para aislar los ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos y derivados de los mismos preparados de acuerdo con la invención, se procesa la mezcla de reacción, después de terminar la reacción, preferentemente mediante destilación y/o extracción o procedimientos cromatográficos.
El procedimiento de acuerdo con la invención se ilustra por los ejemplos siguientes, sin estar limitada a ellos.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1: 4-Metilfenilacetato de etilo
Se cargó inicialmente un recipiente Schlenk seco con 171 mg [1 mmol] de 4-bromotolueno, 1056 mg [6,6 mmol] de malonato de dietilo, 2,88 mg [0,005 mmol] de Pd(dba)2, 3,19 mg [0,011 mmol] de P(terc-Bu)3 x HBF4, 594 mg [2,8 mmol] de K3PO4 seco y 132 mg [0,5 mmol] de 18-corona-6. Se hizo el vacío en el recipiente de reacción tres veces y se rellenó con nitrógeno. Siguió a esto agitación a 160 °C hasta la terminación de la conversión (de 8 a 12 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la solución resultante sucesivamente con 20 ml de cada uno de agua, solución ac. saturada de NaHCO3 y solución ac. saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica usando gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 4-metilfenilacetato de etilo con un rendimiento del 88 % del teórico.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,26 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls): 8 = 171,8, 136,6, 131,1, 129,2, 129,1, 60,8, 41,0, 21,0, 14,2. EM (70 eV), m/z (%): 178 (34) [M+], 106 (10), 105 (100). IR (NaCl): ~ = 2980 (vs), 2927 (m), 1735 (vs), 1515 (m), 1446 (m), 1367 (m), 1301 (m), 1253 (m), 1152 (m), 1032 (m), 809 (m).
Ejemplo 2: 2-Etilfenilacetato de etilo
Análogamente al ejemplo 1, se usaron 185 mg [1 mmol] de 2-etilbromobenceno para obtener 170 mg del compuesto del título (88 % del teórico).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 7,27-7,16 (m, 4H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,70 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 1,29-1,23 (m, 6H). RMN de 13C (101 MHz, CDCla): 8 = 171,6, 142,5, 132,0, 130,3, 128,4, 127,4, 125,9, 60,7, 38,5, 25,7, 14,8, 14,1. EM (70 eV), m/z (%): 193 (4), 192 (24) [M+], 146 (29), 119 (100), 91 (54), 77 (21). IR (NaCl): ~ = 2980 (vs), 2935 (m), 1734 (vs), 1615 (m), 1583 (w), 1513 (s), 1246 (s), 1032 (m), 821 (m).
Ejemplo 3: 3-Metoxifenilacetato de etilo
Análogamente al ejemplo 1, se usaron 187 mg [1 mmol] de 3-bromoanisol para obtener 180 mg del compuesto del título (93 % del teórico).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91-6,81 (m, 3H), 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls): 8 = 171,4, 159,6, 135,5, 129,4, 121,5, 114,8, 112,5, 60,8, 55,1, 41,4, 14,1. EM (70 eV), m/z (%): 195 (7), 194 (50) [M+], 121 (100), 91 (37), 78 (17), 77 (26). IR (NaCl): ~ = 2979 (vs), 1731 (vs), 1601 (s), 1586 (m), 1492 (m), 1368 (m), 1262 (m), 1031 (m), 870 (m), 773 (m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 4: 4-Metiltiofenilacetato de etilo
Análogamente al ejemplo 1, se usaron 203 mg [1 mmol] de 4-bromotioanisol para obtener 199 mg del compuesto del título (95 % del teórico).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 7,25-7,18 (m, 4H), 4,14 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCla): 8 = 171,5, 137,1, 131,0, 129,7, 126,9, 60,7, 40,8, 16,0, 14,2. EM (70 eV), m/z (%): 211 (16), 210 (100) [M+], 137 (88), 121 (9). IR (KBr): ~ = 1730 (vs), 1495 (m), 1469 (m), 1366 (m), 1225 (m), 1031 (m), 802 (s).
Ejemplo 5: 3-Tienilacetato de etilo
Análogamente al ejemplo 1, se usaron 163 mg [1 mmol] de 3-bromotiofeno para obtener 160 mg del compuesto del título (94 % del teórico).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,29-7,26 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,26 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh): 8 = 170,1, 133,7, 128,5, 125,6, 122,7, 60,9, 35,9, 14,1. EM (70 eV), m/z (%): 171 (10), 170 (58) [M+], 98 (22), 97 (100). R (NaCl): ~ = 2979 (s), 2937 (m), 1733 (vs), 1464 (m), 1369 (m), 1259 (m), 1206 (m), 1155 (m), 1028 (m).
Ejemplo 6: 4-Metilfenilacetato de etilo
Análogamente al ejemplo 1, se usaron 128 mg [1 mmol] de 4-clorotolueno para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 85 % del teórico.
Ejemplo 7: 4-Metilfenilacetato de etilo
Análogamente al ejemplo 1, se usaron 218 mg [1 mmol] de 4-yodotolueno para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 91 % del teórico.
Ejemplo 8: 2-Naftilacetato de etilo
Análogamente al ejemplo 1, se usaron 207 mg [1 mmol] de 2-bromonaftaleno para obtener 200 mg del compuesto del título (93 % del teórico).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,87-7,79 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 4,18 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh): 8 = 171,5, 133,4, 132,4, 131,6, 128,1, 127,9, 127,61, 127,58, 127,3, 126,0, 125,7, 60,9, 41,6, 14,2. EM (70 eV), m/z (%): 215 (10), 214 (57) [M+], 141 (100), 115 (31). IR (NaCl): ~ = 2980 (vs), 2936 (m), 1734 (vs), 1601 (m), 1508 (m), 1368 (m), 1258 (m), 1159 (m), 1031 (s), 859 (m), 818 (m), 802 (m). 759 (m), 742 (m).
Ejemplo 9: 4-Metilfenilacetato de etilo
Se cargó inicialmente un recipiente Schlenk seco con 171 mg [1 mmol] de 4-bromotolueno, 1056 mg [6,6 mmol] de malonato de dietilo, 1,12 mg [0,005 mmol] de Pd(OAc)2, 3,19 mg [0,011 mmol] de P^erc-Bu^ x HBF4, 594 mg [2,8 mmol] de ^PO4 seco y 132 mg [0,5 mmol] de 18-corona-6. Se hizo el vacío en el recipiente de reacción tres veces y se rellenó con nitrógeno. Siguió a esto agitación a 160 °C hasta la terminación de la conversión (de 8 a 12 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la solución resultante sucesivamente con 20 ml de cada uno de agua, solución ac. saturada de NaHCO3 y solución ac. saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica usando gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 4-metilfenilacetato de etilo con un rendimiento del 75 % del teórico.
Ejemplo 10: 4-Metilfenilacetato de etilo
Se cargó inicialmente un recipiente Schlenk seco con 171 mg [1 mmol] de 4-bromotolueno, 1056 mg [6,6 mmol] de malonato de dietilo, 2,88 mg [0,005 mmol] de Pd(dba)2, 2,22 mg [0,011 mmol] de P^erc-Bu^, 594 mg [2,8 mmol] de K3PO4 seco y 132 mg [0,5 mmol] de 18-corona-6. Se hizo el vacío en el recipiente de reacción tres veces y se rellenó con nitrógeno. Siguió a esto agitación a 160 °C hasta la terminación de la conversión (de 8 a 12 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la solución resultante sucesivamente con 20 ml de cada uno de agua, solución ac. saturada de NaHCO3 y solución ac. saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica usando gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 4-metilfenilacetato de etilo con un rendimiento del 76 % del teórico.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III)
    en la que
    Ar representa el grupo
    imagen1
    en donde
    R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, halógeno, representan alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, tiofenilo, alcoxilo C1-C6, aril Ca-C-io-oxilo, fenilo, -CO- arilo C6-C10, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C6 o -COO-arilo C6-C10 dado el caso sustituidos con halógeno, el radical Ar puede representar adicionalmente también un radical heteroaromático o el radical Ar puede representar también 1- o 2-naftilo, y
    R6 y R7 representan cada uno independientemente alquilo C1-C8 dado el caso sustituido, fenilo, arilo o representan NR8R9,
    en donde R8 y R9 son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente alquilo C1-C4, o representan fenilo dado el caso sustituido con alquilo C1-C3, que puede estar dado el caso sustituido con flúor o cloro, con nitro, ciano o dialquil C1-C3-amino, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, caracterizado porque se hacen reaccionar los haluros de arilo o heteroarilo de fórmula (I)
    Ar—Hal
    en la que
    Hal representa cloro, bromo o yodo, y
    Ar tiene los significados indicados anteriormente,
    con ésteres malónicos de fórmula (II)
    R6
    I
    O.
    R7
    I
    O
    O O
    (I)
    (II)
    en la que
    R6 y R7 tienen cada uno los significados indicados anteriormente, en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando de fosfina y
    A) de una base inorgánica y de un catalizador de transferencia de fase usando dado el caso un disolvente orgánico.
  2. 2. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, en donde Ar representa 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o el grupo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen2
    R1
    R2
    en donde
    R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, representan alquilo C1-C4, tioalquilo C1-C4, tiofenilo, alcoxilo C1-C4, aril C6-C10-oxilo, fenilo, -CO-arilo C6-C8, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C4 o -COO-arilo C6-C8dado el caso sustituidos con flúor,
    Hal representa cloro, bromo o yodo,
    R6 y R7 son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente alquilo C1-C4.
  3. 3. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, en donde Ar representa 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o representa el grupo
    imagen3
    R1
    R2
    en donde
    R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, metilo, metiltio, etilo, isopropilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, metoxilo, etoxilo, fenilo, -CO-fenilo, -CO- metilo, -CO-etilo, -COO-metilo, -COO-etilo o -COO-fenilo,
    Hal representa cloro, bromo o yodo,
    R6 y R7 representan cada uno independientemente metilo o etilo.
  4. 4. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, en donde
    Ar representa 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, 4-W,A/-dimetilaminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3- metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2- etilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-tienilo.
  5. 5. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, en donde Ar representa 2,6- dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-cianofenilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-benzoilfenilo.
  6. 6. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, en donde R6 y R7 representan cada uno etilo.
  7. 7. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque como catalizador de paladio se usan bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio o acetato de paladio.
  8. 8. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque como ligando de fosfina se usa tri-ferc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, tris(1-adamantil)fosfina, n-butil-di(1-adamantil)fosfina (cataCXium® A), bencil-di(1-adamantil)fosfina (cataCXium® ABn), 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo (JohnPhos) o 2- (diciclohexilfosfino)-2'-(W,A/-dimetilamino).
  9. 9. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque como ligando de fosfina se usa tri(ferc-butil)fosfina.
  10. 10. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque como base en la etapa de procedimiento A) se usa fosfato de potasio.
  11. 11. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque como catalizadores de transferencia de fase usados se usan sales de amonio cuaternario o sales de fosfonio cuaternario de fórmula (V)
    R16
    R15 —A+— R13 R14
    5
    en la que
    R13, R14, R15 y R16 son iguales o diferentes y representan cada uno independientemente alquilo C1-C28, alquilo C1-C28 opcionalmente ramificado, arilo C6-C10 o bencilo,
    A representa N o P y
    X representa halógeno, hidrogenosulfato, sulfato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato o acetato.
  12. 12. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque como catalizadores de transferencia de fase se usan éteres corona de fórmula (VI)
    imagen4
    R R n
    (VI)
    10 en la que n representa un número entre 4 y 8
    y los radicales R17 a R20 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo, en donde dos radicales R adyacentes pueden formar también en cada caso conjuntamente un radical cíclico tal como ciclopentilo, ciclohexilo o 1,2-fenileno.
  13. 13. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque como 15 catalizador de transferencia de fase se usa 18-corona-6.
  14. 14. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque el éster malónico de fórmula (II) se usa como disolvente en exceso.
  15. 15. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) según la reivindicación 1, caracterizado porque se trabaja a temperaturas de 1O0 a 180 °C.
ES12706245.3T 2011-03-02 2012-02-27 Procedimiento para preparar derivados de ácido arilacético y heteroarilacético Active ES2690944T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161448379P 2011-03-02 2011-03-02
EP11156559 2011-03-02
EP11156559 2011-03-02
US201161448379P 2011-03-02
PCT/EP2012/053233 WO2012116942A1 (de) 2011-03-02 2012-02-27 Verfahren zur herstellung von aryl- und heteroarylessigsäure-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2690944T3 true ES2690944T3 (es) 2018-11-23

Family

ID=43770656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12706245.3T Active ES2690944T3 (es) 2011-03-02 2012-02-27 Procedimiento para preparar derivados de ácido arilacético y heteroarilacético

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9096568B2 (es)
EP (2) EP2681185B8 (es)
JP (1) JP6100174B2 (es)
KR (2) KR101927556B1 (es)
CN (1) CN103596918B (es)
BR (1) BR112013022282B1 (es)
DK (2) DK3369723T3 (es)
ES (1) ES2690944T3 (es)
IL (2) IL227996A (es)
MX (1) MX341269B (es)
TW (1) TWI555730B (es)
WO (1) WO2012116942A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10981157B2 (en) * 2015-10-29 2021-04-20 The Trustees Of Princeton University Tri-(adamantyl)phosphines and applications thereof
CN112239384B (zh) * 2020-08-07 2023-05-12 浙江理工大学 一种硫酯化合物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59610095D1 (de) 1995-06-30 2003-03-06 Bayer Cropscience Ag Dialkyl-halogenphenylsubstituierte ketoenole zur verwendung als herbizide und pestizide
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
DE19938736A1 (de) * 1999-08-16 2001-02-22 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von [Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-essigsäuren und deren Alkylestern sowie [Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-malonsäure-dialkylester
DE10111262A1 (de) 2001-03-09 2002-09-12 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von Vinyl- Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihrer Devivate
EP1395590B1 (en) * 2001-05-23 2006-09-27 Merck Frosst Canada & Co. Dihydropyrrolo¬1,2-a|indole and tetrahydropyrido¬1,2-a|indole derivatives as prostaglandin d2 receptor antagonists
SI2348022T1 (sl) 2005-03-28 2013-05-31 Toyama Chemical Co., Ltd. Postopek proizvodnje 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-ola ali soli le-tega
EP1951051B1 (en) * 2005-11-18 2012-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirohydantoin tricyclic cgrp receptor antagonists
US20110039893A1 (en) * 2006-10-11 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gsk-3beta inhibitor
DE202007001123U1 (de) * 2007-01-25 2007-06-06 KRÜGER, Günter Anlage zum Trocknen von organischen Massen
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
IN2012DN06383A (es) * 2010-01-19 2015-10-02 Bayer Ip Gmbh

Also Published As

Publication number Publication date
DK2681185T3 (en) 2018-10-29
EP2681185A1 (de) 2014-01-08
US20140155632A1 (en) 2014-06-05
CN103596918A (zh) 2014-02-19
TW201245142A (en) 2012-11-16
MX2013009828A (es) 2013-10-03
EP3369723B1 (de) 2020-10-14
US9376417B2 (en) 2016-06-28
KR20140006010A (ko) 2014-01-15
BR112013022282B1 (pt) 2019-03-26
JP6100174B2 (ja) 2017-03-22
IL227996A (en) 2017-11-30
CN103596918B (zh) 2015-09-16
US9096568B2 (en) 2015-08-04
IL255391B (en) 2019-09-26
JP2014514253A (ja) 2014-06-19
KR101999939B1 (ko) 2019-07-15
KR20180126084A (ko) 2018-11-26
IL227996A0 (en) 2013-09-30
TWI555730B (zh) 2016-11-01
BR112013022282A2 (pt) 2017-03-01
IL255391A0 (en) 2017-12-31
US20150315171A1 (en) 2015-11-05
KR101927556B1 (ko) 2018-12-10
WO2012116942A1 (de) 2012-09-07
EP3369723A1 (de) 2018-09-05
DK3369723T3 (da) 2021-01-11
MX341269B (es) 2016-08-09
EP2681185B8 (de) 2018-08-29
EP2681185B1 (de) 2018-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2690944T3 (es) Procedimiento para preparar derivados de ácido arilacético y heteroarilacético
Zarei et al. Aryldiazonium silica sulfates as efficient reagents for Heck-type arylation reactions under mild conditions
KR102254089B1 (ko) 시클로부탄테트라카르복실산 유도체의 제조 방법
JP2006188531A (ja) 新規のシアン化ハロメチルベンゾイル
DK2526081T3 (en) METHOD OF PRODUCING aryl and HETEROARYLEDDIKESYREDERIVATER
CA2294669C (en) Process for preparing malonic esters
Guo et al. Synthesis of chalcones via domino dehydrochlorination/Pd (OAc) 2-catalyzed Heck reaction
ES2886953T3 (es) Procedimiento para la preparación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol
ES2842879T3 (es) Procedimiento para la preparación de derivados de ácido aril- y heteroarilacético
CN102190581A (zh) 用于制备4'-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法
JP4320058B2 (ja) 芳香族ニトリルの製造法
ES2609020T3 (es) Procedimiento de creación de enlaces carbono-carbono a partir de compuestos carbonilos
DE10111262A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Vinyl- Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihrer Devivate
KR20180064393A (ko) 산 할라이드 용액의 제조 방법, 혼합 용액, 및 모노에스테르 화합물의 제조 방법
JPH06211705A (ja) クロロ芳香族化合物から芳香族置換オレフインを製造する方法
Tang et al. Indirect Construction of the OCF3 Motif
EP2039671B1 (en) Process for production of alcohol compound
WO1998058895A1 (en) Process for the preparation of trifluoromethyl acetophenone
WO2012150281A1 (en) Preparation of 3,3-dialkxoy-1-methylenepropyl arenes