ES2609020T3 - Procedimiento de creación de enlaces carbono-carbono a partir de compuestos carbonilos - Google Patents
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- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) por reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (III) en presencia de un catalizador que comprende cobre, un ligando y una base**Fórmula** en los cuales: - R1 representa: - Un átomo de hidrógeno; - Un grupo alquilo que rende de 1 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado, - Un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace; - Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, sustituido o no sustituido; - Un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros de los cuales al menos uno es un heteroátomo, seleccionado en particular de entre el átomo de nitrógeno o el átomo de oxígeno, sustituido o no sustituido; - R2 representa: - Un grupo alquilo comprende de 1 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado; - Un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace; - Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, sustituido o no sustituido; - Un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros de los cuales al menos uno es un heteroátomo, seleccionado en particular de entre el átomo de nitrógeno o el átomo de oxígeno, sustituido o no sustituido; - R3 representa: - Un grupo vinilo, sustituido o no sustituido; - Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, sustituido o no sustituido; - Un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros de los cuales al menos uno es un heteroátomo, seleccionado en particular de entre el átomo de nitrógeno o el átomo de oxígeno, sustituido o no sustituido; - X representa un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo, tosilato o mesilato.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento de creacion de enlaces carbono-carbono a partir de compuestos carbonilos.
5 [0001] La presente invencion se refiere a un procedimiento de creacion de enlaces carbono-carbono (enlace
C-C) a partir de un compuesto de carbonilo, y en particular un procedimiento de arilacion de compuestos de carbonilo. La invencion tambien se refiere a la preparacion de sintones (o "bloques de construccion") para la preparacion de moleculas de interes, especialmente en el campo de la farmacia, los cosmeticos, los productos agroqulmicos, etc.
10
[0002] La preparacion de grandes familias de moleculas activas, especialmente en el campo de productos los farmaceuticos o agroqulmicos, requiere la formacion de enlaces carbono-carbono (enlace CC) entre un compuesto saturado y un compuesto carbonilo. La creacion de tales enlaces carbono-carbono puede llevarse a cabo especialmente por arilacion de compuestos de carbonilo, en particular mediante la arilacion alfa con respecto al
15 carbonilo del compuesto de carbonilo. Por lo general, cualquier molecula que resulta de la arilacion de compuestos de carbonilo se obtiene por catalisis con paladio empleando ligandos fosfina complejos (Bellina et al. Chem.Rev., 2010, 110, 1082-1146 y Johansson et al., Angew.Chem.Int. 2010, 49, 676-707).
[0003] Sin embargo, los catalizadores a base de paladio y los ligandos utilizados en estos procedimientos son 20 muy caros y toxicos. Por tanto, es necesario proporcionar un procedimiento de establecimiento de enlace de C-C a
partir de un compuesto de carbonilo, y en particular un procedimiento de arilacion de nucleofilo de tipo carbonilo, para satisfacer las desventajas de los procedimientos de la tecnica anterior, y en particular, uno que sea economico y que tenga menos o ninguna toxicidad.
25 [0004] Tambien se conocen:
- de Guedira et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82 (9), 927-933) reacciones de sustitucion nucleofila aromatica. Sin embargo, los rendimientos y selectividades obtenidos son bajos;
- de Skucas et al. (JACS, 2012, 134, 9090-9093) un procedimiento para a-vinilacion de aldehldo empleando una 30 combinacion sinergica de cobre y un catalizador de tipo amina;
- de Chen et al. (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 3678-3681) reacciones intramoleculares de tipo O-vinilacion.
[0005] Por tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento de creacion de enlaces de C-C a partir de compuestos de carbonilo que sea economico y que tenga menos o ninguna toxicidad.
35
[0006] Un objeto particular de la invencion es proporcionar un procedimiento de este tipo que sea un procedimiento de arilacion de compuesto de carbonilo.
[0007] Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento de preparacion de sintones 40 para la preparacion de moleculas de interes en particular en el campo de los productos farmaceuticos, agroqulmicos,
etc.
[0008] Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de moleculas de interes, especialmente en el campo de los productos farmaceuticos, agroqulmicos, etc.
45
[0009] Otros objetos se siguen tambien de la lectura de la descripcion de la invencion incluida a continuation.
[0010] La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) por reaction entre un compuesto de formula (II) y un compuesto de formula (III) en presencia de un catalizador que
50 comprende cobre, un ligando y una base
en los cuales:
- R1 representa:
5
- un atomo de hidrogeno;
- un grupo alquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado,
- un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
10 - un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;
- un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros, de los cuales al menos un heteroatomo, seleccionado en particular entre el atomo de nitrogeno o el atomo de oxlgeno, sustituido o no sustituido;
- R2 representa:
15
- un grupo alquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado;
- un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
- un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;
20 - un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros, de los cuales al menos un heteroatomo,
seleccionado en particular entre el atomo de nitrogeno o el atomo de oxlgeno, sustituido o no sustituido;
- R3 representa:
25 - un grupo vinilo, sustituido o no sustituido;
- un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;
- un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros, de los cuales al menos un heteroatomo, seleccionado en particular entre el atomo de nitrogeno o el atomo de oxlgeno, sustituido o no sustituido;
30 - X representa un atomo de halogeno seleccionado entre fluor, cloro, bromo o yodo; un tosilato o un mesilato
Preferiblemente X es un atomo de halogeno seleccionado entre fluor, cloro, bromo o yodo.
[0011] En una realizacion, el compuesto de formula (II) es un compuesto de formula (Ila)
35
en la que:
40 - X es tal y como se define para el compuesto de formula (II), preferiblemente X representa un atomo de halogeno seleccionado entre fluor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente X es yodo o bromo;
- R4, R5 et R6, identicos o diferentes entre si, representan:
- un atomo de hidrogeno;
45 - un grupo alquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, que puede incluir uno o
mas enlaces insaturados;
- un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;
- un atomo de halogeno elegido entre cloro, bromo, fluor y yodo.
50 [0012] En otra realizacion, R3 es un heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros, de los cuales al menos
un heteroatomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno o un atomo de oxlgeno. El heteroarilo puede estar sustituido, en particular por uno o mas sustituyentes seleccionados entre:
- un grupo de formula -(O)nalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente 5 de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o mas
atomos halogeno, preferiblemente fluor; y n representa 0 o 1;
- un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
- un atomo de halogeno, en particular elegido entre cloro, fluor, bromo o yodo, preferiblemente fluor o cloro;
10 - un grupo CN; o
- un grupo NH2.
Preferiblemente, los sustituyentes del heteroarilo se seleccionan de entre:
15 - un grupo de formula -(O)nalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos halogeno, preferiblemente fluor; y n representa 0 o 1;
- un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
20 - un atomo de halogeno, en particular elegido entre cloro, fluor, bromo o yodo, preferiblemente fluor o cloro;
- En esta realizacion particular, X representa preferiblemente un atomo de halogeno seleccionado de fluor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente X es yodo.
[0013] En una forma de realizacion preferida, R3 representa arilo, sustituido o no sustituido, que comprende 25 de 6 a 10 atomos de carbono. El arilo puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:
- un grupo de formula -(O)nalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos halogeno, preferiblemente fluor; y n representa 0 o 1;
30 - un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
- un atomo de halogeno, en particular elegido entre cloro, fluor, bromo o yodo, preferiblemente fluor o cloro;
- un grupo de formula CN;
- un grupo de formula NH2;
35 - un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;
- un grupo de formula (CH2)m-arilo en el que m es un numero entero de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 5, y el arilo, sustituido o no sustituido, comprende de 6 a 10 atomos de carbono.
[0014] Preferentemente, el arilo puede ser sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:
40
- un grupo de formula -(O)nalquilo que comprende de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, por ejemplo 1 a 6 atomos de carbono y n representa 0 o 1;
- grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente trifluorometilo;
- un atomo de fluor;
45 - un atomo de cloro.
Preferiblemente, R3 representa un fenilo sustituido o no sustituido.
En esta forma de realizacion, preferiblemente X representa un atomo de halogeno seleccionado de fluor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente X yodo.
50
[0015] Preferiblemente, en los compuestos de formula (I) y (III) de acuerdo con la invencion R1 se selecciona de:
- un atomo de hidrogeno;
55 - un grupo alquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado;
- un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
- un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de:
• un atomo de halogeno elegido entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor, preferentemente cloro;
■ un grupo hidroxi;
5 ■ un grupo de formula -(O)palquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado,
preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y p representa 0 o 1;
■ un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente
10 trifluorometilo.
[0016] Preferiblemente, en los compuestos de formula (I) y (III) de la invencion R1 representa un grupo alquilo
que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado; o un grupo arilo, preferiblemente fenilo, que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o mas sustituyentes 15 seleccionados de:
• un atomo de halogeno elegido de entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor, preferentemente cloro;
■ un grupo hidroxi;
20 ■ un grupo de formula -(O)palquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado,
preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y p representa 0 o 1;
■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente trifluorometilo.
25 [0017] Preferiblemente, en los compuestos de formula (I) y (III) de acuerdo con la invencion R1 representa un
grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:
• un atomo de halogeno elegido de entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor,
30 preferentemente cloro;
■ un grupo hidroxi;
■ un grupo de formula -(O)palquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y p representa 0 o 1;
■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente
35 trifluorometilo.
[0018] Preferiblemente, en los compuestos de formula (I) y (III) de acuerdo con la invencion R1 representa fenilo, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:
40 • un atomo de halogeno elegido de entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor,
preferentemente cloro;
■ un grupo hidroxi;
■ un grupo de formula -(O)palquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y p representa 0 o 1;
45 ■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 5 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente
trifluorometilo.
[0019] Preferiblemente, en los compuestos de formula (I) y (III) de acuerdo con la invencion R2 se selecciona de:
50
- un grupo alquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado;
- un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
- un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o 55 mas sustituyentes seleccionados de:
• un atomo de halogeno elegido de entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor;
■ un grupo de formula -(O)qalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y q representa 0 o 1;
■ un grupo hidroxi;
■ un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;
■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente
5 trifluorometilo.
[0020] Preferiblemente, en los compuestos de formula (I) y (III) de acuerdo con la invencion R2 representa un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:
10
• un atomo de halogeno elegido de entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor;
■ un grupo de formula -(O)qalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y q representa 0 o 1;
■ un grupo hidroxi;
15 ■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente
trifluorometilo.
[0021] Preferiblemente, en los compuestos de formula (I) y (III) de acuerdo con la invencion R2 representa fenilo, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:
20
• un atomo de halogeno elegido de entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor;
■ un grupo hidroxi;
■ un grupo de formula -(O)qalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y q representa 0 o 1;
25 ■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 5 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente
trifluorometilo.
[0022] Preferiblemente, en el compuesto de formula (II), X es yodo.
30 [0023] En el contexto de la invencion, el termino:
- un atomo de halogeno, fluor, cloro, bromo o yodo;
- un grupo alquilo, un grupo alifatico saturado, lineal o ramificado que comprende de 1 a 15 atomos de carbono. Por ejemplo, se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo...
35 - un grupo alquenilo, un grupo alifatico mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etilenicas;
- un grupo arilo, un grupo clclico aromatico que comprende de 6 a 10 atomos de carbono; cuyo anillo puede estar opcionalmente sustituido;
- un grupo heteroarilo, un grupo clclico aromatico que comprende de 5 a 10 miembros de los cuales al menos uno es 40 un heteroatomo, en particular seleccionado de entre nitrogeno, oxlgeno y azufre, preferiblemente nitrogeno u
oxlgeno;
- un grupo hidroxilo, un grupo de formula OH.
[0024] El catalizador utilizado en la invencion se selecciona especialmente de cobre metalico, oxido de cobre 45 (I) o cobre (II), hidroxidos de cobre (I) o cobre (II), o sales inorganicas u organicas de cobre (I) o cobre (II) y
complejos de cobre (I) o de cobre (II) con los ligandos habituales, o sus mezclas.
[0025] Los ejemplos preferidos de catalizador que comprende cobre incluyen, pero no se limitan a, cobre (0), haluros de cobre (por ejemplo, yoduros de cobre (I), bromuro de cobre (I), bromuro de cobre (II), cloruro de de cobre
50 (I) cloruro de cobre (II)), oxidos o hidroxidos de cobre (por ejemplo, oxido de cobre (I), oxido de cobre (II), hidroxidos de cobre (II)), nitratos de cobre (por ejemplo: nitrato de cobre (I), nitratos de cobre (II)), sulfatos o sulfitos de cobre (por ejemplo: nitrato de cobre (I), sulfato de cobre (II), sulfito de cobre (I)), sales organicas de cobre en las que el contraion presenta al menos un atomo de carbono (por ejemplo, carbonato de cobre (II), acetato de cobre (I), acetato de cobre (II), trifluorometilsulfonato de cobre (II), metilato de cobre (I), metilato de cobre (II), acetilacetonato de cobre 55 (II)), cianuros de cobre (CuCN), o su mezcla.
[0026] Los catalizadores preferidos que comprenden cobre son cobre (0), yoduro de cobre (I) (CuI), oxido de cobre (II) (Cu2O), acetilacetonato de cobre (II) [Cu (acac)2], Cul + Cu(acac)2, o una mezcla de los mismos.
[0027] Preferiblemente, el catalizador que comprende cobre es yoduro de cobre CuI.
[0028] En una forma de realizacion, el procedimiento de la invencion se lleva a cabo en presencia de un disolvente.
5
[0029] El disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste en agua, disolventes organicos y mezclas de los mismos, preferiblemente disolventes organicos y mezclas de los mismos y mezclas de los mismos con agua.
[0030] En una forma de realizacion, el disolvente organico puede ser seleccionado de entre:
10
- carboxamidas lineales o clclicas, preferiblemente N-dimetilacetamida (DMA), N, N-dietilacetamida, dimetilformamida (DMF), dietilformamida o 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP);
- sulfoxido de dimetilo (DMSO);
- hexametilfosfotriamida (HMPT);
15 • tetrametilurea;
• benceno;
• compuestos a base de nitro, preferiblemente nitrometano, nitroetano, 1-nitropropano, 2-nitropropano o nitrobenceno;
• nitrilos alifaticos o aromaticos, preferiblemente acetonitrilo, propionitrilo, butanonitrilo, isobutanenitrile, 20 pentanonitrilo, 2-metilglutaronitrilo o adiponitrilo;
• sulfona de tetrametileno;
• carbonatos organicos, preferiblemente carbonato de dimetilo, dusopropilcarbonato o carbonato de di-n-butilo;
• esteres de alquilo preferiblemente acetato de etilo y acetato de isopropilo;
• eteres alifaticos o aromaticos, preferiblemente 1,4-dioxano;
25 • compuestos hidrocarburos halogenados o no halogenados, preferiblemente tolueno o clorobenceno;
• cetonas, preferentemente, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona (MIBK), ciclopentanona, ciclohexanona;
• heterociclos que comprenden un grupo de nitrogeno, preferiblemente piridina, picolina o quinolina;
• alcoholes, con la excepcion del etanol, preferiblemente terc-butanol solos o en una mezcla.
30 [0031] Los disolventes preferidos de la invencion son dioxano, DMF, DMA, acetonitrilo y terc-butanol.
Preferiblemente, los disolventes son dioxano y terc-butanol.
[0032] Segun la invencion, muchos tipos de ligando pueden ser ligandos adecuados, particularmente
bidentados, especialmente seleccionados de entre:
35
- dicetonas, en particular de formula (i)
40 en la que:
■ Ra y Rb, identicos o diferentes, representan una cadena de alquilo, lineal o ramificada de C1 a C10, preferiblemente C1 a C4, por ejemplo t-butilo, metilo o un radical arilo de C6 a C10, en particular fenilo;
■ RC et Rd, representan un atomo de hidrogeno; o
45 ■ Ra o Rb, formado con el grupo C(O) que los lleva y con uno de RC o Rd un carbociclo de 6 miembros; o
diaminas, especialmente de formula (ii)
NReRf-(CH2)r-NRgRH (ii)
50 en la que:
■ Re, Rf, Rg, RH, identicos o diferentes entre si, representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de Ci a C10;
■ r representa un numero entero entre 1 y 10, preferiblemente entre 1 y 5; o
- compuestos aromaticos policlclicos que comprenden al menos dos heteroatomos, en particular nitrogeno, en 5 particular, triciclos, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo en Ci a Cio, grupo NO2, grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, preferiblemente el compuesto policlclico es fenantrolina, sustituida o no sustituida.
10
De manera ventajosa, el ligando se puede seleccionar de entre los grupos de formula:
con Ph representa fenilo.
15
[0033] De manera ventajosa, el ligando se selecciona de entre (L1), (L4) o (L8).
[0034] De manera ventajosa:
20 - el disolvente es dioxano y el ligando se selecciona de entre (L1), (L4), (L5) (L6), (L7), (L8) o (L9), preferiblemente (L1), (L4); o
- el disolvente es terc-butanol y el ligando se selecciona de entre (L1), (L2), (L3), (L4), (L7) y (L8), preferiblemente (L1), (L2), (L3 ), (L4) o (L8).
25 [0035] Segun la invencion, la base puede ser elegida de entre alcoholatos alcalinos o alcalinoterreos de
formula (M1(OR)s) y/o fosfatos alcalinos o alcalinoterreos de formula (M1 t(OH)u(PO4)v) y/o carbonatos alcalinos o alcalinoterreos de formula (M'w(CO3)y), o mezclas de los mismos.
[0036] Segun la invencion, la base puede ser un alcoholato alcalino o alcalinoterreo de formula (M1 (OR)s) en
30 la que M1 representa Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba o Ra, preferiblemente Na; s representa 1 o 2 y R se selecciona del grupo formado por los grupos alquilo, bencilo y arilo; y en particular la base puede ser terc-butilato potasico.
[0037] Segun la invencion, la base puede ser un fosfato alcalino o alcalinoterreo de formula (M1 t(OH)u(PO4)v) en la que M1 representa Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba o Ra, preferentemente K; t representa un numero entero de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 5; u representa un numero entero de 0 a 2 y v representa un numero entero
5 de 1 a 10 .
[0038] Segun la invencion, la base puede ser un carbonato alcalino o alcalinoterreo de formula (M1 w(CO3)y) en la que M1 se selecciona del grupo formado por Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg , Ca, Sr, Ba Ra o, preferiblemente Cs o K; w representa un numero entero de 1 a 10, preferentemente w es igual a 2, e y representa un numero entero de
10 1 a 10, preferiblemente y es igual a 1; y en particular la base puede ser carbonato de cesio (Cs2CO3, un carbonato de potasio (K2CO3), o un carbonato de rubidio (Rb2CO3).
[0039] De manera ventajosa, la base se puede seleccionar entre Cs2CO3, K2CO3 y Rb2CO3.
15 [0040] De manera particularmente ventajosa, el procedimiento de la invencion puede implementarse a
temperaturas inferiores a las de los procedimientos de la tecnica anterior catalizados con paladio, esto puede resultar en un ahorro de energla.
[0041] Por lo tanto, el procedimiento de la invencion puede llevarse a cabo a una temperatura que varla de 20 50 a 200 °C, preferiblemente de 70 a 150 °C.
[0042] Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo a presion atmosferica, a presion autogena del medio o con una ligera sobrepresion.
25 [0043] Preferiblemente, en el procedimiento de la invencion, la cantidad molar de catalizador que comprende
cobre es de 0,001 a 100% en comparacion con el numero de moles del compuesto de formula (II), preferiblemente de 0,001 a 50%, mas preferiblemente de 0,01 a 25%, por ejemplo de 1 a 20%.
[0044] Preferiblemente, en el procedimiento de la invencion, la relacion molar de ligando/catalizador del cobre 30 es de 0,5 a 1000, preferiblemente de 0,5 a 100, preferiblemente de 0,5 a 5, por ejemplo de 1 a 2.
[0045] Preferiblemente, en el procedimiento de la invencion, la relacion molar del compuesto de formula (III)/compuesto de formula (II) es de 0,5 a 10, preferiblemente de 0,5 a 5, especialmente de 1,5 a 5.
35 [0046] Preferiblemente, en el procedimiento de la invencion, la cantidad molar de base es de 0,2 a 4
equivalentes, preferiblemente 0,5 a 2 equivalentes, con respecto a la cantidad molar de compuesto de formula (II).
[0047] Por lo general, el tiempo de reaccion es de entre 1 y 36 horas, preferiblemente de 12 a 48 horas.
40 [0048] De manera ventajosa, el procedimiento de la invencion puede permitir la preparacion de sintones (o
"bloques de construccion") para la preparacion de moleculas de interes, especialmente en el campo de los productos farmaceuticos, agroqulmicos, etc. El metodo de la invencion as! utilizado tiene la ventaja de ser compatible con muchas funciones qulmicas que permiten reducir, o incluso evitar, la aplicacion de reacciones de proteccion/desproteccion.
45
[0049] Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un procedimiento de preparacion de sintones para la preparacion de moleculas de interes que comprende las etapas siguientes:
1) implementation del procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) de acuerdo con la invencion;
50 2) funcionalizacion del compuesto de formula (I) por procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica.
[0050] Preferiblemente, la funcionalizacion puede ser, por ejemplo:
- una reaccion de adicion de un reactivo organometalico al carbonilo del compuesto de formula (I);
55 - la adicion de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo;
- una reaccion de olefinacion; o
- una reaccion Shapiro.
[0051] En particular, la invencion se refiere tambien a la preparacion de un compuesto de formula (IV) donde
R representa un grupo hidroxilo que comprende la puesta en practica del procedimiento de creacion de enlaces carbono-carbono de acuerdo con la invencion
5
[0052]
Preferiblemente, los compuestos de formula (IV) son los siguientes compuestos:
10 preferiblemente
[0053] La invencion se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula (IV) que
comprende la preparacion de un compuesto de formula (Ia) mediante la implementacion del procedimiento de creacion del enlace C-C segun la invencion
5
[0054] En una forma de realizacion, el procedimiento para preparar el compuesto de formula (IV) comprende
las etapas siguientes:
10 a) preparacion de un compuesto de formula (la) mediante la implementacion del procedimiento de creacion de un enlace C-C segun la invencion;
b) reaccion del compuesto de formula (la) con EtMgBr, en particular, seguido por una reaccion de elimination, en particular con acido clorhldrico y a continuation la isomerization, concretamente, con terc-butanoato de potasio en DMSO, para obtener el compuesto de formula ( V)
15
c) reaccion del compuesto de formula (V) con un compuesto de formula Y- (CH2)2N(Me)2 en la que Y representa un atomo de halogeno, preferiblemente cloro, para obtener el compuesto de formula (IV).
20
[0055] En otra forma de realizacion, el procedimiento para preparar el compuesto de formula (IV) comprende
las etapas siguientes:
a) preparacion de un compuesto de formula (Ib) llevando a cabo el procedimiento de creacion de un enlace C-C 25 segun la invencion en presencia de un compuesto de formula Y-C6H4-O-(CH2)2N(Me)2 en la que Y representa un atomo de halogeno, preferiblemente cloro;
b) reaccion del compuesto de formula (Ib) con EtMgBr para obtener el compuesto de formula (IV), en particular, seguido por una reaccion de eliminacion, en particular con acido clorhldrico y, a continuacion, la isomerizacion con 5 terc-butanoato de potasio en el DMSO.
[0056] La presente invencion tambien se refiere a compuestos de formula (la) y a compuestos de formula
(Ib).
10 [0057] La presente invencion se describira ahora mediante ejemplos no limitativos de realization del
procedimiento segun la invencion.
[0058] Todas las reacciones se llevaron a cabo en tubos Sclenk de 35 ml o en tubos Radley en un Carrusel "estaciones de reaccion RR98030" en atmosfera de nitrogeno. El dioxano y el terc-butanol se separaron por
15 destilacion y se almacenaron en presencia de tamices moleculares de 4 A en atmosfera de nitrogeno. Otros disolventes se destilaron y se almacenaron en atmosfera de nitrogeno. Los reactivos empleados son los siguientes: deoxibenzoina 95% (Alfa Aesar), carbonato de cesio 99% (Alfa Aesar), 2-acetilciclohexanona, fenantrolina, fosfato de potasio anhidro 97% (Alfa Aesar), Cul 99,999% (Aldrich).
20 Los demas materiales solidos se almacenaron en presencia de P4O10 en un desecador de vaclo a temperatura ambiente y se utilizaron sin purification adicional. Los compuestos de formula (II), en particular el yoduro de arilo, son reactivos comerciales. Las cromatograflas se realizan con SDS 60 A en gel de sllice (35-70 pm). Las cromatograflas de capa fina son geles de sllice 60 F254.
25 Todos los productos estan caracterizados por RMN y GC/MS. Los espectros de RMN se realizaron a 20 °C en un espectrometro Bruker de CA a 400 MHz o en un espectrometro DRX-250 que funciona a 400 MHz, respectivamente, para 1H, y 100 MHz para 13C. Los desplazamientos qulmicos se informan en ppm/TMS para 1H y 13C (5 77.00 para la serial CDCb). Los picos de primer orden se indican como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuatriplete). Las senales complejas se muestran m (multiplete). Los analisis HRMS se llevan a cabo en un espectrometro JEOL JMS- 30 DX300 (3 keV, xenon) en una matriz de m-nitrobenzilalcohol. Se obtuvieron los puntos de fusion en un aparato Buchi B-540.
Ejemplo 1: Aplicacion del procedimiento de acuerdo con la invencion 35 Procedimiento (A)
[0059] Despues de varios ciclos de descarga estandar y de purgar los tubos con una corriente de argon o nitrogeno, el reactor se carga con 0,01 mmol (19 mg) de Cul, 1,5 mmol de un compuesto de formula (III), 2 mmol (650 mg) de Cs2CO3, 0,1 mmol de ligando y 1 mmol de un compuesto de formula (II) si se trata de un solido. Si el
40 compuesto de formula (II) es un llquido, se anade a la mezcla de reaccion usando una jeringa a temperatura ambiente y a continuacion se anade 1 ml de anhidro terc-butanol o se desgasifica o 1 ml de dioxano anhidro o se desgasifica. El reactor se sella a presion en atmosfera de nitrogeno o argon positiva. La mezcla de reaccion se agita y se calienta a 110 °C durante 24 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se
acidifica con una solucion acuosa de HCl 10% y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas obtenidas se combinan y se lavan con solucion de salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran al vaclo. El producto obtenido se purifica por cromatografla en gel de sllice.
5 1.2-difenil-2-D-toliletanona (eiemplo 1.1):
[0060] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 4-yodotolueno (218 mg, 1,0 mmol),
10 - compuesto de formula (III): desoxibenzolna,
- ligando: batofenantrolina,
- disolvente: f-BuOH
[0061]
15
El rendimiento obtenido es del 85% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5)
[0062] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,06-7,91 (m, 3H); 7,56- 7,43 (m, 2H); 7,44-7,34 (m, 2H); 7,34-7,20 (m, 3H); 7,19-7,09 (m, 4H); 6,00 (s, 1H); 2,30 (s, 3H).
20 RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 198,4; 139,4; 136,9; 136,8; 136,1; 133,0; 129,5; 129,1; 129,0; 129,0; 128,7; 128,6; 127,1; 59,1; 21,1.
HRMS calculado para C21H19O (M+H) 287,1436. Encontrado: 287,1427.
1.2-difenil-2-m-toliletanona (ejemplo 1.2):
25
[0063] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 3-yodotolueno (130 pL, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): desoxibenzolna,
30 - ligando: batofenantrolina,
- disolvente: f-BuOH
[0064] El rendimiento obtenido es del 95% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
35
[0065] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,96-7,87 (m, 3H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,36-7,28
(m, 1 H), 7,27-7,09 (m, 4H), 6,99 (dd, J = 13,7, 6,1 Hz, 2H), 5,93 (s, 1 H), 2,22 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 198,3; 139,2; 138,9; 138,5; 136,9; 135,0; 133,0; 130,0; 129,8; 129,2; 129,1; 129,0; 40 128,7; 128,6; 128,0; 127,2; 126,2; 59,5; 21,6.
HRMS calculado para C21H19O (M+H) 287,1436, Encontrado: 287,1441.
2- (3.5-dimetilfenil)-1.2-difeniletanona (ejemplo 1.3):
[0066] El procedimiento (A) se pone en practica con:
5 - compuesto de formula (II): 3-iodoxileno (145 l, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): desoxibenzolna,
- ligando: batofenantrolina,
- disolvente: f-BuOH
10 [0067] El rendimiento obtenido es del 95% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0068] RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,97-7,85 (m, 3H); 7,48-7,37 (m, 2H); 7,36-7,28 (m,2H); 7,27-7,11 15 (m, 3H); 6,89-6,70 (m, 3H); 5,89 (d, J = 2,55 Hz, 1 H); 2,18 (s, 6H).
RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 198,3; 139,2; 138,7; 138,2; 136,9; 132,9; 129,9; 129,1; 128,9; 128,6; 128,5; 127,0; 126,8; 59,3; 21,3.
HRMS calculado para C22H21O (M+H) 301,1592, Encontrado: 301,1589.
20 2- (4-metoxifenil) -1,2-difeniletanona (ejemplo 1.4):
[0069] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 4-yodoanisol (234 mg, 1,0 mmol),
25 - compuesto de formula (III): desoxibenzolna,
- ligando: fenantrolina,
- disolvente: f-BuOH
[0070] El rendimiento obtenido es del 74% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/tolueno = 1/1).
30
[0071] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,92 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 2H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H),
7.24 (ddd, J = 7,1, 4,5, 1,2 Hz, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,82-6,73 (m, 2H), 5,91 (s, 1 H), 3,69 (s, 35 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 198,5; 158,7; 158,3; 139,5; 136,9; 133,0; 131,1; 130,2;129,1; 129,0; 128,7; 128,6; 127,1; 114,2; 58,7; 55,3.
HRMS calculado para C21H19O2 (M+H) 303,1385 encontrado: 303,1388.
40 2- (3-metoxifenil) -1,2-difeniletanona (ejemplo 1.5):
[0072]
El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 3-yodoanisol (120pl, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): desoxibenzolna,
- ligando: batofenantrolina,
5 - disolvente: f-BuOH
[0073] El rendimiento obtenido es del 83% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/tolueno = 1/1).
10
[0074] RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,95-7,89 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,27-7,11
(m, 6H), 6,79 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1 H), 6,76-6,74 (m, 1 H), 6,71 (ddd, J = 8,2, 2,6, 0,7 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 3,67 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 195,7, 157,4, 138,1, 136,5, 134,5, 130,7, 127,3, 126,8, 126,6, 126,3, 126,3, 124,8, 15 119,2, 112,7, 110,0, 57,0, 52,8.
HRMS calculado para C21H19O2 (M+H) 303.1385 encontrado: 303.1375.
2- (2-metoxifenil) -1.2-difeniletanona (ejemplo 1.6):
20 [0075] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 2-yodoanisol (130pl, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): desoxibenzolna,
- ligando: fenantrolina,
25 - disolvente: f-BuOH
[0076] El rendimiento obtenido es del 50% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/tolueno = 1/1).
30
[0077] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,14-7,77 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 4H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,67 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 198,9; 156,3; 137,6; 137,1; 132,7; 129,8; 128,8; 128,8; 128,5; 128,4; 127,2; 120,7; 110,4; 55,5; 53,1.
35 HRMS calculado para C21H19O2 (M+H) 303,1385 encontrado: 303,1378.
1-fenil-2■2-dip-toliletanona (ejemplo 1.7):
[0078] El procedimiento (A) se pone en practica con:
40
- compuesto de formula (II): 4-yodotolueno (218 mg, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-metilbenzilfenilcetona,
- ligando: batofenantrolina,
- disolvente: f-BuOH
[0079] El rendimiento obtenido es del 70% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
5
[0080] RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,11-7,72 (m, 2H); 7,48-7,37 (m, 1H); 7,36-7,28 (m, 2H); 7,13-6,98 (m, 8H); 5,88 (s, 1 H); 2,23 (s, 6H).
RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 198,5; 137,0; 136,7; 136,3; 132,9; 129,4; 129,0; 128,6; 58,8; 21,1.
10 HRMS calculado para C22H21O (M+H) 301,1592, encontrado: 301,1588.
1-fenil-2- m -tolil-2- p -toliletanona (ejemplo 1.8):
[0081] El procedimiento (A) se pone en practica con:
15
- compuesto de formula (II): 3-yodotolueno (130 pL, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-metilbenzilfenilcetona,
- ligando: fenantrolina,
- disolvente: f-BuOH
20
[0082] El rendimiento obtenido es del 54% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
25 [0083] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,98-7,85 (m, 2H); 7,46-7,37 (m, 1H); 7,37-7,27 (m, 2H); 7,18-7,02
(m, 5H); 7,02-6,94 (m, 3H); 5,88 (s, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,22 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 198,4; 139,1; 138,3; 136,9; 136,7; 136,1; 132,9; 129,7; 129,4; 129,0; 128,9; 128,5; 127,9; 126,1; 59,0; 21,5; 21,0.
HRMS calculado para C22H21O (M+H) 301,1592, encontrado: 301,1602.
30
2-(3.5-dimetilfenil)-1-fenil-2-p-toliletanona (ejemplo 1.9):
[0084] El procedimiento (A) se pone en practica con:
35 - compuesto de formula (II): 4-iodoxileno (145 l, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-metilbenzilfenilcetona,
- ligando: batofenantrolina,
- disolvente: f-BuOH
[0086] RMN 1H (250 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,01-7,84 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 1H), 7,39-7,27 (m, 2H), 7,13-7,00 (m, 4H), 6,81 (app s, 3H), 5,86 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 6H).
5 RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 198,8, 139,0, 138,4, 137,0, 136,6, 136,2, 132,8, 129,4, 129,1, 128,9, 128,6, 126,9, 58,9, 30,8, 21,1.
HRMS calculado para C23H23O2 (M+H) 315,1749 Encontrado: 315,1744.
2-(4-metoxifenil)-1-fenil-2-p-toliletanona (ejemplo 1.10):
10
[0087] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 4-yodoanisoI (234mg, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-metilbenzilfenilcetona,
15 - ligando: batofenantrolina,
- disolvente: (-BuOH
[0088] El rendimiento obtenido es del 66% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/tolueno = 1/1).
20
[0089] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,08-7,74 (m, 2H), 7,47-7,36 (m, 1H), 7,36-7,25 (m, 2H), 7,18-6,97
(m, 6H), 6,81-6,70 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 198,7; 158,6; 136,9; 136,7; 136,5; 133,0; 131,4; 130,2; 129,5; 129,0; 129,0; 128,6; 25 114,1; 58,3; 55,2; 31,0; 21,1.
HRMS calculado para C22H21O2 (M+H) 317,1542, Encontrado: 317,1531.
1-(4-clorofenil)-2-fenil-2-p-toliletanona (ejemplo 1.11):
30 [0090] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 4-yodotolueno (218 mg, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona,
- ligando: fenantrolina,
35 - disolvente: dioxano
[0092] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,94-7,73 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,09-7,01 (m, 4H), 5,84 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
5 RMN 13C (100 MHz, CDCIb) 5 ppm 197,2; 139,4; 139,0; 137,0; 135,7; 135,2; 130,4; 129,6; 129,1; 129,0; 128,9; 128,8; 127,2; 59,3; 21,1.
HRMS calculado para C21H1bOCI (M+H) 321,1046 Encontrado: 321,1023.
1-(4-clorofenil)-2-fenil-2-m-toliletanona (ejemplo 1.12):
10
[0093] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 3-yodotoIueno (130 pL, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona,
15 - ligando: fenantrolina,
- disolvente: (-BuOH
[0094] El rendimiento obtenido es del 96% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
20
[0095] RMN 1H (400 MHz, CDCIb) 5 ppm 7,98-7,69 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,21-7,10
(m, 4H), 7,03-6,93 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 2,23 (s, 3H)
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm, 197,0, 139,5, 138,9, 138,6, 138,5, 135,2, 130,4, 129,7, 129,1, 128,9, 128,7, 25 128,7, 128,1, 127,2, 126,1, 59,6, 21,5.
HRMS calculado para C21H1bOCI (M+H) 321,1046 Encontrado: 321,1046.
1-(4-clorofenil)-2-(3.5-dimetilfenil)-2-feniletanona (ejemplo 1.13):
30 [0096] El procedimiento (A) se pone en practica con:
compuesto de formula (II): 3-iodoxileno (145 l, 1,0 mmol), compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona, ligando: fenantrolina,
35 disolvente: dioxano
[0098] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,04-7,67 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 1H), 7,32-7,25 (m,2H),7,25-7,20 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 3H), 5,81 (s, 1H), 2,18 (s, 6H).
5 RMN 13C (100 MHz, CDCls) 5 ppm 197,2, 139,5, 139,0, 138,4, 135,2, 135,1, 131,3, 130,4, 129,2, 129,1, 128,9, 128,7,
126,8, 59,4, 21,5.
HRMS calculado para C22H20OCl (M+H) 335,1203 Encontrado: 335,1189. 1-(4-clorofenil)-2-(4-metoxifenil)-2-feniletanona (ejemplo 1.14):
10
[0099] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 4-yodoanisol (234mg, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona,
15 - ligando: fenantrolina,
- disolvente: dioxano
[0100] El rendimiento obtenido es del 70% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/tolueno = 1/1).
20
[0101] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,00-7,68 (m, 2H); 7,32-7,27 (m, 2H); 7,26-7,21 (m, 2H); 7,20-7,12
(m, 3H); 7,12-7,06 (m, 2H); 6,85-6,70 (m, 2H); 5,83 (s, 1H); 3,69 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 197,2; 158,8; 139,4; 139,1; 135,1; 130,7; 130,3; 130,1; 129,0; 128,9; 128,7; 127,2; 25 114,2; 58,7; 55,2.
HRMS calculado para C21H1sO2Cl (M+H) 337,0995 Encontrado: 337,0988. 1-(4-clorofenil)-2-(3-metoxifenil)-2-feniletanona (ejemplo 1.15):
30 [0102] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 3-yodoanisol (120 pL, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona,
- ligando: fenantrolina,
35 - disolvente: dioxano
[0103] El rendimiento obtenido es del 75% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/tolueno = 95/5).
[0104] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,88-7,80 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,20-7,14 (
m, 4H), 6,82-6,74 (m, 1 H), 6,74-6,69 (m, 2H), 5,84 (s, 1 H), 3,67 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCls) 5 ppm 196,8, 5 160,0, 140,2, 139,5, 138,6, 135,1, 130,4, 129,8, 129,1, 129,0, 128,8, 127,3, 121,6, 115,2, 112,4, 59,5, 55,2.
HRMS calculado para C21H1sO2CI (M+H) 337,0995 Encontrado: 337,0999.
1-(4-clorofenil)-2-(2-metoxifenil)-2-feniletanona (ejemplo 1.16):
10 [0105] El procedimiento (A) se pone en practica con:
compuesto de formula (II): 2-yodoanisoI (130 pL, 1,0 mmol), compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona, ligando: fenantrolina,
15 disolvente: dioxano
[0106] El rendimiento obtenido es del 56% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/tolueno = 1/1).
20
[0107] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,89-7,83 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,85-6,75 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 3,69 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 197,6, 156,2, 139,0, 137,3, 135,4, 131,0, 130,2, 129,7, 128,8, 128,8, 128,5, 128,4, 127,4, 120,7, 110,5, 55,5, 53,2.
25 HRMS calculado para C21H1sO2Cl (M+H) 337,0995 Encontrado: 321,0991. 2-(3.5-dimetilfenil)-2-(2-fluorofenil)-1-feniletanona (ejemplo 1.17):
[0108] El procedimiento (A) se pone en practica con:
30
- compuesto de formula (II): 3-iodoxileno (145 l, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 2-fluorobenzilfenilcetona,
- ligando: batofenantrolina,
- disolvente: f-BuOH 35
[0109] El rendimiento obtenido es del 96% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0110] RMN 1H (250 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,04-7,82 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,18-7,09
(m, 1H), 7,04-6,90 (m, 3H), 6,87-6,80 (m, 3H), 6,16 (s, 1H), 2,19 (s, 6H). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 ppm 197,6, 5 161,5, 159,0, 138,6, 136,8, 136,5, 133,1, 130,9, 130,8, 129,3, 129,0, 129,0, 129,0, 128,6, 127,2, 127,1, 124,2, 124,1, 115,3, 115,0, 52,0, 21,4.
2-(3.5-dimetilfenih-2-(4-clorofenih-1-feniletanona (ejemplo 1.18):
10 [0111] El procedimiento (A) se pone en practica con:
- compuesto de formula (II): 3-iodoxiIeno (145 I, 1,0 mmol),
- compuesto de formula (III): 4-cIorobenziIfeniIcetona,
- ligando: batofenantrolina,
15 - disolvente: (-BuOH
[0112] El rendimiento obtenido es del 99% (eluyente de cromatografla: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
20
[0113] RMN 1H (250 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,04-7,78 (m, 2H), 7,52-7,39 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1 H), 7,25-7,18
(m, 2H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,82 (br s, 1H), 6,80 (br s, 2H), 5,85 (s, 1H), 2,20 (s, 6H).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 ppm 198,0, 138,5, 138,3, 137,9, 136,7, 133,2, 133,0, 130,6, 129,2, 129,0, 128,7, 128,7, 126,7, 58,7, 21,3.
25
Procedimiento B
[0114] Despues de varios ciclos de evacuacion estandar y de purgar los tubos con una corriente de argon o
nitrogeno, el reactor se carga con 0,01 mmol (19 mg) de Cul, 1,5 mmol de un compuesto de formula (III), 2 mmol 30 (650 mg) de Cs2CO3, 0,1 mmol de 2-acetiIcicIohexanona y 1 mmol de un compuesto de formula (II) si se trata de un solido. Si el compuesto de formula (II) es un llquido, se anade a la mezcla de reaccion usando una jeringa a temperatura ambiente con 2-acetiIcicIohexanona (0,1 mmol, 13 uL), y a continuacion se anade 1 ml de anhidro terc- butanol y se desgasifica. El reactor se sella a presion en atmosfera de nitrogeno o argon positiva. La mezcla de reaccion se agita y se calienta a 70 o 90 °C durante 24 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se 35 anaden 13 pL de 1,3-dimetoxibenceno (estandar interno) y 1 ml de acetato de etilo. Se extrae una muestra del medio de reaccion y se acidifica con solucion acuosa de HCI 10%, la fase organica se filtra a continuacion traves de celita y el residuo se lava con acetato de etilo. El filtrado se analiza mediante RMN de proton. La mezcla de reaccion se acidifica con solucion acuosa de HCI 10% y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas obtenidas se combinan y se lavan con solucion de salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran al vaclo. El 40 producto obtenido se purifica por cromatografla en gel de sllice.
1.2-difenil-2-(4-fluorofenil)etanona (ejemplo 1.19):
[0115] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
Compuesto de formula (II): 4-iodofluorobenceno (115 pL, 1,0 mmol)
5 Compuesto de formula (III): desoxibenzolna
[0116] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 75% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
10
[0117] RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,90 (td, J = 8,6, 1,6 Hz, 2H), 7,46-7,35 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 5H), 6,98-6,83 (m, 2H), 5,93 (s, 1H)
RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 198,0; 163,0; 160,6; 138,8; 136,5; 134,9; 134,8; 133,1; 130,7; 130,6; 128,9; 128,9; 128,8; 128,6; 127,2; 115,6; 115,4; 58,5.
15 HRMS calculado por C20H16OF (M+H) 291,1185 Encontrado: 291,1173.
1.2-difenil-2-(4-bromofenihetanona (ejemplo 1.20):
[0118] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
20
Compuesto de formula (II): 4-iodobromobenzeno (283 mg, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): desoxibenzolna
[0119] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 60% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5). 25
[0120] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,90 (td, J = 8,6, 1,7 Hz, 2H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 4H),
7,29-7,21 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 7,09-7,03 (m, 2H), 5,91 (s, 1H).
30 RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 197,8, 138,5, 138,2, 136,5, 133,3, 131,8, 130,9, 129,0, 129,0, 129,0, 127,4, 121,3,
58,8.
1.2-difenil-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (ejemplo 1.21):
35 [0121] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
Compuesto de formula (II): 4-iodobenzotrifluoruro (150 pL, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): desoxibenzolna
40 [0122] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 55% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0123] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,94-7,86 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,355 7,25 (m, 1H), 7,24 (ddd, J = 7,1, 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 3H), 6,00 (s, 1 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 197,5, 143,4, 138,2, 136,6, 133,4, 129,6, 129,1, 129,1, 129,0, 128,8, 127,6, 125,6, 59,2.
1.2-difenil-2-(3-fluorofenil)etanona (ejemplo 1.22):
10
[0124] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
Compuesto de formula (II): 3-iodofIuorobenceno (120 pL, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): desoxibenzolna 15
[0125] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 48% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
20 [0126] RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,03-7,77 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,29-7,11 (m, 6H), 7,03-6,77
(m, 3H), 5,94 (s, 1 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 197,6, 164,9, 160,9, 141,7, 141,6, 138,4, 136,6, 133,3, 130,1, 130,0, 129,1, 129,0, 128,7, 127,5, 124,9, 124,8, 116,5, 116,1, 114,3, 114,0, 59,0.
25 1.2-difenil-2-(3-(trifluorometil)fenil)etanona (ejemplo 1.23):
[0127] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
Compuesto de formula (II): 3-iodobenzotrifluoruro (150 pL, 1,0 mmol)
30 Compuesto de formula (III): desoxibenzolna
[0128] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 60% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0129] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,92 (td, J = 8,6, 1,7 Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 4H),
7,27 (ddd, J = 7,1,4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 6,01 (s, 1H)
5 RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 ppm 197,5, 140,2, 138,2, 136,4, 133,4, 132,7, 129,1, 129,0, 129,0, 128,8, 127,6, 125,9, 124,1, 59,1.
2-(4-fluorofenil)-1-fenil-2-p-toliletanona (ejemplo 1.24):
10 [0130] El procedimiento (B) se siguio a 90°C con:
Compuesto de formula (II): 4-fIuoroiodobenzeno (115 pL, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): 4-metiIbenziIfeniIcetona
15 [0131] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 57% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0132] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,91 (td, J = 8,55, 1,69, 1,69 Hz, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,37-7,30 20 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,96-6,88 (m, 2H), 5,90 (s, 1 H), 2,24 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 ppm 198,2, 163,1, 160,7, 137,1, 136,7, 135,9, 135,2, 133,2, 130,7, 130,7, 129,7, 129,0,
128,8, 128,7, 115,6, 115,4, 58,3, 21,1.
HRMS calculado para C21H18OF (M+H) 305,1342. Encontrado: 305,1335.
25 2-(3-fluorofenil)-1-fenil-2-p-toliletanona (ejemplo 1.25):
[0133] El procedimiento (B) se siguio a 90°C con:
Compuesto de formula (II): 3-fIuoroiodobenzeno (115 pL, 1,0 mmol)
30 Compuesto de formula (III): 4-metiIbenziIfeniIcetona
[0134] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 54% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0135] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,90 (td, J = 8,6, 1,7 Hz, 2H), 7,48-7,37 (m, 1 H), 7,36-7,27 (m, 2H),
7,22-7,13 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,91-6,80 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 2,22 (s, 3H)
5 RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 ppm 197,8, 164,1, 161,7, 141,9, 137,2, 136,7, 135,4, 133,2, 130,0, 129,9, 129,7, 129,0,
128,9, 128,7, 124,8, 124,8, 116,4, 116,2, 114,2, 113,9, 58,6, 21,2.
1-fenil-2-p-tolil-2-(3-(trifluorometil)fenil)etanona (ejemplo1.26):
10 [0136] El procedimiento (B) se siguio a 90°C con:
Compuesto de formula (II): 3-iodobenzotrifIuoruro (150 pL, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): 4-metiIbenziIfeniIcetona
15 [0137] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 40% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0138] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,92 (td, J = 8,6, 1,6 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 4H), 20 7,14-7,04 (m, 4H), 5,97 (s, 1H), 2,24 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 ppm 197,6, 140,4, 137,4, 136,5, 135,1, 133,3, 132,7, 129,9, 129,0, 129,0, 128,8, 128,7,
125,9, 124,0, 58,7, 21,1.
HRMS calculado por C22H18OF3 (M+H) 355,1310 Encontrado: 355,1308.
25 1-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-2-feniletanona (ejemplo 1.27):
[0139] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
Compuesto de formula (II): 4-fIuoroiodobenzeno (115 pL, 1,0 mmol)
30 Compuesto de formula (III): 4-cIorofeniIbenziIcetona
[0140] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 90% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0141] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,91-7,74 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 5H), 6,96-6,85 (m, 2H), 5,85 (s, 1H)
5 RMN 13C (100 MHz, CDCls) 5 ppm 196,9, 163,3, 160,9, 139,7, 138,6, 134,9, 134,6, 130,8, 130,7, 130,4, 129,0, 129,0, 127,5, 115,8, 115,5, 58,7.
HRMS calculado por C20H15OFCl (M+H) 325,0795 Encontrado: 325,0791.
1.2-bis(4-clorofenih-2-feniletanona (ejemplo 1.28):
10
[0142] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
Compuesto de formula (II): 4-cloroyodobenceno (239 mg, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona 15
[0143] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 75% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
20 [0144] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,97-7,86 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,29-7,21
(m, 3H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 2H), 5,93 (s, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 197,8, 138,6, 137,7, 136,5, 133,3, 133,2, 130,6, 129,0, 129,0, 129,0, 128,8, 128,7, 127,4, 58,7.
HRMS calculado por C20H14OCl2 (M+H) 341,0005. Encontrado: 341,0011.
25
1-(4-clorofenil)-2-fenil-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (ejemplo 1.29):
[0145] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
30 Compuesto de formula (II): 4-iodobenzotrifluoruro (150 pL, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona
[0146] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 35% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
[0147] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,86-7,78 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31-7,21 (m, 6H), 7,217,14 (m, 3H), 5,92 (s, 1 H).
5 RMN 13C (100 MHz, CDCls) 5 ppm 196,3, 142,9, 139,9, 137,8, 134,7, 130,5, 129,6, 129,3, 129,1, 129,0, 127,8, 125,6, 59,3.
HRMS calculado por C21H15OF3Cl (M+H) 375,0764. Encontrado: 375,0770. 1-(4-clorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-feniletanona (ejemplo 1.30):
10
[0148] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
Compuesto de formula (II): 3-fluoroiodobenzeno (120 pL, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona 15
[0149] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 55% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
20 [0150] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,91-7,79 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 4H), 7,23-7,15 (m, 4H), 6,95 (td, J =
7,6, 1,4 Hz, 1 H), 6,92-6,84 (m, 2H), 5,88 (s, 1 H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 196,4, 164,2, 161,7, 141,2, 139,8, 138,0, 134,8, 130,4, 130,2, 130,1, 129,2, 129,1,
129,0, 127,6, 124,8, 116,3, 114,3, 59,1.
HRMS calculado por C20H15OClF (M+H) 325,0795 Encontrado: 325,0803.
25
1-(4-clorofenil)-2-fenil-2-(3-(trifluorometil)fenil)etanona (ejemplo 1.31):
[0151] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
30
Compuesto de formula (II): 3-iodobenzotrifluoruro (150 pL, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona
[0152] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 20% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5). 35
[0153] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,86-7,79 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 5,93 (s, 1H)
5 RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 196,3, 139,9, 139,9, 137,9, 134,7, 132,7, 130,4, 129,3, 129,1, 128,9, 127,8, 125,9, 124,2, 59,2.
HRMS calculado por C21H15OFaCl (M+H) 375,0764. Encontrado: 375,0766. 2-(4-fluorofenil)-2-(4-clorofenil)-1-feniletanona (ejemplo 1.32):
10
[0154] El procedimiento (B) se siguio a 70 °C con:
Compuesto de formula (II): 4-fluoroiodobenzeno (115 pL, 1,0 mmol)
Compuesto de formula (III): 4-clorofenilbenzilcetona 15
[0155] El producto (I) se obtiene con un rendimiento de 95% (eluyente: eter de petroleo/eter dietllico = 95/5).
20 [0156] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,97-7,83 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,28-7,05
(m, 6H), 7,01-6,87 (m, 2H), 5,91 (s, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 ppm 197,7, 163,3, 160,8, 137,4, 136,3, 134,4, 133,4, 133,4, 130,7, 130,6, 130,4, 129,0,
129,0, 128,8, 115,9, 115,7, 57,7.
25 Procedimiento C
[0157] Despues de varios ciclos de descarga estandar y de purgar los tubos con una corriente de argon o
nitrogeno, el reactor se carga con 0,01 mmol (19 mg) de Cul, 1,5 mmol de un compuesto de formula ( III), 2 mmol (650 mg) de Cs2CO3, 0,1 mmol de batofenantrolina y 1 mmol de un compuesto de formula (II) si se trata de un 30 solido. Si el compuesto de formula (II) es un llquido, se anade a la mezcla de reaccion usando una jeringa bajo flujo de nitrogeno a temperatura ambiente y a continuacioin se anade 1 ml de anhidro de terc-butanol y se desgasifica. El reactor se sella a presion en atmosfera de nitrogeno o argon positiva. La mezcla de reaccion se agita y se calienta a 110 °C durante 24 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anaden 13 pL de 1,3-dimetoxibenceno (estandar interno) y 1 ml de acetato de etilo. Se extrae una muestra del medio de reaccion y se acidifica con solucion 35 acuosa de HCl 10%, la fase organica se filtra a continuacioin traves de celita y el residuo se lava con acetato de etilo. Las fases organicas obtenidas se combinan y se lavan con solucion de salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran al vaclo. El producto obtenido se purifica por cromatografla en gel de sllice y se analiza mediante RMN. Los resultados obtenidos se resumen en la siguiente tabla:
Ejemplos
Compuesto de formula
Compuesto de formula
ML
Compuesto de formula
(HD________
Rendimiento ____(%)____
Ejemplo 1.33
10
Ejemplo 1.34
17
Ejemplo 1.35
15
Ejemplo 1.36
11
Ejemplo 1.37
11
Ejemplo 2: Influencia del catalizador, el disolvente y la base
5 [0158] El procedimiento de acuerdo con la invencion se llevo a cabo de acuerdo con el procedimiento A con
diferentes disolventes, diferentes bases (2 mmol) y diferentes catalizadores (10% en moles con respecto al compuesto de formula (III) con, por compuesto de formula (II), 4-metilyodobenceno (1 mmol), por compuesto de formula (III), deoxibenzoina (1,5 mmol) y por ligando el compuesto L1 (0,1 mmol). El rendimiento se determina por RMN con 1,3-dimetoxibenceno como estandar interno.
[0159] Los resultados se enumeran en la tabla (1):
- disolvente
- Catalizador Base Rendimiento [%1
- DMF o CH3CN
- Cul Cs2CO3 10
- DMA
- Cul Cs2CO3 17
- f-BuOH
- Cul Cs2CO3 52
- dioxano
- Cul Cs2CO3 70
- dioxano
- Cul Rb2CO3 o K2CO3 18-21
- dioxano
- Cu(acac)2 Cs2CO3 30
- dioxano
- Cu(OTf)2 o Cu2O Cs2CO3 43-45
- dioxano
- CuCl, Cu(Oac)2, CuBr2, o CuCN Cs2CO3 48-51
- Tabla 1
[0160] Estos resultados muestran que, de manera ventajosa, el procedimiento de la invention se puede implementar con diversos catalizadores, bases y disolventes.
5 Ejemplo 3: Influencia del liaando y el disolvente
[0161] El procedimiento de acuerdo con la invencion se llevo a cabo de acuerdo con el Procedimiento A a 110 °C con diferentes disolventes y diferentes ligandos (10% en moles con respecto al compuesto de formula (III) con, por compuesto de formula (II), 4 -metiliodobenzeno (1 mmol), por compuesto de formula (III) deoxibenzoina (1,5
10 mmol), por base Cs2CO3 (2 mmol) y por catalizador Cul (10% en moles con respecto al compuesto de formula (III). El rendimiento se determina por RMN con 1,3-dimetoxibenceno como estandar interno.
[0162] Los resultados se enumeran en la tabla (2): Tabla 2
- Ligando
- Rendimiento [%1 Ligando Rendimiento [%1
- Disolvente dioxano
- Disolvente t-BuOH Disolvente dioxano Disolvente t-BuOH
- -
- 8 6 L5 29 5
- L1
- 70 52 L6 23 8
- L2
- 27 46 L7 20 17
- L3
- 3 47 L8 24 58
- L4
- 68 84 L9 11 8
15
[0163] Estos resultados muestran que, de manera ventajosa, el procedimiento de la invencion puede ser implementado con varios ligandos y disolventes y pone de relieve algunas combinaciones preferidas.
Ejemplo 4: Sfntesis de tamoxifeno (compuesto de formula (IV))
20
[0164] Despues de varios ciclos de purga de argon, un tubo de Schlenk equipado con un agitador magnetico, se cargo con Cul (0,1 mmol, 19 mg), deoxibenzoina (294 mg, 1,5 mmol), Cs2CO3 (4 mmol, 1,3 g) y 4-yodofenol (220 mg, 1 mmol). El tubo se purgo con argon y se anadio 2-acetilciclohexanona (0,1 mmol, 13 uL) utilizando una jeringa bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente, despues se anadio 1 ml de anhidro t-BuOH (1,0 mL). El tubo
25 se sello en atmosfera de argon a presion positiva, la mezcla de reaction se agito y se calento a 70 °C durante 24 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se acidifico con HCl acuoso (37%) durante 6 horas. Despues, la mezcla de reaccion se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas se recuperaron y se lavaron con solution de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. El producto obtenido se purifico en cromatografla en gel de sllice (eluyente eter de petroleo/acetato de etilo 30 5/5) para obtener el producto A con un rendimiento del 82%.
[0165] RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8.01-7.84 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 5.90 (s, 1 H).
5 RMN 13C (100 MHz, CDCb) 5 ppm 198.7, 154.8, 139.4, 136.8, 133.1, 131.3, 130.4, 129.1, 129.0, 128.7, 128.6, 127.1, 115.7, Producto A 58.6.
[0166] A una solucion del producto A (100 mg, 0,347 mmol) en THF (3 ml), se le anadio EtMgBr (350 pL, 1,04 mmol) a -78 °C y la mezcla se agito durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se
10 hidrolizo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas obtenidas se combinaron, se lavaron con solucion de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron al vaclo. El producto as! obtenido se diluyo con metanol y se agrego HCl acuoso (37%). La mezcla de reaccion resultante se agito y se sometio a reflujo durante 15 horas. El disolvente y el HCl se retiraron por evaporacion al vaclo. El producto bruto se recogio en acetato de etilo y se le anadio agua. Despues, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de 15 etilo, las fases organicas se recogieron, se lavaron con solucion de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron a vaclo. El producto obtenido se diluyo en DMSO (1 ml) y se le anadio t-BuOK (155,7 mg, 1,39 mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se hidrolizo con solucion acuosa saturada de NH4O a 0 °C luego se extrajo con acetato de etilo y se recogieron las fases organicas, se lavaron con solucion de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se 20 concentraron al vaclo. Por ultimo, se diluyo el producto en bruto obtenido en DMF (0,5 ml) se anadio a una solucion de NaH (41,6 mg, 1,04 mmol) en DMF (0,5 ml) a 0 °C. Despues de 30 minutos a 0 °C, se anadio hidrocloruro de 2- cloro-N,N-dimetiletilamina (100 mg, 0,69 mmol) por porcion. Despues de 3 horas a 50 °C, la mezcla se hidroliza a 0 °C con una solucion acuosa saturada de NH4CL Despues, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases organicas se recogieron, se lavaron con solucion de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se 25 concentraron al vaclo.
[0167] El producto de formula (IV) obtenido se purifico por cromatografla (eluyente CHCl3/MeOH/Et3N, 95/5/0,1) para obtener una mezcla 1/1 de compuestos de conformacion Z y E con un rendimiento del 70%.
[0168] RMN 1H (250 MHz, CDCla) 5 ppm 7,36-6,73 (m, 24H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
4,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,43 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 ppm 157,6, 156,7, 144,3, 143,8, 143,3, 143,0, 142,4, 141,9, 141,6, 141,3, 138,4, 138,2,
136,1, 135,5, 134,7, 131,8, 130,8, 130,5, 130,4, 129,7, 129,5, 129,5, 128,8, 128,1, 127,8, 127,8, 127,3, 126,5, 126,0, 125,6, 114,1, 114,1, 113,4, 65,9, 65,6, 58,4, 58,3, 45,9, 45,9, 29,0, 13,6.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) por reaccion entre un compuesto deformula (II) y un compuesto de formula (III) en presencia de un catalizador que comprende cobre, un ligando y una 5 base
imagen1 en los cuales:10- R1 representa:- Un atomo de hidrogeno;- Un grupo alquilo que rende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado,15 - Un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende almenos un doble enlace;- Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;- Un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros de los cuales al menos uno es un heteroatomo,seleccionado en particular de entre el atomo de nitrogeno o el atomo de oxlgeno, sustituido o no sustituido;20- R2 representa:- Un grupo alquilo comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado;- Un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al25 menos un doble enlace;- Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;- Un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros de los cuales al menos uno es un heteroatomo,seleccionado en particular de entre el atomo de nitrogeno o el atomo de oxlgeno, sustituido o no sustituido;30 - R3 representa:- Un grupo vinilo, sustituido o no sustituido;- Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;- Un grupo heteroarilo que comprende de 5 a 10 miembros de los cuales al menos uno es un heteroatomo,35 seleccionado en particular de entre el atomo de nitrogeno o el atomo de oxlgeno, sustituido o no sustituido;- X representa un atomo de halogeno seleccionado de fluor, cloro, bromo o yodo, tosilato o mesilato - 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que R3 representa un arilo que comprende de 6 a 1040 atomos de carbono no sustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:- un grupo de formula -(O)nalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos halogeno, preferiblemente fluor; y n representa 0 o 1;45- Un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;- Un atomo de halogeno, en particular elegido de entre cloro, fluor, bromo o yodo, preferiblemente fluor o cloro;50 - Un grupo de formula CN;- Un grupo de formula NH2;- Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;- Un grupo de formula (CH2)m-arilo en el que m es un numero entero de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 5, y el grupo arilo, sustituido o no sustituido, comprende de 6 a 10 atomos de carbono.
- 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R3 representa un fenilo sustituido 5 por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:- Un grupo de formula -(O)nalquilo que comprende de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, y n representa 0 o 1;- Un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado;10 - Un atomo de fluor;- Un atomo de cloro.
- 4. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (II) es un compuesto de formula (Ila)15
imagen2 en la que:20 - X es como se ha definido para el compuesto de formula (II), preferiblemente X representa un atomo de halogeno seleccionado de entre fluor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente X es yodo o bromo;R4, R5 et R6, identicos o diferentes entre si, representan:- Un atomo de hidrogeno;25 - Un grupo alquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, que puede incluir - una omas insaturaciones;- Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, sustituido o no sustituido;- Un atomo de halogeno elegido de entre cloro, bromo, fluor y yodo.30 5. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que R3 representa un heteroarilo que comprende de 5 a10 miembros de los cuales al menos uno es un heteroatomo seleccionado de entre un atomo de nitrogeno o un atomo de oxlgeno, no sustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:- Un grupo de formula -(O)nalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente 35 de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o masatomos halogeno, preferiblemente fluor; y n representa 0 o 1;- Un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;- Un atomo de halogeno, en particular seleccionado de entre cloro, fluor, bromo o yodo, preferiblemente fluor o cloro. 40 - 6. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en los compuestos deformula (I) y (III), R1 se selecciona de entre:- Un atomo de hidrogeno;45 - Un grupo alquilo comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado;- Un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;- Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:• un atomo de halogeno elegido entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor,preferentemente cloro;■ un grupo de formula -(O)palquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y p representa 0 o 1;■ un grupo hidroxi;5 ■ un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende almenos un doble enlace;■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente trifluorometilo.10 7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que en los compuestos deformula (I) y (III) R2 se selecciona de:- Un grupo alquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado;- Un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos 15 un doble enlace;- Un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido, especialmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre:• un atomo de halogeno elegido entre cloro, bromo, fluor o yodo; preferiblemente cloro, bromo o fluor;20 ■ un grupo hidroxi;■ un grupo de formula -(O)qalquilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 atomos de carbono y q representa 0 o 1;■ un grupo alquenilo que comprende de 1 a 15 atomos de carbono, lineal o ramificado, y que comprende al menos un doble enlace;25 ■ un grupo trifluoroalquilo que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, lineal o ramificado, preferiblementetrifluorometilo.
- 8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X es yodo.30 9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 en el que el catalizador se seleccionade entre cobre metalico, oxidos de cobre (I) o cobre (II), hidroxidos de cobre (I) o cobre (II), sales inorganicas u organicas de cobre (I) o cobre (II) y complejos de cobre (I) o cobre (II) con ligandos, o mezclas de los mismos.
- 10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, llevado a cabo en presencia de un 35 disolvente seleccionado de dioxano y terc-butanol.
- 11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ligando se selecciona de entre:40 - Dicetonas, en particular de formula (i)
imagen3 en la que:45■ Ra y Rb, identicos o diferentes, representan una cadena alquilo, lineal o ramificada en C1 a C10, o un radical arilo en C6 a C10;■ RC et Rd, representan un atomo de hidrogeno; o■ Ra o Rb, formado con el grupo C(O) que los lleva y con uno de RC o Rd un carbociclo de 6 miembros; o 50- Diaminas de formula (ii)NReRf-(CH2)r-NRgRH (ii)5 donde:■ Re, Rf, Rg, RH, identicos o diferentes entre si, representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de Ci aC10;■ r representa un numero entero que va de 1 a 10; o10- Compuestos aromaticos policlclicos que comprenden al menos dos heteroatomos, no sustituidos o sustituidos por uno o mas grupos alquilo en Ci a Cio, grupo NO2, un grupo arilo que comprende de 6 a 10 atomos de carbono. - 12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el ligando se selecciona a15 partir de compuestos de la formula:
imagen4 - 13. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la base se selecciona20 entre:- Alcoholatos alcalinos o alcalinoterreos de formula (M1(OR)s); y/o- Fosfatos alcalinos o alcalinoterreos de formula (M1 t(OH)u(PO4)v); y/o- Carbonatos alcalinos o alcalinoterreos de la formula (M1 w(CO3)y),25 - o mezclas de los mismosen las que M1 representa Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba o Ra; s representa 1 o 2; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, bencilo y arilo; t representa un numero entero de 1 a 10; u representa un numeroentero de 0 a 2; v representa un numero entero de 1 a 10; w representa un numero entero de 1 a 10; y representa un numero entero que va de 1 a 10.
- 14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, llevado a cabo a una temperatura 5 que va de 50 a 200 °C.
- 15. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 14 en el que la cantidad molar de catalizador es de 0,001 a 100% con relacion a los moles del compuesto de formula (II), preferiblemente de 0,001 a 50%, mas preferiblemente de 0,01 a 25%, por ejemplo 1 a 20%.10
- 16. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 15, en donde- La relacion molar ligando/catalizador es de 0,5 a 100. y/o- La relacion molar del compuesto de formula (III)/compuesto de formula (II) es de 0,5 a 10; y/o15 - La cantidad molar de base es de 0,2 a 4 equivalentes con respecto a la cantidad molar de compuesto de formula (II).
- 17. Procedimiento para preparar un compuesto de formula (IV) que comprende la implementacion del procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3 y 6 a 1620
imagen5 en la que R representa un atomo de hidrogeno o un grupo hidroxi.25 18. Procedimiento de la reivindicacion 17 que comprende las etapas de:a) preparation de un compuesto de formula (Ia) que comprende la implementacion del procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3 y 6 a 16;imagen6 en la que R representa un atomo de hidrogeno o un grupo hidroxi;b) la reaccion del compuesto de formula (la) con EtMgBr para obtener el compuesto de formula (V)imagen7 5 c) la reaccion del compuesto de formula (V) con un compuesto de formula Y-(CH2)2N(Me)2 en la que Y representa un atomo de halogeno para obtener el compuesto de formula (IV) segun la reivindicacion 17. - 19. Procedimiento de la reivindicacion 18 que comprende las etapas de:10 a) preparation de un compuesto de formula (lb) que comprende la implementation del procedimiento de creation de un enlace C-C segun una de las reivindicaciones 1 a 3 y 6 a 16, en presencia de un compuesto de formula Y-C6H4- O-(CH2)2N(Me)2 en la que Y representa un atomo de halogeno, preferiblemente cloro;
imagen8 15en la que R representa un atomo de hidrogeno o un grupo hidroxi;b) reaccion del compuesto de formula (lb) con EtMgBr para obtener el compuesto de formula (IV), seguido de una reaccion de elimination con acido clorhldrico y de la isomerization con terc-butanoato de metilo en DMSO.
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