ES2842879T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de ácido aril- y heteroarilacético - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la que Ar representa el grupo **(Ver fórmula)** en el que R1, R2, R3, R4 y R5 de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, amino, ciano, nitro, halógeno, representan alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, tiofenilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, fenilo, -CO-arilo C6-C10,- CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C6 o -COO-arilo C6-C10 dado el caso sustituidos con halógeno, el resto Ar también puede representar además un resto heteroaromático o el resto Ar también puede representar 1- o 2-naftilo, y R6 y R7 de forma independiente, representan alquilo C1-C8, fenilo, arilo dado el caso sustituidos, o representan NR8R9, en donde R8 y R9 de forma independiente, iguales o diferentes, representan alquilo C1-C4 o representan fenilo dado el caso sustituido con alquilo C1-C3, que puede estar sustituido con flúor o cloro, con nitro, ciano o di-alquilamino C1-C3, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, caracterizado porque se hacen reaccionar haluros de arilo o heteroarilo de la fórmula (I) Ar-Hal (I) en la que Hal representa cloro, bromo o yodo y Ar tiene los significados indicados anteriormente, con ésteres de ácido malónico de la fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que R6 y R7 tienen los significados indicados anteriormente en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando de fosfina y B) una mezcla de bases inorgánicas, no usándose carbonato de cesio y bicarbonato de cesio, dado el caso con el uso de un disolvente orgánico.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido aril- y heteroarilacético

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácidos aril- y heteroarilacéticos y sus derivados mediante la reacción de derivados de haluros de arilo o heteroarilo con diésteres de ácido malónico en presencia de un catalizador de paladio, una o varias bases y dado el caso un catalizador de transferencia de fase. Este procedimiento permite la preparación de numerosos ácidos aril- y heteroarilacéticos funcionalizados y sus derivados, en particular también la preparación de ácidos arilacéticos con sustituyentes estéricamente exigentes.

Por lo general, los derivados de ácido fenilacético se preparan en síntesis de varias etapas que presentan generalmente una escasa tolerancia a grupos. La preparación puede realizarse, por ejemplo, a partir de acetofenonas a través de una reacción de Willgerodt-Kindler (véase, por ejemplo, H. E. Zaugg et al., J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 3224-8). Sin embargo, en este método se producen grandes cantidades de residuos que contienen azufre. Además, pueden aparecer uniones de azufre fácilmente volátiles que emiten un olor muy desagradable.

Otro método para la preparación de ácidos arilacéticos se basa en bromuros o cloruros de bencilo. Se preparan, por ejemplo, con cianuro de sodio los nitrilos correspondientes, que se saponifican a continuación. Los bromuros o cloruros de bencilo precisados pueden obtenerse, por ejemplo, mediante bromometilación o clorometilación de los compuestos aromáticos correspondientes. No obstante, a este respecto resulta desventajoso que no pueda descartarse la aparición de compuestos considerablemente carcinogénicos como bis(clorometil) éter o bis-(bromometil) éter, de manera que, técnicamente, debe establecerse un elevado despliegue de seguridad. Además, la halometilación de compuestos aromáticos sustituidos da como resultado, en muchos casos, mezclas de isómeros.

La carbonilación de halogenuros de bencilo en presencia de alcoholes proporciona también ésteres de ácido fenilacético. La disponibilidad limitada anteriormente mencionada de halogenuros de bencilo y la necesidad de usar gas CO tóxico, dado el caso también a presión elevada, son otras desventajas de este procedimiento.

Ya se ha conocido también la cetalización de a-cloro-acetofenonas y el sometimiento posterior de los cetales a una reacción de transposición (C.Giordano et al., Angew. Chem. 96 (1984) 413-9). La a-cloro-acetofenona se obtiene o bien mediante cloración de acetofenonas o bien directamente mediante una acilación de Friedel-Crafts de los compuestos aromáticos correspondientes con cloruro de cloroacetilo. Con ello vuelve a surgir la desventaja de que la acilación de Friedel-Crafts de compuestos aromáticos sustituidos se desarrolla frecuentemente de manera no selectiva.

Otro método conocido para la preparación de ácidos fenilacéticos se compone de la diazotización de una anilina correspondiente en una primera etapa, la reacción del compuesto de diazonio obtenido con cloruro de vinilideno en la segunda etapa, y la reacción del compuesto tricloroetilo o dicloroetilo de bromuro obtenido de esta manera con agua o alcoholes en el ácido arilacético o sus ésteres en la tercera etapa (véase, por ejemplo, V.M.Naidan y A.V.Dombrovskii, Zhurnal Obshchei Khimii 34 (1984)1469-73; EP-A-835243). No obstante, esta reacción proporciona, por regla general, buen rendimiento solo con tales anilinas, que llevan restos que retiran electrones en los aromáticos y en las cuales el grupo amino no está impedido estéricamente.

Además, se conoce la reacción de bromobencenos con derivados de ácido cloracético en presencia de cantidades estequiométricas de plata o cobre a 180-200 °C. La desventaja de este procedimiento es la elevada temperatura que descarta una aplicación en compuestos sensibles a la temperatura, el bajo rendimiento y la aplicación de cantidades estequiométricas de metales más costosos y difíciles volver a modificar.

La reacción de compuestos arilo de Grignard con derivados de ácido a-haloacético también da como resultado derivados de ácido fenilacético. No obstante, la desventaja es la tolerancia extremadamente limitada de los grupos funcionales por el uso de compuestos Grignard altamente reactivos de difícil manejo.

De manera alternativa a los procedimientos mencionados, también se describieron acoplamientos cruzados de halogenuros de arilo con reactivos de Reformatsky, enolatos de estaño, enolatos de cobre y otros enolatos o acetales de ceteno (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1627-1630; J. Organomet. Chem. 1979, 177, 273-281; Synth. Comm. 1987, 17, 1389-1402; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3383-3384; J. Org. Chem. 1993, 58, 7606-7607; J. Chem. Soc. Perkin 11993, 2433-2440; J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2507-2517; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4833­ 4835; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-78; J. Org. Chem. 1991, 56, 261-263, Heterocycles 1993, 36, 2509-2512, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810. Sin embargo, la aplicabilidad de estos procedimientos es limitada. Así, los reactivos de Reformatsky y los acetales de ceteno son costosos en la presentación y manejo. El uso de compuestos de estaño resulta desfavorable por razones toxicológicas y el empleo de cantidades estequiométricas de cobre causa gastos considerables en la eliminación de residuos. El uso de enolatos, por regla general, solo es posible si no está presente ningún otro grupo enolizable en la molécula. Por ejemplo, las cetonas están por ello descartadas como sustratos para los procedimientos de este tipo. También se conocen ciertos procesos electroquímicos (Synthesis 1990, 369-381; J. Org. Chem. 1996, 61, 1748-1755), pero estos procedimientos resultan desfavorables debido al costoso control de reacción y a los escasos rendimientos espacio-tiempo.

Asimismo, se conoce un método para la preparación de derivados de ácido fenilacético mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre ácidos arilborónicos y bromoacetato de etilo (Chem.Commun. 2001, 660­ 70; DE-A-10111262). Este procedimiento requiere sin embargo la preparación de los ácidos borónicos, habitualmente a partir de los haluros de arilo o heteroarilo correspondientes. Además, este procedimiento no podía usarse hasta el momento para la preparación de derivados estéricamente exigentes, por ejemplo derivados de ácido fenilacético 2,6-disustituidos. En Chem. Commun. 2001, 660-70 se indica que también pueden reaccionar bien ácidos arilborónicos estéricamente impedidos en las condiciones allí descritas. Sin embargo, los ejemplos solo incluyen el ácido 2-tolilborónico como sustrato estéricamente impedido. No se describen ácidos arilborónicos limitados más estéricamente como, por ejemplo, ácidos 2,6-dialquilfenilborónicos.

Otro método conocido consiste en la reacción de acoplamiento catalizada con paladio o cobre de haluros de arilo con ésteres malónicos o p-cetoésteres, seguido de una desalcoxicarbonilación inducida térmicamente o retrocondensación de Claisen. A este respecto se hicieron reaccionar yoduros de arilo y bromuros de arilo activados con éster dietílico de ácido malónico en presencia de un catalizador de paladio y 10 equivalentes de carbonato de cesio muy caro, siendo necesarios tiempos de reacción de hasta 76 horas (Chem. Commun. 2001,2704-2705). Rendimientos más altos con tiempos de reacción más cortos son posibles, sin embargo requieren el uso de ligandos de carbeno N-heterocíclicos muy especiales, que pueden prepararse solo de manera costosa; además se usa también en este caso el carbonato de cesio caro (Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5823-5825). La arilación catalizada con paladio o cobre de ésteres acetoacéticos, seguido de una desacetilación in situ, tiene en definitiva un ámbito de aplicación muy estrecho; además, la desacetilación, con frecuencia, no es completa, por lo que resultan rendimientos no satisfactorios de ésteres de ácido arilacético (Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4261-4264; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3289-3293).

Todos los métodos conocidos hasta el momento para la preparación de derivados de ácido fenilacético, en particular también sustituidos de manera estéricamente exigente, presentan, por lo tanto, en parte, considerables deficiencias y desventajas que dificultan su aplicación. Puesto que, en general, los ácidos fenilacéticos, y entre ellos precisamente los sustituidos estéricamente exigentes, son productos semielaborados importantes, por ejemplo, para principios activos en la protección de las plantas, es necesario un método técnicamente sencillo y altamente eficiente para la preparación de tales compuestos.

De manera sorprendente, se descubrió ahora un procedimiento para la preparación de ácidos aril-y heteroarilacéticos y sus derivados de derivados de haluros de arilo y heteroarilo y ésteres malónicos, que está caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio, una fosfina, y B) una mezcla de bases inorgánicas, siguiendo después de la reacción de acoplamiento in situ, una desalcoxicarbonilación.

El descubrimiento en la etapa de procedimiento B) de que el uso de una mezcla de bases inorgánicas ejerce una influencia positiva sobre la reacción no era previsible y hace que el descubrimiento de este procedimiento sea especialmente sorprendente. Mediante el uso una mezcla de bases inorgánicas es por primera vez posible obtener los productos deseados con alta selectividad y rendimiento. Esto hace que el procedimiento sea claramente más económico que los procedimientos conocidos según el estado de la técnica.

El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de arilo y heteroarilcarbonilo se caracteriza porque se hacen reaccionar haluros de arilo o heteroarilo de la fórmula (I)

Ar-Hal (I)

en la que

Hal representa cloro, bromo yodo y

Ar representa el grupo

en el que

R1, R2, R3, R4 y R5 de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, amino, ciano, nitro, halógeno, representan alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, tiofenilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, fenilo, -CO-arilo C6-C10, -Co-alquilo C1-C3,-COO-alquio C1-C6 o -COO-arilo C6-C10 dado el caso sustituidos con halógeno,

el resto Ar también puede representar además un resto heteroaromático tal como 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furil-, 3-furilo, 2-tienilo, o 3-tienilo o

el resto Ar también puede representar 1- o 2-naftilo,

con ésteres de ácido malónico de la fórmula (II)

en la que

R6 y R7 de forma independiente, representan alquilo C1-C8, fenilo, arilo dado el caso sustituidos, o representan NR8R9,

en el que R8 y R9 de forma independiente, iguales o diferentes, representan alquilo C1-C4 o representan fenilo dado el caso con alquilo C1-C3, que puede estar sustituido con flúor o cloro, con nitro, ciano o di-alquilamino C1-C3, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,

en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando de fosfina y B) una mezcla de bases inorgánicas dado el caso con el uso de un disolvente orgánico para dar compuestos de a-arilmetil-carbonilo de la fórmula (III)

en la que Ar y los restos R6 o R7 tienen los significados indicados anteriormente.

A este respecto se forman de manera intermedia diésteres de ácido 2-arilmalónico de la fórmula (IV), pero no se aíslan. Esta reacción se ilustra por consiguiente mediante la siguiente ecuación de reacción:

Se explican a continuación sustituyentes o intervalos preferentes de los restos expuestos en las fórmulas mencionadas anteriormente y a continuación:

Ar representa preferentemente 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o representa el grupo

en el que

R1, R2, R3, R4 y R5 preferentemente de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, representan alquilo C1-C4, tioalquilo C1-C4, tiofenilo, alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C10, fenilo, -CO-arilo C6-C8-CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C4 o -COO-arilo C6-C8 dado el caso sustituidos con flúor,

Hal preferentemente representa cloro, bromo o yodo,

R6 y R7 preferentemente de forma independiente, iguales o diferentes, representan alquilo C1-C4.

Ar de manera especialmente preferente representa 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o representa el grupo

en el que

R1, R2, R3, R4 y R5 de manera especialmente preferente de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, metilo, metiltio, etilo, i-propilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, metoxi, etoxi, fenilo, -CO-fenilo, -CO-metilo, -CO-etilo, -COO-metilo, -COO-etilo o -COO-fenilo,

Hal de manera especialmente preferente representa cloro, bromo o yodo,

R6 y R7 de manera especialmente preferente de forma independiente, representan metilo o etilo, de manera destacada representan etilo.

Ar de manera muy especialmente preferente representa 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, 4-N,N-dimetilaminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-etilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-tienilo.

Ar también de manera muy especialmente preferente representa 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-cianofenilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-benzoilfenilo.

Las definiciones de restos o las explicaciones expuestas anteriormente en general o en intervalos de preferencia pueden combinarse entre sí arbitrariamente, es decir, también entre los intervalos y los intervalos de preferencia respectivos. Son válidas para los productos finales así como para los productos intermedios de manera correspondiente.

Los haluros de arilo de la fórmula (I) son conocidos en principio o pueden prepararse según métodos conocidos.

Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos en principio o pueden prepararse según métodos conocidos.

Como bases se usan en la etapa de procedimiento B) de acuerdo con la invención mezclas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, óxidos, fosfatos, hidrogenofosfatos, fluoruros o hidrogenofluoruros de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, hidróxidos, óxidos, fosfatos, hidrogenofosfatos, fluoruros, hidrogenofluoruros de litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, rubidio, calcio o bario así como carbonatos, bicarbonatos de litio, sodio, potasio, magnesio, rubidio, calcio o bario. Preferentemente se usan mezclas de fosfatos, carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino y alcalinotérreo, y de manera especialmente preferente se usan mezclas de carbonatos y bicarbonatos de sodio y potasio. Se destaca la mezcla de carbonato de potasio y bicarbonato de potasio. Las mezclas de las bases inorgánicas pueden contener diferentes relaciones en moles de las bases individuales. En general se usan relaciones en moles entre 0,1 y 10. Preferentemente se trabaja con relaciones en moles de 0,5 a 5.

En el procedimiento de acuerdo con la invención se usan de 1 a 10 equivalentes de la base respectiva. Preferentemente se usan 1,2-5 equivalentes de la base.

Como catalizadores de paladio se usan, en el procedimiento de acuerdo con la invención, sales de paladio(II) como por ejemplo cloruro de paladio, bromuro de paladio, yoduro de paladio, acetato de paladio o acetilacetonato de paladio, que pueden estabilizarse dado el caso mediante otros ligandos como por ejemplo alquilnitrilos, o especies de Pd(0) como paladio sobre carbón activado, Pd(PPh3)4, bis(dibencilidenacetona)paladio o tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Resultan preferentes bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de paladio, bromuro de paladio y acetato de paladio; se destacan bis(dibencilidenacetona)paladio y acetato de paladio.

La cantidad de catalizador de paladio usado en el procedimiento de acuerdo con la invención es del 0,001 al 5 por ciento en moles con respecto al haluro de arilo usado. Preferentemente se usan del 0,005 al 3 por ciento en moles; resulta más preferentemente del 0,01 al 1 por ciento en moles.

Como ligandos de fosfina se usan, en el procedimiento de acuerdo con la invención, ligandos PR10R11R12, en los que los restos R10, R11 y R12 representan hidrógeno, alquilo C1-C8 lineal y ramificado, vinilarilo, arilarilo o hereroarilo de la serie piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno o furano, que por su parte pueden estar sustituidos con otros sustituyentes de la serie alquilo C1-C8 lineal y ramificado o arilo C6-C1, alquiloxi C1-C8 lineal y ramificado o ariloxi C1-C10, alquilo C1-C8 halogenado lineal y ramificado o arilo C6-C10 halogenado, alquilo C1-C8 lineal y ramificado o ariloxicarbonilo C6-C10, alquilamino C1-C8 lineal y ramificado, dialquilamino C1-C8 lineal y ramificado, arilamino C1-C8, diarilamino C1-C8, formilo, hidroxi, carboxilo, ciano y halógenos como F, Cl, Br y I, se generan in situ.

Ligandos de fosfina preferidos son trialquilfosfinas tales como trietilfosfina, tri-n-butil-fosfina, tri-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, tris(1-adamantil)fosfina, n-butil-di(1-adamantil)-fosfina (cataCXium® A), bencil-di(1-adamantil)-fosfina (cataCXium® ABn), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (JohnPhos), 2-(di-ciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (DavePhos) y 2-di-ciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (SPhos). Se prefiere especialmente tri-terc-butil-fosfina.

Tri-terc-butil-fosfina puede usarse como fosfina libre o en forma del aducto de HBF4.

De manera alternativa, también pueden usarse complejos de paladio definidos que se produjeron previamente a partir de los ligandos anteriormente mencionados en una o varias etapas de procedimiento.

En el procedimiento de acuerdo con la invención se usan 1-20 equivalentes molares de fosfina con respecto a la cantidad de paladio usada. Preferentemente se usan 1-4 equivalentes molares.

El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo a temperaturas de 0 °C a 220 °C, preferentemente a de 50 °C a 200 °C y de manera especialmente preferente a de 100 °C a 180 °C.

El procedimiento de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente o con el uso de un exceso de éster malónico de la fórmula (II). Preferentemente se trabaja en presencia de un exceso de éster malónico de la fórmula (II).

El exceso de éster malónico de la fórmula (II) se encuentra entre 2 y 20 equivalentes molares, con respecto al haluro de arilo de la fórmula (I). Preferentemente se trabaja con excesos de 3 a 10 equivalentes molares.

El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo habitualmente a presión normal, pero también puede llevarse a cabo a presión reducida o elevada.

Para aislar los ácidos aril- y heteroarilacéticos y sus derivados preparados de acuerdo con la invención se modifica la mezcla de reacción tras finalizar la reacción preferentemente por destilación y/o por extracción o métodos cromatográficos.

El procedimiento de acuerdo con la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, sin limitarse a ellos.

Ejemplos de preparación

Ejemplo 11: Éster etílico de ácido 2,6-dimetilfenilacético

En un recipiente Schlenk seco se colocaron 185 mg [1 mmol] de 2,6-dimetilbromobenceno, 1056 mg [6,6 mmol] de éster dietílico de ácido malónico, 2,88 mg [0,005 mmol] de Pd(dba)2, 3,19 mg [0,011 mmol] de P(terc-Bu)3 x HBF4, 207 mg [1,5 mmol] de K2CO3 anhidro y 150 mg [1,5 mmol] de KHCO3. El recipiente de reacción se evacuó tres veces y se cargó con nitrógeno. Entonces se agitó hasta la conversión completa (8 horas) a 160 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente se diluyó la mezcla de reacción con éster acético. La solución resultante se lavó sucesivamente con respectivamente 20 ml de agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Purificación cromatográfica sobre gel de sílice (hexano/éster acético) proporcionó éster etílico de 2,6-dimetilfenilacético en un rendimiento del 81 % del teórico.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,11-7,03 (m, 3H), 4,16 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 1,26 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCI3): 8 = 171,2, 137,1, 131,7, 128,0, 126,9, 60,6, 35,4, 20,2, 14,1. MS (70 eV), m/z (%): 193 (9), 192 (37) [M+], 119 (100), 118 (51), 91 (27). IR (NaCl): v =2979 (vs), 1734 (vs), 1589 (m), 1472 (m), 1445 (m), 1327 (m), 1246 (m), 1152 (s), 1031 (s), 769 (m).

Ejemplo 12: Éster etílico de ácido 2,4,6-trimetilfenilacético

De manera análoga al ejemplo 11 se obtuvieron a partir de 199 mg [1 mmol] de 2,4,6-trimetilbromobenceno 172 mg del compuesto del título (83 % del teórico).

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 6,89 (s, 2H), 4,17 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C(101 MHz, CDCI3): 8= 171,4, 136,9, 136,3, 128,8, 128,7, 60,6, 35,0, 20,8, 20,1, 14,1. MS (70 eV), m/z (%): 207 (7), 206 (42) [M+], 133 (100), 132(39), 117 (12), 105 (15), 91 (14). IR (NaCl): v = 2977 (vs), 2919 (vs), 1734 (vs), 1613 (s), 1580 (m), 1485 (m), 1445 (m), 1157 (m), 1030 (s), 850 (s), 783 (m).

Ejemplo 13: Éster etílico de ácido 4-ciano-2-metilfenilacético

De manera análoga al ejemplo 11 se obtuvieron a partir de 196 mg [1 mmol] de 4-bromo-3-metil-benzonitrilo 190 mg del compuesto del título (93 % del teórico).

RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 5 = 7,49-7,41 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh): 5 = 170,1, 138,3, 133,6, 130,9, 129,8, 118,8, 111.1, 61,2, 39,2, 19,4, 14,1. MS (70 eV), m/z (%): 204 (9), 203 (29) [M+], 157 (19), 131 (40), 130 (100), 129 (20), 104 (16), 103 (37), 102 (12), 77 (23). IR (NaCI): v = 2981 (vs), 2935 (s), 2229 (vs), 1731 (vs), 1607 (m), 1569 (w), 1499 (m), 1367 (s), 1334 (s), 1256 (s), 1234 (s), 1216 (s), 1174 (s), 1162 (s), 1030 (s), 886 (w), 838 (w), 808 (w), 788 (w). Anal. calc. para C12H13NO2: H 6,45, C 70,92, N 6,89; hallado: H 6,61, C 79,63, N 6,56.

Ejemplo 14: Éster etílico de ácido 4-benzoilfenilacético

De manera análoga al ejemplo 11 se obtuvieron a partir de 261 mg [1 mmol] de 4-bromo-benzofenona 255 mg del compuesto del título (95 % del teórico).

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,25 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C(101 MHz, CDCh): 5 = 196,2, 170,8, 138,8, 137,5, 136,3, 132,3, 130,3, 129,9, 129,2, 128,2,61,1,41,3, 14,1. MS (70 eV), m/z (%): 269 (25), 268 (99) [M+], 196 (44), 195 (70), 192 (94), 168 (100), 105 (69), 89 (51), 77 (51). IR (KBr): v= 2981 (vs), 2935 (m), 1734 (vs), 1654 (vs), 1607 (s), 1578 (m), 1446 (m), 1277 (m), 1150 (m), 1029 (m), 701 (s).

Ejemplo 15: Éster etílico de ácido 4-trifluorometilfenilacético

De manera análoga al ejemplo 11 se obtuvieron a partir de 223 mg [1 mmol] de benzotrifluoruro de 4-bromo 190 mg del compuesto del título (82 % del teórico).

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCh): 5 = 62,6 (s, Ar-F). RMN de 13C (101 MHz, CDCh): 5 = 170.7, 138,1, 129,6, 129,4 (q, 2JC-f = 32,3 Hz), 125,4 (q, 3JC-f = 4,0 Hz), 124,1 (q, 1JC-F = 272,7 Hz), 61,1, 41,0, 14,0. MS (70 eV), m/z (%): 233 (7), 232 (5) [M+], 213 (14), 204 (18), 160 (23), 159 (100). IR (KBr): v= 2983 (vs), 2938 (s), 1735 (vs), 1619 (m), 1586 (w), 1420 (m), 1326 (vs), 1164 (s), 1124 (s), 1067 (s), 1020 (m), 823 (w).

Ejemplo 16: Éster etílico de ácido 4-trifluorometilfenilacético

De manera análoga al ejemplo 15 se obtuvieron a partir de 179 mg [1 mmol] de benzotrifluoruro de 4-cloro 170 mg del compuesto del título (73 % del teórico).

Ejemplo 17: Éster etílico de ácido 4-acetilfenilacético

De manera análoga al ejemplo 11 se obtuvieron a partir de 199 mg [1 mmol] de 4-bromo-acetofenona 150 mg del compuesto del título (73 % del teórico).

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C(101 MHz, CDCh): 5 = 197,6, 170,7, 139,4, 135,9, 129,7, 128,5, 61.1, 41,3, 26,6, 14,1. MS (70 eV), m/z (%): 207 (10) [M+], 191 (100), 163 (21), 133 (20), 118 (10), 105 (35), 89 (21). IR (KBr): v= 1735 (vs), 1683 (s), 1607 (m), 1472 (m), 1368 (m), 1269 (m), 1110 (m), 1031 (m), 957 (w).

Ejemplo 18: Éster etílico de ácido 4-acetilfenilacético

De manera análoga al ejemplo 17 se obtuvieron a partir de 155 mg [1 mmol] de 4-cloro-acetofenona 180 mg del compuesto del título (87 % del teórico).

Ejemplo 19: Éster etílico de ácido 4-nitrofenilacético

De manera análoga al ejemplo 11 se obtuvieron a partir de 158 mg [1 mmol] de 4-cloro-nitrobenceno 147 mg del compuesto del título (70 % del teórico).

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 1,25 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCla): 5 = 170,1, 147,1, 141,4, 130,2, 123,7, 61,4, 41,0, 14,1. MS (70 eV), m/z (%): 210 (29), 209 (20) [M+], 137 (100), 136 (72), 107 (99), 106 (41), 91 (21), 89 (94), 78 (90). IR (KBr): v = 2984 (m), 1734 (vs), 1604 (m), 1521 (s), 1348 (m), 1223 (m), 1174 (m), 1030 (m), 859 (m), 807 (m), 718 (m ) .

Ejemplo 20: Éster etílico de ácido 4-etoxicarbonilfenil-acético

De manera análoga al ejemplo 11 se obtuvieron a partir de 185 mg [1 mmol] de éster etílico de ácido 4-cloro-benzoico 208 mg del compuesto del título (88 % del teórico).

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh): 5 = 170.8, 166,3, 139,1, 129,7, 129,2, 61,0, 60,9, 41,3, 14,3, 14,1. MS (70 eV), m/z (%): 237 (15), 236 (5) [M+], 208 (11), 191 (39), 180 (13), 163 (100), 149 (18), 136 (25), 135 (47), 119 (13), 118 (18), 107 (40), 91 (24), 90 (28), 89 (35), 77 (13). IR(NaCI): v =2983 (vs), 2938 (m), 1735 (vs), 1718 (vs), 1612 (m), 1368 (m), 1277 (s), 1106 (m), 1032 (s).

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III)

en la que

Ar representa el grupo

en el que

R1, R2, R3, R4 y R5 de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, amino, ciano, nitro, halógeno, representan alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, tiofenilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, fenilo, -CO-arilo C6-C10,-CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C6 o -COO-arilo C6-C10 dado el caso sustituidos con halógeno,

el resto Ar también puede representar además un resto heteroaromático o

el resto Ar también puede representar 1- o 2-naftilo, y

R6 y R7 de forma independiente, representan alquilo C1-C8, fenilo, arilo dado el caso sustituidos, o representan NR8R9,

en donde R8 y R9 de forma independiente, iguales o diferentes, representan alquilo C1-C4 o representan fenilo dado el caso sustituido con alquilo C1-C3, que puede estar sustituido con flúor o cloro, con nitro, ciano o di-alquilamino C1-C3, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,

caracterizado porque se hacen reaccionar haluros de arilo o heteroarilo de la fórmula (I)

Ar-Hal (I)

en la que

Hal representa cloro, bromo o yodo y

Ar tiene los significados indicados anteriormente, con ésteres de ácido malónico de la fórmula (II)

en la que

R6 y R7 tienen los significados indicados anteriormente

en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando de fosfina y

B) una mezcla de bases inorgánicas, no usándose carbonato de cesio y bicarbonato de cesio,

dado el caso con el uso de un disolvente orgánico.

2. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar representa 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o representa el grupo

en el que

R1, R2, R3, R4 y R5 de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, representan alquilo C1-C4, tioalquilo C1-C4, tiofenilo, alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C10, fenilo, -CO-arilo C6-C8, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C4 o -COO-arilo C6-C8 dado el caso sustituidos con flúor,

Hal representa cloro, bromo o yodo,

R6 y R7 de forma independiente, iguales o diferentes, representan alquilo C1-C4.

3. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

Ar representa 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o representa el grupo

en el que

R1, R2, R3, R4 y R5 de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, metilo, metiltio, etilo, i-propilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, metoxi, etoxi, fenilo, -CO-fenilo, -CO-metilo, -CO-etilo, -COO-metilo, -COO-etilo o -COO-fenilo,

Hal representa cloro, bromo o yodo,

R6 y R7 de forma independiente, representan metilo o etilo.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar representa 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, 4-N,N-dimetilaminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-etilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-tienilo.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar representa 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-cianofenilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-benzoilfenilo.

6. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R6 y R7 representan etilo.

7. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque como catalizadores de paladio se usan bis(dibecilidenacetona)paladio, tris(dibecilidenacetona)dipaladio o acetato de paladio.

8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque como ligando de fosfina se usan tri-terc-butil-fosfina, triciclohexilfosfina, tris(1-adamantil)fosfina, n-butil-di(1-adamantil)-fosfina (cataCXium® A), bencil-di(1-adamantil)-fosfina (cataCXium® ABn), 2-(di-terc-butilfosfino) bifenilo (JohnPhos) o 2-(di-ciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino).

9. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque como ligando de fosfina se usa tri-terc-butil-fosfina.

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque en la etapa de procedimiento B) como bases se usan mezclas de carbonato de potasio y bicarbonato de potasio.

11. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa éster malónico de la fórmula (II) como disolvente en exceso.

12. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se trabaja a temperaturas de 100 a 180 °C.