ES2886953T3 - Procedimiento para la preparación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol - Google Patents

Procedimiento para la preparación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa metilo, R2 representa hidrógeno, R3 representa cloro, R4 representa hidrógeno, R5 representa metilo, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que los radicales R1 a R5 tienen los significados dados anteriormente y, X representa cloro, bromo o yodo, se hace reaccionar en presencia de un compuesto de cobre con óxido de etileno, utilizándose como compuesto de cobre yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), bromuro de cobre (II) y cloruro de cobre (I).

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 2-ariletanoles sustituidos, así como a 2-ariletanoles sustituidos novedosos.
Los 2-ariletanoles sustituidos son productos intermedios importantes para la preparación de compuestos bioactivos que pueden usarse específicamente para controlar plagas, en la protección de cultivos. En particular, sirven para la preparación de cetoenoles cíclicos insecticidas, acaricidas o herbicidas (por ejemplo, EP-A-456063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, EP-A-613 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97 / 02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 04/007448, WO 04/024688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/111042 , WO 05/044791, WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281, WO 06/056282. , WO 06/089633, WO 07/048545, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911, WO 08/138551 , WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851, WO 09/115262, WO 10/052161, WO 10/102758, WO 10/063378, WO 10/063670, WO 10/102758, WO 11/098443 , WO 11/098440, WO 11/067135, WO 11/067240, WO 12/110519), donde a partir de los 2-ariletanoles sustituidos pueden prepararse los ácidos fenilacéticos sustituidos requeridos (documento WO 2013/080896).
Ya se han dado a conocer una gran cantidad de métodos para preparar 2-ariletanoles sustituidos. Un método que a menudo se encuentra en la bibliografía consiste en reducir ésteres de ácido fenilacético sustituidos con un hidruro complejo, tal como por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (véase, por ejemplo, el documento WO 2011/123937). Por lo tanto, como materiales de partida se usan aquí precisamente aquellos compuestos que a menudo pueden obtenerse únicamente por métodos complejos y que deberían ser más fáciles de obtener directamente a partir de los 2-ariletanoles sustituidos.
Además, se sabe que un haloaromático reacciona con acetileno o un acetileno monoprotegido tal como, por ejemplo, trimetilsililacetileno o 2-metilbut-3-in-2-ol en una reacción de Sonogashira con catálisis con paladio, para obtener el arilacetileno protegido correspondiente, para eliminar el grupo protector y luego someter la función alquino a una adición de agua anti-Markovnikov, por ejemplo catalizada por rutenio complejo (J. Amer. Chem. Soc. 136 (2014) 7058­ 67). Este método tiene la desventaja de incluir dos etapas catalizadas por metales de transición, una de las cuales usa el paladio metálico, el cual es muy costoso.
Otro método conocido consiste en metalizar un haloaromático con butil-litio y luego hacer que reaccione con óxido de etileno (véase, por ejemplo, Eur. J. Med. Chem. 25 (1990) 603-8). Este procedimiento tiene la desventaja de que la metilación con butil-litio generalmente tiene que llevarse a cabo a temperaturas muy bajas, por ejemplo -78 °C, que se pueden obtener industrialmente sólo de una manera compleja y costosa y por lo tanto esto hace que el proceso no sea económico.
Otro método conocido consiste en hacer reaccionar un haloaromático con magnesio para obtener el compuesto de Grignard correspondiente y luego permitir que este compuesto de Grignard reaccione con óxido de etileno para obtener el 2-ariletanol sustituido. Este método tiene la desventaja de que bajo ciertas circunstancias se obtiene una mezcla del 2-ariletanol sustituido y 1 -ariletanol sustituido no deseado (ver experimentos comparativos), como resultado de lo cual son necesarias operaciones de purificación complejas y el rendimiento es insatisfactorio.
Aunque ya se ha descrito que la velocidad de reacción de los compuestos de Grignard con oxiranos, incluido el óxido de etileno, puede aumentarse añadiendo compuestos de cobre, tales como yoduro de cobre (véase, por ejemplo, Tetrahedron Letters 1978, 4069-72; Tetrahedron Letters 1979, 1503). -6; Org. Biomol. Chem. 2010, 3552-62), hasta ahora no se ha dado a conocer ninguna indicación de que la selectividad también pueda mejorarse en el sentido deseado.
También se sabe que los 2-ariletanoles se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de aril-Grignard con 2-bromoetanol, igualmente en presencia de una cantidad catalítica de bromuro de cobre (I) (Tetrahedron Letters 1977, 3263-66). A este respecto, es muy desventajoso que el compuesto de Grignard se use en un exceso muy elevado de 3 equivalentes molares, como resultado de lo cual este procedimiento se vuelve antieconómico.
Por consiguiente, sigue existiendo una gran necesidad de un procedimiento mejorado para preparar 2-ariletanoles sustituidos.
Se ha encontrado ahora, que en la reacción de compuestos de Grignard con óxido de etileno, la formación de 1-ariletanoles no deseados puede suprimirse sorprendentemente añadiendo cantidades catalíticas de sales de cobre.
La presente invención, por lo tanto, incluye un nuevo procedimiento para preparar 2-ariletanoles sustituidos de la fórmula (I).
Figure imgf000003_0001
en la cual
R1 representa metilo,
R2 representa hidrógeno,
R3 representa cloro,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa metilo, caracterizado porque un compuesto de Grignard de la fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
en la cual los radicales R1 a R5 tienen los significados dados anteriormente y
X representa cloro, bromo o yodo (preferentemente bromo o yodo, de manera de manera particularmente preferente bromo), se hace reaccionar en presencia de un compuesto de cobre con óxido de etileno, utilizándose como compuesto de cobre yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), bromuro de cobre (II) y cloruro de cobre (I).
El compuesto de fórmula (II) también pretende incluir las otras formas del equilibrio de Schlenk, conocidas por los expertos en la técnica, con y sin formación de complejos de moléculas de disolvente. Cabe destacar la preparación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol.
La preparación de los compuestos de Grignard de fórmula (II) tiene lugar por métodos generalmente conocidos de química orgánica, a partir del correspondiente haluro de arilo sustituido y magnesio. Los haluros de arilo que se pueden usar aquí son cloro-, bromo- o yodoaromáticos. Se da preferencia al uso de bromo- y yodoaromáticos, de manera particularmente preferente a de los bromoaromáticos.
Como disolventes para la preparación de los compuestos de Grignard de fórmula (II) se consideran, por ejemplo, éteres de cadena abierta y cíclicos, tales como, por ejemplo, éter dietílico, metil terc-butil éter, terc-amil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 2,5-dimetiltetrahidrofurano, metil ciclopentil éter o 1,4-dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, xilenos o mesitileno; mezclas de estos disolventes. Se da preferencia al trabajo en éteres cíclicos o en mezclas de éteres cíclicos con hidrocarburos aromáticos.
La temperatura durante la preparación de los compuestos de Grignard de fórmula (II) puede variar dentro de límites amplios. Se da preferencia a trabajar entre 20 °C y 100 °C.
El magnesio generalmente se usa en un exceso con respecto a los haloaromáticos, generalmente de 1,05 a 1,2 equivalentes.
Después de que haya tenido lugar la reacción del haloaromático con el magnesio, el exceso de magnesio no reaccionado puede eliminarse por filtración.
En la etapa de acuerdo con la invención del procedimiento, el compuesto de Grignard de fórmula (II) preparado como se describió anteriormente se hace reaccionar en presencia de un compuesto de cobre con óxido de etileno.
Como disolventes para la etapa de acuerdo con la invención del procedimiento se consideran los disolventes que se usan para la preparación del compuesto de Grignard de fórmula (II): éteres de cadena abierta y cíclicos, tales como éter dietílico, éter metil terciario-butílico, amil terciario-metilo éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 2,5­ dimetiltetrahidrofurano, metil-ciclopentil-éter o 1,4-dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xilenos o mesitileno; mezclas de estos disolventes. Se da preferencia al trabajo en éteres cíclicos o en mezclas de éteres cíclicos con hidrocarburos aromáticos. Se da preferencia en particular al tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metilciclopentil-éter, mezclas de estos éteres y mezclas de estos éteres con tolueno.
Los compuestos de cobre utilizados en la etapa de acuerdo con la invención del procedimiento son compuestos de cobre (I) o cobre (II). A modo de ejemplo, se pueden citar el yoduro de cobre (I), el bromuro de cobre (I), el cloruro de cobre (I), el óxido de cobre (I), el bromuro de cobre (II), el cloruro de cobre (II), el óxido de cobre (II), el sulfato de cobre (II), el nitrato de cobre (II), el acetato de cobre (II). Preferentemente se utilizan yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), bromuro de cobre (II) y cloruro de cobre (I), de manera particularmente preferente yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I) y bromuro de cobre (II).
La cantidad de compuesto de cobre en la etapa de acuerdo con la invención del procedimiento puede variar dentro de límites amplios. Preferentemente se usa la menor cantidad necesaria de compuesto de cobre con la que pueda obtenerse el efecto deseado. Se da preferencia al uso del 0,1 % al 50 % en moles, con respecto al compuesto de Grignard de la fórmula (II); de forma particularmente preferente del 0,5 % al 15 % en moles.
La cantidad de óxido de etileno en la etapa de acuerdo con la invención del procedimiento también puede variar dentro de límites amplios. Se da preferencia a usar entre 0,9 y 3 equivalentes molares de óxido de etileno, con respecto al compuesto de Grignard de la fórmula (II). Se da preferencia en particular a usar entre 1 y 2 equivalentes molares de óxido de etileno.
El óxido de etileno puede introducirse como un gas en la solución del compuesto de Grignard de fórmula (II), o el óxido de etileno se dosifica como una solución. Como disolventes se consideran a este respecto preferentemente aquellos disolventes que se han usado en la preparación del compuesto de Grignard de fórmula (II).
La temperatura de reacción en la etapa de acuerdo con la invención del procedimiento se sitúa entre -30 °C y 100 °C. Preferentemente, se sitúa entre 0 °C y 80 °C, de manera particularmente preferente entre 10 °C y 50 °C.
La reacción en la etapa de acuerdo con la invención del procedimiento también se puede llevar a cabo en un principio bajo presión reducida o incrementada. Se le da preferencia al trabajo a presión atmosférica.
El tratamiento de las mezclas de reacción tiene lugar mediante métodos habituales y conocidos de química orgánica. Se mencionan los siguientes 2-ariletanoles sustituidos de la fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
en la que los radicales R1, R2, R3, R4, R5 tienen los significados dados en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000004_0002
(continuación)
Figure imgf000005_0001
Se da preferencia en particular a 2-ariletanoles sustituidos novedosos de la fórmula (I), en la que los radicales R1, R2, R3, R4, R5 tienen los significados dados en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000005_0002
(continuación)
Figure imgf000006_0001
Se da una preferencia muy particular a 2-ariletanoles sustituidos de la fórmula (I) en la que los radicales R1, R2, R3, R4, R5 tienen los significados dados en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000006_0002
Por encima de esto, se da preferencia al siguiente compuesto:
2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (compuesto I-1)
La oxidación de los 2-ariletanoles sustituidos de la fórmula (I) para obtener los ácidos fenilacéticos sustituidos, requeridos como bloques de construcción, por ejemplo, para los cetoenoles cíclicos insecticidas o herbicidas, puede tener lugar por métodos de química orgánica conocidos en principio. A modo de ejemplo, se puede mencionar la oxidación con permanganato de potasio o la oxidación de Zhao-Anelli con 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxilo, hipoclorito de sodio y clorito de sodio (Organic Syntheses, 81, 195-203, 2005).
La presente invención se ilustrará con más detalle mediante los ejemplos a continuación.
Ejemplos
Ejemplo 1: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol (compuesto I-1)
A una solución de bromo (4-cloro-2,6-dimetilfenil) magnesio, preparada a entre 30 °C y 35 °C, a partir de 50 moles de 4-cloro-2,6-dimetilbromobenceno, 1 mol de bromo(4-cloro-2, 6-dimetilfenil) magnesio (para iniciar la síntesis de Grignard) y 55,5 mmol de magnesio en 50 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 5 moles de yoduro de cobre (I). A continuación, se dosificaron 48 ml de una solución molar de entre 2,5 y 3,3 de óxido de etileno en tetrahidrofurano (120 moles, calculada para una concentración de 2,5 M) a 20 °C en el transcurso de 30 minutos. Después de 16 horas a 20 °C, la mezcla de reacción se colocó sobre 100 g de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido sulfúrico. Después de la extracción triple con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso, las fases orgánicas combinadas se extrajeron una vez, mediante agitación con 30 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite, en el que, de acuerdo con el análisis GC/MS, la relación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol a 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol fue de >99:1.
GC/MS+: m/e= 184(M (35Cl), 25 %), 153(35Cl, 100 %)
1H-NMR (600 MHz, d-DSMO): 8= 2,28 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 7,0 (s, 2H)ppm.
Ejemplo 2: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanol (compuesto I-1)
A una solución de bromo (4-cloro-2,6-dimetilfenil) magnesio, preparada a entre 30 °C y 35 °C, a partir de 10 moles de 4-cloro-2,6-dimetilbromobenceno, 1 mol de bromo (4-cloro-2, 6-dimetilfenil) magnesio (para iniciar la síntesis de Grignard) y 11,1 moles de magnesio en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadió 0,1 mol de yoduro de cobre (I). A continuación, se dosificaron 9,6 ml de una solución molar de entre 2,5 y 3,3 de óxido de etileno en tetrahidrofurano (24 moles, calculada para una concentración de 2,5 M) a 20 °C, en el transcurso de 30 minutos. Después de 16 horas a 20 °C, la mezcla de reacción se colocó sobre 100 g de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido sulfúrico. Después de la extracción triple con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso, las fases orgánicas combinadas se extrajeron una vez por agitación con 30 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite, en el que, de acuerdo con el análisis GC/MS, la relación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol a 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol fue de >99:1.
Ejemplo 3: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol (compuesto I-1)
A una solución de bromo (4-cloro-2,6-dimetilfenil) magnesio, preparada a entre 30 °C y 35 °C, a partir de 10 moles de 4-cloro-2,6-dimetilbromobenceno, 1 mol de bromo (4-cloro-2, 6-dimetilfenil) magnesio (para iniciar la síntesis de Grignard) y 11,1 moles de magnesio en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 1 mol de yoduro de cobre (I). Luego, se dosificaron 9,6 ml de una solución molar de entre 2,5 y 3,3 de óxido de etileno en tetrahidrofurano (24 mol, calculada para una concentración de 2,5 M) a 50 °C en el transcurso de 30 minutos. Después de 16 horas a 50 °C, la mezcla de reacción se colocó sobre 100 g de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido sulfúrico. Después de la extracción triple con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso, las fases orgánicas combinadas se extrajeron una vez por agitación con 30 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite, en el que, de acuerdo con el análisis GC/MS, la relación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol a 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol fue de >99:1.
Ejemplo comparativo 1: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol
A una solución de bromo (4-cloro-2,6-dimetilfenil) magnesio, preparada a entre 30 °C y 50 °C a partir de 10 moles de 4-cloro-2,6-dimetilbromobenceno y 11,1 moles de magnesio en 10 ml de tetrahidrofurano, se midió en 8,8 ml de una solución molar de entre 2,5 y 3,3 de óxido de etileno en tetrahidrofurano (22 moles, calculado para una concentración de 2,5 M) a 50 °C en el transcurso de 30 minutos. Después de 3 horas a 50 °C, la mezcla de reacción se colocó sobre 100 g de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido sulfúrico. Después de la extracción triple con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso, las fases orgánicas combinadas se extrajeron una vez por agitación con 30 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite, en el que, de acuerdo con el análisis GC/MS, la relación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol a 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol fue de 87:13.
Ejemplo comparativo 2: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol
A una solución de bromo (4-cloro-2,6-dimetilfenil) magnesio, preparada a entre 30 °C y 35 °C a partir de 10 moles de 4-cloro-2,6-dimetilbromobenceno, 1 mol de bromo (4-cloro-2, 6-dimetilfenil) magnesio (para comenzar la síntesis de Grignard) y 11,1 moles de magnesio en 10 ml de tetrahidrofurano, se dosificaron en 9,6 ml de una solución molar de entre 2,5 y 3,3 de óxido de etileno en tetrahidrofurano (24 mol, calculado para una concentración de 2,5 M) a 50 °C en el transcurso de 30 minutos. Después de 16 horas a 50 °C, la mezcla de reacción se colocó sobre 100 g de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido sulfúrico. Después de la extracción triple con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso, las fases orgánicas combinadas se extrajeron una vez por agitación con 30 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite, en el que, de acuerdo con el análisis GC/MS, la relación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol a 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol fue de 78:22.
Ejemplo 4: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol (compuesto I-1)
A una solución de 20 moles de bromo (4-cloro-2,6-dimetilfenil) magnesio en 20 ml de tetrahidrofurano se añadieron 2 mol de bromuro de cobre (I). Luego, 16 ml de una solución molar de entre 2,5 y 3,3 de óxido de etileno en tetrahidrofurano (40 moles, calculado para una concentración de 2,5 M) se dosificaron a 20 °C en el transcurso de 30 minutos. Después de 16 horas a 20 °C, la mezcla de reacción se colocó sobre 100 g de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido sulfúrico. Después de la extracción triple con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso, las fases orgánicas combinadas se extrajeron una vez por agitación con 30 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite, en el que, de acuerdo con el análisis GC/MS, la relación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol a 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol fue de >99:1.
Ejemplo 5: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol (compuesto I-1)
El procedimiento fue como en el Ejemplo 4, pero ahora usando 1 mol de bromuro de cobre (II) en lugar de Cu(I)Br. La relación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol a 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol fue de >99:1.
Ejemplo 6: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol (compuesto I-1)
El procedimiento fue como en el Ejemplo 4, pero ahora usando 1 mol de cloruro de cobre (I) en lugar de Cu(I)Br. La relación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol a 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol fue de >99:1.
Ejemplo 7: 2-(2,6-dimetilfenil) etanol, no de acuerdo con la invención
A una solución de 2,6-dimetilfenilmagnesio, preparada a entre 30 °C y 35 °C a partir de 20 moles de 2,6-dimetilbromobenceno y 22,2 moles de magnesio en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 0,2 moles de yoduro de cobre (I). Luego, 8,8 ml de una solución molar de entre 2,5 y 3,3 de óxido de etileno en tetrahidrofurano (22 moles, calculado para una concentración de 2,5 M) se dosificaron a 20 °C en el transcurso de 30 minutos. Después de 16 horas a 20 °C, la mezcla de reacción se colocó sobre 100 g de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido sulfúrico. Después de la extracción triple con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso, las fases orgánicas combinadas se extrajeron una vez por agitación con 30 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Quedó un aceite, en el que, según el análisis GC/MS, la relación de 2-(2,6-dimetilfenil) etanol a 1-(2,6-dimetilfenil) etanol fue de 97,5:2,5.
Ejemplo comparativo 3: 2-(2,6-dimetilfenil) etanol
En una solución de 2,6-dimetilfenilmagnesio, preparada a entre 40 °C y 55 °C, hacia el final, durante unos minutos a 65 °C, a partir de 200 moles de 2,6-dimetilbromobenceno y 222 moles de magnesio en 100 ml de tetrahidrofurano, se introdujeron 215 moles de óxido de etileno a entre 30 °C y 35 °C, en el transcurso de aproximadamente 2 horas. Después de 3 horas a 60 °C, la mezcla de reacción se colocó en 200 g de hielo y se ajustó a pH 1 con ácido sulfúrico. Después de la extracción triple con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso, las fases orgánicas combinadas se extrajeron una vez agitando con 30 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotativo. Quedó un aceite, en el que, según el análisis GC/MS, la relación de 2-(2,6-dimetilfenil) etanol a 1 -(2,6-dimetilfenil) etanol fue de 81:19.
Ejemplo de uso 1: ácido 4-cloro-2,6-dimetilfenilacético
A una solución de 5 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) etanol (24 mol, pureza 90 %) en 20 g de acetonitrilo se añadieron 38 mg de 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxilo (0,24 moles) a temperatura ambiente. A esta solución se añadieron, a 45 °C, 0,8 ml de solución de hipoclorito de sodio al 11,05 % y luego 4,3 g de clorito de sodio (36 moles), disueltos en 12,5 g de un tampón de fosfato (10,65 g de Na2HPO4 y 10,21 g d KH2PO4 por 1000 ml de agua), se añadieron gota a gota en el transcurso de una hora, usando una bomba dosificadora. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó después durante 30 minutos y se enfrió a entre 5 °C y 10 °C y se añadieron 3 g de sulfito de sodio en porciones. La mezcla de reacción se agitó después durante una hora y se ajustó a un pH 13,5, con solución de hidróxido de sodio al 45 %, y la suspensión resultante se extrajo dos veces con 25 ml de MTBE en cada caso. La fase acuosa se ajustó a un pH 3,38 con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo tres veces con 30 ml de MTBE, en cada caso. Las fases orgánicas combinadas de la extracción ácida se secaron y concentraron. Esto dio 4,3 g de producto (87 % de teoría; 98 % de pureza, de acuerdo con HPLC y la cuantificación de RMN).

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
en la que
R1 representa metilo,
R2 representa hidrógeno,
R3 representa cloro,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa metilo,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II)
Figure imgf000009_0002
en la que los radicales R1 a R5 tienen los significados dados anteriormente y,
X representa cloro, bromo o yodo,
se hace reaccionar en presencia de un compuesto de cobre con óxido de etileno, utilizándose como compuesto de cobre yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), bromuro de cobre (II) y cloruro de cobre (I).
2. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de cobre se usa en cantidades del 0,1 % al 50 % en moles, con respecto al compuesto de la fórmula (II).
3. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de cobre se usa en cantidades del 0,5 % al 15 % por ciento en moles, con respecto al compuesto de la fórmula (II).
4. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el óxido de etileno se usa en cantidades de entre 0,9 y 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto de la fórmula (II).
5. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el óxido de etileno se usa en cantidades de entre 1 y 2 equivalentes molares, con respecto al compuesto de la fórmula (II).
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3774719A1 (de) * 2018-04-10 2021-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkylphenyl-essigsäuren
CN113325096B (zh) * 2021-05-08 2022-12-13 石家庄四药有限公司 一种1-(2,3-二甲基苯基)乙醇有关物质的检测方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2058373A (en) * 1932-02-24 1936-10-20 Winthrop Chem Co Inc Manufacture of phenylethyl alcohol or its homologous compounds
DE4107394A1 (de) 1990-05-10 1991-11-14 Bayer Ag 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
DE4121365A1 (de) 1991-06-28 1993-01-14 Bayer Ag Substituierte 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
AU666040B2 (en) 1992-10-28 1996-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1-H-3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives
DE4306257A1 (de) 1993-03-01 1994-09-08 Bayer Ag Substituierte 1-H-3-Phenyl-5-cycloalkylpyrrolidin-2,4-dione, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4306259A1 (de) 1993-03-01 1994-09-08 Bayer Ag Dialkyl-1-H-3-(2,4-dimethylphenyl)-pyrrolidin-2,4-dione, ihre Herstellung und ihre Verwendung
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
BR9407006A (pt) 1993-07-05 1996-08-06 Bayer Ag Heterociclos aril cetoenólicos substituidos
DE4425617A1 (de) 1994-01-28 1995-08-03 Bayer Ag 1-H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
DE4431730A1 (de) 1994-02-09 1995-08-10 Bayer Ag Substituierte 1H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
WO1995026954A1 (de) 1994-04-05 1995-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Alkoxy-alkyl-substituierte 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dione als herbizide und pestizide
HUP9800031A3 (en) 1995-02-13 1998-06-29 Bayer Ag 2-phenyl-substituted heterocyclic ketoenols, intermediates, preparation and use thereof, pesticide and herbicide compositions containing these compounds as active ingredients
CN1131209C (zh) 1995-05-09 2003-12-17 拜尔公司 可用作杀虫剂和除草剂的烷基－二卤代苯基取代的酮烯醇
CN1173947C (zh) 1995-06-28 2004-11-03 拜尔公司 2,4,5-三取代的苯基酮烯醇作为农药和除草剂的应用
CA2532743C (en) 1995-06-30 2008-08-26 Bayer Aktiengesellschaft Intermediates for preparing dialkyl-halogenophenyl-substituted ketoenols
AU725852B2 (en) 1996-04-02 2000-10-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted phenylketoenols as pesticides and herbicides
CN1156470C (zh) 1996-05-10 2004-07-07 拜尔公司 新的取代的吡啶基酮烯醇
JP4202423B2 (ja) 1996-08-05 2008-12-24 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ２―および２，５―置換フェニルケトエノール
DE19632126A1 (de) 1996-08-09 1998-02-12 Bayer Ag Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE19651686A1 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Bayer Ag Neue substituierte Phenylketoenole
DE19749720A1 (de) 1997-11-11 1999-05-12 Bayer Ag Neue substituierte Phenylketoenole
DE19808261A1 (de) 1998-02-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE19813354A1 (de) 1998-03-26 1999-09-30 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE19818732A1 (de) 1998-04-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
RU2269537C2 (ru) 1999-09-07 2006-02-10 Зингента Партисипейшнс Аг Фенилзамещенные гетероциклические 1,3-кетоенолы, способ их получения, гербицидное средство на их основе и способ борьбы с ростом нежелательной растительности
DE19946625A1 (de) 1999-09-29 2001-04-05 Bayer Ag Trifluormethylsubstituierte spirocyclische Ketoenole
DE10016544A1 (de) 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag C2-phenylsubstituierte Ketoenole
DE10139465A1 (de) 2001-08-10 2003-02-20 Bayer Cropscience Ag Selektive Herbizide auf Basis von substituierten, cayclischen Ketoenolen und Safenern
US20050090399A1 (en) 2002-01-22 2005-04-28 Friedmann Adrian A. Phenyl substituted heterocyclic compounds useful as herbicides
DE10231333A1 (de) 2002-07-11 2004-01-22 Bayer Cropscience Ag Cis-Alkoxysubstituierte spirocyclische 1-H-Pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
DE10239479A1 (de) 2002-08-28 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte spirocyclische Ketoenole
DE10301804A1 (de) 2003-01-20 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag 2,4-Dihalogen-6-(C2-C3-alkyl)-phenyl substituierte Tetramsäure-Derivate
DE10311300A1 (de) 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE10326386A1 (de) 2003-06-12 2004-12-30 Bayer Cropscience Ag N-Heterocyclyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE10351646A1 (de) 2003-11-05 2005-06-09 Bayer Cropscience Ag 2-Halogen-6-alkyl-phenyl substituierte spirocyclische Tetramsäure-Derivate
DE10351647A1 (de) 2003-11-05 2005-06-09 Bayer Cropscience Ag 2-Halogen-6-alkyl-phenyl substituierte Tetramsäure-Derivate
DE10354628A1 (de) 2003-11-22 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag 2-Ethyl-4,6-dimethyl-phenyl-substituierte Tetramsäure-Derivate
DE10354629A1 (de) 2003-11-22 2005-06-30 Bayer Cropscience Ag 2-Ethyl-4,6-dimethyl-phenyl substituierte spirocyclische Tetramsäure-Derivate
DE102004001433A1 (de) 2004-01-09 2005-08-18 Bayer Cropscience Ag cis-Alkoxyspiro-substituierte Tetramsäure-Derivate
DE102004014620A1 (de) 2004-03-25 2005-10-06 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE102004030753A1 (de) 2004-06-25 2006-01-19 Bayer Cropscience Ag 3'-Alkoxy spirocyclische Tetram- und Tretronsäuren
DE102004044827A1 (de) 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag Jod-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE102004053192A1 (de) 2004-11-04 2006-05-11 Bayer Cropscience Ag 2-Alkoxy-6-alkyl-phenyl substituierte spirocyclische Tetramsäure-Derivate
DE102004053191A1 (de) 2004-11-04 2006-05-11 Bayer Cropscience Ag 2,6-Diethyl-4-methyl-phenyl substituierte Tetramsäure-Derivate
DE102005008021A1 (de) 2005-02-22 2006-08-24 Bayer Cropscience Ag Spiroketal-substituierte cyclische Ketoenole
DE102005051325A1 (de) 2005-10-27 2007-05-03 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl spirocyclische Tetram- und Tetronsäuren
DE102005059891A1 (de) 2005-12-15 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag 3'-Alkoxy-spirocyclopentyl substituierte Tetram- und Tetronsäuren
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE102006018828A1 (de) 2006-04-22 2007-10-25 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl-substituierte cyclische Ketoenole
DE102006025874A1 (de) 2006-06-02 2007-12-06 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl-substituierte cyclische Ketoenole
DE102006050148A1 (de) 2006-10-25 2008-04-30 Bayer Cropscience Ag Trifluormethoxy-phenylsubstituierte Tetramsäure-Derivate
DE102006057036A1 (de) 2006-12-04 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte spirocyclische Ketoenole
DE102006057037A1 (de) 2006-12-04 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag cis-Alkoxyspirocyclische biphenylsubstituierte Tetramsäure-Derivate
EP1992614A1 (de) 2007-05-16 2008-11-19 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 3-(2-Alkoxy-phenyl)-substituierte Tetramate
EP2020413A1 (de) 2007-08-02 2009-02-04 Bayer CropScience AG Oxaspirocyclische-spiro-substituierte Tetram- und Tetronsäure-Derivate
EP2045240A1 (de) 2007-09-25 2009-04-08 Bayer CropScience AG Halogenalkoxyspirocyclische Tetram- und Tetronsäure-Derivate
GB0720126D0 (en) 2007-10-15 2007-11-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2103615A1 (de) 2008-03-19 2009-09-23 Bayer CropScience AG 4'4'-Dioxaspiro-spirocyclisch substituierte Tetramate
GB0820344D0 (en) 2008-11-06 2008-12-17 Syngenta Ltd Herbicidal compositions
US8389443B2 (en) 2008-12-02 2013-03-05 Bayer Cropscience Ag Geminal alkoxy/alkylspirocyclic substituted tetramate derivatives
MX2011005307A (es) 2008-12-02 2011-06-01 Syngenta Participations Ag N-oxiamidas espiroheterociclicas como pesticidas.
WO2010102758A2 (de) 2009-03-11 2010-09-16 Bayer Cropscience Ag Halogenalkylmethylenoxy-phenyl-substituierte ketoenole
GB0921343D0 (en) 2009-12-04 2010-01-20 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2534147B1 (de) 2010-02-10 2015-06-17 Bayer Intellectual Property GmbH Spiroheterocyclisch-substituierte tetramsäure-derivate
BR112012020084B1 (pt) 2010-02-10 2017-12-19 Bayer Intellectual Property Gmbh A process for the preparation of pesticides and / or herbicides and / or fungi and / or fungi and / or fungicides and / or fungicides and / or fungicides and / or fungicides. METHOD FOR INCREASING THE ACTION OF PESTICIDES AND / OR HERBICIDES AND / OR FUNGICIDES COMPREHENDING SUCH COMPOUNDS
WO2011123937A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EP2675789A1 (de) 2011-02-17 2013-12-25 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole
WO2013080896A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing 2,6-diethyl-4-methylphenylacetic acid
CN103142569B (zh) * 2013-02-27 2016-01-20 南京医科大学 2,6-二异丙基苯甲酸及其衍生物作为神经保护剂的应用

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