KR20180101374A - 치환된 2-아릴에탄올의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (II)의 그리냐드 화합물을 구리 화합물의 존재하에서 에틸렌 옥사이드와 반응시켜 화학식 (I)의 치환된 2-아릴에탄올을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 신규한 치환된 2-아릴에탄올에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치환된 2-아릴에탄올의 제조 방법 및 신규한 치환된 2-아릴에탄올에 관한 것이다.
치환된 2-아릴에탄올은 특히 작물 보호시 해충 방제를 위해 사용될 수 있는 생체 활성 화합물의 제조를 위한 중요한 중간체이다. 특히, 이들은 살충성, 살응애성 또는 제초성 사이클릭 케톤의 제조를 위해 제공되며 (예를 들어, EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, EP-A-613 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 04/007448, WO 04/024 688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/111042, WO 05/044791, WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281, WO 06/056282, WO 06/089633, WO 07/048545, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911, WO 08/138551, WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851, WO 09/115262, WO 10/052161, WO 10/102758, WO 10/063378, WO 10/063670, WO 10/102758, WO 11/098443, WO 11/098440, WO 11/067135, WO 11/067240, WO 12/110519), 여기서 치환된 2-아릴에탄올은 필요한 치환된 페닐아세트산을 제조하는데 사용될 수 있다 (WO 2013/080896).
치환된 2-아릴에탄올을 제조하기 위한 다수의 방법이 이미 공지되어 있다. 문헌에서 자주 발견되는 한가지 방법은 치환된 페닐아세트산 에스테르를 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 복합 하이드라이드로 환원시키는 것으로 이루어진다 (예를 들어, WO 2011/123937 참조). 따라서, 여기에 사용된 출발 물질은 엄밀히 보통 복잡한 방법에 의해서만 수득될 수 있고 치환된 2-아릴에탄올로부터 직접 수득하는 것이 용이해야 하는 화합물이다.
또한, 할로방향족을 아세틸렌 또는 단일-보호된 아세틸렌, 예컨대 트리메틸실릴아세틸렌 또는 2-메틸부트-3-인-2-올과 팔라듐 촉매 작용을 이용한 소노가시라 (Sonogashira) 반응으로 반응시켜 상응하는 보호된 아릴아세틸렌을 제공하고, 보호기를 제거한 다음, 알킨 작용기를 예를 들어 루테늄 복합체로 촉매화되는 물의 항-마코프니코프 (anti-Markovnikov) 부가에 적용하는 것이 알려져 있다 (J. Amer. Chem. Soc. 136 (2014) 7058-67). 이 방법은 하나의 단계가 매우 고가의 금속 팔라듐을 사용하는 2개의 전이 금속 촉매화 단계를 포함한다는 단점이 있다.
다른 공지된 방법은 할로방향족을 부틸리튬으로 금속화한 후, 이를 에틸렌 옥사이드와 반응시키는 것으로 이루어진다 (예를 들어, 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 25 (1990) 603-8] 참조). 이 방법은 부틸리튬에 의한 금속화가 일반적으로 매우 저온, 예를 들면 -78 ℃에서 수행되어야 하는데, 이는 산업상 복잡하고 고가의 방식으로만 실현될 수 있고, 따라서 공정을 비경제적으로 만든다는 단점이 있다.
추가의 공지된 방법은 할로방향족을 마그네슘과 반응시켜 상응하는 그리냐드 (Grignard) 화합물을 수득한 후, 이 그리냐드 화합물을 에틸렌 옥사이드와 반응시켜 치환된 2-아릴에탄올을 수득하는 것을 포함한다. 이 방법은 특정 상황하에서 목적하는 치환된 2-아릴에탄올과 원치않는 치환된 1-아릴에탄올의 혼합물이 얻어지고 (비교 실험 참조), 그 결과 복잡한 정제 작업이 필요하고 수율이 만족스럽지 못하다는 단점이 있다.
그리냐드 화합물과 에틸렌 옥사이드를 포함한 옥시란의 반응 속도는 요오드화구리와 같은 구리 화합물을 첨가함으로써 증가될 수 있다고 이미 기술되었지만 (예를 들어, Tetrahedron Letters 1978, 4069-72; Tetrahedron Letters 1979, 1503-6, Org. Biomol. Chem. 2010, 3552-62), 여기에는 선택성이 원하는 방식으로 개선될 수 있다고 언급되지는 않았다.
마찬가지로 아릴그리냐드 화합물을 촉매량의 브롬화구리(I)의 존재하에 2-브로모에탄올과 반응시켜 2-아릴에탄올을 수득하는 것도 공지되어 있다 (Tetrahedron Letters 1977, 3263-66). 이와 관련하여, 그리냐드 화합물이 3몰 당량의 대과량으로 사용되고 그 결과 이 공정은 비경제적으로 된다는 것은 매우 불리하다.
따라서, 치환된 2-아릴에탄올을 제조하기 위한 개선된 방법에 대한 높은 요구가 계속되고 있다.
본 발명에 따라 그리냐드 화합물과 에틸렌 옥사이드의 반응에서 촉매량의 구리염을 첨가함으로써 놀랍게도 원치않는 1-아릴에탄올의 형성을 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다
따라서, 본 발명은 화학식 (II)의 그리냐드 화합물을 구리 화합물의 존재하에서 에틸렌 옥사이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 치환된 2-아릴에탄올을 제조하는 신규한 방법을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R5는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 13의 C1-C6-플루오로알킬, 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 불소, 염소, 라디칼 NR6 2, OR6 또는 SR6을 나타내고, 여기서 R6은 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 13의 C1-C6-플루오로알킬, 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 불소, 염소, 라디칼 NR6 2, OR6 또는 SR6을 나타내고, 여기서 R6은 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬 또는 페닐을 나타내고,
X는 염소, 브롬 또는 요오드 (바람직하게는 브롬 또는 요오드, 특히 바람직하게는 브롬)를 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물은 또한 용매 분자의 복합체가 있거나 없는, 당업자에게 공지된 슐렌크 (Schlenk) 평형의 다른 형태를 포함하고자 한다.
R1, R5는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 13의 C1-C6-플루오로알킬, 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 불소, 염소, 라디칼 NR6 2, OR6 또는 SR6을 나타내고, 여기서 R6은 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소 또는 염소에 의해 임의로 치환된 페닐, 불소, 염소 또는 라디칼 OR6을 나타내고, 여기서 R6은 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬 또는 페닐을 나타내는,
화학식 (I)의 2-아릴에탄올의 제조가 바람직하다.
R1, R5는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시 또는 불소에 의해 임의로 치환된 페닐, 불소, 염소 또는 라디칼 OR6을 나타내고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, CHF2, CF3 또는 C2F5를 나타내고,
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시 또는 불소에 의해 임의로 치환된 페닐, 불소, 염소 또는 라디칼 OR6을 나타내고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, CHF2, CF3 또는 C2F5를 나타내는,
화학식 (I)의 2-아릴에탄올의 제조가 특히 바람직하다.
하기 2-아릴에탄올의 제조가 매우 특히 바람직하다:
2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올
2-(4-클로로-2,6-디에틸페닐)에탄올
2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸페닐)에탄올
2-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에탄올
2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메톡시페닐)에탄올
2-(2-에틸-4,6-디메틸페닐)에탄올
2-(2,4-디에틸-6-메틸페닐)에탄올
2-(3-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올.
2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 제조에 중점을 둔다.
상기 기재된 일반 라디칼 정의 및 설명 또는 바람직한 범위에 열거된 것들은 서로, 즉 각각의 범위와 바람직한 범위 사이의 조합을 포함하여 임의로 조합될 수 있다. 이들은 최종 생성물 및 상응하게 중간체에 모두 적용된다.
화학식 (II)의 그리냐드 화합물의 제조는 상응하는 치환된 아릴 할라이드 및 마그네슘으로부터 유기 화학의 일반적으로 공지된 방법에 의해 수행된다. 여기서 사용될 수 있는 아릴 할라이드는 클로로-, 브로모- 또는 요오도-방향족이다. 브로모- 및 요오도-방향족, 특히 바람직하게는 브로모방향족을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (II)의 그리냐드 화합물의 제조에 적합한 용매는 예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 3급-아밀 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 2,5-디메틸테트라하이드로푸란, 메틸 사이클로펜틸 에테르 또는 1,4-디옥산과 같은 개방-쇄 및 사이클릭 에테르; 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소; 이들 용매의 혼합물이다. 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 에테르와 방향족 탄화수소의 혼합물에서 작업하는 것이 바람직하다.
화학식 (II)의 그리냐드 화합물의 제조 동안 온도는 넓은 범위 내에서 변화할 수 있다. 20 ℃ 내지 100 ℃에서 작업하는 것이 바람직하다.
마그네슘은 일반적으로 할로 방향족 화합물을 기준으로 과량으로, 보통 1.05 내지 1.2 당량으로 사용된다.
할로방향족과 마그네슘의 반응이 일어난 후에, 충분히 반응하지 않은 과량의 마그네슘은 여과에 의해 제거할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계에서는, 상기한 바와 같이 제조된 화학식 (II)의 그리냐드 화합물을 구리 화합물의 존재하에 에틸렌 옥사이드와 반응시킨다.
본 발명의 방법의 단계에 적합한 용매는 화학식 (II)의 그리냐드 화합물의 제조에 사용된 용매이다: 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 3급-아밀 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 2,5-디메틸테트라하이드로푸란, 메틸 사이클로펜틸 에테르 또는 1,4-디옥산과 같은 개방-쇄 및 사이클릭 에테르; 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소; 이들 용매의 혼합물. 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 에테르와 방향족 탄화수소의 혼합물에서 작업하는 것이 바람직하다. 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 이들 에테르의 혼합물 및 이들 에테르와 톨루엔의 혼합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법의 단계에서 사용되는 구리 화합물은 구리(I) 또는 구리(II) 화합물이다. 예로서, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I), 산화구리(I), 브롬화구리(II), 염화구리(II), 산화구리(II), 황산구리(II), 질산구리(II), 아세트산구리(II)를 들 수 있다. 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 브롬화구리(II) 및 염화구리(I)를 사용하는 것이 바람직하고, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I) 및 브롬화구리(II)를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법의 단계에서 구리 화합물의 양은 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 소정의 효과를 일으키는데 필요한 최소량의 구리 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 (II)의 그리냐드 화합물을 기준으로 0.1 내지 50 몰%를 사용하는 것이 바람직하고; 0.5 내지 15 몰%를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법의 단계에서 에틸렌 옥사이드의 양 또한 마찬가지로 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 화학식 (II)의 그리냐드 화합물을 기준으로 0.9 내지 3 몰 당량의 에틸렌 옥사이드가 바람직하다. 1 내지 2 몰 당량의 에틸렌 옥사이드를 를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
에틸렌 옥사이드는 화학식 (II)의 그리냐드 화합물의 용액에 가스로서 도입되거나, 또는 에틸렌 옥사이드는 용액으로서 계량된다. 여기서 적합한 용매는 바람직하게는 화학식 (II)의 그리냐드 화합물의 제조에 사용된 용매이다.
본 발명의 방법의 단계에서의 반응 온도는 -30 ℃ 내지 +100 ℃이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 80 ℃, 특히 바람직하게는 +10 내지 +50 ℃이다.
본 발명의 방법의 단계에서의 반응은 원칙적으로 감소 또는 증가된 압력하에서 수행될 수 있다. 대기압에서 작업하는 것이 바람직하다.
반응 혼합물의 후처리는 유기 화학의 통상적이고 공지된 방법에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 신규 치환된 2-아릴에탄올을 제공한다:
상기 식에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5는 표 1에 주어진 의미를 갖는다.
라디칼 R1, R2, R3, R4, R5가 표 2에 주어진 의미를 갖는 화학식 (I)의 신규 한 치환된 2-아릴에탄올이 특히 바람직하다.
라디칼 R1, R2, R3, R4, R5가 표 3에 주어진 의미를 갖는 화학식 (I)의 신규 한 치환된 2-아릴에탄올이 매우 특히 바람직하다.
그 외에, 다음 화합물이 바람직하다:
2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 (화합물 I-1).
화학식 (I)의 치환된 2-아릴에탄올이, 예를 들어 살충성 또는 제초성 사이클릭 케톤에 대한 빌딩 블록으로서 요구되는 치환된 페닐아세트산으로 산화되는 것은 원칙적으로 공지된 유기 화학 방법으로 일어날 수 있다. 예로서 과망간산칼륨으로의 산화, 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥실, 차아염소산나트륨 및 아염소산나트륨에 의한 자오-아넬리 (Zhao-Anelli) 산화가 언급될 수 있다 (Organic Syntheses, 81, 195-203; 2005).
본 발명이 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이나, 본 발명을 이로 제한하고자 하지 않는다.
실시예
실시예 1: 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 (화합물 I-1)
테트라하이드로푸란 50 ml 중에서 50 mmol의 4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠, 1 mmol의 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘 (그리냐드 합성의 시작을 위해) 및 55.5 mmol의 마그네슘으로부터 30-35 ℃에서 제조된 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘의 용액에 5 mmol의 요오드화구리(I)를 첨가하였다. 이어, 테트라하이드로푸란 중 에틸렌 옥사이드의 2.5-3.3 몰 용액 (120 mmol, 2.5M의 농도로 계산) 48 ml를 20 ℃에서 30 분에 걸쳐 계량하였다. 20 ℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 100 g 위에 놓고 황산으로 pH 1로 조정하였다. 매회 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3회 추출한 후, 결합된 유기상을 30 ml의 물과 함께 진탕하여 1회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. GC/MS 분석에 따라, 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 비율이 > 99:1인 오일이 남아 있었다.
GC/MS: m/e = 184 (M+ (35Cl), 25%), 153 (35Cl, 100%).
1H-NMR (600 MHz, d-DSMO): δ = 2,28 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 7,0 (s, 2H)ppm.
실시예 2: 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 (화합물 I-1)
테트라하이드로푸란 10 ml 중에서 10 mmol의 4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠, 1 mmol의 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘 (그리냐드 합성의 시작을 위해) 및 11.1 mmol의 마그네슘으로부터 30-35 ℃에서 제조된 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘의 용액에 0.1 mmol의 요오드화구리(I)를 첨가하였다. 이어, 테트라하이드로푸란 중 에틸렌 옥사이드의 2.5-3.3 몰 용액 (24 mmol, 2.5 M의 농도로 계산) 9.6 ml를 20 ℃에서 30 분에 걸쳐 계량하였다. 20 ℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 100 g 위에 놓고 황산으로 pH 1로 조정하였다. 매회 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3회 추출한 후, 결합된 유기상을 30 ml의 물과 함께 진탕하여 1회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. GC/MS 분석에 따라, 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 비가 > 99:1인 오일이 남아 있었다.
실시예 3: 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 (화합물 I-1)
테트라하이드로푸란 10 ml 중에서 10 mmol의 4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠, 1 mmol의 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘 (그리냐드 합성의 시작을 위해) 및 11.1 mmol의 마그네슘으로부터 30-35 ℃에서 제조된 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘의 용액에 1 mmol의 요오드화구리(I)를 첨가하였다. 이어, 테트라하이드로푸란 중 에틸렌 옥사이드의 2.5-3.3 몰 용액 (24 mmol, 2.5 M의 농도로 계산됨) 9.6 ml를 50 ℃에서 30 분에 걸쳐 계량하였다. 50 ℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 100 g 위에 놓고 황산으로 pH 1로 조정하였다. 매회 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3회 추출한 후, 결합된 유기상을 30 ml의 물과 함께 진탕하여 1회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. GC/MS 분석에 따라, 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 비가 > 99:1인 오일이 남아 있었다.
비교예 1: 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올
테트라하이드로푸란 10 ml 중에서 10 mmol의 4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠 및 11.1 mmol의 마그네슘으로부터 30-50 ℃에서 제조된 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘의 용액에 테트라하이드로푸란 중 에틸렌 옥사이드의 2.5-3.3 몰 용액 (22 mmol, 2.5M의 농도로 계산됨) 8.8 ml를 50 ℃에서 30 분에 걸쳐 계량하였다. 50 ℃에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 100 g 위에 놓고 황산으로 pH 1로 조정하였다. 매회 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3회 추출한 후, 결합된 유기상을 30 ml의 물과 함께 진탕하여 1회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. GC/MS 분석에 따라 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 비가 87:13인 오일이 남아 있었다.
비교예 2: 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올
테트라하이드로푸란 10 ml 중에서 10 mmol의 4-클로로-2,6-디메틸브로모벤젠, 1 mmol의 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘 (그리냐드 합성의 시작을 위해) 및 11.1 mmol의 마그네슘으로부터 30-35 ℃에서 제조된 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘의 용액에 테트라하이드로푸란 중 에틸렌 옥사이드의 2.5-3.3 몰 용액 (24 mmol, 2.5M 농도로 계산됨) 9.6 ml를 50 ℃에서 30 분에 걸쳐 계량하였다. 50 ℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 100 g 위에 놓고 황산으로 pH 1로 조정하였다. 매회 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3회 추출한 후, 결합된 유기상을 30 ml의 물과 함께 진탕하여 1회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. GC/MS 분석에 따라 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 비가 78:22인 오일이 남아 있었다.
실시예 4: 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 (화합물 I-1)
20 ml 테트라하이드로푸란 중 20 mmol의 브로모(4-클로로-2,6-디메틸페닐)마그네슘의 용액에 2 mmol의 브롬화구리(I)를 첨가하였다. 이어, 테트라하이드로푸란 중 2.5-3.3 몰의 에틸렌 옥사이드 용액 (40 mmol, 2.5 M 농도로 계산) 16 ml를 20 ℃에서 30 분에 걸쳐 계량하였다. 20 ℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 100 g 위에 놓고 황산으로 pH 1로 조정하였다. 매회 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3회 추출한 후, 결합된 유기상을 30 ml의 물과 함께 진탕하여 1회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. GC/MS 분석에 따라, 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 비가 > 99:1인 오일이 남아 있었다.
실시예 5: 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 (화합물 I-1)
Cu(I)Br 대신 1 mmol의 브롬화구리(II)를 사용하는 것을 제외하고 절차는 실시예 4에서와 같다. 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 비는 > 99:1이었다.
실시예 6: 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 (화합물 I-1)
Cu(I)Br 대신 1 mmol의 염화구리(I)를 사용하는 것을 제외하고 절차는 실시예 4에서와 같다. 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올의 비는 > 99:1이었다.
실시예 7: 2-(2,6-디메틸페닐)에탄올
테트라하이드로푸란 10 ml 중에서 20 mmol의 2,6-디메틸브로모벤젠 및 22.2 mmol의 마그네슘으로부터 30-35 ℃에서 제조된 2,6-디메틸페닐마그네슘 용액에 0.2 mmol의 요오드화구리(I)를 첨가하였다. 이어 테트라하이드로푸란 중 에틸렌 옥사이드의 2.5-3.3 몰 용액 (22 mmol, 2.5 M의 농도로 계산됨) 8.8 ml를 20 ℃에서 30 분에 걸쳐 계량하였다. 20 ℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 100 g 위에 놓고 황산으로 pH 1로 조정하였다. 매회 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3회 추출한 후, 결합된 유기상을 30 ml의 물과 함께 진탕하여 1회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. GC/MS 분석에 따라 2-(2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(2,6-디메틸페닐)에탄올의 비가 97.5:2.5인 오일이 남아 있었다.
비교예 3: 2-(2,6-디메틸페닐)에탄올
테트라하이드로푸란 100 ml 중에서 200 mmol의 2,6-디메틸브로모벤젠 및 222 mmol의 마그네슘으로부터 40 내지 55 ℃에서 (마지막에 65 ℃에서 수 분 동안) 제조된 2,6-디메틸페닐마그네슘의 용액에 215 mmol의 에틸렌 옥사이드를 30 내지 35 ℃에서 약 2 시간에 걸쳐 도입하였다. 60 ℃에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 200 g 위에 놓고 황산으로 pH 1로 조정하였다. 매회 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3회 추출한 후, 결합된 유기상을 30 ml의 물과 함께 진탕하여 1회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. GC/MS 분석에 따라 2-(2,6-디메틸페닐)에탄올 대 1-(2,6-디메틸페닐)에탄올의 비가 81:19인 오일이 남아 있었다.
사용 실시예 1: 4-클로로-2,6-디메틸페닐아세트산
아세토니트릴 20 g 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올 5 g (24 mmol, 순도 90%)의 용액에 38 mg의 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시 (0.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 용액에 45.0 ℃에서 11.05% 세기의 하이포아염소산나트륨 용액 0.8 ml를 첨가한 후, 12.5 g의 인산염 완충액 (물 1000 ml당 10.65 g의 Na2HPO4 및 10.21 g의 KH2PO4)에 용해시킨 아염소산나트륨 4.3 g (36 mmol)을 계량 펌프를 사용하여 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 30 분 동안 후-교반한 다음, 5 내지 10 ℃로 냉각시키고 3 g의 아황산나트륨을 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 후-교반한 다음, 45% 세기의 수산화나트륨 용액으로 pH를 13.5로 조정하고, 생성된 현탁액을 매회 25 ml의 MTBE로 2회 추출하였다. 수성상을 10% 세기의 염산으로 pH 3.38로 조정하고 매회 30 ml의 MTBE로 3회 추출하였다. 산 추출된 결합된 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 이로부터 4.3 g의 생성물 (이론치의 87%, HPLC 및 정량적 NMR에 따른 순도 98%)을 수득하였다.
Claims (10)
- 화학식 (II)의 화합물을 구리 화합물의 존재하에서 에틸렌 옥사이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
R1, R5는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 13의 C1-C6-플루오로알킬, 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 불소, 염소, 라디칼 NR6 2, OR6 또는 SR6을 나타내고, 여기서 R6은 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 13의 C1-C6-플루오로알킬, 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 불소, 염소, 라디칼 NR6 2, OR6 또는 SR6을 나타내고, 여기서 R6은 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬 또는 페닐을 나타내고,
X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R1, R5는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소 또는 염소에 의해 임의로 치환된 페닐, 불소, 염소 또는 라디칼 OR6을 나타내고, 여기서 R6은 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소 또는 염소에 의해 임의로 치환된 페닐, 불소, 염소 또는 라디칼 OR6을 나타내고, 여기서 R6은 C1-C6-알킬, 불소 원자수 1 내지 5의 C1-C2-플루오로알킬 또는 페닐을 나타내는,
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
R1, R5는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시 또는 불소에 의해 임의로 치환된 페닐, 불소, 염소 또는 라디칼 OR6을 나타내고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, CHF2, CF3 또는 C2F5를 나타내고,
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시 또는 불소에 의해 임의로 치환된 페닐, 불소, 염소 또는 라디칼 OR6을 나타내고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, CHF2, CF3 또는 C2F5를 나타내는,
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 다음 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
2-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올, 2-(4-클로로-2,6-디에틸페닐)에탄올, 2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로 메틸페닐)에탄올, 2-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에탄올, 2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메톡시페닐)에탄올, 2-(2-에틸-4,6-디메틸페닐)에탄올, 2-(2,4-디에틸-6-메틸페닐)에탄올, 2-(3-클로로-2,6-디메틸페닐)에탄올. - 제1항에 있어서, 사용된 구리 화합물이 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 브롬화구리(II) 또는 염화구리(I)인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 구리 화합물이 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 0.1 내지 50 몰%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 구리 화합물이 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 0.5 내지 15 몰%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 에틸렌 옥사이드가 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 0.9 내지 3 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 에틸렌 옥사이드가 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 1 내지 2 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- R1, R2, R3, R4, R5가 하기 표에 주어진 의미를 갖는 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물:
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