KR20210013073A - 빛을 사용하여 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법 및 이러한 반응을 수행하는 데 유용한 광 반응기 - Google Patents

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천-휘 림
맥스 쿠디쉬
빈 리우
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콜로라도 스테이트 유니버시티 리써치 파운데이션
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Abstract

본 개시는 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법 및 이들 및 다른 광-구동 반응을 수행하는 데 유용한 광 반응기에 관한 것이다. 방법은 Ni 염 촉매 용액 및 임의의 염기의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것; 아릴 탄소-질소 결합을 생성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 광에 노출시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 아민은 아릴 할라이드에 대하여 몰 과량으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, Ni 염 촉매 용액은 Ni(II) 염 및 극성 용매를 포함하며, Ni(II) 염은 극성 용매에 용해된다. 특정 구현예에서, 반응 조건은 적어도 약 50% 수율이 되도록 약 실온 내지 약 80℃ 에서 약 1 시간 내지 약 20 시간 동안 반응 혼합물을 유지하는 것을 포함한다.

Description

빛을 사용하여 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법 및 이러한 반응을 수행하는 데 유용한 광 반응기
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 본원에 전문이 참조로 참조로 포함된 2018 년 5 월 8 일에 출원된 미국 가출원 제 62/668,515 호 전체를 통합하고 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장한다.
정부의 권리
본 발명은 미국 국립 보건원이 수여하는 F32GM122392 및 R35GM119702 및 국방 첨단 연구 프로젝트국이 수여하는 DE-AR0000683 하의 정부 지원으로 수행되었다. 정부는 개시된 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
발명의 기술분야
본 개시는 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법 및 이들 및 다른 광-구동 반응을 수행하는 데 유용한 광 반응기에 관한 것이다.
C-N 크로스-커플링은 화학, 재료 과학, 생물학, 및 의학 전반에 걸쳐 광범위한 영향을 미치는 중요한 반응 부류이다. 전이 금속 착물은 아민화의 다양한 어셈블리를 우아하게 조율할 수 있지만, 일반적으로 가혹한 반응 조건, 귀금속 촉매, 또는 산소에 민감한 절차를 필요로 한다.
따라서, 필요한 것은 덜 극한의 조건에서 형성되고 환경 친화적인 촉매를 사용하는 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법이다.
광화학은 전형적으로 200 nm 내지 약 700 nm 범위의 파장을 갖는 빛의 흡수에 의해 전자적으로 여기된 원자 또는 분자의 화학 반응을 포함한다. 그러나, 이러한 광 반응과 관련하여 사용되는 광 반응기는 종종 비효율적이다.
따라서, 필요한 것은 광 반응과 관련하여 사용하기 위한 개선된 광 반응기이다.
발명의 개요
본 개시의 일 양태는 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 방법은 Ni 염 촉매 용액 및 임의의 염기의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것, 및 아릴 탄소-질소 결합을 생성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 광에 노출시키는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 아민은 아릴 할라이드에 대하여 몰 과량으로 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, Ni 염은 니켈 브로마이드 염, 예컨대 NiBr2·3H2O 염일 수 있다.
특정 구현예에서, 임의의 염기는 퀴누클리딘과 같은 아민 함유 염기일 수 있다.
특정 구현예에서, Ni 염 촉매 용액은 극성 용매를 포함하며, Ni 염은 극성 용매에 존재한다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 극성 용매를 포함한다. 특정 구현예에서, 극성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드일 수 있다.
특정 구현예에서, 광은 가시광 또는 UV 광, 예를 들어, 365 nm 또는 405 nm 의 광일 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법에 관한 것이다. 방법은 NiBr2·3H2O 염, 퀴누클리딘, 및 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것, 및 아릴 탄소-질소 결합을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 365 nm 의 광에 노출시키는 것을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 광-구동 화학 반응을 수행하기 위한 광 반응기에 관한 것으로, 광 반응기는 하기를 포함한다: (1) 반응 챔버; (2) 반응 챔버의 내부에 위치한 하나 이상의 반응 바이알을 고정하도록 구성된 모듈식 반응 바이알 홀더; (3) 원하는 파장(들)의 광을 반응 챔버의 내부에 제공하기 위한 반응 챔버와 접하는 하나 이상의 LED, 하나 이상의 LED 에서 열을 추출하기 위한 히트싱크, 및 히트싱크를 냉각하기 위한 제 1 냉각원을 포함하는 LED 모듈; 및 (4) 반응 챔버를 냉각하기 위한 제 2 냉각원.
특정 구현예에서, 하나 이상의 LED 는 금속 코어 인쇄 회로 기판 (MCPCB) 에 고정된다.
다른 구현예에서, 모듈식 반응 바이알 홀더는 제거 가능하고 교체 가능하다.
또 다른 구현예에서, 반응 챔버는 내부 반사 표면 코팅을 포함할 수 있다.
본 개시의 이들 및 다른 양태 및 반복은 아래에서 더 상세히 설명된다.
도 1 은 역사적인 C-N 크로스-커플링 반응과 본 개시의 C-N 크로스-커플링 반응의 비교 하이라이트를 도시한다: T: 온도; rt: 실온; UV: 자외선; PC: 광 산화환원 촉매; LED: 발광 다이오드.
도 2 는 본 개시의 예시적인 C-N 크로스-커플링 반응을 도시한다.
도 3A, 도 3B, 및 도 3C 는 니켈-아민 착물의 직접 광 여기를 통한 예시적인 C-N 크로스-커플링을 도시한다. (도 3A): 본 개시의 구현예에 따른 아민 (도 3B) 및 아릴 할라이드 범위 (도 3C).
도 4 는 본 개시의 광 반응기의 개략도를 도시한다.
도 5 는 본 개시의 구현예에 따라 19F NMR 로부터 확인된 C-N 커플링된 생성물의 전환율을 도시한다.
도 6 은 본 개시의 구현예에 따른 DMAc 중 4-브로모벤조트리플루오라이드 0.4 M 및 모르폴린 1.4 M 의, 개별적으로 4-브로모벤조트리플루오라이드 및 모르폴린 그리고 조합에 대한 몰 흡수율 vs. 파장을 도시한다.
도 7 은 본 개시의 구현예에 따른 DMAc 중 NiBr2·3H2O 및 이의 4-브로모벤조트리플루오라이드 및 모르폴린과의 조합에 대한 몰 흡수율 vs. 파장을 도시한다.
도 8 은 DMAc 중 0.02 - 0.004 M 범위의 농도에서 NiBr2·3H2O 의 흡수 스펙트럼을 도시한다. 삽도: 본 개시의 구현예에 따른 용액의 사진 및 657 nm 및 473 nm 에서의 선형 회귀.
도 9 는 DMAc 중 0.02 - 0.004 M (NiBr2·3H2O) 및 0.4 - 0.08 M (4-BrBzCF3) 범위의 농도에서 NiBr2·3H2O + 4-BrBzCF3 의 흡수 스펙트럼을 도시한다. 삽도: 본 개시의 구현예에 따른 657 nm 및 473 nm 에서의 선형 회귀.
도 10 은 DMAc 중 0.02 - 0.004 M (NiBr2·3H2O) 및 1.4 - 0.28 M (모르폴린) 범위의 농도에서 NiBr2·3H2O + 모르폴린의 흡수 스펙트럼을 도시한다. 삽도: 본 개시의 구현예에 따른 혼합물의 사진 및 736 nm 및 427 nm 에서의 선형 회귀.
도 11 은 DMAc 중 0.02 - 0.004 M (NiBr2·3H2O), 1.4 - 0.28 M (모르폴린), 및 0.4 - 0.08 M (4-BrBzCF3) 범위의 농도에서 NiBr2·3H2O + 모르폴린 + 4-BrBzCF3 의 흡수 스펙트럼을 도시한다. 삽도: 본 개시의 구현예에 따른 736 nm 및 427 nm 에서의 선형 회귀.
도 12A 및 도 12B 는 본 개시의 구현예에 따른 합성 적용을 도시한다. (도 12A) 분자 복잡성을 구축하기 위한 광-구동 C-S 및 C-N 크로스-커플링. 37 의 합성의 경우, 1.0 당량의 4'-브로모아세토페논 및 1.5 당량의 3-브로모티오페놀을 사용하였다; 38 의 합성의 경우, 1.5 당량의 3-아미노피리딘 및 1.5 당량의 퀴누클리딘 염기를 사용하였다. (도 12B) 플리반세린 및 2 개의 구조적으로 관련된 유도체의 합성.
도 13A, 도 13B, 및 도 13C 는 본 개시의 구현예에 따른 기계론적 연구를 도시한다. (도 13A) DMAc 중 NiBr2·3H2O (A') 및 NiBr2·3H2O + 모르폴린 (A) 의 UV-vis 스펙트럼; 본 발명의 표준 반응 조건에 따라 NiBr2·3H2O 에 대하여 70 당량의 모르폴린을 첨가하였다; 사진은 DMAc 중 NiBr2·3H2O 용액의 청록색이 모르폴린을 첨가하면 황갈색으로 변했음을 보여준다. (도 13B) 밀도 함수 이론 (DFT) 계산으로부터 유도된 제안된 C-N 크로스-커플링 메커니즘. 보고된 자유 에너지 (kcal/mol, 298 K 및 1 M 용액에서) 는 uM06/6-311+G(d,p)//uM06/6-31+G(d,p) 이론 수준에서 DMAc 용매에서의 CPCM-기재된 용매화로 계산하였다. (도 13C) 단계 DE 및 DF 에 대하여 계산된 전이 상태 구조. λmax: 최대 흡수 파장; εmax: λmax 에서의 몰 흡수율; CPCM: 도체형 분극성 연속체 모델.
아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법이 본원에 제공된다. 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 데 적합한 반응 성분 및 파라미터는 하기에 자세히 설명되어 있다. 특정 양태에 있어서, 본 개시는 저렴한 니켈 공급원 (예를 들어, Ni 브로마이드 염) 을 사용하여 실온에서 작업되는 니켈-촉매된 C-N 크로스-커플링 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 반응은 산소에 대하여 내성이 있고 Ni 착물의 직접 조사를 통해 진행된다.
본 개시의 특정 양태는 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법을 포함한다. 방법은 Ni 염 촉매 용액 및 임의의 염기의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것, 및 아릴 탄소-질소 결합을 생성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 광에 노출시키는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 광은 가시광 또는 UV 광이다. 특정 구현예에서, 아민은 아릴 할라이드에 대하여 몰 과량으로 존재한다. 특정 구현예에서, Ni 염 촉매 용액은 Ni 염 및 극성 용매를 포함하며, Ni 염은 극성 용매에 용해된다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 극성 용매를 포함한다.
특정 구현예에서, 반응 조건은 적어도 약 50% 수율, 적어도 약 55% 수율, 적어도 약 60% 수율 등이 수득되도록, 적합한 온도, 예를 들어, 약 실온 내지 약 100℃, 실온 내지 약 90℃, 약 실온 내지 약 80℃ 등에서, 약 30 분 내지 약 20 시간, 약 1 시간 내지 약 20 시간 등 동안, 반응 혼합물을 유지하는 것을 포함한다.
아릴 탄소-질소 (C-N) 결합은 광범위한 천연 제품 및 의약 관련 화합물에 걸쳐 어디에나 존재하므로,1,2 아민화를 의약 화학에서 가장 중요하고 자주 사용되는 반응 중 하나로 만든다.3 1900 년대 초에 발견된, 구리-촉매된 Ullmann 축합은 아릴 C-N 결합을 구성하는 가장 오래된 방법 중 하나를 구성하지만, 반응 범위를 제한할 수 있는 상승된 온도를 필요로 한다.4,5 전이 금속 촉매된 C-N 결합 형성 분야는 효율적인 아민화를 위한 많은 접근 방식을 제공하기 위해 발전해왔다 (도 1). 예를 들어, 팔라듐-촉매된 Buchwald-Hartwig C-N 크로스-커플링이 아릴 C-N 결합을 구축하기 위한 주요 방법이 되었다.2,6,7 그러나, 팔라듐의 사용뿐만 아니라 높은 온도 (예를 들어, 80℃ 이상) 및 강한 알콕사이드 염기 (예를 들어, NaO t Bu) 에 대한 요구 사항은 독성 문제를 나타내며 작용기 내성을 제한할 수 있다. 이와 같이, 팔라듐 대신에 풍부한 니켈8 을 사용하는 가능성은 상당한 관심을 받았다.9-11 그러나, Ni(0) 시스템의 광범위한 사용은 높은 온도, 강한 알콕사이드 염기, 및 공기에 민감한 Ni(0) 화합물 (예를 들어, 비스(시클로옥타디엔)니켈)의 필수 사용으로 인해 방해를 받고,12 공기에 안정한 Ni(II) 착물을 사용하는 방법이 개발되었지만, 이들은 모든 문제를 해결하지는 못한다.
최근 몇 년 동안 열보다 빛이나 전기에 의해 구동되는 아릴 C-N 결합 형성에서 새로운 패러다임이 발생하였다. 2012 년에, 광 유도 Ullmann C-N 크로스-커플링이 보고되었다.13 탈양성자화된 아민 (예를 들어, 카바졸리드) 및 Cu(I) 종은 Cu-아민 착물 (예를 들어, Cu-카바졸리드 착물) 을 형성한다. 광을 조사하면 Cu-아민 착물 및 아릴 할라이드가 단일 전자 전달 이벤트에 참여하여 실온에서 아릴 C-N 결합 형성을 촉진한다.14 그럼에도 불구하고, 이 반응은 전형적으로 강한 알콕사이드 염기, 높은 에너지 UV 조사 (예를 들어, 254 nm) 를 필요로 하고, 제한된 기질 범위를 갖는다. 2016 년에는, C-N 크로스-커플링을 위한 광 및 Ni 촉매 작용에 의해 구동되는 이중 광 산화 환원 시스템이 보고되었다.15,16 이리듐-기반 광 산화환원 촉매 (PC) 와 함께 Ni(II) 염 (예를 들어, NiBr2·글림) 은 청색 LED 조사 및 온화한 조건 (예를 들어, 리간드 없음, 실온, 및 약한 유기 염기) 하에 아릴 C-N 결합을 구축하는 데 성공적인 것으로 입증되었다. 이어지는 보고서에서, 귀금속 이리듐 PC 에 대한 지속 가능한 대체물로서 디하이드로페나진17 및 페녹사진18 유기 PC 가 유사한 온화한 반응 조건 하에 아릴 C-N 결합 형성을 위한 이중 Ni/광 산화환원 촉매 작용을 달성하는 것으로 입증되었다.19 광 이외에, 아닐린을 수반하는 전기 화학적 아릴 아민화가 아직 입증되지 않았고 리간드의 사용을 필요로 하지만, 최근 전기를 사용하여 Ni 의 산화 환원 상태를 변경하여 아릴 C-N 결합 형성을 달성하였다.20 전반적으로, 귀금속을 필요로 하지 않는 온화하고 내산소성인 C-N 결합 형성 반응은 이러한 중요한 화학적 변형을 위해 여전히 개발되어야 한다.
특정 양태에서, 본 개시는 첨가된 광 산화환원 촉매를 사용하지 않고 반응 혼합물의 직접 광 여기를 통해 작동하는 광-구동, Ni-촉매된 C-N 크로스-커플링 방법을 제공한다. 이론에 얽매이지 않고, 본 개시는 C-N 크로스-커플링을 위한 촉매 활성 Ni 상태가 전자 또는 에너지 전달에 영향을 미치는 보조 광 산화환원 촉매의 도움 없이 전자적으로 여기된 니켈-아민 착물을 통해 접근될 수 있음을 제공한다.21,22
본 개시의 특정 양태에 있어서, 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 실온에서 질소 분위기 하에 Ni(II) 염 촉매 용액 (예를 들어, 5 mol% NiBr2·3H2O 및 1.5 당량 퀴누클리딘을 함유하는 Ni DMAc 용액) 의 존재 하에 자외선 LED (예를 들어, 365 nm) 를 조사하였을 때 아릴 할라이드 (예를 들어, 4-브로모벤조트리플루오라이드) 와 아민 (예를 들어, 모르폴린) 사이의 높은 수율로 효율적인 C-N 크로스-커플링이 달성될 수 있는 것으로 확인되었다 (표 1, 도 2). 조사 3 시간 후, C-N 커플링된 생성물 1 (도 2) 이 95% 수율 (19F-NMR 로부터 확인됨) 로 수득되었고, 91% 수율로 단리되었다. 대조군 실험은 실온 또는 80℃ 에서 광의 부재하에 반응은 일어나지 않음을 보여주었다 (표 1, 항목 1). 가시광 405 nm LED 를 사용한 조사는 더 느린 속도로 진행됨에도 불구하고 아릴 C-N 결합 형성을 촉진하는 데 유사하게 효과적이었다 (93%, 표 1, 항목 2). 니켈 염은 부재시 반응이 관찰되지 않았기 때문에 아민화에 결정적이다 (표 1, 항목 3). 95% 수율에서, 수화 니켈 염 NiBr2·3H2O 및 NiCl2·6H2O (표 1, 항목 5) 둘 모두는 이전의 광 또는 전기 화학적 구동 C-N 크로스-커플링 반응 (도 1, 반응식 e, f, 및 g) 에 사용되었던 NiBr2·글림 (표 1, 항목 4) 과 동일한 수율을 제공하였다.15,16,19,20 현저하게, 수화 니켈 염은 NiBr2·글림보다 적어도 2 배 정도 저렴하므로, 본 개시의 아릴 C-N 크로스-커플링 방법을 경제적으로 매력적이게 한다.
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(I) 정의
본 개시의 구성요소 또는 이의 바람직한 양태(들)을 도입하는 경우, "부정관사", "정관사" 및 "상기" 는 구성요소 중 하나 이상이 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 은 포괄적인 것으로 의도되고, 열거된 구성요소 이외의 추가 구성요소가 있을 수 있음을 의미한다.
(II) 방법
본 개시의 특정 양태는 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법을 포함한다. 방법은 Ni 염 촉매 용액 및 임의의 염기의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것; 아릴 탄소-질소 결합을 생성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 UV 광에 노출시키는 것을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법에 관한 것이다. 방법은 Ni(II) 염, 퀴누클리딘, 및 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것, 및 아릴 탄소-질소 결합을 생성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 UV 광에 노출시키는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 아민은 아릴 할라이드에 대하여 몰 과량으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, Ni 염 촉매 용액은 Ni(II) 염 및 극성 용매를 포함하며, Ni(II) 염은 극성 용매에 용해된다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 극성 용매를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 반응 조건은 적어도 약 50% 수율이 수득되도록 약 실온 내지 약 80℃ 에서 약 1 시간 내지 약 20 시간 동안 반응 혼합물을 유지하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 방법은 Ni(II) 염, 염기, 및 극성 용매의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것, 및 아릴 탄소-질소 결합을 생성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 UV 광에 노출시키는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 반응 조건은 본원에 기재된 것들, 예를 들어, 적어도 약 50% 수율, 적어도 약 55% 수율, 적어도 약 60% 수율 등이 수득되도록, 약 실온 내지 약 100℃, 실온 내지 약 90℃, 약 실온 내지 약 80℃ 등에서, 약 30 분 내지 약 20 시간, 약 1 시간 내지 약 20 시간 등 동안, 반응 혼합물을 유지하는 것일 수 있다.
특정 양태에서, 본 개시는 니켈-아민 착물의 직접 광 여기를 통해 진행되는 광-구동 및 니켈-촉매된 C-N 크로스-커플링 방법을 제공한다. 다시, 이론에 의해 제한되지 않고, 촉매 활성 니켈 상태는 보충 광 산화환원 촉매로부터 에너지 또는 전자 전달 메커니즘을 필요로 하지 않고 효율적으로 접근될 수 있다. 2차, 1차 알킬, 및 1차 (헤테로)아릴 아민은 첨가된 리간드 없이 및, 많은 경우, 첨가된 염기 없이 실온에서 다양한 전자 장치 (실시예 참조) 로 아릴 할라이드에 효과적으로 커플링될 수 있다. 상당히 더 비싼 NiBr2·글림에 우선해서 저렴한 수화 니켈 염 (예를 들어, NiBr2·3H2O) 을 사용하는 것은 본 개시의 이 C-N 크로스-커플링 방법의 비용을 상당히 절감한다. 본 개시의 방법의 효과는 착물 구조를 합성하기 위한 광-구동 C-S/ C-N 크로스-커플링의 연속적인 사용뿐만 아니라 본원에서 추가로 논의되는 플리반세린 및 구조적으로 관련된 유도체의 합성에 의해 강조된다.
각종 아릴 할라이드, 아민, 및 니켈 염 촉매 용액에 대한 이 반응 방법의 적용이 본원에 기재된 바와 같이 연구되었다. 본 개시의 니켈-아민 착물의 직접 광 여기를 통한 예시적인 C-N 크로스-커플링이 본원에 기재된 바와 같은 365 nm LED 가 장착된 예시적인 광 반응기의 도시를 포함하여 도 3A 에 예시되어 있다 (DMAc: N,N-디메틸아세트아미드; rt: 실온; LED: 발광 다이오드; Boc: tert-부틸옥시카보닐. a 3.5 equiv. 아민이 첨가된 염기 없이 사용됨. b 6.4 mmol 스캐일 반응. c 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 가 용매로 사용됨. d 1.5 equiv. 아민이 1.5 equiv. 퀴누클리딘 염기와 함께 사용됨.). 하기에서 논의되는 도 3B 및 도 3C 에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응은 일반적으로 0.4 mmol 스캐일에서 수행되고 아릴 브로마이드가 커플링 파트너로 사용되었다. 퍼센트 단리된 수율은 생성물 번호 옆에 보고된다 (볼드체).
(a) 아릴 할라이드
일반적으로, 반응은 아릴 할라이드를 포함한다. 아릴 할라이드의 범위와 관련하여, 본 개시의 CN 크로스-커플링 방법은 탄소-질소 결합을 형성하기에 충분한 반응성을 제공하는 임의의 적합한 아릴 할라이드와 양립할 수 있다. 이론에 제한되지 않고, 일반적으로, 전자 끄는 기를 함유하는 아릴 할라이드는 전자 중성 또는 전자 공여 상대보다 반응성이 더 높다. 예를 들어, 유사한 반응 조건에서 아릴 브로마이드의 파라 위치에 있는 치환기를 비교할 때, 수율은 시아노 (도 3C, 종 32, 86%) > 수소 (도 3C, 종 27a, 53%) > 메톡시 (도 3C, 종 29a, 7%) 이다. 아릴 아이오다이드, 예컨대 아이오도벤젠 (도 3C, 종 27b, 66%), 4-아이오도아니솔 (도 3C, 종 29b, 26%), 및 3-아이오도피리딘 (도 3C, 종 35b, 47%) 의 사용은 아릴 브로마이드의 사용에 비해 수율을 증가시켰다.
특정 구현예에서, 아릴 할라이드는 트리플루오로메틸 (도 3B, 종 1-20), 플루오로 (도 3C, 종 21-24), 클로로 (도 3C, 종 25), 아미드 (도 3C, 종 26), 메틸 (도 3C, 종 28), 메톡시 (도 3C, 종 29-31), 시아노 (도 3C, 종 32), 에스테르 (도 3C, 종 33), 및 카보닐 (도 3C, 종 34) 작용기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 아릴 할라이드는 피리딘 (도 3C, 종 35) 및 피리미딘 (도 3C, 종 36) 을 포함하는 헤테로아릴 할라이드를 포함할 수 있다.
본 개시의 양태에 있어서, 아릴 할라이드는 아릴 브로마이드, 아릴 클로라이드, 또는 아릴 아이오다이드일 수 있다. 예를 들어, 적합한 아릴 할라이드는, 제한 없이, 아릴 브로마이드 (예를 들어, 브로모벤젠; 4-브로모벤조트리플루오라이드; 3-브로모벤조트리플루오라이드; 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠; 4-브로모벤조플루오라이드; 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠; 1-브로모-3-클로로벤젠; 4-브로모벤즈아미드; 1-브로모-4-메틸벤젠; 1-브로모-4-메톡시벤젠; 1-브로모-3-메톡시벤젠; 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠; 4-브로모벤조나이트릴; 메틸 4-브로모벤조에이트; 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온; 3-브로모피리딘; 5-브로모피리미딘, 등), 아릴 클로라이드 (예를 들어, 클로로벤젠; 4-클로로벤조트리플루오라이드; 3-클로로벤조트리플루오라이드; 1-클로로-3,5-디플루오로벤젠; 4-클로로벤조플루오라이드; 1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠; 1-클로로-3-클로로벤젠; 4-클로로벤즈아미드; 1-클로로-4-메틸벤젠; 1-클로로-4-메톡시벤젠; 1-클로로-3-메톡시벤젠; 1-클로로-3,5-디메톡시벤젠; 4-클로로벤조나이트릴; 메틸 4-클로로벤조에이트; 1-(4-클로로페닐)에탄-1-온; 3-클로로피리딘; 5-클로로피리미딘, 등), 및 아릴 아이오다이드 (예를 들어, 아이오도벤젠; 4-아이오도벤조트리플루오라이드; 3-아이오도벤조트리플루오라이드; 1-아이오도-3,5-디플루오로벤젠; 4-아이오도벤조플루오라이드; 1-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠; 1-아이오도-3-클로로벤젠; 4-아이오도벤즈아미드; 1-아이오도-4-메틸벤젠; 1-아이오도-4-메톡시벤젠; 1-아이오도-3-메톡시벤젠; 1-아이오도-3,5-디메톡시벤젠; 4-아이오도벤조나이트릴; 메틸 4-아이오도벤조에이트; 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온; 3-아이오도피리딘; 5-아이오도피리미딘, 등) 을 포함한다.
(b) 아민
본 개시의 또 다른 양태에서, 반응은 아민을 포함한다. 일부 구현예에서, 아민은 1차 아민 또는 2차 아민일 수 있다. 다른 구현예에서, 아민은 2차 아민일 수 있다.
본 개시에 있어서, 아민의 영향이 연구되었다 (도 3B). 2차 (도 3B, 종 1-9), 1차 알킬 (도 3B, 종 10-13) 및 1차 (헤테로)아릴 아민 (도 3B, 종 14-17) 은 모두 아릴 할라이드 (예를 들어, 4-브로모벤조트리플루오라이드) 와 성공적으로 커플링되어 상응하는 C-N 생성물이 생성되었다.
비-제한적인 예로서, 모르폴린의 경우, 아릴 브로마이드 (도 3B, 종 1a, 87%) 에 추가하여, 4-아이오도벤조트리플루오라이드 (도 3B, 종 1b) 는 3 시간에 70% 단리된 수율로 효과적으로 커플링되었다. 대조적으로, 4-클로로벤조트리플루오라이드 (도 3B, 종 1c) 는 조사 15 시간 후 18% 수율을 제공하였다. 모르폴린과 4-브로모벤조트리플루오라이드 사이의 C-N 크로스-커플링은 6.4 mmol 로 추가로 스캐일되었고 조사 15 시간 후 82% 수율 (1.21 그램) 로 단리되었다. 피페리딘 (도 3B, 종 2, 81%) 및 피롤리딘 (도 3B, 종 7, 77%) 은 모두 첨가된 염기 없이 높은 수율로 커플링되었다. 이들 반응 조건 하에 다양한 작용기가 내성이었다. 예를 들어, 메틸 (도 3B, 종 3, 87%), 시아노 (도 3B, 종 4, 88%), 하이드록실 (도 3B, 종 5, 84%), 및 에스테르 (도 3B, 종 6, 69%) 작용기를 함유하는 피페리딘 유도체가 효율적으로 커플링되었다. 내산소성을 강조하여, 탈기 없이 용매 및 시약을 받은 대로 사용했을 때 종 3 은 86% 수율로 단리되었다. 중요하게, 강염기 (예를 들어, 알콕사이드) 가 사용되지 않기 때문에 하이드록실 기는 이 C-N 커플링 조건에 의해 내성이다. 아릴 C-N 커플링된 피페라진 모이어티가 치료 화합물28, 예컨대 아리피프라졸 및 플리반세린 중에서 일반적이기 때문에 보호되지 않은 피페라진 (도 3B, 종 8, 61%) 의 효과적인 커플링은 특히 주목할 만 하지만, Boc-보호된 피페라진 (도 3B, 종 9) 이 반응성이 더 높아 C-N 생성물을 85% 의 수율로 생성하였다.
본 개시의 특정 양태에 있어서, 1차 알킬 아민은 전형적으로 2차 아민보다 반응성이 낮으며, 일반적으로 보다 긴 조사 시간 (예를 들어, 15 시간) 을 필요로 하면서 수율은 더 낮았다. 그럼에도 불구하고, 시클로헥실아민 (도 3B, 종 10, 70%), 프로필아민 (도 3B, 종 11, 41%), 헥실아민 (도 3B, 종 12, 57%), 및 페네틸아민 (도 3B, 종 13, 33%) 은 중간 내지 양호한 수율로 아릴 할라이드 (예를 들어, 4-브로모벤조트리플루오라이드) 에 성공적으로 커플링되었다. 페네틸아민 및 이의 유사체는 향정신성 약물에서 일반적으로 발견되는 자연 발생 알칼로이드라는 것이 주목된다.29 푸르푸릴 아민 (도 3B, 종 16, 28%) 및 방향족 아민, 예컨대 아닐린 (도 3B, 종 14, 67%), 4-플루오로아닐린 (도 3B, 종 15, 46%), 및 3-아미노피리딘 (도 3B, 종 17, 90%) 이 또한 효과적으로 커플링되었다. 방향족 아민은 1차 또는 2차 알킬 아민보다 염기성이 낮기 때문에, 주목할 만한 수율을 수득하기 위해서 염기로서 1.5 당량의 퀴누클리딘이 필요하였다.
적합한 1차 아민은, 제한 없이, 프로필아민, 시클로헥실아민, 페네틸아민, 피리딘-3-아민, 푸란-2-일메탄아민, 아닐린, 4-플루오로아닐린, 및 피롤리딘을 포함한다.
적합한 2차 아민은, 제한 없이, 피페리딘, 모르폴린, 4-메틸-피페리딘, 피페리딘-4-올, 피페리딘-4-카보나이트릴, 메틸 피페리딘-4-카복실레이트, 시클로헥산아민, 3-아미노피리딘, 프로판-1-아민, 헥산-1-아민, 및 2-페닐에탄-1-아민을 포함한다.
일부 구현예에서, 반응 혼합물 중 아민은 일반적으로 아릴 할라이드에 대하여 몰 과량으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 아민은 1 당량의 아릴 할라이드에 대하여 약 1.1 내지 약 5.5 당량, 약 1.1 내지 약 4.5, 약 1.1 내지 약 3.5 등으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물 중 아민은 아릴 할라이드의 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0 당량 등일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 반응 혼합물 중 아민은 아릴 할라이드의 1 당량에 대하여 약 1.5 당량 내지 약 3.5 당량으로 존재할 수 있다.
(c) 니켈 (Ni) 염 촉매 용액
일반적으로, 반응은 니켈 염 촉매 용액의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 니켈 염 촉매 용액은 니켈 염 및 용매, 예를 들어, 니켈 염이 용해되는 극성 용매를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 니켈은 +2 의 산화수를 가질 수 있다 (즉, Ni(II)).
임의의 적합한 니켈 염, 바람직하게는 +2 의 산화수를 갖는 것들 (즉, Ni(II)) 이 본 개시의 방법과 관련하여 사용될 수 있다. 예시적인 니켈 염은, 제한 없이, 니켈 브로마이드 염 (예를 들어, NiBr2·글림, NiBr2·3H2O, 등), 니켈 클로라이드 염 (예를 들어, NiCl2·6H2O, NiCl2·글림, 등), 니켈 플루오라이드 염, 니켈 아이오다이드 염, 니켈 카보네이트 염, 니켈 퍼클로레이트 염, 니켈 설파메이트 염, 니켈 설페이트 염 등을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 니켈 염은 NiBr2·3H2O 일 수 있다. 비-제한적인 예로서, 적합한 니켈 염은 암모늄 니켈(II) 설페이트 헥사하이드레이트, 니켈(II) 아세테이트 테트라하이드레이트, 무수 니켈(II) 브로마이드, 니켈(II) 브로마이드, 니켈(II) 브로마이드 하이드레이트, 니켈 카보네이트, 염기성 하이드레이트, 니켈(II) 카보네이트 하이드록사이드 테트라하이드레이트, 무수 니켈(II) 클로라이드, 니켈(II) 클로라이드, 니켈(II) 플루오라이드, 니켈(II) 하이드록사이드, 무수 니켈(II) 아이오다이드, 니켈(II) 아이오다이드, 니켈(II) 나이트레이트 헥사하이드레이트, 니켈(II) 퍼클로레이트 헥사하이드레이트, 니켈(II) 설파메이트 테트라하이드레이트, 무수 니켈(II) 설페이트, 및 니켈(II) 설페이트 헵타하이드레이트를 포함한다. 다른 구현예에서, 적합한 니켈 염은 NiBr2·글림, NiCl2·6H2O, NiCl2·글림, 및 NiBr2·3H2O 를 포함한다.
본원에서 논의되는 바와 같이, 일부 구현예에서, 니켈 염은 용매, 특히 극성 용매에 용해될 수 있다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 극성 용매를 포함할 수 있고, 반응 혼합물의 성분은 극성 용매에 용해될 수 있다. 적합한 극성 용매는, 제한 없이, N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 메탄올 (MeOH), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토나이트릴 (MeCN), 등을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 극성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드일 수 있다.
일부 구현예에서, 반응 혼합물 중 니켈 염의 양은 약 1 mol% 내지 약 15 mol% 일 수 있다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물 중 니켈 염의 양은 약 1 mol%, 약 2 mol%, 약 3 mol%, 약 4 mol%, 약 5 mol%, 약 6 mol%, 약 7 mol%, 약 8 mol%, 약 9 mol%, 약 10 mol%, 약 11 mol%, 약 12 mol%, 약 13 mol%, 약 14 mol%, 또는 약 15 mol% 일 수 있다. 다른 구현예에서, 니켈 염은 아릴 할라이드의 약 0.01 당량 내지 약 0.1 당량, 약 0.01 당량 내지 약 0.05 당량, 약 0.05 당량 범위의 양으로 반응 혼합물에 존재할 수 있다.
(d) 염기
특정 구현예에서, 반응은 임의의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 염기는 아민 함유 염기일 수 있다. 적합한 염기는, 제한 없이, 퀴누클리딘, 모르폴린, N-메틸-모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N,N',N",N"-펜타메틸디에틸렌트리아민 (PMDTA), 트리에틸아민 (TEA), 양성자 스폰지, 등을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 염기는 퀴누클리딘일 수 있다.
특정 구현예에서, 임의의 염기는 퀴누클리딘, 모르폴린, N-메틸-모르폴린, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 및 DABCO (1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄) 로부터 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 임의의 염기는 퀴누클리딘, 모르폴린, N-메틸-모르폴린, 트리에틸아민, 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 임의의 염기는 퀴누클리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 으로부터 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 염기가 사용되지 않을 수 있고, 대신 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이 몰 과량의 아민이 사용될 수 있다.
본 개시의 양태에 따라 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 염기의 선택은 반응의 수율에 상당한 영향을 미친다. 본 개시의 양태에 있어서, 퀴누클리딘이 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 DABCO (1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄) 를 능가하는 반면, 더 강한 염기 DBU (1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔) 는 반응을 거의 완전히 중단시킨다는 것이 예기치 않게 발견되었다 (2% 수율, 표 1, 항목 8). 예기치 않게, 염기의 부재하에 55% 수율이 수득되며 (표 1, 항목 6), 여기서 과량의 모르폴린은 HBr 부산물을 중화시키는 역할을 한다. 이와 같이 본 개시의 특정 양태에서, 더 많은 과량의 모르폴린을 사용하면 (예를 들어, 3.5 equiv., 표 1, 항목 7), 수율은 94% (87% 단리됨) 로 개선된다. (NiBr2·3H2O 의 사용을 통한) 내수성 이외에, 산소의 존재는 또한 수율에 큰 영향을 미치지 않는다 (91%, 표 1, 항목 9). 속도론적으로, 이 C-N 크로스-커플링 반응은 상당히 빠르며, 조사 1 시간 후 72% 에 도달한다 (표 1, 항목 10).
일부 구현예에서, 염기는 아릴 할라이드의 1 당량에 대하여 약 0.5 내지 약 2.5 당량 범위의 양으로 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물 중 염기는 아릴 할라이드의 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5 당량일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 반응 혼합물 중 염기는 아릴 할라이드의 1 당량에 대하여 약 1.5 당량으로 존재할 수 있다.
(e) 광
일반적으로, 본 개시 반응의 아릴 C-N 커플링 반응은 광의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 광은 가시광 또는 UV 광일 수 있다.
일 구현예에서, 가시광은 약 390 nm 내지 약 700 nm 일 수 있다. 다른 구현예에서, 가시광은 약 390 nm 내지 약 600 nm, 약 390 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 390 nm 내지 약 400 nm 일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 반응은 약 405 nm 의 가시광의 존재 하에 수행될 수 있다.
일 구현예에서, UV 광은 약 10 nm 내지 약 400 nm 일 수 있다. 다른 구현예에서, UV 광은 약 100 nm 내지 약 400 nm, 약 200 nm 내지 약 400 nm, 약 300 nm 내지 약 400 nm, 약 350 nm 내지 약 400 nm, 약 365 nm 내지 약 400 nm 등일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 반응은 약 365 nm 의 UV 광의 존재 하에 수행될 수 있다.
다른 구현예에서, 광은 약 10 nm 내지 약 1000 nm 일 수 있다. 일부 구현예에서, 광은 약 100 nm 내지 약 1000 nm, 약 200 nm 내지 약 1000 nm, 약 300 nm 내지 약 1000 nm, 약 100 nm 내지 약 900 nm, 약 100 nm 내지 약 800 nm, 약 100 nm 내지 약 700 nm, 약 100 nm 내지 약 600 nm, 약 100 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 100 nm 내지 약 400 nm 일 수 있다.
(f) 반응 조건 및 수율
일부 구현예에서, 본 개시의 아릴 C-N 커플링 반응은 약 30 분 내지 약 20 시간, 약 1 시간 내지 약 20 시간, 약 1 시간 내지 약 15 시간, 약 1 시간 내지 약 10 시간, 약 1 시간 내지 약 5 시간, 약 1 시간 내지 약 4 시간, 약 1 시간 내지 약 3 시간 등 동안 일어난다. 다른 구현예에서, 반응은 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 또는 약 20 시간 동안 일어난다. 또 다른 구현예에서, 반응은 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 5 시간 등 동안 일어난다.
일반적으로, 본 개시의 아릴 C-N 커플링 반응은 실온에서 또는 상승된 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 또는 약 85℃ 에서 수행될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 반응은 약 25℃ (예를 들어, 실온) 에서 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 반응은 약 실온 내지 약 100℃, 실온 내지 약 90℃, 약 실온 내지 약 80℃ 등에서 수행될 수 있다.
일반적으로, 본 개시의 아릴 C-N 커플링 반응은 비활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 비활성 분위기는 질소, 헬륨, 아르곤, 크립톤, 제논, 및 라돈을 포함할 수 있다. 예시적인 구현예에서, 비활성 분위기는 질소를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시의 아릴 C-N 커플링 반응은 약 30% 수율, 적어도 약 35% 수율, 적어도 약 40% 수율, 적어도 약 45% 수율, 적어도 약 50% 수율, 적어도 약 55% 수율, 적어도 약 60% 수율, 적어도 약 65% 수율, 적어도 약 70% 수율, 적어도 약 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 적어도 약 85% 수율, 적어도 약 90% 수율, 적어도 약 93% 수율, 적어도 약 95% 수율, 적어도 약 97% 수율, 적어도 약 98% 수율 등을 수득하기에 충분한 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시의 아릴 C-N 커플링 반응은 아릴 탄소-질소 결합(들)을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 반응 조건은 약 실온 내지 약 100℃, 실온 내지 약 90℃, 약 실온 내지 약 80℃, 약 25℃ 내지 약 100℃, 약 25℃ 내지 약 90℃, 약 25℃ 내지 약 80℃ 등에서, 약 30 분 내지 약 20 시간, 약 1 시간 내지 약 20 시간, 약 1 시간 내지 약 15 시간, 약 1 시간 내지 약 10 시간, 약 1 시간 내지 약 5 시간 등 동안 반응 혼합물을 유지하여, 적어도 약 50% 수율, 적어도 약 55% 수율, 적어도 약 60% 수율, 적어도 약 65% 수율, 적어도 약 70% 수율, 적어도 약 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 적어도 약 85% 수율, 적어도 약 90% 수율, 적어도 약 93% 수율, 적어도 약 95% 수율 등이 수득되도록 하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법은 피페라진을 아릴 할라이드에 커플링하여 많은 제약 활성 성분에서 일반적인 전구체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 아릴 탄소-질소 결합의 형성 방법은 피페라진을 2,3-디클로로브로모벤젠 또는 1,2-디클로로-3-아이오도벤젠에 커플링하여 AMBILIFY 의 제조에 사용되는 C-N 커플링된 전구체를 제조하는 데 사용될 수 있고; 피페라진을 2,6-디클로로아닐린 및 2-브로모페닐아세트산 또는 2-아이오도페닐아세트산에 커플링하여 DICLFENAC 를 제조하는 데 사용될 수 있다.
(III) 광 반응기
이러한 C-N 커플링 반응은 높은 복사 플럭스 설정을 사용하여 반응 시간을 감소시킨다. 이를 위해, 본 개시의 또 다른 양태에서, 광 반응기가 개발되었다 (도 4). 그러나, 본 개시의 광 반응기가 본원에 개시된 C-N 커플링 반응에 제한되지 않고, 당업계에 공지된 임의의 광-구동 화학 반응을 수행하는 데 유용할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
이제, 도 4 를 참조하면, 광 반응기 (100) 은 하기를 포함한다: (1) 반응 챔버 (105); (2) 반응 챔버의 내부에 위치한 하나 이상의 반응 바이알을 고정하도록 구성된 모듈식 반응 바이알 홀더 (106); (3) 원하는 파장(들)의 광을 반응 챔버의 내부에 제공하기 위한 반응 챔버 (105) 와 접하는 하나 이상의 LED (102), 하나 이상의 LED (102) 에서 열을 추출하기 위한 히트싱크 (103), 및 히트싱크 (103) 를 냉각하기 위한 제 1 냉각원 (104) 을 포함하는 LED 모듈 (107); 및 (4) 반응 챔버를 냉각하기 위한 제 2 냉각원 (101).
반응 챔버는 내부 벽과 외부 벽을 포함하여 내부 영역을 형성한다. 모듈식 반응 바이알 홀더는 반응 챔버의 내부 영역 내에 위치한다. 본원에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, LED 모듈은 하나 이상의 LED 가 반응 챔버의 내부 영역으로 발광하도록 반응 챔버와 접한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, LED 이미터가 반응 챔버의 내부를 조사하도록 배향된 반응 챔버의 주축에 대하여 수직인 개구가 있을 수 있다. 또한, 특정 구현예에서, 본원에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 반응 챔버의 내부 벽은 반사 표면 코팅을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 LED 는 본 개시의 C-N 커플링 반응에 대하여 원하는 파장, 예를 들어, 200 nm 내지 700 nm, 구체적으로는 365 nm 또는 405 nm 의 높은 복사 플럭스를 제공하는 산업용 발광 다이오드 (LED) 일 수 있다. 본 개시의 특정 양태에서, LED 는 LED 를 보호하고 그의 방출 프로파일이 반응 내내 일정하게 유지되도록 보장하기 위해 능동 냉각이 필요한 충분한 열을 생성한다.
이를 용이하게 하기 위해, 본 개시의 특정 양태에서, LED 모듈은 금속 코어 인쇄 회로 기판 (MCPCB) 을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 LED 는 MCPCB 에 고정될 수 있고, MCPCB 는 차례로 히트싱크에 고정될 수 있다. 다시, 도 4 를 참조하면, LED (102) 에서 히트싱크 (103) 로의 효율적 열 전달을 가능하게 하기 위해 하나 이상의 LED (102) 가 MCPCB 에 고정될 수 있다. 본 개시에 있어서, LED 에서 방출된 열을 흡수하기에 충분한 임의의 적합한 히트싱크, 예를 들어, 알루미늄 히트싱크가 사용될 수 있다. 이 히트싱크 (103) 는 이때 제 1 냉각원 (104) 에 의해, 예를 들어, 60 mm 컴퓨터 팬에 의해 능동적으로 냉각된다. 또한, 반응 챔버는 제 2 냉각원 (101), 예를 들어, 40 mm 컴퓨터 팬 또는 물/유체 냉각 재킷에 의해 별도로 냉각되어, 일관된 반응 조건을 허용할 수 있다. 그러나, LED 및 반응 챔버의 냉각을 위한 임의의 적합한 방법이 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 이용될 수 있다.
특정 구현예에서, 원하는 경우, 반응 챔버 (105) 는, 예를 들어, 알루미늄 테이프 또는 유사한 반사 재료로 형성된 반사 내부 표면 코팅을 포함할 수 있어, 방출된 광의 반응 바이알로의 반사를 최대화할 수 있다.
특정 구현예에서, 광 반응기는 또한 일관된 바이알 배치 및 하나 이상의 LED (102) 로부터의 거리를 보장하는 모듈식 반응 바이알 홀더 (106) 를 포함하며, 반응 바이알의 일관된 조사 및 냉각을 허용한다. 특정 구현예에서, 모듈식 반응 바이알 홀더 (106) 는 원하는 반응 바이알 크기 및 부피를 수용하는 크기 및 모양을 가지며 제거 가능하고 교체 가능하다. 또한, 모듈식 반응 바이알 홀더 (106) 는 반응 챔버 (105) 내에 임의의 적합한 위치에 위치되어 원하는 반응 조건이 달성될 수 있다.
비-제한적인 예로서, 일 구현예에서, 바이알은 약 0.1 mL 내지 약 30 mL 를 수용하도록 크기 조정될 수 있다. 다른 구현예에서, 바이알은 약 0.2 mL (0.5 드램), 0.6 mL (1.5 드램), 또는 20 mL 를 수용하도록 크기 조정될 수 있다. 일 구현예에서, 바이알은 LED 광으로부터 약 1 mm 내지 약 20 mm 에 있을 수 있다. 다른 구현예에서, 바이알은 LED 광으로부터 약 1 mm, 약 5 mm, 약 10 mm, 약 15 mm, 또는 약 20 mm 에 있을 수 있다.
하나 이상의 LED (102) 를 포함하는 LED 모듈 (107), 히트싱크 (103), 및 제 1 냉각원 (104) 은 원하는 대로 방출 파장이 다른 LED 를 쉽고 간편하게 교환할 수 있도록 배치될 수 있다.
광 반응기는 일반적으로 반응 챔버 및 모듈식 반응 바이알 홀더를 제외하고 상업적으로 입수 가능한 부품으로 구성될 수 있다. 본 개시의 양태에 있어서, 반응 챔버 및 모듈식 반응 바이알 홀더는 원하는 대로 크기 조정 및 형상화될 수 있고, 3D-프린터를 사용하여 프린팅되거나, 또는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 형성될 수 있다.
예를 들어, 모듈식 반응 바이알 홀더, 반응 챔버 바디, 및 팬 어댑터 부품은 Autodesk Inventor 소프트웨어를 사용하여 인-하우스 설계되었고, Form2 프린터 (FormLabs) 를 사용한 스테레오리소그래피 또는 Creator Pro (Flashforge) 를 사용한 융합 필라멘트 제조를 사용하여 3D-프린팅되었다. 반응 챔버에서 모듈식 반응 바이알 위치는 LED 이미터 표면에서 바이알까지 5 mm, 10 mm, 및 15 mm 의 거리로 3D-프린팅 바이알 홀더에 의해 최적화되었다. 5 mm 위치는 0.2 mmol 스캐일의 표준 반응 조건에서 다른 거리에 비해 1 시간 후 더 높은 NMR 전환율을 나타냈다 (표 2).
Figure pct00002
구성된 바와 같이, 반응 챔버는 원통형이고 수직으로 배향되어 있으며 상단에 나사로 고정된 컴퓨터 팬은 공기를 아래쪽으로 보낸다. 그러나, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 다른 적합한 크기 및 구성이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 반응 챔버의 내부 벽은 코팅되어 반사 마감재를 제공하여 광을 챔버의 중심으로 다시 향하게 할 수 있다. 특정 구현예에서, 반응 챔버는 LED 이미터가 챔버의 중앙/내부를 조사하도록 배향된 반응 챔버의 주축에 대하여 수직인 개구를 포함하도록 구성될 수 있다. 수직 개구는 예를 들어 주변 환경에 대한 광 손실을 최소화하기 위해 적합한 방식으로 LED 이미터와 접하고 결합하도록 크기 조정 및 형상화될 수 있다.
특정 구현예에서, 반응 바이알 홀더는 예를 들어, 0.5 드램, 1.5 드램, 또는 20 mL 신틸레이션 바이알을 고정하도록 크기 조정된 다른 버젼으로 모듈화되도록 3-D 프린팅될 수 있다. 특정 구현예에서, 모듈식 반응 바이알 홀더는 반응 챔버에 부착될 때 공기 흐름을 최대화하는 개방형 디자인으로 구성될 수 있다. 이는 바이알이 제자리에 고정되고 모듈식 반응 바이알 홀더가 반응 챔버에 부착될 때 바이알 가장자리에서 LED 이미터 렌즈까지의 최적화된 거리, 예를 들어, 5 mm, 10 mm, 15 mm 등을 제공하도록 디자인될 수 있다. 디자인은 LED 에서 들어오는 광의 차단을 최소화하도록 추가로 최적화될 수 있다. 대안적으로, 가열/냉각 재킷을 포함하는 버전도 개발되어 필요한 열 전달에 따라 적합한 냉각제 유체 (예를 들어, 물, 염수, 암모니아, 글리세롤, 에틸렌 글리콜 등) 를 통해 반응 바이알을 직접 가열하거나 냉각할 수 있다.
특정 구현예에서, LED-히트싱크-팬 어셈블리를 포함하는 LED 모듈은 모듈식으로 구성되어 다른 고정된 LED (즉, 다른 이미터 파장을 가짐) 를 갖는 어셈블리 사이에서 용이하게 스위칭될 수 있다. MCPCB 에 고정된 LED 는 상업적으로 입수 가능하다. 이 패키지는 열 전도성 페이스트 (상업적으로 입수 가능함) 를 사용하여 히트싱크 (또한 상업적으로 입수 가능함) 의 한쪽 끝에 고정될 수 있고 안전을 위해 나사로 고정될 수 있다. 컴퓨터 팬이 3D-프린팅된 어댑터를 통해 히트싱크의 다른 쪽 끝에 부착될 수 있다.
사용시, 이러한 부품은 반응 챔버와 LED 를 동시에 냉각시키면서 고 광량의 빛을 바이알에 조사하는 기능을 하므로 일관성과 효율적인 온도 제어를 가능하게 한다. 또한, 본 개시의 광 반응기의 디자인은 스캐일이 20 mL 내지 0.5 mL 미만 범위인 반응 바이알 부피를 허용한다. 이러한 향상된 유연성은 개선된 사용 범위를 제공한다.
본원의 실시예에 기재된 모든 반응은 5 mm 조사 거리에서 수행되었다.
실시예
하기의 실시예는 본 개시의 다양한 구체예를 설명하기 위해 포함된다. 하기의 실시예에서 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 충분히 기능하는 것으로 본 발명자가 발견한 기술을 대표하며, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 당업자는 이해해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용의 관점에서, 많은 변화가 개시된 특정한 구체예에서 수행될 수 있고 여전히 본 발명의 범주 및 사조를 벗어나지 않고 유사하거나 또는 비슷한 결과를 수득할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
무수 DMAc 용매, 아릴 할라이드, 및 아민은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), TCI (Portland, OR), 또는 Alfa Aesar (Haverhill, MA) 에서 구입하였다. 모든 상업적으로 입수 가능한 용매 및 시약은 탈기되었고 추가 정제 없이 사용되었다. 광 반응기는 커스텀 설계 및 제작되었다. 수조를 사용하는 BUCHI 회전식 증발기 (New Castle, DE) 상에서 유기 용액을 감압하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 COMBIFLASH Rf+ Lumen 기기 (Lincoln, NE) 를 사용하여 수행하였다. 반응은 Merck (Kenilworth, NJ) 의 TLC 실리카 겔 F254 250 μm 사전 코팅된 플레이트를 사용하여 TLC 로 분석되었다. 개발된 크로마토그램은 UV 램프를 사용하여 시각화되었으며 UV 비활성 화합물에는 퍼망가네이트 염색을 사용하였다.
1H, 13C, 및 19F NMR 스펙트럼은 Bruker Avance Neo (각각, 400, 101, 및 376 MHz) 기기에서 기록되었다. 중수소화된 용매는 Cambridge Isotope Laboratories (Andover, MA) 에서 구입하여 받은대로 사용하였다. 모든 1H NMR 실험은 δ 단위, 백만분율 (ppm) 로 보고되며, 중수소화된 용매에서 잔류 클로로포름 (7.26 ppm) 또는 디메틸설폭사이드 (2.50 ppm) 에 대한 신호에 대하여 측정되었다. 1H NMR 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학 시프트 (δ ppm), 다중도 (s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, m = 다중항, dd = 이중항의 이중항, dt = 삼중항의 이중항 .... 등, br = 브로드), 커플링 상수 (Hz) 및 적분. 모든 13C NMR 스펙트럼은 CDCl3 (77.16 ppm) 또는 DMSO-d 6 (39.52 ppm) 에 대하여 ppm 으로 보고된다. 질량 분광 분석은 콜로라도 주립 대학교에서 전기 분무 (ESI), 멀티-모드 (조합된 ESI 및 APCI), 대기압 광 이온화 (APPI), 및 실시간 직접 분석 (DART) 공급원과 Agilent 1200 HPLC 에 인터페이스된 Agilent 6220 TOF LC/MS ("OTOF") 를 사용하여 수행하였다.
다음 약어가 실시예에서 사용된다: CPCM: 도체형 분극성 연속체 모델; DFT: 밀도 함수 이론; DMSO: 디메틸 설폭사이드; Eq 또는 equiv: 당량; λmax: 최대 흡수 파장; 및 εmax: λmax 에서의 몰 흡광 계수.
실시예 1. 니켈-아민 착물의 직접 광 여기를 통한 C-N 크로스-커플링
일반 절차 A: 질소 분위기 하에 글러브박스에서, 교반 막대, 아릴 할라이드 (0.40 mmol, 1.0 당량), 및 용해된 NiBr2·3H2O (0.02 mmol, 0.05 equiv., 5.5 mg) 를 함유하는 DMAc 용액 1 mL 를 0.5 드램 유리 바이알에 첨가하였다. 그 다음, PTFE/실리콘 격막이 장착된 스크류 캡을 사용하여 유리 바이알을 캡핑하고 파라 필름으로 밀봉하였다. 캡핑된 바이알을 글러브박스에서 꺼내고 액체 아민 (탈기됨, 1.40 mmol, 3.5 equiv.) 을 해밀턴 주사기를 통해 첨가하였다. 글러브박스 내에서 고체 아민을 칭량하고 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 함유하는 캡핑된 유리 바이알을 3D-프린팅된 바이알 홀더에 넣고 바이알을 실온으로 유지하기 위한 팬 냉각과 함께 365 nm LED 조사를 실시하였다. 반응 반응식에 명시된 시간 후에, 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc 또는 DCM 으로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 명시된 용매 시스템을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
일반 절차 B: 질소 분위기 하에 글러브박스에서, 교반 막대, 아릴 할라이드 (0.40 mmol, 1.0 equiv.), 퀴누클리딘 (0.60 mmol, 1.5 equiv., 66.7 mg), 및 용해된 NiBr2·3H2O (0.02 mmol, 0.05 equiv., 5.5 mg) 를 함유하는 DMAc 용액 1 mL 를 0.5 드램 유리 바이알에 첨가하였다. 그 다음, PTFE/실리콘 격막이 장착된 스크류 캡을 사용하여 유리 바이알을 캡핑하고 파라 필름으로 밀봉하였다. 캡핑된 바이알을 글러브박스에서 꺼내고 액체 아민 (탈기됨, 0.60 mmol, 1.5 equiv.) 을 해밀턴 주사기를 통해 첨가하였다. 글러브박스 내에서 고체 아민을 칭량하고 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 함유하는 캡핑된 유리 바이알을 3D-프린팅된 바이알 홀더에 넣고 바이알을 실온으로 유지하기 위한 팬 냉각과 함께 365 nm LED 조사를 실시하였다. 반응 반응식에 명시된 시간 후에, 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc 또는 DCM 으로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 명시된 용매 시스템을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
모델 기질
4-브로모벤조트리플루오라이드 및 모르폴린을 모델 기질로 사용하였고 일반 절차 B 를 사용하여 하기에 기재된 대조군 실험 및 반응 최적화를 수행하였다 (표 3, 표 4, 표 5, 표 6, 표 7, 및 표 8). 19F NMR 을 사용하여 C-N 커플링된 생성물 (4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린) 의 전환율을 시간의 함수로 모니터링하였다 (예를 들어, 1 시간, 2 시간, 및 3 시간) (도 5). 이론에 얽매이지 않고, 반응 과정 동안, 반응 혼합물 중 CF3 기의 수는 보존되는 것으로 가정하였으며, C-N 커플링된 생성물의 전환율을 계산할 수 있었다 (도 5). 이 방법은 충분히 정확하여 19F NMR 전환율은 단리된 수율과 거의 일치하였다. 예를 들어, C-N 커플링된 생성물은 19F NMR 전환율이 95% 일 때 91% 수율로 단리되었다. 시간의 함수로 19F NMR 전환율을 수득하기 위해, 무(無)산소 조건 하에 ~10 μL 분취량을 반응 혼합물로부터 취하고 샘플을 19F NMR 분광 분석하기 전에 샘플을 ~600 μl 의 중수소화된 클로로포름으로 희석하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
반응 최적화 동안, 니켈 염의 부재 하에 또는 실온 또는 80℃ 에서의 조사 없이 반응은 발생하지 않는 것으로 확인되었다 (표 3). 405 nm 광은 365 nm 광보다 느린 전환율을 제공했지만 (1 시간에 52% vs. 72%) 3 시간에 유사한 전환율이 달성되었다. 첨가된 퀴누클리딘이 없는 경우, 55% 전환율이 수득되었다. DMF 및 DMSO 는 DMAc 에 대하여 유사하게 높은 전환율 (>90%) 을 제공한 반면, MeOH 및 MeCN 은 상당히 낮은 전환율을 제공하였다 (표 4). 상이한 로딩에서의 각종 니켈 염은 유사한 성능을 가졌다 (표 5). 첨가된 유기 염기의 유형의 효과가 또한 연구되었다 (표 6 및 표 7). DMAP, DBU, 및 PMDETA 와 같은 염기는 반응성을 거의 완전히 차단하는 반면, 퀴누클리딘은 최고의 성능을 제공하였다. 표 8 은 과량의 모르폴린 기질이 또한 염기로 기능할 수도 있음을 보여준다. 예를 들어, 모르폴린 기질이 3.5 당량으로 도입되었을 때, 염기를 첨가하지 않고 94% 의 전환율이 수득되었다.
UV-가시광 분광 분석
Cary 5000 분광 광도계 (Agilent Technologies) 를 사용하여 각 반응 성분 및 반응 성분의 조합에 대해 UV-가시광 분광 분석을 수행하였다. 모르폴린 및 4-브로모벤조트리플루오라이드 (4-BrBzCF3) 는 모두 C-N 커플링 반응 혼합물에 존재하는 농도에서 300 nm 초과의 파장에서 유의한 몰 흡수율이 없는 무색 액체이다 (도 6).
또한, NiBr2·3H2O 단독 및 4-BrBzCF3 및 모르폴린과의 조합에 대하여 UV-가시광 분광 분석을 수행하였다. NiBr2·3H2O 는 4-BrBzCF3 의 첨가로 변경되지 않는 독특한 흡수 프로파일을 갖는다. 그러나, 모르폴린을 첨가하면, λmax 가 657 nm 에서 427 nm 로 블루-시프트되었다 (도 7).
각각의 보고된 값 (도 8, 도 9, 도 10, 및 도 11) 에 대하여 사용된 5 개의 데이터 포인트에 의해 각 조합의 각 주요 피크 및 2차 피크에 대한 몰 흡수율을 Beer 의 법칙에 따라 계산하였다 (표 10). R2 계수의 결정이 또한 각 피크에 대해 보고된다.
Figure pct00009
계산 세부 사항
모든 계산은 계산 화학 소프트웨어 패키지 Gaussian 09 ver. D01 을 사용하여 수행되었다.
모든 분자 구조의 기하 구조는 uM06/6-31+G(d,p)/CPCM-DMAc 이론 수준에서 최적화된 다음 주파수 계산을 통해 이상 기체 근사치를 사용하여 영점 에너지 (ZPE) 보정, 열 보정, 및 엔트로피 TS 항이 수득되었다. 수득된 깁스 자유 에너지, G0*(298K, 1atm) 는 기본적으로 298.15K 및 1atm 의 표준 기준 상태를 갖는다. 그러나, 298.15K 및 1 몰/리터의 표준 기준 상태 [G0(298K, 1 M)] 는 C-N 크로스-커플링 반응이 DMAc 중 액체상에서 수행되기 때문에 본 발명자들이 연구한 시스템과 더 관련이 있다.
관련 표준 기준 상태의 깁스 자유 에너지를 수득하기 해서는, G0(298K, 1M) = G0*(298K, 1atm) + RT ln(0.08206T) [식 중, R 은 기체 상수이고, T 는 온도임]. 반응물에서 생성물로의 몰 변화가 없을 때, ΔG0(298K, 1M) = ΔG0*(298K, 1 atm) 이다. 그러나, 모든 알짜 몰 변화에 대하여, ΔG0(298K, 1M) = ΔG0*(298K, 1 atm) - 1.89 kcal/mol 이다.
수렴된 기하 구조에서, uM06/6-311+G(d,p)/CPCM-DMAc 에서의 단일 포인트 계산을 수행하였다; uM06/6-31+G(d,p) 계산으로부터의 각종 보정 및 엔트로피 TS 항을 uM06/6-311+G(d,p) 로 수득된 에너지에 적용하였다.
특성화
4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린 ( 1a ) 의 합성
Figure pct00010
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (80.2 mg, 87 %) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.35,36
Figure pct00011
1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 ( 2 ) 의 합성
Figure pct00012
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 피페리딘을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 오일 (74.5 mg, 81%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.37
Figure pct00013
4-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 ( 3 ) 의 합성
Figure pct00014
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 4-메틸피페리딘을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (84.4 mg, 87%) 로 수득하였다.
Figure pct00015
1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카보나이트릴 ( 4 )
Figure pct00016
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 피페리딘-4-카보나이트릴을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (89.7 mg, 88%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.37
Figure pct00017
1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-올 ( 5 ) 의 합성
Figure pct00018
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-40% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (82.4 mg, 84%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.37
Figure pct00019
메틸 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복실레이트 ( 6 ) 의 합성
Figure pct00020
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 메틸 4-피페리딘카복실레이트를 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (78.8 mg, 69%) 로 수득하였다.
Figure pct00021
1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘 ( 7 ) 의 합성
Figure pct00022
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 피롤리딘을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (66.0 mg, 77%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.35,36
Figure pct00023
1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 ( 8 ) 의 합성
Figure pct00024
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 피페라진을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. DMAc 대신에 DMSO 를 용매로 사용하였다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-20% MeOH/DCM 의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 고체 (56.1 mg, 61%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.38
Figure pct00025
tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트 ( 9 ) 의 합성
Figure pct00026
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (112.4 mg, 85%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.35,37
Figure pct00027
N-시클로헥실-4-(트리플루오로메틸)아닐린 ( 10 ) 의 합성
Figure pct00028
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 시클로헥실아민을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 고체 (68.1 mg, 70%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.35,37
Figure pct00029
N-프로필-4-(트리플루오로메틸)아닐린 ( 11 ) 의 합성
Figure pct00030
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 프로필아민을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 오일 (33.1 mg, 41%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.36
Figure pct00031
N-헥실-4-(트리플루오로메틸)아닐린 ( 12 ) 의 합성
Figure pct00032
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 헥실아민을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 오일 (55.9 mg, 57%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.35
Figure pct00033
N-페네틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 ( 13 ) 의 합성
Figure pct00034
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 페네틸아민을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 황색 오일 (34.9 mg, 33%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.39
Figure pct00035
N-페닐-4-(트리플루오로메틸)아닐린 ( 14 ) 의 합성
Figure pct00036
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 아닐린을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 고체 (63.8 mg, 67%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.35,36
Figure pct00037
4-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아닐린 ( 15 ) 의 합성
Figure pct00038
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 4-플루오로아닐린을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 황색 오일 (46.9 mg, 46%) 로 수득하였다.
Figure pct00039
N-(푸란-2-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 ( 16 ) 의 합성
Figure pct00040
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 푸르푸릴아민을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-20% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 고체 (27.3 mg, 28%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.35,36
Figure pct00041
N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-아민 ( 17 ) 의 합성
Figure pct00042
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 3-아미노피리딘을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 고체 (85.8 mg, 90%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.40
Figure pct00043
4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린 ( 18 ) 의 합성
Figure pct00044
아릴 할라이드로서 3-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 오일 고체 (52.7 mg, 57%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.41
Figure pct00045
tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트 ( 19 ) 의 합성
Figure pct00046
아릴 할라이드로서 3-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 오일 (79.3 mg, 60%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.42
Figure pct00047
1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘 ( 20 ) 의 합성
Figure pct00048
아릴 할라이드로서 3-브로모벤조트리플루오라이드, 및 아민으로서 피페리딘을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 오일 (33.0 mg, 36%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.43
Figure pct00049
4-(3,5-디플루오로페닐)모르폴린 ( 21 ) 의 합성
Figure pct00050
아릴 할라이드로서 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (56.3 mg, 71%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.44
Figure pct00051
tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 ( 22 ) 의 합성
Figure pct00052
아릴 할라이드로서 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠, 및 아민으로서 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (73.4 mg, 62%) 로 수득하였다.
Figure pct00053
N-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-아민 ( 23 ) 의 합성
Figure pct00054
아릴 할라이드로서 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠, 및 아민으로서 3-아미노피리딘을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 실리카 0-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (74.4 mg, 90%) 로 수득하였다.
Figure pct00055
4-(4-플루오로페닐)모르폴린 ( 24 ) 의 합성
Figure pct00056
아릴 할라이드로서 1-브로모-4-플루오로벤젠, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 무색 오일 (27.3 mg, 38%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.45
Figure pct00057
4-(3-클로로페닐)모르폴린 ( 25 ) 의 합성
Figure pct00058
아릴 할라이드로서 1-브로모-3-클로로벤젠, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 무색 오일 (65.4 mg, 83%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.46
Figure pct00059
4-모르폴리노벤즈아미드 ( 26 ) 의 합성
Figure pct00060
아릴 할라이드로서 4-브로모벤즈아미드, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-10% MeOH/DCM 의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (22.5 mg, 27%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.47
Figure pct00061
4-페닐모르폴린 ( 27 ) 의 합성
Figure pct00062
아릴 할라이드로서 4-브로모벤젠, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (34.8 mg, 53%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.46
Figure pct00063
4-(p-톨릴)모르폴린 ( 28 ) 의 합성
Figure pct00064
아릴 할라이드로서 4-브로모톨루엔, 및 아민으로서 모르폴린를 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (23.4 mg, 33%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.46
Figure pct00065
4-(4-메톡시페닐)모르폴린 ( 29 ) 의 합성
Figure pct00066
아릴 할라이드로서 4-브로모아니솔, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (5.6 mg, 7%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.46
Figure pct00067
4-(3-메톡시페닐)모르폴린 ( 30 ) 의 합성
Figure pct00068
아릴 할라이드로서 3-브로모아니솔, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 무색 오일 (45.8 mg, 59%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.46
Figure pct00069
4-(3,5-디메톡시페닐)모르폴린 ( 31 ) 의 합성
Figure pct00070
아릴 할라이드로서 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-15% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (47.4 mg, 53%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.48
Figure pct00071
4-모르폴리노벤조나이트릴 ( 32 ) 의 합성
Figure pct00072
아릴 할라이드로서 4-브로모벤조나이트릴, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 0-30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (64.5 mg, 86%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.49
Figure pct00073
메틸 4-모르폴리노벤조에이트 ( 33 ) 의 합성
Figure pct00074
아릴 할라이드로서 메틸 4-브로모벤조에이트, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 백색 고체 (57.7 mg, 65%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.50
Figure pct00075
1-(4-모르폴리노페닐)에탄-1-온 ( 34 ) 의 합성
Figure pct00076
아릴 할라이드로서 4'-브로모아세토페논, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 A 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 고체 (34.4 mg, 42%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.51
Figure pct00077
4-(피리딘-3-일)모르폴린 ( 35 ) 의 합성
Figure pct00078
아릴 할라이드로서 3-브로모피리딘, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 오일 (23.4 mg, 36%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.46
Figure pct00079
4-(피리미딘-5-일)모르폴린 ( 36 ) 의 합성
Figure pct00080
아릴 할라이드로서 5-브로모피리미딘, 및 아민으로서 모르폴린을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 오일 (13.8 mg, 21%) 로 수득하였다. NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.52
Figure pct00081
1-(4-((3-브로모페닐)티오)페닐)에탄-1-온 ( 37 ) 의 합성
Figure pct00082
50 mL 저장 플라스크에 교반 막대를 넣고, 진공 하에서 화염 건조하고, 질소로 3 회 다시 채웠다. 그 다음, 플라스크에 Cs2CO3 (1.466 g, 4.5 mmol, 1.5 equiv.), 4'-브로모아세토페논 (0.597 g, 3.0 mmol, 1.00 equiv.), 3-브로모티오페놀 (0.851 g, 4.5 mmol, 1.5 equiv.) 및 23 mL DMSO 를 충전하였다. 반응 혼합물을 비우고 비활성 기체 (N2) 로 3 회 퍼징하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 공기 냉각을 위한 튜브와 함께 LED-라이닝된 비커에 넣고 교반하였다. 12 시간의 교반 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc 로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:5 EtOAc:헥산) 에 의해 생성물을 백색 고체 (0.516 g, 56%) 로 단리하였다.
Figure pct00083
1-(4-((3-(피리딘-3-일아미노)페닐)티오)페닐)에탄-1-온 ( 38 ) 의 합성
Figure pct00084
아릴 할라이드로서 1-(4-((3-브로모페닐)티오)페닐)에탄-1-온 (37), 및 아민으로서 3-아미노피리딘을 사용하여 일반 절차 B 를 따랐다. 반응은 실온에서 15 시간 동안 수행하였다. 0-80% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 생성물을 연황색 고체 (113.4 mg, 88%) 로 수득하였다.
Figure pct00085
1-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 ( 39 , 플리반세린) 의 합성
Figure pct00086
전구체로서 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (19) 를 사용하여, 화합물 39 를 이전에 공개된 절차를 사용하여 합성하였다.19 NMR 데이터는 이전에 보고된 스펙트럼과 일치한다.53
Figure pct00087
1-(2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 ( 40 ) 의 합성
Figure pct00088
전구체로서 tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (9) 를 사용하여, 화합물 40 을 이전에 공개된 절차를 사용하여 합성하였다.53
Figure pct00089
1-(2-(4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 ( 41 ) 의 합성
Figure pct00090
전구체로서 tert-부틸 4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (22) 를 사용하여, 화합물 41 을 이전에 공개된 절차를 사용하여 합성하였다.53
Figure pct00091
실시예 2 - 기계적 연구
본 개시의 C-N 크로스-커플링 방법의 유용성을 추가로 확립하기 위해, 다단계 합성에 사용되었다 (도 12A 및 도 12B). 최근, 촉매의 부재하에 실온에서 DMSO 에서 (헤테로)아릴 티올, (헤테로)아릴 할라이드 및 Cs2CO3 를 함유하는 용액의 백색 LED 조사를 통해 광범위한 아릴 티오에테르 생성물을 합성하기 위한 온화한 조건 하에 진행되는 가시광-구동 아릴 C-S 크로스-커플링 방법이 보고되었다.30 이 방법을 사용하여, 아릴 티오에테르 37 가 56% 수율로 합성되었고, 이를 3-아미노피리딘과 커플링하여 본원에 기재된 C-N 크로스-커플링 조건에 적용하여 38 을 88% 수율로 생성하였다 (도 12A). 이 예는 분자 복잡성에 도달하기 위해 온화한 조건 하에 광 조사에 의해 구동될 수 있는 두 가지 산업적으로 중요한 방법, 즉 아릴 C-S 및 C-N 크로스-커플링을 강조한다.
피페라진 작용기는 제약 제품 전반에 걸쳐 풍부하다 (상기 참조).28 확립된 방법을 사용하여,31 4 개의 합성 단계에서 아릴 커플링된 피페라진 유도체 19, 9, 및 22 는 플리반세린 (39) 및 2 개의 플리반세린 유도체로 전환되었다 (40 및 41, 도 4B). 40 은 8 로부터 접근될 수도 있으므로, Boc 보호 및 탈보호 단계를 모두 제거할 수 있다는 것을 유의해야 한다. 이들 예는 제약 제품의 개발 및 제조를 위한 본 개시의 C-N 커플링 방법을 사용하여 의학적으로 관련된 전구체에 대한 효율적이고 지속 가능한 접근의 전망을 밝힌다.
이 메커니즘에 대한 통찰력을 얻기 위해, 밀도 함수 이론 (DFT) 계산을 수행하여 제안된 최저 에너지 위치 에너지 표면에 관련된 중간체의 에너지를 계산하였다 (도 13A, 도 13B, 및 도 13C).32,33 구체적으로는, 가능한 기계 경로를 구축하기 위해, 1a 를 생성하는 메커니즘을 연구하였다. 제안된 메커니즘은 니켈-아민 착물 NiBr2·(모르폴린)3 (착물 A, 도 13A) 로 시작하여 DMAc 중 NiBr2·3H2O (착물 A') 용액의 특징적인 청록색 (λmax = 657 nm) 이 핵심 착물 A 를 생성하기 위한 모르폴린 첨가시 황갈색 (λmax = 427 nm) 으로 유의하게 블루-시프트된다. A 의 UV-vis 스펙트럼은 4-브로모벤조트리플루오라이드의 첨가시 동일하게 유지되었으므로 A 만 광자를 흡수하여 C-N 크로스 커플링을 개시한다. 계산으로, 3 개의 물 분자가 3 개의 모르폴린 분자에 의해 대체되어 22.1 kcal/mol 의 에너지를 방출하는 것으로 결정되었다. 또한 A 의 바닥 상태는 삼중항인 것으로 계산되었으며, 이는 상응하는 단일항보다 14.0 kcal/mol 더 안정하였다. DFT 예측을 확증하면, A 는 2.95 BM 의 측정된 자기 모멘트로 이전에 단리되었으며, A 의 삼중항 바닥 상태를 재확인하였다.34
이론에 얽매이지 않고, 아릴 C-N 결합 형성을 위한 촉매 활성은 A 에 의한 광자 흡수로 시작된다고 제안된다 (λmax = 427 nm, εmax = 126 M-1cm-1, 도 13B). 전자가 풍부한 모르폴린에서 전자가 부족한 Ni(II) 금속 중심으로의 광유도 전자 이동은 환원된 Ni(I) 및 산화된 모르폴린 라디칼 양이온 (B) 을 생성하며, 이는 이후 상응하는 이온 쌍 (C) 으로 해리될 수 있다. 열역학적으로, A 로 부터 C 가 생성되는 데 필요한 자유 에너지 (ΔG0 AC) 는 57.0 kcal/mol 로 흡열 반응이며, 광자 흡수 (427 nm 또는 67.0 kcal/mol) 에 의해 에너제틱하게 공급된다. 모르폴린 라디칼 양이온의 양성자는 비교적 산성이고, Ni(I) 착물 C 의 브로마이드 음이온은 또한 비교적 불안정하여 용액 중 과량의 모르폴린이 염기로 작용하여 HBr 을 중화하여 D 를 형성할 수 있게 한다 (ΔG0 CD = -13.2 kcal/mol).
D 의 Ni(I) 종 및 모르폴린 라디칼은 모두 단계 DE 또는 DF 를 통해 4-브로모벤조트리플루오라이드와 반응할 수 있는 반응성 중간체이다. 단계 DE 에서, 모르폴린 라디칼은 4-브로모벤조트리플루오라이드에 첨가되어 브롬 원자 치환 (E) 을 통해 원하는 생성물 1a 이 형성된다. 이 단계에 대하여 DFT-예측된 활성화의 자유 에너지 (ΔG‡ DE) 는 23.3 kcal/mol 이며, 반응의 자유 에너지는 10.0 kcal/mol 로 열역학적으로 선호된다. E 의 Ni(I) 종 및 브롬 원자는 이후 켄칭되어 (ΔG0 EG = -55.6 kcal/mol) 폐쇄-쉘 NiBr2·(모르폴린)2 착물 (G) 를 형성할 수 있다. G 는 용액에서 모르폴린과 결합하여 (ΔG0 GA = -1.1 kcal/mol) A 로 촉매 사이클에 재진입할 수 있다. 대안적으로는, 4-브로모벤조트리플루오라이드는 D 의 Ni(I) 종에 산화 첨가되어 Ni(III) 중간체 (F) 가 형성될 수 있다 (ΔG‡ DF = 19.6 kcal/mol 및 ΔG0 DF = 12.2 kcal/mol). 이 Ni(III) 및 모르폴린 라디칼은 에너제틱하게 반응하여 (ΔG0 FG = -77.8 kcal/mol) 상기 언급된 G 를 형성하면서 C-N 생성물 1a 를 제거할 수 있다.
상기 설명은 본 개시의 기술을 구현하는 예시적인 시스템, 방법, 기술 및/또는 명령 시퀀스를 포함한다. 그러나, 기재된 개시는 이러한 특정 세부 사항 없이 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
참고 문헌
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 본원에 명시적으로 참고로 포함된다.
특정 구현예가 예시의 목적으로 위에서 기재되었지만, 당업자라면 첨부된 청구 범위에 기재된 바와 같이 개시로부터 벗어나지 않고 세부 사항의 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (31)

  1. 하기를 포함하는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법:
    Ni(II) 염 촉매 용액 및 임의의 염기의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것; 및
    아릴 탄소-질소 결합을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 광에 노출시키는 것.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응 조건은 적어도 약 50% 의 반응 수율이 수득되도록 약 실온 내지 약 80℃ 에서 약 1 시간 내지 약 20 시간 동안 반응 혼합물을 유지하는 것을 포함하는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 적어도 약 80% 의 반응 수율이 수득되는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 아릴 할라이드가 아릴 브로마이드, 아릴 클로라이드, 및 아릴 아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 아릴 할라이드가 브로모벤젠; 4-브로모벤조트리플루오라이드; 3-브로모벤조트리플루오라이드; 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠; 4-브로모벤조플루오라이드; 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠; 1-브로모-3-클로로벤젠; 4-브로모벤즈아미드; 1-브로모-4-메틸벤젠; 1-브로모-4-메톡시벤젠; 1-브로모-3-메톡시벤젠; 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠; 4-브로모벤조나이트릴; 메틸 4-브로모벤조에이트; 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온; 3-브로모피리딘; 5-브로모피리미딘; 클로로벤젠; 4-클로로벤조트리플루오라이드; 3-클로로벤조트리플루오라이드; 1-클로로-3,5-디플루오로벤젠; 4-클로로벤조플루오라이드; 1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠; 1-클로로-3-클로로벤젠; 4-클로로벤즈아미드; 1-클로로-4-메틸벤젠; 1-클로로-4-메톡시벤젠; 1-클로로-3-메톡시벤젠; 1-클로로-3,5-디메톡시벤젠; 4-클로로벤조나이트릴; 메틸 4-클로로벤조에이트; 1-(4-클로로페닐)에탄-1-온; 3-클로로피리딘; 5-클로로피리미딘; 아이오도벤젠; 4-아이오도벤조트리플루오라이드; 3-아이오도벤조트리플루오라이드; 1-아이오도-3,5-디플루오로벤젠; 4-아이오도벤조플루오라이드; 1-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠; 1-아이오도-3-클로로벤젠; 4-아이오도벤즈아미드; 1-아이오도-4-메틸벤젠; 1-아이오도-4-메톡시벤젠; 1-아이오도-3-메톡시벤젠; 1-아이오도-3,5-디메톡시벤젠; 4-아이오도벤조나이트릴; 메틸 4-아이오도벤조에이트; 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온; 3-아이오도피리딘; 및 5-아이오도피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 아민이 1차 아민 또는 2차 아민인, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 아민이 프로필아민, 시클로헥실아민, 페네틸아민, 피리딘-3-아민, 푸란-2-일메탄아민, 아닐린, 4-플루오로아닐린, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 4-메틸-피페리딘, 피페리딘-4-올, 피페리딘-4-카보나이트릴, 메틸 피페리딘-4-카복실레이트, 시클로헥산아민, 3-아미노피리딘, 프로판-1-아민, 헥산-1-아민, 및 2-페닐에탄-1-아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 아민이 반응 혼합물에 존재하는 아릴 할라이드의 몰 과량으로 존재하는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 아민이 반응 혼합물에 존재하는 아릴 할라이드의 약 1.0 내지 약 5.5 몰 과량으로 존재하는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, Ni 염 촉매 용액이 Ni(II) 염을 포함하는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, Ni(II) 염이 암모늄 니켈(II) 설페이트 헥사하이드레이트, 니켈(II) 아세테이트 테트라하이드레이트, 무수 니켈(II) 브로마이드, 니켈(II) 브로마이드, 니켈(II) 브로마이드 하이드레이트, 니켈 카보네이트, 염기성 하이드레이트, 니켈(II) 카보네이트 하이드록사이드 테트라하이드레이트, 무수 니켈(II) 클로라이드, 니켈(II) 클로라이드, 니켈(II) 플루오라이드, 니켈(II) 하이드록사이드, 무수 니켈(II) 아이오다이드, 니켈(II) 아이오다이드, 니켈(II) 나이트레이트 헥사하이드레이트, 니켈(II) 퍼클로레이트 헥사하이드레이트, 니켈(II) 설파메이트 테트라하이드레이트, 무수 니켈(II) 설페이트, 및 니켈(II) 설페이트 헵타하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, Ni(II) 염이 NiBr2·글림, NiCl2·6H2O, NiCl2·글림, 및 NiBr2·3H2O 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, Ni(II) 염이 NiBr2·3H2O 인, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, Ni 염 촉매 용액이 극성 용매를 추가로 포함하고, Ni(II) 염이 극성 용매에 용해되는 것을 특징으로 하는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 극성 용매가 N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 디메틸포름아미드, 및 아세토나이트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 극성 용매가 N,N-디메틸아세트아미드인, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 임의의 염기가 퀴누클리딘, 모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 임의의 염기가 퀴누클리딘인, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 광이 가시광 또는 UV 광인, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 광이 약 300 nm 내지 약 1000 nm 의 광인, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 광이 약 365 nm 의 광인, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  22. 하기를 포함하는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법:
    NiBr2·3H2O 염, 퀴누클리딘, 및 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에 아릴 할라이드를 아민과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것, 및
    아릴 탄소-질소 결합을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 반응 혼합물을 약 365 nm 의 광에 노출시키는 것.
  23. 제 22 항에 있어서, 반응 조건은 적어도 약 50% 의 반응 수율이 수득되도록 약 실온 내지 약 80℃ 에서 약 1 시간 내지 약 20 시간 동안 반응 혼합물을 유지하는 것을 포함하는, 아릴 탄소-질소 결합을 형성하는 방법.
  24. 광-구동 화학 반응을 수행하기 위한 광 반응기로서, 하기를 포함하는 광 반응기:
    (1) 반응 챔버;
    (2) 반응 챔버의 내부에 위치한 하나 이상의 반응 바이알을 고정하도록 구성된 모듈식 반응 바이알 홀더;
    (3) 원하는 파장(들)의 광을 반응 챔버의 내부에 제공하기 위한 반응 챔버와 접하는 하나 이상의 LED, 하나 이상의 LED 에서 열을 추출하기 위한 히트싱크, 및 히트싱크를 냉각하기 위한 제 1 냉각원을 포함하는 LED 모듈; 및
    (4) 반응 챔버를 냉각하기 위한 제 2 냉각원.
  25. 제 24 항에 있어서, 반응 챔버 및 모듈식 반응 바이알 홀더가 3-D 프린팅된 광 반응기.
  26. 제 24 항에 있어서, 반응 챔버가 내부 반사 코팅을 포함하는 광 반응기.
  27. 제 24 항에 있어서, 모듈식 반응 바이알 홀더가 제거 가능하고 교체 가능한 광 반응기.
  28. 제 24 항에 있어서, 제 1 냉각원이 팬인 광 반응기.
  29. 제 24 항에 있어서, 제 2 냉각원이 팬 또는 가열/냉각 재킷인 광 반응기.
  30. 제 24 항에 있어서, 하나 이상의 LED 가 금속 코어 인쇄 회로 기판 (MCPCB) 에 고정된 광 반응기.
  31. 제 24 항에 있어서, 하나 이상의 LED 가 365 nm 또는 405 nm LED 를 포함하는 광 반응기.
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