MX2013009828A - Proceso para preparar derivados de acido arilacetico y heteroarilacetico. - Google Patents

Proceso para preparar derivados de acido arilacetico y heteroarilacetico.

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Abstract

La invención se refiere a un proceso para preparar ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos y derivados de los mismos mediante la reacción de haluros de arilo o heteroarilo con diésteres malónicos en presencia de un catalizador de paladio, de una o más bases y opcionalmente de un catalizador de transferencia de fase. Este proceso posibilita la preparación de multitud de ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos funcionalizados y derivados de los mismos, especialmente también la preparación de ácidos arilacéticos con sustituyentes con requisitos estéricos.

Description

PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ÁCIDO ARILACÉTICO Y HETEROARILACÉTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un proceso para preparar ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos y derivados de los mismos mediante la reacción de haluros de arilo o heteroarilo con diésteres malónicos en presencia de un catalizador de paladio, de una o más bases y opcionalmente de un catalizador de transferencia de fase. Este proceso posibilita la preparación de una multitud de ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos funcionalizados y derivados de los mismos, especialmente también la preparación de ácidos arilacéticos con sustituyentes con requisitos estéricos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Normalmente, los derivados de ácido fenilacético se preparan en síntesis multietapa, la mayoría de las cuales tienen baja tolerancia de grupo. La preparación puede efectuarse, por ejemplo, a partir de acetofenonas mediante una reacción de Willgerodt-Kindler (véase, por ejemplo, H.E. Zaugg et al., J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 3224-8). Sin embargo, en este procedimiento surgen grandes cantidades de desechos que contienen azufre. Además, pueden aparecer compuestos de azufre volátiles con un alto nivel de olor desagradable.
Un procedimiento adicional para preparar ácidos arilacéticos parte de bromuros o cloruros de bencilo. Se usa cianuro de sodio, por ejemplo, para preparar los correspondientes nitrilos de los mismos, y estos se hidrolizan a continuación. Los bromuros o cloruros de bencilo requeridos pueden obtenerse, por ejemplo, mediante bromometilación o clorometilación de los correspondientes compuestos aromáticos. Sin embargo, es una desventaja aquí que no pueda descartarse la aparición de compuestos altamente carcinogénicos, tales como bis(clorometil)éter o bis(bromometil)éter, y así tienen que ponerse en marcha una gran cantidad de medidas de seguridad en la industria. Además, la halogenometilación de compuestos aromáticos sustituidos conduce en muchos casos a mezclas isoméricas.
La carbonilación de haluros de bencilo en presencia de alcoholes da igualmente ésteres fenilacéticos. La disponibilidad limitada ya mencionada de haluros de bencilo y la necesidad de usar gas CO tóxico, en algunos casos incluso a presión elevada, son desventajas adicionales de este proceso.
Ha habido ya también una divulgación sobre cetalizar a-cloroacetofenonas y someter entonces los cetales a una reacción de transposición (C. Giordano et ai, Angew. Chem. 96 (1984) 413-9). Se obtienen a-cloroacetofenonas por cloración de acetofenonas o directamente mediante acilación de Friedel-Crafts del compuesto aromático en cuestión con cloruro de cloroacetilo. Esto dar lugar de nuevo a la desventaja de que las acilaciones de Friedel-Crafts de compuestos aromáticos sustituidos transcurren frecuentemente sin selectividad.
Un procedimiento conocido adicional para preparar ácidos fenilacéticos consiste en diazotizar la correspondiente anilina en la primera etapa, hacer reaccionar el compuesto de diazonio resultante con cloruro de vinilideno en la segunda etapa y hacer reaccionar entonces el compuesto de tricloroetilo o bromodicloroetilo así obtenido con agua o alcoholes en la tercera etapa, dando el ácido arilacético o ésteres del mismo (véase, por ejemplo, V. M. Naidan y A. V. Dombrovskii, Zhurnal Obshchei Khimii 34 (1984) 1469-73; EP-A-835243). Sin embargo, esta reacción proporciona generalmente buenos rendimientos solo con aquellas anilinas que portan radicales atractores de electrones en el compuesto aromático y en que el grupo amino no está bloqueado estéricamente.
Es adicionalmente conocida la reacción de bromobencenos con derivados de ácido cloroacético en presencia de cantidades estequiométricas de plata o cobre a 180-200 °C. Las desventajas de este proceso son la alta temperatura, que descarta el uso en caso de compuestos sensibles al calor, el bajo rendimiento y el uso de cantidades estequiométricas de metales que son costosos y difíciles de procesar.
La reacción de compuestos arilo de Grignard con derivados de ácido a-halogenoacético conduce igualmente a derivados de ácido fenilacético. Sin embargo, es una desventaja la tolerancia extremadamente limitada de los grupos funcionales, que es el resultado del uso de compuestos de Grignard altamente reactivos que son difíciles de manejar.
Son alternativas a los procesos mencionados que se han descrito también los acoplamientos cruzados de haluros de arilo con reactivos de Reformatsky, enolatos de estaño, enolatos de cobre y otros enolatos, o cetenoacetales (véanse, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81 , 1627-1630; J. Orqanomet. Chem. 1979, 177, 5 273-281 ; Synth. Comm. 1987, 17, 1389-1402; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3383- 3384; J. Orq. Chem. 1993, 58, 7606-7607; J. Chem. Soc. Perkin 1 1993, 2433-2440; J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2507-2517; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4833-4835; J, Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 1473-78; J. Orq. Chem. 1991 , 56, 261-263, Heterocvcles 1993, 36, 2509-2512, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810). Sin embargo, la 10 aplicabilidad de estos procesos es limitada. Por ejemplo, los reactivos de Reformatsky y cetenacetales son difíciles de preparar y manejar. El uso de compuestos de estaño es desventajoso por razones toxicológicas y el uso de cantidades estequiométricas de cobre causa considerables costes de eliminación de residuos. El uso de enolatos es generalmente posible solo cuando no están 15 presentes otros grupos enolizables en la molécula. Por ejemplo, las cetonas se descartan por lo tanto como sustratos para dichos procesos. Son igualmente conocidos algunos procesos electroquímicos (Svnthesis 1990, 369-381 ; J. Orq. Chem. 1996, 61 , 1748-1755), pero estos procesos son desventajosos debido al régimen de reacción complejo y a los bajos rendimientos espaciotemporales. 20 Es igualmente ya conocido un procedimiento para preparar derivados de ácido fenilacético mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre ácidos arilborónicos y bromoacetato de etilo (Chem. Commun. 2001 , 660-70; DE-A- 10111262). Sin embargo, este proceso requiere la preparación de los ácidos borónicos, normalmente a partir de los correspondientes haluros de arilo o 25 heteroarilo. Además, no ha sido posible hasta la fecha usar esta preparación con derivados de ácido fenilacético con requisito esférico, por ejemplo 2,6-disustituidos. Chem. Commun. 2001 , 660-70 afirma que los ácidos arilborónicos esféricamente impedidos pueden convertirse eficazmente también en las condiciones descritas en el mismo. Sin embargo, los ejemplos contienen solo ácido 2-tolilborónico como 30 sustrato estéricamente impedido. No se describen ácidos arilborónicos con mayor impedimento esférico, por ejemplo ácidos 2,6-dialquilfenilborónicos.
Es un procedimiento conocido adicional el de la reacción de acoplamiento catalizada por paladio o cobre de haluros de arilo con ésteres malónicos o ß-cetoésteres, seguido de una desalcoxicarbonilación inducida térmicamente o retrocondensación de Claisen. Esto implicaba hacer reaccionar yoduros de arilo y bromuros de arilo activados con malonato de dietilo en presencia de un catalizador de paladio y 10 equivalentes de carbonato de cesio muy costoso, y eran necesarios tiempos de reacción de hasta 76 horas (Chem. Commun. 2001 , 2704-2705). Son posibles rendimientos mayores con tiempos de reacción más cortos, pero estos requieren el uso de ligados de carbeno A/-heterocíclicos muy específicos que pueden prepararse solo con dificultad; además, se usa también aquí el costoso carbonato de cesio (Tetra hed ron Lett. 2004, 45, 5823-5825). La arilación catalizada por paladio o cobre de ésteres acetoacéticos, seguida de una desacetilación in situ, tiene en última instancia solo un intervalo estrecho de aplicación; además, la desacetilación es frecuentemente incompleta, lo que da como resultado rendimientos insatisfactorios de ésteres arilacéticos (Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4261-4264; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3289-3293).
Todos los procedimientos que se han hecho conocidos hasta la fecha para preparar derivados de ácido fenilacético, más particularmente también aquellos con sustitución con requisito estérico, tienen en consecuencia fallos y desventajas, algunos de ellos muy considerables, que complican el uso de los mismos. Puesto que los ácidos fenilacéticos en general, y entre ellos específicamente también aquellos con sustitución con requisito estérico, son precursores importantes, por ejemplo para ingredientes activos en la protección de cosechas, existe la necesidad de un procedimiento técnicamente sencillo y altamente eficaz para preparar dichos compuestos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado ahora un proceso para preparar ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos y derivados de los mismos a partir de haluros de arilo y heteroarilo y ésteres malónicos, que se caracteriza porque la reacción se efectúa en presencia de un catalizador de paladio, una fosfina y A) una base inorgánica y un catalizador de transferencia de fase o B) una mezcla de bases inorgánicas, estando seguida la reacción de acoplamiento por una desalcoxicarbonilación in situ.
El descubrimiento en la etapa de proceso A) de que la adición de un catalizador de transferencia de fase influye positivamente en la selectividad de la reacción era imprevisible y hace el descubrimiento de este proceso particularmente sorprendente. El uso del catalizador de transferencia de fase hace posible por primera vez desplazar selectividad y rendimiento significativamente a favor del producto deseado. Esto hace al proceso mucho más viable económicamente que los procesos conocidos según la técnica anterior.
El descubrimiento en la etapa de proceso B) de que el uso de una mezcla de bases inorgánicas influye positivamente en la conversión era imprevisible y hace al descubrimiento de este proceso particularmente sorprendente. El uso de una mezcla de bases inorgánicas hace posible por primera vez obtener los productos deseados con alta selectividad y rendimiento. Esto hace al proceso mucho más viable económicamente que los procesos conocidos según la técnica anterior.
El proceso según la invención para preparar compuestos de arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo se caracteriza porque se hacen reaccionar haluros de arilo o heteroarilo de fórmula (I) Ar— Hal (|) en que Hal es cloro, bromo o yodo, y Ar es el grupo en que R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, tioalquilo Ci-C6, tiofenilo, alcoxilo C1-C6, aril C6-Ci0- oxilo, fenilo, -CO-arilo C6-Ci0, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C C6 o - COO-arilo C6-C10l el radical Ar puede ser adicionalmente también un radical heteroaromático tal como 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tlenilo o el radical Ar puede ser también 1- o 2-naftilo, con ésteres malónicos de fórmula (II) en que R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo C-i-Ce opcionalmente sustituido, fenilo, arilo o NR8R9, en que R8 y R9 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente alquilo C1-C4, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con flúor o cloro, con nitro, ciano o dialquil C^Ca-amino, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, En presencia de un catalizador de paladio, de un ligando de fosfina y A) de una base inorgánica y un catalizador de transferencia de fase o B) una mezcla de bases inorgánicas, usando opcionalmente un disolvente orgánico dando compuestos de a-arilmetilcarbonilo de fórmula (III) en que Ar y los radicales R6 y R7 son cada uno como se han definido anteriormente.
Esto forma diésteres 2-arilmalónicos de fórmula (IV) como intermedios, pero no se aislan.
Esta reacción se ilustra en consecuencia por la siguiente ecuación de reacción: PTC= catalizador de transferencia de fase Se ilustran a continuación los sustituyentes o intervalos de radicales preferidos dados en las fórmulas mencionadas anterior y posteriormente: Ar es preferiblemente 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o el grupo en que R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son preferiblemente cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con flúor, tioalquilo C1-C4, tiofenilo, alcoxilo C1-C4, aril C-6-Cio-oxilo, fenilo, -CO-arilo C6-C8, -CO-alquilo C C3, -COO-alquilo d-C4 o -COO-arilo C6-C8, Hal es preferiblemente cloro, bromo o yodo, R6 y R7 son iguales o diferentes y son preferiblemente cada uno independientemente alquilo C1-C4.
Ar es más preferiblemente 1- o 2 naftilo, 3-tienilo o el grupo en que R1, R2, R3, R4 y R5 son ¡guales o diferentes y son más preferiblemente cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, metilo, metiltio, etilo, isopropilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, metoxilo, etoxilo, fenilo, -CO-fenilo, - CO-metilo, -CO-etilo, -COO-metilo, -COO-etilo o -COO-fenilo, Hal es más preferiblemente cloro, bromo o yodo, R6 y R7 son más preferiblemente cada uno independientemente metilo o etilo, destacando etilo.
Ar es lo más preferiblemente 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, 4-W,W-dimetilam¡nofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2- metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2- fluorofenilo, 2-etilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-tienilo.
Ar es también lo más preferiblemente 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4- cianofenilo, 4-ciano-2-met¡lfenilo, 3-cianofenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-benzoilfenilo.
Las definiciones o ilustraciones de radicales generales o preferidas anteriormente mencionadas pueden combinarse entre sí como se desee, concretamente incluyendo combinaciones entre los intervalos respectivos y los intervalos preferidos. Se aplican tanto a los productos finales como correspondientemente a los intermedios.
Los haluros de arilo de fórmula (I) son conocidos en principio o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos en principio o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Las bases usadas en la etapa de proceso A) de la invención son bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, óxidos, fosfatos, hidrogenofosfatos, fluoruros o hidrogenofluoruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo. Se da preferencia al uso de fosfatos, carbonatos o fluoruros de metal alcalino y metal alcalinotérreo, y particular preferencia al uso de fosfato de sodio y fosfato de potasio. Se destaca el fosfato de potasio.
Las bases usadas en la etapa de proceso B) de la invención son mezclas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, óxidos, fosfatos, hidrogenofosfatos, fluoruros o hidrogenofluoruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de rubidio, hidróxido de calcio o hidróxido de bario, óxido de litio, óxido de sodio, óxido de potasio, óxido de cesio, óxido de magnesio, óxido de rubidio, óxido de calcio u óxido de bario, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de cesio, fosfato de magnesio, fosfato de rubidio, fosfato de calcio o fosfato de bario, hidrogenofosfato de litio, hidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de cesio, hidrogenofosfato de magnesio, hidrogenofosfato de rubidio, hidrogenofosfato de calcio o hidrogenofosfato de bario, fluoruro de litio, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de magnesio, fluoruro de rubidio, fluoruro de calcio o fluoruro de bario, hidrogenofluoruro de litio, hidrogenofluoruro de sodio, hidrogenofluoruro de potasio, hidrogenofluoruro de cesio, hidrogenofluoruro de magnesio, hidrogenofluoruro de rubidio, hidrogenofluoruro de calcio o hidrogenofluoruro de bario y carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de rubidio, carbonato de calcio o carbonato de bario. Se da preferencia a usar mezclas de fosfatos, carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, y se da particular preferencia a usar mezclas de carbonatos de sodio y carbonatos de potasio y bicarbonatos de sodio y bicarbonatos de potasio. Se destaca la mezcla de carbonato de potasio y bicarbonato de potasio. Las mezclas de bases inorgánicas pueden contener diferentes relaciones molares de las bases individuales. En general, se usan relaciones molares de entre 0,1 y 10. Se da preferencia a trabajar con relaciones molares de 0,5 a 5.
En el proceso según la invención, se usan de 1 a 10 equivalentes de la base respectiva. Se da preferencia a usar 1 ,2-5 equivalentes de la base.
Los catalizadores de paladio usados en el proceso según la invención son sales de paladio (II), por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, acetato o acetilacetonato de paladio, que pueden estabilizarse adicionalmente por ligandos adicionales, por ejemplo, alquilnitrilos, o especies de Pd(0) tales como paladio sobre carbón activo, Pd(PPh3)4, bis(dibencilidenacetona)paladio o tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Se da preferencia a bis(dibencil¡denacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de paladio, bromuro de paladio y acetato de paladio; se destaca bis(dibencilidenacetona)paladio y acetato de paladio.
La cantidad de catalizador de paladio usada en el proceso según la invención es del 0,001 al 5 % en moles, basada en el haluro de arilo usado. Preferiblemente, se usa del 0,005 al 3 % en moles, más preferiblemente del 0,01 al 1 % en moles.
Los ligandos de fosfina usados en el proceso según la invención son ligandos PR 0R11R12 en que los radicales R10, R11 y R12 son cada uno hidrógeno, alquilo d-Ce lineal y ramificado, vinilo, arilo o heteroarilo del grupo de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno o furano, que puede estar a su vez sustituido con sustituyentes adicionales del grupo de alquilo C-i-C8 o arilo C6-Cio lineal y ramificado, alquil Ci-Ce-oxilo o aril C1-C10-OXÍI0 lineal o ramificado, alquilo C-pCe lineal o ramificado halogenado o arilo C6-C-io halogenado, alquilo C Ce o aril C6-Ci0-oxicarbonilo lineal y ramificado, alquil Ci-Cs-amino lineal y ramificado, dialquil Ci-C8-amino lineal y ramificado, aril Ci-C8-amino, diaril C-i-Cs-amino, formilo, hidroxilo, carboxilo, ciano y halógenos tales como F, Cl, Br e I, obtenidos in situ.
Son ligados de fosfina preferidos trialquilfosfinas tales como trietilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-íerc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, tris(1-adamantil)fosfina, n-butildi(1-adamantil)fosfina (cataCXium® A), bencildi(1-adamantil)fosfina (cataCXium® ABn), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (JohnPhos), 2-(diciclohex¡lfosfino)-2'-(/V,/\/-dimetilamino)bifenilo (DavePhos) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-d¡metoxi-1 ,1'-bifenilo (SPhos). Se da particular preferencia a la tri-ferc-butilfosfina.
La tri-ferc-butilfosfina puede usarse como fosfina libre o en forma del aducto con HBF4.
Como alternativa a esto, es también posible usar complejos de paladio definidos que se han obtenido a partir de los ligandos anteriormente mencionados en una o más etapas de proceso.
En el proceso según la invención, se usan 1-20 equivalentes molares de fosfina, basado en la cantidad de paladio usado. Preferiblemente, se usan 1-4 equivalentes molares.
En la etapa de proceso A) de la invención, se usa un catalizador de transferencia de fase del grupo de sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario o éteres corona.
Los catalizadores de transferencia de fase del grupo de sales de amonio cuaternario o de sales de fosfonio cuaternario tienen preferiblemente la fórmula (V) R16 Los radicales R13, R14, R 5 y R16 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente alquilo C1-C28, alquilo C1-C28 opcionalmente ramificado, arilo C&-do o bencilo.
A es N o P.
El radical X es halógeno, hidrogenosulfato, sulfato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato o acetato.
Preferiblemente, X es bromo, cloro, flúor, hidrogenosulfato, sulfato, fosfato y acetato.
Los ejemplos de dichos catalizadores de transferencia de fase incluyen fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro y acetato de tetrabutilamonio, yoduro de tetraetilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio y cloruro de metiltridecilamonio (Aliquat 336).
Los catalizadores de transferencia de fase del grupo de éteres corona tienen la fórmula (VI) en que n es un número de 4 a 8 y los radicales R17 a R20 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo, en que dos radicales R adyacentes pueden forman también en cada caso conjuntamente un radical cíclico tal como ciclopentilo, ciclohexilo o 1 ,2- fenileno.
Los ejemplos de éteres corona típicos de fórmula (VI) incluyen: benzo-15-corona-5, 15-corona-5, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6, d¡benzo-24-corona-8 y diciclohexano-18-corona-6.
Se da preferencia a usar 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6 y dibenzo-24-corona-8.
Se da preferencia particular al 18-corona-6.
La cantidad de catalizador de transferencia de fase en el proceso según la invención es del 1 al 100 % en moles, basada en el haluro de arilo de fórmula (I). Se da preferencia a cantidades del 25 al 75 % en moles.
El proceso según la invención se efectúa a temperaturas de 0 a 220 °C, preferiblemente de 50 a 200 °C y más preferiblemente a 100 a 180 °C.
El proceso según la invención puede efectuarse en presencia de un disolvente o usando un exceso de éster malónico de fórmula (II). Se da preferencia a trabajar en presencia de un exceso de éster malónico de fórmula (II).
El exceso de éster malónico de fórmula (II) es de 2 a 20 equivalentes molares, basado en el haluro de arilo de fórmula (I). Se da preferencia a trabajar con excesos de 3 a 10 equivalentes molares.
El proceso según la invención se efectúa normalmente a presión estándar, pero puede efectuarse también a presión reducida o elevada.
Para aislar los ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos y derivados de los mismos preparados de acuerdo con la invención, se procesa la mezcla de reacción, después de terminar la reacción, preferiblemente mediante destilación y/o extracción o procedimientos cromatográficos.
El proceso según la invención se ilustra por los ejemplos siguientes, sin estar limitada a ellos.
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 : 4-Metilfenilacetato de etilo Se cargó inicialmente un recipiente Schlenk seco con 171 mg [1 mmol] de 4-bromotolueno, 1056 mg [6,6 mmol] de malonato de dietilo, 2,88 mg [0,005 mmol] de Pd(dba)2, 3,19 mg [0,01 1 mmol] de P(terc-Bu)3 x HBF4, 594 mg [2,8 mmol] de K3P0 seco y 132 mg [0,5 mmol] de 18-corona-6. Se hizo el vacío en el recipiente de reacción tres veces y se rellenó con nitrógeno. Siguió a esto agitación a 160 °C hasta la terminación de la conversión (de 8 a 12 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la solución resultante sucesivamente con 20 mi de cada uno de agua, solución ac. saturada de NaHC03 y solución ac. saturada de NaCI, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación cromatográfica usando gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 4-metilfenilacetato de etilo con un rendimiento del 88 % del teórico.
RMN- H (400 MHz, CDCI3): d = 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1 ,26 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 171 ,8, 136,6, 131 ,1 , 129,2, 129,1 , 60,8, 41 ,0, 21 ,0, 14,2. EM (70 eV), m/z ( %): 178 (34) [M+], 106 (10), 105 (100). IR (NaCI): ?= 2980 (vs), 2927 (m), 1735 (vs), 1515 (m), 1446 (m), 1367 (m), 1301 (m), 1253 (m), 1152 (m), 1032 (m), 809 (m).
Ejemplo 2: 2-Etilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 , se usaron 185 mg [1 mmol] de 2-etilbromobenceno para obtener 170 mg del compuesto del título (88 % del teórico).
RMN- H (400 MHz, CDCI3): d = 7,27-7,16 (m, 4H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,70 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 1 ,29-1 ,23 (m, 6H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 171 ,6, 142,5, 132,0, 130,3, 128,4, 127,4, 125,9, 60,7, 38,5, 25,7, 14,8, 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 193 (4), 192 (24) [M+], 146 (29), 119 (100), 91 (54), 77 (21 ). IR (NaCI): v = 2980 (vs), 2935 (m), 1734 (vs), 1615 (m), 1583 (w), 1513 (s), 1246 (s), 1032 (m), 821 (m).
Ejemplo 3: 3-Metoxifenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 , se usaron 187 mg [1 mmol] de 3-bromoanisol para obtener 180 mg del compuesto del título (93 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,91-6,81 (m, 3H), 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 1 ,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN- 3C (101 MHz, CDCI3): d = 171 ,4, 159,6, 135,5, 129,4, 121 ,5, 114,8, 1 12,5, 60,8, 55,1 , 41 ,4, 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 195 (7), 194 (50) [M+], 121 (100), 91 (37), 78 (17), 77 (26). IR (NaCI): = 2979 (vs), 1731 (vs), 1601 (s), 1586 (m), 1492 (m), 1368 (m), 1262 (m), 1031 (m), 870 (m), 773 (m).
Ejemplo 4: 4-Metiltiofenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 , se usaron 203 mg [1 mmol] de 4-bromotioan¡sol para obtener 199 mg del compuesto del título (95 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,25-7,18 (m, 4H), 4,14 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1 ,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 171 ,5, 137,1 , 131 ,0, 129,7, 126,9, 60,7, 40,8, 16,0, 14,2. EM (70 eV), m/z ( %): 211 (16), 210 (100) [M+], 137 (88), 121 (9). IR (KBr): ? = 1730 (vs), 1495 (m), 1469 (m), 1366 (m), 1225 (m), 1031 (m), 802 (s).
Ejemplo 5: 3-Tienilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 , se usaron 163 mg [1 mmol] de 3-bromotíofeno para obtener 160 mg del compuesto del título (94 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,29-7,26 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,16 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1 ,26 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 170,1 , 133,7, 128,5, 125,6, 122,7, 60,9, 35,9, 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 171 (10), 170 (58) [M+], 98 (22), 97 (100). R (NaCI): v = 2979 (s), 2937 (m), 1733 (vs), 1464 (m), 1369 (m), 1259 (m), 1206 (m), 1 155 (m), 1028 (m).
Ejemplo 6: 4-Metilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 , se usaron 128 mg [1 mmol] de 4-clorotolueno para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 85 % del teórico.
Ejemplo 7: 4-Metilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 , se usaron 218 mg [1 mmol] de 4-yodotolueno para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 91 % del teórico.
Ejemplo 8: 2-Naftilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 , se usaron 207 mg [1 mmol] de 2-bromonaftaleno para obtener 200 mg del compuesto del título (93 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,87-7,79 (m, 3H), 7,75 (s, 1 H), 7,51-7,42 (m, 3H), 4,18 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 1 ,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 171 ,5, 133,4, 132,4, 131 ,6, 128,1 , 127,9, 127,61 , 127,58, 127,3, 126,0, 125,7, 60,9, 41 ,6, 14,2. EM (70 eV), m/z ( %): 215 (10), 214 (57) [M+], 141 (100), 115 (31 ). IR (NaCI): = 2980 (vs), 2936 (m), 1734 (vs), 1601 (m), 1508 (m), 1368 (m), 1258 (m), 1 159 (m), 1031 (s), 859 (m), 818 (m), 802 (m). 759 (m), 742 (m).
Ejemplo 9: 4-Metilfenilacetato de etilo Se cargó inicialmente un recipiente Schlenk seco con 171 mg [1 mmol] de 4-bromotolueno, 1056 mg [6,6 mmol] de malonato de dietilo, 1 ,12 mg [0,005 mmol] de Pd(OAc)2, 3,19 mg [0,01 1 mmol] de P(íerc-Bu)3 x HBF4, 594 mg [2,8 mmol] de K3P04 seco y 132 mg [0,5 mmol] de 18-corona-6. Se hizo el vacío en el recipiente de reacción tres veces y se rellenó con nitrógeno. Siguió a esto agitación a 160 °C hasta la terminación de la conversión (de 8 a 12 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la solución resultante sucesivamente con 20 mi de cada uno de agua, solución ac. saturada de NaHCÜ3 y solución ac. saturada de NaCI, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación cromatográfica usando gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 4-metilfenilacetato de etilo con un rendimiento del 75 % del teórico.
Ejemplo 10: Metilfenilacetato de 4-metilo Se cargó inicialmente un recipiente Schlenk seco con 171 mg [1 mmol] de 4-bromotolueno, 1056 mg [6,6 mmol] de malonato de dietilo, 2,88 mg [0,005 mmol] de Pd(dba)2, 2,22 mg [0,01 1 mmol] de P(terc-Bu)3, 594 mg [2,8 mmol] de K3P04 seco y 132 mg [0,5 mmol] de 18-corona-6. Se hizo el vacío en el recipiente de reacción tres veces y se rellenó con nitrógeno. Siguió a esto agitación a 160 °C hasta la terminación de la conversión (de 8 a 12 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la solución resultante sucesivamente con 20 mi de cada uno de agua, solución ac. saturada de NaHC03 y solución ac. saturada de NaCI, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación cromatográfica usando gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 4-metilfenilacetato de etilo con un rendimiento del 76 % del teórico.
Ejemplo 11 : 2,6-Dimetilfenilacetato de etilo Se cargó inicialmente un recipiente Schlenk seco con 185 mg [1 mmol] de 2,6-dimetilbromobenceno, 1056 mg [6,6 mmol] de malonato de dietilo, 2,88 mg [0,005 mmol] de Pd(dba)2, 3,19 mg [0,011 mmol] de P(terc-Bu)3 x HBF4, 207 mg [1 ,5 mmol] de ?3?04 seco y 150 mg [1 ,5 mmol] de KHCO3. Se hizo el vacío en el recipiente de reacción tres veces y se rellenó con nitrógeno. Siguió a esto agitación a 160 °C hasta la terminación de la conversión (8 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la solución resultante sucesivamente con 20 mi de cada uno de agua, solución ac. saturada de NaHCOa y solución ac. saturada de NaCI, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación cromatográfica usando gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 2,6-dimetilfenilacetato de etilo con un rendimiento del 81 % del teórico.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,11-7,03 (m, 3H), 4,16 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 1 ,26 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN- 3C (101 MHz, CDCI3): d = 171 ,2, 137,1 , 131 ,7, 128,0, 126,9, 60,6, 35,4, 20,2, 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 193 (9), 192 (37) [M+], 119 (100), 118 (51 ), 91 (27). IR (NaCI): ?= 2979 (vs), 1734 (vs), 1589 (m), 1472 (m), 1445 (m), 1327 (m), 1246 (m), 1 152 (s), 1031 (s), 769 (m).
Ejemplo 12: 2,4,6-Trimetilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 11 , se usaron 199 mg [1 mmol] de 2,4,6-trimetilbromobenceno para obtener 172 mg del compuesto del título (83 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 6,89 (s, 2H), 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 1 ,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 171 ,4, 136,9, 136,3, 128,8, 128,7, 60,6, 35,0, 20,8, 20,1 , 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 207 (7), 206 (42) [ +], 133 (100), 132 (39), 1 17 (12), 105 (15), 91 (14). IR (NaCI): v = 2977 (vs), 2919 (vs), 1734 (vs), 1613 (s), 1580 (m), 1485 (m), 1445 (m), 1157 (m), 1030 (s), 850 (s), 783 (m).
Ejemplo 13: 4-Ciano-2-metilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 , se usaron 196 mg [1 mmol] de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo para obtener 190 mg del compuesto del título (93 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,49-7,41 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,14 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1 ,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 170,1 , 138,3, 133,6, 130,9, 129,8, 1 18,8, 1 1 1 ,1 , 61 ,2, 39,2, 19,4, 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 204 (9), 203 (29) [M+], 157 (19), 131 (40), 130 (100), 129 (20), 104 (16), 103 (37), 102 (12), 77 (23). IR (NaCI): ? = 2981 (vs), 2935 (s), 2229 (vs), 1731 (vs), 1607 (m), 1569 (w), 1499 (m), 1367 (s), 1334 (s), 1256 (s), 1234 (s), 1216 (s), 1 174 (s), 1162 (s), 1030 (s), 886 (w), 838 (w), 808 (w), 788 (w). Anal. cale, para ??2?13?02: H 6,45, C 70,92, N 6,89; encontrado: H 6,61 , C 79,63, N 6,56.
Ejemplo 14: 4-Benzoilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 1 , se usaron 261 mg [1 mmol] de 4-bromobenzofenona para obtener 255 mg del compuesto del título (95 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1 ,25 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 196,2, 170,8, 138,8, 137,5, 136,3, 132,3, 130,3, 129,9, 129,2, 128,2, 61 ,1 , 41 ,3, 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 269 (25), 268 (99) [M+], 196 (44), 195 (70), 192 (94), 168 (100), 105 (69), 89 (51), 77 (51). IR (KBr): v = 2981 (vs), 2935 (m), 1734 (vs), 1654 (vs), 1607 (s), 1578 (m), 1446 (m), 1277 (m), 1150 (m), 1029 (m), 701 (s).
Ejemplo 15: 4-Trifluorometilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 11 , se usaron 223 mg [1 mmol] de 4-bromobenzotrifluoruro para obtener 190 mg del compuesto del título (82 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1 ,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-19F (376 MHz, CDCI3): d = 62,6 (s, Ar-F). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 170,7, 138,1 , 129,6, 129,4 (c, 2JC-F = 32,3 Hz), 125,4 (c, 3JC-F = 4,0 Hz), 124,1 (c, 1JC-F = 272,7 Hz), 61 ,1 , 41.0, 14,0. EM (70 eV), m/z ( %): 233 (7), 232 (5) [M+], 213 (14), 204 (18), 160 (23), 159 (100). IR (KBr): v = 2983 (vs), 2938 (s), 1735 (vs), 1619 (m), 1586 (w), 1420 (m), 1326 (vs), 1 164 (s), 1124 (s), 1067 (s), 1020 (m), 823 (w).
Ejemplo 16: 4-Trifluorometilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 15, se usaron 179 mg [1 mmol] de 4-clorobenzotrifluoruro para obtener 170 mg del compuesto del título (73 % del teórico).
Ejemplo 17: 4-Acetilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 11 , se usaron 199 mg [1 mmol] de 4-bromoacetofenona para obtener 150 mg del compuesto del título (73 % del teórico).
RMN- H (400 MHz, CDCI3): d = 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1 ,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 197,6, 170,7, 139,4, 135,9, 129,7, 128,5, 61 ,1 , 41 ,3, 26,6, 14.1. EM (70 eV), m/z ( %): 207 (10) [M+], 191 (100), 163 (21), 133 (20), 118 (10), 105 (35), 89 (21). IR (KBr): ? = 1735 (vs), 1683 (s), 1607 (m), 1472 (m), 1368 (m), 1269 (m), 1110 (m), 1031 (m), 957 (w).
Ejemplo 18: 4-Acetilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 17, se usaron 155 mg [1 mmol] de 4-cloroacetofenona para obtener 180 mg del compuesto del título (87 % del teórico).
Ejemplo 19: 4-Nitrofenilacetato de etilo . Análogamente al ejemplo 11 , se usaron 158 mg [1 mmol] de 4-cloronitrobenceno para obtener 147 mg del compuesto del título (70 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 1 ,25 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 170,1 , 147,1 , 141 ,4, 130,2, 123,7, 61 ,4, 41 ,0, 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 210 (29), 209 (20) [M+], 137 (100), 136 (72), 107 (99), 106 (41), 91 (21), 89 (94), 78 (90). IR (KBr): v = 2984 (m), 1734 (vs), 1604 (m), 1521 (s), 1348 (m), 1223 (m), 1 174 (m), 1030 (m), 859 (m), 807 (m), 718 (m).
Ejemplo 20: 4-Etoxicarbonilfenilacetato de etilo Análogamente al ejemplo 1 1 , se usaron 185 mg [1 mmol] de 4-clorobenzoato de etilo para obtener 208 mg del compuesto del título (88 % del teórico).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d = 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,37 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1 ,39 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1 ,25 (t, J = 8,0 Hz, 3H). RMN-13C (101 MHz, CDCI3): d = 170,8, 166,3, 139,1 , 129,7, 129,2, 61 ,0, 60,9, 41 ,3, 14,3, 14,1. EM (70 eV), m/z ( %): 237 (15), 236 (5) [M+], 208 (1 1 ), 191 (39), 180 (13), 163 (100), 149 (18), 136 (25), 135 (47), 119 (13), 1 18 (18), 107 (40), 91 (24), 90 (28), 89 (35), 77 (13). IR (NaCI): ? = 2983 (vs), 2938 (m), 1735 (vs), 1718 (vs), 1612 (m), 1368 (m), 1277 (s), 1106 (m), 1032 (s).

Claims (1)

  1. REIVIND1CACIONES 1. Proceso para preparar compuestos de fórmula (III) en la que Ar es el grupo R2, R3, R4 y R5 son ¡guales o diferentes y son cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, halógeno, alquilo C opcionalmente sustituido con halógeno, tioalquilo C C6, tiofenilo, alcoxilo CrC6, C6-Ci0-oxilo, fenilo, -CO-arilo C6-C10, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo Ci-C6 COO-arilo C6-Ci0l el radical Ar puede ser adicionalmente también un radical heteroaromático o el radical Ar puede ser también 1- o 2-naftilo, y R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo C-i-Cs opcionalmente sustituido, fenilo, arilo o NR8R9, en donde R8 y R9 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente alquilo C1-C4, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con flúor o cloro, con nitro, ciano o dialquil C-i-C3-am¡no, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, caracterizado porque comprende los pasos de hacer reaccionar los haluros de arilo o heteroarilo de fórmula (I) Ar— Hal (I) en la que Hal es cloro, bromo o yodo, y Ar es como se ha definido anteriormente, con ésteres malónicos de fórmula (II) en que R6 y R7 son cada uno como se han definido anteriormente, en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando de fosfina y A) de una base inorgánica y un catalizador de transferencia de fase o B) una mezcla de bases inorgánicas, sin usar carbonato de bicarbonato de cesio, usando opcionalmente un disolvente orgánico. 2. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: Ar es 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o el grupo en donde R , R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con flúor, tioalquilo C1-C4, tiofenilo, alcoxilo C1-C4, aril C6-Cio-oxilo, fenilo, -CO-arilo C6-C8, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1 -C4 o -COO-arilo C6-C8, Hal es cloro, bromo o yodo, R6 y R7 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente alquilo C1-C4. 3. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar es 1- o 2-naftilo, 3-tienilo o el grupo en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son cada uno independientemente hidrógeno, amino, ciano, nitro, flúor, metilo, metiltio, etilo, isopropilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, metoxilo, etoxilo, fenilo, -CO-fenilo, -CO-metilo, -CO-etilo, -COO-metilo, -COO-etilo o -COO-fenilo, Hal es cloro, bromo o yodo, R6 y R7 son cada uno independientemente metilo o etilo. 4. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar es 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, 4-A/,/V-dimetilaminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4- metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2- etilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-tienilo. 5. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar es 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-cianofenilo, 4-ciano-2- metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4- acetilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-benzoilfenilo. 6. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R6 y R7 son cada uno etilo. 7. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el catalizador de paladio usado es bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio o acetato de paladio. 8. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el ligando de fosfina usado es tri-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, tris(1-adamantil)fosfina, n-butildi(1-adamantil)fosfina (cataCXium® A), bencildi(1-adamantil)fosfina (cataCXium® ABn), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (JohnPhos) o 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(/\/,/\/-dimetilamino). 9. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el ligando de fosfina usado es tri(ferc-butil)fosfina. 10. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base usada en la etapa de proceso A) es fosfato de potasio. 11. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque las bases usadas en la etapa de proceso B) son mezclas de carbonato de potasio y bicarbonato de potasio. 12. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los catalizadores de transferencia de fase usados son sales de amonio cuaternario o sales de fosfonio cuaternario de rentes y son cada uno nalmente ramificado, arilo C6- enofosfato, hidrogenofosfato, fórmula (III) de conformidad lizadores de transferencia de ientemente hidrógeno, alquilo eden formar también en cada ilo, ciclohexilo o 1,2-fenileno. fórmula (III) de conformidad dor de transferencia de fase fórmula (III) de conformidad alónico de fórmula (II) se usa como disolvente en exceso. 16. El proceso para preparar compuestos de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se emplean temperaturas de 100 a 180 °C. Proceso para preparar derivados de ácido arilacético y heteroarilacético RESUMEN La invención se refiere a un proceso para preparar ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos y derivados de los mismos mediante la reacción de haluros de arilo o heteroarilo con diésteres malónicos en presencia de un catalizador de paladio, de una o más bases y opcionalmente de un catalizador de transferencia de fase. Este proceso posibilita la preparación de multitud de ácidos arilacéticos y heteroarilacéticos funcionalizados y derivados de los mismos, especialmente también la preparación de ácidos arilacéticos con sustituyentes con requisitos estéricos.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10981157B2 (en) * 2015-10-29 2021-04-20 The Trustees Of Princeton University Tri-(adamantyl)phosphines and applications thereof
CN112239384B (zh) * 2020-08-07 2023-05-12 浙江理工大学 一种硫酯化合物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59610095D1 (de) 1995-06-30 2003-03-06 Bayer Cropscience Ag Dialkyl-halogenphenylsubstituierte ketoenole zur verwendung als herbizide und pestizide
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
DE19938736A1 (de) * 1999-08-16 2001-02-22 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von [Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-essigsäuren und deren Alkylestern sowie [Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-malonsäure-dialkylester
DE10111262A1 (de) 2001-03-09 2002-09-12 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von Vinyl- Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihrer Devivate
EP1395590B1 (en) * 2001-05-23 2006-09-27 Merck Frosst Canada & Co. Dihydropyrrolo¬1,2-a|indole and tetrahydropyrido¬1,2-a|indole derivatives as prostaglandin d2 receptor antagonists
SI2348022T1 (sl) 2005-03-28 2013-05-31 Toyama Chemical Co., Ltd. Postopek proizvodnje 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-ola ali soli le-tega
EP1951051B1 (en) * 2005-11-18 2012-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirohydantoin tricyclic cgrp receptor antagonists
US20110039893A1 (en) * 2006-10-11 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gsk-3beta inhibitor
DE202007001123U1 (de) * 2007-01-25 2007-06-06 KRÜGER, Günter Anlage zum Trocknen von organischen Massen
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
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