KR20180126084A - 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

아릴- 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 팔라듐 촉매, 하나 이상의 염기 및 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물을 말론산 디에스테르와 반응시킴으로써 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 다수의 작용기화 된 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체의 제조, 더욱 특히 입체 요구성 치환기를 갖는 아릴아세트산의 제조를 또한 가능케 한다.

Description

아릴- 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING ARYL- AND HETEROARYLACETIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 팔라듐 촉매, 하나 이상의 염기 및 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 말론산 디에스테르를 반응시킴으로써 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 다수의 작용기화 된 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체의 제조, 특히 입체 요구성 (sterically demanding) 치환기를 갖는 아릴아세트산의 제조를 또한 가능케 한다.
전형적으로, 페닐아세트산 유도체는 다단계 합성에서 제조되고, 이들 대부분은 낮은 작용기 부하 (low group tolerance)를 갖는다. 예를 들어, 빌게로트-킨들러 (Willgerodt-Kindler) 반응에 의해 아세토페논으로부터 진행하여 상기 제조를 수행할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [H.E. Zaugg et al., J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 3224-8] 참고). 그러나, 이 방법에서 다량의 황-함유 폐기물이 발생한다. 게다가, 고도의 불쾌한 악취를 갖는 휘발성 황 화합물이 발생할 수 있다.
아릴아세트산을 제조하는 추가의 방법은 벤질 브로마이드 또는 클로라이드로부터 진행한다. 예를 들어, 나트륨 시아나이드를 사용하여 상응하는 니트릴을 그로부터 제조하고, 이것이 그 후에 가수분해된다. 요구되는 벤질 브로마이드 또는 클로라이드는, 예를 들어, 상응하는 방향족물의 브로모- 또는 클로로메틸화에 의해 수득할 수 있다. 그러나, 여기서 불리한 점은 고도의 발암성 화합물, 예컨대 비스(클로로메틸) 에테르 또는 비스(브로모메틸) 에테르의 발생을 배제할 수 없는 것이고, 따라서 산업상 고도의 안전 조치가 시행되어야만 한다. 게다가, 치환된 방향족물의 할로메틸화는 많은 경우에 이성질체 혼합물을 초래한다.
알코올의 존재 하에 벤질 할로겐화물의 카르보닐화는 유사하게 페닐아세트산 에스테르를 제공한다. 이미 언급한 벤질 할로겐화물의 제한된 이용가능성 및 유독성 CO 기체 사용의 필요성은, 몇몇 경우에 심지어 상승된 압력 하에서도, 이 방법의 추가의 불리한 점이다.
α-클로로아세토페논을 케탈화하고 그 후 케탈이 재배열 반응되도록 하는 것 또한 이미 개시되고 있다 (문헌 [C.Giordano et al., Angew. Chem. 96 (1984) 413-9]). 상기 α-클로로아세토페논은 아세토페논의 염소화에 의해 또는 클로로아세틸 클로라이드와 해당 방향족물의 프리델 크래프츠 (Friedel-Crafts) 아실화에 의해 직접 수득된다. 이는 치환된 방향족물의 프리델 크래프츠 아실화가 비선택적으로 빈번하게 진행된다는 불리한 점을 다시 발생시킨다.
페닐아세트산을 제조하는 추가의 공지된 방법은 제1 단계에서 상응하는 아닐린을 디아조화하는 것, 생성된 디아조늄 화합물을 제2 단계에서 비닐리덴 클로라이드와 반응시키는 것, 및 그 후 이와 같이 수득한 트리클로로- 또는 브로모디클로로에틸 화합물을 제3 단계에서 물 또는 알코올과 반응시켜 아릴아세트산 또는 그의 에스테르를 수득하는 것으로 이루어진다 (예를 들어, 문헌 [V. M. Naidan and A. V. Dombrovskii, Zhurnal Obshchei Khimii 34 (1984) 1469-73; EP-A-835243] 참고). 그러나, 이 반응은 일반적으로 방향족물 상의 전자-끄는 라디칼을 보유하고 그 안의 아미노 기가 입체적으로 차단되지 않은 아닐린으로만 양호한 수율을 제공한다.
화학양론적 양의 은 또는 구리의 존재 하에 180 내지 200℃에서 브로모벤젠과 클로로아세트산 유도체의 반응이 추가적으로 공지된다. 본 방법의 불리한 점은 고온이며, 이는 그 경우에 온도에 민감한 화합물의 사용, 저수율 및 비싸고 처리하기 어려운 금속의 화학양론적 양의 사용을 배제시킨다.
아릴-그리냐르 화합물과 α-할로아세트산 유도체의 반응은 비슷하게 페닐아세트산 유도체를 생성한다. 그러나, 불리한 점은 작용기의 극도로 제한된 부하 (tolerance)이며, 이는 다루기 어려운 고도로 반응성인 그리냐르 화합물의 사용에 기인한다.
또한 기재되고 있는 언급한 공정들의 대안은 아릴 할로겐화물과 레포르마츠키 (Reformatsky) 시약, 주석 에놀레이트, 구리 에놀레이트 및 다른 에놀레이트, 또는 케텐 아세탈의 교차-결합이다 (예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1627-1630]; [J. Organomet. Chem. 1979, 177, 273-281]; [Synth. Comm. 1987, 17, 1389-1402]; [Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3383-3384]; [J. Org. Chem. 1993, 58, 7606-7607]; [J. Chem. Soc. Perkin 1 1993, 2433-2440]; [J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2507-2517]; [J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4833-4835]; [J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-78]; [J. Org. Chem. 1991, 56, 261-263, Heterocycles 1993, 36, 2509-2512, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810] 참고). 그러나, 이러한 방법들의 적용가능성은 제한된다. 예를 들어, 레포르마츠키 시약 및 케텐 아세탈은 제조하고 다루기 어렵다. 주석 화합물의 사용은 독성의 이유로 불리하고, 화학양론적 양의 구리의 사용은 폐기처리에 상당한 비용을 초래한다. 에놀레이트의 사용은 일반적으로 분자 내에 에놀화 가능 기가 더 이상 없는 경우에만 가능하다. 따라서, 예를 들어, 케톤은 그러한 방법에 대해 기질로서 배제된다. 몇몇 전기화학적 방법이 비슷하게 공지되지만 (문헌 [Synthesis 1990, 369-381; J. Org. Chem. 1996, 61, 1748-1755]), 이러한 방법들은 복잡한 반응 방식 및 낮은 공간-시간 수율 때문에 불리하다.
아릴보론산과 에틸 브로모아세테이트 사이의 팔라듐-촉매작용 결합 반응에 의한 페닐아세트산 유도체의 제조 방법이 비슷하게 이미 공지되고 있다 (문헌 [Chem.Commun. 2001 , 660-70; DE-A- 10111262]). 그러나, 이러한 방법은 전형적으로 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물로부터의 보론산의 제조를 요구한다. 게다가, 입체 요구성인, 예를 들어 2,6-이치환된, 페닐아세트산 유도체의 이러한 제조를 사용하는 것이 지금까지 불가능했다. 문헌 [Chem. Commun. 2001 , 660-70]에는 입체 장애형 아릴보론산이 그 안에 기재된 조건 하에서 또한 효율적으로 전환될 수 있음이 명시된다. 그러나, 실시예들은 오직 2-톨릴보론산만을 입체 장애형 기질로서 함유한다. 더 큰 입체 장애를 갖는 아릴보론산, 예를 들어 2,6-디알킬페닐보론산은 기재되지 않는다.
추가의 공지된 방법은 아릴 할로겐화물과 말론산 에스테르 또는 β-케토 에스테르의 팔라듐- 또는 구리-촉매작용 결합 반응에 이어서 열적 유도된 탈알콕시카르보닐화 또는 역-클라이젠 (retro-Claisen) 축합하는 방법이다. 이는 아릴 요오다이드 및 활성화된 아릴 브로마이드를 팔라듐 촉매 및 10 당량의 초고가 세슘 카보네이트의 존재 하에 디에틸 말로네이트와 반응시키는 것을 포함했고, 76 시간 이하의 반응시간이 필요하였다 (문헌 [Chem. Commun. 2001, 2704-2705]). 더 짧은 반응 시간으로 더 높은 수율이 가능하지만, 이는 제조하기 어려운 매우 특정한 N-헤테로시클릭 카르벤 리간드의 사용을 요구하며; 또한 고가의 세슘 카보네이트도 여기에 사용된다 (문헌 [Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5823-5825]). 아세토아세트산 에스테르의 팔라듐- 또는 구리-촉매작용 아릴화, 이 후 그 자리에서의 탈아세틸화는 궁극적으로 단지 좁은 범위의 적용만을 갖고; 게다가, 상기 탈아세틸화는 빈번히 불완전하며, 이는 아릴아세트산 에스테르의 불만족스러운 수율을 초래한다 (문헌 [Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4261-4264; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3289-3293]).
페닐아세트산 유도체, 또한 더욱 특히 입체 요구성 치환을 갖는 것들의 제조를 위해 지금까지 공지되어 온 모든 방법은 그에 따르는 단점 및 불리한 점을 갖고, 이들 중 일부는 상당하며, 이러한 점이 이의 사용을 복잡하게 만든다. 페닐아세트산이 일반적으로, 그리고 그들 중 특히 입체 요구성 치환을 갖는 것들은 또한 예를 들어 작물 보호에서의 활성 성분에 대한 중요한 전구체이기 때문에, 그러한 화합물을 제조하는 기술적으로 간단하고 고효율인 방법이 필요하다.
놀랍게도, 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체를 아릴 및 헤테로아릴 할로겐화물 및 말론산 에스테르로부터 제조하는 방법이 본 발명에 이르러 발견되었고, 이는 반응이 팔라듐 촉매, 포스핀, 및
A) 무기 염기 및 상 전이 촉매
또는
B) 무기 염기의 혼합물
의 존재 하에 수행되고, 결합 반응에 이어서 그 자리에서 탈알콕시카르보닐화가 수행되는 것을 특징으로 한다.
상 전이 촉매의 첨가가 반응의 선택성에 긍정적인 영향을 준다는 방법 단계 A)에서의 발견은 예측할 수 없었고, 본 발명의 방법에서의 상기 발견을 특히 놀라운 것으로 만들었다. 상 전이 촉매의 사용은 요구되는 생성물에 대해 선택성과 수율을 상당히 변화시키는 것을 처음으로 가능케 한다. 이는 선행기술에 따라 공지된 방법들에 비해 본 방법을 훨씬 더욱 경제적으로 수행가능케 한다.
무기 염기의 혼합물의 사용이 전환에 긍정적인 영향을 준다는 방법 단계 B)에서의 발견은 예측할 수 없었고, 본 발명의 방법에서의 상기 발견을 특히 놀라운 것으로 만들었다. 무기 염기의 혼합물의 사용은 요구되는 생성물을 높은 선택성 및 수율로 처음으로 수득 가능케 한다. 이는 선행기술에 따라 공지된 방법들에 비해 본 발명의 방법을 훨씬 더욱 경제적으로 수행가능케 한다.
아릴- 및 헤테로아릴카르보닐 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 I의 아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화물을 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및
A) 무기 염기 및 상 전이 촉매의 존재 하에
또는
B) 무기 염기의 혼합물의 존재 하에,
임의로 유기 용매를 사용하여
하기 화학식 II의 말론산 에스테르와 반응시켜
하기 화학식 III의 α-아릴메틸카르보닐 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식 중,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고
Ar은
Figure pat00002
기이고
여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 같거나 또는 다르고 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 임의로 할로겐-치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-티오알킬, 티오페닐, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴옥시, 페닐, -CO-C6-C10-아릴, -CO-C1-C3-알킬, -COO-C1-C6-알킬 또는 -COO-C6-C10-아릴이고,
Ar 라디칼은 추가로 또한 헤테로방향족 라디칼, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐일 수 있거나 또는
Ar 라디칼은 또한 1- 또는 2-나프틸일 수 있고,
<화학식 II>
Figure pat00003
상기 식 중,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 페닐, 아릴, 또는 NR8R9이고,
여기서 R8 및 R9는 같거나 또는 다르고 각각 독립적으로 임의로 플루오린- 또는 염소-치환된 C1-C3-알킬에 의해, 니트로, 시아노 또는 디-C1-C3-알킬아미노에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 또는 불포화된, 치환되거나 또는 치환되지 않은 고리이고,
<화학식 III>
Figure pat00004
상기 식 중, Ar 및 R6 및 R7 라디칼은 각각 상기 정의된 바와 같다.
이는 화학식 IV의 2-아릴말론산 디에스테르를 중간체로서 형성하지만, 그들은 단리되지 않는다.
이 반응은 따라서 하기의 반응식에 의해 설명된다:
Figure pat00005
상기 및 하기 언급한 식에서의 라디칼의 바람직한 치환기 또는 범위는 이하에 설명된다:
Ar은 바람직하게는 1- 또는 2-나프틸, 3-티에닐이거나 또는
Figure pat00006
기이고, 여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 같거나 또는 다르고 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 니트로, 플루오린, 임의로 플루오린-치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-티오알킬, 티오페닐, C1-C4-알콕시, C6-C10-아릴옥시, 페닐, -CO-C6-C8-아릴, -CO-C1-C3-알킬, -COO-C1-C4-알킬 또는 -COO-C6-C8-아릴이고,
Hal은 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이고,
R6 및 R7은 같거나 또는 다르고 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C4-알킬이다.
Ar은 더욱 바람직하게는 1- 또는 2-나프틸, 3-티에닐이거나 또는
Figure pat00007
기이고, 여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 같거나 또는 다르고 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 니트로, 플루오린, 메틸, 메틸티오, 에틸, i-프로필, n-프로필, CF3, C2F5, C3F7, 메톡시, 에톡시, 페닐, -CO-페닐, -CO-메틸, -CO-에틸, -COO-메틸, -COO-에틸 또는 -COO-페닐이고,
Hal은 더욱 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이고,
R6 및 R7은 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, 에틸이 강조된다.
Ar은 가장 바람직하게는 1-나프틸, 2-나프틸, 페닐, 4-N,N-디메틸아미노페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-에틸페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 3-티에닐이다.
Ar은 또한 가장 바람직하게는 2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-시아노-2-메틸페닐, 3-시아노페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-니트로페닐, 4-벤조일페닐이다.
상기 언급한 일반적인 또는 바람직한 라디칼 정의 또는 설명은, 원한다면 서로 결합될 수 있는데, 즉 각각의 범위와 바람직한 범위 사이의 결합을 포함한다. 이들은 최종 생성물 및 그에 상응하는 중간체 둘 다에 적용된다.
화학식 I의 아릴 할로겐화물은 원칙적으로 공지되거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 원칙적으로 공지되거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법 단계 A)에서 사용된 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카보네이트, 비카보네이트, 산화물, 포스페이트, 수소포스페이트, 플루오르화물 또는 플루오르화수소이다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 포스페이트, 카보네이트 또는 플루오르화물을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 나트륨 포스페이트 및 칼륨 포스페이트를 사용하는 것이 바람직하다. 칼륨 포스페이트가 강조된다.
본 발명의 방법 단계 B)에서 사용된 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카보네이트, 비카보네이트, 산화물, 포스페이트, 수소포스페이트, 플루오르화물 또는 플루오르화수소, 예컨대 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 마그네슘, 수산화 루비듐, 수산화 칼슘 또는 수산화 바륨, 산화 리튬, 산화 나트륨, 산화 칼륨, 산화 세슘, 산화 마그네슘, 산화 루비듐, 산화 칼슘 또는 산화 바륨, 리튬 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 세슘 포스페이트, 마그네슘 포스페이트, 루비듐 포스페이트, 칼슘 포스페이트 또는 바륨 포스페이트, 리튬 수소포스페이트, 나트륨 수소포스페이트, 칼륨 수소포스페이트, 세슘 수소포스페이트, 마그네슘 수소포스페이트, 루비듐 수소포스페이트, 칼슘 수소포스페이트 또는 바륨 수소포스페이트, 플루오르화 리튬, 플루오르화 나트륨, 플루오르화 칼륨, 플루오르화 세슘, 플루오르화 마그네슘, 플루오르화 루비듐, 플루오르화 칼슘 또는 플루오르화 바륨, 리튬 플루오르화수소, 나트륨 플루오르화수소, 칼륨 플루오르화수소, 세슘 플루오르화수소, 마그네슘 플루오르화수소, 루비듐 플루오르화수소, 칼슘 플루오르화수소 또는 바륨 플루오르화수소, 및 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 루비듐 카보네이트, 칼슘 카보네이트 또는 바륨 카보네이트, 리튬 비카보네이트, 나트륨 비카보네이트, 칼륨 비카보네이트, 마그네슘 비카보네이트, 루비듐 비카보네이트, 칼슘 비카보네이트 또는 바륨 비카보네이트의 혼합물이다. 알칼리 금속과 알칼리 토금속 포스페이트, 카보네이트 또는 비카보네이트의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트 및 나트륨 비카보네이트 및 칼륨 비카보네이트의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 칼륨 카보네이트와 칼륨 비카보네이트의 혼합물이 강조된다. 무기 염기의 혼합물은 상이한 몰 비의 개별 염기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 0.1 내지 10 사이의 몰 비가 사용된다. 0.5 내지 5의 몰 비로 작업하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서, 1 내지 10 당량의 각각의 염기가 사용된다. 1.2 내지 5 당량의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서 사용된 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 염, 예컨대 팔라듐 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트 또는 아세틸아세토네이트이고, 이는 추가의 리간드, 예를 들어 알킬 니트릴, 또는 Pd(0) 종, 예컨대 활성화된 탄소 상의 팔라듐, Pd(PPh3)4, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐에 의해 임의로 안정화될 수 있다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드 및 팔라듐 아세테이트가 바람직하고; 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 팔라듐 아세테이트가 강조된다.
본 발명에 따른 방법에서 사용된 팔라듐 촉매의 양은 사용된 아릴 할로겐화물을 기준으로 0.001 내지 5 몰 퍼센트이다. 바람직하게는, 0.005 내지 3 몰 퍼센트가 사용되고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1 몰 퍼센트가 사용된다.
본 발명에 따른 방법에서 사용된 포스핀 리간드는 PR10R11R12 리간드이고, 여기서 R10, R11 및 R12 라디칼이 각각 수소, 선형 및 분지화된 C1-C8-알킬, 비닐, 아릴 또는 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티오펜 또는 푸란의 군으로부터의 헤테로아릴이고, 이는 다음으로 선형 및 분지화된 C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴, 선형 및 분지화된 C1-C8-알킬옥시 또는 C1-C10-아릴옥시, 할로겐화 선형 및 분지화된 C1-C8-알킬 또는 할로겐화 C6-C10-아릴, 선형 및 분지화된 C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴옥시카르보닐, 선형 및 분지화된 C1-C8-알킬아미노, 선형 및 분지화된 C1-C8-디알킬아미노, C1-C8-아릴아미노, C1-C8-디아릴아미노, 포르밀, 히드록실, 카르복실, 시아노, 및 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 및 I의 군으로부터의 추가의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 그 자리에서 수득될 수 있다.
바람직한 포스핀 리간드는 트리알킬포스핀, 예컨대 트리에틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리스(1-아다만틸)포스핀, n-부틸디(1-아다만틸)포스핀 (cataCXium® A), 벤질디(1-아다만틸)포스핀 (cataCXium® ABn), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (JohnPhos), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (DavePhos) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (SPhos)이다. 트리-tert-부틸포스핀이 특히 바람직하다.
트리-tert-부틸포스핀은 유리 (free) 포스핀으로서 또는 HBF4 부가물의 형태로 사용될 수 있다.
이에 대한 대안으로서, 하나 이상의 방법 단계들에서 상기 언급한 리간드로부터 수득한 정의된 팔라듐 착물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 방법에서, 사용된 팔라듐의 양을 기준으로 1 내지 20 몰 당량의 포스핀이 사용된다. 바람직하게는, 1 내지 4 몰 당량이 사용된다.
본 발명의 방법 단계 A)에서, 4급 암모늄 염, 4급 포스포늄 염 또는 크라운 에테르의 군으로부터의 상 전이 촉매가 사용된다.
4급 암모늄 염 또는 4급 포스포늄 염의 군으로부터의 상 전이 촉매는 바람직하게는 하기 화학식 V를 갖는다.
<화학식 V>
Figure pat00008
R13, R14, R15 및 R16 라디칼은 같거나 또는 다르고 각각 독립적으로 C1-C28-알킬, 임의로 분지화된 C1-C28-알킬, C6-C10-아릴, 또는 벤질이다.
A는 N 또는 P이다.
X 라디칼은 할로겐, 수소술페이트, 술페이트, 이수소포스페이트, 수소포스페이트, 포스페이트 또는 아세테이트이다.
바람직하게는, X는 브롬, 염소, 플루오린, 수소술페이트, 술페이트, 포스페이트 및 아세테이트이다.
이러한 상 전이 촉매의 예는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 아세테이트, 테트라에틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드 및 메틸트리데실암모늄 클로라이드 (Aliquat 336)를 포함한다.
크라운 에테르의 군으로부터의 상 전이 촉매는 하기 화학식 VI를 갖는다.
<화학식 VI>
Figure pat00009
상기 식 중, n은 4 내지 8의 수이고
R17 내지 R20 라디칼은 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 페닐이고, 여기서 2개의 인접한 R 라디칼은 또한 각각의 경우에 함께 환형 라디칼, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 1,2-페닐렌을 함께 형성할 수 있다.
화학식 VI의 전형적인 크라운 에테르의 예는
벤조-15-크라운-5, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6, 디벤조-24-크라운-8 및 디시클로헥사노-18-크라운-6을 포함한다.
18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6 및 디벤조-24-크라운-8을 사용하는 것이 바람직하다.
18-크라운-6이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서 상 전이 촉매의 양은 화학식 I의 아릴 할로겐화물을 기준으로 1 내지 100 몰 퍼센트이다. 25 내지 75 몰 퍼센트의 양이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 0℃ 내지 220℃의 온도에서, 바람직하게는 50℃ 내지 200℃에서 및 더욱 바람직하게는 100℃ 내지 180℃에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법은 용매의 존재 하에 또는 과량의 화학식 II의 말론산 에스테르를 사용하여 수행될 수 있다. 과량의 화학식 II의 말론산 에스테르의 존재하에 작업하는 것이 바람직하다.
화학식 II의 말론산 에스테르의 과량은 화학식 I의 아릴 할로겐화물을 기준으로 2 내지 20 몰 당량이다. 3 내지 10 몰 당량의 과량으로 작업하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 전형적으로 표준 압력에서 수행되지만, 감압 또는 상승된 압력에서 또한 수행될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체를 단리시키기 위해서, 반응이 종료된 후에 반응 혼합물을, 바람직하게는 증류 및/또는 추출 또는 크로마토그래피 법에 의해 처리한다.
본 발명에 따른 방법은 하기의 실시예에 의해 설명되지만 그에 제한되지는 않는다.
제조 실시예
실시예 1: 에틸 4-메틸페닐아세테이트
건조 슈렝크 (Schlenk) 용기를 먼저 171 mg [1 mmol]의 4-브로모톨루엔, 1056 mg [6.6 mmol]의 디에틸 말로네이트, 2.88 mg [0.005 mmol]의 Pd(dba)2, 3.19 mg [0.011 mmol]의 P(tert-Bu)3 x HBF4, 594 mg [2.8 mmol]의 건조 K3PO4 및 132 mg [0.5 mmol]의 18-크라운-6으로 충전하였다. 반응 용기를 3회 비워내고 질소를 채웠다. 이어서 160℃에서 전환이 완료될 때까지 (8 내지 12 시간) 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 각각 20 ml의 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 수성 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트)을 사용하는 크로마토그래피 정제로 에틸 4-메틸페닐아세테이트를 이론치의 88%의 수율로 수득하였다.
Figure pat00010
실시예 2: 에틸 2-에틸페닐아세테이트
실시예 1과 유사하게, 185 mg [1 mmol]의 2-에틸브로모벤젠을 사용하여 170 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 88%).
Figure pat00011
실시예 3: 에틸 3-메톡시페닐아세테이트
실시예 1과 유사하게, 187 mg [1 mmol]의 3-브로모아니솔을 사용하여 180 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 93%).
Figure pat00012
실시예 4: 에틸 4-메틸티오페닐아세테이트
실시예 1과 유사하게, 203 mg [1 mmol]의 4-브로모티오아니솔을 사용하여 199 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 95%).
Figure pat00013
실시예 5: 에틸 3-티에닐아세테이트
실시예 1과 유사하게, 163 mg [1 mmol]의 3-브로모티오펜을 사용하여 160 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 94%).
Figure pat00014
실시예 6: 에틸 4-메틸페닐아세테이트
실시예 1과 유사하게, 128 mg [1 mmol]의 4-클로로톨루엔을 사용하여 표제 화합물을 이론치의 85%의 수율로 수득하였다.
실시예 7: 에틸 4-메틸페닐아세테이트
실시예 1과 유사하게, 218 mg [1 mmol]의 4-요오도톨루엔을 사용하여 표제 화합물을 이론치의 91%의 수율로 수득하였다.
실시예 8: 에틸 2-나프틸아세테이트
실시예 1과 유사하게, 207 mg [1 mmol]의 2-브로모나프탈렌을 사용하여 200 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 93%).
Figure pat00015
실시예 9: 에틸 4-메틸페닐아세테이트
건조 슈렝크 용기를 먼저 171 mg [1 mmol]의 4-브로모톨루엔, 1056 mg [6.6 mmol]의 디에틸 말로네이트, 1.12 mg [0.005 mmol]의 Pd(OAc)2, 3.19 mg [0.011 mmol]의 P(tert-Bu)3 x HBF4, 594 mg [2.8 mmol]의 건조 K3PO4 및 132 mg [0.5 mmol]의 18-크라운-6으로 충전하였다. 반응 용기를 3회 비우고 질소를 채웠다. 이어서 160℃에서 전환이 완료될 때까지 (8 내지 12 시간) 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 각각 20 ml의 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 수성 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트)을 사용하는 크로마토그래피 정제로 에틸 4-메틸페닐아세테이트를 이론치의 75%의 수율로 수득하였다.
실시예 10: 에틸 4-메틸페닐아세테이트
건조 슈렝크 용기를 먼저 171 mg [1 mmol]의 4-브로모톨루엔, 1056 mg [6.6 mmol]의 디에틸 말로네이트, 2.88 mg [0.005 mmol]의 Pd(dba)2, 2.22 mg [0.011 mmol]의 P(tert-Bu)3, 594 mg [2.8 mmol]의 건조 K3PO4 및 132 mg [0.5 mmol]의 18-크라운-6으로 충전하였다. 반응 용기를 3회 비우고 질소를 채웠다. 이어서 160℃에서 전환이 완료될 때까지 (8 내지 12 시간) 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 각각 20 ml의 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 수성 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트)을 사용하는 크로마토그래피 정제로 에틸 4-메틸페닐아세테이트를 이론치의 76%의 수율로 수득하였다.
실시예 11: 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트
건조 슈렝크 용기를 먼저 185 mg [1 mmol]의 2,6-디메틸브로모벤젠, 1056 mg [6.6 mmol]의 디에틸 말로네이트, 2.88 mg [0.005 mmol]의 Pd(dba)2, 3.19 mg [0.011 mmol]의 P(tert-Bu)3 x HBF4, 207 mg [1.5 mmol]의 건조 K2CO3 및 150 mg [1.5 mmol]의 KHCO3로 충전하였다. 반응 용기를 3회 비우고 질소를 채웠다. 이어서 160℃에서 전환이 완료될 때까지 (8 시간) 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 각각 20 ml의 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 수성 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트)을 사용하는 크로마토그래피 정제로 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트를 이론치의 81%의 수율로 수득하였다.
Figure pat00016
실시예 12: 에틸 2,4,6-트리메틸페닐아세테이트
실시예 11과 유사하게, 199 mg [1 mmol]의 2,4,6-트리메틸브로모벤젠을 사용하여 172 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 83%).
Figure pat00017
실시예 13: 에틸 4-시아노-2-메틸페닐아세테이트
실시예 11과 유사하게, 196 mg [1 mmol]의 4-브로모-3-메틸벤조니트릴을 사용하여 190 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 93%).
Figure pat00018
실시예 14: 에틸 4-벤조일페닐아세테이트
실시예 11과 유사하게, 261 mg [1 mmol]의 4-브로모벤조페논을 사용하여 255 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 95%).
Figure pat00019
실시예 15: 에틸 4-트리플루오로메틸페닐아세테이트
실시예 11과 유사하게, 223 mg [1 mmol]의 4-브로모벤조트리플루오리드를 사용하여 190 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 82%).
Figure pat00020
실시예 16: 에틸 4-트리플루오로메틸페닐아세테이트
실시예 15와 유사하게, 179 mg [1 mmol]의 4-클로로벤조트리플루오리드를 사용하여 170 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 73%).
실시예 17: 에틸 4-아세틸페닐아세테이트
실시예 11과 유사하게, 199 mg [1 mmol]의 4-브로모아세토페논을 사용하여 150 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 73%).
Figure pat00021
실시예 18: 에틸 4-아세틸페닐아세테이트
실시예 17과 유사하게, 155 mg [1 mmol]의 4-클로로아세토페논을 사용하여 180 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 87%).
실시예 19: 에틸 4-니트로페닐아세테이트
실시예 11과 유사하게, 158 mg [1 mmol]의 4-클로로니트로벤젠을 사용하여 147 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 70%).
Figure pat00022
실시예 20: 에틸 4-에톡시카르보닐페닐아세테이트
실시예 11과 유사하게, 185 mg [1 mmol]의 에틸 4-클로로벤조에이트를 사용하여 208 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (이론치의 88%).
Figure pat00023

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물을 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및
    칼륨 카보네이트와 칼륨 비카보네이트의 혼합물의 존재 하에, 세슘 카보네이트 또는 세슘 비카보네이트를 사용하지 않고,
    임의로 유기 용매를 사용하여 하기 화학식 II의 말론산 에스테르와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pat00024

    <화학식 II>
    Figure pat00025

    <화학식 III>
    Figure pat00026

    상기 식 중,
    Ar은
    Figure pat00027
    기 (group)이고,
    여기서
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 같거나 또는 다르고 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 니트로, 할로겐, 임의로 할로겐-치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-티오알킬, 티오페닐, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴옥시, 페닐, -CO-C6-C10-아릴, -CO-C1-C3-알킬, -COO-C1-C6-알킬 또는 -COO-C6-C10-아릴이고,
    Ar 라디칼은 추가로 또한 헤테로방향족 라디칼일 수 있거나 또는
    Ar 라디칼은 또한 1- 또는 2-나프틸일 수 있고,
    OR6, 7은 OR6 또는 OR7을 나타내고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8-알킬, 페닐, 아릴, 또는 NR8R9이고,
    여기서 R8 및 R9은 같거나 또는 다르고 각각 독립적으로 임의로 플루오린- 또는 염소-치환된 C1-C3-알킬에 의해, 니트로, 시아노 또는 디-C1-C3-알킬아미노에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 또는 불포화된, 치환되거나 또는 치환되지 않은 고리이고,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 1- 또는 2-나프틸, 3-티에닐이거나 또는
    Figure pat00028
    기이고,
    여기서
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 같거나 또는 다르고 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 니트로, 플루오린, 임의로 플루오린-치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-티오알킬, 티오페닐, C1-C4-알콕시, C6-C10-아릴옥시, 페닐, -CO-C6-C8-아릴, -CO-C1-C3-알킬, -COO-C1-C4-알킬 또는 -COO-C6-C8-아릴이고,
    Hal이 염소, 브롬 또는 요오드이고,
    R6 및 R7이 같거나 또는 다르고 각각 독립적으로 C1-C4-알킬인, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar이 1- 또는 2-나프틸, 3-티에닐이거나 또는
    Figure pat00029
    기이고,
    여기서
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 같거나 또는 다르고 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 니트로, 플루오린, 메틸, 메틸티오, 에틸, i-프로필, n-프로필, CF3, C2F5, C3F7, 메톡시, 에톡시, 페닐, -CO-페닐, -CO-메틸, -CO-에틸, -COO-메틸, -COO-에틸 또는 -COO-페닐이고,
    Hal이 염소, 브롬 또는 요오드이고,
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸인, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, Ar이 1-나프틸, 2-나프틸, 페닐, 4-N,N-디메틸아미노페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-에틸페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 3-티에닐인, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, Ar이 2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-시아노-2-메틸페닐, 3-시아노페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-니트로페닐, 4-벤조일페닐인, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, R6 및 R7이 각각 에틸인, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 사용된 팔라듐 촉매가 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 또는 팔라듐 아세테이트인 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 사용된 포스핀 리간드가 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리스(1-아다만틸)포스핀, n-부틸디(1-아다만틸)포스핀 (cataCXium® A), 벤질디(1-아다만틸)포스핀 (cataCXium® ABn), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (JohnPhos) 또는 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)인 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 사용된 포스핀 리간드가 트리(tert-부틸)포스핀인 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 II의 말론산 에스테르가 용매로서 과량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 100 내지 180℃의 온도가 사용되는 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
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