CN103596918A - 制备芳基-和杂芳基乙酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过芳基或杂芳基卤化物与丙二酸二酯在钯催化剂、一种或多种碱以及任选地相转移催化剂存在下反应制备芳基-和杂芳基乙酸及其衍生物的方法。该方法可制备大量官能化的芳基-和杂芳基乙酸及其衍生物，尤其是制备含有具有立体障碍的取代基的芳基乙酸。

Description

制备芳基-和杂芳基乙酸衍生物的方法
本发明涉及一种通过芳基或杂芳基卤化物与丙二酸二酯在钯催化剂、一种或多种碱以及任选地相转移催化剂存在下反应制备芳基-和杂芳基乙酸及其衍生物的方法。该方法可制备多种官能化的芳基-和杂芳基乙酸及其衍生物，尤其是制备含有具有立体障碍的取代基的芳基乙酸。
通常，苯基乙酸衍生物是在多段合成中制备，其大部分具有低基团耐受性。该制备可以例如由苯乙酮通过Willgerodt-Kindler反应进行（见例如H.E.Zaugg et al.,J.Amer.Chem.Soc.70(1948)3224-8）。然而，在这个方法中，会产生大量含硫的废弃物。此外，会产生具有高度恶臭公害的挥发性硫化物。
另一种方法是从苯基溴化物或氯化物中制备芳基乙酸。例如，使用氰化钠制备对应的腈化物，随后，将这些物质水解。所需的苄基溴或苄基氯可例如通过对应的芳族化合物的溴-或氯甲基化获得。然而，这个方法的缺点是无法避免出现高致癌性的化合物，如双(氯甲基)醚或双(溴甲基)醚，因此在工业中必须实施高度的安全措施。此外，取代的芳香化合物的卤甲基化在许多情形中导致异构体混合物产生。
苄基卤在醇类存在下的羰基化得到苯乙酸酯。在某些情况甚至在高压下，已提及的苄基卤的有限利用度及需要使用有毒的CO气体，也是这个方法的缺点。
已经有披露缩酮化α-氯苯乙酮然后使该缩酮进行重组反应(C.Giordano et al.,Angew.Chem.96(1984)413-9)。α-氯苯乙酮通过苯乙酮的氯化作用或直接通过将乙酰氯和对应的芳族化合物进行Friedel-Crafts酰基化获得。该方法再次产生的缺点是，取代的芳族化合物频繁地进行非选择性酰基化。
制备苯乙酸的另一种已知方法包括，在第一步中将对应的苯胺重氮化，在第二步中将所得的重氮化合物与偏二氯乙烯反应，在第三步中将由此获得的三氯-或溴二氯乙基化合物与水或醇反应而得到芳基乙酸或其酯（见如V.M.Naidan and A.V.Dombrovskii,ZhurnalObshchei Khimii34(1984)1469-73;EP-A-835243）。但是，只有在那些芳基上携带有吸电子基团的苯胺且其中的氨基没有空间位阻时，这一反应才有良好的产率。
还已知溴苯与氯乙酸衍生物在化学计量的银或铜存在下于180-200℃下反应。该方法的缺点是高温，且排除使用热敏性化合物的情况，低产率及使用化学计量的昂贵且处理困难的金属。
芳基-格氏(Grignard)化合物与α-卤乙酸衍生物的反应同样产生苯乙酸衍生物。然而，缺点是官能团非常有限的耐受性，而这是由于使用难以处理的高反应性格氏化合物而导致的。
也已经描述的上述方法的替代性方法是，将芳基卤化物与雷福尔马茨基（Reformatsky）试剂、锡烯醇化物、铜烯醇化物及其他烯醇化物或烯酮缩醛进行交叉偶联(见如J.Am.Chem.Soc.1959,81,1627-1630;J.Organomet.Chem.1979,177,273-281;Synth.Comm.1987,17,1389-1402;Bull.Chem.Soc.Jpn.1985,58,3383-3384;J.Org.Chem.1993,58,7606-7607;J.Chem.Soc.Perkin1 1993,2433-2440;J.Am.Chem.Soc.1975,97,2507-2517;J.Am.Chem.Soc.1977,99,4833-4835;J.Am.Chem.Soc.1999,121,1473-78;J.Org.Chem.1991,56,261-263,Heterocycles1993,36,2509-2512,Tetrahedron Lett.1998,39,8807-8810)。然而，这些方法的适用性有限。例如，雷福尔马茨基试剂和烯酮缩醛很难制备及处理。使用锡化合物因为毒性因素而不利，并且，使用化学计量的铜造成弃置时相当大的成本。通常只有在当没有其他可烯醇化的基团存在于分子中时才可能使用烯醇化合物。例如，酮类因此被排除作为该方法的底物。一些电化学方法也已知(Synthesis1990,369-381;J.Org.Chem.1996,61,1748-1755)，但这些方法因为复杂的反应方案及低时空产率而不利。
同样已知的是，将芳基硼酸与溴乙酸乙酯通过钯催化的偶联反应制备苯乙酸衍生物的方法(Chem.Commun.2001,660-70;DE-A-10111262)。然而，该方法通常要求由相应的芳基或杂芳基卤化物制备硼酸。此外，迄今还不可能使用这种方法制备具有立体障碍的的，例如2,6-二取代的苯乙酸衍生物。Chem.Commun.2001,660-70描述了具有空间位阻的芳基硼酸也可以在其描述的条件下有效地转化。然而，实例只包括2-甲基苯硼酸作为空间位阻的底物。没有描述具有更大空间位阻的芳基硼酸，如2,6-二烷基苯基硼酸。
另一个已知的方法是，将芳基卤化物与丙二酸酯或β-酮酸酯在钯或铜催化下进行偶联反应，随后热引发的脱烷氧羰基化或逆向克莱森缩合。该方法涉及芳基碘化物及活化的芳基溴化合物与丙二酸二乙酯在钯催化剂及10当量非常昂贵的碳酸铯存在下反应，且反应时间需要长达76小时(Chem.Commun.2001,2704-2705)。可能在更短的反应时间有更高的产率，但是这些需要使用非常特别的极难制备的N-杂环碳烯配体；此外，该方法也使用昂贵的碳酸铯(Tetrahedron Lett.2004,45,5823-5825)。将乙酰醋酸酯在钯或铜催化下芳基化，随后通过原位去乙酰化，最终只有非常狭窄的适用性；而且，去乙酰化通常不完全，从而导致芳基乙酸酯的产率不能令人满意(Tetrahedron Lett.2004,45,4261-4264;Tetrahedron Lett.2007,48,3289-3293)。
因此，目前已知用于制备苯乙酸衍生物，尤其是那些含有具有立体障碍的取代的全部方法都有其缺点及不利之处，其中部分相当明显，使得其应用复杂化。由于苯乙酸，尤其是其中含有具有立体障碍的取代的那些，通常是重要的前体，例如用于农作物保护的活性成分，人们期望有一种技术简单且非常有效的方法来制备这些化合物。
本发明预想不到地发现了一种由芳基及杂芳基卤化物和丙二酸酯制备芳基-和杂芳基乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，该反应是在钯催化剂、膦及
A)无机碱和相转移催化剂
或
B)无机碱混合物
存在下，进行偶联反应，然后进行原位去烷氧羰基化。
在方法步骤A）中的发现，即添加相转移催化剂正向地影响反应的选择性是无法预知的，这使得该方法的发现尤其出人意料。使用相转移催化剂使得第一次有可能将选择性及产率转变为显著有利于所需产物。这使得该方法比现有技术的方法在经济上更为可行。
在方法步骤B)中的发现，即使用无机碱混合物正向地影响转化是无法预知的，这使得该方法的发现尤其出人意料。使用无机碱混合物使其第一次有可能在高选择性和高产率下获得所需的产物。这使得该方法比现有技术的方法在经济上更为可行。
根据本发明用于制备芳基-和杂芳基羰基化合物的方法，其特征在于，
在钯催化剂、膦配体及
A)无机碱和相转移催化剂，
或
B)无机碱混合物存在下，
任选地使用有机溶剂，
将式(I)的芳基-或杂芳基卤化物与式(II)的的丙二酸酯反应，得到式(III)的α-芳基甲基羰基化合物；
Ar-Hal   (I)
其中
Hal为氯、溴或碘，
Ar为
Figure BDA0000376034420000051
基团，
其中
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，且各自独立地为氢、氨基、氰基、硝基、卤素、任选地卤素取代的C1-C6-烷基、C1-C6-硫代烷基、苯硫基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、苯基、–CO-C6-C10-芳基、–CO-C1-C3-烷基、–COO-C1-C6-烷基或–COO-C6-C10-芳基，
Ar基团另外也可为杂芳基，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，或
Ar基团也可为1-或2-萘基；
其中
R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C8-烷基、苯基、芳基、或NR8R9，
其中R8和R9相同或不同，且各自独立地为C1-C4-烷基或苯基，其中苯基任选地被氟-或氯取代的C1-C3-烷基、硝基、氰基或二-C1-C3-烷基氨基取代，或与其所连接的氮原子一起成饱和或不饱和、取代的或未被取代的环；
Figure BDA0000376034420000063
其中，Ar、R6和R7各自如上述所定义。
该方法形成的式(IV)的2-芳基丙二酸二酯作为中间体，但其没有被分离。
该反应由下面的反应式相应说明：
Figure BDA0000376034420000061
在上文或下文提到的式中提供的基团的优选取代基或范围说明如下：
Ar优选为1-或2-萘基、3-噻吩基或
Figure BDA0000376034420000062
基，
其中
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，且各自独立地优选为氢、氨基、氰基、硝基、氟、任选地氟取代的C1-C4-烷基、C1-C4-硫代烷基、苯硫基、C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、苯基、–CO-C6-C8-芳基、–CO-C1-C3-烷基、–COO-C1-C4-烷基或–COO-C6-C8-芳基，
Hal优选为氯、溴或碘，
R6和R7相同或不同，且各自独立地优选为C1-C4-烷基。
Ar更优选为1-或2-萘基、3-噻吩基或
基，
其中，
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，且各自独立地更优选为氢、氨基、氰基、硝基、氟、甲基、甲硫基、乙基、异丙基、正丙基、CF3、C2F5、C3F7、甲氧基、乙氧基、苯基、–CO-苯基、–CO-甲基、–CO-乙基、–COO-甲基、–COO-乙基或–COO-苯基，
Hal更优选为氯、溴或碘，
R6和R7各自独立地更优选为甲基或乙基，特别是乙基。
Ar最优选为1-萘基、2-萘基、苯基、4-N,N-二甲氨基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-乙基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-噻吩基。
Ar还最优选为2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-氰基苯基、4-氰基-2-甲基苯基、3-氰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙酰基苯基、4-硝基苯基、4-苯甲酰基苯基。
上述一般或优选的基团定义或说明，需要时可以彼此组合，也就是包括各自范围和优选范围的组合。它们适用于最终产物及对应的中间体。
式(I)的芳基卤化物是原则上已知或可以通过已知方法制备。
式(II)的化合物是原则上已知或可以通过已知方法制备。
在本发明方法步骤A)中使用的碱为无机碱，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氧化物、磷酸盐、磷酸氢盐、氟化物或氢氟化物。优选使用碱金属及碱土金属磷酸盐、碳酸盐或氟化物，特别优选使用磷酸钠和磷酸钾。尤其是磷酸钾。
在本发明方法步骤B)中使用的碱为无机碱混合物，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氧化物、磷酸盐、磷酸氢盐、氟化物或氢氟化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化铷、氢氧化钙或氢氧化钡、氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化铯、氧化镁、氧化铷、氧化钙或氧化钡，磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、磷酸镁、磷酸铷、磷酸钙或磷酸钡，磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢铯、磷酸氢镁、磷酸氢铷、磷酸氢钙或磷酸氢钡，氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化镁、氟化铷、氟化钙或氟化钡，氢氟化锂、氢氟化钠、氢氟化钾、氢氟化铯、氢氟化镁、氢氟化铷、氢氟化钙或氢氟化钡，及碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸铷、碳酸钙或碳酸钡，碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢铷、碳酸氢钙或碳酸氢钡。优选为使用碱金属或碱土金属磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐的混合物，特别优选为使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠及碳酸氢钾的混合物。尤其是碳酸钾和碳酸氢钾的混合物。无机碱的混合物可以含有不同摩尔比率的单独的碱。通常，使用0.1-10的摩尔比率。优选使用0.5-5的摩尔比率。
根据本发明的方法中，使用1-10当量的各碱。优选使用1.2-5当量的碱。
在根据本发明的方法中使用的钯催化剂为钯(II)盐，例如钯氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐或乙酰基丙酮酸盐，其可任选通过其他配体被稳定化，例如烷基腈、或Pd(0)类，如在活性炭上的钯、Pd(PPh3)4、双(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。优选为双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯、溴化钯及乙酸钯；尤其为双(二亚苄基丙酮)钯及乙酸钯。
在根据本发明的方法中使用的钯催化剂的量为摩尔百分数0.001-5，以使用的芳基卤化物为基准。优选使用摩尔百分数0.005-3，更优选使用摩尔百分数0.01-1。
在根据本发明的方法中使用的膦配体为PR10R11R12配体，其中R10、R11和R12基团各自为氢、直链或支链C1-C8-烷基、乙烯基、芳基或选自吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩或呋喃的杂芳基，其可再经选自下组的其他取代基取代：直链及支链C1-C8-烷基或C6-C10-芳基、直链及支链C1-C8-烷氧基或C1-C10-芳氧基、卤代直链及支链C1-C8-烷基或卤代C6-C10-芳基、直链及支链C1-C8-烷基或C6-C10-芳氧基羰基、直链及支链C1–C8-烷氨基、直链及支链C1–C8-二烷氨基、C1–C8-芳氨基、C1–C8-二芳氨基、甲酰基、羟基、羧基、氰基、及卤素，如F、Cl、Br和I，原位获得。
优选的膦配体为三烷基膦，如三乙基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三(1-金刚烷基)膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦(
Figure BDA0000376034420000092
A)、苄基二(1-金刚烷基)膦(
Figure BDA0000376034420000093
ABn)、2-(二叔丁基膦基)联苯(JohnPhos)、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲氨基)联苯(DavePhos)及2-(双环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(SPhos)。特别优选的为三叔丁基膦。
叔丁基膦可作为自由态膦或以HBF4加成物的形式使用。
作为其替代物，也可使用在一或多个方法步骤中从上述配体中得到所定义的钯络合物。
在根据本发明的方法中使用1-20摩尔当量的膦，以钯的使用量为基准。优选使用1-4摩尔当量。
在根据本发明的方法步骤A）中，使用选自季铵盐、季磷盐或冠醚的相转移催化剂。
选自季铵盐或季鏻盐的相转移催化剂优选具有式(V)
Figure BDA0000376034420000091
R13、R14、R15和R16基团相同或不同，且各自独立地为C1–C28-烷基、任选地支链C1–C28-烷基、C6-C10-芳基或苄基。
A为N或P。
X基团为卤素、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根或乙酸根。
优选X为溴、氯、氟、硫酸氢根、硫酸根、磷酸根及乙酸根。
这类相转移催化剂的实例包括四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵及四丁基乙酸铵、四乙基碘化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵及甲基三癸基氯化铵(Aliquat336)。
选自冠醚的相转移催化剂具有式(VI)
Figure BDA0000376034420000101
其中，n为4-8的数字，
且
R17～R20基团各自独立地为氢、C1-C4-烷基或苯基，其中两个相邻的R基团还可在各种情形下形成环状基团，如环戊基、环己基或1,2-亚苯基。
典型的式(VI)的冠醚的实例包括：
苯并-15-冠醚-5、15-冠醚-5、18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6、二苯并-24-冠醚-8及二环己并-18-冠醚-6。
优选使用18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6及二苯并-24-冠醚-8。
特别优选为18-冠醚-6。
根据本发明方法中的相转移催化剂的使用量为摩尔百分数1-100，以式(I)的芳基卤化物为基准，优选的量为摩尔百分数25-75。
根据本发明的方法是在0℃-220℃的温度下进行，优选在50℃-200℃下，更优选在100℃-180℃下。
根据本发明的方法可以在溶剂存在下或使用过量的式(II)丙二酸酯进行。优选在过量的式(II)丙二酸酯存在下进行。
过量的式(II)丙二酸酯为2-20摩尔当量，以式(I)的芳基卤化物为基准。优选使用过量的3-10摩尔当量进行。
本发明的方法通常是在标准压力下进行，但也可在减压或加压下进行。
为了分离根据本发明制备的芳基-和杂芳基乙酸及其衍生物，反应结束后，优选通过蒸馏和/或萃取或层析法处理反应混合物。
根据本发明的方法通过下述的实施例说明，但不限于此。
制备实施例
实施例1：4-甲基苯基乙酸乙酯
先向干燥的舒伦克（Schlenk）容器中加入171mg（1mmol）4-溴甲苯、1056mg（6.6mmol）丙二酸二乙酯、2.88mg（0.005mmol）Pd(dba)2、3.19mg（0.011mmol）P(叔丁基)3x HBF4、594mg（2.8mmol）干K3PO4和132mg（0.5mmol）18-冠醚-6。将反应容器排空三次，并充入氮气。随后，160℃下搅拌直至转化完成(8-12小时)。冷却到室温后，用乙酸乙酯将反应混合物进行稀释。将所得溶液依次用各20ml的水、饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下浓缩。用硅胶层析纯化（己烷/乙酸乙酯），得到4-甲基苯基乙酸乙酯，产率是理论值的88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),4.16(q,J=8.0Hz,2H),3.58(s,2H),2.34(s,3H),1.26(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=171.8,136.6,131.1,129.2,129.1,60.8,41.0,21.0,14.2。MS(70eV),m/z(%):178(34)[M+],106(10),105(100).IR(NaCl):
Figure BDA0000376034420000111
,2927(m),1735(vs),1515(m),1446(m),1367(m),1301(m),1253(m),1152(m),1032(m),809(m)。
实施例2：2-乙基苯基乙酸乙酯
类似于实施例1，使用185mg（1mmol）2-乙基溴苯，得到170mg的标题化合物（理论值的88%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.27-7.16(m,4H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),4.17(q,J=8.0Hz,2H),3.68(s,2H),2.70(q,J=8.0Hz,2H),1.29-1.23(m,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=171.6,142.5,132.0,130.3,128.4,127.4,125.9,60.7,38.5,25.7,14.8,14.1.MS(70eV),m/z(%):193(4),192(24)[M+],146(29),119(100),91(54),77(21)。IR(NaCl):
Figure BDA0000376034420000123
,2935(m),1734(vs),1615(m),1583(w),1513(s),1246(s),1032(m),821(m)。
实施例3：3-甲氧基苯基乙酸乙酯
类似于实施例1，使用187mg（1mmol）3-溴苯甲醚，得到180mg标题化合物（理论值的93%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.91-6.81(m,3H),4.17(q,J=8.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.60(s,2H),1.27(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=171.4,159.6,135.5,129.4,121.5,114.8,112.5,60.8,55.1,41.4,14.1.MS(70eV),m/z(%):195(7),194(50)[M+],121(100),91(37),78(17),77(26)。IR(NaCl):
Figure BDA0000376034420000125
,1731(vs),1601(s),1586(m),1492(m),1368(m),1262(m),1031(m),870(m),773(m)。
实施例4:4-甲硫基苯基乙酸乙酯
类似于实施例1，使用203mg（1mmol）4-溴苯甲硫醚，获得199mg的标题化合物（理论值的95%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.25-7.18(m,4H),4.14(q,J=8.0Hz,2H),3.56(s,2H),2.46(s,3H),1.24(t,J=8.0Hz,3H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ=171.5,137.1,131.0,129.7,126.9,60.7,40.8,16.0,14.2.MS(70eV),m/z(%):211(16),210(100)[M+],137(88),121(9)。IR(KBr):
Figure BDA0000376034420000133
,1495(m),1469(m),1366(m),1225(m),1031(m),802(s)。
实施例5:3-噻吩基乙酸乙酯
类似于实施例1，使用163mg（1mmol）3-溴噻吩，获得160mg的标题化合物（理论值的94%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.29-7.26(m,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),4.16(q,J=8.0Hz,2H),3.64(s,2H),1.26(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=170.1,133.7,128.5,125.6,122.7,60.9,35.9,14.1。MS(70eV),m/z(%):171(10),170(58)[M+],98(22),97(100)。R(NaCl):
Figure BDA0000376034420000134
,2937(m),1733(vs),1464(m),1369(m),1259(m),1206(m),1155(m),1028(m)。
实施例6:4-甲基苯基乙酸乙酯
类似于实施例1，使用128mg（1mmol）4-氯甲苯，以85%理论值的产率获得标题化合物。
实施例7:4-甲基苯基乙酸乙酯
类似于实施例1，使用218mg（1mmol）4-碘甲苯，以91%理论值的产率获得标题化合物。
实施例8:2-萘基乙酸乙酯
类似于实施例1，使用207mg（1mmol）2-溴萘，获得200mg标题化合物（理论值的93%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.87-7.79(m,3H),7.75(s,1H),7.51-7.42(m,3H),4.18(q,J=8.0Hz,2H),3.79(s,2H),1.27(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=171.5,133.4,132.4,131.6,128.1,127.9,127.61,127.58,127.3,126.0,125.7,60.9,41.6,14.2。MS(70eV),m/z(%):215(10),214(57)[M+],141(100),115(31)。IR(NaCl):
Figure BDA0000376034420000141
,2936(m),1734(vs),1601(m),1508(m),1368(m),1258(m),1159(m),1031(s),859(m),818(m),802(m).759(m),742(m)。
实施例9:4-甲基苯基乙酸乙酯
先向干燥的舒伦克容器加入171mg（1mmol）4-溴甲苯、1056mg（6.6mmol）丙二酸二乙酯、1.12mg（0.005mmol）Pd(OAc)2、3.19mg（0.011mmol）P(叔丁基)3x HBF4、594mg（2.8mmol）干K3PO4和132mg（0.5mmol）18-冠醚-6。将反应容器排空三次，并充入氮气。随后，160℃下搅拌直至转化完成(8-12小时)。冷却到室温后，用乙酸乙酯将反应混合物进行稀释。将所得溶液依次用各20ml的水、饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下浓缩。用硅胶层析纯化（己烷/乙酸乙酯），得到4-甲基苯基乙酸乙酯，产率是理论值的75%。
实施例10:4-甲基苯基乙酸乙酯
先向干燥的舒伦克容器加入171mg（1mmol）4-溴甲苯、1056mg（6.6mmol）丙二酸二乙酯、2.88mg（0.005mmol）Pd(dba)2、2.22mg（0.011mmol）P(叔丁基)3、594mg（2.8mmol）干K3PO4和132mg（0.5mmol）18-冠醚-6。将反应容器排空三次，并充入氮气。随后，160℃下搅拌直至转化完成(8-12小时)。冷却到室温后，用乙酸乙酯将反应混合物进行稀释。将所得溶液依次用各20ml的水、饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下浓缩。用硅胶层析纯化（己烷/乙酸乙酯），得到4-甲基苯基乙酸乙酯，产率是理论值的76%。
实施例11:2,6-二甲基苯基乙酸乙酯
先向干燥的舒伦克容器加入185mg（1mmol）2,6-二甲基溴苯、1056mg（6.6mmol）丙二酸二乙酯、2.88mg（0.005mmol）Pd(dba)2、3.19mg（0.011mmol）P(叔丁基)3x HBF4、207mg（1.5mmol）干K2CO3和150mg（1.5mmol）KHCO3。将反应容器排空三次，并充入氮气。随后，160℃下搅拌直至转化完成(8小时)。冷却到室温后，用乙酸乙酯将反应混合物进行稀释。将所得溶液依次用各20ml的水、饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤并在减压下浓缩。用硅胶层析纯化（己烷/乙酸乙酯），得到2,6-二甲基苯基乙酸乙酯，产率为理论值的81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.11-7.03(m,3H),4.16(q,J=8.0Hz,2H),3.70(s,2H),2.35(s,6H),1.26(t,J=8.0Hz,3H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ=171.2,137.1,131.7,128.0,126.9,60.6,35.4,20.2,14.1。MS(70eV),m/z(%):193(9),192(37)[M+],119(100),118(51),91(27)。IR(NaCl):
Figure BDA0000376034420000153
,1734(vs),1589(m),1472(m),1445(m),1327(m),1246(m),1152(s),1031(s),769(m)。
实施例12:2,4,6-三甲基苯基乙酸乙酯
类似于实施例11，使用199mg（1mmol）2,4,6-三甲基溴苯，获得172mg标题化合物（理论值的83%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.89(s,2H),4.17(q,J=8.0Hz,2H),3.7(s,2H),2.33(s,6H),2.29(s,3H),1.27(t,J=8.0Hz,3H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ=171.4,136.9,136.3,128.8,128.7,60.6,35.0,20.8,20.1,14.1。MS(70eV),m/z(%):207(7),206(42)[M+],133(100),132(39),117(12),105(15),91(14)。IR(NaCl):
Figure BDA0000376034420000154
2919(vs),1734(vs),1613(s),1580(m),1485(m),1445(m),1157(m),1030(s),850(s),783(m)。
实施例13:4-氰基-2-甲基苯基乙酸乙酯
类似于实施例11，使用196mg（1mmol）4-溴-3-甲基苄腈，得到190mg标题化合物（理论值的93%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.49-7.41(m,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),4.14(q,J=8.0Hz,2H),3.65(s,2H),2.33(s,3H),1.23(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=170.1,138.3,133.6,130.9,129.8,118.8,111.1,61.2,39.2,19.4,14.1。MS(70eV),m/z(%):204(9),203(29)[M+],157(19),131(40),130(100),129(20),104(16),103(37),102(12),77(23)。IR(NaCl):
Figure BDA0000376034420000163
,2935(s),2229(vs),1731(vs),1607(m),1569(w),1499(m),1367(s),1334(s),1256(s),1234(s),1216(s),1174(s),1162(s),1030(s),886(w),838(w),808(w),788(w)。C12H13NO2的理论值：H6.45,C70.92,N6.89；试验值：H6.61,C79.63,N6.56。
实施例14:4-苯甲酰基苯基乙酸乙酯
类似于实施例11，使用261mg（1mmol）4-溴二苯甲酮，得到255mg标题化合物（理论值的95%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.77(t,J=8.0Hz,4H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),4.16(q,J=8.0Hz,2H),3.68(s,2H),1.25(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=196.2,170.8,138.8,137.5,136.3,132.3,130.3,129.9,129.2,128.2,61.1,41.3,14.1。MS(70eV),m/z(%):269(25),268(99)[M+],196(44),195(70),192(94),168(100),105(69),89(51),77(51)。IR(KBr):,2935(m),1734(vs),1654(vs),1607(s),1578(m),1446(m),1277(m),1150(m),1029(m),701(s)。
实施例15:4-三氟甲基苯基乙酸乙酯
类似于实施例11，使用223mg（1mmol）4-溴苯并三氟，得到190mg标题化合物（理论值的82%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),4.17(q,J=8.0Hz,2H),3.68(s,2H),1.27(t,J=8.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):δ=62.6(s,Ar-F)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=170.7,138.1,129.6,129.4(q,2JC-F=32.3Hz),125.4(q,3JC-F=4.0Hz),124.1(q,1JC-F=272.7Hz),61.1,41.0,14.0。MS(70eV),m/z(%):233(7),232(5)[M+],213(14),204(18),160(23),159(100)。IR(KBr):
Figure BDA0000376034420000173
,2938(s),1735(vs),1619(m),1586(w),1420(m),1326(vs),1164(s),1124(s),1067(s),1020(m),823(w)。
实施例16:4-三氟甲基苯基乙酸乙酯
类似于实施例15，使用179mg（1mmol）4-氯苯并三氟，得到170mg标题化合物（理论值的73%）。
实施例17:4-乙酰基苯基乙酸乙酯
类似于实施例11，使用199mg（1mmol）4-溴苯乙酮，得到150mg标题化合物（理论值的73%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),4.14(q,J=8.0Hz,2H),3.65(s,2H),2.57(s,3H),1.23(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=197.6,170.7,139.4,135.9,129.7,128.5,61.1,41.3,26.6,14.1。MS(70eV),m/z(%):207(10)[M+],191(100),163(21),133(20),118(10),105(35),89(21)。IR(KBr):,1683(s),1607(m),1472(m),1368(m),1269(m),1110(m),1031(m),957(w)。
实施例18:4-乙酰基苯基乙酸乙酯
类似于实施例17，使用155mg（1mmol）4-氯苯乙酮，得到180mg标题化合物（理论值的87%）。
实施例19:4-硝基苯基乙酸乙酯
类似于实施例11，使用158mg（1mmol）4-氯硝基苯，得到147mg标题化合物（理论值的70%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.18(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),4.16(q,J=8.0Hz,2H),3.17(s,2H),1.25(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=170.1,147.1,141.4,130.2,123.7,61.4,41.0,14.1。MS(70eV),m/z(%):210(29),209(20)[M+],137(100),136(72),107(99),106(41),91(21),89(94),78(90)。IR(KBr):
Figure BDA0000376034420000183
,1734(vs),1604(m),1521(s),1348(m),1223(m),1174(m),1030(m),859(m),807(m),718(m)。
实施例20:4-乙氧基羰基苯基乙酸乙酯
类似于实施例11，使用185mg（1mmol）4-氯苯甲酸乙酯，得到208mg标题化合物（理论值的87%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),4.37(q,J=8.0Hz,2H),4.16(q,J=8.0Hz,2H),3.67(s,2H),1.39(t,J=8.0Hz,3H),1.25(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ=170.8,166.3,139.1,129.7,129.2,61.0,60.9,41.3,14.3,14.1。MS(70eV),m/z(%):237(15),236(5)[M+],208(11),191(39),180(13),163(100),149(18),136(25),135(47),119(13),118(18),107(40),91(24),90(28),89(35),77(13)。IR(NaCl):
Figure BDA0000376034420000184
Figure BDA0000376034420000185
,2938(m),1735(vs),1718(vs),1612(m),1368(m),1277(s),1106(m),1032(s)。

Claims (16)

1.一种用于制备式(III)化合物的方法，
Figure FDA0000376034410000011
其中，
Ar为
Figure FDA0000376034410000012
基团，
其中，
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，且各自独立地为氢、氨基、氰基、硝基、卤素、任选地卤素取代的C1-C6-烷基、C1-C6-硫代烷基、苯硫基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、苯基、–CO-C6-C10-芳基、–CO-C1-C3-烷基、–COO-C1-C6-烷基或–COO-C6-C10-芳基，
Ar基团另外也可为杂芳基，或
Ar基团也可为1-或2-萘基，
且
R6和R7各自独立地为任选地取代的C1-C8-烷基、苯基、芳基或NR8R9，
其中R8和R9为相同或不同，且各自独立地为C1-C4-烷基、或苯基，其中苯基任选地被任选的氟-或氯取代的C1-C3-烷基、被硝基、氰基或二-C1-C3-烷基氨基取代，或与其所连接的氮原子一起成饱和或不饱和、取代的或未被取代的环，
其特征在于，
在钯催化剂、膦配体及
A)无机碱和相转移催化剂，
或
B)无机碱混合物存在下，不使用碳酸铯或碳酸氢铯，任选地使用有机溶剂，
将式(I)的芳基或杂芳基卤化物与式(II)的丙二酸酯反应，
Ar-Hal   (I)
其中
Hal为氯、溴或碘，且
Ar如上述所定义，
Figure FDA0000376034410000021
其中
R6和R7各自如上述所定义。
2.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，Ar为1-或2-萘基、3-噻吩基或
Figure FDA0000376034410000022
基团，
其中，
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，且各自独立地为氢、氨基、氰基、硝基、氟、任选地氟取代的C1-C4-烷基、C1-C4-硫代烷基、苯硫基、C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、苯基、–CO-C6-C8-芳基、–CO-C1-C3-烷基、–COO-C1-C4-烷基或–COO-C6-C8-芳基，
Hal为氯、溴或碘，
R6和R7相同或不同，且各自独立地为C1-C4-烷基。
3.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，Ar为1-或2-萘基、3-噻吩基或
Figure FDA0000376034410000031
基，
其中，
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，且各自独立地为氢、氨基、氰基、硝基、氟、甲基、甲硫基、乙基、异丙基、正丙基、CF3、C2F5、C3F7、甲氧基、乙氧基、苯基、–CO-苯基、–CO-甲基、–CO-乙基、–COO-甲基、–COO-乙基或–COO-苯基，
Hal为氯、溴或碘，
R6和R7各自独立地为甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，Ar为1-萘基、2-萘基、苯基、4-N,N-二甲氨基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-乙基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-噻吩基。
5.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，Ar为2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-氰基苯基、4-氰基-2-甲基苯基、3-氰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙酰基苯基、4-硝基苯基、4-苯甲酰基苯基。
6.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，R6和R7各自为乙基。
7.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或乙酸钯。
8.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的膦配体为三叔丁基膦、三环己基膦、三(1-金刚烷基)膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦(
Figure FDA0000376034410000041
A)、苄基二(1-金刚烷基)膦(
Figure FDA0000376034410000042
ABn)、2-(二叔丁基膦基)联苯(JohnPhos)或2-(双环己基膦基)-2’-(N,N-二甲氨基)。
9.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的膦配体为三（叔丁基）膦。
10.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，方法步骤A)中使用的碱为磷酸钾。
11.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，方法步骤B)中使用的碱为碳酸钾和碳酸氢钾的混合物。
12.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相转移催化剂为式(V)的季铵盐或季鏻盐
Figure FDA0000376034410000043
其中，
R13、R14、R15和R16基团相同或不同，且各自独立地为C1–C28-烷基、任选地支链C1–C28-烷基、C6-C10-芳基或苄基，
A为N或P，且
X为卤素、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根或乙酸根。
13.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相转移催化剂为式(VI)的冠醚
Figure FDA0000376034410000051
其中，n为4-8的数字，
且
R17～R20基团各自独立地为氢、C1-C4-烷基或苯基，其中两个相邻的R基团还可在各种情形下形成环状基团，如环戊基、环己基或1,2-亚苯基。
14.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相转移催化剂为18-冠醚-6。
15.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用过量的式(II)丙二酸酯作为溶剂。
16.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，在100℃-180℃下进行。
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