TWI482762B - 用於製備２，４－二酮基四氫呋喃－３－羧酸酯之方法 - Google Patents

用於製備２，４－二酮基四氫呋喃－３－羧酸酯之方法 Download PDF

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Description

用於製備2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之方法
本發明係有關一種用於製備2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之方法。
2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯在製備活性成分方面是重要的中間物。它們可以各種已知的方法製備。
例如，Athanasellis等人(Synlett,2002(10),1736-1738)描述羥基苯并三唑-媒介之3-甲氧羰基特窗酸(tetronic acids，即2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯)的多階段合成，其使用O-保護之α-羥基酸類及丙二酸酯，且後續在氫化鈉存在下之環化作用。反應產生元素氫。
Mitsos等人(Journal of Heterocyclic Chemistry,39(6),1201-1205)同樣地描述2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之製備。透過N,N'-二環己基碳二醯亞胺-媒介的O-保護之羥基酸與N-羥基琥珀醯亞胺類之縮合反應，首先製備α-乙醯氧基酸之N-琥珀醯亞胺酯，其然後藉由與由丙二酸酯及氫化鈉在無苯中之反應所產生的丙二酸烷酯陰離子反應。反應產生元素的氫。將反應混合物水性處理及藉由酸化獲得所要產物。
Athanasellis及Mitsos所述之方法具有它們不以工業規模而成本效益地使用之缺點。所使用之化學藥品是昻貴的且該等方法是複雜的，包括很多的步驟及同時使用氫化鈉。通常不希望用氫化鈉操作，因為其高易燃性且操作必須排除水。除此之外，在反應中產生的元素氫必須從反應系統移除，需要進一步之方法步驟及特殊的安全措施。
一種用於製備3-乙氧羰基-4-羥基呋喃-2(5H)-酮(2,4-二酮基四氫呋喃-3-乙氧化物之烯醇形式)之方法，其沒有使用氫化鈉操作，係描述於Campbell等人(J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1985,1567-1576)(流程1)中。
流程1：
然而，在本文中出發點為丙二酸乙酯單鉀鹽(1)，其在第一個步中與溴乙酸乙酯(2)在沸騰乙醇中反應以形成丙二酸乙氧羰基甲酯乙酯(3)，其然後可另外與在第三-丁醇中之第三-丁醇鉀進一步反應，以形成3-乙氧羰基-4-羥基呋喃-2(5H)-酮(4)之鉀鹽。添加在乙醇中之鹽酸產生3-乙氧羰基-4-羥基呋喃-2(5H)-酮(5)。該方法同樣不適合於成本效益的工業規模應用，因為在此所使用之化學藥品用也是貴的且該方法需要很多的步驟。
相似的意見適用於WO 2009/036899中所述用於製備2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之方法。在此多階段步驟也藉由醯化反應從丙二酸乙酯單鉀鹽及產生3-烷氧羰基-4-羥基呋喃-2(5H)-酮之鹽的步驟開始及後來的閉環作用。雖然所使用之化學藥品比Campbell等人的方法中所使用的化學藥品便宜，但在方法中的步驟數目一樣高，且此使得工業規模應用更困難及/或無益的。
一種用步驟少於上述方法的操作但不能以工業規模使用之製備2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸乙酯之方法係由Benary所描述(Benary,Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft(1911),44,1759-1765)。在該方法中，所使用之丙二酸二甲酯與在絕對-也就是無水-二乙醚中之鈉一起反應，並釋出元素氫，以在氧化還原反應中形成對應鈉化合物。使用冰冷卻，然後添加在二乙醚中之氯乙醯氯。然後使反應混合物留置24小時。除了元素氫放出之外，使用在無水溶劑中的鈉對於工業規應用是不有利的，太複雜且昻貴。
根據用於製備2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯及/或對應烯醇互變異構物的已知方法，則，其本身存在的問題為這些化合物如何可容易且便宜地製備、允許方法也用於2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之工業規模製備。藉由便宜的方法表示該等方法可進行而沒有高的財務支出，因為，例如，起始原料便宜及/或無害的、該方法用很少步驟操作或甚至可以“一鍋”反應進行、及/或所要2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯以足夠高產率及純度獲得。
為了製備2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯，現已發一種避免上示缺點且其可為容易及便宜地進行之方法，特別是由於發現該方法可以一鍋反應進行及因為其操作不用昻貴及/或危險的化學藥品。
本發明因此提供下述用於製備式(I)之2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之方法
其中R1 表示稍後定義於下之化學基團。
酮-烯醇互變異構性的結果，式(I)之化合物可以不同互變異構形式存在。在本發明的情況下，其中說明通式(I)之化合物的獨立方式，包含所有通式(I)之互變異構結構，尤其是式(I’)之互變異構結構。
用於製備式(I)之2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之本發明方法包含下列步驟：
(i)　在適當鹼存在下及視需要地在溶劑存在下，使式(II)之鹵乙醯氯化合物
其中Hal為溴、氯或碘，較佳溴或氯，更佳氯，與式(III)之丙二酸酯反應
其中R1 及R2 彼此各自獨立地為C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C5-18 芳基、C5-18 鹵芳基、C7-19 烷芳基或C7-19 芳烷基，或為式-[A-O]m -B之烷氧基烷基，其中A為C2-4 烷二基(伸烷基)，B為C1-6 烷基及m為1或2；較佳R1 及R2 彼此各自獨立地為甲基、乙基、異丙基、丙基、苯甲基或2-甲氧基乙基，更佳甲基或乙基；
(ii)　將足夠量之水加至反應混合物中；及
(iii)　分離所要之2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯。
適用於根據本發明之鹼類為所有能夠將式(III)之丙二酸酯去質子化的鹼類。特別適用於根據本發明之鹼類為醇鹼類且具有通式X(OR3 )y ，其中X為鹼金屬陽離子(例如Na+ 或K+ )或為鹼土金屬陽離子(例如Mg2+ )，及R3 為C1-12 烷基，較佳為甲基及乙基，如果X為鹼金屬陽離子，則y為1，及如果X為鹼土金屬陽離子，則y為2。根據本發明之鹼類為(例如)第三-丁醇鉀及甲醇鈉，且基於經濟理由較佳者為甲醇鈉。
足夠量的水表示足以獲得所要式(I)之2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯及足以從反應混合物分離出此化合物的水量。式(II)之鹵乙醯氯對水的比率較佳係在從約1：0.5至約1：100之範圍，更特別是從約1：0.8至約1：50，尤其從約1：1至約1：30。較高比率是可能的，但經濟上是不合理的。
在步驟(i)中，根據本發明較佳者為加熱式(III)之丙二酸酯沒有溶劑也就是單獨本身，或在適當溶劑中。其後加鹼，視需要地在適當溶劑中(例如在甲醇中之甲醇鈉)，且較佳地同時蒸餾掉所形成之化合物Hy (OR3 )y 及/或溶劑(例如甲醇)。該鹼通常在高溫下，較佳在從約50℃至約250℃之範圍，更特別是在從約80℃至約150℃之範圍的內溫下添加。在從約90℃至約150℃之範圍的內溫為特佳。添加及/或式(II)化合物與所得丙二酸鹽之反應較佳發生於在從約5℃至約35℃之範圍，更特別是在從約10℃至約25℃之範圍的內溫。
其中所要通式(I)之2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯係從反應混合物分離之方法是任意的。較佳者為過濾及/或相分離。
式(II)之2-鹵乙醯氯類及式(III)之丙二酸酯類為市售商品或可藉由已知方法製備。
較佳式(III)之丙二酸酯類為該等其中R1 及/或R2 為甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、烯丙基、苯甲基、烷氧基烷基或C1-12 鹵烷基，更特別是甲基、乙基、正-丙基或丁基者。
較佳式(III)之丙二酸酯類另外為該等其中R1 及R2 為相同的化學基團，較佳甲基、乙基、正-丙基或丁基者。
本發明之方法可以下列流程說明：
流程2：
其中Hal、R1 、R2 、X、R3 及y具有上述定義之意義。
式(III)丙二酸酯與鹼之反應及後來與式(II)2-鹵乙醯氯之反應可發生於在溶劑存在下或其本身。反應較佳係在溶劑中進行。溶劑較佳使用於致使反應混合物在整個方法中保持容易可攪拌之量。預期用於實施本發明方法之溶劑包括所有在反應條件下為惰性之有機溶劑。根據本發明之溶劑也表示純溶劑之混合物。
適用於根據本發明之溶劑為(特別是)醚類(例如乙基丙基醚、甲基第三-丁基醚、正-丁基醚、苯甲基醚、苯基乙基、環己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二-正-丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、二乙二醇二甲基醚、三乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二噁烷及環氧乙烷及/或環氧丙烷)之聚基醚類；化合物諸如二氧化四氫噻吩及二甲亞碸、四亞甲基亞碸、二丙亞碸、苯甲基甲亞碸、二異丁亞碸、二丁亞碸、二異戊亞碸；碸類諸如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基異丁基及五亞甲基碸；脂族、環脂族或芳族烴類(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷諸如所謂的"白油溶劑"與含具有範圍在例如從40℃至250℃之沸點的成分，異丙基甲苯、沸騰範圍在從70℃至190℃內的石油餾、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯)；酯類(例如乙酸甲基、乙基、丁基、異丁酯、碳酸二甲、二丁酯或碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯)；醯胺類(例如六亞甲基磷醯胺(phosphoramide)、甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二丙基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基己內醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯啶酮、辛基己內醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲醯基哌啶、N,N’-1,4-二甲醯基哌)或其混合物。
用於根據本發明反應之較佳溶劑為芳族及/或脂族烴類，更特別是二甲苯、二異丙基苯及二氯苯。
作為溶劑，可能使用在步驟(i)的反應條件下藉由蒸餾可從反應混合物移除之本發明溶劑，較佳者為醇類諸如，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇(也就是正-丁醇、第三-丁醇、2-丁醇)及2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。溶劑之選擇視所使用之鹼而定。在使用烷醇鹼之情形下，則較佳使用對應醇類作為溶劑。
本發明之方法通常可在真空下、在大氣壓或在超大氣壓下進行。
所使用之溫度可根據起始原料改變。本發明之方法在從約0℃至約250℃範圍之溫度下，較佳在從約10℃至約180℃範圍之內溫下進行。該方法較佳在大氣壓及於從約20℃至約150℃範圍之內溫下進行。與鹼之反應可在較高內溫，更特別是在從約50℃至250℃之範圍下發生，及與式(II)鹵乙醯氯之反應可在較低內溫下發生，更特別是在從約0℃至約50℃範圍之內溫下發生。
所使用之式(III)丙二酸酯對所使用之鹼的比率可改變。然而，應避免顯著過量之鹼，由於該類過量會因為鹼與式(II)的鹵乙醯氯反應而減少反應的產量。式(III)丙二酸酯對所使用之鹼的比率較佳係在從約1：0.8至約1：1.5之範圍，更特別是從約1：0.9至約1：1.2，尤其從約1：1至約1：1.1。
所使用之式(II)鹵乙醯氯對所使用之式(III)丙二酸酯的比率可改變。一顯著過量不是反應的關鍵，但是不經濟的。所使用之式(II)鹵乙醯氯對所使用之式(III)丙二酸酯的比率較佳係在從約1：1.8至約1：2.5之範圍，更特別是在從約1：1.9至約1：2.2之範圍，尤其在從約1：2至約1：2.1之範圍。
識別"烷基"其本身或與其他術語組合，諸如芳烷基(例如)係指具有最多至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴鏈，也就是C1-12 烷基，較佳具有最多至6個碳原子，也就是C1-6 烷基，更佳具有最多至4個碳原子，也就是C1-4 烷基。該等烷基的例子為甲基、乙基、正-或異丙基、正-、異-、第二-或第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一基及正-十二癸基。烷基類可經適當取代基取代。
識別"芳基"-其本身或與其他術語組合-係指具有5至18個碳原子之環狀芳族稠合或非稠合基團。較佳芳基類具有6至14個碳原子(例如苯基或萘基)。芳基類之中，苯基為特佳。
識別"芳烷基類"表示本發明定義之"芳基"及"烷基"基團的組合，且芳烷基類通常經由烷基基團鍵結，其例子為苯甲基、苯乙基或α-甲基苯甲基。芳烷基之中，苯甲基為較佳。
識別"烷芳基"同樣地表示本發明定義之"芳基"及"烷基"基團的組合，且烷芳基類通常經由芳基基團鍵結，諸如甲苯基，例如。
識別"烷二基"或"伸烷基"係指如上述定義但具有另外的自由鍵結價之烷基類；即，它們具有2個鍵結位置。該等烷二基類的例子為亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸環丙基。
"鹵素"、"鹵"或"hal"為氟、氯、溴或碘，較佳氯或溴。
參考下列實例說明本發明，不限制本發明於這些實例。
 製備例： 實例1
將在0.98公斤的二甲苯中之丙二酸二甲酯(200克，1.5莫耳)加熱至90℃。經過1小時，計量加入272克(1.5莫耳)的在甲醇中之甲醇鈉。藉由蒸餾移除所釋出之甲醇。將夾套溫度加熱至110℃(內溫100℃)。冷卻至25℃之後，逐滴加入284克的在二甲苯中之氯乙醯氯(30%濃度)且逆流式冷卻(內溫25℃)。後來在25℃下攪拌3小時之後，逐滴加入567克的水。然後攪拌在室溫(也就是約20℃)下繼續另3小時。將有機相分離出來且將水相濃縮至乾。此產生177克的2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸甲酯，對應於74.8%產率(50.6%純度44.1%氯化鈉)。
1 H NMR(D2 O，298K)δ：3.73(s,3H),4.42(s,2H)
實例2
將在0.77公斤的二甲苯中之丙二酸二甲酯(143克，1.05莫耳)加熱至100℃。經過二小時，計量加入180克(1.00莫耳))的在甲醇中之甲醇鈉。藉由蒸餾移除所釋出之甲醇。將夾套溫度加熱至140℃(內溫125℃)。冷卻至15℃之後，逐滴加入57.6克的氯乙醯氯且逆流式冷卻(內溫15℃)。後來在25℃下攪拌3小時之後，逐滴加入18克的水。然後攪拌在40℃下繼續4小時，過濾該批料，及在真空中於40℃下乾燥殘餘物。此產生104克的2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸甲酯，對應於74.2%產率(56.9%純度，呈與NaCl之混合物)。
實例3
將在300毫升的二甲苯中之丙二酸二乙酯(50克，0.31莫耳)加熱至110℃。經過1小時，計量加入56克(0.3莫耳)的在甲醇中之甲醇鈉。藉由蒸餾移除所釋出之甲醇。將夾套溫度加熱至140℃(內溫125℃)。冷卻至15℃之後，逐滴加入17.6克的氯乙醯氯且逆流式冷卻(內溫15℃)。後來於25℃下攪拌3小時之後，逐滴加入100克的水。然後攪拌在40℃下繼續4小時，過濾該批料，及在真空中於40℃下乾燥殘餘物。此產生42.6克2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸甲酯及2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸乙酯混合物之形式，對應於73%產率(46%純度，呈與NaCl之混合物)。
乙酯之1 H NMR(D2 O，298K)δ：1.28(t,3H),3.73(s,3H),4.21(q,2H),4.42(s,2H)

Claims (6)

  1. 一種用於製備式(I)之2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之方法， 其包含下列步驟：(i)在甲醇鈉存在下及視需要地在溶劑存在下，使式(II)之鹵乙醯氯化合物 其中Hal為溴、氯或碘，與式(III)之丙二酸酯反應 其中R1 及R2 相同且為C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、C5-18 芳基、C5-18 鹵芳基、C7-19 烷芳基或C7-19 芳烷基，或為式-[A-O]m -B之烷氧基烷基，其中A為C2-4 烷二基，B為C1-6 烷基及m為1或2； (ii)將足夠量之水加至反應混合物；及(iii)分離所要之2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1 及R2 相同且為甲基、乙基、異丙基、丙基及苯甲基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該式(III)之丙二酸酯對所使用之鹼的比率係在從約1：0.8至約1：1.5之範圍。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中在鹵乙醯氯及水之間的比率係在從約1：0.5至約1：100之範圍。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該鹼係在步驟(i)中於從約50℃至約250℃範圍之內溫下添加至化合物(III)。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該化合物(II)係在步驟(i)中於從約0℃至約50℃範圍之內溫下添加。
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Mulholland et al., "A Synthesis of Tetronic Acid [Furan-2(3H),4(5H)-dione] and Three Analogues", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972, pages 1225-1231. *

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