CN104230818A - 替卡格雷中间体的改进制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的中间体4,6-二卤-2-（丙硫基）嘧啶-5-胺的改进制备方法，以及该中间体用于制备替卡格雷的应用。该方法通过相转移试剂的使用，不仅减少了卤化试剂的用量，减少了有毒物质的排放和处理；而且所得产品的收率高、纯度好，是一种更经济、更绿色、更适合工业应用的制备方法。

Description

替卡格雷中间体的改进制备方法
技术领域
本发明属于有机化学和药学领域，具体涉及一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的中间体4,6-二卤-2-（丙硫基）嘧啶-5-胺的制备方法，以及该中间体用于制备替卡格雷的应用。
背景技术
替卡格雷（Ticagrelor，曾用代号：AZD6140，ARC126532)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号：274693-27-5，具有如下式Ⅰ所示的化学结构：
替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC）上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效减少急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的发生率。因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。本品由阿斯利康（AstraZeneca）开发，商品名为Brilinta，2010年12月在欧盟首次获得上市批准，次年2月和8月又分别在英国和美国获准上市批准，到目前为止该药在全球40多个国家被批准上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是抗凝血药物中的一个佼佼者。
专利CN1334816A、CN1432017A、CN102149716A、CN102659815A、CN102675321A、CN102731467A、WO2011017108A2或WO2012138981A2等公开了替卡格雷的多种合成路线。其中以下合成路线具有原料易得，收率较高等优势。
上述路线中的关键原料之一为化合物Ⅵ，其一般是按以下路线制备：
该路线是以4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶为原料，经硝化得到化合物Ⅸ，再经氯代得到化合物Ⅷ，化合物Ⅷ经还原得到化合物Ⅵ，其中化合物Ⅸ的氯代制备化合物Ⅷ是该路线的关键步骤，已有多篇文献对该步工艺进行了研究。
专利CN1068574A、CN1195353A、CN1334816A、CN1270590A等公开的化合物Ⅷ的制备方法为：化合物Ⅸ与10-20当量的三氯氧磷在N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺存在下回流反应，反应完成后经醚萃取，然后有机相经干燥、浓缩，纯化得化合物Ⅷ，收率从60%到80%不等。
专利WO2011101740A1中公开的化合物Ⅷ的制备方法为：化合物Ⅸ与3-5当量的三氯氧磷在二异丙基乙基胺的存在下回流反应（或者加入甲苯做溶剂），反应完经后处理得化合物Ⅷ。
上述制备方法均使用了价格较贵、毒性较大的叔胺作缚酸剂，如N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺或N,N-二异丙基乙基胺；同时，氯化剂剧毒品三氯氧磷的用量较大，是理论用量的3倍以上。这些在环境保护、三废处理、生产成本等方面均存在不利影响。
另外，IP.comJournal(2011),11(3A),8.中公开了4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-1）的制备方法，该方法是将4当量的三溴氧磷加热至熔融，然后分批加入5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇（Ⅸ）反应。反应完成后，用冰水破坏多余的三溴氧磷，叔丁基甲基醚萃取，干燥，浓缩，柱层析得产物，收率32%（柱层析纯度98.2%）。该方法操作麻烦，溴化试剂用量较多，产品收率低，而且需要柱层析来纯化。
若参照化合物Ⅷ还原成化合物Ⅵ的方法，将4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-1）还原制得4,6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（Ⅵ-1），可为制备替卡格雷I提供新的技术方案。
针对上述制备方法的不足，我们进行了工艺优化和改进，惊喜的发现用相转移试剂替代叔胺，不仅可以减少卤化试剂的用量，减少有毒物质的排放和处理；而且所得产品的收率高、纯度好，是一种更经济、更绿色、更适合工业应用的制备方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种制备4,6-二卤-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-2）的改进方法，该方法更经济、更绿色、更适合工业应用。
本发明的另一目的在于提供4,6-二卤-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶在制备4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺，进而制备替卡格雷中的用途。
为实现上述发明目的，本发明采用了下述的技术方案：
本发明首先提供了一种式Ⅷ-2所示化合物的制备方法，该方法包括：式Ⅸ所示的5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇在相转移试剂存在下，与氯化试剂或溴化试剂反应，
其中R为Cl或Br。
上述方法中，相转移试剂是指能将其他相中的物质转移到同相中的一类化合物，包括季铵盐或碱类（如苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、氢氧化四甲铵、氢氧化三甲基乙基铵等），季磷盐类（如氯化四苯鏻、氯化十六烷基三丁基鏻等），冠醚类（如18-冠-6、15-冠-5、环糊精等）等。
上述方法中，相转移试剂与式Ⅸ化合物的投料摩尔比一般为0.1:1到10:1。
上述方法中，氯化试剂包括三氯氧磷、三氯化磷等；溴化试剂包括三溴氧磷、三溴化磷等。
上述方法中，氯化试剂或溴化试剂与式Ⅸ化合物的投料摩尔比一般为2.1:1到10:1。
上述方法中，反应可直接在液态的氯化试剂或溴化试剂中进行，也可加入其他非质子溶剂，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
上述方法中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为50℃-80℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述方法中，反应完毕后，可用本技术领域常规的方法进行后处理，例如包括下述方法的单用或联用：浓缩除去溶剂或过量的卤化试剂；或加入水淬灭剩余的氯化试剂或溴化试剂，然后用水不互溶的溶剂如正己烷、甲基叔丁基醚等萃提，再浓缩有机相。
上述方法中，可选的，将所制得的式Ⅷ-2化合物进一步经还原并纯化制得式Ⅵ-2化合物，
其中R为Cl或Br。
更进一步的，可将所制得的式Ⅵ-2化合物与式Ⅶ化合物或其盐缩合，再重氮化成环，然后与式Ⅲ化合物或其盐缩合，最后脱保护制得替卡格雷。
在一具体实施方案中，本发明将式Ⅷ-2化合物中R选为Cl，即提供了示Ⅷ所示化合物的制备方法，该方法包括：式Ⅸ所示的5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇在相转移试剂存在下，与氯化试剂反应，
上述方法中，相转移试剂包括季铵盐或碱类（如苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、氢氧化四甲铵、氢氧化三甲基乙基铵等），季磷盐类（如氯化四苯鏻、氯化十六烷基三丁基鏻等），冠醚类（如18-冠-6、15-冠-5、环糊精等）等；优选为四丁基溴化铵。
上述方法中，相转移试剂与式Ⅸ化合物的投料摩尔比一般为0.1:1到10:1，优选为2:1到4:1。
上述方法中，氯化试剂包括三氯氧磷和三氯化磷等，优选为三氯氧磷。
上述方法中，氯化试剂与式Ⅸ化合物的投料摩尔比一般为2.1:1到10:1，优选为2.3：1到2.8:1。
上述方法中，反应可直接在液态的氯化试剂中进行，也可加入其他非质子溶剂，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
上述方法中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为50℃-80℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述方法中，反应完毕后，可用本技术领域常规的方法进行后处理，例如包括下述方法的单用或联用：浓缩除去溶剂或过量的氯化试剂；或加入水淬灭剩余的氯化试剂，然后用水不互溶的溶剂如正己烷、甲基叔丁基醚等萃提，再浓缩有机相。
上述方法中，可选的，将所制得的式Ⅷ化合物进一步经还原并纯化制得式Ⅵ化合物，其制备操作可按CN1154650A中公开的方法进行；更进一步的，可将所制得的Ⅵ与式Ⅶ化合物或其盐缩合制得式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物经重氮化成环制得式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物或其盐缩合制得式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物经脱保护制得式Ⅰ替卡格雷。其制备操作可按CN1432017A中公开的方法进行。
在另一具体实施方案中，本发明将式Ⅷ-2化合物中R选为Br，即提供了式Ⅷ-1所示化合物的制备方法，该方法包括：式Ⅸ所示的5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇在相转移试剂存在下，与溴化试剂反应，
上述方法中，相转移试剂包括季铵盐或碱类（如苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、氢氧化四甲铵、氢氧化三甲基乙基铵等），季磷盐类（如氯化四苯鏻、氯化十六烷基三丁基鏻等），冠醚类（如18-冠-6、15-冠-5、环糊精等）等；优选为四丁基溴化铵。
上述方法中，相转移试剂与式Ⅸ化合物的投料摩尔比一般为0.1:1到10:1，优选为2:1到4:1。
上述方法中，溴化试剂包括三溴氧磷和三溴化磷等，优选为三溴氧磷。
上述方法中，溴化试剂与式Ⅸ化合物的投料摩尔比一般为2.1:1到10:1，优选为2.3：1到2.8:1。
上述方法中，反应可直接在液态的溴化试剂中进行，也可加入其他非质子溶剂，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
上述方法中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为50℃-80℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述方法中，反应完毕后，可用本技术领域常规的方法进行后处理，例如包括下述方法的单用或联用：浓缩除去溶剂；或加入水淬灭剩余的溴化试剂，然后用水不互溶的溶剂如正己烷、甲基叔丁基醚等萃提，再浓缩有机相。
上述方法中，所得化合物Ⅷ-1收率大于50%，HPLC纯度大于97%。
上述方法中，可选的，将所制得的式Ⅷ-1化合物进一步经还原并纯化制得式Ⅵ-1化合物；更进一步的，可将制得的式Ⅵ-1化合物与式Ⅶ化合物或其盐缩合制得式Ⅴ-1化合物；式Ⅴ-1化合物经重氮化成环制得式Ⅳ-1化合物；式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物或其盐缩合制得式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物经脱保护制得式Ⅰ替卡格雷。
本发明提供的上述制备化合物Ⅷ-1的方法，与现有技术相比，不仅减少了溴化试剂的用量，简化了后处理操作，而且提高了化合物Ⅷ-1的收率以及纯度。
另一方面，本发明提供了一种由式Ⅷ-2所示的4,6-二卤-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶制备高纯度式Ⅵ-2所示的4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的方法，该方法包括：
(1)、4,6-二卤-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶Ⅷ-2经还原试剂还原，得4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺Ⅵ-2粗品，
(2)、4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺Ⅵ-2粗品经多元羧酸和适宜的碱处理后得到高纯度的4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺，
其中R为Cl或Br。
上述方法步骤（1）中，还原试剂包括铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉等，其中优选铁粉/醋酸。
上述方法步骤（1）中，反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水等或它们的混合物，其中优选甲醇、乙醇和水的混合物。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为40℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（1）中，反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述方法步骤（1）中，反应完成后，可采用本领域的常规方法进行后处理，如先滤除催化剂，然后浓缩滤液，或进一步的，用甲基叔丁基醚、乙酸乙酯等溶剂萃取浓缩残留物，萃取有机相再经洗涤、干燥、浓缩等操作。
上述方法步骤（2）中，多元羧酸是指含有两个或两个以上羧基的羧酸，包括L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，内消旋酒石酸，L-苹果酸，D-苹果酸，DL-苹果酸，柠檬酸等；其中优选L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸或内消旋酒石酸。
上述方法步骤（2）中，多元羧酸基于化合物Ⅷ-2的投料摩尔量比（即：多元羧酸:Ⅷ-2）一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法步骤（2）中，适宜的碱包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（2）中，碱的摩尔用量一般大于中和多元羧酸所消耗的摩尔量与Ⅷ-2投料摩尔量之和。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂包括乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、聚乙二醇-400、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等或它们的混合物，其中优选N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为20℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（2）中，反应完成后，可采用本领域的常规方法进行后处理，如先加入适量水淬灭反应，然后用乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯等溶剂萃取浓缩残留物，萃取有机相再经洗涤、干燥、浓缩等操作。
上述方法步骤（2）中，高纯度的4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺Ⅵ-2是指其HPLC纯度大于97%，优选为大于98%，更优选为大于99%。
上述方法步骤（1）或（2）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（2）中，可选的，将所制得的高纯度4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺Ⅵ-2进一步的制得替卡格雷。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种由式Ⅷ-1所示的4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶制备高纯度的式Ⅵ-1所示的4,6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的方法，该方法包括：
（1）、4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶Ⅷ-1经还原试剂还原，得到4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶Ⅵ-1粗品，
（2）、4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶Ⅵ-1粗品经多元羧酸和适宜的碱处理后得到高纯度的4,6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺Ⅵ-1，
上述方法步骤（1）中，还原试剂包括铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、铁粉/氯化铵、锌粉/盐酸、钯碳催化剂/氢气、铂钒催化剂/氢气或保险粉等，其中优选铁粉/醋酸。
上述方法步骤（1）中反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、水等或它们的混合物，其中优选甲醇、乙醇和水的混合物。
上述方法步骤（1）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为40℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（1）中，反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述方法步骤（1）中，反应完成后，可采用本领域的常规方法进行后处理，如趁热过滤，母液减压浓缩，残留物用溶剂萃取，并洗涤，有机相干燥，过滤，减压浓缩等。
上述方法步骤（2）中，适宜的酸一般为多羧酸，包括L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，内消旋酒石酸，L-苹果酸，D-苹果酸，DL-苹果酸，柠檬酸等；其中优选L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸或内消旋酒石酸。
上述方法步骤（2）中，适宜的酸的投料摩尔量以化合物Ⅷ-1为准，其摩尔比（酸:Ⅷ-1）一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法步骤（2）中，适宜的碱包括，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（2）中，碱的摩尔用量一般大于中和适宜的有机酸所消耗的摩尔量与式Ⅷ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂包括乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、聚乙二醇-400、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等或它们的混合物，其中优选N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为20℃至溶剂沸点。
上述方法步骤（2）中，反应完成后，可采用本领域的常规方法进行后处理，如先加入适量水淬灭反应，然后用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯等溶剂萃取浓缩残留物，萃取有机相再经洗涤、干燥、浓缩等操作。
上述方法步骤（2）中，高纯度的式Ⅵ-1化合物是指其HPLC纯度大于97%，优选为大于98%，更优选为大于99%。
上述方法步骤（1）或（2）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（2）中，可选的，将所制得的式Ⅵ-1化合物进一步的制得替卡格雷。
进一步的，本发明提供了由4,6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(式Ⅵ-1)制备替卡格雷（式Ⅰ）的几种路线：
路线一：
路线二：
路线三：
路线四：
在一具体实施方案中，本发明按上述路线一，提供了由4,6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(式Ⅵ-1)制备替卡格雷（式Ⅰ）的方法，该方法包括：
（1）将式Ⅶ化合物或其盐与式Ⅵ-1化合物反应得到式Ⅴ-1化合物；
（2）将式Ⅴ-1化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅳ-1化合物；
（3）将式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物或其盐反应生成式Ⅱ化合物；
（4）将式Ⅱ化合物脱保护得到式Ⅰ所示的替卡格雷。
上述方法步骤（1）中，式Ⅶ化合物可按CN101143864A中公开的方法制备。
上述方法步骤（1）中，形成式Ⅶ化合物盐的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或草酸。在一实施方案中，式Ⅶ化合物的盐选为式Ⅶ化合物单L-酒石酸盐。在一实施方案中，式Ⅶ化合物单L-酒石酸盐晶体形态存在。在一实施方案中，式Ⅶ化合物单L-酒石酸盐晶体的粉末Ⅹ-射线衍射图谱（使用CuKα源，的特征为：在2θ值为6.3°（±0.2°）、12.6°（±0.2°）、13.7°（±0.2°）、16.1°（±0.2°）、17.0°（±0.2°）、19.0°（±0.2°）、20.0°（±0.2°）、20.2°（±0.2°）、21.0°（±0.2°）、21.5°（±0.2°）、22.4°（±0.2°）、25.6°（±0.2°）、30.1°（±0.2°）等位置有对应的特征衍射峰。在一实施方案中，式Ⅶ化合物单L-酒石酸盐晶体的粉末Ⅹ-射线衍射图谱（使用CuKα源，的特征为：在2θ值为6.3°（±0.2°）、12.6°（±0.2°）、13.7°（±0.2°）、14.5°（±0.2°）、16.1°（±0.2°）、17.0°(±0.2°）、18.3°（±0.2°）、19.0°（±0.2°）、20.0°（±0.2°）、20.2°（±0.2°）、21.0°（±0.2°）、21.5°（±0.2°）、22.4°（±0.2°）、23.1°（±0.2°）、23.7°（±0.2°）、24.4°（±0.2°）、25.6°（±0.2°）、26.7°（±0.2°）、27.4°（±0.2°）、28.1°（±0.2°）、28.4°（±0.2°）、30.1°（±0.2°）、31.0°（±0.2°）、31.6°（±0.2°）、32.7°（±0.2°）、35.3°（±0.2°）、35.9°（±0.2°）、36.7°（±0.2°）、37.5°（±0.2°）等位置有对应的特征衍射峰。在一实施方案中，上述式Ⅶ化合物单L-酒石酸盐晶体具有良好的纯度(如HPLC纯度大于97%，大于98%或大于99%)和稳定性。
上述方法步骤（1）中，一般需加入一定量的碱，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（1）中，Ⅵ-1化合物与Ⅶ化合物或其盐的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法步骤（1）中，碱的摩尔用量一般大于式Ⅶ化合物的盐引入的酸根的摩尔量与Ⅵ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（1）中，反应溶剂包括乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物，其中优选N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（1）中的反应温度一般为70℃至溶剂沸点，优选为80℃-100℃。
上述方法步骤（2）中，“重氮化试剂”包括亚硝酸或亚硝酸酯等；其中亚硝酸可由亚硝酸盐（如亚硝酸钠、亚硝酸钾等）与酸（如盐酸、乙酸等）原位制备；其中亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯等，其中优选亚硝酸钠与乙酸原位制备亚硝酸。
上述方法步骤（2）中，式Ⅴ-1化合物与重氮化试剂的投料摩尔比一般为1:0.8至1:2，优选为1:1到1:1.5。
上述方法步骤（2）中，溶剂包括为甲苯、乙酸、水等或其混合物。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为-15℃-40℃，优选为-5℃-25℃。
上述方法步骤（3）中，形成式Ⅲ化合物盐的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、R-扁桃酸或盐酸。
在一实施方案中，式Ⅲ化合物的盐选为式Ⅲ化合物单R-扁桃酸盐。在一实施方案中，式Ⅲ化合物单R-扁桃酸盐以晶体形态存在。在一实施方案中，式Ⅲ化合物单R-扁桃酸盐晶体的粉末Ⅹ-射线衍射图谱（使用CuKα源，的特征为：在2θ值为5.3°（±0.2°）、15.7°（±0.2°）、17.7°（±0.2°）、18.4°（±0.2°）、18.9°（±0.2°）、19.9°（±0.2°）、22.6°（±0.2°）、23.3°（±0.2°）、24.5°（±0.2°）、25.8°（±0.2°）、27.7°（±0.2°）、28.3°（±0.2°）、32.6°（±0.2°）、34.6°（±0.2°）等位置有对应的特征衍射峰。在一实施方案中，式Ⅲ化合物单R-扁桃酸盐晶体的粉末Ⅹ-射线衍射图谱（使用CuKα源，的特征为：在2θ值为5.3°（±0.2°）、5.9°（±0.2°）、12.6°（±0.2°）、14.2°（±0.2°）、15.7°（±0.2°）、16.2°（±0.2°）、17.7°（±0.2°）、18.4°（±0.2°）、18.9°（±0.2°）、19.4°（±0.2°）、19.9°（±0.2°）、21.1°（±0.2°）、22.1°（±0.2°）、22.6°（±0.2°）、23.3°（±0.2°）、24.5°（±0.2°）、25.8°（±0.2°）、26.3°（±0.2°）、27.0°（±0.2°）、27.3°（±0.2°）、27.7°（±0.2°）、28.3°（±0.2°）、29.5°（±0.2°）、30.5°（±0.2°）、31.8°（±0.2°）、32.6°（±0.2°）、33.2°（±0.2°）、34.6°（±0.2°）、35.1°（±0.2°）、35.6°（±0.2°）、37.6°（±0.2°）、38.2°（±0.2°）等位置有对应的特征衍射峰。在一实施方案中，上述式Ⅲ化合物单R-扁桃酸盐晶体具有良好的纯度(如HPLC纯度大于97%，大于98%或大于99%)和稳定性。
上述方法步骤（3）中，一般需加入一定量的碱，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（3）中，溶剂一般为非质子溶剂，包括乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等或它们的混合物，其中优选甲苯或乙腈。
上述方法步骤（3）中，式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物或其盐的投料摩尔比一般为0.7:1至1.3:1，优选为0.8:1至1.2:1。
上述方法步骤（3）中，碱的摩尔用量一般大于式Ⅲ化合物的盐引入的酸根的摩尔量与式Ⅳ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（3）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃-40℃。
上述方法步骤（4）中，脱保护的试剂一般为酸，包括有机酸和无机酸；适宜的有机酸包括甲磺酸、三氟乙酸等；适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等，其中优选为盐酸。
上述方法步骤（4）中，反应溶剂一般包含水与有机溶剂组成的混合溶剂，其中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、二氯甲烷等，其中优选甲醇或甲苯。
上述方法步骤（4）中的反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃-40℃。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）或（4）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）或（4）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
本发明提供的上述制备替卡格雷的中间体化合物以及利用这些中间体制备替卡格雷的方法与现有技术相比，在原材料易得性、生产效率、产品收率等方面具有改进效果。
比如，本发明提供的替卡格雷制备方法中，中间体式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物缩合时，反应时间约1小时；而CN1432017A中公开的该步反应时间为13小时。因此，本发明提供的替卡格雷制备方法具有更高的生产效率。
又如，在收率方面，本发明提供的从式Ⅶ化合物的L-酒石酸盐和式Ⅵ-1化合物开始，制备替卡格雷的工艺中，总收率可达约85%，而CN1432017A以及CN102149716A的对应的总收率分别为55%和79%。因此，本发明提供的替卡格雷制备方法收率更高。
再如，本路线涉及的中间体式Ⅵ-1、式Ⅴ-1和式Ⅳ-1化合物等，具有良好的稳定性，利于贮存。
本发明提供的上述制备替卡格雷工艺路线，与现有技术相比，在反应条件、反应效率、产品质量等方面都有改进效果。以式Ⅴ以及新路线中的式Ⅴ-1的制备进行对比研究，如下：
从上表对比可以看出，本发明提供的改进制备方法可在较低反应温度、常规反应条件下、较短反应时间、较高收率的制得产品。
在又一具体实施方案中，我们采用了路线二所描述的工艺，利用化合物Ⅵ-1制备了替卡格雷（式Ⅰ），该方法包括如下步骤：
（1）将式Ⅶ化合物或其盐脱保护得到式Ⅻ化合物；
（2）将式Ⅻ化合物或其盐与式Ⅵ-1化合物反应得到式Ⅺ化合物；
（3）将式Ⅺ化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅹ化合物；
（4）将式Ⅹ化合物与式Ⅲ化合物或其盐反应生成式Ⅰ所示的替卡格雷。
上述方法步骤（1）中，式Ⅻ化合物可按WO2013037942A1中公开的方法制备。
上述方法步骤（2）中，形成式Ⅻ化合物盐的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或草酸。
上述方法步骤（2）中，一般需加入一定量的碱，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（2）中，Ⅵ-1化合物与Ⅻ化合物或其盐的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法步骤（2）中，碱的摩尔用量一般大于式Ⅻ化合物的盐引入的酸根的摩尔量与Ⅵ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂包括乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物，其中优选N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（2）中的反应温度一般为70℃至溶剂沸点，优选为80℃-100℃。
上述方法步骤（3）中，“重氮化试剂”包括亚硝酸或亚硝酸酯等；其中亚硝酸可由亚硝酸盐（如亚硝酸钠、亚硝酸钾等）与酸（如盐酸、乙酸等）原位制备；其中亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯等，其中优选亚硝酸钠与乙酸原位制备亚硝酸。
上述方法步骤（3）中，式Ⅺ化合物与重氮化试剂的投料摩尔比一般为1:0.8至1:2，优选为1:1到1:1.5。
上述方法步骤（3）中，溶剂包括为甲苯、乙酸、水等或其混合物。
上述方法步骤（3）中，反应温度一般为-15℃-40℃，优选为-5℃-25℃。
上述方法步骤（4）中，形成式Ⅲ化合物盐的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、R-扁桃酸或盐酸。
上述方法步骤（4）中，一般需加入一定量的碱，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（4）中，溶剂一般为非质子溶剂，包括乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等或它们的混合物，其中优选甲苯或乙腈。
上述方法步骤（4）中，式Ⅹ化合物与式Ⅲ化合物或其盐的投料摩尔比一般为0.7:1至1.3:1，优选为0.8:1至1.2:1。
上述方法步骤（4）中，碱的摩尔用量一般大于式Ⅲ化合物的盐引入的酸根的摩尔量与式Ⅹ化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（4）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃-40℃。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）或（4）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）或（4）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
在又一具体实施方案中，我们采用了路线三所描述的工艺，利用化合物Ⅵ-1制备了替卡格雷（式Ⅰ），该方法包括如下步骤：
（1）将式Ⅶ化合物或其盐与式Ⅵ-1化合物反应得到式Ⅴ-1化合物；
（2）将式Ⅴ-1化合物脱保护得到式Ⅺ化合物；
（3）将式Ⅺ化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅹ化合物；
（4）将式Ⅹ化合物与式Ⅲ化合物或其盐反应得到式Ⅰ所示的替卡格雷。
上述方法步骤（1）中，式Ⅶ化合物可按CN101143864A中公开的方法制备。
上述方法步骤（1）中，形成式Ⅶ化合物盐的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或草酸。
上述方法步骤（1）中，一般需加入一定量的碱，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（1）中，Ⅵ-1化合物与Ⅶ化合物或其盐的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法步骤（1）中，碱的摩尔用量一般大于式Ⅶ化合物的盐引入的酸根的摩尔量与Ⅵ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（1）中，反应溶剂包括乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物，其中优选N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（1）中的反应温度一般为70℃至溶剂沸点，优选为80℃-100℃。
上述方法步骤（2）中，脱保护的试剂一般为酸，包括有机酸和无机酸；适宜的有机酸包括甲磺酸、三氟乙酸等；适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等，其中优选盐酸。
上述方法步骤（2）中，反应溶剂一般包含水与有机溶剂组成的混合溶剂，其中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、二氯甲烷等，其中优选甲醇或甲苯。
上述方法步骤（2）中的反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃-40℃。
上述方法步骤（3）中，“重氮化试剂”包括亚硝酸或亚硝酸酯等；其中亚硝酸可由亚硝酸盐（如亚硝酸钠、亚硝酸钾等）与酸（如盐酸、乙酸等）原位制备；其中亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯等，其中优选亚硝酸钠与乙酸原位制备亚硝酸。
上述方法步骤（3）中，式Ⅺ化合物与重氮化试剂的投料摩尔比一般为1:0.8至1:2，优选为1:1到1:1.5。
上述方法步骤（3）中，溶剂包括为甲苯、乙酸、水等或其混合物。
上述方法步骤（3）中，反应温度一般为-15℃-40℃，优选为-5℃-25℃。
上述方法步骤（4）中，形成式Ⅲ化合物盐的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、R-扁桃酸或盐酸。
上述方法步骤（4）中，一般需加入一定量的碱，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（4）中，溶剂一般为非质子溶剂，包括乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等或它们的混合物，其中优选甲苯或乙腈。
上述方法步骤（4）中，式Ⅹ化合物与式Ⅲ化合物或其盐的投料摩尔比一般为0.7:1至1.3:1，优选为0.8:1至1.2:1。
上述方法步骤（4）中，碱的摩尔用量一般大于式Ⅲ化合物的盐引入的酸根的摩尔量与式Ⅹ化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（4）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃-40℃。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）或（4）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）或（4）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
在又一具体实施方案中，我们采用了路线四所描述的工艺，利用化合物Ⅵ-1制备了替卡格雷（式Ⅰ），该方法包括如下步骤：
（1）将式Ⅶ化合物或其盐与式Ⅵ-1化合物反应得到式Ⅴ-1化合物；
（2）将式Ⅴ-1化合物在重氮化试剂存在下转化成式Ⅳ-1化合物；
（3）将式Ⅳ-1化合物脱保护生成式Ⅹ化合物；
（4）将式Ⅹ化合物与式Ⅲ化合物或其盐反应生成式Ⅰ所示的替卡格雷。
上述方法步骤（1）中，式Ⅶ化合物可按CN101143864A中公开的方法制备。
上述方法步骤（1）中，形成式Ⅶ化合物盐的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或草酸。
上述方法步骤（1）中，一般需加入一定量的碱，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（1）中，Ⅵ-1化合物与Ⅶ化合物或其盐的投料摩尔比一般为3:1至0.8:1，优选为1.5:1至1.0:1。
上述方法步骤（1）中，碱的摩尔用量一般大于式Ⅶ化合物的盐引入的酸根的摩尔量与Ⅵ-1化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（1）中，反应溶剂包括乙二醇、高沸点极性非质子溶剂（如沸点高于85℃的N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氧六环等）等或它们的混合物，其中优选N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法步骤（1）中的反应温度一般为70℃至溶剂沸点，优选为80℃-100℃。
上述方法步骤（2）中，“重氮化试剂”包括亚硝酸或亚硝酸酯等；其中亚硝酸可由亚硝酸盐（如亚硝酸钠、亚硝酸钾等）与酸（如盐酸、乙酸等）原位制备；其中亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯等，其中优选亚硝酸钠与乙酸原位制备亚硝酸。
上述方法步骤（2）中，式Ⅴ-1化合物与重氮化试剂的投料摩尔比一般为1:0.8至1:2，优选为1:1到1:1.5。
上述方法步骤（2）中，溶剂包括为甲苯、乙酸、水等或其混合物。
上述方法步骤（2）中，反应温度一般为-15℃-40℃，优选为-5℃-25℃。
上述方法步骤（3）中，脱保护的试剂一般为酸，包括有机酸和无机酸；适宜的有机酸包括甲磺酸、三氟乙酸等；适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等，其中优选盐酸。
上述方法步骤（3）中，反应溶剂一般包含水与有机溶剂组成的混合溶剂，其中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、二氯甲烷等，其中优选甲醇或甲苯。
上述方法步骤（3）中的反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃-40℃。
上述方法步骤（4）中，形成式Ⅲ化合物盐的酸包括无机酸或有机酸；其中适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸包括L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、R-扁桃酸、R-α-甲氧基苯乙酸、富马酸、D-苹果酸、D-樟脑磺酸、S-酮基蒎酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；其中优选L-酒石酸、R-扁桃酸或盐酸。
上述方法步骤（4）中，一般需加入一定量的碱，包括有机碱或无机碱；其中适宜的有机碱包括叔胺（如三乙胺、二异丙基乙基胺等）；适宜的无机碱包括碱金属、碱士金属的氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸盐（如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、磷酸盐（如磷酸钠、磷酸钾等）、磷酸氢盐（如磷酸氢钠、磷酸氢钾等）等；其中优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述方法步骤（4）中，溶剂一般为非质子溶剂，包括乙腈、甲苯、丙酮、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等或它们的混合物，其中优选甲苯或乙腈。
上述方法步骤（4）中，式Ⅹ化合物与式Ⅲ化合物或其盐的投料摩尔比一般为0.7:1至1.3:1，优选为0.8:1至1.2:1。
上述方法步骤（3）中，碱的摩尔用量一般大于式Ⅲ化合物的盐引入的酸根的摩尔量与式Ⅹ化合物投料摩尔量之和。
上述方法步骤（3）中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选为10℃-40℃。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）或（4）中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤（1）、（2）、（3）或（4）中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理或经分离后不经进一步纯化直接用于下一步。
总的说来，本发明提供的上述替卡格雷的改进制备方法与现有技术相比，原材料更易得，操作更简便，反应时间更短，产品收率更高，更有利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例中核磁测试是用BrukeAV-Ⅱ300MHz或400MHz核磁共振仪，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜（DMSO-d6）作测试溶剂，四甲基硅烷作内标，在室温下完成的。质谱测试是用AgilentQuadrupoleLC/MS6120B，ESI正模式完成的。
实施例1：4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-1）的制备
室温搅拌下，在乙腈400ml中，依次加入三溴氧磷172.0g（600.0mmol，2.5eq），四丁基溴化铵232.1g（720.0mmol，3.0eq）和5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇(Ⅸ)55.4g（240.0mmol，1.0eq）（可按WO2011101740所述方法制备），然后升温至回流；TLC显示反应结束后减压浓缩，残余物在搅拌下加入到冰水中，然后再加入正己烷1L，过滤，分出滤液中的有机层，水层再用正己烷500ml×2反萃，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液300ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物58.8g（对Ⅸ的摩尔收率68.9%）。
产物分析数据：
HPLC纯度：98.5%。
1HNMR（300MHz，CDCl3）δ:3.19-3.14(t，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.09-1.05(t，3H)。
(+)-ESI-MS:358.7，359.4，360.2。
实施例2：4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-1）的制备
参照实施例1的操作，使用不同的相转移试剂制备4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-1），结果如下：
相转移试剂 相转移试剂与式（Ⅸ)的摩尔投料比 收率
十六烷基三甲基溴化铵 3.2：1 63%
18-冠-6 2.5：1 52%
氯化四苯鏻 2.5：1 58%
实施例3：4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ）的制备
室温下，将四丁基溴化铵41.8g（129.9mmol，3.0eq）和5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇(Ⅸ)10.0g（43.3mmol，1.0eq）加入到乙腈100ml中，然后滴加三氯氧磷16.6g（108.3mmol，2.5eq），滴加完毕后升温至约70℃反应；TLC显示反应结束后减压浓缩，残余物在搅拌下加入到冰水中，然后用正己烷250ml×2反萃，有机相用饱和氯化钠水溶液100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物11.2g（对Ⅸ的摩尔收率96.6%）。
实施例4：4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺（Ⅵ-1粗品）的制备
室温搅拌下，将4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(Ⅷ-1)58.1g（163.0mmol，1.0eq）、还原铁粉27.3g（488.0mmol，3.0eq）加入到甲醇400ml中，滴加乙酸262.0g，然后升温至55-60℃反应，TLC显示反应结束后趁热过滤，减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯500ml充分混合后抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液200ml×2和饱和氯化钠水溶液100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺粗品（Ⅵ-1粗品）。
产物分析数据：
HPLC纯度：79.3%。
(+)-ESI-MS:325.7，327.7，329.6。
实施例5：4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺（Ⅵ-1）的制备
室温搅拌下，将实施例4所得的4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺粗品（Ⅵ-1粗品）溶解于N-甲基吡咯烷酮60ml中，再加入DL-酒石酸29.4g（195.6mmol）和三乙胺65.9g（652.0mmol），然后加热至80-85℃反应3小时，加入水60ml和乙酸乙酯300ml搅拌，分出有机相，然后用3.0mol/L的盐酸水溶液60ml洗涤；有机相经减压浓缩，得标题化合物（Ⅵ-1）。
产物分析数据：
HPLC纯度：99.0%
1HNMR（300MHz，CDCl3）δ:4.32(s，2H)，3.09-3.05(t，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.06-1.01(t，3H)。
13CNMR（75MHz，CDCl3）δ:159.1，137.0，135.0，33.4，22.4，13.4。
(+)-ESI-MS:325.7，327.7，329.6。
实施例6：2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-溴-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅴ-1)的制备
将三乙胺9.1g（90.0mmol，3.0eq）加入到4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺(Ⅵ-1)13.7g（42.0mmol，1.4eq）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(Ⅶ)的L-酒石酸盐11.0g（30.0mmol，1.0eq）的N-甲基吡咯烷酮150ml的悬浊液中，加完后体系变澄清，然后加热至85-90℃搅拌6小时，加入水150ml，乙酸乙酯300ml×3萃取，饱和氯化钠水溶液300ml×2洗涤有机相，减压浓缩后得到标题化合物13.3g（对Ⅶ的摩尔收率95.5%），可直接用于下一步反应。
产物分析数据：
1HNMR（300MHz，CDCl3）δ:6.34-6.32(d，1H)，4.57-4.48(m，3H)，3.92-3.91(d，1H)，3.82-3.76(m，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，3.39(brs，3H)，3.16-3.06(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，1.93-1.88(d，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.39(s，3H)，1.21(s，3H)，1.00-0.95(t，3H)。
13CNMR（75MHz，CDCl3）δ:153.6，137.4，122.4，119.1，110.3，85.2，84.5，82.8，70.4，61.9，56.8，33.2，32.4，26.1，23.8，23.2，13.5。
(+)-ESI-MS：462.9，465.9。
实施例7：2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基]-1-乙醇(Ⅳ-1)的制备
将按实施例6制得的式Ⅴ-1化合物11.9g(25.8mmol，1.0eq)溶解于乙酸100ml和水30ml中，然后在0-5°C下加入亚硝酸钠2.0g（28.3mmol，1.1eq）的水10ml溶液，然后继续在0-5°C下搅拌，TLC显示反应结束后加入饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，乙酸乙酯抽提，减压浓缩干后得标题化合物粉红色油状液体12.1g（对Ⅴ-1的摩尔收率99.5%），可直接用于下一步反应。
产物分析数据：
1HNMR（300MHz，CDCl3）δ:5.54-5.52(m，1H)，5.23-5.21(m，1H)，4.89-4.87(d，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.67-3.50(m，4H)，3.23-3.18(t，2H)，2.75-2.66(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.37(s，3H)，1.12-1.07(t，3H)。
13CNMR（75MHz，CDCl3）δ:171.3，149.1，144.9，134.1，112.1，83.7，83.1，82.5，70.4，63.1，61.3，35.4，33.5，26.5，24.2，22.0，13.3。
(+)-ESI-MS：474.1，475.0。
实施例8：2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基]-1-乙醇(Ⅱ)的制备
将按实施例7所得式Ⅳ-1化合物11.6g（24.5mmol，1.0eq）溶于乙腈150ml中，在20-25℃依次加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺(Ⅲ)的R-扁桃酸盐7.9g（24.5mmol，1.0eq），三乙胺8.7g（85.8mmol，3.5eq），然后保持在20-25℃搅拌1小时，TLC显示反应结束，减压浓缩，残余物加入水150ml，乙酸乙酯300ml×2萃取，有机相减压浓缩干得到标题化合物13.1g（对Ⅲ的摩尔收率95.3%），可直接用于下一步反应。
实施例9：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅰ)的制备
将按实施例8所得的式Ⅱ化合物12.4g（22.1mmol，1.0eq）溶解于甲醇200ml中，20-25℃下加入3mol/L的盐酸水溶液73.7ml（221.1mmol，10.0eq），然后在20-25℃搅拌反应，TLC显示反应结束后用45%的氢氧化钠水溶液中和至pH=7，减压浓缩，残余物中加入水100ml，乙酸乙酯300ml×2萃取，饱和氯化钠水溶液100ml洗涤，减压浓缩干，乙酸乙酯/异辛烷结晶得替卡格雷（Ⅰ）10.9g（对Ⅱ的摩尔收率94.5%）；白色固体；HPLC纯度：99.4%。
实施例10：2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-溴-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅴ-1)的制备
将三乙胺7.1g（70.0mmol，4.0eq）加入到4,6-二溴-2-(丙硫基)-5-嘧啶胺（Ⅵ-1）8.0g（24.5mmol，1.4eq）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(Ⅶ)的L-酒石酸盐6.4g（17.5mmol，1.0eq）的乙二醇8ml的悬浊液中，通氮气脱氧，然后加热至约100℃搅拌10小时，加入水30ml，乙酸乙酯50ml×2萃取，用水30ml洗涤有机相，减压浓缩后得到标题化合物7.6g（对Ⅶ摩尔收率93.8%）。
实施例11：(1S,2S,3R,5S)-3-{[5-胺基-6-溴-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇（Ⅺ）的制备
将3mol/L盐酸水溶液7.2ml（22.0mmol，10.0eq）加入到2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-溴-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅴ-1)1.0g（2.2mmol，1.0eq）的甲醇20ml溶液中，在室温搅拌反应，TLC显示反应结束后减压浓缩出甲醇，有固体从浓缩液中析出，过滤，滤饼经水洗涤，减压干燥，得标题化合物。
产物分析数据：
1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ:7.09-7.08（d，1H），4.86-4.77（m，4H），4.60-4.57（t，1H），4.20-4.15(m，1H)，3.94-3.90（m，1H），3.83-3.80（m，1H），3.66-3.62(m，1H)，3.49-3.42(m，4H)，3.02-2.87(m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，1.68-1.59(m，2H)，1.27-1.23（m，1H），0.97-0.94(t，3H)。
13CNMR（100MHz，DMSO-d6）δ:155.7，152.4，131.1，122.4，82.8，75.5，74.8，71.2，60.8，55.3，35.1，32.7，23.3，13.8。
(+)-ESI-MS：424.0，425.0。
实施例12：(1S,2S,3R,5S)-3-(7-溴-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇（Ⅹ）的制备
将3mol/L盐酸水溶液17.0ml（51.0mmol，10.0eq）加入到2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-胺基-6-溴-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-1-乙醇(Ⅳ-1)2.4g（5.1mmol，1.0eq）的甲醇30ml溶液中，在室温下搅拌反应，TLC显示反应结束后加入碳酸氢钠4.3g（51.0mmol，10.0eq）；用乙酸乙酯25ml×3萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物。
产物分析数据：
(+)-ESI-MS：473.3，474.3。

Claims (11)

1.一种式Ⅷ-2所示化合物的制备方法，该方法包括：式Ⅸ所示的5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇在相转移试剂存在下，与氯化试剂或溴化试剂反应，
，
其中R为Cl或Br。
2.一种式Ⅷ-1所示化合物的制备方法，该方法包括：式Ⅸ所示的5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇在相转移试剂存在下，与溴化试剂反应，
。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中相转移试剂包括季铵盐或碱类，季磷盐类或冠醚类。
4.如权利要求3所述的方法，其中相转移试剂包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、氢氧化四甲铵、氢氧化三甲基乙基铵、氯化四苯鏻、氯化十六烷基三丁基鏻、18-冠-6、15-冠-5或环糊精等；优选四丁基溴化铵。
5.如权利要求2所述的方法，其中所制得的式Ⅷ-1化合物进一步经还原并纯化制得式Ⅵ-1化合物；式Ⅵ-1化合物与式Ⅶ化合物或其盐缩合制得式Ⅴ-1化合物；式Ⅴ-1化合物经重氮化成环制得式Ⅳ-1化合物；式Ⅳ-1化合物与式Ⅲ化合物或其盐缩合制得式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物经脱保护制得式Ⅰ替卡格雷，
。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中溴化试剂包括三溴氧磷或三溴化磷。
7.一种由式Ⅷ-2所示的4,6-二卤-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶制备高纯度式Ⅵ-2所示的4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的方法，该方法包括下述步骤：
(1)、4,6-二卤-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶Ⅷ-2经还原试剂还原，得4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺Ⅵ-2粗品，
；
(2)、4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺Ⅵ-2粗品经多元羧酸和适宜的碱处理后得到高纯度的4,6-二卤-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺，
；
其中R为Cl或Br。
8.一种由式Ⅷ-1所示的4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶制备高纯度的式Ⅵ-1所示的4,6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺的方法，该方法包括：
（1）、4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶Ⅷ-1经还原试剂还原，得到4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶Ⅵ-1粗品，
；
（2）、4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶Ⅵ-1粗品经多元羧酸和适宜的碱处理后得到高纯度的4,6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺Ⅵ-1，
。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中多元羧酸包括L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，内消旋酒石酸，L-苹果酸，D-苹果酸，DL-苹果酸，柠檬酸；其中优选L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸或内消旋酒石酸。
10.如权利要求8所述的方法，其中所制得的式Ⅵ-1化合物进一步制得替卡格雷。
11.选自下列的替卡格雷中间体：
 或    。
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