一种培美曲塞二钠关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工合成领域,具体来讲是涉及一种高产率制备培美曲塞二钠中间体的方法。
背景技术
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂,通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示,培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性,这些酶都是合成叶酸所必需的酶,参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程,培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内,它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程,而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长,从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H,NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。
培美曲塞作为叶酸拮抗剂用于治疗癌症已在美国专利US4996206、US5028608、US 534493中公开,其制备方法也已有多篇专利报道,如CN1055182、CN 1271338、CN 1087910、US 5254687、US 6013828、US5416211,但上述制备方法均存在产率不高,产品纯度较差的问题。
目前,对于培美曲塞二钠式(I)中间体的制备方法较多,而且也有文献记载了将式(V)化合物进行闭环反应制得式(I)中间体的方法,但均存在产率不高的缺陷,因为闭环反应是用该方法制备式(I)中间体的关键,但由于受反应物反应活性及溶解性的影响,吡咯环的闭环反应效果不理想,反应难以控制。因此,此方法制备式(I)中间体虽然线路简洁,但因产率不高,一直未得到工业领域大规模应用。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题,提供一种可以获得更高产率的培美曲塞二钠式(I)中间体的制备方法。
本发明的技术方案是通过如下方式实现的:
制备式(I)所示培美曲塞二钠关键中间体的方法:
所述方法包括:
(a)以式(II)化合物为原料,与丙烯醇进行Heck反应,得式(III)化合物;
(b)将式(III)化合物与硝基甲烷缩合后,再用脱水剂脱去一分子水后得到式(IV)化合物;
(c)式(IV)化合物通过Michael加成反应生成式(V)化合物;
(d)式(V)化合物经Nef反应后得到式(I)化合物。
优选的,所述脱水剂为甲磺酰氯。
更优选的,所述脱水剂为甲磺酰氯和三氧化二铝的混合物。
所述Nef反应先加入碱后加入酸,优选的,所述碱选自甲醇钠、NaOH、KOH或Ba(OH)2,更优选甲醇钠或Ba(OH)2;优选的,所述酸选自硫酸、盐酸或磷酸。
更优选的,在所述Nef反应中,所述碱是与甲醇共同加入反应的。
特别优选的,在所述Nef反应中,所述碱(重量)与甲醇(体积)比为1:10-30。
通过本发明的技术方案制备培美曲塞二钠中间体路线短,而且不存在苛刻的反应条件,最关键的是,发明人惊奇地发现,通过反应条件的控制可以提高闭环反应的效率,缩短反应时间,并可显著提高产物的收率。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明,下面将结合具体制备实施例来对本发明的技术方案进行进一步说明。但本发明的保护范围并非限定于此。
实施例一:4-乙氧甲酰基苯丙醛(式III化合物)的制备
将原料27.6g(0.1mol)对碘苯甲酸乙酯(式II化合物),8.4g(0.1mol)NaHCO3,32.6g(0.1mol)溴化四丁胺加入到反应瓶中,搅拌,加N2保护,加入8.7g(0.15mol)丙烯醇,N,N-二甲基甲酰胺150ml,35~40℃反应20h后,减压浓缩,残留液倒入100ml水中,水层用50ml石油醚提取3次,合并有机层,干燥,过滤,浓缩,残留液减压蒸馏收集142~144℃670Pa的馏分,得无色透明液体4-乙氧甲酰基苯丙醛(式III化合物)9.8g,收率94.2%。
实施例二:1-硝基-4-(4-乙氧甲磺酰基苯基)-2-丁烯(式IV化合物)的制备
将4-乙氧甲酰基苯丙醛5.2g(0.025mol),硝基甲烷2.3g(0.025mol),三乙胺1.0g(0.0125mol)加入到反应瓶中,室温搅拌12h,加入二氯甲烷30ml,冰浴冷却,向反应液中滴加甲磺酰氯2.6g(0.025mol),三氧化二铝1.3g(0.0125mol),三乙胺3.0g(0.0375mol),搅拌半小时,用1N的盐酸洗,再用水洗至中性,干燥,过滤,浓缩,得微黄色油状物1-硝基-4-(4-乙氧甲磺酰基苯基)-2-丁烯(式IV化合物)6.1g,收率97.5%。
实施例三:1-硝基-2-(2,6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(式V化合物)的制备
将4.98g(0.02mol)1-硝基-4-(4-乙氧甲磺酰基苯基)-2-丁烯,2.28g(0.02mol)2,6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶加入到反应容器中,再加入甲醇钠/甲醇溶液,(甲醇钠0.54g,甲醇10ml),在50℃条件下恒温反应2h。冷却至室温,反应液用醋酸调至pH=6,抽滤,干燥,产品即为1-硝基-2-(2,6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-羧基苯基)-1-丁烷(式V化合物),收率92%。
实施例四:4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(式I化合物)的制备
将上述步骤所得的式V化合物加入到反应瓶中,再加入甲醇钠/甲醇溶液(甲醇钠0.54g,甲醇10ml),搅拌至固体完全溶解,在50℃条件下恒温反应2h。配制8N硫酸并冷却至0℃以下。将反应液缓慢滴入配好的硫酸中,保持环境温度为0℃以下,滴毕后反应半小时到1小时。用甲醇钠/甲醇溶液(质量体积比与前述步骤中相同)调节pH至7,继续反应半小时。滴加冰醋酸生产沉淀,过滤,干燥,即得4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(式I化合物),收率95.3%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.82(t,2H,Bz-CH2-),2.97(t,2H,Ph-CH2-),6.08(s,2H,NH2),6.31(s,1H,C=CH-),7.28,7.83(AA',BB’,d,d,4H,C6H4),10.20(s,1H,NH),10.62(s,1H,NH-C=0)。
实施例五:Nef反应条件筛选
本实验的目的是为了摸索本发明路线中Nef反应的最佳条件,除表中所列条件发生对应变化外,其他步骤及反应条件均与实施例四相同。各筛选实验中的反应条件及对应的式I化合物产率如下表所示:
上述实验结果表明,本发明的技术方案可以使式I化合物获得较高的产率,Nef反应中碱的种类及碱/甲醇重量体积比均能不同程度影响式I化合物的产率。当碱为甲醇钠或Ba(OH)2时式I化合物产率相对更高,此外反应中添加的碱与甲醇的重量体积比也会影响最终产率,当碱与甲醇的重量体积比为0.054和0.05时相对产率更高。