PL152106B1 - Method of obtaining derivatives of pyrimidine - Google Patents

Method of obtaining derivatives of pyrimidine

Info

Publication number
PL152106B1
PL152106B1 PL1987266757A PL26675787A PL152106B1 PL 152106 B1 PL152106 B1 PL 152106B1 PL 1987266757 A PL1987266757 A PL 1987266757A PL 26675787 A PL26675787 A PL 26675787A PL 152106 B1 PL152106 B1 PL 152106B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
imino
dihydro
mixture
Prior art date
Application number
PL1987266757A
Other languages
English (en)
Other versions
PL266757A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL266757A1 publication Critical patent/PL266757A1/xx
Publication of PL152106B1 publication Critical patent/PL152106B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 106
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr-Int. Cl.5 C07D 239/48
Zgłoszono: 87 07 10 (P 266757)
Pierwszeństwo: 86 07 10 Węgry
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 07
Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30
Twórcy wynalazku: Andras Vedres, Csaba Szantay, Bela Stefko, Janos Kreidl, Andras Nemes, Gabor Blasko, Erik Bogsh, Denes Mathe, Iatvan Hegedus, Adrienn Szuchovszky, Tamas Mester
Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R. T.,
.. Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny o ogólnych wzorach 1, 2, 3 i 4, w których R oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę arylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, a X oznacza atom chloru lub bromu lub grupę arylosulfonyloksylową ewentualnie zawierającą jeden lub większą liczbę podstawników C1-C3alkilowych.
Związki o wzorach 1, 2, 3 i 4 są cennymi związkami pośrednimi w procesie wytwarzania
6-amino-1,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny (minoxidil), wskazującej działanie hipotensyjne i działanie stymulujące wzrost włosów.
Związki o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, znane są z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 644 364. Związki o wzorze 1 i związki o wzorze 4, w których X oznacza grupę fenylosulfonyloksylową znane są z węgierskiego opisu patentowego nr 177601. Zgodnie ze sposobami ujawnionymi w tych opisach patentowych związki o wzorze 4 wytwarza się przez utlenianie odpowiednich pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 5 za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego, przy czym 4-chloro-związek otrzymuje się z wydajnością 44%, a
4-tosylo-związek otrzymuje się z wydajnością 55%. Tak więc wydajność znanych procesów jest niska, a poza tym mają one też inne wady. Wymagają one aparatury o dużej objętości, zaś środek utleniający jest związkiem nietrwałym, trudnym do manipulowania i niełatwo dostępnym.
Określenie „grupa arylosulfonyloksylową ewentualnie zawierająca jeden lub większą liczbę podstawników Ci-C3-alkilowych“, podane w definicji podsta wnika X we wzorach 1-5, korzystnie oznacza grupę fenylosulfonyloksylową podstawioną w pierścieniu fenylowym 1-3 niższymi grupami alkilowymi, korzystnie grupami metylowymi. Korzystnymi przykładami takich grup są grupa tosyloksylowa i mezytylosulfonyloksylowa. Najkorzystniej X oznacza atom chloru.
152 106
Podstawnik R we wzorach 1-5, będący grupą alkilową o 1-6 atoniach węgla, może oznaczać dowolną nasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1-6 atomach węgla, np. metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, II-rz.butylową, IIIrz.butylową, n-pentylową, izopentylową, n-heksylową lub izoheksylową, korzystnie grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a najkorzystniej grupę metylową. Grupa arylowa, objęta także znaczeniem podstawnika R, może być dowolną grupą arylową o 6-12 atomach węgla, korzystnie grupą fenylową, która może być podstawiona jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, korzystnie atomem chloru.
Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania z łatwo dostępnych, prostych związków wyjściowych, z wysoką wydajnością, takich produktów, z których następnie można byłoby wytworzyć z wyższą niż dotychczas wydajnością minoxidil będący substancją czynną środków leczniczych. .
Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze 4, a także inne pochodne pirymidyny o wzorach 1-3 można wytwarzać, unikając wad znanych sposobów, w reakcji związku o wzorze 5 z odpowiednim bezwodnikiem kwasowym o wzorze 6, stosowanym zamiast kwasu m-chloronadbenzoeso wego, w obecności nadlenku wodoru. Z powstałych związków można wytworzyć 6-amino-1,2-dihydro-lhydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidynę o działaniu terapeutycznym sposobem zasadniczo korzystniejszym niż sposoby znane dotychczas.
Tak więc zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny o ogólnych wzorach 1-4 w postaci czystych związków albo mieszanin, polega na tym, że pochodną 2,6dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 5, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym o ogólnym wzorze 6, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w obecności wody i nadtlenku wodoru, po czym mieszaninę produktów lub czyste związki o wzorach 1, 2, 3 i ewentualnie 4 wyodrębnia się lub hydrolizuje, po czym ewentualnie związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym o ogólnym wzorze 6, w którym R ma wyżej podane znaczenie.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku korzystnie postępuje się tak, że związek wyjściowy o wzorze 5, w którym X ma wyżej podane znaczenie, wraz z roztworem nadtlenku wodoru, zawierającym odpowiednią ilość wody, rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym w reakcji utleniania, np. w rozpuszczalniku typu alkoholi, estrów lub ketonów, po czym do roztworu o temperaturze 40-90°C dodaje się odpowiedni bezwodnik kwasowy o wzorze 6, w którym R ma wyżej podane znaczenie. W trakcie procesu, z dwóch reagentów powstaje kwas nadkarboksylowy, który utlenia związek wyjściowy o wzorze 5. W wyniku utleniania powstają N-tlenkowe pochodne o wzorach 1-4.
Związki o wzorach 1 i 2 są pochodnymi jednoacylowymi, różniącymi się tym, że pochodne o wzorze 1 mają grupę acylową związaną z atomem azotu w pozycji 1, a pochodne o wzorze 2 mają grupę acylową przy grupie aminowej w pozycji 2. N-acylo-pochodne o wzorze 2 ulegają przemianie w O-acylo-pochodne o wzorze 1 nawet w wyjątkowo łagodnych warunkach, już w trakcie rozpuszczania, względnie pod wpływem łagodnego ogrzewania albo śladów kwasu, zasady lub wody. Pochodna N-tlenkowa o wzorze 3 jest związkiem dwuacylowym, w którym jedna z grup acylowych przyłączona jest do atomu tlenu związanego z atomem azotu w pozycji 1, a druga przyłączona jest do grupy aminowej w pozycji 6. Jak wspomniano powyżej, pochodna N-tlenkowa o wzorze 4 jest związkiem znanym, który łatwo powstaje z N-tlenków o wzorach 1, 2 i 3 w środowisku słabo alkalicznym. Natomiast związki o wzorach 1, 2 i 3, powstają ze związku o wzorze 4 podczas łagodnego działania bezwodnikiem kwasowym.
Skład mieszaniny produktów o wzorach 1-4, otrzymanej w wyniku praktycznej realizacji sposobu według wynalazku, zależy od warunków prowadzenia procesu. Zależy on przede wszystkim od sposobu obróbki mieszaniny reakcyjnej, rodzaju rozpuszczalnika i stosunku molowego stosowanych reagentów.
Jeżeli mieszaninę reakcyjną, otrzymaną po przeprowadzeniu reakcji, poddaje się obróbce w wodnym środowisku alkalicznym, to wówczas powstałe pierwotnie acylo-związki o wzorach 1-3 ulegają ilościowo przemianie w związek o wzorze 4, który można wyodrębnić. Natomiast jeżeli w trakcie procesu mieszaniny reakcyjnej nie poddaje się obróbce w takim środowisku, to wówczas otrzymuje się związki o wzorach 1-3 i można je wyodrębnić. Można również postępować tak, że
152 106 3 najpierw oddziela się częściowo wykrystalizowane związki o wzorach 1-4, a następnie alkalizuje się pozostały roztwór i powstały związek o wzorze 4 wyodrębnia się z roztworu macierzystego.
Szczególną rolę w sposobie według wynalazku pełni rozpuszczalnik. Pochodna pirymidyny o wzorze 5, stosowana jako związek wyjściowy, trudno rozpuszcza się w większości rozpuszczalników organicznych. Stwierdzono jednak nieoczekiwanie, że pod wpływem łagodnego ogrzewania w obecności wody (2-20 moli wody na 1 mol związku o wzorze 5) związek o wzorze 5 rozpuszcza się w większości rozpuszczalników organicznych, przy czym może ulegać reakcji. W trakcie prowadzenia procesu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę potrzebną do rozpuszczania, korzystnie razem z nadtlenkiem wodoru. W reakcjach utleniania prowadzonych w identycznych warunkach lecz w różnych rozpuszczalnikach otrzymuje się mieszaniny o znacznie różniącym się stosunku poszczególnych produktów. Jeśli X oznacza atom chloru lub bromu, to wówczas w etanolu wydziela się mieszanina związków o wzorach 1 i 2, natomiast w tetrahydrofuranie można wytworzyć praktycznie czysty O-acylo-związek o wzorze 1. W III-rz.butanolu lub octanie etylu otrzymuje się głównie związek o wzorze. 1 z domieszką związku o wzorze 3. Jeśli X oznacza grupę tosylową, to w etanolu powstaje związek o wzorze 1, a związku o wzorze 2 w ogóle nie można wyodrębnić.
Zwiększając ilość bezwodnika stosowanego w reakcji w tym samym rozpuszczalniku, otrzymuje się w przeważającym stopniu dwuacylo-związek o wzorze 3, niespodziewanie nawet w przypadku, gdy reakcję prowadzi się w środowisku wodnym. Rodzaj grupy R nie ma wpływu na stosunek produktów.
Jak już wspomniano powyżej, do wad znanych sposobów wytwarzania związku o wzorze 4 i innych analogicznych związków należy niska wydajność, konieczność stosowania aparatury o dużej objętości i nietrwałość stosowanego środka utleniającego. Sposób według wynalazku nie ma takich wad. Wydajność jest wyższa, środek utleniający jest łatwo dostępny, bo powstaje z prostych związków chemicznych podczas reakcji i stosuje się aparaturę o mniejszej objętości niż w znanych procesach.
Z nowych po części związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można otrzymać 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidynę (minoxidil), wykazującą działanie hipotensyjne, z wydajnością zasadniczo wyższą niż w przypadku znanych sposobów. Przemianę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w minoxidil prowadzi się poddając je reakcji z piperydyną i następnie hydrolizując powstały związek, tak jak to ujawniono w równocześnie złożonym polskim zgłoszeniu patentowym P 266 755 (Biul. U. P. nr 13/88). Podczas gdy najlepszy ze znanych sposobów, podany w węgierskim opisie patentowym nr 177 601 zapewnia całkowitą wydajność tylko około 20-21%. Dzięki sposobowi według wynalazku minoxidil można otrzymać z całkowitą wydajnością około 49-50%, w przeliczeniu na związek wyjściowy o wzorze 5. Można to uznać za istotne i nieoczekiwane ulepszenie w stosunku do znanych sposobów. Przyczyną wysokiej wydajności uzyskiwanej dzięki sposobowi według wynalazku jest prawdopodobnie to, że środek utleniający równocześnie tworzy także acylowe grupy zabezpieczające wrażliwe podstawniki w wytwarzanym związku. Zjawisko to pozwala zabezpieczyć cząsteczkę przed nadmiernym utlenieniem.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie 1-tlenku 2-acetamido-4-chloro-6-aminopirymidyny i 6-amino1,2-dihydro-1 -acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
W 70 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza się 5,0 g (0,035 mola) 2,6-dwuamino-4-chloropirydyny. Mieszając roztwór w temperaturze 40°C w ciągu 0,5 godziny wkrapla się 7 ml 70% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i Mml bezwodnika octowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin i następnie ją chłodzi. Kryształy w postaci płatków odsącza się, przemywa etanolem i suszy. Otrzymuje się 2,67 g (38%) 1-tlenku 2-acetamido-4-chloro-6aminopirymidyny. Widmo IR (cm-1) (KBr): 3400, 1690, 1640, 1610.
Roztwór macierzysty odparowuje się pod próżnią, do pozostałości dodaje się 20 ml wody i mieszaninę przechowuje się w lodówce przez noc. Kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się l,7g (24%) 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
Widmo IR (cm-1) (KBr): 3420, 1730, 1660, 1570, 1550.
Widmo UV (nm) (C2H5OH) Amax: 247, 276, 325.
Widmo NMR (CDC13 + TFA-d) δ: 2,47 (s, 3H), 7,98 (s, 1H).
152 106
Przykład II. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
W 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu rozpuszcza się 5g (0,035 mola) 2,6-dwuamino-4chloropirymidyny. Mieszając roztwór w temperaturze 40°C w ciągu 0,5 godziny wkrapla się doń 7 ml 70% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 16 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin. Po odparowaniu 40 ml tetrahydrofuranu do pozostałości dodaje się 50 ml wody i mieszaninę przechowuje się w lodówce przez noc. Po wyodrębnieniu otrzymuje się 4 g (57%) związku tytułowego. Po kolejnym wyodrębnieniu przez odsączenie otrzymuje się dodatkowo 0,77g (11%) tego związku.
Widma IR, UV i NMR tego związku są identyczne z widmami podanymi dla tego samego związku otrzymanego w przykładzie I.
Przykład III. Wytwarzanie 6-acetamido-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny i 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
150 ml Ill-rz.butanolu i 17,28 g (0,12 mola) 2,6-dwuamino-4-chloropirymidyny miesza się ze sobą w temperaturze 50°C i do mieszaniny dodaje się 17 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Do powstałego roztworu, w temperaturze 55-60°C, wkrapla się w ciągu 1 godziny 36 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 55-60°C w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi ją do temperatury 15°C i pozostawia na 2 godziny. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa się wodą (2 X 20 ml) i etanolenr(2 X 20 ml) i suszy. Otrzymuje się 15 g (62%) żądanego produktu składającego się w 30% z tytułowego związku dwuacetylowego i w 70% z tytułowego związku jednoacetylowego. Do roztworu macierzystego dodaje się roztwór 6g pirosiarczynu w 12 ml wody i następnie 170 ml wody i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę zatęża się do połowy objętości przez destylację pod próżnią i zobojętnia się ją 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego do uzyskania wartości pH 6. Mieszaninę pozostawia się w lodówce przez noc, po czym ją przesącza. Produkt przemywa się wodą (3 X 20 ml) i suszy. Otrzymuje się 2,4g (10%) tytułowego związku jednoacetylowego.
Widma IR, UV i NMR związku jednoacetylowego są identyczne z widmami podanymi w przykładzie I.
Charakterystyka tytułowego związku dwuacetylowego.
Widmo IR (cm-1) (KBr): 1720, 1690, 1600, 1570.
Przykład IV. Wytwarzanie 6-acetamido-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
3,2g (0,02 mola) 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-chloropirymidyny i 30ml bezwodnika octowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym do mieszaniny dodaje się 200 ml eteru. Powstałe kryształy odsącza się, przemywa eterem i suszy. Właściwości fizyczne produktu są identyczne z właściwościami podanymi w przykładzie III.
Przykład V. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
W 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu rozpuszcza się 1,5 g (10 mmoli) 2,6-dwuamino-lchloropirymidyny. Mieszając i utrzymując roztwór w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodaje się doń w ciągu 30 minut mieszaninę 10 ml kwasu octowego i 2 ml 70% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym odparowuje ją pod próżnią do 1/3 objętości i dodaje do niej 40% wodny roztwór wodorotlenku sodowego aż do uzyskania wartości pH 8. Mieszaninę pozostawia się w lodówce przez noc. Kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 1,0 g (63%) związku tytułowego.
Widmo IR (cm-1) (KBr): 3400, 3310, 1660, 1630.
Widmo UV (CH3OH) Amax: 230, 294.
P r z y k ła d VI. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidynyi 6-acetamido-1,2-dihydro-1 -acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
W 150 ml wody rozpuszcza się w temperaturze 60°C 4,32 g (0,03 mola) 2,6-dwuamino-4chloropirymidyny i 9,3 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszając roztwór w temperaturze 55-60°C wkrapla się doń w ciągu 40 minut i 18 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 55-60°C 1,5 godziny, po czym chłodzi ją do temperatury 15°C. Po 2 godzinach osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 1,45 g (20%) żądanej 6-acetamido-1,2-dihydro-1 -acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
152 106
Roztwór macierzysty zobojętnia się 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego do uzyskania wartości pH6 i pozostawia w lodówce przez noc. Powstałe kryształy odsącza się. przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się l,2g (20%) 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4chloropirymidyny.
Właściwości fizyczne otrzymanych produktów są identyczne z właściwościami produktów otrzymanych w przykładach I i III.
Przykład VII. Wytwarzanie 6-acetamido-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-p-toluenosulfonyloksypirymidyny.
Do 1200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 84 g (0,3 mola) 2,6-dwuamino-4tosyloksypirymidyny. Mieszając powstałą zawiesinę w temperaturze pokojowej wkrapla się do niej 40 ml 70% wodnego roztworu nadtlenku wodoru, otrzymując roztwór. W trakcie mieszania roztworu w temperaturze 40°C dodaje się doń w ciągu 1 godziny 200 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, a pozostałość pozostawia się w lodówce przez noc. Wytrąconą substancję odsącza się, przemywa tetrahydrofuranem i suszy. Otrzymuje się 77 g (68%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 196-200°C.
Widmo IR (cm-1) (KBr): 1720, 1690,1600,1580,1500.
Widmo UV (nm) (C2H5OH) Amax: 252, 285, 321.
Widmo NMR (CDC13 + TFA-d) <5: 2,38 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,46 i 7,98 (dd, 4H).
Przykład VIII. Wytwarzanie6-amino-1,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-p-toluenosulfonyloksypirymidyny.
Do 70 ml absolutnego etanolu dodaje się 2,8 g (0,001 mola) 2,6-dwuamino-4-tosyloksypirymidyny. Do powstałej zawiesiny dodaje się w temperaturze 40°C 5 ml 70% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i następnie wkrapla się 3 ml bezwodnika octowego. Zawiesinę homogenizuje się ogrzewając do temperatury 60°C. Powstały roztwór powoli staje się opalizujący podczas stania. Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazuje, że reakcja przebiegła do końca z wytworzeniem związku tytułowego z domieszką związku dwuacetylowego. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się 0,35 g substancji stałej. Jeśli oddestylowuje się etanol, a pozostałość pozostawi się w lodówce, to produkt nie wytrąca się. Po zdekantowaniu wody i rozpuszczeniu pozostałości w etanolu otrzymuje się krystaliczny produkt. Otrzymuje się 1,95 g (54%) związku tytułowego.
Widmo IR (cm-1) (KBr): 3440, 1720, 1560, 1660, 1600.
Widmo UV (nm) (C2H5OH) ^max: 244, 260 ostre, 322.
Widmo NMR (CDC13 + TFA-d) <5:2,44 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,48 i 8,00 (dd, 4H).
Przykład IX. Wytwarzanie 6-amino-1,2-dihydro-l-propionyloksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
W mieszaninie 80 ml III-rz.-butanolu i 5,3 ml 70% wodnego roztworu nadilenku wodoru rozpuszcza się w temperaturze 40°C 8,54 g (0,06 mola) 2,6-dwuamino-4-chloropirymidyny i zwiększa temperaturę do 60°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się 18 ml kwasu propionowego, mieszając mieszaninę z taką szybkością by utrzymać temperaturę 60±2°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym chłodzi ją do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach wytrącony produkt odsącza się, przemywa etanolem i suszy. Otrzymuje się 6,34 g (49%) 6-amino-l,2-dihydro-l-propionyloksy-2-imino-4-chloropirymidyny. Z roztworu macierzystego, pozostawionego na noc, otrzymuje się dodatkowo 0,6 g (4%) związku tytułowego.
Widmo IR (cm-1) (KBr): 1760 (C = 0).
Widmo 1H-NMR (DMSO-d) <5:1,16 (t, 3H, CH3), 2,65 (Q, 2H, CH2), 7,60 (s, 1H, C5-H), 7,62 (szeroki, 1H, NH = ).
Przykład X. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny i 6-acetamido-1,2-dihydro-1 -acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
W mieszaninie 43 ml octanu etylu i 3 ml 70% wodnego roztworu nadtlenku wodoru rozpuszcza się 4,32 g (0,03 mola) 2,6-dwuamino-4-chloropirymidyny. Do roztworu o temperaturze 55-60°C dodaje się w ciągu 1 godziny 12 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 55-60°C w ciągu 0,5 godziny, po czym chłodzi i pozostawia w lodówce przez noc.
152 106
Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy. Otrzymuje się 1,80 g (25%)
6-acetamido-1,2-dihydro- l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
Roztwór macierzysty, zawierający octan etylu, ekstrahuje się 40 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i następnie wodą (2 X 40 ml). Frakcję zawierającą octan etylu odparowuje się do połowy objętości, a osad odsącza się i przemywa wodą. Otrzymuje się 1,25 g (20%) 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoksy-2-imino-4-chloropirymidyny.
Następnego dnia otrzymuje się dodatkowo 0,6g (10%) związku tytułowego, po połączeniu fazy alkalicznej i fazy wodnej.
Przykład XI. Wytwarzanie 6-acetamido-l-acetoksy-2-imino-4-mezytylenosulfonyloksy1,2-dihydropirymidyny.
W okrągłodennej kolbie o pojemności 1000 ml, wyposażonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, 45,8 g (0,15 mola) 2,4-dwuamino-4-mezytylenosulfonyloksypirymidyny dysperguje się w 600 ml tetrahydrofuranu. Mieszając, do zawiesiny dodaje się 20 ml (27,2 g) 70% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Powstały roztwór zaczyna się ogrzewać w łaźni olejowej i w temperaturze 40°C wkrapla się doń 100 ml(108,l g, 1,06 mola) bezwodnika octowego z taką szybkością by temperatura mieszaniny nie przekroczyła 60°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin. Tetrahydrofuran odparowuje się pod próżnią, utrzymując mieszaninę w łaźni o temperaturze 60°C, a pozostałość chłodzi się w lodówce. Wytrąconą substancję odsącza się i przemywa tetrahydrofuranem. Po wysuszeniu otrzymuje się się 34,6 g (56,5%) 6-acetamido-1acetoksy-2-imino-4-mezytylenosulfonyloksy-l ,2-dihydropirymidyny w postaci białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 162-163°C (rozkład). Produkt ten jest chromatograficz nie jednorodny.
Analiza elementarna dla C17H20N4O6S Obliczono: C 49,99 H4,94 N 13,72 S7,85
Stwierdzono: C 49,94 H4,94 N 13,95 S7,76
Widmo IR (cm'1 2) (KBr): 3400, 1720, 1695, 1580, 1200, 1175, 1050.
Widmo NMR (DMF) <5:2,10,2,25,2,35 (3H, s), 2,6 (6H, 2,2', 6'-CH3), 6,6 (1H, s, 5-H) x, 6,85 (2H, s, 3', 5'-H).

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1 i/lub 2 i/lub 3 i/lub 4, w których to wzorach R oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę arylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, a X oznacza atom chloru lub bromu albo grupę arylosulfonylo ksylową ewentualnie zawierającą leden lub większą liczbę podstawników Ci-C3-alkilowych, znamienny tym, że pochodną 2,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 5, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym o ogólnym wzorze 6, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w obecności wody i nadtlenku wodoru, po czym mieszaninę produktów lub czyste związki o wzorach 1, 2, 3 i ewentualnie 4 wyodrębnia się lub hydrolizuje, po czym ewentualnie związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym o ogólnym wzorze 6, w którym R ma wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na 1 mol związku o wzorze 5 stosuje się 2-20 moli wody.
    X
    WzOr Z
    X
    WzOr 5
    NH·
    X /Jzar4
    Wzór 6
PL1987266757A 1986-07-10 1987-07-10 Method of obtaining derivatives of pyrimidine PL152106B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862856A HU196061B (en) 1986-07-10 1986-07-10 Process for production of pirimidine-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL266757A1 PL266757A1 (en) 1988-07-07
PL152106B1 true PL152106B1 (en) 1990-11-30

Family

ID=10961393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266757A PL152106B1 (en) 1986-07-10 1987-07-10 Method of obtaining derivatives of pyrimidine

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4780537A (pl)
EP (1) EP0254158B1 (pl)
JP (1) JPS6323871A (pl)
KR (1) KR920002825B1 (pl)
CN (1) CN1022410C (pl)
AT (1) ATE72239T1 (pl)
CA (1) CA1305146C (pl)
CS (1) CS274615B2 (pl)
DD (1) DD263986A5 (pl)
DE (1) DE3776443D1 (pl)
DK (1) DK361187A (pl)
ES (1) ES2033263T3 (pl)
FI (1) FI93543C (pl)
GR (1) GR3004261T3 (pl)
HU (1) HU196061B (pl)
IL (1) IL83154A (pl)
PL (1) PL152106B1 (pl)
SU (1) SU1556538A3 (pl)
ZA (1) ZA875051B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051429A (en) * 1984-10-12 1991-09-24 Warner-Lambert Co. "Pyrimidine derivatives"
FR2632954B1 (fr) * 1988-06-15 1990-11-16 Norchim Sarl Procede de preparation de pyrimidine-n-oxydes
US4959475A (en) 1989-01-04 1990-09-25 Lonza Ltd. Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide
FR2781481B1 (fr) * 1998-07-24 2000-09-15 Oreal Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant
KR101418342B1 (ko) * 2013-04-17 2014-07-10 서울대학교산학협력단 현생 조간대 불교란 퇴적층의 퇴적구조 복원 장치
CN114315738B (zh) * 2022-01-15 2023-08-18 重庆东寰科技开发有限公司 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1181657A (en) * 1966-03-31 1970-02-18 Ici Ltd Pyrimidine Derivatives and Compositions Containing them
CH638216A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-deriate.
HU177601B (en) * 1978-10-27 1981-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides
HU196067B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin

Also Published As

Publication number Publication date
GR3004261T3 (pl) 1993-03-31
FI93543B (fi) 1995-01-13
DK361187D0 (da) 1987-07-10
KR880001610A (ko) 1988-04-25
HUT44520A (en) 1988-03-28
CS527487A2 (en) 1991-01-15
IL83154A (en) 1991-07-18
ATE72239T1 (de) 1992-02-15
CA1305146C (en) 1992-07-14
HU196061B (en) 1988-09-28
PL266757A1 (en) 1988-07-07
EP0254158A2 (de) 1988-01-27
DE3776443D1 (de) 1992-03-12
FI93543C (fi) 1995-04-25
ZA875051B (en) 1988-01-15
CN87104693A (zh) 1988-01-20
FI873051A (fi) 1988-01-11
US4780537A (en) 1988-10-25
CS274615B2 (en) 1991-09-15
SU1556538A3 (ru) 1990-04-07
JPS6323871A (ja) 1988-02-01
KR920002825B1 (ko) 1992-04-04
EP0254158A3 (en) 1988-03-30
DD263986A5 (de) 1989-01-18
EP0254158B1 (de) 1992-01-29
DK361187A (da) 1988-01-11
FI873051A0 (fi) 1987-07-10
ES2033263T3 (es) 1993-03-16
CN1022410C (zh) 1993-10-13
IL83154A0 (en) 1987-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2510115A1 (fr) Derives de l&#39;ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicament
JPS62187462A (ja) ５，６−ジアルコキシキナゾリン誘導体
PL152106B1 (en) Method of obtaining derivatives of pyrimidine
CA1084929A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-b pyridazin-3-ones
US4556739A (en) 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
US4555570A (en) Substituted 4-alkyl-2-(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives
JP2795460B2 (ja) ピラゾロアクリドン誘導体
PL94634B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych arylopiperazynowych pochodnych adeniny
JPH03218377A (ja) アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
DE3814057A1 (de) 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR900005470B1 (ko) 피리딜알킬 나이트 레이트 화합물의 제조방법
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
US3819627A (en) 1-substituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones
US4179512A (en) 4-Substituted-2-arylimidazoles
JPS6355512B2 (pl)
US4281125A (en) Quinoline catalyzed synthesis of pyridazinone pharmaceutical intermediates
HU192728B (en) Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0015786B1 (fr) Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant
JPH04225955A (ja) 置換されたベンズヒドリル２−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類
US2945040A (en) Certain isonicotinic aod-n-oxtoe poly-
PL151850B1 (en) Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine
JP2875605B2 (ja) ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体
FR2661178A1 (fr) Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d&#39;alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2523580A1 (fr) Pyrimidine-dicarbamates et leur utilisation dans la preparation d&#39;oxadiazolopyrimidines connues en tant que medicaments hypotenseurs
JPS59227884A (ja) 新規な７−ヒドロキシアルキルカンプトテシン誘導体