CN103848836A

CN103848836A - 替卡格雷倍半水合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103848836A
Application number: CN201210522290.7A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 李轩
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2012-12-07
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2032-12-07
Also published as: CN103848836B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及替卡格雷倍半水合物及其制备方法，本发明得到的替卡格雷倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；对血小板聚集的抑制作用，替卡格雷倍半水合物提高近20％。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。

Description

替卡格雷倍半水合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及替卡格雷倍半水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。

背景技术

血管疾病史一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉疾病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。欧洲心脏病学会（ESC）新公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够降低血管事件的联合终点25%，并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等药物。

阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，这主要归结于阿司匹林失活血小板花生四烯代谢中的关建酶，PGH合成酶，打断PGH2（TXA的前体）的合成，阿司匹林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3个方面：抑制前列腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21（COX21）；抗炎症作用。2004年6月，美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）联合发布ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描述。

氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。

三氟柳，一种新型抗血栓药物，在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林具特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。

替卡格雷是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2, P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12 受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

阿斯利康公司从1999年开始研制替卡格雷，欧洲心脏病协会（ESC）2009年会首次公布替卡格雷的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。2009年11月，阿斯利康分别向欧盟和美国FDA提交了替卡格雷的新药上市申请。2010年12月替卡格雷获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替卡格雷正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替卡格雷用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。迄今替卡格雷已在41个国家获准上市，并纳入了其中7个国家（如英国）的医疗补偿范围。

替卡格雷在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，替卡格雷制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。

本发明人在大量实验的基础上得到的替卡格雷倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（替卡格雷倍半水合物折合为替卡格雷）的替卡格雷倍半水合物片剂和替卡格雷片剂，对血小板的抑制作用前者高出后者约20％。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种替卡格雷倍半水合物。

本发明的另一个目的，公开了替卡格雷倍半水合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含替卡格雷倍半水合物的药物组合物。

本发明还公开了替卡格雷倍半水合物在制备治疗应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种替卡格雷倍半水合物（式Ⅰ所示），

（I）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在4.50%—5.00% (重量百分比)之间。替卡格雷倍半水合物中水的理论含量为4.91%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。

其中6个批次的测定结果如下：

批次	水分（%）	批次	水分（%）
				1	4.66	4	4.79
2	4.50	5	4.51
				3	5.00	6	4.91

该替卡格雷倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下：

No.	d（）	2θ	I/I₀
				1	9.532	10.13	31
2	8.923	11.39	12
				3	8.213	12.53	66
4	7.234	13.54	89
				5	6.342	14.62	64
6	6.274	15.89	100
				7	5.135	17.78	10
8	4.103	18.23	17
				9	3.023	19.13	43
10	1.912	19.84	74

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为218℃-224℃。

本发明的另外一个目的，公开了替卡格雷倍半水合物晶体的制备方法，通过将替卡格雷在正丁醇—哌啶—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

具体包括下列步骤：替卡格雷倍半水合物加入7-9倍（重量—体积比）正丁醇—哌啶—水=3-5：0.1-0.3：3-6的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

大量的实验证明：哌啶的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明替卡格雷倍半水合物晶体至关重要。

本发明的又一个目的，提供了包含替卡格雷倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的替卡格雷倍半水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了替卡格雷倍半水合物在制造治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。

对大白鼠血小板聚集性的影响

受试药物：替卡格雷倍半水合物；生理盐水；阿司匹林；替卡格雷。

受试动物：体重300-400g的SD大鼠40只，雌雄各半，随机分为①空白对照组（生理盐水）；②替卡格雷倍半水合物；③阿司匹林；④替卡格雷；每组10只受试动物。

实验方法：将大鼠给药，按分组给予各组药物，灌胃溶剂均为6ml/kg，每天1次，共3天。大鼠给药第3天，末次给药后半小时后行大鼠眼后动脉取血，血小板聚集仪测定大鼠血小板聚集率，通过聚集曲线算出血小板最大聚集率（%），（Amax）=h1/h0×100%；血小板聚集抑制率，抑制率=[(生理盐水Amax-用药Amax)/生理盐水Amax]×100%。

实验结果

表1 各给药组对大鼠血小板聚集性影响（ ±s）

组别	剂量（mg/kg）	动物数（只）	Amax（%）	抑制率（%）
					①	10	10	84.42±4.52	-
②	10	10	25.87±3.31^※※△△	75.12
					③	10	10	35.34±4.12^※※	63.24
④	10	10	27.40±9.24^※※	70.23

注：与生理盐水对照组比较 ^※※P＜0.01

与替卡格雷组比较，^△△P＜0.01

稳定性试验

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 替卡格雷中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，替卡格雷有吸湿增重，对湿不稳定性。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例 1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的10L反应釜中，加入250克替卡格雷和910.0ml正丁醇，10.5ml哌啶，970.0ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3.5小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到替卡格雷倍半水合物白色结晶234.6克, 熔点为测得的熔点为220.3℃-223.9℃，含量99.86%，单一杂质小于0.06%。经卡尔费休法测定，含有4.91%(重量百分比)的水分。

使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例 2

含有替卡格雷倍半水合物的片剂

处方：替卡格雷倍半水合物100克，微晶纤维素10g，预胶化淀粉15.4g，羧甲淀粉钠4.4g，乳糖150克，20克PEG-4000，硬脂酸镁4克，29克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠30克，蒸馏水适量，制成1000片。

工艺：

片芯的制备:按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。

隔离层包衣: 将滑石粉加入5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3 MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃ ，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m³ /h,隔离层增重为原素片片重的9％。

肠衣层包衣: 将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中，衣液浓度为10％ (w／v)，其工艺条件除喷速为4mL/min 外，其余同隔离层包衣条件，肠衣层增重为包隔离层片重的6％即可。

Claims

1.式Ⅰ所示替卡格雷的倍半水合物，

（Ⅰ）

用卡尔费休法测定，所述水合物含有重量百分比4.50%—5.00%的水分；

所述替卡格雷倍半水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I₀），

No. d（Å） 2θ I/I₀ 1 9.532 10.13 31 2 8.923 11.39 12 3 8.213 12.53 66 4 7.234 13.54 89 5 6.342 14.62 64 6 6.274 15.89 100 7 5.135 17.78 10 8 4.103 18.23 17 9 3.023 19.13 43 10 1.912 19.84 74

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述替卡格雷倍半水合物晶体的制备方法，通过将替卡格雷在正丁醇—哌啶—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：替卡格雷倍半水合物加入7-9倍（重量—体积比）正丁醇—哌啶—水=3-5：0.1-0.3：3-6的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述的替卡格雷倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成替卡格雷倍半水合物的组合物。

5.权利要求4所述的替卡格雷倍半水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。

6.权利要求1所述替卡格雷倍半水合物在制造心脑血管系统疾病的药物中的应用。