MXPA02001197A - Productos del farmaco °-carbolina. - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto que tiene la formula estructural (I), y sales y solvatos del mismo farmaceuticamente aceptables, en el cual el compuesto esta en forma particulada de farmaco libre.

Description

PRODUCTOS DEL FÁRMACO ß-CARBOLINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los campos de química farmacéutica y química orgánica, y a un compuesto de ß-carbolina que es útil para el tratamiento de diversas indicaciones médicas en las cuales se desea la inhibición de la fosfodiesterasa específica de cGMP de tipo 5 (PDE5) . De manera más particular, la presente invención provee una fórmula de fármaco libre de ß-carbolina en partículas en un intervalo de tamaño que permita la formulación uniforme de composiciones farmacéuticas estables, en especial composiciones que provean propiedades de biodisponibilidad deseadas que hasta hoy día no han sido provistas en la técnica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de fosfodiesterasa específica de guanosina 3 5 ' -monofosfato cíclico (PDE especifica de cGMP) sugieren su utilidad en una diversidad de estados de enfermedad en los cuales se desea la modulación de las funciones de músculo liso, renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. La fosfodiestersa específica de cGMP de tipo 5 (PDE5) es la enzima principal que hidroliza el cGMP en el músculo liso vascular, y se ha reportado su expresión en el cuerpo cavernoso del pene (Taher et al., J". Urol . , 149:285A (1993)) . Por lo tanto, PDES es un objetivo atractivo en el tratamiento de disfunción sexual (Murray, DN&P 6 (3) : 150-156 (1993) ) . Daugan, en la patente E.U.A. No. 5,859,006 describe una clase de compuestos de ß-carbolina, y composiciones farmacéuticas que contienen a las ß-carbolinas, las cuales son útiles en el tratamiento de condiciones en las cuales se desea la inhibición de PDE5. La publicación WO 97/03675 del PCT describe el uso de esta clase de compuestos de ß-carbolina en el tratamiento de disfunción sexual. La baja solubilidad de muchos compuestos de tipo ß-carbolina útiles como inhibidores de PDE5 provocó el desarrollo de preparaciones de co-precipitados , tal como se describe en la publicación WO 96/38131 del PCT y en la patente E.U.A. No. 5,985,326 para Butler. En breve, se preparan por ejemplo, co-precipitados de una ß- carbolina con ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa polimérico, se muele, se mezcla con los excipientes y se compacta como tabletas para administración oral. Sin embargo, los estudios revelan que surgen dificultades para producir lotes del producto coprecipitado que sean reproducibles en forma precisa, lo que hace que el uso del co-precipi tado sea menos que ideal en formulaciones farmacéuticas. En forma adicional, los estudios clínicos que implican la administración de tabletas de coprecipitado revelan en forma preliminar que se logra una concentración máxima de sangre del compuesto ß-carbolina en 3 a 4 horas, con un tiempo promedio para el inicio del efecto terapéutico que aún no se determina de manera precisa. Sin embargo, en el tratamiento de disfunción sexual, tal como la disfunción eréctil masculina o el trastorno de excitación sexual femenina, se busca con frecuencia, un logro más rápido de la concentración máxima en sangre, junto con un mayor prospecto de inicio rápido del efecto terapéutico, por individuos que desean efectos más inmediatos y/o menos prolongados. Por consiguiente, existe en la técnica la necesidad de compuestos de ß-carbolina que se puedan administrar por vía oral y de composiciones farmacéuticas que contengan ß-carbolina que posean la capacidad de proveer un efecto dentro de un tiempo deseable, o por lo menos aceptable .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee preparaciones particuladas de una forma de fármaco libre de un compuesto de ß-carbolina que tiene características de tamaño de partícula específicas y definidas. El tamaño de partícula definido permite una formulación uniforme de composiciones farmacéu icas estables. En particular, la presente invención provee composiciones que presentan un logro rápido de la concentración máxima en sangre del inhibidor de PDE5 y/o un inicio rápido del efecto terapéutico inhibidor de PDE5. La presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, en el cual el compuesto es un fármaco libre en forma de partículas, y en el cual por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de aproximadamente 40 mieras, y de preferencia menor de 30 mieras. Las formas particuladas más preferidas del compuesto de ß-carbolina (I) tienen por lo menos 90% de las partículas con tamaño menor a 25 mieras. Las formas más preferidas del compuesto libre (I) son aquellas en las cuales el 90% de las partículas tienen un tamaño menor a 10 mieras. La presente invención provee, por lo tanto, una forma libre de un compuesto de ß-carbolina, y composiciones que contienen al compuesto de ß-carbolina, las cuales se pueden utilizar en una terapia efectiva para condiciones en las cuales la inhibición de PDE5 provee un beneficio. La forma libre de ß-carbolina (I) tiene un tamaño de partícula tal que el inicio de los efectos benéficos de la inhibición de PDES se presentan en un tiempo relativamente corto después de la administración por vía oral. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden al compuesto en partículas (I) y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención provee también el uso del compuesto (I) y de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de disfunción sexual, por ejemplo la disfunción eréctil masculina y el trastorno de excitación sexual femenina. Como se indica en forma alternativa, la presente invención asegura el uso de las formas particuladas del compuesto (I) antes descritas para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de disfunción sexual. Las condiciones específicas que pueden ser tratadas utilizando los compuestos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina, por ejemplo, trastorno de excitación femenina, también conocida como trastorno de excitación sexual femenina. • Por consiguiente, un aspecto de la presente invención es proveer una forma particulada de fármaco libre de un compuesto (I) , y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, que comprenden partículas del compuesto en las cuales por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 40 mieras aproximadamente . Otro aspecto de la presente invención es el proveer una composición farmacéutica que comprenda partículas de la forma particulada de fármaco libre del compuesto (I) que tenga un d90 menor de 40 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y un método para fabricar la composición. Incluso otro aspecto de la presente invención es proveer un método para tratar la disfunción sexual en pacientes en necesidad de lo mismo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende partículas de la forma particulada de fármaco libre del compuesto (I) que tenga un d90 menor de 40 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La disfunción sexual puede ser por ejemplo, disfunción eréctil masculina o trastorno de excitación femenina. Incluso otro aspecto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que comprende: (a) una forma de fármaco libre del compuesto (I) , y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables y (b) uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en el cual la composición exhibe una CmáX de 180 aproximadamente hasta 280 microgramos/ 1 i tro -aproximadamente o un ABC (0-24) de 2280 aproximadamente hasta 3560 microgramos "hora/litro aproximadamente, que se miden utilizando una dosis de 10 miligramos del compuesto. La composición puede ser un sólido, una suspensión o una solución. Otro aspecto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que comprenda: (a) el compuesto (I) y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, y (b) uno o más vehículos, diluyentes o excipientes f rmacéuticamente aceptables, en el cual la composición presenta una CmáX de 180 aproximadamente hasta 280 microgramos/1 i tro aproximadamente y un ABC (0-24) de 2280 aproximadamente hasta 3560 microgramos "hora/1 i tro aproximadamente, que se miden utilizando una dosis de 10 miligramos del compuesto. La composición puede ser un sólido o una suspensión. Otro aspecto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que comprende: (a) una forma de fármaco libre del compuesto (I) , y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el cual por lo menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula menor de 10 mieras aproximadamente, y (b) uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y composiciones bioequivalentes de la misma. La composición puede ser un sólido o una suspensión. Estos y otros aspectos de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 contiene gráficas de % de compuesto (I) disuelto contra tiempo, e ilustra las características de disolución in vi tro del compuesto (I) en un tamaño de partícula variable DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para los propósitos de la invención reclamada tal como se describe en la presente invención, se definen los siguientes términos y abreviaturas como sigue: El término "tratamiento" incluye prevenir, reducir, detener o invertir el avance o gravedad de una condición o síntomas que están siendo tratados. Como tal, la presente invención incluye la administración tanto terapéutica como profiláctica, según sea apropiado. El término "cantidad efectiva" es una cantidad del compuesto (I) , o de una composición que contiene al compuesto (I) , que sea efectiva para tratar la condición o síntoma de interés. Una cantidad efectiva de un compuesto (I) para tratar la disfunción sexual en un varón es una cantidad suficiente para proveer y sostener una erección que pueda penetrar a la pareja. Una cantidad efectiva de un compuesto (I) para tratar la disfunción sexual femenina, en particular el trastorno de excitación sexual femenina, es una cantidad suficiente para intensificar la capacidad de una mujer de obtener o sostener un estado de excitación sexual . El término "fármaco libre" se refiere particulas sólidas del compuesto (I) que no están incrustadas íntimamente en un co-precipitado polimérico. El término "suspensión" se refiere a una composición líquida que contiene partículas de fármaco libre del compuesto (I) . El término "solución" se refiere a una composición líquida que tiene al compuesto (I) disuelto en la misma. El término "solvato" comprende una o más moléculas del compuesto (I) asociadas a una o más moléculas de un solvente, por ejemplo, agua o acido acético . El término "forma de dosificación oral" se utiliza en un sentido general para referirse a productos farmacéuticos administrados a través de la boca. Las formas de dosificación oral sólidas son reconocidas por los expertos en la técnica para incluir formas tales como tabletas, cápsulas y aerosoles . El término "farmacéuticamente aceptable" significa vehículos, excipientes, diluyentes, formas salinas del compuesto (I) , y otros ingredientes de formulación que sean compatibles con todos los otros ingredientes de una composición, y que no sean perjudiciales a un individuo tratado con la composición. La nomenclatura que describe el tamaño de la partícula del compuesto (I) se conoce comúnmente como, y también en la presente invención como el "d90". Por ejemplo un d90 de 40 (o d90 =40) significa que por lo menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula menor de 40 mieras. Como se indicó, la presente invención provee un compuesto de la fórmula estructural (I) , y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el compuesto es un fármaco libre en forma de partícula, en el cual por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 40 mieras aproximadamente. Se ha descubierto que procesando el compuesto (6R-trans) -6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2,3,6,7,12,12a -hexahidro -2 -met i Ipiraz ino - [1' , 2 ' :l,6]pirido[3,4-b]indol-l,4 -diona , denominado en forma alternativa ( 6R, 12aR) -2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 12a-hexahidro-2 -met il - 6 - (3 , 4 -met ilen-dioxifenil ) -pirazino [2 ' , 1 ' :6.1]pirido[3,4-b]indol-l,4- diona tal como se describe en la patente E.U.A. No. 5,859,006 para Daugan, y representado por la fórmula estructural (I) para hacer que el tamaño de partícula quede dentro de un intervalo estrecho particular, se mejora la capacidad de fabricación y se pueden preparar composiciones farmacéuticas que presenten una biodisponibilidad mejorada del ingrediente activo, es decir, del compuesto (I) . La presente invención abarca partículas del compuesto libre (I) en la cual por lo menos el 90% de las partículas de fármaco libre tienen un tamaño de partícula menor de 40 mieras aproximadamente (es decir, d90=40) , y de preferencia menor de 30 mieras. De manera más preferida, por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 25 mieras, e incluso más preferido menor de 15 mieras, y para obtener la ventaja completa de la presente invención, el d90 es menor de 10 mieras. También se contemplan partículas que tengan un d90 en el intervalo de nanómetros (por ejemplo, 200 nm aproximadamente o menos, o 50 nm aproximadamente o menos) . Sin embargo, las partículas del compuesto (I) con tamaño nanométrico son difíciles de manejar y de formular, y presentan tendencia a agregarse. Por lo tanto, el intervalo preferido de d90 para las partículas del compuesto libre (I) es de 1 aproximadamente hasta 40 mieras aproximadamente. De preferencia, el fármaco libre es cristalino. Sin embargo, también se contemplan formas amorfas y parcialmente amorfas del compuesto (I) , y quedan incluidas dentro de la presente invención. Aquellos familiarizados con las técnicas o procedimientos de desintegración entienden que el límite estableido respecto al tamaño de 90% o más de las partículas, utilizando técnicas de molienda normal, es una característica para distinguir en forma adicional los compuestos particulados de la invención de las partículas que presentan una distribución de tamaño más amplio. Debido a la variación en tamaño encontrado en toda la materia cuyo tamaño se reduce mediante un proceso de desintegración, el expresar las diferencias en tamaño de partícula en la forma descrita en la presente invención es algo fácilmente aceptado por los expertos en la técnica. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto (I) particulado y uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. El excipiente, diluyente o vehículo puede ser un componente sólido de la composición o un componente líquido. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que contienen partículas del compuesto (I) libre pueden ser una composición sólida, o pueden ser una suspensión de partículas del compuesto (I) libre en un excipiente, diluyente o vehículo líquido. El compuesto de la fórmula estructural (I) se puede preparar de conformidad con procedimientos establecidos, tales como aquellos descritos en detalle en la patente E.U.A. No. 5,859,006, incorporada en la presente invención para referencia. La preparación del compuesto de la fórmula estructural (I) se provee en forma específica en la patente E.U.A. No. 5,859,006. Los métodos para determinar el tamaño de las partículas son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar el método general de la patente E.U.A. No. 4,605,517, incorporada en la presente invención para referencia. Lo que sigue es una descripción de un método no limitativo. Durante la preparación del compuesto particulado de la presente invención, primero se caracteriza un compuesto de la fórmula estructural (I) , en su estado bruto, respecto al tamaño utilizando un instrumento adaptado para medir el diámetro de volumen esférico equivalente, por ejemplo, un Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula por Dispersión de Láser LA910 de Horiba o un instrumento equivalente. Típicamente, se espera que una muestra representativa de un compuesto de la fórmula estructural (I) comprenda, en su estado bruto, un diámetro de volumen esférico equivalente d90 de 75 mieras aproximadamente hasta 200 mieras aproximadamente, y con una distribución de tamaño amplia. Después de ser caracterizado respecto al tamaño en su estado bruto, el fármaco libre se muele después, utilizando por ejemplo un molino de pernos bajo condiciones apropiadas de velocidad de giro del molino y velocidad de alimentación, para hacer que el valor de tamaño de partícula quede dentro de los límites antes mencionados de la presente invención. La eficiencia de la molienda se monitorea mediante muestreo, utilizando un Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula por Dispersión de Láser LA910 de Horiba, y el tamaño de partícula final se confirma en una forma similar. Si un primer pase a través del molino no puede producir la distribución de tamaño requerida, entonces se efectúan uno o más pases adicionales. Se pueden disponer fácilmente de otras metodologías para preparar particulas como las descritas en la presente invención, incluyendo una variedad de técnicas de molienda, tales como el uso de molinos de martillos o de energía fluida. Las partículas del compuesto (I) en estado bruto, así como después de la molienda o de otra técnica de reducción de tamaño de partícula, tienen forma irregular. Por lo tanto, es necesario caracterizar las partículas mediante una medición diferente a la medición de tamaño real, tal como una medición de espesor o longitud, por ejemplo, mediante medición de una propiedad, tal como intensidad y ángulo de luz difractada, e igualando esa medición con el diámetro de partículas esféricas conocidas a las que se mide la misma propiedad. De esta manera, se asigna a las partículas un "diámetro esférico equivalente". Los valores encontrados después de caracterizar un número grande de partículas "desconocidas" se pueden graficar como frecuencia acumulativa contra diámetro, o en otros métodos como peso contra diámetro, adoptando por lo general el porcentaje de valores más pequeños de lo normal para frecuencia acumulativa o peso. Esto provee una curva característica que representa la distribución de tamaño de la muestra, es decir, la curva de distribución del porcentaje de tamaño más pequeño de lo normal acumulativo. Los valores se pueden leer directamente de la curva, o, en forma alternativa, las mediciones se grafican en un papel log-probabilidad para obtener una línea recta, y los valores se pueden leer a partir de la misma. El diámetro de volumen esférico equivalente d90 encontrado de esta manera es una representación estadística del punto correspondiente a 90% en una gráfica de frecuencia acumulativa. Como se indicó, los diámetros de volumen esférico equivalentes d90 de las partículas del compuesto molido de la fórmula (I) se evalúan utilizando un Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula por Dispersión de Láser LA910 de Horiba u otro equipo reconocido por los expertos en la técnica. Utilizando tal instrumento se obtienen valores para una suspensión de las partículas de tamaño desconocido, y el instrumento se monitorea utilizando una muestra de control que tenga partículas dentro del intervalo de tamaño esperado basado en el análisis estadístico de la muestra de control. Por ejemplo, el tamaño de partícula del compuesto (I) antes de formularlo como una composición farmacéutica se puede medir como sigue. Se efectúa el análisis de distribución de tamaño de partícula por dispersión de láser en una muestra pequeña del material reducido, el cual se suspende en 180 ml aproximadamente de solución dispersante. Antes dé suspender la muestra, se prepara una solución dispersante que contiene 0.1% de SPAN 80 en ciciohexano, y se satura previamente con el compuesto (I) . La solución dispersante se filtra a través de un filtro de membrana microporosa de 0.2 mieras para obtener una solución dispersante libre de partículas. Después se agrega la muestra a la solución dispersante hasta que se obtiene un nivel aceptable de oscurecimiento de la luz láser, momento en el cual se mide la distribución de tamaño de partícula. Se efectúan mediciones por triplicado como mínimo a) para proveer mediciones más confiables y b) para confirmar el muestreo equivalente del material suspendido. Los resultados se registran en forma automática y se presentan en forma gráfica para dar un % de tamaño más pequeño que el normal acumulativo contra diámetro y un porcentaje de frecuencia contra diámetro de la muestra. A partir de esto, se obtiene el valor de diámetro de volumen esférico equivalente d90 (90% de valor más pequeño que el normal acumulativo) . El compuesto de la fórmula estructural (I) en una forma particulada libre dentro de los límites antes mencionados, se puede mezclar después con excipientes, diluyentes o vehículos según sea necesario, para proveer por ejemplo, polvos secos, aerosoles, suspensiones, cápsulas llenas con suspensión o sólido, y tabletas comprimidas como formas de dosificación oral del compuesto (I) . También se puede determinar el tamaño de partícula del compuesto (I) libre en una composición farmacéutica. Por ejemplo, se contempla que se puede determinar el tamaño de partícula d90 del compuesto (I) ya sea en una forma de dosificación formulada o como partículas del fármaco libre, mediante un método microscópico. Primero, se separa la composición en sus componentes individuales, o por lo menos se separa el compuesto (I) de la composición. Los expertos en la técnica conocen las técnicas de separación que mantienen el tamaño de partícula del compuesto (I) durante la separación del compuesto (I) de la composición. Por ejemplo, se pueden disolver los constituyentes de la composición solubles en agua, dejando las partículas bastante insolubles en agua del compuesto (I) sin alterar el tamaño de partícula de las partículas del compuesto (I) . Las partículas sin disolver se pueden examinar después bajo microscopio. El compuesto (I) cristalino se puede diferenciar visualmente de los ingredientes de la composición amorfos. El tamaño de partícula del compuesto (I) se determina mediante inspección visual y por comparación con partículas estandarizadas de un tamaño conocido. Para asegurar que se determine el tamaño de partícula de las partículas del compuesto (I) , se puede utilizar una microsonda en infrarrojo para evaluar las partículas y confirmar su identidad como el compuesto (I) . Se puede utilizar cualquiera de los excipientes farmacéuticamente aceptables para formular tabletas. Las tabletas típicamente contienen de 1 mg aproximadamente hasta 20 mg aproximadamente del compuesto (I) . Por lo tanto, por ejemplo, el compuesto particulado (I) se puede mezclar con excipientes farmacéuticos reconocidos generalmente como seguros, incluyendo diluyentes líquidos, diluyentes sólidos (de preferencia diluyentes solubles en agua) , agentes humectantes, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes. Véase por ejemplo, Handbook of Pharmaceu ti cal Excipi en ts 2 " Edi ci ón , Amer. Pharm. Assoc. (1994) . Los excipientes sólidos preferidos incluyen lactosa, hidroxipropilcelulosa, laurilsul fato de sodio, celulosa microcristalina, talco, dióxido de silicio coloidal, almidón, estearato de magnesio, ácido esteárico, y croscaramelosa sódica. Los excipientes líquidos incluyen, por ejemplo, propilenglicol, glicerina, y etanol. Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante técnicas de fabricación farmacéutica estándar, como las descritas en Remingron ' s Pharmaceu ti cal Sci ences , 18 " edi ci ón (1990), Mack Publishing Co . , Easton PA.

Tales técnicas incluyen, por ejemplo, granulación en húmedo seguida por secado, molienda y compactación en tabletas con o sin revestimiento de película; granulación en seco seguida por molienda, compactación en tabletas con o sin revestimiento de película; mezclado en seco seguido por compactación en tabletas, con o sin revestimiento de película; tabletas moldeadas; bolsitas; suspensiones ,-granulación en húmedo, secado y llenado en cápsulas de gelatina; mezclado en seco y llenado en cápsulas de gelatina; o suspensión y llenado en cápsulas de gelatina. Por lo general, las composiciones sólidas tienen marcas de identificación que están realzadas o estampadas en la superficie. El total de ingredientes activos en tales composiciones farmacéuticas comprende desde 0.1% hasta 99.9%, de preferencia de 1% hasta 10% aproximadamente en peso de la composición. De preferencia, el por ciento en peso relativo de los excipientes es el siguiente: La dosis específica del compuesto (I) administrada de conformidad con esta invención queda, desde luego, determinada por las circunstancias particulares que rodean al caso incluyendo, por ejemplo, la ruta de administración, el estado del paciente, y la condición patológica que está siendo tratada. Una dosis diaria típica contiene un nivel de -dosificación no tóxico de 1 mg/día aproximadamente hasta 20 mg/día aproximadamente del compuesto (I) . Las dosis diarias preferidas por lo general son de 1 mg/día aproximadamente hasta 20 mg/día aproximadamente, en particular tabletas de 5 mg , 10 mg y 20 mg , administradas según sea necesario. Las composiciones de esta invención se pueden administrar mediante una variedad de rutas apropiadas para las formas de dosificación particuladas y de preferencia se administran por vía oral . Estos compuestos de preferencia se formulan como composiciones farmacéuticas antes de administrarlos. El médico encargado decide la selección de dosis. Se fabrica un coprecipitado del compuesto (I) /ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en forma general utilizando el método indicado en la patente E.U.A. No. 5,985,326 para Butler. Después de preparar el coprecipitado, el coprecipitado se muele para proveer partículas que tengan un tamaño de partícula relativamente grande y una distribución de tamaño de partícula relativamente amplia, es decir, d50= 200 mieras. El coprecipitado se somete a una disolución controlada a un pH que ordinariamente no liberará al compuesto (I) del componente de coprecipitado polimérico. Los solicitantes encontraron que el coprecipitado contiene una porción de la forma de fármaco libre del compuesto (I) que no está incrustado en el polímero de coprecipitado. En estudios clínicos (véase ejemplo 2) , los solicitantes también descubrieron que se pueden atribuir los niveles sanguíneos del compuesto (?) después de 30 minutos de la administración al fármaco libre presente en las composiciones de coprecipitado. Estos resultados son sorpresivos en vista de la patente E.U.A. No. 5,985,326 de Butler, la cual está dirigida a un método para preparar una dispersión sólida del compuesto (I) como coprecípitado . El procedimiento y el coprecipitado descritos en la patente E.U.A. No. 5,985,326 de Butler, están dirigidos a brindar una dispersión sólida de un fármaco poco soluble en agua, el cual tiene una biodisponibilidad incrementada en comparación con las partículas libres del fármaco poco soluble en agua. Por lo tanto, la patente E.U.A. No. 5,985,326 de Butler intenta evitar la forma libre del fármaco. La patente E.U.A. No. 5,985,326 de Butler, describe en forma general la molienda del coprecipitado, pero no describe el tamaño de las partículas de coprecipitado después de la molienda, y de manera especial no describe la presencia de la forma de fármaco libre del compuesto (I) o, si está presente, un tamaño de partícula de la forma de fármaco libre del compuesto ( I ) . Tomando como base estas observaciones, se concluye que se puede obtener un suministro bimodal del compuesto (I) con un suministro rápido del fármaco libre seguido por un suministro más lento del fármaco después de la liberación sensible al pH de las partículas de coprecipitado polimérico. Estas observaciones, a su vez, dan origen a la posibilidad de que se puede efectuar el suministro de fármaco rápido utilizando composiciones que incorporen al compuesto (I) completamente en forma de fármaco libre, con la condición que se pueda conseguir una estabilidad apropiada y que el tamaño de partícula del fármaco se controle en un intervalo bien definido para la fabricación de la composición. Por consiguiente, el compuesto (I) en las composiciones farmacéuticas de la presente invención de preferencia está constituido completamente de fármaco libre en forma particulada, pero como alternativa la composición puede contener una combinación de A:armaco libre en forma particulada y una forma incrustada del fármaco para proveer un suministro bimodal del fármaco. De preferencia el fármaco libre constituye más del 75% de fármaco libre (de manera más preferida, más del 90% de fármaco libre) del compuesto (I) en tales composiciones.

En una modalidad de la presente invención, la forma de fármaco libre del compuesto (I) , y los excipientes, diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables, están presentes en una composición farmacéutica que presenta una CmáX (es decir, la concentración plasmática máxima observada del compuesto (I)) de 180 aproximadamente hasta 280 µg/ml (microgramos/1 itro) aproximadamente, o un ABC (0-24) (es decir, el área bajo la curva de concentración plasmática de 0 a 24 horas) de 2280 aproximadamente hasta 3560 µg'h/1 (microgratno'hora/1 itro) aproximadamente, que se miden utilizando una dosis de 10 mg del compuesto.

En una modalidad preferida, la composición presenta una Cmáx de 180 aproximadamente hasta 280 µg/ml y un ABC de 2280 aproximadamente hasta 3560 µg'h/1, que se miden utilizando una dosis de 10 mg del compuesto. En esta modalidad, la composición puede ser un sólido, por ejemplo, una tableta o un polvo, utilizando diluyentes, vehículos y/o excipientes sólidos, o una suspensión, por ejemplo, encapsulada en una cápsula de gelatina suave, o una solución que utilice diluyentes, vehículos y/o excipientes líquidos . La Cmáx y el ABC (0-24) se determinan analizando respecto al compuesto (I) en plasma utilizando un método de LC/MS/MS validado, con un límite inferior de cuantificación de 0.5 ng/ml. Se extraen los analitos y un patrón de referencia interna es decir, el isótopo [13C] [2H3] del compuesto (I) , en plasma mediante extracción en fase sólida con cartuchos Empore SD C2 de 3 ml utilizando 150 µl de metanol : agua 90:10. Los analitos se separan utilizando cromatografía liquida de alta resolución con una columna de fenil-hexilo Penomenex Luna (4.6 mm x 100 mm, 5 µ) con una fase móvil de agua : acetonitrilo (10:90) a 1.0 ml/minuto. La detección se efectúa utilizando un espectrómetro de masas en serie Sciex API III Plus de Perkin Elmer empleando ionización química a presión atmosférica (APCl) en modo de ion positivo. Se debe entender que la CmáX y el ABC (0-24) son dependientes de la dosis. Por ejemplo, una composición que contenga una dosis de 20 mg del compuesto (I) presentará una CmáX y un ABC (0-24) de aproximadamente el doble que el de la composición que contenga una dosis de 10 mg . De igual manera, una composición que contenga una dosis de 5 mg del compuesto (I) presentará una CmáX y un ABC (0-24) de aproximadamente la mitad que el de" una composición que contenga una dosis de 10 mg . Por consiguiente, la presente invención abarca, por ejemplo, composiciones que contienen una dosis de 20 mg del compuesto (I) que presenten una Cmáx de 360 µg/ml aproximadamente hasta 560 µg/ml aproximadamente y/o un ABC (0-24) de 4560 µg"h/ml aproximadamente hasta 7120 µg'h/ml aproximadamente; y una composición que contenga una dosis de 5 mg del compuesto (I) que presente una Cmáx de 90 µg/ml aproximadamente hasta 140 µg/ml aproximadamente y/o un ABC (0-24) de 1140 µg'h/ml aproximadamente hasta 1780 µg'h/ml aproximadamente. Los expertos en la técnica están conscientes de las técnicas en las cuales se pueden comparar o estandarizar la Cmáx y el ABC (0-24) de las composiciones que contienen una dosis del compuesto (I) diferente de 10 mg con la Cmáx y el ABC (0-24) de una composición que contiene una dosis de 10 mg del compuesto (I) . En otra modalidad, una composición que contiene al compuesto (I) , ya sea como el fármaco libre sólo o como el fármaco libre mezclado con un coprecipitado del compuesto (I) , y excipientes, diluyentes vehículos farmacéuticamente aceptables, presenta una Cm ? de 180 µg/ml aproximadamente hasta 280 µg/ml aproximadamente y un ABC (0-24) de 2280 µg'h/ml aproximadamente hasta 3650 µg'h/ml aproximadamente. En esta modalidad, la composición puede ser un sólido o una suspensión. Incluso otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas del compuesto (I) y vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la cual por lo menos el 90% de las partículas del compuesto (I) tiene un tamaño de partícula menor de 10 mieras aproximadamente, y composiciones bioequivalentes de la misma. El término "composiciones bioequivalentes" se define en la presente invención como una composición que tiene una Cmáx de 180 µg/ml aproximadamente hasta 280 µg/ml aproximadamente y un ABC (0-24) de 2280 µg'h/ml aproximadamente hasta 3560 µg'h/ml aproximadamente, que se miden utilizando una dosis de 10 mg de partículas del compuesto (I) que tenga un d90=10 y a un individuo humano de prueba. La Cmáx y el ABC (0-24) se determinan mediante métodos bien conocidos pox el experto en la técnica utilizando por ejemplo humanos, primates, perros, conejos o roedores (por ejemplo, ratas, ratones, cobayos y hámster) , como los sujetos de prueba para determinar la bioequivalencia . Los animales de prueba preferidos son los humanos y los perros. La presente invención se entenderá más fácilmente después de considerar los siguientes ejemplos ilustrativos en los cuales: el ejemplo 1 se refiere a las características de solubilidad in vi tro de la forma de fármaco libre del compuesto (I) con tamaño de partícula variable; los ejemplos 2 y 3 se refieren a pruebas in vi vo de las composiciones farmacéuticas que incorporan una forma particulada de conformidad con la invención en comparación con composiciones que incorporan un coprecipitado y en comparación al compuesto (I) que tiene un tamaño de partícula relativamente grande; y los ejemplos 4 y 5 se refieren a composiciones farmacéuticas que utilizan al fármaco libre particulado de conformidad con Xa invención en diferentes concentraciones de dosis.

EJEMPLO 1 Se efectúan pruebas de disolución in vi tro utilizando el compuesto (I) que ha sido procesado mediante molienda a partir de su forma particulada en estado bruto (d90=75-200 mieras) en preparaciones particuladas que tienen valores de d90 como sigue: lote 1, d90=4; lote 2, d90=22; lote 3, d90 = 55; lote 4, d90 =65; lote 5, d90 = 73; y lote 6, d90=116. Se utilizaron tecnologías de molienda alternativas para desarrollar los diversos lotes. Por ejemplo, el lote 1 se preparó utilizando un molino de chorro estilo "torta" de 30.5 cm alimentado a una velocidad de 28-30 kg/hora con presión de molienda suficiente para producir el material con d90=4. El lote 2 se preparó en un molino universal VPZ-160 de Alpine equipado con discos de perno (placas con vastago) y se hace funcionar a 10,000 rpm aproximadamente. Los lotes se evalúan in vi tro pesando exactamente 10 mg aproximadamente del fármaco a granel en un tubo de ensayo, agregando 1 ml de agua purificada y sometiendo a sonicación durante un lapso de hasta 2 minutos para asegurar que el polvo se humecte. Posteriormente se transfiere la suspensión del fármaco al recipiente de un aparato de disolución que contiene 1,000 ml de laurilsul fato de sodio al 0.5% acuoso a 37°C. El tubo" de ensayo se enjuaga con alícuotas múltiples del medio de disolución calentado y se agrega de vuelta al recipiente de disolución. La velocidad de la paleta es de 50 rpm y se toman muestras a los 5, 10, 20 y 30 minutos y se analizan posteriormente mediante HPLC. Los resultados se ilustran en la figura 1 y demuestran que la disolución mejorada in vi tro se presenta con tamaños de partículas del compuesto (I) más pequeños.

EJEMPLO 2 La mejoría en la biodisponibilidad y en la reproducibilidad de las composiciones farmacéuticas obtenida mediante la presente invención se demuestra in vi vo en humanos. El siguiente cuadro 1 demuestra las composiciones farmacéuticas preparadas como en los ejemplos 4 y 5 con un fármaco libre en partículas que tienen un d90 de 8.4 mieras en comparación con la composición que incorpora el coprecipitado del compuesto (I) con ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (coprecipitado) . En cada caso, se diseñó la composición en tabletas para suministrar una dosis de 10 mg del compuesto (I) .

CUADRO 1 Evaluación in vi vo La composición que incorpora una forma de fármaco libre en partículas que tiene un d90 de 8.4 demuestra un mx significativamente mejorado con respecto a una composición que contiene el coprecipitado (Tmáx es una medida del tiempo para obtener los niveles máximos en sangre de un fármaco, y es una indicación del inicio de acción mejorado) . Por consiguiente, la formulación de fármaco libre en partículas provee una velocidad de absorción del compuesto (I) más rápida en plasma, brindando un nivel promedio geométrico en píasma a los 30 minutos de 51 ng/ml (nanogramos por mililitro) en comparación con 29 ng/ml para la formulación de coprecipitado.

EJEMPLO 3 Se efectúo un estudio para determinar la bioequivalencia de tabletas que contienen al compuesto (I) en diferentes tamaños de partícula. Las tabletas contienen al compuesto (I) en un tamaño de partícula de d90=8.4 µ (mieras) , d90=20 µ o d90=52 µ. El estudio fue un estudio cruzado, en tres periodos, aleatorio, de marca abierta conducido en veinticuatro (24) individuos de género masculino sanos con edades de 18 a 65 años, divididos en dos grupos de doce. Se administra una sola dosis de 10 mg por vía oral con 180 ml de agua en cada uno de los tres periodos de tratamiento, y se compara la farmacocinética de las tabletas que contienen al compuesto (I) en tamaños de partícula diferentes. Después de administrar la dosis, los individuos se someten a muestreo farmacocinético de sangre. Existe un intervalo de por lo menos 10 días entre la dosificación en cada periodo de tratamiento para eliminar cualquier compuesto (I) residual proveniente del periodo de tratamiento previo. La valoración posterior al estudio se efectúa entre los días 7 y 14 después de la dosificación final. El compuesto (I) se absorbe en forma relativamente rápida después de la dosificación oral a partir de las formulaciones con tamaño de partícula d90=52, 30 y 8.4 µ. Sin embargo, la velocidad y grado de absorción del compuesto (I) se incrementa al reducirse el tamaño de partícula. Una comparación de los datos de la Cmáx y del ABC (0-24) demuestra que la diferencia en la absorción entre las formulaciones con tamaño de partícula es más evidente durante las primeras 24 horas después de la dosis. Tal como se utiliza en la presente invención, Cm¿x se define como la concentración máxima en plasma observada del compuesto (I) y el ABC (0-24) se define como el área bajo la curva de concentración plasmática contra tiempo de cero a veinticuatro horas. Tanto la Cmáx como el ABC (0-24) son variables conocidas y entendidas por los expertos en la técnica. Con respecto a la Cmáx, las formulaciones con d90=52 µ y d90=20 µ no fueron bioequivalentes con la formulación con d90 = 8.4 µ debido a que el intervalo de 90% de confianza (IC) está fuera de los límites de equivalencia de 0.8 a 1.25. En particular, la Cmáx es 36% y 23% menor para las formulaciones con 52 µ y 20 µ, respectivamente, en comparación con la formulación con 8.4 µ. Además, la formulación con 52 µ tampoco es equivalente con la formulación con 8.4 µ con respecto al ABC (0-24) , el cual es 23% menor que para la formulación con 8.4 µ. Las formulaciones con 20 µ y 8.4 µ son bioequivalentes con respecto al ABC (0-24) . Las formulaciones con 8.4 µ, 20 µ, y 52 µ son bioequivalentes con respecto al ABC, es decir, el área bajo la curva de concentración plasmática contra tiempo desde el tiempo cero hasta el infini o . El estudio demuestra que la velocidad de absorción del compuesto (I) , tomando como base la Cmá y el tmáX (es decir, el tiempo para obtener la concentración de fármaco en plasma máxima observada) , es más lenta para las formulaciones con 52 µ con relación a la formulación con 8.4 -µ. Como se indicó anteriormente, la Cmáx no es equivalente para las formulaciones con 52 µ y 20 µ en comparación con la formulación con 8.4 µ. El tmáX promedio se presenta una hora después para la formulación con 52 µ, pero es similar para las formulaciones con 20 µ y 8.4 µ.

El siguiente cuadro presenta en forma resumida los diversos parámetros farmacocinéticos del compuesto (I) después de la administración oral de una sola dosis de 10 mg de las formulaciones con tamaño de partícula d90=52 µ, 20 µ y 8.4 µ. datos de la media 2) en microgramos 'hora/ litro Este estudio demuestra que la reducción del tamaño de partícula del compuesto (I) de conformidad con la presente invención tiene un impacto sobre la velocidad de absorción in vi vo del compuesto (I) proveniente de ^ una forma de dosificación sólida, y por lo tanto, sobre la biodisponibilidad del compuesto (I) . Por ejemplo, a partir del análisis estadístico, el tmáx para la formulación con 52 µ se presenta a un tiempo significativamente posterior (es decir, 1 hora) que el de formulación con 8.4 µ. No existe diferencia significativa en el tmáx entre las formulaciones con 20 µ y 8.4 µ. Por consiguiente, el inicio de un beneficio terapéutico atribuido al compuesto (I) después de la administración es significativamente más rápido para las formulaciones con 8.4 µ y 20 µ en comparación con la formulación con 52 µ. Además de la disolución y la absorción in vi vo , otro aspecto importante de las propiedades físicas de las preparaciones de ß-carbolina particuladas de conformidad con la presente invención es el impacto sobre las diversas operaciones unitarias del procedimiento de fabricación del producto del fármaco. Aunque la especificación de tamaño de partícula asegura el suministro consistente de la molécula del fármaco •» en los sitios de absorción en el tracto gastrointestinal, éste también imparte un mejor control durante el procedimiento de fabricación de las tabletas . Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el campo de la presente invención.

EJEMPLO 4 Se utiliza la siguiente fórmula para preparar la forma de dosificación terminada de una tableta que provee 10 mg del compuesto (I) .

Se utiliza agua purificada, USP en la fabricación de las tabletas. El agua se elimina durante el procesamiento y permanecen niveles mínimos en las tabletas terminadas.

Las tabletas se fabrican utilizando un procedimiento de granulación en húmedo. Una descripción paso a paso, del procedimiento es como sigue. El compuesto (I) y los excipientes que se van a granular se tamizan en forma segura. El compuesto (I) se mezcla en seco con monihidrato de lactosa (secado por aspersión), hidroxipropilcelulosa, croscaramelosa de sodio, y monohidrato de lactosa. La combinación en polvo resultante se granula con una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa y lauril sulfato de sodio utilizando un granulador Powrex u otro granulador de esfuerzo cortante alto apropiado. Se puede agregar agua adicional para alcanzar el punto final deseado. Se puede utilizar un molino para deshacer los grumos provenientes de la granulación en húmedo y facilitar el secado. El producto resultante de la granulación en húmedo se seca utilizando una secadora de lecho fluido o un horno de secado. Una vez que el material está seco, éste se puede dimensionar para eliminar cualquier aglomerado grande. Se tamizan celulosa microcristalina, croscaramelosa de sodio, y estearato de magnesio en forma segura y se agregan a los granulos secos dimensionados. Estos excipientes y el producto resultante de la granulación en seco se mezclan hasta que se obtenga una mezcla uniforme utilizando una tómbola, una mezcladora de cintas u otro equipo de mezclado apropiado. El procedimiento de mezclado se puede separar en dos fases . La celulosa microcristalina, croscaramelosa de sodio, y el producto resultante de la granulación en seco se agregan a la mezcladora y se mezclan durante la primer fase, seguido por la adición del estearato de magnesio a esta granulación y una segunda fase de mezclado . La granulación mixta se compacta después como tabletas utilizando una tableteadora giratoria. Las tabletas de núcleo se recubren con película con una suspensión acuosa de la mezcla de color apropiada en una paila para recubrimiento (por ejemplo, Accela Cota) . Las tabletas recubiertas se pueden espolvorear ligeramente con talco para mejorar las características de manejo de la tableta. Las tabletas se usan para llenar contenedores de plástico (30 tabletas/contenedor) y se acompañan con el inserto del material de empaque que describe la seguridad y eficacia de la formulación.

EJEMPLO 5 Mediante procedimientos análogos, se utiliza la siguiente fórmula para preparar la forma de dosificación terminada de una tableta que provea 5.0 mg y 20 mg del compuesto (I) .

En la especificación anterior se han descrito los principios, modalidades preferidas, y modos de funcionamiento de la presente invención. Sin embargo, no se debe considerar que la invención que se pretende proteger mediante el presente documento, está limitada a las formas particulares descritas, debido a que estas se deben considerar como ilustrativas en vez de restrictivas. Los expertos en la técnica pueden hacer cambios y variaciones sin alejarse del alcance de la invención .

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una forma particulada de fármaco libre de un compuesto que tiene una fórmula y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende partículas del compuesto en el cual por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 40 mieras aproximadamente.

2.- La forma particulada de fármaco libre de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 25 mieras aproximadamente.

3.- La forma particulada de fármaco libre de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 15 mieras aproximadamente.

4.- La forma particulada de fármaco libre de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 10 mieras aproximadamente.

5.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la forma particulada de fármaco libre de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el fármaco libre está completamente en forma particulada.-

7.- Un método para tratar disfunción sexual en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende la forma particulada de fármaco libre de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, en el cual la disfunción sexual es disfunción eréctil masculina.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 7, en el cual la disfunción sexual es trastorno de la excitación sexual femenina.

10.- Una composición farmacéutica que comprende: a) una forma de fármaco libre de un compuesto que tiene la fórmula y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, y b) uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque la composición exhibe una Cm x de 180 aproximadamente hasta 280 microgramos/1 i tro aproximadamente o un ABC (0-24) de 2280 aproximadamente hasta 3560 microgramos 'hora/1 i tro aproximadamente, que se miden utilizando una dosis de 10 miligramos del compuesto.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición exhibe una Cmá.x de 180 aproximadamente hasta 280 microgramos/ 1 itro aproximadamente y un ABC (0-24) de 2280 aproximadamente hasta 3560 microgramos 'hora/litro aproximadamente.

12.- Una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto que tiene la fórmula y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, y b) uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque la composición exhibe una CmáX de 180 aproximadamente hasta 280 microgramos/1 i tro aproximadamente y un ABC (0-24) de 2280 aproximadamente hasta 3560 microgramos "hora/1 i tro aproximadamente, que se miden utilizando una dosis de 10 miligramos del compuesto.

13.- Una composición farmacéutica que comprende: a) una forma de fármaco libre de un compuesto que tiene la fórmula y sales y solvatos del mismo farmacéu icamente aceptables, caracterizada porque por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 10 mieras aproximadamente y b) uno o más vehículos, diluyentes o excipientes f rmacéuticamente aceptables, y composiciones bioequivalentes de la misma.

14. - Un método para fabricar la forma particulada de fármaco libre de conformidad con la reivindicación 1, que comprende a) proveer una forma sólida, libre del compuesto y b) desintegrar la forma sólida, libre del compuesto para proveer partículas del compuesto caracterizado porque por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 40 mieras aproximadamente.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque comprende también el paso de mezclar las partículas del paso (b) con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

16.- Una composición farmacéutica que se prepara mezclando las partículas de un compuesto que tiene una fórmula o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque las partículas del compuesto tienen un d90=40 o menor.

17.- El uso de partículas de una forma libre de un compuesto que tiene una fórmula en el cual por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor de 40 mieras aproximadamente, para fabricar un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina o del trastorno de excitación sexual femenina.

18.- El uso de partículas de una forma libre de un compuesto que tiene una fórmula el cual exhibe una Cmx de 180 aproximadamente hasta 280 microgramos/litro aproximadamente y un ABC (0-24) de 2280 aproximadamente hasta 3560 microgramos 'hora/1 i tro aproximadamente, que se miden utilizando una dosis de 10 miligramos del compuesto, para fabricar un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina o del trastorno de excitación sexual femenina.

19. La invención como se describe anteriormente en la presente