KR20020063842A

KR20020063842A - β-카볼린 약물 제품

Info

Publication number: KR20020063842A
Application number: KR1020027001407A
Authority: KR
Inventors: 앤더슨나일알; 하토어케리제이; 크랄마싸에이; 스티븐슨그레고리에이
Original assignee: 릴리 아이코스 엘엘씨
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2002-08-05
Also published as: CZ300151B6; NZ516613A; SK1722002A3; DZ3180A1; PL353268A1; CA2380087A1; PL199469B1; NO321602B1; DE60010089D1; EA004302B9; HU229443B1; MY125428A; AR033953A1; NO20020531D0; HUP0202781A2; HRP20020091A2; EP1200092B1; CO5200849A1; HRP20020091B1; HUP0202781A3

Abstract

화학식(I)의 화합물 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물로서, 유리 약물 미립자 형태의 화합물을 공개한다.

Description

β-카볼린 약물 제품{β-CARBOLINE DRUG PRODUCTS}

고리형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특이적 포스포디에스테라제(cGMP-특이적 PDE) 억제제의 생화학적, 생리학적 및 임상적 효과는 평활근, 신장, 지혈, 염증 및/또는 내분비 기능의 조절이 요구되는 다양한 질병 증상에 있어서의 그들의 유용성을 암시한다. 타입 5 cGMP-특이적 포스포디에스테라제(PDE5)는 혈관 평활근에서의 주 cGMP 가수분해 효소이며, 음경 해면체에서의 그 발현이 보고되어 있다 [Taher et al.,J. Urol., 149:285A (1993)]. 그래서, PDE5는 성기능 장애의 치료에 있어서 관심의 대상이 되고 있다[Murray,DN&P 6(3):150-156 (1993)].

Daugan의 미국 특허 제5,859,006호는 β-카볼린 화합물류 및 그러한 β-카볼린을 함유하는 약학 조성물을 공개하는데, 이들은 PDE5의 억제가 요구되는 증상의 치료에 유용한 것으로 공개되어 있다. PCT 공개 WO 97/03675는 성기능 장애의 치료에 있어서 이들 β-카볼린 화합물류를 사용하는 것에 대하여 공개하고 있다.

PDE5 억제제로서 유용한 다수의 β-카볼린 화합물의 불량한 용해도는 PCT 공개 WO 96/38131 및 Butler의 미국 특허 제5,985,326호에 공개되어 있는 바와 같은 공침전물(coprecipitate) 제제의 개발을 촉진시켰다. 요약하면, 예를 들어, β-카볼린과 중합체성 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트의 공침전물을 제조하여 분쇄하고, 부형제와 혼합한 후, 경구 투여용 정제로 타정한다. 그러나, 이러한 연구들에서는 정확하게 반복 재현가능한 다량의 공침전 생성물을 생성시키는데 어려움이 있다는 것(약학 제제에서 이상적인 것보다 적은 양의 공침전물을 사용하게 됨)이 드러났다.

또한, 예비적으로 공침전물 정제를 투여함을 포함하는 임상 연구에서, 치료 효과 개시의 평균 시간은 아직 정확하게 측정되지 않았으나, β-카볼린 화합물의 최대 혈중 농도는 3 내지 4시간 후에 달성되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 남성의 발기 부전 또는 여성의 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder)와 같은 성기능 장애의 치료에 있어서, 더욱 즉각적이고/이거나 더 적은 연장 효과를 원하는 개인들은 종종 치료 효과의 신속한 개시에 대한 더욱 큰 기대와 함께 최대 혈중 농도의 더욱 신속한 달성을 요구한다. 따라서, 바람직하거나 적어도 수용 가능한 시간 범위내에 치료 효과를 제공할 수 있는 경구 투여용 β-카볼린 화합물 및 β-카볼린-함유 약학 조성물에 대한 필요가 당업계에 계속적으로 있어 왔다.

본 출원은 1999. 8. 3.자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/147,048호의 이익을 청구한다.

본 발명은 약학 및 유기 화학 분야에 관한 것으로서, 다양한 의학적 조치를 위한 치료용[이때, 타입 5 cGMP-특이적 포스포디에스테라제(PDE5)의 억제가 바람직함]으로 유용한 β-카볼린 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 적당한 약학 조성물, 특히 지금까지 선행 기술에서 제공하지 못했던 바람직한 생체 이용률을 제공하는 약학 조성물의 균일한 제제를 허용하는 크기 범위의 β-카볼린 입자의 유리 약물 형태를 제공한다.

도 1은 시간에 대한 화합물(I)의 용해%의 플롯을 포함하는데, 이는 다양한 입자 크기의 화합물(I)의 시험관내 용해 특성을 설명한다.

발명의 요약

본 발명은 특정의 한정된 입자 크기 특성을 갖는 β-카볼린 화합물의 유리 약물(free drug) 형태 미립자 제제를 제공한다. 한정된 입자 크기로 인하여 안정한 약학 조성물의 균일한 제제를 제조할 수 있게 된다. 특히, 본 발명은 PDE5 억제제의 최대 혈중 농도를 신속하게 달성하고/하거나 치료적 PDE5 억제 효과의 신속한 개시를 나타내는 조성물을 제공한다.

본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물을 제공한다:

(I)

여기에서, 상기 화합물은 미립자 형태의 유리 약물이고, 그 입자의 90% 이상이 약 40 마이크론 이하의 입자 크기, 바람직하게 30 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는다. β-카볼린 화합물(I)의 매우 바람직한 미립자 형태는 입자의 90% 이상이 25 마이크론 이하의 크기를 갖는 것이다. 유리 화합물(I)의 가장 바람직한 형태는 입자의 90%가 10 마이크론 이하의 크기를 갖는 것이다.

따라서, 본 발명은 PDE5의 억제가 이점을 제공하는 증상의 효과적인 치료에사용할 수 있는 유리 형태의 β-카볼린 화합물 및 그러한 β-카볼린 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 상기 유리 형태의 β-카볼린 화합물(I)은 경구 투여후 비교적 짧은 시간내에 PDE5 억제의 이로운 효과가 개시되도록 하는 입자 크기를 갖는다.

또한, 본 발명은 미립자 화합물(I) 및 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 예를 들어, 남성의 발기 부전 또는 여성의 성적 흥분 장애와 같은 성기능 장애의 치료용 약학 조성물 및 화합물(I)의 용도를 제공한다.

다시 말하면, 본 발명은 성기능 장애의 치료용 의약품의 제조에 있어서의 전술한 미립자 형태 화합물(I)의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료할 수 있는 특정 증상으로는 남성의 발기 부전 또는 여성의 성기능 장애, 예를 들어, 여성의 흥분 장애(이는 또한 여성의 성적 흥분 장애로 알려져 있음) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

따라서, 본 발명의 한 실시 양태에서는 입자의 90% 이상이 약 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 화합물(I) 입자를 포함하는, 화합물(I) 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물의 유리 약물 미립자 형태를 제공한다.

본 발명의 다른 실시 양태에서는 입자의 90% 이상이 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 유리 약물 미립자 형태의 화합물(I) 입자, 및 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 그러한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시 양태에서는 입자의 90% 이상이 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 유리 약물 미립자 형태의 화합물(I) 입자 및 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 치료 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 성기능 장애는 예를 들어 남성의 발기 부전 또는 여성의 흥분 장애일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시 양태에서는 (a) 화합물(I) 및 그의 약학적 허용 염 및 용매화물의 유리 약물 형태, 및 (b) 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 화합물 10 ㎎의 용량을 사용하여 측정했을 때, 조성물의 AUC (0∼24)가 약 2280 내지 약 3560 ㎍·시/ℓ이거나, C_max가 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ인 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 고체, 현탁액 또는 용액일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시 양태에서는 (a) 화합물(I) 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물, 및 (b) 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 화합물 10 ㎎의 용량을 사용하여 측정했을 때, 조성물의 AUC (0∼24)가 약 2280 내지 약 3560 ㎍·시/ℓ이고, C_max가 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ인 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 고체 또는 현탁액일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시 양태에서는 (a) 입자의 90% 이상이 약 10 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 화합물(I) 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물의 유리 약물 형태, 및 (b) 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 그 생물학적 등가 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 고체 또는 현탁액일 수 있다.

본 발명의 상기 실시 양태 및 기타 실시 양태는 하기하는 발명의 상세한 설명에서 더욱 명확하게 드러날 것이다.

발명의 상세한 설명

본 명세서에 공개되고 기술된 바와 같은 본 발명의 목적을 위하여, 하기 용어 및 약어를 다음과 같이 정의한다.

용어 "치료"는 치료되는 증상 또는 상태의 진행 또는 중증 상태를 역전, 중지, 경감 또는 예방하는 것을 포함한다. 본 발명은 그 자체로서 적절하게 치료 및 예방 투여 양자 모두를 포함한다.

용어 "유효량"은 당해 증상 또는 상태를 치료하는데 유효한 화합물(I)의 양 또는 화합물(I)을 포함하는 조성물의 양을 의미한다. 남성의 성기능 장애를 치료하기 위한 화합물(I)의 유효량은 파트너에게 삽입할 수 있는 정도의 발기를 제공하고 유지하기에 충분한 양을 의미한다. 여성의 성기능 장애, 특히 여성의 성적 흥분 장애를 치료하기 위한 화합물(I)의 유효량은 흥분 상태에 도달하고 이러한 상태를 유지하는 여성의 능력을 향상시키는데 충분한 양을 의미한다.

용어 "유리 약물"은 중합체성 공침전물에 균일하게 삽입되지 않은 화합물(I)의 고체 입자를 의미한다.

용어 "현탁액"은 화합물(I)의 유리 약물 입자를 포함하는 액체 조성물을 의미한다. 용어 "용액"은 거기에 용해된 화합물(I)을 포함하는 액체 조성물을 의미한다.

용어 "용매화물"은 1종 이상의 용매(예, 물 또는 아세트산) 분자와 회합된 1종 이상의 화합물(I) 분자를 포함한다.

용어 "경구용 제형"은 입을 통하여 투여되는 약학 제제를 의미하는 것으로서 일반적인 의미로 사용한다. 당업자들은 고체 경구용 제형이 정제, 캅셀 및 에어로졸 등과 같은 형태를 의미한다는 것을 이해한다.

용어 "약학적 허용"은 조성물의 다른 모든 성분과 상용성(compatible)이 있고 그러한 조성물로 치료하는 개체에게 해를 미치지 않는 담체, 부형제, 희석제, 화합물(I)의 염 형태 및 기타 제제 성분을 의미하는 것이다.

화합물(I)의 입자 크기를 기술하는 명명법으로는 통상적인 방법을 이용하였으며, 본 명세서에서는 "d90"으로 기술하였다. 예를 들어, "d90 of 40"(또는 "d90=40")은 입자의 90% 이상이 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 것을 의미한다.

주지하는 바와 같이, 본 발명은 그 화합물이 미립자 형태의 유리 약물이며, 입자의 90% 이상이 약 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물을 제공한다.

본 발명에서는, 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물로서 Daugan의 미국 특허 제5,859,006호에 기술된 바와 같은 (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸피라지노[1',2':1.6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 {다른 명칭은 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노[2',1':6.1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온임}을 처리하여 입자 크기가 좁은 범위 내에 드는 미립자가 되도록 함에 의하여, 제조 능력을 향상시키고, 그 활성 성분, 즉, 화합물(I)의 생체 이용률을 개선시킨 약학 조성물을 제조할 수 있음을 밝혀내었다.

(I)

본 발명은 90% 이상의 유리 약물 입자가 약 40 마이크론 이하의 입자 크기(즉, d90=40), 바람직하게는 30 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 유리 화합물(I)의 입자를 포함한다. 상기 입자의 90% 이상이 25 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 것이 더욱 바람직하고, 15 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 것이 더욱 더 바람직하며, 본 발명의 가장 완전한 이점을 달성하기 위해서는 d90이 10 이하인 것이 바람직하다. 나노미터 범위의 d90을 갖는 입자(예를 들어, 약 200 nm 이하, 또는 약 50 nm 이하)도 또한 고려된다. 그러나, 나노미터 크기 입자의 화합물(I)은 다루기가 어렵고, 또한 제제화하기 어려우며, 응집되는 경향이 있다. 따라서, 유리 화합물(I) 입자의 바람직한 d90 범위는 약 1 내지 40 마이크론이다.

상기 유리 약물은 결정질인 것이 바람직하다. 그러나, 화합물(I)의 무정형 및 부분적 무정형 형태도 또한 고려되며, 이들도 본 발명의 범위에 포함된다.

분쇄 공정 기술에 정통한 당업자는 통상의 제분 기술을 이용하여 90% 이상의 입자의 크기를 일정 범위로 제한하는 것이 본 발명의 미립자 화합물을 보다 넓은 크기 분포를 나타내는 입자와 뚜렷하게 구별시키는 특징임을 이해한다. 분쇄 공정을 통해 입자의 크기를 감소시키는 모든 경우에 있어서 부딪히는 문제인 크기의 변동 때문에, 본 명세서에서 기술하는 방법에서의 입자 크기의 차이는 당업자에게 쉽게 수용된다.

본 발명은 또한 상기 미립자 화합물(I) 및 1종 이상의 약학적 허용 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 부형제, 희석제 또는 담체는 조성물의 고체 성분 또는 액체 성분일 수 있다. 따라서, 유리 화합물(I)의 입자를 함유하는 약학 조성물은 고체 조성물일 수 있고, 액체 부형제, 희석제 또는 담체 중의 유리 화합물(I) 입자의 현탁액일 수 있다.

화학식(I)의 화합물은 본 명세서에 참고 인용되는 미국 특허 제5,859,006호에 상세히 설명되어 있는 바와 같은 확립된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식(I) 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제5,859,006호에 구체적으로 기술되어 있다.

입자 크기를 측정하는 방법은 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고 인용되는 미국 특허 제4,605,517호의 일반적인 방법을 이용할 수 있다. 이하에서는 비제한적인 제조 방법의 한 예를 설명한다.

본 발명의 미립자 화합물을 제조하는데 있어서, 등가 구형 부피 직경(equivalent spherical volume diameter)을 측정하기에 적당한 기구, 예를 들어, 호리바 LA910 레이져 스캐터링 파티클 사이즈 디스트리뷰션 애널라이져(Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer) 또는 이와 유사한 기구를 사용하여, 미정제 상태의 화합식(I) 화합물을 우선 크기별로 특성화시킨다. 통상, 화학식(I) 화합물의 대표적 샘플은 그 미정제 상태에서 d90 등가 구형 부피 직경이 약 75 내지 약 200 마이크론이며, 넓은 크기 분포를 나타내는 입자를 포함할 것으로 예측된다.

그 미정제 상태에서 크기별로 특성화시킨 후에, 예를 들어, 적당한 조건의 제분 회전 속도 및 공급 속도 하에서 핀 제분기(pin mill)를 사용하여 상기 유리 약물 화합물을 분쇄함으로써 전술한 본 발명의 제한 내에 드는 입자 크기 값으로 만든다. 호리바 LA910 레이져 스캐터링 파티클 사이즈 디스트리뷰션 애널라이져를 사용한 샘플링을 통하여 상기 제분 효율을 모니터하며, 유사한 방법으로 최종 입자 크기를 확인한다. 제분을 통한 첫 번째 단계에서, 요구되는 입자 분포를 만들지 못하면, 한 번 이상의 추가 단계를 수행한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자를 제조하는 기타 방법, 예를 들어 햄머 또는 유체 에너지 제분 등과 같은 다양한 제분 기술도 쉽게 이용할 수 있다.

미정제 상태뿐만 아니라 제분 또는 기타 입자 크기 감소 기술 사용 후의 화합물(I)의 입자는 불규칙한 형태이다. 따라서, 두께나 길이와 같은 실제적인 크기를 측정하는 것과는 다른 측정 방법, 예를 들어, 강도 및 회절광의 각도와 같은 성질을 측정하고 그러한 측정된 성질과 동일한 성질을 갖는 공지된 구형 입자의 직경과 등등한 직경을 갖는 것으로 간주하는 방법 등으로 입자를 특성화하는 것이 필요하다. 그래서, 입자는 "등가 구형 직경(equivalent spherical diameter)"으로 언급된다. 다수의 "미공지" 입자를 특성화함으로써 발견된 값은, 통상 누적 도수 또는 중량에 대하여 소형률(percentage undersize) 값을 채택하여 누적 도수 대 직경으로 도시하거나, 중량 대 직경으로 도시할 수 있다. 이러한 방법을 통해서, 샘플의 크기 분포를 나타내는 특성화된 커브, 즉, 누적 소형률 분포 커브를 얻을 수 있다. 값들은 상기 커브로부터 직접 얻거나, 또는 측정치를 로그-확률 페이퍼 상에 도시하여 직선을 그어서 거기에서 상기 값을 얻을 수도 있다.

그래서 발견된 d90 등가 구형 부피 직경은 누적 도수 도표에 있어서 90% 포인트의 통계학적 표현이다. 나타낸 바와 같이, 호리바 LA910 레이져 스캐터링 파티클 사이즈 디스트리뷰션 애널라이져 또는 당업자가 알고 있는 그와 유사한 장비를 사용하여, 제분된 화학식(I) 화합물의 입자의 d90 등가 구형 부피 직경을 평가한다. 상기 기구를 사용하여 알려지지 않은 입자 크기의 현탁액에 대한 값을 얻고, 대조군 샘플의 통계학적 분석에 기초하여 예측되는 크기 범위내의 입자를 갖는 대조군을 사용하여 상기 기구를 모니터한다.

예를 들면, 다음과 같은 방법을 이용하여, 약학 조성물로 제제화하기 전에 화합물(I)의 입자 크기를 측정할 수 있다. 분산제 용액 약 180㎖ 중에 현탁된 소형화된 물질의 소량 샘플에 대하여 레이져 스캐터링 파티클 사이즈 디스트리뷰션 애널라이져를 작동시킨다. 샘플 현탁 전에, 사이클로헥산 중의 0.1% SPAN 80을 포함하며, 화합물(I)로 예비 포화된 분산제 용액을 제조한다. 0.2 마이크론 마이크로포어 막 필터를 통하여 상기 분산제 용액을 여과하여 입자가 없는 분산제 용액을제조한다. 그 후, 입자 크기 분포를 측정할 수 있는 지점인 레이져 광 암흑화의 수용가능한 수준이 달성될 때까지, 상기 샘플을 상기 분산제 용액에 첨가한다.

최소한 3번의 측정을 수행하여, a) 더욱 신뢰할 만한 측정값을 얻고, b)현탁된 물질의 등가 샘플링을 체크한다. 상기 결과는 자동적으로 기록되고 그래프로 도시되어 샘플에 대한 누적 소형률% 대 직경 및 도수 퍼센트 대 직경을 제시한다. 이러한 방법으로부터, d90 등가 구형 부피 직경값(90% 누적 소형률 값)을 유도해 낸다.

그 다음, 전술한 제한 범위내에 드는 유리 미립자 형태의 화학식(I) 화합물을 필요에 따라 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 화합물(I)의 경구 제형으로서, 예를 들어, 건조 분말, 에어로졸, 현탁액, 현탁액 또는 고체 충진 캅셀 및 타정 정제를 제공할 수 있다.

약학 조성물에서의 유리 화합물(I)의 입자 크기도 측정할 수 있다. 예를 들어, 현미경적 방법을 통하여 제제화된 제형에서 또는 유리 약물의 입자로서 화합물(I)의 d90 입자 크기를 측정하는 방법을 계획할 수 있다. 우선, 조성물을 그 개개 성분으로 분리하거나, 또는 적어도 화합물(I)을 그 조성물로부터 분리한다. 당업자들은 상기 조성물로부터 화합물(I)을 분리하는 중에 화합물(I)의 입자 크기를 유지시키는 분리 방법을 잘 알고 있다. 예를 들어, 상기 조성물의 수용성 성분을 물에 용해시켜, 화합물(I) 입자의 입자 크기를 변화시키지 않으면서 화합물(I)의 수불용성 입자를 남길 수 있다.

그 다음, 녹지 않은 입자를 현미경으로 조사할 수 있다. 결정질 화합물(I)은 무정형 조성물 성분과 시각적으로 구별될 수 있다. 시각적 검사에 의하여, 그리고 공지된 표준 입자 크기와 비교함으로써, 화합물(I)의 입자 크기를 측정한다. 화합물(I) 입자의 입자 크기 측정을 확실히하기 위하여, 적외선 마이크로 프로브를 사용하여 입자를 분석하고 화합물(I)과의 동일성을 확인할 수 있다.

약학적 허용 부형제를 사용하여 정제를 제조할 수 있다. 정제는 통상적으로 화합물(I)을 약 1 내지 약 20㎎ 함유한다. 그래서, 예를 들어, 미립자 화합물(I)을 일반적으로 안전한 약학적 부형제로 알려진 액체 희석제, 고체 희석제(바람직하게 수용성 희석제), 습윤화제, 결합체, 붕해제 및 활택제 등과 혼합할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd Edition, Amer. Pharm. Assoc. (1994)]을 참조하라. 바람직한 고체 부형제로는 락토스, 하이드록시프로필셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트, 미세결정질 셀룰로스, 활석, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 크로스카멜로스 소듐 등이 있다. 액체 부형제로는 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 에탄올 등이 있다. 상기 약학 조성물은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990), Mack Publishing co., Easton, PA.]에 기술되어 있는 바와 같은 표준 약학 제조 기술에 따라 제조한다. 그러한 기술로는 예를 들어, 습식 과립화 후, 건조, 제분 및 필름 코팅을 수반하거나 수반하지 않는 정제로의 타정; 건식 과립화 후, 제분 및 필름 코팅을 수반하거나 수반하지 않는 정제로의 타정; 건조 혼합 후, 필름 코팅을 수반하거나 수반하지 않는 정제로의 타정; 성형 정제; 향낭; 현탁액; 습식 과립화, 건조, 젤라틴 캅셀에의 충진; 건조 혼합물의 젤라틴 캅셀에의 충진; 또는 현탁액의 젤라틴 캅셀에의 충진 등이 있다. 일반적으로, 고체 조성물은 그 표면에 자국을 새겨서 동일한 조성물임을 표시한다. 그러한 약학 조성물 중의 총 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 99.9중량%, 바람직하게 약 1 내지 10중량%로 포함된다. 부형제의 상대 중량%는 다음과 같은 것이 바람직하다:

	양(중량%)
화합물(I)	1 내지 6
락토스 (희석제)	50 내지 75
하이드록시프로필셀룰로스 (결합제/희석제)	1 내지 5
크로스카멜로스 소듐 (붕해제)	3 내지 10
소듐 라우릴 설페이트 (습윤화제)	0 내지 5
미세결정질 셀룰로스 (희석제/붕해제)	5 내지 50
마그네슘 스테아레이트 (활택제)	0.25 내지 2.0

본 발명에 따라 투여되는 화합물(I)의 특정 용량은 물론 예를 들어, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료될 병리학적 증상을 비롯한 특정 환경에 따라 결정한다. 통상의 1일 용량에는 화합물(I) 약 1 내지 약 20mg/일의 비독성 용량 수준이 포함된다. 바람직한 1일 용량은 통상 약 1 내지 약 20mg/일이며, 특히 5mg, 10mg 및 20mg 정제이다. 이는 필요에 따라 투여된다.

본 발명의 조성물은 미립자 제형용을 위하여 적당한 다양한 경로를 통하여 투여할 수 있는데, 바람직하게는 경구 투여한다. 이들 화합물은 투여 전에 약학 조성물로 제제화하는 것이 바람직하다. 용량의 선택은 진단 의사가 결정한다.

Butler의 미국 특허 제5,985,326호에 기술된 일반적인 방법에 따라, 화합물(I)/하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 공침전물을 제조하였다. 공침전물의 제조 후, 그 공침전물을 제분하여 비교적 커다란 입자 크기를 가지며, 비교적 넓은 입자 크기 분포를 나타내는 입자(즉, d50=200 마이크론)를 수득하였다.보통 중합체성 공침전물 성분에서 화합물(I)을 방출하지 않을 pH에서, 상기 공침전물을 조절 용해시켰다. 본 출원인들은 상기 공침전물이 그 공침전물 중합체에 삽입되지 않은 유리 약물 형태의 화합물(I) 약간을 함유함을 발견하였다. 임상적 연구(실시예 2 참조)에 있어서, 본 출원인들은 또한 투여 후 30분 이내에 화합물(I)의 혈중 농도가 공침전물 조성물 중에 존재하는 유리 약물에 기인한 것임을 발견하였다.

공침전물로서 화합물(I)의 고체 분산물을 제조하는 방법에 관한 Butler의 미국 특허 제5,985,326호의 관점에서, 상기 결과는 놀라운 것이다. Butler의 미국 특허 제5,985,326호의 공침전물 및 공개된 방법은 난수용성 약물의 유리 입자와 비교할 때 향상된 생체 이용률을 나타내는 난수용성 약물의 고체 분산물을 제공하는 것에 관한 것이다. 따라서, Butler의 미국 특허 제5,985,326호는 유리 형태의 약물을 피하려고 시도한다. Butler의 미국 특허 제5,985,326호는 공침전물의 제분을 일반적으로 공개하고 있으나, 제분 후 공침전물 입자의 크기를 공개하지 못하고 있으며, 특히, 화합물(I)의 유리 약물 형태의 존재 또는 존재한다면 화합물(I)의 유리 약물 형태의 입자 크기를 공개하지 못하고 있다.

이러한 관찰에 기초하여, 화합물(I)의 두 가지 시스템을 통한 송달 방법으로서, 유리 약물의 신속한 송달을 달성한 후, 중합체 공침전물 입자로부터 pH 민감성으로 방출되는 약물의 서방형 송달을 달성하게 하는 것으로 결론지었다. 한편, 이러한 관찰을 통하여, 신속한 약물 송달은 완전히 유리 약물 형태의 화합물(I)을 혼합한 조성물에 의하여 수행될 수 있는 것이라는 가능성이 제기되었다. 단, 이 경우, 적당한 안정성이 달성될 수 있고, 또 약물의 입자 크기가 조성물의 제조를 위하여 정확히 정의된 범위내로 조절된다는 것을 조건으로 한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물 중의 화합물(I)은 미립자 형태의 완전히 유리 약물 형태로 포함되는 것이 바람직하나, 대안적으로, 상기 조성물이 미립자 형태의 유리 약물과 삽입된 약물 형태의 배합물을 함유하여 두 가지 시스템을 통한 약물 송달 방법을 제공할 수도 있다. 그러한 조성물에 있어서, 유리 약물은 화합물(I)의 75% 이상을 구성하는 것이 바람직하고, 90% 이상을 구성하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 한 실시 양태에 있어서, 화합물(I)의 유리 약물 형태 및 약학적 허용 부형제, 희석제 및 담체는, 상기 화합물 10 ㎎의 용량을 사용하여 측정했을 때, AUC (0∼24)(즉, 0 내지 24 시간에 걸친 혈장 농도 곡선하 면적)가 약 2280 내지 약 3560 ㎍·시/ℓ이거나, C_max[즉, 화합물(I)의 관찰된 최대 혈장 농도]가 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ인 약학 조성물 중에 존재한다. 바람직한 실시 양태에 있어서, 상기 조성물은, 상기 화합물 10 ㎎의 용량을 사용하여 측정했을 때, AUC가 약 2280 내지 약 3650 ㎍·시/ℓ이고, C_max가 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ이다. 이 실시 양태에 있어서, 상기 조성물은 고체 희석제, 담체 및/또는 부형제를 사용하여 제조한 정제 또는 분말 등의 고체일 수 있고, 또는 연질 겔 중에 캅셀화한 것과 같은 현탁액일 수 있고, 또는 액체 담체, 희석제 및/또는 담체를 사용하여 제조한 용액일 수 있다.

0.5ng/㎖의 정량 한계(하한)를 갖는 확립된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장중의 화합물(I)에 대하여 분석함으로써, C_max및 AUC (0∼24)를 측정한다. 상기 분석물 및 내부 표준, 즉, 화합물(I)의 [¹³C][²H₃] 동위원소를 혈장에서 추출하였는데, 이 때 90:10 메탄올:물 150㎕를 사용하여 3㎖ 엠포어 SD C2 카트리지로 고상 추출하였다. 1.0㎖/분으로, 이동상으로 물:아세토니트릴(10:90)을 사용하고, 페노메넥스 루나 페닐헥실(4.6mm x 100mm, 5μ) 컬럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 상기 분석물을 분리하였다. 양이온 모드로 대기압 화학 이온화법(APCI)을 이용하는, 퍼킨 엘머 사이엑스 API III 플러스 직렬 질량 분석기(Perkin Elmer Sciex API III Plus tandem mass spectrometer)를 사용하여 검출 과정을 수행하였다.

혈장 중의 C_max및 AUC (0∼24)는 용량 의존적이라는 것을 이해하여야만 한다. 예를 들어, 화합물(I) 20mg 용량을 함유하는 조성물은 10mg 용량을 함유하는 조성물의 그것보다 약 두배의 C_max및 AUC (0∼24)를 나타낼 것이다. 유사하게, 화합물(I) 5mg 용량을 함유하는 조성물은 10mg 용량을 함유하는 조성물의 1/2의 C_max및 AUC (0∼24)를 나타낼 것이다.

따라서, 본 발명은 예를 들어, C_max가 약 360 내지 약 560 ㎍/ℓ이고/이거나 AUC (0∼24)가 약 4560 내지 약 7120 ㎍·시/ℓ인, 화합물(I) 20mg 용량을 함유하는 조성물; 및 C_max가 약 90 내지 약 140 ㎍/ℓ이고/이거나 AUC (0∼24)가 약 1140내지 약 1780 ㎍·시/ℓ인, 화합물(I) 5mg 용량을 함유하는 조성물을 포함한다. 당업자는, 10mg 이외 용량의 화합물(I)을 함유하는 조성물의 C_max및 AUC (0∼24)를 화합물(I) 10mg 용량을 함유하는 조성물의 C_max및 AUC (0∼24)와 비교하거나 이러한 조성물로 표준화할 수 있다는 것을 잘 알고 있다.

다른 실시 양태에 있어서, 유리 약물 단독으로서, 또는 화합물(I)의 공침전물과 혼합된 유리 약물로서의 화합물(I), 및 약학적 허용 부형제, 희석제 및 담체를 함유하는 조성물은 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ의 C_max및 약 2280 내지 약 3650 ㎍·시/ℓ의 AUC (0∼24)를 나타낸다. 이 실시 양태에 있어서, 상기 조성물은 고체 또는 현탁액일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은 화합물(I) 입자의 90% 이상이 약 10 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 화합물(I) 입자 치료 유효량 및 약학적 허용 담체, 희석제 및 부형제를 함유하는 약학 조성물, 및 그 생물학적 등가 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 등가 조성물"이란, 인간 피검자를 이용하고, d90=10인 화합물(I) 입자 10mg 용량을 사용하여 측정하는 경우에, 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ의 C_max및 약 2280 내지 약 3560 ㎍·시/ℓ의 AUC (0∼24)를 나타내는 조성물로 정의된다.

C_max및 AUC (0∼24)는 예를 들어, 생물학적 등가물에 대한 시험 피검체로서 인간, 영장류, 개, 토끼 또는 설치류(예, 랫트, 마우스, 기니아 피그 및 햄스터)를이용하여 당업자에게 주지된 방법으로 측정한다. 시험 동물은 인간 및 개인 것이 바람직하다.

이하에서 설명하는 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 용이하게 이해할 수 있을 것이다: 하기 실시예 1은 다양한 입자 크기를 갖는 유리 약물 형태의 화합물(I)의 시험관내 용해도 특성에 관한 것이고; 실시예 2 및 3은 공침전물을 포함하는 조성물과 비교하고, 또한 비교적 커다란 입자 크기를 갖는 화합물(I)과 비교한, 본 발명에 따른 미립자 형태를 포함하는 약학 조성물의 생체내 시험에 관한 것이며; 실시예 4 및 5는 본 발명에 따른 미립자 유리 약물을 투여량 농도를 달리하여 사용한 약학 조성물에 관한 것이다.

실시예 1

화합물(I)을 사용하여 시험관내 용해 시험을 수행하였다. 화합물(I)을 미립자 형태(d90=75∼200 마이크론)의 미정제 상태에서 하기 d90(마이크론) 값을 갖는 미립자 침전물로 제분 처리하였다: 로트 1, d90=4; 로트 2, d90=22; 로트 3, d90=55; 로트 4, d90=65; 로트 5, d90=73; 및 로트 6, d90=116. 또는, 제분 기술을 이용하여 다양한 로트를 개발하였다. 예를 들어, 충분한 분쇄 압력과 28 내지 30kg/시의 속도로 공급되는 12인치 팬케익 스타일 제트 제분기를 이용하여 d90=4인물질을 제조함으로써 로트 1을 만들었다. 핀 디스크 (스터드 플레이트; stud plates)를 구비한 앨파인 VPZ-160 유니버설 제분기를 이용하고, 약 10,000 rpm으로 실행하여 로트 2를 준비하였다.

벌크 약물 약 10mg을 정확하게 칭량하여 시험관에 넣고, 정제수 1㎖를 첨가한 후, 분말이 습윤화되는 것을 담보하기 위하여 2분 이하 시간 동안 초음파 처리하여, 시험관내에서 로트들을 평가하였다. 이어서, 0.5% 수성 소듐 라우릴 설페이트 1000㎖를 함유하는 37℃의 용해 장치 용기에 상기 약물 슬러리를 옮겨넣었다. 상기 시험관을 가온 용해 매질 다중 분취량으로 세척하고, 다시 상기 용해 용기에 넣었다. 패들 속도를 50rpm으로 하고, 5, 10, 20 및 30분에 샘플을 취한 후, HPLC로 분석하였다. 결과를 도 1에 도시한다. 여기에서, 더욱 작은 입자 크기의 화합물(I)을 사용하는 경우에 시험관에서 더욱 개선된 용해성을 나타냄이 밝혀졌다.

실시예 2

인간의 생체내 시험을 통하여, 본 발명에 의하여 실현 가능한 약학 조성물의 생체 이용률 및 반복 재현성에 있어서의 개선을 증명한다. 하기 표 1은, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(공침전물)와 화합물(I)의 공침전물을 혼합한 조성물과 비교한, d90이 8.4 마이크론인 미립자 유리 약물을 포함하는 실시예 4 및 5에서와 같이 제조한 약학 조성물을 설명한다. 각각의 경우에 있어서, 표에 나타낸 조성물은 화합물(I) 10mg 용량을 송달하기 위하여 디자인된 것이다.

표 1생체내 평가
약학 조성물	환자 수	T_max(시)
화합물(I)의 유리 약물	18	2.0
화합물(I)의 공침전물	18	3.5

d90이 8.4인 미립자 유리 약물 형태를 포함하는 조성물은 공침전물을 함유하는 조성물에 비하여 T_max가 상당히 개선된 것으로 증명되었다(T_max는 약물이 혈중 최고치에 도달했을 때의 시간을 측정한 것이고, 작용 개시에 있어서의 개선을 나타내는 것이다). 상응하게, 미립자 유리 약물 제제는 화합물(I)이 혈장내로 흡수되는 속도를 더 빠르게 하였다. 30분에, 미립자 유리 약물 제제의 기하 평균 혈장 농도는 51ng/㎖이었던 반면, 공침전물 제제의 경우는 29ng/㎖이었다.

실시예 3

상이한 입자 크기의 화합물(I)을 함유하는 정제의 생물학적 등가성을 측정하는 연구를 수행하였다. 상기 정제는 d90=8.4μ, d90=20μ 또는 d90=52μ의 입자 크기를 갖는 화합물(I)을 함유하였다.

본 연구는 18세 내지 65세의 건강한 남성 피검자 24명을 12명씩 두 그룹으로 나누어 수행한 개방 표지, 무작위, 3-기간 크로스오버 연구(open-label, randomized three-period crossover study)였다. 세 번의 처치 기간 각각에 10mg의 단일 경구 용량을 물 180㎖와 함께 투여하였고, 상이한 입자 크기의 화합물(I)을 함유하는 정제의 약물 동력학을 비교하였다.

복용 후, 피검자로부터 약물 동력학적 혈액 샘플을 채취하였다. 각 처치 기간의 복용일 사이에 적어도 10일 이상의 간격을 두게 함으로써, 이전의 처치 기간으로부터 유래한 어떠한 잔류 화합물도 남지 않도록 하였다. 최종 복용 후, 7 내지 14일 사이에 연구 후 평가를 실시하였다.

d90=52, 30, 8.4μ입자 크기 제제의 경구 복용 후, 화합물(I)이 비교적 빨리 흡수되었다. 그러나, 입자 크기를 줄일수록 화합물(I)의 흡수 속도 및 흡수 정도가 증가되었다. C_max및 AUC (0∼24)의 비교 데이터는 제제의 입자 크기에 따른 흡수의 차이는 복용 후 첫 24시간에 걸쳐서 가장 명백하였던 것으로 나타났다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 C_max는 화합물(I)의 관찰된 최대 혈장 농도로 정의되며, AUC (0∼24)는 0 내지 24시간에 걸친 혈장 농도 시간 곡선하 면적으로 정의된다. C_max및 AUC (0∼24)는 모두 당업자에게 주지되어 있는 것이며, 변동될 수 있는 것으로 이해된다.

C_max와 관련하여, d90=52μ 및 d90=20μ인 제제는 d90=8.4μ인 제제와 생물학적 등가물이 아니었다. 왜냐하면, 90% 신뢰 구간(CI)이 0.8 내지 1.25 등가 한계 밖에 있었기 때문이다. 특히, 8.4μ제제와 비교할 때, 52μ 및 20μ제제에 대한 C_max는 각각 36% 및 23% 더 낮았다. 52μ제제는 AUC (0∼24)에 관하여서도 8.4μ제제와 등가물이 아니었는데, AUC (0∼24)가 8.4μ제제보다 23% 더 낮았다. 20μ와 8.4μ제제는 AUC (0∼24)에 관하여서는 생물학적 등가물이었다. 8.4μ, 20μ 및 52μ제제는 AUC(즉, 0 내지 무한대의 시간에 걸친 혈장 농도 시간 곡선하 면적)에 관하여서는 생물학적 등가물이었다.

본 연구에서, C_max및 t_max(즉, 관찰된 최대 약물-혈장 농도를 얻기 위한 시간)에 기초한 화합물(I)의 흡수 속도가 8.4μ제제보다 52μ제제에서 더 느린 것으로 증명되었다. 전술한 바와 같이, C_max는 8.4μ제제와 비교할 때 52μ 및 20μ제제에 대하여 등가가 아니었다. 52μ제제에 대한 중간 t_max는 1시간 후에 나타났으나, 20μ 및 8.4μ 제제와 유사했다.

하기 표는, d90 52μ, 20μ 및 8.4μ입자 크기 제제 10mg 단일 용량의 경구 투여 후, 화합물(I)의 다양한 약물 동력학 변수를 요약한 것이다.

	d90=52μ	d90=20μ	d90=8.4μ
C_max(㎍/ℓ)	142	189	224
t_max(시)¹⁾	3.00	2.00	2.00
AUC (0∼24)²⁾	2201	2667	2849

¹⁾중간 데이터.²⁾㎍·시/ℓ

본 연구에서, 본 발명에 따라 화합물(I)의 입자 크기를 감소시키면 고체 제형으로부터 생체내로 화합물(I)이 흡수되는 속도를 향상시킴으로써 화합물(I)의 생체 이용률을 높일 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 통계학적 분석에서, 52μ제제에 대한 t_max는 8.4μ제제에 대한 것보다 상당히 늦게 발생하였다(즉, 1시간). 20μ와 8.4μ제제 사이의 t_max에는 유의적인 차이가 없었다. 따라서, 투여 후, 화합물(I)로 인한 치료 이익의 개시는 52μ제제에 비하여 8.4μ 및 20μ제제가 유의적으로 빠른 것이다.

용해 및 생체내 흡수에 더하여, 본 발명에 따른 미립자 β-카볼린 제제의 다른 중요한 물성의 양태는 약물 제품 제조 공정의 다양한 단위 조작에 대한 효과이다. 입자 크기 명세는 위장관의 흡수 위치로 약물 분자가 일정하게 송달되도록 하는 한편, 또한 정제 제조 공정 중에 더욱 우수한 조절을 가능하게 한다.

하기 제제 실시예는 단지 설명일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이에 한정되도록 의도되는 것이 아니다.

실시예 4

하기 제제를 사용하여 화합물(I) 10mg을 제공하는 정제 형태의 최종 제형을 제조하였다.

성분	양 (mg)
과립화
화합물(I) (로트 1, d90=4)	10.00
락토스 모노하이드레이트	153.80
락토스 모노하이드레이트 (분무 건조)	25.00
하이드록시프로필셀룰로스 (EF Extra Fine)	4.00
크로스카멜로스 소듐	9.00
하이드록시프로필셀룰로스 (EF)	1.75
소듐 라우릴 설페이트	0.70
외부 분말
미세결정질 셀룰로스 (Granular-102)	37.50
크로스카멜로스 소듐	7.00
마그네슘 스테아레이트 (식물성)	1.25
총계	250 mg

정제의 제조에는 정제수, USP를 사용하였다. 공정중에 물을 제거하여 최종 정제에 최소량만 남도록 하였다.

습식 과립화 방법을 이용하여 정제를 제조하였다. 그 방법을 한 단계씩 기술하면 다음과 같다. 화합물(I) 및 과립화용 부형제를 완전히 체질한다. 화합물(I)을, 락토스 모노하이드레이트 (건조 분무), 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜룰로스 소듐 및 락토스 모노하이드레이트와 건조 혼합하였다.포우렉스(Powrex) 또는 기타 적당한 고전단 과립화법을 이용하여, 상기 생성된 분말 혼합물을 하이드록시프로필셀룰로스 및 소듐 라우릴 설페이트 수성 용액으로 과립화하였다. 추가의 물을 첨가하여 소정 종말점에 이르게 할 수 있다. 제분기를 사용하여 습윤 과립물을 해체(delump)시켜 건조를 촉진시킬 수 있다. 유체 상 건조기 또는 건조용 오븐을 이용하여 상기 습윤 과립물을 건조시켰다. 건조 후, 그 물질을 크기별로 분별하여 커다란 덩어리를 제거할 수 있다. 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 완전히 체질하여, 상기 건조되고 크기 분별된 과립에 첨가하였다. 텀블 빈(tumble bin), 리본 믹서(ribbon mixer) 또는 기타 적당한 혼합 장비를 이용하여, 부형제와 상기 건조 과립물을 균일하게 될 때까지 혼합하였다. 상기 혼합 과정은 두 개의 상(phase)으로 분리시킬 수 있다. 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐 및 건조 과립물을 상기 믹서에 첨가하여, 첫 번째 상 중 혼합한 후, 이 과립물에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 두 번째 혼합 상을 진행시켰다.

그 후, 회전 타정기를 이용하여 상기 혼합된 과립물을 정제로 타정하였다. 코팅 팬 중의 적당한 착색 혼합물의 수성 현탁액을 이용하여(예, Accela Cota), 상기 핵정을 필름 코팅하였다. 코팅정에 활석을 가볍게 뿌려서 정제 조작 특성을 개선시킬 수 있다.

제제의 안전성 및 효능을 기술한 포장 삽입물과 함께 상기 정제를 플라스틱 용기에 담는다(30정/용기).

실시예 5

유사한 과정으로, 하기 제제를 사용하여 화합물(I) 5.0mg 및 20mg을 제공하는 정제 형태의 최종 제형을 제조하였다.

성분	양 (mg)	양(mg)
과립화
화합물(I) (로트 1, d90=4)	5.00	20.00
락토스 모노하이드레이트	109.66	210.19
락토스 모노하이드레이트 (분무 건조)	17.50	35.00
하이드록시프로필셀룰로스	2.80	5.60
크로스카멜로스 소듐	6.30	12.60
하이드록시프로필셀룰로스 (EF)	1.22	2.45
소듐 라우릴 설페이트	0.49	0.98
외부 분말
미세결정질 셀룰로스 (Granular-102)	26.25	52.50
크로스카멜로스 소듐	4.90	9.80
마그네슘 스테아레이트 (식물성)	0.88	0.88
총계	175 mg	350 mg

본 발명의 원리, 바람직한 실시 양태 및 조작 모드는 전술하였다. 그러나, 그들은 제한보다는 설명 목적으로 기술한 것이므로, 본 명세서에서 보호를 구하는 발명이 그러한 공개된 특정 실시 양태에 제한되는 것으로 파악되어서는 아니된다. 당업자들은 본 발명의 정신에서 벗어남 없이 다양한 변형예 및 수정예를 도출해 낼 수 있다.

Claims

하기 화학식의 화합물 입자를 포함하며, 그 입자의 90% 이상이 약 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는, 하기 화학식의 화합물 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물의 유리 약물 미립자 형태(free drug particulate form).
제1항에 있어서, 상기 입자의 90% 이상이 약 25 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 유리 약물 미립자 형태.
제1항에 있어서, 상기 입자의 90% 이상이 약 15 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 유리 약물 미립자 형태.
제1항에 있어서, 상기 입자의 90% 이상이 약 10 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 유리 약물 미립자 형태.
제1항에서 청구된 유리 약물 미립자 형태 및 1종 이상의 약학적 허용 담체,희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, 상기 유리 약물이 완전히 미립자 형태인 약학 조성물.
환자의 성기능 장애 치료 방법으로서, 제1항에서 청구된 유리 약물 미립자 형태 및 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 치료 유효량을 성기능 장애의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 성기능 장애가 남성의 발기 부전인 방법.
제7항에 있어서, 상기 성기능 장애가 여성의 성적 흥분 장애인 방법.
(a) 하기 화학식의 화합물 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물의 유리 약물 형태, 및 (b) 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 그 화합물 10 ㎎의 용량을 사용하여 측정했을 때, 조성물의 AUC (0∼24)가 약 2280 내지 약 3560 ㎍·시/ℓ이거나, C_max가 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 조성물의 AUC (0∼24)가 약 2280 내지 약 3560 ㎍·시/ℓ이고, C_max가 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ인 약학 조성물.
(a) 하기 화학식의 화합물 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물, 및 (b) 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 그 화합물 10 ㎎의 용량을 사용하여 측정했을 때, 조성물의 AUC (0∼24)가 약 2280 내지 약 3560 ㎍·시/ℓ이고, C_max가 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ인 약학 조성물.
(a) 그 입자의 90% 이상이 약 10 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는, 하기화학식의 화합물 및 그 약학적 허용 염 및 용매화물의 유리 약물 형태, 및 (b) 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 그 생물학적 등가 조성물.
제1항에서 청구된 유리 약물 미립자 형태를 제조하는 방법으로서,

(a) 그 화합물의 고체 유리 형태를 제공하는 단계, 및

(b) 상기 화합물의 고체 유리 형태를 분쇄하여 화합물의 입자를 제공하는 단계를 포함하며, 상기 입자의 90% 이상이 약 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 것인 방법.
제14항에 있어서, 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제와 단계(b)의 입자를 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
입자의 90% 이상이 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 하기 화학식의 화합물 또는 그 약학적 허용 염 또는 용매화물의 입자를 1종 이상의 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함으로써 제조한 약학 조성물.
남성의 발기 부전 또는 여성의 성적 흥분 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 화합물의 유리 형태 입자의 용도로서, 그 입자의 90% 이상이 약 40 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 하기 화학식 화합물의 유리 형태 입자의 용도.
남성의 발기 부전 또는 여성의 성적 흥분 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 화합물의 유리 형태 입자의 용도로서, 그 화합물 10 ㎎의 용량을 사용하여 측정했을 때, 약 2280 내지 약 3560 ㎍·시/ℓ의 AUC (0∼24) 및 약 180 내지 약 280 ㎍/ℓ의 C_max를 나타내는 하기 화학식 화합물의 유리 형태 입자의 용도.
본 명세서에서 전술한 바와 같은 발명.