SK286365B6

SK286365B6 - Voľná lieková partikulárna forma, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, jej použitie a spôsob jejvýroby

Info

Publication number: SK286365B6
Application number: SK172-2002A
Authority: SK
Inventors: Neil R. Anderson; Kerry J. Hartauer; Martha A. Kral; Gregory A. Stephenson
Original assignee: Lilly Icos Llc
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2008-08-05
Also published as: KR20020063842A; HK1044278B; SK1722002A3; JP4456788B2; AU773666B2; NO20020531L; HU229443B1; CZ2002387A3; ES2220506T3; AU6508400A; CN101134019A; CO5200849A1; UA71629C2; HRP20020091A2; MY125428A; EA200200119A1; EP1200092B1; CZ300151B6; EA004302B1; HK1044278A1

Abstract

Voľná lieková partikulárna forma tadalafilu, v ktorej je tadalafil prítomný ako tuhé častice nezabudované do polymérneho koprecipitátu, pričom najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 40 mikrometrov. Opísané sú aj spôsoby jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie na prípravu lieku na liečbu sexuálnej dysfunkcie, ako je mužská erektilná dysfunkcia alebo porucha ženskej sexuálnej vzrušivosti.

Description

Oblasť technikj’

Predložený vynález sa týka oblastí farmaceutickej a organickej chémie a β-karbolínovej zlúčeniny, ktorá je užitočná pri liečbe rôznych zdravotných indikácií, kde je žiaduca inhibícia fosfodiesterázy špecifickej pre cGMP typu 5 (PDE5). Konkrétnejšie predložený vynález poskytuje voľnú liekovú formu β-karbolínových častíc vo veľkostnom intervale umožňujúcom rovnomernú formuláciu stabilných farmaceutických kompozícií, najmä kompozícií poskytujúcich žiaduce vlastnosti biologickej dostupnosti doposiaľ nezabezpečených doterajším stavom techniky.

Doterajší stav techniky

Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibítorov fosfodiesterázy špecifickej pre cyklický guanozín-3',5'-monofosfát (cGMP-špecifická PDE) naznačujú svoju použiteľnosť pri rade chorobných stavov, v ktorých je žiaduca modulácia funkcie hladkej svaloviny a renálnej, hemostatickej, zápalovej a/alebo endokrinnej funkcie. cGMP-špecifická fosfodiesteráza typu 5 (PDE5) je významným enzýmom hydrolyzujúcim cGMP vo vaskulámej hladkej svalovine a bola publikovaná jej expresia v penilnom corpus cavemosum (Taher et al., J. Urol., 149:265A (1993)). PDE5 je teda atraktívnym cieľom pri liečbe sexuálnej dysfunkcie (Murray, DN&f ď (3/ 150- 156(1993)).

Daugan v americkom patente č. 5,859,006 publikuje triedu β-karbolínových zlúčenín a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto β-karbolíny, ktoré sú užitočné pri liečbe stavov, kde je žiaduca inhibícia PDE5. PCT publikácia WO 97/03675 uvádza použitie tejto triedy β-karbolínových zlúčenín v liečbe sexuálnej dysfunkcie.

Slabá rozpustnosť mnohých β-karbolínových zlúčenín užitočných ako inhibítory PDE5 iniciovala vývoj koprecipitátových prípravkov, ktoré sú uvedené v PCT publikácii WO 96/38131 a Butlerovom americkom patente č. 5,985,326. Stručne, boli pripravené napríklad koprecipitáty β-karbolínu s polymémym hydroxypropylmetylcelulózoftalátom, pomleli sa, pomiešali s vehikulami a lisovali do tabliet na orálne podávanie. Štúdie však odhalili problémy pri vytváraní presne reprodukovateľných šarží koprecipitovaného produktu, čo robí použitie koprecipitátov nie práve ideálnym vo farmaceutických formuláciách.

Okrem toho klinické štúdie zahŕňajúce podávanie koprecipitátových tabliet predbežne odhalili, že maximálna krvná koncentrácia β-karbolínovej zlúčeniny sa dosahuje za 3 až 4 hodiny, pričom ešte nie je presne určený priemerný čas nástupu terapeutického účinku. Pri liečbe sexuálnej dysfunkcie, napríklad mužskej erektilnej dysfunkcie alebo poruchy ženskej sexuálnej vzrušivosti, však jednotlivci s potrebou bezprostrednejších a/alebo menej predĺžených účinkov potrebujú rýchlejšie dosiahnutie maximálnej krvnej koncentrácie spolu s lepším predpokladom na rýchly nástup terapeutického účinku. Vzhľadom na uvedené naďalej existuje v danej oblasti techniky potreba orálne podávateľných β-karbolínových zlúčenín a farmaceutických kompozícií obsahujúcich β-karbolín majúcich schopnosť zabezpečiť terapeutický účinok v žiadanom alebo aspoň prijateľnom časovom rámci.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje partikuláme prípravky voľnej liekovej formy β-karbolínovej zlúčeniny so špecifickými a definovanými charakteristikami veľkosti častíc. Definovaná veľkosť častíc umožňuje rovnomernú formuláciu stabilných farmaceutických kompozícií. Predložený vynález najmä poskytuje kompozície, ktoré majú rýchle dosiahnutie maximálnej krvnej koncentrácie inhibitora PDE5 a/alebo rýchly nástup terapeutického účinku inhibície PDE5.

Predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I)

a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty, kde zlúčenina je voľným liečivom v partikulámej forme a kde najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako približne 40 mikrometrov, výhodne menšiu ako 30 mikrometrov. Veľmi výhodné partikuláme formy β-karbolínovej zlúčeniny (I) majú najmenej 90 % častíc vo veľkosti menej ako 25 mikrometrov. Najvýhodnejšie formy voľnej zlúčeniny (I) sú tie, kde 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 10 mikrometrov.

Predložený vynález teda poskytuje voľnú formu β-karbolínovej zlúčeniny a kompozície obsahujúce β-karbolínovú zlúčeninu, ktoré možno použiť pri účinnej terapii na stavy, pri ktorých je prospešná inhibícia PDE5. Voľná forma β-karbolínovej zlúčeniny (I) má takú veľkosť častíc, že nástup priaznivých účinkov inhibície PDE5 sa prejaví v pomerne krátkom čase po orálnom podaní.

V jednom uskutočnení sa vynález týka voľnej liekovej partikulámej formy zlúčeniny vzorca

(i) a jej ťarmaceuticky prijateľných solí a solvátov, v ktorej je zlúčenina vzorca (I) prítomná ako tuhé častice nezabudované do polymémeho koprecipitátu, kde najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 40 mikrometrov.

Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich partikulámu zlúčeninu (I) a jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, riedidiel alebo vehikúl. Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny (I) a farmaceutických kompozícií na liečbu sexuálnej dysfunkcie, napr. mužskej erektilnej dysfunkcie a poruchy ženskej sexuálnej vzrušivosti.

Alternatívne povedané, predložený vynález poskytuje použitie opísaných partikulámych foriem zlúčeniny (I) na výrobu liekov na liečbu sexuálnej dysfunkcie. Medzi konkrétne stavy, ktoré možno liečiť zlúčeninou a kompozíciami podľa predloženého vynálezu, okrem iných patrí mužská erektilná dysťunkcia a ženská sexuálna dysfunkcia, napríklad porucha ženskej vzrušivosti známa aj ako porucha ženskej sexuálnej vzrušivosti.

V súlade s uvedeným je jedným aspektom predloženého vynálezu poskytnúť voľnú liekovú partikulámu formu zlúčeniny (I) a jej farmaceutický prijateľných solí a solvátov obsahujúcu častice zlúčeniny, kde najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako približne 40 mikrometrov.

Ďalším aspektom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu častice voľnej liekovej partikulámej formy zlúčeniny (I) majúcej d90 menej ako 40 a jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, riedidiel alebo vehikúl a spôsob výroby tejto kompozície.

Ďalším aspektom predloženého vynálezu je poskytnúť použitie kompozície obsahujúcej častice voľnej liekovej partikulámej formy zlúčeniny (I), ktoré majú d90 menej ako 40, a jeden alebo viaceré ťarmaceuticky prijateľné nosiče, riedidlá alebo vehikulá na výrobu lieku na liečbu sexuálnej dysfunkcie u pacientov, ktorí takúto liečbu potrebujú, zahŕňajúcu podanie terapeuticky účinného množstva uvedenej kompozície tomuto pacientovi. Sexuálnou dysíúnkciou môže byť napríklad mužská erektilná dysfunkcia alebo porucha ženskej vzrušivosti.

Ďalším aspektom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu: (a) voľnú liekovú formu zlúčeniny (I) a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty a (b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, riedidiel alebo vehikúl, pričom kompozícia má C_max asi 180 až asi 280 mikrogramov/liter alebo AUC (0-24) asi 2280 až asi 3560 mikrogram.hodina/liter, merané s použitím 10 miligramovej dávky zlúčeniny. Kompozícia môže byť tuhá látka, suspenzia alebo roztok.

Ďalším aspektom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu: (a) zlúčeninu (I) a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty a (b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, riedidiel alebo vehikúl, pričom kompozícia má asi 180 až asi 280 mikrogramov/liter a AUC (024) asi 2280 až asi 3560 mikrogram.hodina/liter, merané s použitím 10 miligramovej dávky zlúčeniny. Kompozícia môže byť tuhá látka alebo suspenzia.

Ďalším aspektom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu: (a) voľnú liekovú formu zlúčeniny (I) a jej farmaceutický prijateľných solí a solvátov, kde najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako približne 10 mikrometrov, a (b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, riedidiel alebo vehikúl a jej bioekvivalentné kompozície. Kompozícia môže byť tuhá látka alebo suspenzia.

Tieto a ďalšie aspekty predloženého vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu vynálezu.

Podrobný opis vynálezu

Na účely predloženého vynálezu tak, ako je tu publikovaný a opísaný, majú nasledujúce termíny a skratky nasledujúce definície:

Pojem „liečba“ zahŕňa prevenciu, zníženie, zastavenie alebo zvrátenie progresu alebo závažnosti liečeného stavu alebo symptómov. Predložený vynález sám osebe zahŕňa terapeutické aj profylaktické podávanie podľa vhodnosti.

Pojem „účinné množstvo“ je množstvo zlúčeniny (I) alebo kompozície obsahujúcej zlúčeninu (I), ktoré je účinné pri liečbe príslušného stavu alebo symptómu. Účinné množstvo zlúčeniny (I) na liečbu sexuálnej dysfunkcie u muža je množstvo dostatočné na zabezpečenie a udržanie erekcie schopnej umožniť penetráciu do partnerky. Účinné množstvo zlúčeniny (I) na liečbu ženskej sexuálnej dysfunkcie, najmä poruchy ženskej sexuálnej vzrušivosti, je množstvo dostatočné na zlepšenie schopnosti ženy dosiahnuť alebo udržať stav vzrušenia.

Pojem „voľné liečivo“ sa vzťahuje na tuhé častice zlúčeniny (I) nezabudované do polymérneho koprecipitátu.

Pojem „suspenzia“ sa vzťahuje na kvapalnú kompozíciu obsahujúcu voľné liekové častice zlúčeniny (I). Pojem „roztok“ označuje kvapalnú kompozíciu, v ktorej je rozpustená zlúčenina (I).

Pojem „solvát“ zahŕňa jednu alebo viacero molekúl zlúčeniny (I) navzájom asociovaných s jednou alebo viacerými molekulami rozpúšťadla, napr. vody alebo kyseliny octovej.

Pojem „orálna dávková forma“ sa používa vo všeobecnom zmysle na označenie farmaceutických výrobkov podávaných cez ústa. Odborníkom v danej oblasti techniky je známe, že tuhé orálne dávkové formy zahŕňajú formy ako tablety, kapsuly a aerosóly.

Pojem „farmaceutický prijateľné“ znamená nosiče, vehikulá, riedidlá, soľné formy zlúčeniny (I) a iné formulačné zložky, ktoré sú kompatibilné so všetkými ostatnými zložkami kompozície a nie sú škodlivé pre jednotlivca liečeného touto kompozíciou.

Nomenklatúra opisujúca veľkosť častíc zlúčeniny (1) sa bežne označuje, rovnako ako tu, ako „d90“. Napríklad d90 s hodnotou 40 (alebo d90 = 40) znamená, že najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 40 mikrometrov.

Ako je uvedené, predložený vynález poskytuje zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty vyznačujúce sa tým, že zlúčenina je voľným liečivom v partikulámej forme, kde najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako približne 40 mikrometrov.

Zistilo sa, že spracovaním (6R-trans)-6-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metylpyrazino[ľ,2':l,6]pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu, alternatívne nazývaného (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazino[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, ktorý je publikovaný v Dauganovom americkom patente č. 5,859,006 a reprezentovaný štruktúrnym vzorcom (I)

(i) tak, aby sa veľkosť častíc dostala do určitého úzkeho rozmedzia, zlepší sa spracovateľnosť a možno pripraviť farmaceutické kompozície, ktoré majú zlepšenú biologickú dostupnosť účinnej zložky, t. j. zlúčeniny (I).

Predložený vynález zahŕňa častice voľnej zlúčeniny (I), kde najmenej 90 % častíc voľného liečiva má veľkosť menšiu ako asi 40 mikrometrov (t. j. d90 = 40) a výhodne menšiu ako 30 mikrometrov. Výhodnejšie najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 25 mikrometrov, ešte výhodnejšie menšiu ako 15 mikrometrov, a aby sa dosiahla plná výhoda predloženého vynálezu, d90 je menej ako 10 mikrometrov. Uvažujú sa aj častice s d90 v nanometrovom rozsahu (napr. približne 200 nm alebo menej alebo približne 50 nm alebo menej). Ale častice zlúčeniny (I) s nanometrovou veľkosťou sa ťažko spracúvajú a formulujú a majú tendenciu k ag regácii. Preto je výhodný interval d90 pre častice voľnej zlúčeniny (I) od približne 1 do približne 40 mikrometrov.

Voľné liečivo je výhodne kryštalické. Uvažujú sa však aj amorfné a čiastočne amorfné formy zlúčeniny (I) a sú zahrnuté v predloženom vynáleze.

Odborníkom v oblasti techník procesu rozmelenia je zrejmé, že limit stanovený na veľkosť 90 % alebo viac častíc pomocou normálnych mlecích technik je vlastnosť na ďalšie rozlíšenie partikulámych zlúčenín podľa vynálezu od častíc majúcich širšiu distribúciu veľkostí. Vzhľadom na variáciu veľkosti, s ktorou sa stretávame pri všetkých materiáloch, ktorých veľkosť častíc sa zmenšovala rozmelením, vyjadrovanie rozdielov vo veľkosti častíc tu opísaným spôsobom je všeobecne akceptované odborníkmi v danej oblasti.

Predložený vynález poskytuje aj farmaceutické kompozície obsahujúce spomínanú partikulámu zlúčeninu (I) a jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných vehikúl, riedidiel alebo nosičov. Vehikulom, riedidlom alebo nosičom môže byť tuhý komponent kompozície alebo kvapalný komponent. V súlade s uvedeným môžu byť farmaceutické kompozície obsahujúce častice voľnej zlúčeniny (I) tuhou kompozíciou alebo môžu byť suspenziou častíc voľnej zlúčeniny (I) v kvapalnom vehikule, riedidle alebo nosiči.

Zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I) možno pripraviť podľa zavedených postupov, napríklad tých, ktoré sú detailne uvedené v americkom patente č. 5,859,006, ktorý sa týmto zahŕňa odkazom. Príprava zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) je špecificky uvedená v americkom patente č. 5,859,006.

Spôsoby určovania veľkosti častíc sú známe v danej oblasti techniky. Možno napríklad použiť všeobecnú metódu amerického patentu č. 4,605,517, ktorý sa týmto zahŕňa odkazom. Nasleduje opis jednej neobmedzujúcej metódy.

Pri príprave partikulámej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina štruktúrneho vzorca (I) v surovom stave najprv charakterizuje na veľkosť častíc pomocou prístroja uspôsobeného na meranie ekvivalentného sférického objemového priemeru, napr. prístroja Honba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer alebo ekvivalentného prístroja. Predpokladá sa, že reprezentatívna vzorka zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) v surovom stave obsahuje častice s d90 ekvivalentným sférickým objemovým priemerom asi 75 až 200 mikrometrov a so širokou distribúciou veľkostí.

Po charakterizovaní na veľkosť častíc v surovom stave sa voľná lieková zlúčenina pomelie, napríklad pomocou kolíkového mlyna za vhodných podmienok rýchlosti rotácie mlyna a podávacej rýchlosti, aby sa hodnota veľkosti častíc dostala do vyššie uvedených limitov podľa predloženého vynálezu. Účinnosť mletia sa monitoruje odberom vzoriek pomocou prístroja Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer a konečná veľkosť častíc sa potvrdí podobným spôsobom. Ak sa po prvom prechode mlynom nezíska požadovaná distribúcia veľkostí, uskutoční sa jeden alebo viacero ďalších prechodov. Sú k dispozícii aj ďalšie metodiky na prípravu častíc podľa tu uvedeného opisu vrátane radu mlecích techník, ako sú napríklad kladivové alebo fluidné mlyny.

Častice zlúčeniny (I) v surovom stave ako aj po mletí alebo iných technikách znižovania veľkosti častíc majú nepravidelný tvar. Preto je potrebné charakterizovať častice meraním iným ako meraním skutočnej veľkosti, ako je hrúbka alebo dĺžka, napríklad meraním vlastnosti, ako je intenzita a uhol rozptyľovaného svetla, a porovnaním daného merania s priemerom známych sférických častíc s odmeranou rovnakou vlastnosťou. Častice sú takto alokované v „ekvivalentnom sférickom priemere“. Hodnoty zistené na základe charakterizácie veľkého počtu „neznámych“ častíc možno vyniesť ako kumulatívnu frekvenciu oproti priemeru, alebo v iných metódach hmotnosť oproti priemeru, pričom sa obyčajne prijímajú percentuálne hodnoty podlimitnej veľkosti pre kumulatívnu frekvenciu alebo hmotnosť. To poskytuje charakteristickú krivku predstavujúcu distribúciu veľkostí vzorky, t. j. kumulatívnu krivku distribúcie percenta podlimitnej veľkosti. Hodnoty možno odčítavať priamo z krivky, alebo sa merania alternatívne vynášajú na logaritmický pravdepodobnostný papier, aby sa získala priamka a z nej potom mohli byť odčítavané hodnoty.

Takto zistený d90 ekvivalentný sférický objemový priemer je štatistickou reprezentáciou 90 %-ného bodu od závislosti kumulatívnej frekvencie. Ako je uvedené, d90 ekvivalentný sférický objemový priemer častíc mletej zlúčeniny vzorca (I) sa vyhodnotí pomocou prístroja Honba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer alebo iným podobným prístrojom uznávaným odborníkmi v danej oblasti. Pomocou takého prístroja sa získajú hodnoty pre suspenziu častíc neznámej veľkosti a prístroj sa monitoruje pomocou kontrolnej vzorky s časticami v rámci očakávaného rozmedzia veľkostí na základe štatistickej analýzy kontrolnej vzorky.

Veľkosť častíc zlúčeniny (Ί) pred formuláciou do farmaceutickej kompozície možno zmerať napríklad nasledovne: Laserová analýza distribúcie veľkostí častíc rozptylom sa vykoná na malej vzorke rozmeleného materiálu, ktorý je suspendovaný v približne 180 ml dispergačného roztoku. Pred suspendovaním vzorky sa pripraví dispergačný roztok obsahujúci 0,1 % SPAN 80 v cyklohexáne a vopred nasýtený zlúčeninou (I). Dispergačný roztok sa prefiltruje cez 0,2 mikrometrový mikroporézny membránový filter, aby sa získal častice neobsahujúci dispergačný roztok. Vzorka sa potom pridáva do dispergačného roztoku, kým sa nezíska prijateľná úroveň clonenia laserového svetla, kedy sa zmeria distribúcia veľkosti častíc.

Uskutočnia sa minimálne trojnásobné merania, a) aby sa získali spoľahlivejšie merania a b) aby sa skontroloval ekvivalentný odber vzoriek suspendovaného materiálu. Výsledky sa automaticky zaznamenávajú a graficky zobrazujú, čím sa získa závislosť kumulatívnej percentuálnej podlimitnej veľkosti oproti priemeru a frekvenčného percenta oproti priemeru pre danú vzorku. Z tohto sa odvodí hodnota d90 ekvivalentného sférického objemového priemeru (90 % kumulatívnej podlimitnej veľkostnej hodnoty).

Zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I) vo voľnej partikulámej forme v rámci uvedených limitov potom možno miešať s vehikulami, riedidlami alebo nosičmi podľa potreby, aby sa získali napríklad suché prášky, aerosóly, suspenzie, suspenziou alebo tuhou látkou plnené kapsuly a lisované tablety ako orálne dávkové formy zlúčeniny (I).

Možno určiť aj veľkosť častíc voľnej zlúčeniny (I) vo farmaceutickej kompozícii. Predpokladá sa napríklad, že veľkosť častíc d90 zlúčeniny (I) možno určiť buď vo formulovanej dávkovej forme alebo ako častice voľného liečiva mikroskopickou metódou. Kompozícia sa najprv rozdelí na svoje jednotlivé komponenty, alebo sa z kompozície oddelí aspoň zlúčenina (I). Odborníci v danej oblasti poznajú techniky, ktoré udržiavajú veľkosť častíc zlúčeniny (I) počas separácie zlúčeniny (I) z kompozície. Napríklad vo vode rozpustné zložky kompozície možno rozpustiť vo vode, pričom vo vode vysoko nerozpustné častice zlúčeniny (I) ostanú bezo zmeny veľkosti častíc zlúčeniny (I).

Nerozpustené častice možno potom skúmať pod mikroskopom. Kryštalickú zlúčeninu (I) možno vizuálne odlíšiť od amorfných zložiek kompozície. Veľkosť častíc zlúčeniny (1) sa určí vizuálnou kontrolou a porovnaním so štandardizovanými časticami známej veľkosti. Aby sa zabezpečilo, že sa určuje veľkosť častíc zlúčeniny (I), možno použiť infračervenú mikrosondu na analyzovanie častíc a potvrdenie ich totožnosti ako zlúčeniny (I).

Na formulovanie tabliet možno použiť akékoľvek farmaceutický prijateľné vehikulá. Tablety typicky obsahujú približne 1 až približne 20 mg zlúčeniny (I). Takto možno partikulárnu zlúčeninu (I) napríklad zmiešať s farmaceutickými vehikulami všeobecne uznávanými za bezpečné, medzi ktoré patria kvapalné riedidlá, tuhé riedidlá (výhodne vo vode rozpustné riedidlá), zmáčadlá, spojivá, dezintegrátory a mazadlá. Pozrite napr. Handbook of Pharmaceutical Excipients 2and Edition, Amer. Pharm. Assoc. (1994). Medzi výhodné tuhé vehikulá patrí laktóza, hydroxypropylcelulóza, laurylsulfát sodný, mikrokryštalická celulóza, mastenec, koloidný oxid kremičitý, škrob, stearan horečnatý, kyselina stearová a kroskarmelóza sodná. Medzi kvapalné vehikulá patria napríklad propylénglykol, glycerín a etanol. Farmaceutické kompozície sa pripravujú štandardnými farmaceutickými výrobnými technikami, ktoré sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA. Medzi také techniky patrí napríklad mokrá granulácia nasledovaná sušením, mletím a lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho; suchá granulácia nasledovaná mletím, lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho; miešanie nasucho nasledované lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho; lisované tablety, vrecúška; suspenzie; granulácia zamokra, sušenie a plnenie do želatínových kapsúl; miešanie zasucha a plnenie do želatínových kapsúl; alebo suspendovanie a plnenie do želatínových kapsúl. Tuhé kompozície majú vo všeobecnosti identifikačné značky vo forme reliéfu alebo vtlačenia na povrchu. Celkové aktívne zložky v takých farmaceutických kompozíciách predstavujú od 0,1 % do 99,9 %, výhodne približne 1 až 10 % hmotnostných kompozície. Relatívne hmotnostné percento vehikúl je výhodne nasledovné:

	Množstvo (% hmotnostné)
Zlúčenina (I)	1 až 6
Laktóza (riedidlo)	50 až 75
Hydroxypropylcelulóza(spojivo/riedidlo)	1 až 5
Kroskarmelóza sodná (dezintegrátor)	3 až 10
Laurylsulfát sodný (zmáčadlo)	0 až 5
Mikrokryštalická celulóza (riedidlo/dezintegrátor)	5 až 50
Stearan horečnatý (mazadlo)	0,25 až 2,0

Konkrétna dávka zlúčeniny (I) podaná podľa tohto vynálezu je samozrejme určená konkrétnymi okolnosťami prípadu vrátane napríklad cesty podania, stavu pacienta a liečeného patologického stavu. Typická denná dávka obsahuje netoxickú dávkovú úroveň od približne 1 do približne 20 mg/deň zlúčeniny (I). Výhodné denné dávky sú vo všeobecnosti približne 1 až približne 20 mg/deň, najmä 5 mg, 10 mg a 20 mg tablety podané podľa potreby.

Kompozície podľa tohto vynálezu možno podávať radom ciest vhodných pre partikuláme dávkové formy a výhodne sa podávajú orálne. Tieto zlúčeniny sú pred podaním výhodne formulované ako farmaceutické kompozície. O výbere dávky rozhoduje ošetrujúci lekár.

Koprecipitát zlúčeniny (I) a hydroxypropylmetylcelulózoftalátu bol vyrobený vo všeobecnosti podľa spôsobu, ktorý uverejnil Butler v americkom patente č. 5,985,326. Po príprave koprecipitátu sa koprecipitát pomlel, čím sa získali častice s pomerne veľkou veľkosťou a pomerne širokým rozmedzím distribúcie veľkosti častíc, t. j. d50 = 200 mikrometrov. Koprecipitát sa podrobil kontrolovanému rozpúšťaniu pri pH, ktoré by za normálnych okolností neuvoľnilo zlúčeninu (I) z polymérneho koprecipitátu. Prihlasovatelia zistili, že koprecipitát obsahoval časť voľnej liekovej formy zlúčeniny (I) nezabudovanej do koprecipitovaného polyméru. Pri klinických štúdiách (pozrite príklad 2) prihlasovatelia ďalej objavili, že krvné hladiny zlúčeniny (I) v priebehu tridsiatich minút po podaní boli prípísateľné voľnému liečivu prítomnému v kompozíciách koprecipitátu.

Tieto výsledky sú prekvapujúce s prihliadnutím na Butlerov americký patent č. 5,985,326, ktorý je zameraný na spôsob prípravy tuhej disperzie zlúčeniny (I) ako koprecipitátu. Publikovaný postup a koprecipitát Butlerovho amerického patentu č. 5,985,326 je zameraný na poskytnutie tuhej disperzie liečiva slabo rozpustného vo vode, ktorá má zlepšenú biologickú dostupnosť v porovnaní s voľnými časticami vo vode slabo rozpustného liečiva. Butlerov americký patent č. 5,985,326 sa preto pokúša vyhnúť sa voľnej forme liečiva. Butlerov americký patent č. 5,985,326 vo všeobecnosti uvádza mletie koprecipitátu, ale neuvádza veľkosť častíc koprecipitátu po zomletí a najmä neuvádza prítomnosť voľnej liekovej formy zlúčeniny (I), alebo, v prípade prítomnosti, veľkosť častíc voľnej liekovej formy zlúčeniny (I).

Na základe týchto pozorovaní bolo skonštatované, že bimodálne dodávanie zlúčeniny (I) by bolo možné dosiahnuť rýchlym dodaním voľného liečiva nasledovaným pomalším dodaním liečiva po uvoľnení citlivom na pH z polymémych koprecipitátových častíc. Tieto pozorovania zase vedú k možnosti, že by sa rýchle dodanie liečiva mohlo uskutočniť kompozíciami obsahujúcimi zlúčeninu (I) výlučne vo forme voľného liečiva za predpokladu, že by bolo možné dosiahnuť stabilitu a že veľkosť častíc liečiva by pri výrobe kompozície bola kontrolovaná v dobre definovanom rozmedzí. V súlade s uvedeným zlúčenina (I) vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu výhodne pozostáva výlučne z voľného liečiva v partikulámej forme, ale alternatívne môže kompozícia obsahovať aj kombináciu voľného liečiva v partikulámej forme a zabudovanej formy liečiva, aby sa zabezpečilo bimodálne dodávanie liečiva. Voľné liečivo v takých kompozíciách výhodne predstavuje viac ako 75 % voľného liečiva (najvýhodnejšie viac ako 90 % voľného liečiva) zlúčeniny (I).

V jednom uskutočnení predloženého vynálezu sú voľná lieková forma zlúčeniny (I) a farmaceutický prijateľné vehikulá, riedidlá a nosiče prítomné vo farmaceutickej kompozícii, ktorá má C_max (t. j. maximálnu pozorovanú plazmovú koncentráciu zlúčeniny (I)) asi 180 až asi 280 pg/l (mikrogramov/liter), alebo AUC (0-24) (t. j. plochu pod krivkou plazmovej koncentrácie od nula po dvadsaťštyri hodín) asi 2280 až asi 3560 gg.h/l (mikrogram x hodina/liter), merané s použitím 10 mg dávky zlúčeniny. Vo výhodnom uskutočnení kompozícia má C_max asi 180 až asi 280 pg/l a AUC asi 2280 až asi 3650 pg.h/l, merané s použitím 10 mg dávky zlúčeniny. V tomto uskutočnení môže byť kompozícia tuhá látka, napr. tableta alebo prášok, pri použití tuhých riedidiel, nosičov a/alebo vehikúl, alebo suspenzia, napr. uzavretá v mäkkom géli, alebo roztok pri použití kvapalných nosičov, riedidiel a/alebo nosičov.

Cmax a AUC (0-24) boli určené analýzou zlúčeniny (I) v plazme pomocou validovanej metódy LC/MS/MS s dolným limitom kvantifikácie 0,5 ng/ml. Analyty a interný štandard, t. j. [¹³C] [²H₃] izotop zlúčeniny (I), sa extrahovali z plazmy extrakciou v tuhej fáze s 3 ml Empore SD C2 kartridžmi použitím 150 μΐ zmesi metanolu a vody 90 : 10. Analyty sa separovali pomocou vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie na kolóne Penomenex Luna fenylhexyl (4,6 mm x 100 mm, 5 μ) so zmesou vody a acetonitrilu (10 : 90) ako mobilnej fázy pri 1,0 ml/min. Detekcia sa uskutočnila pomocou tandemového hmotnostného spektrometra Perkin Elmer Sciex APIIII Plus pomocou chemickej ionizácie pri atmosférickom tlaku (APC1) v režime kladných iónov.

Rozumie sa, že C^ a AUC (0-24) v plazme sú závislé od dávky. Napríklad kompozícia obsahujúca 20 mg dávku zlúčeniny (I) bude mať C_max a AUC (0-24) s dvojnásobnou hodnotou oproti kompozícii obsahujúcej 10 mg dávku. Podobne kompozícia obsahujúca 5 mg dávku zlúčeniny (I) bude mať C_max a AUC (0-24) s polovičnou hodnotou oproti kompozícii obsahujúcej 10 mg dávku.

V súlade s uvedeným predložený vynález zahŕňa napríklad kompozície obsahujúce 20 mg dávku zlúčeniny (I) majúcu C_TOX asi 360 až asi 560 pg/l a/alebo AUC (0-24) asi 4560 až asi 7120 pg.h/l; a kompozíciu obsahujúcu 5 mg dávku zlúčeniny (I) majúcu C_raax asi 90 až asi 140 a/alebo AUC (0-24) asi 1 140 až asi 1780 pg.h/l. Odborníci v danej oblasti poznajú techniky, pri ktorých Cj_nax a AUC (0-24) kompozícií obsahujúcich dávku zlúčeniny (I) odlišnú od 10 mg možno porovnať alebo štandardizovať proti C^ a AUC (0-24) kompozície obsahujúcej 10 mg dávku zlúčeniny (I).

V ďalšom uskutočnení kompozícia obsahujúca zlúčeninu (I) buď ako voľné liečivo samotné, alebo ako voľné liečivo zmiešané s koprecipitátom zlúčeniny (I) a farmaceutický prijateľné vehikulá, riedidlá a nosiče má C^ ^asi 180 až asi 280 pg/l a AUC (0-24) asi 2 280 až asi 3 650 pg.h/l. V tomto uskutočnení môže byť kompozícia tuhá látka alebo suspenzia.

Ďalšie uskutočnenie predloženého vynálezu je farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo častíc zlúčeniny (I) a farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá a vehikulá, kde najmenej 90 % častíc zlúčeniny (I) má veľkosť menej ako asi 10 mikrometrov, a jej bioekvivalentné kompozície. Pojem „bioekvivalentné kompozície“ je tu definovaný ako kompozícia s C_max asi 180 až asi 280 pg/l a AUC (0-24) asi

2280 až asi 3560 pg.h/l, merané s použitím 10 mg dávky častíc zlúčeniny (I) majúcich d90 = 10 a ľudského pokusného subjektu.

C_rrax a AUC (0-24) sa určuje metódami známymi odborníkom, pričom sa ako pokusné subjekty na bioekvivalenciu použijú ľudia, primáty, psy, králiky alebo hlodavce (napr. potkany, myši, morčatá a škrečky). Výhodnými pokusnými živočíchmi sú ľudia a psy.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 obsahuje závislosť percent rozpustenej zlúčeniny (I) oproti času a ilustruje charakteristiky rozpúšťania in vitro pre zlúčeninu (I) pri meniacej sa veľkosti častíc.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predložený vynález bude ľahšie pochopiteľný po zvážení nasledujúcich ilustratívnych príkladov, kde: príklad 1 sa týka charakteristík in vitro rozpustnosti voľnej liekovej formy zlúčeniny (I) rôznych veľkostí častíc; príklady 2 a 3 sa týkajú in vivo testov farmaceutických kompozícií obsahujúcich partikulárnu formu podľa vynálezu v porovnaní s kompozíciami obsahujúcimi koprecipitát a v porovnaní so zlúčeninou (I) s pomerne veľkou veľkosťou častíc; a príklady 4 a 5 sa týkajú farmaceutických kompozícií využívajúcich partikuláme voľné liečivo podľa vynálezu v dávkach rôznej sily.

Príklad 1

Testy rozpúšťania in vitro sa uskutočnili s použitím zlúčeniny (I), ktorá bola spracovaná mletím zo surovej partikulámej formy (d90 = 75 - 200 mikrometrov) na partikuláme prípravky s nasledujúcimi hodnotami d90 (mikrometre): Šarža 1, d90 = 4; šarža 2, d90 = 22; šarža 3, d90 = 55; šarža 4, d90 = 65; šarža 5, d90 = = 73 a šarža 6, d90 = 116. Na prípravu rôznych šarží sa použili alternatívne technológie mletia. Napríklad šarža 1 bola pripravená pomocou 12 palcového horizontálneho prúdového mlyna s podávaním rýchlosťou 28 - 30 kg/h s dostatočným mlecím tlakom na získanie materiálu s d90 = 4. Šarža 2 bola pripravená v univerzálnom mlyne Alpine VPZ-160 vybavenom ihlovými kotúčmi a prevádzkovanom pri približne 10 000 ot./min.

Šarže sa vyhodnotili in vitro presným odvážením približne 10 mg hrubého liečiva do skúmavky, pridaním 1 ml čistenej vody a sonikáciou do 2 minút, aby sa zabezpečilo zmáčanie prášku. Suspenzia liečiva sa potom preniesla do nádoby rozpúšťacej aparatúry obsahujúcej 1000 ml 0,5 % vodného roztoku laurylsulfátu sodného pri 37 °C. Skúmavka sa vypláchla niekoľkými alikvótmi ohriateho rozpúšťacieho média a tie sa potom pridali späť do rozpúšťacej nádoby. Rýchlosť miešadla bola 50 ot./min. a vzorky sa odoberali pri 5, 10, 20 a 30 minútach a následne sa analyzovali pomocou HPLC. Výsledky sú ilustrované na obrázku 1 a ukazujú, že pri menších veľkostiach častíc zlúčeniny (I) sa zlepšuje in vitro rozpúšťanie.

Príklad 2

Zlepšenie biologickej dostupnosti a reprodukovateľnosti farmaceutických kompozícií poskytnutých predloženým vynálezom je ukázané in vivo na ľuďoch. Nasledujúca tabuľka 1 ukazuje farmaceutické kompozície pripravené ako v príkladoch 4 a 5 s partikulámym voľným liečivom majúcim d90 8,4 mikrometrov v porovnaní s kompozíciou obsahujúcou koprecipitát zlúčeniny (I) s hydroxypropylmetylcelulózoftalátom (koprecipitát). V každom prípade bola tabletovaná kompozícia zostavená tak, aby poskytovala 10 mg dávku zlúčeniny©.

Tabuľka 1 Hodnotenie in vivo
Farmaceutická kompozícia	Počet pacientov	Tmax (hodiny)
Voľné liečivo zlúčeniny (I)	18	2,0
Koprecipitát zlúčeniny (I)	18	3,5

Kompozícia obsahujúca partikulárnu voľnú liekovú formu majúcu d90 8,4 mala signifikantne zlepšené

L max oproti kompozícii obsahujúcej koprecipitát (T_max je mierou času na dosiahnutie špičkových krvných hladín liečiva a indikuje zlepšený nástup pôsobenia). Formulácia partikulámeho voľného liečiva zodpovedajúco zabezpečila rýchlejšiu absorpciu zlúčeniny (I) do plazmy, čím sa získala geometricky stredná plazmová hladina po 30 minútach 51 ng/ml (nanogramov na mililiter) v porovnaní s 29 ng/ml pre formuláciu koprecipitátu.

Príklad 3

Uskutočnila sa štúdia na určenie bioekvivalencie tabliet obsahujúcich zlúčeninu (I) v rôznych veľkostiach častíc. Tablety obsahovali zlúčeninu (I) vo veľkostiach častíc d90 = 8,4 μ (mikrometra), d90 = 20 μ alebo d90 = 52 μ.

Štúdia bola otvorená, randomizovaná, trojperiódová krížová štúdia vykonaná na dvadsiatich štyroch (24) zdravých mužoch vo veku 18 až 65 rokov rozdelených do dvoch skupín po dvanásť. Jediná 10 mg orálna dávka sa podala so 180 ml vody v každom z troch liečebných období a porovnávala sa farmakokinetika tabliet obsahujúcich zlúčeninu (I) v rôznych veľkostiach častíc.

Po podaní sa subjekty podrobili farmakokinetickému odberu krvi. Medzi dávkami v každom liečebnom období bol interval najmenej 10 dní, aby sa eliminovala akákoľvek zvyšková zlúčenina (I) z predchádzajúceho liečebného obdobia. Hodnotenie po skončení štúdie sa uskutočnilo medzi 7 a 14 dňami po poslednej dávke.

Zlúčenina (I) sa absorbovala po orálnom podaní pomerne rýchlo z formulácií s veľkosťou častíc d90 = = 52, 30 a 8,4 μ. Ale rýchlosť a rozsah absorpcie zlúčeniny (I) stúpali s klesajúcou veľkosťou častíc. Porovnanie dát C_inax a AUC (0-24) ukázalo, že rozdiel v absorpcii medzi formuláciami s rôznou veľkosťou častíc bol najviac zrejmý v priebehu prvých 24 hodín po podaní. V tu používanom význame je C_nalli definované ako maximálna pozorovaná plazmová koncentrácia zlúčeniny (I) a AUC (0-24) je definované ako plocha pod časovou krivkou plazmovej koncentrácie od nula po dvadsaťštyri hodín. aj AUC (0-24) sú pre odborníkov v danej oblasti známymi a chápanými premennými.

Vzhľadom na C_maK neboli formulácie d90 = 52 μ a d90 = 20 μ bioekvivalentné s formuláciou d90 = 8,4 μ, pretože 90 % interval spoľahlivosti (Cl -confidence interval) bol mimo hraníc ekvivalencie 0,8 až 1,25. Konkrétne, C_max bolo o 36 % a 23 % nižšie pre formulácie 52 μ a 20 μ v porovnaní s formuláciou 8,4 μ. Formulácia 52 μ tiež nebola ekvivalentná s formuláciou 8,4 μ vzhľadom na AUC (0-24), ktoré bolo o 23 % nižšie ako pri formulácii 8,4 μ. Formulácie 20 μ a 8,4 μ boli bioekvivalentné vzhľadom na AUC (0-24). Formulácie 8,4 μ, 20 μ a 52 μ boli biologicky ekvivalentné vzhľadom na AUC, t. j. plochu pod časovou krivkou plazmovej koncentrácie od času nula po nekonečno.

Štúdia ukázala, že rýchlosť absorpcie zlúčeniny (I), na základe C^ a t_max (t. j. času do dosiahnutia maximálnej pozorovanej koncentrácie liečiva v plazme), bola pomalšia pre formulácie 52 μ v porovnaní s formuláciou 8,4 μ. Ako je uvedené, C_max nebolo ekvivalentné pre formulácie 52 μ a 20 μ v porovnaní s formuláciou 8,4 μ. Medián t_max sa dosiahol o jednu hodinu neskôr pre formuláciu 52 μ, ale bol podobný ako pri formuláciách 20 μ a 8,4 μ.

Nasledujúca tabuľka sumarizuje rôzne farmakokinetické parametre zlúčeniny (I) po orálnom podaní jedinej 10 mg dávky formulácií s veľkosťou častíc d90 52 μ, 20 μ a 8,4 μ.

	d90 = 52 p	d90 = 20 p	d90 = 8,4 p
c_max (gg/i)	142	189	224
Uxíh)¹'	3,00	2,00	2,00
AUC (0-24)^Z)	2201	2667	2849

¹¹ medián.

^2> v mikrogram.hodina/liter.

Táto štúdia ukázala, že zníženie veľkosti častíc zlúčeniny (I) podľa predloženého vynálezu má dopad na in vivo rýchlosť absorpcie zlúčeniny (I) z tuhej dávkovej formy a tým na biologickú dostupnosť zlúčeniny (I). Napríklad zo štatistickej analýzy vyplýva, že t_max pre formuláciu 52 μ nastalo signifikantne (t. j. o 1 hodinu) neskôr ako pre formuláciu 8,4 μ. Medzi formuláciami 20 μ a 8,4 μ nebol žiadny signifikantný rozdiel v t_max. V súlade s uvedeným nástup terapeutického účinku pripisovaného zlúčenine (I) po podaní je signifikantne rýchlejší pre formulácie 8,4 μ a 20 μ v porovnaní s formuláciou 52 μ.

Popri rozpúšťaní a in vivo absorpcii je ďalším dôležitým aspektom fyzikálnych vlastností partikulámych β-karbolínových prípravkov podľa predloženého vynálezu dopad na rôzne jednotkové operácie procesu výroby liekového produktu. Zatiaľ čo špecifikácia veľkosti častíc zabezpečuje konzistentné dodávanie molekuly liečiva na miesta absorpcie v gastrointestinálnom trakte, zabezpečuje aj lepšiu kontrolu počas procesu výroby tabliet.

Nasledujúce príklady formulácií sú len ilustratívne a nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu.

Príklad 4

Nasledujúci návod bol použitý na prípravu finálnej dávkovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny (I).

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina (I) (šarža 1, d90 = 4)	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Hydroxypropylcelulóza (EF extra jemná)	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	250 mg

Pri výrobe tabliet bola použitá vyčistená voda. Voda sa počas spracovania odstránila a v hotových tabletách ostali minimálne úrovne.

Tablety sa vyrábajú pomocou procesu mokrej granulácie. Nasleduje opis postupu krok za krokom. Zlúčenina (I) a vehikulá, ktoré sa majú granulovať, sa bezpečne osejú. Zlúčenina (I) sa zasucha pomieša s monohydrátom laktózy (sušeným rozprašovaním), hydroxypropylcelulózou, kroskarmelózou sodnou a monohydrátom laktózy. Získaná prášková zmes sa granulovala s vodným roztokom hydroxypropylcelulózy a laurylsulfátu sodného pomocou granulácie Powrex alebo inej vhodnej granulácie s vysokou šmykovou silou. Aby sa dosiahol požadovaný stav, možno pridať ďalšiu vodu. Na rozbitie hrúd mokrého granulátu a uľahčenie sušenia možno použiť mlyn. Mokrý granulát sa vysušil buď pomocou fluidnej sušičky, alebo sušiacej pece. Po vysušení možno materiál preosiať, aby sa odstránili akékoľvek veľké aglomeráty. Mikrokryštalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearan horečnatý sa bezpečne preosiali a pridali k suchým osiatym granulám. Tieto vehikulá a suchý granulát sa miešali do homogénnosti pomocou bubnovej miešačky, pásového miešadla alebo iného vhodného miešacieho zariadenia. Proces miešania možno rozdeliť na dve fázy. Počas prvej fázy sa do miešačky pridali a miešali mikrokryštalická celulóza, kroskarmelóza sodná a sušený granulát a potom nasledovalo pridanie stearanu horečnatého k tomuto granulátu a druhá fáza miešania.

Zmiešaný granulát sa potom lisoval do tabliet pomocou rotačného lisovacieho stroja. Jadrá tabliet sa potiahli filmom vodnou suspenziou vhodnej farebnej zmesi v obaľovacej panvici (napr. Accela Cota). Obalené tablety možno zľahka poprášiť mastencom, aby sa zlepšili charakteristiky manipulácie s tabletami.

Tablety sa plnia do plastových nádob (30 tabliet/nádoba) a prikladá sa príbalová informácia opisujúca bezpečnosť a účinnosť formulácie.

Príklad 5

Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu finálnej dávkovej formy tablety poskytujúcej 5,0 mg a 20 mg zlúčeniny (I)

Zložka	Množstvo (mg)	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina (I) (šarža 1, d90 = 4)	5,00	20,00
Monohydrát laktózy	109,66	210,19
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	17,50	35,00
Hydroxypropylcelulóza	2,80	5,60
Kroskarmelóza sodná	6,30	12,60
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,22	2,45
Laurylsulfát sodný	0,49	0,98
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	26,25	52,50
Kroskarmelóza sodná	4,90	9,80
Stearan horečnatý (rastlinný)	0,88	0,88
Spolu	175 mg	350 mg

V predchádzajúcom opise boli opísané princípy, výhodné uskutočnenia a režimy funkcie predloženého vynálezu. Vynález, ktorý má byť týmto chránený, sa však nemá vysvetľovať ako obmedzený na konkrétne uvedené formy, pretože tie sa majú považovať za ilustratívne a nie obmedzujúce.

Odborníci môžu uskutočniť variácie a zmeny bez toho, aby sa odchýlili od ducha vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Voľná lieková partikuláma forma zlúčeniny vzorca (i) a jej farmaceutický prijateľných solí a solvátov, v ktorej je zlúčenina vzorca (I) prítomná ako tuhé častice nezabudované do polymémeho koprecipitátu, vyznačujúca sa tým, že najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 40 mikrometrov.
2. Voľná lieková partikuláma forma podľa nároku 1, vyznačujúca 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 25 mikrometrov.
3. Voľná lieková partikuláma forma podľa nároku 1,vyznačujúca 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 15 mikrometrov.
4. Voľná lieková partikuláma forma podľa nároku 1, vyznačuj úca 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 10 mikrometrov.

sa t ý m , že najmenej sa t ý m , že najmenej sa t ý m , že najmenej
5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje voľnú liekovú partikulámu formu podľa nároku 1 a jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, riedidiel alebo vehikúl.
6. Použitie voľnej liekovej partikulámej formy podľa nároku 1 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 5 na výrobu lieku na liečbu sexuálnej dysfunkcie.
7. Použitie podľa nároku 6, kde sexuálnou dysfunkciou je mužská erektilná dysfunkcia.
8. Použitie podľa nároku 6, kde sexuálnou dysfunkciou je porucha ženskej sexuálnej vzrušivosti.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje:

(a) voľnú liekovú formu zlúčeniny vzorca (i) a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty, v ktorej je zlúčenina vzorca (I) prítomná ako tuhé častice nezabudované do polymémeho koprecipitátu, kde najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 10 mikrometrov a (b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, riedidiel alebo vehikúl.

SK 28636S B6
10. Spôsob výroby voľnej liekovej partikulámej formy podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje:

(a) získanie tuhej voľnej formy zlúčeniny a jej farmaceutický prijateľných soli alebo solvátov, a (b) rozmelenie tuhej voľnej formy zlúčeniny za získania častíc zlúčeniny, kde najmenej 90 % častíc má veľ5 kosť menšiu ako 40 mikrometrov.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok zmiešania častíc z kroku (b) s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, riedidlami alebo vehikulami.