AT11571U1 - Pharmazeutische dosierungsformen - Google Patents

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AT11571U1
AT11571U1 AT0050909U AT5092009U AT11571U1 AT 11571 U1 AT11571 U1 AT 11571U1 AT 0050909 U AT0050909 U AT 0050909U AT 5092009 U AT5092009 U AT 5092009U AT 11571 U1 AT11571 U1 AT 11571U1
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sustained
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tablet
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Description

österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Beschreibung
PHARMAZEUTISCHE DOSIERUNGSFORMEN
[0001] Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung (U.S. Provi-sional Application) mit der Seriennummer 60/840,244, eingereicht am 25. August 2006, deren Offenbarung hiermit durch Verweis eingeschlossen wird.
TECHNISCHES GEBIET DER ANMELDUNG
[0002] Die vorliegende Anmeldung bezieht sich auf pharmazeutische Dosierungsformen, zum Beispiel auf eine manipulationssichere („tamper resistant“) Dosierungsform umfassend ein Opioidanalgetikum, und Verfahren zu deren Herstellung, Verwendungen, und Verfahren zur Behandlung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
[0003] Pharmazeutische Produkte werden manchmal missbraucht. Zum Beispiel kann eine bestimmte Dosis eines Opioidagonisten wirksamer sein, wenn sie parenteral verabreicht wird, im Vergleich zu derselben Dosis, die oral verabreicht wird. Manche Formulierungen können Verwendung bereitzustellen. Verzögert freisetzende Formulierungen mit Opioidagonisten werden manchmal zerdrückt, oder werden durch Drogenmissbraucher mit Lösemitteln (z.B. Ethanol) extrahiert, um das darin enthaltene Opioid für die sofortige Freisetzung bei der oralen oder parenteralen Verabreichung zu beschaffen.
[0004] Verzögert freisetzende Opioidagonist-Dosierungsformen, die einen Teil des Opioids bei Aussetzung gegenüber Ethanol freisetzen können, können auch dazu führen, dass ein Patient die Dosis schneller als gewollt erhält, falls ein Patient die Gebrauchsanweisungen unbeachtet lässt und die Dosierungsform zusammen mit Alkohol verwendet.
[0005] Es besteht immer noch ein Bedarf in der Fachwelt an pharmazeutischen oralen Dosierungsformen umfassend einen opioiden Agonisten ohne stark veränderte Opioidfreisetzungseigenschaften, wenn er in Kontakt mit Alkohol kommt und/oder mit Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerdrücken. ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG: [0006] Es ist ein Ziel gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine orale verzögert freisetzende Dosierungsform, umfassend einen Wirkstoff wie z.B. ein Opioidanalgetikum, bereitzustellen, die manipulationssicher ist.
[0007] Es ist ein Ziel gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine orale verzögert freisetzende Dosierungsform, umfassend einen Wirkstoff wie z.B. ein Opioidanalgetikum bereitzustellen, die widerstandsfähig gegenüber Zerdrücken ist.
[0008] Es ist ein Ziel gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine orale verzögert freisetzende Dosierungsform, umfassend einen Wirkstoff wie zum Beispiel ein Opioidanalgetikum, bereitzustellen, die gegenüber der Extraktion mit Alkohol und zu rasche Freisetzung der Dosis („dose dumping“) widerstandsfähig ist, wenn sie zusammen mit Alkohol verwendet wird oder in Kontakt ist.
[0009] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in der Form einer Tablette oder von Multipartikeln („multi parti-culates“), wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in 1/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Umdrehungen pro Minute (Upm, „rotations per minu-te, rpm“) in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid, SGF“) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std. Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als ungefähr 20% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder Referenzmultipartikel abweicht.
[0010] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des freigesetzten Wirkstoffs bei 0,5 Std. nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten beziehungsweise nicht abgeflachten Referenztablette oder von abgeflachten beziehungsweise nicht abgeflachten Referenzmultipartikeln gemessen wird.
[0011] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0012] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0013] (2) mindestens einen Wirkstoff; und [0014] wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0015] Gemäß gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid und die Zusammensetzung umfasst mehr als ungefähr 5 Gew.% Oxycodonhydrochlorid.
[0016] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0017] (1) mindestens eine Wirkstoff; [0018] (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0019] (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
[0020] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzende pharmazeutischen Dosierungsform gerichtet, umfassend wenigstens die Schritte aus: [0021] (a) Kombinieren wenigstens [0022] (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen
Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und 2/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [0023] (2) mindestens eines Wirkstoffs um eine Zusammensetzung zu bilden; [0024] (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und [0025] (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 min einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
[0026] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform gerichtet, umfassend wenigstens die Schritte aus: [0027] (a) Kombinieren wenigstens [0028] (1.) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen
Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und [0029] (2.) mindestens eines Wirkstoffs [0030] um eine Zusammensetzung zu bilden; [0031] (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und [0032] (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem das Polyethylenoxid mindestens teilweise schmilzt.
[0033] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an freigesetztem Wirkstoff bei 0,5 Std. Freisetzung, nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder von Referenzmultipartikeln abweicht.
[0034] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der indiv-duellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel und die nicht abgeflachte Referenztablette oder Referenzmultipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
[0035] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von 3/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an freigesetztem Wirkstoff bei 0,5 Std. Auflösung nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol, unter Verwendung einer abgeflachten beziehungsweise nicht abgeflachten Referenztablette oder von abgeflachten beziehungsweise nicht abgeflachten Referenzmultipartikeln gemessen wird.
[0036] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend eine Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% oder 0% Ethanol bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
[0037] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0038] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0039] (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0040] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0041] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0042] (2) 10 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 85 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0043] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0044] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun- 4/180 österreichisches Patentamt AT11571U1 2011-01-15 gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0045] (2) 15 mg oder 20 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0046] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0047] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0048] (2) 40 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 65 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0049] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0050] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0051] (2) 60 mg oder 80 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 60 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0052] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0053] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0054] (2) 8mg Hydromorphonhydrochlorid, und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 94 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0055] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0056] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0057] (2) 12 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 92 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0058] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0059] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0060] (2) 32 mg Hydromorphonhydrochlorid; und 5/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0061] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0062] (1) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; [0063] (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0064] (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
[0065] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0066] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein Molekulargewicht von mindestens 800.000; und [0067] (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[0068] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0069] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0070] (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest („indentation test“) unterworfen wird, eine Rissbelastung („cracking force“) von mindestens ungefähr 110 N aufweist.
[0071] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [0072] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [0073] (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterworfen wird, eine „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ („penetration depth to crack distance“) von mindestens ungefähr 1.0 mm aufweist.
[0074] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf ein Behandlungsverfahren gerichtet, wobei eine Dosierungsform gemäß der Erfindung, umfassend ein Opioidanalgetikum, einem Patienten, der sie benötigt, für die Behandlung von Schmerzen verabreicht wird.
[0075] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Dosierungsform gemäß der Erfindung gerichtet, umfassend ein Opioidanalgetikum für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerzen.
[0076] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von 6/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, das, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 aufweist, als matrixbildendes Material bei der Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzende Dosierungsform, gerichtet, umfassend einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioiden, um der festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion zu verleihen.
[0077] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform gerichtet, umfassend wenigstens die Schritte aus: [0078] a) Kombinieren wenigstens [0079] (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen
Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und [0080] (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; [0081] b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und [0082] c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens 5 min einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
[0083] Gemäß gewissen Ausführungsformen der Erfindung ist die feste verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform zur Verwendung als Zäpfchen ausgestaltet.
[0084] Der Begriff „verzögerte Freisetzung“ ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf Produkte bezieht, die so formuliert sind, dass sie das Medikament nach der Aufnahme über eine verlängerte Zeitspanne verfügbar machen, was im Vergleich zu einem Medikament, das als konventionelle Dosierungsform vorliegt (z.B. als Lösung oder schnell freisetzende Dosierungsform), eine Reduktion der Dosierungsfrequenz erlaubt.
[0085] Der Begriff „schnelle Freisetzung“ ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf Produkte bezieht, die so formuliert sind, dass sie dem Medikament gestatten, sich in den gastrointestinalen Inhalten ohne Ziel der Verzögerung oder Verlängerung der Auflösung oder Absorption des Medikaments auflösen.
[0086] Der Begriff „feste orale pharmazeutische verzögert freisetzende Dosierungsform“ bezieht sich auf die Verabreichungsform umfassend eine Einheitsdosis an Wirkstoff in einer verzögert freisetzenden Form, wie z.B. eine „verzögert freisetzende Matrixformulierung“ und wahlweise andere Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, die in der Fachwelt üblich sind, wie z.B. eine Schutzbeschichtung oder eine Kapsel und Ähnliches, und wahlweise jegliche andere Zusatzmerkmale oder Komponenten, die in der Dosierungsform verwendet werden. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform“ auf die Dosierungsform in intakter Form, d.h. vor jeglicher Manipulation („tampering“). Die verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform kann z.B. eine Tablette sein, umfassend die verzögert freisetzende Matrixformulierung, oder eine Kapsel umfassend die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form von Multipartikeln. Die „verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform“ kann einen Anteil an Wirkstoff in verzögert freisetzender Form umfassen und einen weiteren Anteil an Wirkstoff in schnell freisetzender Form, z.B. als schnell freisetzende Wirkstoffschicht, umgebend die Dosierungsform, oder eine schnell freisetzende Komponente, die innerhalb der Dosierungsform eingeschlossen ist.
[0087] Der Begriff „verzögert freisetzende Matrixformulierung“ ist für Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als geformte feste Form einer Zusammensetzung, umfassend mindestens einen Wirkstoff und mindestens ein verzögert freisetzendes Merkmal, z.B. ein verzögert freiset- 7/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 zendes Matrixmaterial, wie z.B. Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht. Die Zusammensetzung kann wahlweise mehr als diese beiden Verbindungen umfassen, nämlich weitere Wirkstoffe und zusätzliche Verzögerungsmittel und/oder andere Materialien, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Polyethylenoxide mit niedrigem Molekulargewicht und andere Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, die in der Fachwelt üblich sind.
[0088] Der Begriff „bioäquivalent/Bioäquivalenz“ ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf eine Dosierungsform bezieht, die geometrische Mittelwerte Cmax, AUCt und AUCinf für einen Wirkstoff bereitstellt, wobei die 90% Konfidenzintervalle, die für das Verhältnis (Test/Referenz) geschätzt werden, innerhalb des Bereichs 80,00 % - 125,00 % fallen. Vorzugsweise fallen die Mittelwerte Cmax, AUCt und AUCinf innerhalb des Bereichs 80,00 % - 125,00 %, sowohl wenn sie nach Nahrungsaufnahme („fed“) als auch im nüchternen („fasting“) Zustand bestimmt werden.
[0089] Der Begriff „Polyethylenoxid“ ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass es ein Molekulargewicht von mindestens 25.000 aufweist, das wie in der Fachwelt üblich gemessen wird, und dass es vorzugsweise ein Molekulargewicht von mindestens 100.000 aufweist. Zusammensetzungen mit niedrigerem Molekulargewicht werden üblicherweise als Polyethylenglykole bezeichnet.
[0090] Der Begriff „Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht“ ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass es ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000. 000 aufweist. Für die Zwecke dieser Erfindung basiert das ungefähre Molekulargewicht auf rheologischen Messungen. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 1.000. 000 aufweisend angesehen, wenn eine 2 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viskosimeters Model RVF, Spindle Nr. 1, bei 10 UpM („rpm“), bei 25°C einen Viskositätsbereich von 400 bis 800 mPa s (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 2.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 2 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Visco-simeters Model RVF, Spindle Nr. 3, bei 10 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 2.000 bis 4.000 mPa s (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 4.000. 000 aufweisend angesehen, wenn eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindle Nr. 2, bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 1.650 bis 5.500 mPa s (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 5.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindel Nr. 2 bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 5.500 bis 7.500 mPa s (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 7.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindel Nr. 2, bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 7.500 bis 10.000 mPa s (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 8.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxyds unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindel Nr. 2, bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 10.000 bis 15.000 mPa s (cP) zeigt. Im Hinblick auf die Polyethylenoxide mit niedrigerem Molekulargewicht wird Polyethylenoxid als ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000 aufweisend angesehen, wenn eine 5 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxyds unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVT, Spindel Nr. 1 bei 50 UpM bei 25°C einen Viscositätsbe-reich von 30 bis 50 mPa s (cP) zeigt und Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 900.000 aufweisend angesehen, wenn eine 5 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxyds unter Verwendung eines Brookfields Viscosimeters Model RVF, Spindel Nr. 2, bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 8.800 bis 17.600 mPa s (cP) zeigt.
[0091] Der Begriff „Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht“ ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als, basierend auf rheologischen Messungen wie oben beschrieben, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000 aufweisend definiert. 8/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [0092] Der Begriff „direkte Komprimierung“ ist für Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf ein Tablettierungsverfahren bezieht, worin die Tablette oder jegliche andere komprimierte Dosierungsform durch ein Verfahren hergestellt wird, umfassend die Schritte aus trockener Vermischung der Verbindungen und Komprimieren des trockenen Ge-mischs, um die Dosierungsform zu bilden, z.B. durch Verwendung einer Diffusionsmischung und/oder eines Konvektionsmischungsverfahrens (z.B. „Guidance for Industry“, SUPAC-IR/MR: „Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum“, feste orale Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung und modifizierten Freisetzung, Herstellungsausrüstungs-Anhang).
[0093] Der Begriff „Bett aus freifließenden Tabletten“ („bed of free flowing tablets“) ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf eine Menge an Tabletten bezieht, die in Bezug aufeinander in Bewegung gehalten werden, wie z.B. in einem Beschichtungstiegel- oder -pfannengerät („coating pan set“) bei einer geeigneten Rotationsgeschwindigkeit oder in einem flüssigen Bett aus Tabletten. Das Bett aus freifließenden Tabletten reduziert oder verhindert vorzugsweise das Aneinanderhaften der Tabletten.
[0094] Der Begriff „Abflachen“ („flattening“) und verwandte Begriffe, wie sie im Kontext der abgeflachten Tabletten oder anderen Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, bedeutet, dass eine Tablette einer Kraft ausgesetzt wird, die aus einer Richtung ausgeübt wird, die im Wesentlichen senkrecht zu dem Durchmesser und im Wesentlichen linear zu der Dicke z.B. einer Tablette ist. Die Kraft kann mit einer Schnittmesserähnlichen Bankpresse („Carver Style Bench Press“) (wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt) bis zu dem Ausmaß, das nötig ist, um die Zielflachheit/reduzierte Dicke zu erreichen, ausgeübt werden. Gemäß gewissen Ausführungsformen der Erfindung resultiert das Abflachen nicht im Zerbrechen der Tablette in Stücke, jedoch können Kantennehrungen („edge spits“) und Risse auftreten. Die Flachheit wird als die Dicke der abgeflachten Tablette, verglichen mit der Dicke der nicht abgeflachten Tablette, ausgedrückt in %-Dicke, basierend auf der Dicke der nicht abgeflachten Tablette, beschrieben. Außer bei Tabletten kann das Abflachen auf Dosierungsformen jeglicher Form angewendet werden, wobei die Kraft aus der Richtung, die im Wesentlichen linear mit dem kleinsten Durchmesser (d.h. der Dicke) der Form ist, wenn die Form anders als kugelförmig ist, und aus jeglicher Richtung, wenn die Form kugelförmig ist, angewendet werden kann. Die Flachheit wird dann als Dicke/kleinster Durchmesser der abgeflachten Form, verglichen mit der Dicke/kleinster Durchmesser der nicht abgeflachten Form, ausgedrückt in %-Dicke, basierend auf der Dicke/kleinster Durchmesser der nicht abgeflachten Form, wenn die anfängliche Form nicht kugelförmig ist, oder die %-Dicke, basierend auf dem nicht abgeflachten Durchmesser, wenn die anfängliche Form kugelförmig ist, beschrieben. Die Dicke wird unter Verwendung einer Dickenanzeige (z.B. digitale Dickenanzeige oder digitaler Messtaster) gemessen. In den Figuren 4-6 werden Tabletten gezeigt, die unter Verwendung einer Carver Bankpresse abgeflacht wurden. Die anfängliche Form der Tabletten ist in Figuren 1-3 auf der linken Seite der Fotografie gezeigt.
[0095] Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung kann abgesehen von der Verwendung einer Bankpresse ein Hammer verwendet werden, um die Tabletten/Dosierungsformen abzuflachen.
[0096] In einem derartigen Abflachungsverfahren werden Hammerschläge manuell aus einer Richtung, die im Wesentlichen linear mit der Dicke der z.B. Tablette ist, ausgeübt. Die Flachheit wird dann ebenfalls als die Dicke/kleinster Durchmesser der abgeflachten Form, verglichen mit der nicht abgeflachten Form, ausgedrückt in %-Dicke, basierend auf der Dicke/kleinster Durchmesser der nicht abgeflachten Form, wenn die anfängliche Form nicht kugelförmig ist, oder die %-Dicke, basierend auf dem nicht abgeflachten Durchmesser, wenn die anfängliche Form kugelförmig ist, beschrieben. Die Dicke wird unter Verwendung einer Dickenanzeige (z.B. digitale Dickenanzeige oder digitaler Messtaster) gemessen.
[0097] Im Gegensatz dazu wird die Tablette/Dosierungsform, wenn ein Test auf Bruchfestigkeit oder Tablettenhärte durchgeführt wird, wie er in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. 9/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Auflage, 1990, Kapitel 89 „Oral Solid Dosage Forms“ (feste orale Dosierungsformen), Seiten 1633-1645, beschrieben ist, das hiermit durch Verweis eingeschlossen wird, unter Verwendung des Schleuniger-Apparats zwischen ein Paar von flachen Platten, die parallel angeordnet sind, gelegt, und mit Hilfe der flachen Platten gedrückt, so dass die Kraft im Wesentlichen senkrecht zu der Dicke und im Wesentlichen linear mit dem Durchmesser der Tablette ausgeübt wird, wodurch der Durchmesser in dieser Richtung reduziert wird. Dieser reduzierte Durchmesser wird als % des Durchmessers, basierend auf dem Durchmesser der Tablette vordem Durchführen des Tests auf die Bruchfestigkeit, beschrieben. Die Bruchfestigkeit oder Tablettenhärte ist als die Kraft definiert, bei welcher die getestete Tablette/Dosierungsform zerbricht. Tablet-ten/Dosierungsformen, die nicht zerbrechen, aber die aufgrund der angewendeten Kraft deformiert werden, werden als bei dieser bestimmten Kraft bruchfest angesehen.
[0098] Ein weiterer Test, um die Stärke der Tabletten/Dosierungsformen zu quantifizieren, ist der Einkerbungstest („indentation test“) unter Verwendung einer Konsistenzanalyseeinheit („Texture Analyzer“), wie z.B. der TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). Bei diesem Verfahren werden die Tabletten/Dosierungsformen oben auf einem rostfreien Fundament mit leicht konkaver Oberfläche platziert und nachfolgend durch den absinkenden Fühler der Konsistenzanalyseeinheit durchdrungen, wie z.B. eine TA-8A 1/8 Inch Durchmesser Stahlkugel-Fühler. Vor dem Beginn der Messung werden die Tabletten direkt unter dem Fühler angeordnet, so dass der herab sinkende Fühler die Tablette zentral durchdringt, d. h. im Zentrum der Tablette, und so dass die Kraft des herabsinkenden Fühlers im Wesentlichen senkrecht zum Durchmesser und im Wesentlichen linear mit der Dicke der Tablette angewandt wird. Als erstes beginnt sich der Fühler der Konsistenzanalyseeinheit Richtung der Tablettenprobe in der Vor-Testgeschwindigkeit zu bewegen. Sobald der Fühler die Tablettenoberfläche kontaktiert und die Auslösekraft-Anlage erreicht wird, setzt der Fühler seine Bewegung mit der Testgeschwindigkeit fort und durchdringt die Tablette. Für jede Eindringtiefe des Fühlers, welche im folgenden als „Distanz“ bezeichnet wird, wird die entsprechende Kraft gemessen und werden Daten gesammelt. Sobald der Fühler die gewünschte maximale Eindringtiefe erreicht hat, ändert er seine Richtung und bewegt sich mit der Nach-Testgeschwindigkeit zurück, während weitere Daten gesammelt werden können. Die Rissbelastung ist so definiert, dass sie die Kraft des ersten lokalen Maximums ist, das in dem entsprechenden Kraft/Distanz-Diagramms erreicht wird, und wird z.B. unter Verwendung der Konsistenzanalyseeinheit Software „Texture Expert Exceed, Version 2.64 English“ berechnet. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass die Tablette/Dosierungsform an diesem Punkt einen strukturellen Schaden in Form von Rissen erfährt. Jedoch bleiben die gerissenen Tabletten/Dosierungsformen gemäß gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zusammenhängend, wie durch die fortgesetzte Widerstandsfähigkeit gegenüber dem herab sinkenden Fühler bewiesen wird. Die entsprechende Distanz am ersten lokalen Maximum wird nachfolgend als die „Eindringtiefe bis zum Riss“-Distanz bezeichnet.
[0099] Für die Zwecke gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Bruchfestigkeit“ („breaking strength“) auf die Härte der Tabletten/Dosierungsformen, der vorzugsweise unter Verwendung des Schleuniger-Apparats gemessen wird, während der Begriff „Rissbelastung“ („cracking force“) die Stärke der Tabletten/Dosierungsformen widerspiegelt, die vorzugsweise im Einkerbungstest unter Verwendung einer Konsistenzanalyseeinheit („Texture Analyzer“) gemessen wird.
[00100] Ein weiterer Parameter der verzögert freisetzende Matrixformulierungen, der aus dem Einkerbungstest wie oben beschrieben abgeleitet werden kann, ist die Arbeit, der die verzögert freisetzende Matrixformulierung in einem Einkerbungstest wie oben beschrieben ausgesetzt ist. Der Wert der Arbeit entspricht dem Integral der Kraft über die Distanz.
[00101] Der Begriff „widerstandsfähig gegenüber Zerdrücken“ ist für die Zwecke gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf Dosierungsformen bezieht, die wenigstens mit einer wie oben beschriebenen Bankpresse auf nicht mehr als ungefähr 60% Dicke ohne zu Zerbrechen abgeflacht werden können, vorzugsweise auf nicht mehr 10/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 als ungefähr 50% Dicke, bevorzugter nicht mehr als 40% Dicke, noch bevorzugter nicht mehr als ungefähr 30% Dicke und am bevorzugtesten nicht mehr als ungefähr 20% Dicke, 10% Dicke oder 5% Dicke.
[00102] Für die Zwecke gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Dosierungsformen als „widerstandsfähig gegenüber alkoholischer Extraktion“ angesehen, wenn die entsprechende Dosierungsform eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellt, die, wenn sie in einem USP Apparat 1 („Körbchen“) bei 100 UpM in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid“, SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an Wirkstoff, die bei 0,5 Std. vorzugsweise bei 0,5 und 0,75 Std., bevorzugter bei 0,5, 0,75 und 1 Std., noch bevorzugter bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std. und am bevorzugtesten bei 0,75, 1,15 und 2 Std. der Auflösung freigesetzt wird, zu jedem Zeitpunkt von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate, die in einem USP Apparat 1 (Körbchen) bei 100 UpM in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol gemessen wird, nicht mehr als ungefähr 20% Punkte oder vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 15% Punkte abweicht.
[00103] Der Begriff „manipulationssicher“ („tamper resistant“) bezieht sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung auf Dosierungsformen, die wenigstens Widerstandfähigkeit gegenüber Zerdrücken oder Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion bereitstellen, vorzugsweise beides, wie oben definiert, und weitere manipulationssichere Merkmale aufweisen können.
[00104] Für den Zweck der vorliegenden Erfindung ist der Begriff „Wirkstoff („active agent“) als eine pharmazeutisch aktive Substanz definiert, welche ohne Einschränkung Opioidanalgetika umfasst.
[00105] Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff „Opioidanalgetikum“ einzelne Verbindungen und Zusammensetzungen aus Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe der Opioide, und die einen analgetischen Effekt bereitstellen, wie beispielsweise ein einzelner Opioidagonist oder eine Kombination aus Opioidagonisten, ein einzelner gemischter Opioidagonist-Antagonist oder eine Kombination aus gemischten Opioidagonisten-Antagonisten, oder ein einzelner partieller Opioidagonist oder eine Kombination aus partiellen Opioidagonisten und Kombinationen aus einem Opioidagonisten, gemischten Opioidagonist-Antagonisten und partiellen Opioidagonisten mit einem oder mehreren Antagonisten, Stereoisomere, Ether oder Ester, Salze, Hydrate und Solvate davon, Zusammensetzungen aus jeglichen der Vorangehenden und Ähnliches.
[00106] Die vorliegende Erfindung, die hierin offenbart ist, ist insbesondere dazu bestimmt, die Verwendung des Opioidanalgetikums in Form jegliches akzeptablen Salzes zu umfassen.
[00107] Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, anorganische Säuresalze wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und ähnliches; organische Säuresalze wie z.B. Format, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat und ähnliches; Sulfona-te wie z.B. Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, und ähnliches; Aminosäuresalze wie z.B. Arginat, Asparginat, Glutamat und ähnliches, und Metallsalze wie z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz und ähnliches; alkalische Erdmetalle wie z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz und ähnliches; organische Aminosalze wie z.B. Triethylaminosalz, Pyridylsalz, Picolin-salz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N, N'-Dibenzylethylendiamin-salz und ähnliches.
[00108] Die Opioide, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können zu Enantiomeren, Diastereomeren oder anderen stereoisomeren Formen führen. Die vorliegende Erfindung ist auch dazu bestimmt, die Verwendung aller derartigen möglichen Formen, ebenso wie deren racemische und aufgelöste Formen und deren Zusammensetzungen, zu umfassen. Wenn die hier beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten, ist beabsichtigt, beide E und Z geometrischen Isomere einzuschließen. Es ist 11/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 beabsichtigt, dass alle Tautomere ebenso durch die vorliegende Erfindung umfasst werden.
[00109] Der Begriff „Stereoisomere“, wie er hier verwendet wird, ist ein allgemeiner Ausdruck für alle Isomeren individueller Moleküle, die sich nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Er umfasst Enantiomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, die nicht Spiegelbilder voneinander sind (Diastereomere).
[00110] Der Begriff „chirales Zentrum“ bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an welches vier verschiedene Gruppen angeschlossen sind.
[00111] Der Begriff „Enantiomer“ oder „enantiomer“ bezieht sich auf ein Molekül, das mit seinem Spiegelbild nicht deckungsgleich und daher optisch aktiv ist, wobei das Enantiomer die Ebene des polarisierten Lichts in einer Richtung dreht und sein Spiegelbild die Ebene des polarisierten Lichts in die entgegengesetzte Richtung dreht.
[00112] Der Begriff „racemisch“ bezieht sich auf eine Mischung aus gleichen Teilen von Enantiomeren und welche optisch inaktiv ist.
[00113] Der Begriff „Auflösung“ bezieht sich auf die Trennung oder Konzentration oder Verarmung einer der zwei enantiomeren Formen eines Moleküls.
[00114] Opioidagonisten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen, sind aber nicht limitiert auf, Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desmorphin, Dextromoramid, Dezocin, Di-ampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Di-methylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiam-buten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivate, Hydroco-don, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophena-cylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, My-rophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Nor-mophin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphene, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der vorangegehenden, und ähnliches.
[00115] Opioidantagonisten, die in Kombination mit den oben beschriebenen Opioidagonisten nützlich sind, sind z.B. Naloxon, Naltrexon und Nalmephen oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen oder jegliche der Vorangehenden, und ähnliches.
[00116] Bei gewissen Ausführungsformen wird z.B. eine Kombination aus Oxycodon-HCI und Naloxon-HCI in einem Verhältnis von 2:1 verwendet.
[00117] Bei gewissen Ausführungsformen wird das Opioidanalgetikum aus Codein, Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon oder Oxymorphon oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten und Solvaten davon, Mischungen aus jeglichen der Vorangehenden und ähnlichem ausgewählt.
[00118] Bei gewissen Ausführungsformen ist das Opioidanalgetikum Oxycodon, Hydromorphon oder Oxymorphon oder ein Salz davon, wie z.B. Hydrochlorid. Die Dosierungsform umfasst von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg Oxycodonhydrochlorid, von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg Hydromorphonhydrochlorid oder von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg Oxy-morphonhydrochlorid. Falls andere Salze, Derivate oder Formen verwendet werden, können äquimolare Mengen jegliches anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Form, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Hydrate und Solvate oder die freie Base, verwendet werden. Die Dosierungsform umfasst z.B. 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxycodon hyd roch lorid oder äquimolare Mengen jegliches anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Derivats oder Form, umfassend, aber nicht limitiert auf, Hydrate und Solvate oder der freien Base. Die Dosierungsform umfasst z.B. 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 12/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxymorphonhydrochlorid oder äquimolare Mengen jegliches anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Derivats oder Form umfassend, aber nicht limitiert auf, Hydrate und Solvate oder die freie Base. Die Dosierungsform umfasst z.B. 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg oder 64 mg Hydromorphonhydrochlorid oder äquimolare Mengen jegliches anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Derivats oder Form umfassend, aber nicht limitiert auf, Hydrate und Solvate oder die freie Base.
[00119] WO 2005/097801 A1, US 7,129,248 B2 und US 2006/0173029 A1, die hiermit alle durch Verweis eingeschlossen werden, beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von Oxyco-donhydrochlorid, aufweisend einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als ungefähr 25 ppm, vorzugsweise von weniger als ungefähr 15 ppm, weniger als ungefähr 10 ppm, oder weniger als ungefähr 5 ppm, bevorzugter weniger als ungefähr 2 ppm, weniger als ungefähr 1 ppm, weniger als ungefähr 0,5 ppm oder weniger als ungefähr 0,25 ppm.
[00120] Der Begriff „ppm“ wie hier verwendet bedeutet „parts per million“ (Teile pro Million). Betreffend 14-Hydroxycodeinon, bedeutet „ppm“ Teile pro Million 14-Hydroxycodeinon in einem bestimmten Probenprodukt. Der 14-Hydroxycodeinongehalt kann durch jedes in der Fachwelt bekannte Verfahren bestimmt werden, vorzugsweise durch HPLC-Analyse unter Verwendung von UV-Detektion.
[00121] Bei gewissen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, worin der Wirkstoff Oxy-codonhydrochlorid ist, wird Oxycodonhydrochlorid aufweisend einen 14-Hydroxycodeinongehalt von weniger als ungefähr 25 ppm, vorzugsweise weniger als ungefähr 15 ppm, weniger als ungefähr 10 ppm, oder weniger als ungefähr 5 ppm, bevorzugter weniger als ungefähr 2 ppm, weniger als ungefähr 1 ppm, weniger als ungefähr 0,5 ppm oder weniger als ungefähr 0,25 ppm verwendet.
[00122] Bei gewissen anderen Ausführungsformen können andere therapeutisch wirksame Stoffe gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, entweder in Kombination mit Opioiden oder anstatt der Opioide. Beispiele derartiger therapeutisch wirksamer Stoffe umfassen Antihistaminika (z.B. Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Chlorpheniramin und Dexchlorpheni-raminmaleat), nicht steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (z.B. Naproxen, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Sulindac, Cox-2 Inhibitoren) und Acetaminophen, Antiemetika (z.B. Metoclopramid, Methylnaltrexon), Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Meprobmat und Nitrazepam), Vasodilatatoren (z.B. Nifedipin, Papaverin, Diltiazem und Nicardipin), Hustenmittel und schleimlösende Mittel (z.B. Codeinphosphat), Antiasthmatika (z.B. Theophyllin), säurebindende Mittel, Krampflöser (z.B. Atropin, Scopolamin), Antidiabetika (z.B. Insulin), Diuretika (z.B. Ethacrynsäu-re, Bendrofluthiazid), Mittel gegen niedrigen Blutdruck (z.B. Propranolol, Clonidin), Mittel gegen Bluthochdruck (z.B. Clonidin, Methyldopa), Bronchodilatoren (z.B. Albuterol), Steroide (z.B. Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison), Antibiotika (z.B. Tetracyclin), Mittel gegen Hämorrhi-den, Hypnotika, Psychotropika, Durchfallmittel, Mucolytika, Sedativa, abschwellende Mittel (z.B. Pseudoephedrin), Abführmittel, Vitamine, Aufputschmittel (umfassend Appetitzügler wie z.B. Phenylpropanolamin) und Cannabinoide, ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon.
[00123] Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf die Verwendung von Cox-2 Inhibitoren als Wirkstoffe gerichtet, in Kombination mit Opioidanalgetika oder anstatt von Opioidanalgetika, z.B. die Verwendung von Cox-2 Inhibitoren wie z.B. Meloxicam (4-Hydroxy-2-Methyl-N-(5-Methyl-2-Thiazolyl)-2H-1,2-Benzothiazin-3-Carboxamid-1,1-Dioxid), wie offenbart in US Nr. 10/056,347 und 11/825,938, die hiermit durch Verweis eingeschlossen sind, Nabumeton (4-(6-Methoxy-2-Naphthyl)-2-Butanon), wie in US-Nr. 10/056,348 offenbart, die hiermit durch Verweis eingeschlossen ist, Celecoxib (4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(Trifluoromethyl)-1H-Pyrazol-1-yl]Benzolsulfonamid), wie in US-Nr. 11/698,394 offenbart, die hiermit durch Verweis eingeschlossen ist, Nimesulid (N-(4-Nitro-2-Phenoxyphenyl)Methanesulfonamid), wie in US-Nr. 10/057,630 offenbart, die hiermit durch Verweis eingeschlossen ist, und N-[3-Formylamino)-4-Oxo-6-Phenoxy-4H-1-Benzopyran-7-yl], wie in US-Nr. 10/057,632 offenbart, die hiermit durch Verweis eingeschlossen ist. 13/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00124] Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf die Dosierungsformen gerichtet, die Wirkstoffe wie z.B. Benozdiazepine, Barbiturate oder Amphetamine verwenden. Diese können mit den entsprechenden Antagonisten kombiniert werden.
[00125] Der Begriff „Benzodiazepine“ bezieht sich auf Benzodiazepine und Medikamente, die Derivate von Benzodiazepin sind, die in der Lage sind, die Aktivität des Zentralnervensystems herabzusetzen. Benzodiazepine umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Alprazolam, Bro-mazepam, Chlordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Fluorazepam, Halazepam, Ketazolam, Lorazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam, Triazo-lam, Methylphenidat genauso wie wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate und Mischungen daraus. Benzodiazepin - Antagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Flumazenil, ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate.
[00126] Barbiturate beziehen sich auf sedativ-hypnotische Medikamente, die sich von Barbitur-säure (2,4,6,-Trioxohexahydropyrimidin) ableiten. Barbiturate umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amobarbital, Aprobarbotal, Butabarbital, Butalbital, Methohexital, Mephobarbital, Metharbital, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvatmischungen daraus. Barbiturat-Antagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amphetamine ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon.
[00127] Aufputschmittel („stimulants“) beziehen sich auf Medikamente, die das Zentralnervensystem stimulieren. Aufputschmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amphetamine, wie z.B. Amphetamin, Dextroamphetamin-Harzkomplex, Dextroamphetamin, Methamphetamin, Methylphenidat, ebenso wie pharamzeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate und Mischungen daraus. Aufputschmittel-Antagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzodiazepine, ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate wie hier beschrieben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
[00128] Figur 1 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) der Tabletten des Beispiels 7.1 vor (links) und nach (rechts) dem Bruchfestigkeits-Test unter Verwendung des Schleuniger-Model 6D-Geräts zeigt.
[00129] Figur 2 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) der Tabletten des Beispiels 7.2 vor (links) und nach (rechts) dem Bruchfestigkeits-Test unter Verwendung des Schleuniger-Model 6D-Geräts zeigt.
[00130] Figur 3 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) der Tabletten des Beispiels 7.3 vor (links) und nach (rechts) dem Bruchfestigkeits-Test unter Verwendung des Schleuniger-Model 6D-Geräts zeigt.
[00131] Figur 4 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.1 nach dem Abflachen mit einer manuellen Carver-Bankpresse (hydraulische Einheit Modell #3912) zeigt.
[00132] Figur 5 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.2 nach dem Abflachen mit einer manuellen Carver-Bankpresse (hydraulische Einheit Modell #3912) zeigt.
[00133] Figur 6 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.3 nach dem Abflachen mit einer manuellen Carver-Bankpresse (hydraulische Einheit Modell #3912) zeigt.
[00134] Figur 7 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.1 nach 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen zeigt. 14/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00135] Figur 8 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.2 nach 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen zeigt.
[00136] Figur 9 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.3 nach 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen zeigt.
[00137] Figur 10 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.1 zeigt.
[00138] Figur 11 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.2 zeigt.
[00139] Figur 12 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.3 zeigt.
[00140] Figur 13 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.4 zeigt.
[00141] Figur 14 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.5 zeigt.
[00142] Figur 15 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.1 zeigt.
[00143] Figur 16 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.2 zeigt.
[00144] Figur 17 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.3 zeigt.
[00145] Figur 18 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.4 abbildet.
[00146] Figur 19 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.5 zeigt.
[00147] Figur 20 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.1 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
[00148] Figur 21 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.2 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
[00149] Figur 22 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.3 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
[00150] Figur 23 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.4 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
[00151] Figur 24 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.5 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
[00152] Figur 25 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 17.1 (gehärtet für 15 min bei 72°C, beschichtet).
[00153] Figur 26 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 18.2 (gehärtet für 15 min bei 72°C, beschichtet).
[00154] Figur 27 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.1 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
[00155] Figur 28 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.2 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
[00156] Figur 29 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, 15/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.3 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
[00157] Figur 30 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.4 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
[00158] Figur 31 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.5 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
[00159] Figur 32 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 16.1 (gehärtet für 15 min, beschichtet).
[00160] Figur 33 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test“) nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 16.2 (gehärtet für 15 min, beschichtet).
[00161] Figur 34 ist ein Diagramm des Einkerbungstests gemäß Beispiel 21, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 16.1 (gehärtet für 15 min, beschichtet) und mit einer kommerziellen Oxycontin™ 60 mg Tablette.
[00162] Figur 35 ist ein Diagramm des Einkerbungstests gemäß Beispiel 21, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 16.2 (gehärtet für 15 min, beschichtet) und mit einer kommerziellen OxyContin™ 80 mg Tablette.
[00163] Figur 36 zeigt das Profil der mittleren Plasmaoxycodonkonzentration gegen die Zeit auf einer linearen Skala [Population: volle Analyse (nach Nahrungsaufnahme)] gemäß Beispiel 26.
[00164] Figur 37 zeigt das Profil der mittleren Plasmaoxycodonkonzentration gegen die Zeit auf einer log-linearen Skala [Population: volle Analyse (nach Nahrungsaufnahme)] gemäß Beispiel 26.
[00165] Figur 38 zeigt das Profil der mittleren Plasmaoxycodonkonzentration gegen die Zeit auf einer linearen Skala [Population: volle Analyse (im nüchternen Zustand)] gemäß Beispiel 26.
[00166] Figur 39 zeigt das Profil der mittleren Plasmaoxycodonkonzentration gegen die Zeit auf einer log-linearen Skala [Population: volle Analyse (im nüchternen Zustand)] gemäß Beispiel 26.
[00167] Figur 40 zeigt repräsentative Bilder von zerdrückten OxyContin™ 10 mg und zerdrückten Beispiel 7.2-Tabletten, gemäß Beispiel 27.
[00168] Figur 41 zeigt repräsentative Bilder von gemahlenen Beispiel 7.2 und OxyContin™ 10 mg-Tabletten vor und nach 45 minütiger Auflösung, gemäß Beispiel 27.
[00169] Figur 42 zeigt Auflösungsprofile von gemahlenen Beispiel 7.2-Tabletten und zerdrückten OxyContin™-10 mg Tabletten, gemäß Beispiel 27.
[00170] Figur 43 zeigt die Graphen der Partikelgrößenverteilung der zermahlenen Tabletten (OxyContin™ 10 mg, Beispiel 7.2 und Beispiel 14.5-Tabletten), gemäß Beispiel 27.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
[00171] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform gerichtet, umfassend wenigstens die Schritte aus: [00172] a) Kombinieren wenigstens [00173] (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen
Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und [00174] (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; [00175] b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und 16/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00176] c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 Minute einer Temperatur unterworfen wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
[00177] Vorzugsweise wird das Härten bei Atmosphärendruck durchgeführt.
[00178] Bei einer gewissen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform, umfassend wenigstens die Schritte aus: [00179] (a) Kombinieren wenigstens [00180] (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen
Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und [00181] (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; [00182] (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und [00183] (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens 5 Minuten einer Temperatur unterworfen wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
[00184] Vorzugsweise wird das Härten bei Atmosphärendruck durchgeführt.
[00185] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform gerichtet, umfassend wenigstens die Schritte aus: [00186] a) Kombinieren wenigstens [00187] (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen
Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und [00188] (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; [00189] b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und [00190] c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, wobei das Polyethylenoxyd wenigstens teilweise schmilzt.
[00191] Vorzugsweise wird das Härten bei Atmosphärendruck durchgeführt.
[00192] Bei gewissen Ausführungsformen wird die Zusammensetzung in Schritt (b) geformt, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette zu bilden. Zum Formen der verzögert freisetzenden Matrixformulierung in Form einer Tablette kann ein direktes Komprimierungsverfahren verwendet werden. Direkte Komprimierung ist ein effizientes und einfaches Verfahren zum Formen von Tabletten, in dem Verfahrensschritte wie Nassgranulation vermieden werden. Jedoch kann jegliches andere Verfahren zum Herstellen von Tabletten, wie es in der Fachwelt bekannt ist, verwendet werden, wie z.B. Nassgranulation („wet granulation“) und nachfolgende Komprimierung der Körnchen, um die Tabletten zu bilden.
[00193] Bei einer Ausführungsform umfasst das Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung in Schritt c) wenigstens einen Härtungsschritt, worin das Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung wenigstens teilweise schmilzt. Zum Beispiel schmilzt mindestens ungefähr 20% oder mindestens ungefähr 30% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung. Vorzugsweise schmilzt mindestens ungefähr 40% oder mindestens ungefähr 50%, noch 17/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 bevorzugter mindestens ungefähr 60%, mindestens ungefähr 75% oder mindestens ungefähr 90% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung. In einer bevorzugten Ausführungsform schmilzt ungefähr 100% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht.
[00194] Bei gewissen Ausführungsformen umfasst das Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Schritt c) wenigstens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine gewisse Zeitspanne einer erhöhten Temperatur unterworfen wird. Bei derartigen Ausführungsformen ist die Temperatur, die im Schritt c), d.h. die Härtungstemperatur, verwendet wird, mindestens ebenso hoch wie die Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass das Härten bei einer Temperatur, die mindestens ebenso hoch wie die Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht ist, dazu führt, dass die Polyethylenoxid-Partikel wenigstens aneinander haften oder sogar verschmelzen. Gemäß manchen Ausführungsformen beträgt die Härtungstemperatur mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C oder reicht von ungefähr 62°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 80°C oder von ungefähr 65°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 65°C bis ungefähr bis 85°C oder von ungefähr 65°C bis ungefähr 80°C. Die Härtungstemperatur reicht vorzugsweise von ungefähr 68°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 68°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 68°C bis ungefähr 80°C, bevorzugter von ungefähr 70°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 70°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 70°C bis ungefähr 80°C, am bevorzugtesten von ungefähr 72°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 72°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 72°C bis ungefähr 80°C. Die Härtungstemperatur kann mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C, aber weniger als ungefähr 90°C oder weniger als ungefähr 80°C betragen. Vorzugsweise liegt sie im Bereich von ungefähr 62°C bis ungefähr 72°C, insbesondere von ungefähr 68°C bis ungefähr 72°C. Vorzugsweise ist die Härtungstemperatur mindestens so hoch wie die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht oder mindestens ungefähr 62°C oder mindestens ungefähr 68°C. Bevorzugter liegt die Härtungstemperatur innerhalb des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxyds mit hohem Molekulargewicht oder beträgt mindestens ungefähr 70°C. Noch bevorzugter ist die Härtungstemperatur mindestens so hoch wie die obere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht oder mindestens ungefähr 72°C. Bei einer alternativen Ausführungsform ist die Härtungstemperatur höher als die obere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. beträgt die Härtungstemperatur mindestens ungefähr 75°C oder mindestens ungefähr 80°C.
[00195] Bei denjenigen Ausführungsformen, in denen das Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Schritt c) mindestens einen Härtungsschritt umfasst, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine gewisse Zeitspanne einer erhöhten Temperatur ausgesetzt wird, wird im Nachfolgenden diese Zeitspanne als die Härtungszeit bezeichnet. Zur Messung der Härtungszeit wird ein Startpunkt und ein Endpunkt des Härtungsschrittes definiert. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist der Startpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die Härtungstemperatur erreicht wird.
[00196] Bei gewissen Ausführungsformen zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form zwischen dem Startpunkt und dem Endpunkt des Härtens. In derartigen Ausführungsformen ist der Endpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt wird oder wenigstens reduziert wird, z.B. durch Beendigung oder Reduzierung der Heizung und/oder durch Starten eines nachfolgenden Kühlungsschrittes, und wenn die Temperatur nachfolgend um mehr als ungefähr 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, sinkt. Wenn die Härtungstemperatur erreicht und damit der Härtungsschritt gestartet wird, können Abweichungen von der Härtungstemperatur im Verlauf des Härtungsschrittes auftreten. Solche Abweichungen 18/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 werden toleriert, solange sie einen Wert von ungefähr ± 10°C, vorzugsweise ungefähr ±6°C und bevorzugter ungefähr ± 3°C nicht überschreiten. Falls z.B. eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 75°C aufrechterhalten werden soll, kann die gemessene Temperatur zeitweise auf einen Wert von ungefähr 85°C, vorzugsweise ungefähr 81 °C und bevorzugter ungefähr 78°C ansteigen, und die gemessene Temperatur kann und zeitweise auf einen Wert von ungefähr 65°C, vorzugsweise ungefähr 69°C und bevorzugter ungefähr 72°C abfallen. In den Fällen eines größeren Absinkens der Temperatur und/oder im Falle, dass die Temperatur unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht sinkt, z.B. unter ungefähr 62°C, wird der Härtungsschritt abgebrochen, d.h. es wird ein Endpunkt erreicht. Das Härten kann durch Erreichen der Härtungstemperatur wieder aufgenommen werden.
[00197] Bei anderen Ausführungsformen zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes zwischen dem Startpunkt und dem Endpunkt des Härtens eine parabolische oder dreieckige Form. Dies bedeutet, dass die Temperatur sich nach dem Startpunkt, d.h. dem Zeitpunkt, an dem die Härtungstemperatur erreicht wird, weiterhin bis zu einem Maximum erhöht, und danach absinkt. Bei derartigen Ausführungsformen ist der Endpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die Temperatur unter die Härtungstemperatur sinkt.
[00198] In diesem Zusammenhang muss festgehalten werden, dass abhängig von dem Gerät, das für das Härten verwendet wird, welches im folgenden als „Härtungseinheit“ bezeichnet wird, innerhalb der Härtungseinheit verschiedene Arten von Temperaturen gemessen werden können, um die Härtungstemperatur zu charakterisieren.
[00199] Bei gewissen Ausführungsformen kann der Härtungsschritt in einem Ofen stattfinden. Bei derartigen Ausführungsformen wird die Temperatur innerhalb des Ofens gemessen. Darauf basierend, wenn der Härtungsschritt in einem Ofen stattfindet, ist die Härtungstemperatur als die Zielinnentemperatur des Ofens definiert, und der Startpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Innentemperatur des Ofens die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist (1) als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Temperatur innerhalb des Ofens nachfolgend in einem plateauähnlichen Temperaturprofil um mehr als 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, sinkt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Temperatur innerhalb des Ofens in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur sinkt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt, sobald die Temperatur innerhalb des Ofens eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C erreicht, bevorzugter mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C. Bei bevorzugten Ausführungsformen zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form, wobei die Härtungstemperatur, d.h. die Innentemperatur des Ofens, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C, z.B. ungefähr 70°C oder ungefähr 72°C oder ungefähr 73 °C beträgt, oder innerhalb eines Bereichs von ungefähr 70°C bis ungefähr 75°C liegt, und die Härtungszeit vorzugsweise im Bereich von ungefähr 30 min bis ungefähr 20 Std., bevorzugter von ungefähr 30 min bis ungefähr 15 Std., oder von ungefähr 30 min bis ungefähr 4 Std. oder von ungefähr 30 min bis ungefähr 2 Std. liegt. Am bevorzugtesten liegt die Härtungszeit im Bereich von ungefähr 30 min bis ungefähr 90 min.
[00200] Bei gewissen anderen Ausführungsformen findet das Härten in Härtungseinheiten statt, die durch einen Luftstrom beheizt werden und die einen beheizten Luftanschluss (Einlass) und einen Auslass umfassen, wie z.B. einen Beschichtungstiegel oder -Pfanne („coating pan“) oder ein Fliessbett („fluidized bed“). Derartige Härtungseinheiten werden nachfolgend als Konvektionshärtungseinheiten bezeichnet. Bei derartigen Härtungseinheiten ist es möglich, die Temperatur der Einlassluft zu messen, d.h. die Temperatur der beheizten Luft, die in die Konvektionshärtungseinheit eintritt, und/oder die Temperatur der Auslassluft, d.h. die Temperatur der Luft, die die Konvektionshärtungseinheit verlässt. Es ist ebenfalls möglich, die Temperatur der Formulierungen innerhalb der Konvektionshärtungseinheit während des Härtungsschrittes zu bestimmen oder wenigstens zu schätzen, z.B. unter Verwendung von Infrarottemperaturmes- 19/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 sungsinstrumenten, wie z.B. einer IR-Kanone, oder durch Messung der Temperatur unter Verwendung eines Temperaturfühlers, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurden. Darauf basierend kann die Härtungstemperatur, wenn der Härtungsschritt in einer Konvektionshärtungseinheit stattfindet, definiert werden, und die Härtungszeit kann wie folgt gemessen werden.
[00201] Bei einer Ausführungsform, in der die Härtungszeit gemäß Verfahren 1 gemessen wird, ist die Härtungstemperatur als die Zieleinlasslufttemperatur definiert, und der Startpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Einlasslufttemperatur die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist (1) als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird, und die Einlasslufttemperatur nachfolgend in einem plateauähnlichen Temperaturprofil um mehr als ungefähr 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, sinkt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Einlasslufttemperatur in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur sinkt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt gemäß Verfahren 1, sobald die Einlasslufttemperatur eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C, bevorzugter mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C erreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form, wobei die Härtungstemperatur, d.h. die Zieleinlasslufttemperatur, vorzugsweise mindestens ungefähr 72°C beträgt, z.B. ungefähr 75°C, und die Härtungszeit, die gemäß Verfahren 1 gemessen wird, vorzugsweise im Bereich von ungefähr 15 min bis ungefähr 2 Std., z.B. ungefähr 30 min oder ungefähr 1 Std. liegt.
[00202] Bei einer weiteren Ausführungsform, in der die Härtungszeit gemäß Verfahren 2) gemessen wird, ist die Härtungstemperatur als die Zielauslasslufttemperatur definiert, und der Startpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die Auslasslufttemperatur die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist (1) als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Auslasslufttemperatur nachfolgend in einem plateauähnlichen Temperaturprofil um mehr als ungefähr 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, sinkt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Auslasslufttemperatur in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur sinkt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt gemäß Verfahren 2, wenn die Auslasslufttemperatur eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°, bevorzugter mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75 °C erreicht. Bei bevorzugten Ausführungsformen zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form, wobei die Härtungstemperatur, d.h. die Zielauslasslufttemperatur, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C, mindestens ungefähr 70°C oder mindestens ungefähr 72°C beträgt, z.B. beträgt die Zielauslasslufttemperatur ungefähr 68°C, ungefähr 70°C, ungefähr 72°C, ungefähr 75°C oder ungefähr 78°C, und die Härtungszeit, die gemäß Verfahren 2 gemessen wird, liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 1 min bis ungefähr 2 Std., vorzugsweise von ungefähr 5 min bis ungefähr 90 min, z.B. beträgt die Härtungszeit ungefähr 5 min, ungefähr 10 min, ungefähr 15 min, ungefähr 30 min, ungefähr 60 min, ungefähr 70 min, ungefähr 75 min oder ungefähr 90 min. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform liegt die Härtungszeit, die gemäß Verfahren 2 gemessen wird, im Bereich von ungefähr 15 min bis ungefähr 1 Std.
[00203] Bei einer weiteren Ausführungsform, in der die Härtungszeit gemäß Verfahren 3 gemessen wird, ist die Härtungstemperatur als die Zieltemperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen definiert, und der Startpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen, die z.B. mit einer IR-Kanone gemessen werden können, die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist (1) als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird, und die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierun- 20/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 gen nachfolgend in einem plateauähnlichen Temperaturprofil um mehr als 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, fällt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur fällt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt gemäß Verfahren 3, wenn die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C, bevorzugter mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C erreicht.
[00204] Bei noch einer weiteren Ausführungsform, in der die Härtungszeit gemäß Verfahren 4 gemessen wird, ist die Härtungstemperatur als die Zieltemperatur definiert, die unter Verwendung eines Temperaturfühlers, wie z.B. eines Drahtthermoelements, gemessen wird, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurde, und der Startpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Temperatur, die unter Verwendung eines Temperaturfühlers gemessen wird, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurde, die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist als (1) der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird, und die Temperatur, die unter Verwendung des Temperaturfühlers gemessen wird, nachfolgend in einem plateauähnlichen Temperaturprofil um mehr als ungefähr 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Temperaturbereich, z.B. unter ungefähr 62°C, sinkt, oder (2) als derZeitpunkt, an dem die Temperatur, die unter Verwendung des Temperaturfühlers gemessen wird, in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur sinkt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt gemäß Verfahren 4, sobald die Temperatur, die unter Verwendung eines Temperaturfühlers gemessen wird, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurde, eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C, bevorzugter von mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C erreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form, wobei die Härtungstemperatur, d.h. die Zieltemperatur, die unter Verwendung eines Temperaturfühlers gemessen wird, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurde, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C beträgt, z.B. beträgt sie ungefähr 70°C, und die Härtungszeit, die gemäß Verfahren 4 gemessen wurde, liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 15 min bis ungefähr 2 Std., z.B. beträgt die Härtungszeit ungefähr 60 min oder ungefähr 90 min.
[00205] Falls das Härten in einer Konvektionshärtungseinheit stattfindet, kann die Härtungszeit gemäß irgendeinem der Verfahren 1, 2, 3 oder 4 gemessen werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Härtungszeit gemäß Verfahren 2 gemessen.
[00206] Bei gewissen Ausführungsformen ist die Härtungstemperatur als ein Zieltemperaturbereich definiert, z.B. ist die Härtungstemperatur als ein Zieleinlasslufttemperatur oder ein Zielauslasslufttemperaturbereich definiert. Bei derartigen Ausführungsformen ist der Startpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die untere Grenze des Zieltemperaturbereichs erreicht ist, und der Endpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Temperatur nachfolgend um mehr als ungefähr 10°C unter die untere Grenze des Zieltemperaturbereichs und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekularbereich, z.B. unter ungefähr 62°C, sinkt.
[00207] Die Härtungszeit, d.h. die Zeitspanne, für die die verzögert freisetzende Matrixformulierung der Härtungstemperatur unterworfen wird, die z.B. gemäß Verfahren 1, 2, 3 und 4 (wie oben beschrieben) gemessen werden kann, beträgt mindestens ungefähr 1 min oder mindestens ungefähr 5 min. Die Härtungszeit kann von ungefähr 1 min bis ungefähr 24 Std. oder von ungefähr 5 min bis ungefähr 20 Std., oder von ungefähr 10 min bis ungefähr 15 Std. oder von 21/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 ungefähr 15 min bis ungefähr 10 Std. oder von ungefähr 30 min bis ungefähr 5 Std. variieren, abhängig von der spezifischen Zusammensetzung und der Formulierung und der Härtungstemperatur. Die Parameter der Zusammensetzung, die Härtungszeit und die Härtungstemperatur werden so ausgewählt, dass die hier beschriebene Manipulationssicherheit („tamper resistan-ce“) erreicht wird. Gemäß gewissen Ausführungsformen variiert die Härtungszeit von ungefähr 15 min bis ungefähr 30 min. Gemäß weiteren Ausführungsformen, bei denen die Härtungstemperatur mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C, mindestens ungefähr 70°C, mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C beträgt oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 65°C bis ungefähr 85°C variiert, beträgt die Härtungszeit vorzugsweise mindestens ungefähr 15 min, mindestens ungefähr 30 min, mindestens ungefähr 60 min, mindestens ungefähr 75 min, mindestens ungefähr 90 min oder ungefähr 120 min. Bei bevorzugten Ausführungsformen, in denen die Härtungstemperatur z.B. mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C, vorzugsweise mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C beträgt, oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 80°C, von ungefähr 65°C bis ungefähr 80°C, von ungefähr 68°C bis ungefähr 80°C, von ungefähr 70°C bis ungefähr 80°C oder von ungefähr 72°C bis ungefähr 80°C reicht, beträgt die Härtungszeit vorzugsweise mindestens ungefähr 1 min oder mindestens ungefähr 5 min. Bevorzugter beträgt die Härtungszeit mindestens ungefähr 10 min, mindestens ungefähr 15 min oder mindestens ungefähr 30 min. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen kann die Härtungszeit so kurz wie möglich gewählt werden, während dennoch die erwünschte Manipulationssicherheit erreicht wird. Zum Beispiel überschreitet die Härtungszeit vorzugsweise nicht ungefähr 5 Std., bevorzugter überschreitet sie nicht ungefähr 3 Std. und am bevorzugtesten überschreitet sie nicht ungefähr 2 Std. Vorzugsweise liegt die Härtungszeit im Bereich von ungefähr 1 min bis ungefähr 5 Std., von ungefähr 5 min bis ungefähr 3 Std., von ungefähr 15 min bis ungefähr 2 Std. oder von ungefähr 15 min bis ungefähr 1 Std. Jegliche Kombination der Härtungstemperaturen und der Härtungszeiten, wie hier offenbart, liegt innerhalb der Bandbreite der vorliegenden Erfindung.
[00208] Bei gewissen Ausführungsformen wird die Zusammensetzung der Härtungstemperatur nur ausgesetzt, bis das Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, das in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung vorhanden ist, seine Erweichungstemperatur erreicht hat und/oder mindestens teilweise schmilzt. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen kann die Härtungszeit weniger als ungefähr 5 min betragen, z.B. kann die Härtungszeit von ungefähr 0 min bis ungefähr 3 Std. oder von ungefähr 1 min bis ungefähr 2 Std. oder von ungefähr 2 min bis ungefähr 1 Std. variieren. Sofortiges Härten ist möglich, indem eine Härtungseinheit ausgewählt wird, die ein sofortiges Aufheizen des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung auf mindestens seine Erweichungstemperatur gestattet, so dass das Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht mindestens teilweise schmilzt. Derartige Härtungseinheiten sind z.B. Mikrowellenofen, Ultraschalleinheiten, Lichteinstrahlungsgeräte wie z.B. UV-Bestrahlungsgeräte, Ultrahochfrequenz (UHF)-Felder oder jegliches Verfahren, das dem Fachmann bekannt ist.
[00209] Dem Fachmann ist bewusst, dass die Größe der verzögert freisetzenden Matrixformulierung die Härtungszeit und Härtungstemperatur bestimmen kann, die nötig sind, um die erwünschte Manipulationssicherheit zu erreichen. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass im Falle einer großen verzögert freisetzenden Matrixformulierung, wie z.B. einer großen Tablette, eine längere Härtungszeit nötig ist, um die Hitze ins Innere der Formulierung zu leiten, als im Falle einer entsprechenden Formulierung mit kleinerer Größe. Höhere Temperatur erhöht die Wärmeleitfähigkeitsrate („thermal conductivity rate“) und verringert damit die benötigte Härtungszeit.
[00210] Der Härtungsschritt c) kann in einem Ofen stattfinden. Vorteilhafterweise findet der Härtungsschritt c) in einem Bett aus freifließenden verzögert freisetzenden Matrixformulierungen statt, wie z.B. in einem Beschichtungstiegel oder -Pfanne. Der Beschichtungstiegel oder -pfanne erlaubt einen effizienten schubweisen („batch wise“) Härtungsschritt, dem anschließend ein Beschichtungsschritt folgen kann, ohne dass die Dosierungsformen, z.B. die Tabletten, 22/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 transferiert werden müssen. Ein derartiges Verfahren kann die Schritte umfassen aus: [00211] a) Kombinieren wenigstens [00212] (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen
Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und [00213] (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; [00214] b) Formen der Zusammensetzung, um die verzögert freisetzende Matrixformulierung durch direkte Komprimierung in Form einer Tablette zu bilden; [00215] c) Härten der Tablette durch [00216] - Aussetzen eines Betts aus freifließenden Tabletten für eine Zeitspanne von min destens ungefähr 1 min oder mindestens ungefähr 5 min, vorzugsweise mindestens ungefähr 30 min, in einer Beschichtungspfanne einer Temperatur von ungefähr 62°C von ungefähr 90°C, vorzugsweise von ungefähr 70°C bis ungefähr 90°C, und [00217] - nachfolgendes Abkühlen des Betts aus freifließenden Tabletten auf eine Tempera tur von unter ungefähr 50°C; [00218] und nachfolgend [00219] d) Beschichten der Dosierungsform in der Beschichtungspfanne.
[00220] Bei gewissen Ausführungsformen kann ein zusätzlicher Härtungsschritt nach Schritt d) des Beschichtens der Dosierungsform folgen. Ein zusätzlicher Härtungsschritt kann wie für Härtungsschritt c) beschrieben durchgeführt werden. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen beträgt die Härtungstemperatur des zusätzlichen Härtungsschritts vorzugsweise mindestens ungefähr 70°C, mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C, und die Härtungszeit liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 15 min bis ungefähr 1 Std., z.B. ungefähr 30 min.
[00221] Bei gewissen Ausführungsformen wird der Zusammensetzung ein Antioxidationsmittel, z.B. BHT (butyliertes Hydroxytoluol) hinzugefügt.
[00222] Bei gewissen Ausführungsformen führt der Härtungsschritt c) zu einem Absinken der Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, so dass die Dichte der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung niedriger ist als die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung vor dem Härtungsschritt c). Vorzugsweise sinkt die Dichte der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Vergleich zur Dichte der ungehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung um wenigstens ungefähr 0,5%. Bevorzugter sinkt die Dichte der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Vergleich zur Dichte der ungehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung um mindestens ungefähr 0,7%, mindestens ungefähr 0,8%, mindestens ungefähr 1,0%, mindestens ungefähr 2.0% oder mindestens ungefähr 2,5%. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass die verzögert freisetzende Matrixformulierung aufgrund der Abwesenheit von erhöhtem Druck während des Härtungsschritts c) expandiert, was in einem Absinken der Dichte resultiert.
[00223] Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung beträgt die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung in der festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform, vorzugsweise in einer Dosierungsform enthaltend Oxycodon-HCI als Wirkstoff, gleich oder weniger als ungefähr 1,20 g/cm3. Vorzugsweise ist sie gleich oder weniger als ungefähr 1,19 g/cm3, gleich oder weniger als ungefähr 1,18g/cm3, oder gleich oder weniger als ungefähr 1,17g/cm3. Vorzugsweise liegt die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Bereich von ungefähr 1,10 g/cm3 bis ungefähr 1,20 g/cm3, von ungefähr 1,11 g/cm3 bis ungefähr 1,20 g/cm3 oder von ungefähr 1,11 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3. Vorzugsweise liegt sie im Bereich von ungefähr 1,12 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3 oder von ungefähr 1,13 g/cm3 bis 23/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 ungefähr 1,19 g/cm3, bevorzugter von ungefähr 1,13 g/cm3 bis ungefähr 1,18 g/cm3.
[00224] Die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung wird vorzugsweise durch das archimedische Prinzip unter Verwendung einer Flüssigkeit bekannter Dichte (p0) bestimmt. Die verzögert freisetzende Matrixformulierung wird zuerst in Luft gewogen und dann in eine Flüssigkeit eingetaucht und gewogen. Aus diesen zwei Gewichten kann die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung p durch die Gleichung: [00225] bestimmt werden, wobei p die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung ist, A das Gewicht der verzögert freisetzenden Matrixformulierung in Luft ist, B das Gewicht der verzögert freisetzenden Matrixformulierung bei Eintauchen in eine Flüssigkeit ist, und p0 die Dichte der Flüssigkeit bei einer gegebenen Temperatur ist. Eine geeignete Flüssigkeit bekannter Dichte po ist z.B. Flexan.
[00226] Vorzugsweise wird die Dichte einer verzögert freisetzenden Matrixformulierung unter Verwendung einer von oben zu beladenden Mettler Toledo Waage Model #AB 135-S/FACT, Seriennr. 1127430072 und eines Dichtebestimmungskits 33360 gemessen. Vorzugsweise wird Flexan als Flüssigkeit bekannter Dichte p0 verwendet.
[00227] Die Dichtewerte in diesem Dokument entsprechen der Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung bei Raumtemperatur.
[00228] Die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung bezieht sich vorzugsweise auf die Dichte der unbeschichteten Formulierung, z.B. auf die Dichte einer Kerntablette. Bei den Ausführungsformen, bei denen die verzögert freisetzende Matrixformulierung beschichtet ist, z.B. bei denen die verzögert freisetzende Matrixformulierung einem Beschichtungsschritt d) nach dem FHärtungsschritt c) unterzogen wird, wird die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung vorzugsweise vor der Durchführung des Beschichtungsschritts gemessen, oder durch Entfernen der Beschichtung von einer beschichteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung und nachfolgendes Messen der Dichte der unbeschichteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung.
[00229] Bei den oben beschriebenen Ausführungsformen kann Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 2.000.000 bis 15.000.000 oder von 2.000.000 bis 8.000.000 verwendet werden. Insbesondere können Polyethylenoxide aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 oder 8.000.000 verwendet werden. Insbesondere können Polyethylenoxide aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 4.000.000, verwendet werden.
[00230] Bei Ausführungsformen, bei denen die Zusammensetzung ferner mindestens ein Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht umfasst, können Polyethylenoxide aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, wie z.B. Polyethylenoxide aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000 bis 900.000, verwendet werden. Der Zusatz derartiger Polyethylenoxide mit niedrigem Molekulargewicht kann verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit spezifisch maßzuschneidern, wie z.B. die Freisetzungsgeschwindigkeit einer Formulierung zu verbessern, die sonst eine Freisetzungsgeschwindigkeit bereitstellt, die für einen speziellen Zweck zu langsam wäre. Bei derartigen Ausführungsformen kann mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000 verwendet werden.
[00231] Bei gewissen derartigen solchen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 24/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 weniger als 1.000.000, wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 10 Gew.-% oder mindestens ungefähr 20 Gew.-% des Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen beträgt die Härtungstemperatur weniger als ungefähr 80°C oder sogar weniger als ungefähr 77°C.
[00232] Bei gewissen Ausführungsformen beträgt der Gesamtgehalt des Polyethylenoxids in der Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-%. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass hohe Gehalte an Polyethylenoxid die hierin beschriebene Manipulationssicherheit gewährleisten, wie z.B. die Bruchfestigkeit und die Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion. Gemäß gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid und umfasst die Zusammensetzung mehr als ungefähr 5 Gew.-% des Oxycodonhydrochlorids.
[00233] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Gehalt in der Zusammensetzung des mindestens einen Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, mindestens ungefähr 80 Gew.-%. Bei gewissen Ausführungsformen ist der Gehalt in der Zusammensetzung des mindestens einen Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, mindestens ungefähr 85 Gew.-% oder mindestens ungefähr 90 Gew.-%. Bei derartigen Ausführungsformen kann ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 4.000.000 oder mindestens 7.000.000 verwendet werden. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid, obwohl andere Wirkstoffe ebenfalls gemäß diesem Aspekt der Erfindung verwendet werden können, und umfasst die Zusammensetzung mehr als ungefähr 5 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid.
[00234] Bei gewissen Ausführungsformen, bei denen die Menge des Wirkstoffs in der Zusammensetzung mindestens ungefähr 20 Gew.-% beträgt, kann der Polyethylenoxidgehalt so niedrig wie ungefähr 75 Gew.-% sein. Bei einer weiteren Ausführungsform, bei der der Gehalt des Wirkstoffs in der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 35 Gew.-% liegt, kann der Polyethylenoxidgehalt im Bereich von ungefähr 65 Gew.% bis ungefähr 75 Gew.-% liegen. Zum Beispiel kann der Polyethylenoxidgehalt bei Ausführungsformen, bei denen der Gehalt des Wirkstoffs in der Zusammensetzung ungefähr 32 Gew.-% beträgt, ungefähr 67 Gew.-% betragen.
[00235] Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung wird während oder nach dem Här-tungsverfahren/Härtungsschritt Magnesiumstearat zugegeben, um zu verhindern, dass die Tabletten zusammenhaften. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen wird das Magnesiumstearat am Ende des Härtungsverfahrens/Härtungsschrittes vor dem Abkühlen der Tabletten oder während des Abkühlens der Tabletten zugegeben. Andere Antihaftmittel, die verwendet werden könnten, wären Talk, Kieselsäure, geräucherte Kieselsäure („fumed silica“), kolloidales Silziumdioxid, Kalziumstearat, Carnaubawachs, langkettige Fettalkohole und Wachse, wie z.B. Sterarinsäure und Stearylalkohol, Mineralöl, Paraffin, mikrokristalline Zellulose, Glyzerin, Propy-lenglycol und Polyethylenglycol. Zusätzlich oder alternativ kann das Beschichten bei hoher Temperatur gestartet werden.
[00236] Bei gewissen Ausführungsformen, bei denen der Härtungsschritt c) in einer Beschichtungspfanne durchgeführt wird, kann durch Erhöhen der Pfannengeschwindigkeit während des Härtungsschrittes oder nach dem Härtungsschritt das Zusammenkleben der Tabletten verhindert oder die zusammengeklebten Tabletten getrennt werden, im letzteren Fall z.B. vor oder während des Abkühlens der Tabletten. Die Pfannengeschwindigkeit wird bis auf eine Geschwindigkeit erhöht, bei der alle Tabletten getrennt sind oder kein Zusammenhaften auftritt.
[00237] Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung wird eine anfängliche Filmbeschichtung oder ein Teil einer Filmbeschichtung vor dem Durchführen des Härtungsschrittes c) aufgebracht. Diese Filmbeschichtung stellt eine „Überbeschichtung“ für die verzögert freisetzende 25/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Matrixformulierungen oder Tabletten bereit, um als Antihaftmittel zu wirken, das heißt um zu verhindern, dass die Formulierungen oder Tabletten zusammenkleben. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist die Filmbeschichtung, die vor dem Härtungsschritt aufgebracht wird, eine Opadry-Filmbeschichtung. Nach dem Härtungsschritt c) kann ein weiterer Filmbeschichtungsschritt durchgeführt werden.
[00238] Die vorliegende Erfindung umfasst auch jegliche feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform erhältlich durch ein Verfahren gemäß jeglichem Verfahren wie oben beschrieben.
[00239] Unabhängig davon ist die vorliegende Erfindung auch auf feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsformen gerichtet.
[00240] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsformen gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln „multiparticulates“), wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen, „basket“) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std. oder bei 0,5 und 0,75 Std. oder bei 0,5, 0,75 und einer 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wird, an jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder der Referenzmultipartikel abweicht.
[00241] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen können die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30% oder nicht mehr als ungefähr 20% oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std. oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. der Auflösung freigesetzt wird, bei jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20% Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder der Referenzmultipartikel abweicht.
[00242] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel und die nicht abgeflachte Referenztablette oder Referenzmultipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
[00243] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen können die Tablette oder die einzelnen 26/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der einzelnen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel und die nicht abgeflachte Referenztablette oder die Referenzmultipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt oder zwischen ungefähr 5 und ungefähr 30 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt oder zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 Gew.-% an freigesetzten Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt oder zwischen ungefähr 10 und ungefähr 18 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
[00244] Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die einzelnen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der einzelnen Multipartikel nach dem Abflachen, welche nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der einzelnen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an Wirkstoff, die bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wird, an jedem Zeitpunkt nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten beziehungsweise nicht abgeflachten Referenztablette oder von abgeflachten beziehungsweise nicht abgeflachten Referenzmultipartikeln gemessen wird, abweicht.
[00245] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen können die Tablette oder die Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60%, oder nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die individuellen Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an Wirkstoff, die bei 0,5 Std. oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. der Auflösung freigesetzt wurde, an jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten oder einer nicht abgeflachten Referenztablette oder entsprechend von Referenzmultipartikeln gemessen wurde.
[00246] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht 27/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten und nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% oder 0% Ethanol bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
[00247] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen können die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% oder 0% Ethanol bei 37°C gemessen wurde, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen ungefähr 5 und ungefähr 30 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen ungefähr 10 und ungefähr 18 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
[00248] Derartige Dosierungsformen können wie oben beschrieben hergestellt werden.
[00249] Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00250] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00251] (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst. Die Zusammensetzung kann auch mindestens ungefähr 85 oder 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfassen. Gemäß gewissen derartigen solchen Ausführungsformen, in denen die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst, ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphon-hydrochlorid, und die Zusammensetzung umfasst mehr als ungefähr 5 Gew.-% des Oxycodonhydrochlorids oder Hydromorphonhydrochlorids.
[00252] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000.
[00253] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00254] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00255] (2) 10 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 85 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[00256] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale 28/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00257] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00258] (2) 15 mg oder 20 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[00259] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00260] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00261] (2) 40 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 65 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[00262] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00263] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00264] (2) 60 mg oder 80 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 60 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[00265] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00266] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00267] (2) 8 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 94 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[00268] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00269] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00270] (2) 12 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 92 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[00271] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine 29/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00272] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00273] (2) 32 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[00274] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00275] (1) mindestens einen Wirkstoff, vorzugsweise ausgewählt aus Opioidanalgetika; [00276] (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00277] (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
[00278] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid. Die Zusammensetzung kann auch mindestens ungefähr 85 oder 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfassen. Gemäß gewissen derartigen Ausführungsformen, in denen die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst, ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid, und die Zusammensetzung umfasst mehr als ungefähr 5 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid. Die Zusammensetzung kann auch 15 bis 30 Gew.-% Polyethylenoxid, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens ungefähr 1.000.000, umfassen und 65 bis 80 Gew.% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, oder die Zusammensetzung kann mindestens ungefähr 20 Gew.-% oder mindestens ungefähr 30 Gew.-% oder mindestens ungefähr 50 Gew.-% Polyethylenoxid, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, umfassen.
[00279] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00280] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein Molekulargewicht von mindestens 800.000 oder mindestens 900.000; und [00281] (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
[00282] Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung weist die verzögert freisetzende Matrix eine Dichte auf, die gleich oder weniger als ungefähr 1,20 g/cm3 ist. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung gleich oder weniger als ungefähr 1,19 g/cm3, vorzugsweise gleich oder weniger als ungefähr 1,18 g/cm3 oder gleich oder weniger als ungefähr 1,17 g/cm3 Zum Beispiel liegt die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Bereich von ungefähr 1,10 g/cm bis ungefähr 1,20 g/cm3, von ungefähr 1,11 g/cm3 bis ungefähr 1,20 g/cm3, oder von ungefähr 1,11 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3. Vorzugsweise liegt sie im Bereich von ungefähr 1,12 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3 oder von ungefähr 1,13 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3, bevorzugter von ungefähr 1,13 g/cm3 bis ungefähr 1,18 g/cm3. Vorzugsweise wird die Dichte durch das archimedische Prinzip bestimmt, wie oben beschrieben.
[00283] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale 30/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00284] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00285] (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterworfen wird, eine Rissbelastung („cracking force“) von mindestens ungefähr 110 N aufweist.
[00286] Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung weist die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Rissbelastung von mindestens ungefähr 110 N auf, vorzugsweise von mindestens ungefähr 120 N, mindestens ungefähr 130 N oder mindestens ungefähr 140 N, bevorzugter von mindestens ungefähr 150 N, mindestens ungefähr 160 N oder mindestens ungefähr 170 N, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 180 N, mindestens ungefähr 190 N oder mindestens ungefähr 200 N.
[00287] Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: [00288] (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messun gen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und [00289] (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterworfen wird, eine „penetration depth to crack distance“ („Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“) von mindestens ungefähr 1,0 mm aufweist.
[00290] Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung weist die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ von mindestens ungefähr 1,0 mm oder mindestens ungefähr 1,2 mm auf, vorzugsweise von mindestens ungefähr 1,4 mm, mindestens ungefähr 1,5 mm oder mindestens ungefähr 1,6 mm, bevorzugter von mindestens ungefähr 1,8 mm, mindestens ungefähr 1,9 mm oder mindestens ungefähr 2,0 mm, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 2,2 mm, mindestens ungefähr 2,4 mm oder mindestens ungefähr 2,6 mm.
[00291] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen weist die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Rissbelastung von mindestens ungefähr 110 N, vorzugsweise von mindestens ungefähr 120 N, vorzugsweise von mindestens ungefähr 130 N oder mindestens ungefähr 140 N auf, bevorzugter von mindestens ungefähr 150 N, mindestens ungefähr 130 N oder mindestens ungefähr 170 N, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 180 N, mindestens ungefähr 190 N oder mindestens ungefähr 200 N auf, und/oder eine „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ von mindestens ungefähr 1,0 mm oder mindestens ungefähr 1,2 mm, vorzugsweise von mindestens ungefähr 1,4 mm, mindestens ungefähr 1,5 mm oder mindestens ungefähr 1,6 mm, bevorzugter von mindestens ungefähr 1,8 mm, mindestens ungefähr 1,9 mm oder mindestens ungefähr 2,0 mm, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 2,2 mm, mindestens ungefähr 2,4 mm oder mindestens ungefähr 2,6 mm. Eine Kombination aus jeglichen der vorigen erwähnten Werte der Rissbelastung und „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ ist im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
[00292] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen widersteht die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterworfen wird, einer Arbeit von mindestens ungefähr 0,06 J oder mindestens ungefähr 0,08 J, vorzugsweise von mindestens ungefähr 0,09 J, mindestens ungefähr 0,11 J oder mindestens ungefähr 0,13 J, bevorzugter von mindestens ungefähr 0,15 J, mindestens ungefähr 0,17 J oder mindestens ungefähr 0,19 J, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 0,21 J, mindestens ungefähr 0,23 J oder mindestens unge- 31/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 fähr 0,25 J, ohne zu reißen.
[00293] Die Parameter „Rissbelastung“ („cracking force“), „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ („Penetration depth to crack distance“) und „Arbeit“ (work“) werden in einem Einkerbungstest („indentation test“) wie oben beschrieben bestimmt, unter Verwendung einer Konsistenzanalyseeinheit („texture analyzer“), wie zum Beispiel des TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). Die Rissbelastung und/oder „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ können unter Verwendung einer unbeschichteten oder beschichteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung bestimmt werden. Vorzugsweise werden die Rissbelastung und/oder „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ an der unbeschichteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung bestimmt. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass eine Beschichtung, wie zum Beispiel die Beschichtung, die in Schritt d) des Herstellungsverfahrens der festen oralen pharmazeutischen verzögert freisetzenden Dosierungsform wie oben beschrieben aufgebracht wird, nicht erheblich zu der beobachteten Rissbelastung und/oder der „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ beiträgt. Daher wird angenommen, dass die Rissbelastung und/oder „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“, die für eine spezielle beschichtete verzögert freisetzende Matrixformulierung bestimmt wurden, nicht erheblich von den Werten, die für die entsprechende unbeschichtete verzögert freisetzende Matrixformulierung bestimmt wurden, abweichen.
[00294] Bei gewissen Ausführungsformen ist die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, und die Tablette oder die individuellen Multipartikel können wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht. Vorzugsweise können die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht.
[00295] Vorzugsweise wird das Abflachen der Tabletten oder der individuellen Multipartikel mit einer Bankpresse, wie z.B. einer „Carver Style“ Bankpresse, oder mit einem Hammer, wie oben beschrieben, durchgeführt.
[00296] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, und die Tablette oder die individuellen Multipartikel können wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, die bei 0,5 Std. oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std. oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wurde, an jedem dieser Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder der Referenzmultipartikel abweicht. Vorzugsweise können die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Men- 32/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 ge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wurde, an jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder von Referenzmultipartikeln abweicht.
[00297] Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine feste orale pharmazeutische verzögert freisetzende Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln vorliegt, und die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei ungefähr 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wird, an jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten beziehungsweise nicht abgeflachten Referenztablette oder von abgeflachten beziehungsweise nicht abgeflachten Referenzmultipartikeln gemessen wird. Vorzugsweise können die Tablette oder die Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60%, oder nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die individuellen Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std, oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. der Auflösung freigesetzt wird, zu jedem Zeitpunkt nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate, die in einem USP-Apparat 1 („Körbchen“) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und einer nicht abgeflachten Referenztablette oder bzw. Referenzmultipartikel gemessen wird, abweicht.
[00298] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen bricht die verzögert freisetzende Matrixformulierung nicht, wenn sie in einem Tablettenhärtetest („tablet hardness test“) einer maximalen Kraft von ungefähr 196 Newton oder ungefähr 493 Newton unterworfen wird.
[00299] Vorzugsweise wird der Tablettenhärtetest, um die Bruchfestigkeit („breaking strength“) der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen festzustellen, in einem Schleuniger-Gerät, wie oben beschrieben, durchgeführt. Zum Beispiel wird die Bruchfestigkeit unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts und unter Ausüben einer Maximalkraft von ungefähr 196 Newton oder unter Verwendung eines Schleuniger Modell 6D Geräts und Ausüben einer Maximalkraft von ungefähr 439 Newton bestimmt.
[00300] Es wurde auch beobachtet, dass Formulierungen der vorliegenden Erfindung lagerstabil sind, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, nachdem sie bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit („relativ humidity, RFI“) oder 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) mindestens einen Monat, bevorzugter mindestens 2 Monate, mindestens 3 Monate oder mindestens 6 Monate gelagert wurde, eine Auflösungsrate bereitstellt, die, wenn sie in einem 33/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 1 Std. oder bei 1 und 2 Std., oder bei 1 und 4 Std., oder bei 1, 2 und 4 Std., oder bei 1,4 und 12 Std., oder bei 1, 2, 4 und 8 Std., oder bei 1,2, 4, 8 und 12 Std. Auflösung freigesetzt wurde, zu jedem Zeitpunkt nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte, vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 12%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 10%-Punkte, bevorzugter nicht mehr als ungefähr 8%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 6%-Punkte, am bevorzugtesten nicht mehr als ungefähr 5%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer Referenzformulierung vor der Lagerung abweicht. Vorzugsweise wird die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Abzählflaschen („count bottles“) gelagert, wie zum Beispiel 100-er Abzählflaschen. Jegliche Kombination der vorher erwähnten Lagerzeiten, Auflösungszeitpunkte und Abweichungsgrenzen liegt innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
[00301] Gemäß einem weiteren Lagerungsstabilitätsaspekt enthält die verzögert freisetzende Matrixformulierung, nachdem sie mindestens 1 Monat, bevorzugter mindestens 2 Monate, mindestens 3 Monate oder mindestens 6 Monate bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) oder bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) gelagert wurde, eine Menge des mindestens einen Wirkstoffs in Gew.-% relativ zur Sollangabe („label Claim“) des Wirkstoffs für die verzögert freisetzende Matrixformulierung, die nicht mehr als ungefähr 10%-Punkte, vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 8%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 6%-Punkte, bevorzugter nicht mehr als ungefähr 5%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 4%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 3%-Punkte von der entsprechenden Menge des Wirkstoffs in Gew.-% relativ zu der Sollangabe des Wirkstoffs für die verzögert freisetzende Matrixformulierung einer Referenzformulierung vor der Lagerung abweicht. Vorzugsweise wird die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Abzählflaschen, wie z.B. 100-er Abzählflaschen, gelagert. Jegliche Kombination der vorher erwähnten Lagerungszeiten und Abweichungsgrenzen liegt innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
[00302] Gemäß gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlo-rid.
[00303] Vorzugsweise wird die Menge des mindestens einen Wirkstoffs in Gew.-% im Verhältnis zur Sollangabe für die verzögert freisetzende Matrixformulierung durch Extrahieren des mindestens einen Wirkstoffs aus der verzögert freisetzenden Matrixformulierung und nachfolgende Analyse unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Bei gewissen Ausführungsformen, in denen der mindestens eine Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist, wird die Menge des Oxycodonhydrochlorids in Gew.-% im Verhältnis zur Sollangabe des Oxycodonhydrochlorids für die verzögert freisetzende Matrixformulierung vorzugsweise durch Extrahieren des Oxycodonhydrochlorids aus der verzögert freisetzenden Matrixformulierung mit einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid“, SGF) unter konstantem magnetischem Rühren,bis die verzögert freisetzende Matrixformulierung komplett dispergiert ist, oder über Nacht, und nachfolgende Analyse unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, vorzugsweise Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie, bestimmt. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen, in denen die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form von Tabletten vorliegt, wird die Menge des Oxycodonhydrochlorids in Gew.-% im Verhältnis zur Sollangabe an Oxycodonhydrochlorid für die Tabletten vorzugsweise durch Extrahieren des Oxycodonhydrochlorids aus zwei Sätzen von jeweils 10 Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) unter konstantem magnetischen Rühren, bis die Tabletten komplett dispergiert sind, bestimmt, oder über Nacht, und nachfolgende Analyse unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, vorzugsweise Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie, bestimmt. Vorzugsweise sind die Untersuchungsergebnisse Mittelwerte aus zwei Messungen.
[00304] Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine feste orale pharmazeutische verzögert freisetzende Dosierungsform gerichtet, wobei die Dosierungsform eine Auflösungsrate bereitstellt, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml 34/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 12,5 und 55 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 1 Std., zwischen 25 und 65 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 2 Std., zwischen 45 und 85 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 4 Std. und zwischen 55 und 95 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 6 Std., und wahlweise zwischen 75 und 100 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 8 Std. liegt. Vorzugsweise stellt die Dosierungsform eine Auflösungsrate bereit, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 15 und 45 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 1 Std., zwischen 30 und 60 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 2 Std., zwischen 50 und 80 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 4 Std. und zwischen 60 und 90 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 6 Std. und wahlweise zwischen 80 und 100 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 8 Std. liegt. Bevorzugter stellt die Dosierungsform eine Auflösungsrate bereit, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 17,5 und 35 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 1 Std., zwischen 35 und 55 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 2 Std., zwischen 55 und 75 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 4 Std. und zwischen 65 und 85 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 6 Std. und wahlweise zwischen 85 und 100 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 8 Std. liegt.
[00305] Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid.
[00306] Derartige Dosierungsformen können durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden.
[00307] In den oben beschriebenen Ausführungsformen kann die Tablette durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung gebildet werden und dadurch ausgehärtet werden, dass die Tablette für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 min, mindestens ungefähr 5 min oder mindestens ungefähr 15 min einer Temperatur von mindestens ungefähr 60°C, mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C, mindestens ungefähr 70°C, mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C ausgesetzt wird.
[00308] Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung kann die oben beschriebene Tablette mit einer Polyethylenoxidpulverschicht überbeschichtet werden, indem eine Pulverschicht aus Polyethylenoxid, die den Kern umgibt, auf die gehärtete oder ungehärtete Tablette aufgebracht wird, und die Tablette mit der Pulverschicht wie oben beschrieben gehärtet wird. Eine derartige äußere Polyethylenoxidschicht bietet eine Verzögerung („lag time“), bevor die Freisetzung des Wirkstoffs beginnt und/oder eine langsamere Gesamtfreisetzungsrate.
[00309] Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung wird eine gestapelte zwei- oder mehrschichtige Tablette hergestellt, wobei mindestens eine der Schichten eine verzögert freisetzende Formulierung, wie oben beschrieben, umfasst, und mindestens eine der anderen Schichten eine schnell freisetzende Formulierung des Wirkstoffs umfasst, umfasst durch die verzögert freisetzende Formulierung oder einen zweiten unterschiedlichen Wirkstoff. Bei derartigen Ausführungsformen ist die Tablette eine zweischichtige Tablette mit einer verzögert freisetzenden Formulierungsschicht wie hier beschrieben und einer schnell freisetzenden Formulierungsschicht. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen, insbesondere den zweischichtigen Tabletten, sind die Opioidanalgetika von der verzögert freisetzenden Schicht umfasst, und weitere nicht-opioide Analgetika werden durch die schnell freisetzende Schicht umfasst. Nicht-opioide Analgetika können nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe sein, aber auch nicht-opioide Analgetika wie z.B. Acetaminophen. Acetaminophen kann z.B. in Kombination mit Hydrocodon als Opioidanalgetikum verwendet werden. Derartige Tabletten können durch spezielle Tablettenkomprimierungstechniken hergestellt werden, die die Komprimierung von mindestens zwei Zusammensetzungen erlauben, um Tabletten mit mindestens zwei verschiedenen gestapelten Schichten zu bilden, die jede eine der mindestens zwei Zusammensetzungen umfasst. Zum Beispiel können derartige Tabletten in einer Tablettenpresse hergestellt werden, indem das Komprimierungswerkzeug mit der ersten Zusammensetzung gefüllt und die erste Zusammensetzung komprimiert wird, und nachfolgend auf die komprimierte erste Zusammen- 35/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Setzung die zweite Zusammensetzung gefüllt und nachfolgend die zwei Zusammensetzungen komprimiert werden, um die endgültige geschichtete Tablette zu bilden. Die schnell freisetzende Zusammensetzung kann jegliche Zusammensetzung sein, wie sie in der Fachwelt bekannt ist.
[00310] Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht das, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 aufweist, als matrixbildendes Material bei der Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform umfassend einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioiden, um der festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion zu verleihen. Die Verwendung kann im Hinblick auf das beschriebene Verfahren oder die beschriebenen Formulierungen wie hier beschrieben erreicht werden oder auf jegliche andere Weise, die in der Fachwelt üblich ist.
[00311] Es wurde beobachtet, dass die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, umfassend ein Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, auf eine Dicke von zwischen ungefähr 15 und ungefähr 18% der nicht abgeflachten Dicke abgeflacht werden können, und dass die flache Tablette während der Auflösung teilweise oder im Wesentlichen ihre anfängliche nicht abgeflachte Form wieder aufnimmt, wobei das Quellen, das während der Auflösung ebenfalls stattfindet, vernachlässigt wird, das heißt die Dicke der Tablette erhöht sich und der Durchmesser nimmt während der Auflösung beträchtlich ab. Ohne an irgend eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass das Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht ein Formgedächtnis und die Fähigkeit aufweist, nach der Deformation, zum Beispiel nach dem Abflachen, die anfängliche Form wieder herzustellen, in einer Umgebung, die die Wiederherstellung erlaubt, wie zum Beispiel einer wässrigen Umgebung, die in den Auflösungstests verwendet wird. Es wird angenommen, dass diese Fähigkeit zur Manipulationssicherheit („tamper resistance“) beiträgt, insbesondere zur Widerstandsfähigkeit der Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung gegenüber Alkohol.
[00312] Die Erfindung umfasst ebenfalls das Behandlungsverfahren, in dem eine Dosierungsform zur Behandlung einer Krankheit oder eines gewissen Zustandes eines Patienten angewandt wird, der Behandlung benötigt, insbesondere von Schmerz, und die Verwendung einer erfindungsgemäßen Dosierungsform für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder eines gewissen Zustands eines Patienten, der Behandlung benötigt, insbesondere von Schmerz.
[00313] Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine „zweimal-am-Tag“ („twice-a-day“) feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, die nach der Verabreichung im stabilen Zustand („steady State“) oder einer Einzeldosis an menschliche Probanden einen mittleren tmax bei ungefähr 2 bis ungefähr 6 Std. oder bei ungefähr 2,5 bis ungefähr 5,5 Std. oder bei ungefähr 2,5 bis ungefähr 5 Std. bereitstellt. Die Dosierungsform kann Oxycodon oder ein Salz davon oder Hydromorphon oder ein Salz davon umfassen.
[00314] Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine „einmal-am-Tag“ feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, die nach der Verabreichung im stabilen Zustand („steady State“) oder einer Einzeldosis an menschliche Probanden einen mittleren tmax bei ungefähr 3 bis ungefähr 10 Std. oder bei ungefähr 4 bis ungefähr 9 Std. oder bei ungefähr 5 bis ungefähr 8 Std. bereitstellt. Die Dosierungsform kann Oxycodon oder ein Salz davon oder Hydromorphon oder ein Salz davon umfassen.
[00315] Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine „zweimal-am-Tag“ feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, wobei die Dosierungsform Oxycodon oder ein Salz davon in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 160 mg umfasst und wobei die nach der Verabreichung im stabilen Zustand („steady state“) oder einer Einzeldosis an menschliche Probanden eine mittlere maximale Plasmakonzentrati-on(Cmax) von Oxycodon bis zu ungefähr 240 ng/ml oder von ungefähr 6 ng/ml bis ungefähr 240 ng/ml bereitstellt.
[00316] Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine feste orale verzögert frei- 36/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 setzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, wobei die Dosierungsform Oxycodon oder ein Salz davon in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 40 mg umfasst und wobei die Dosierungsform nach der Verabreichung im stabilen Zustand („steady state“) oder einer Einzeldosis an menschliche Probanden eine mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Oxycodon von ungefähr 6 ng/ml bis ungefähr 60 ng/ml bereitstellt.
[00317] Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine feste orale verzögert freisetzen-de pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, die dem kommerziellen Produkt OxyCon-tin™ bioäquivalent ist.
[00318] Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine feste orale verzögert freisetzen-de pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, die dem kommerziellen Produkt Pallado-ne™, wie es 2005 in den Vereinigten Staaten verkauft wurde, bioäquivalent ist.
[00319] Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, wobei der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist und [00320] wobei eine Dosierungsform, umfassend 10 mg Oxycodon hyd roch lorid, wenn sie in einer vergleichenden klinischen Studie getestet wird, einer Referenztablette, umfassend 10 mg Oxycodon hyd roch lorid in einer Matrixformulierung umfassend: [00321] a) Oxycodonhydrochlorid: 10.0 mg/Tablette [00322] b) Lactose (sprühgetrocknet): 69.25 mg/Tablette [00323] c) Povidone: 5.0 mg/Tablette [00324] d) Eudragit® RS 30D (Feststoffes) 10.0 mg/Tablette [00325] e) Triacetin® 2.0 mg/Tablette [00326] f) Stearylalkohol 25.0 mg/Tablette [00327] g) Talk 2.5 mg/Tablette [00328] h) Magnesiumstearat 1,25 mg/Tablette; [00329] bioäquivalent ist, und wobei die Referenztablette durch die folgenden Schritte hergestellt wird: [00330] 1. Eudragit® RS 30D und Triacetin® werden kombiniert, während sie durch ein 60er-
Siebraster hindurch geführt werden, und werden ungefähr 5 min oder bis eine einheitliche Dispersion beobachtet wird, unter niedrigem Schub vermischt.
[00331] 2. Oxycodon-HCI, Laktose und Povidon werden in einer Flüssigbettgranulator-/
Trockner (FBD)-Schale platziert und die Suspension auf das Pulver in dem Flüssigbettgesprüht.
[00332] 3. Nach dem Sprühen wird die Granulation, falls nötig, durch ein Nummer zwölf Ras ter hindurch geführt, um die Brocken zu reduzieren.
[00333] 4. Die trockene Granulation wird in einem Mischer platziert.
[00334] 5. In der Zwischenzeit wird die benötigte Menge Stearylalkohl bei einer Temperatur von ungefähr 70°C geschmolzen.
[00335] 6. Der geschmolzene Stearylalkohl wird unter Mischen in die Granulation einge schlossen.
[00336] 7. Die gewachste Granulation wird in einen Flüssigbettgranulator-/-Trockner oder in
Einsätze transferiert und sie darf auf Raumtemperatur oder darunter abkühlen.
[00337] 8. Die abgekühlte Granulation wird dann durch ein Nummer zwölf Raster hindurch geführt. 37/180
österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00338] 9. Die gewachste Granulation wird in einem Mischer/Blender platziert und für unge fähr 3 min mit den benötigten Mengen Talk und Magnesiumstearat geölt.
[00339] 10. Das Granulat wird auf einer geeigneten Tablettierungsmaschine in 125 mg Tablet- ten komprimiert.
[00340] Pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel Cmax und tmax, AUCt, AUCinf, etc., die die Blutplasmakurve beschreiben, können in klinischen Versuchen erhalten werden, zunächst durch Einzeldosisverabreichung des Wirkstoffs, zum Beispiel von Oxycodon an eine Zahl von Testpersonen, wie zum Beispiel gesunde menschliche Probanden. Die Blutplasmawerte der einzelnen Testpersonen werden dann gemittelt, zum Beispiel wird ein mittlerer AUC, Cmax und tmax-Wert erhalten. Im Kontext der vorliegenden Erfindung beziehen sich pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel AUC, Cmax und tmax auf Mittelwerte. Weiterhin beziehen sich in-vivo Parameter wie zum Beispiel Werte für AUC, Cmax, tmax oder die analgetische Wirksamkeit im Kontext der vorliegenden Erfindung auf Parameter oder Werte, die nach der Verabreichung im stationären Zustand („steady state“) oder einer Einzeldosis an menschliche Patienten erhalten wurden.
[00341] Der Cmax-Wert zeigt die maximale Blutplasmakonzentration des Wirkstoffs an. Der tmax-Wert zeigt den Zeitpunkt an, an dem der Cmax-Wert erreicht wird. Mit anderen Worten ist tmax der Zeitpunkt der maximalen beobachteten Plasmakonzentration.
[00342] Der AUC-Wert („Area Under the Curve“, Fläche unter der Kurve) entspricht der Fläche der Konzentrationskurve. Der AUC-Wert ist proportional zu der Menge des Wirkstoffs, der insgesamt in den Blutkreislauf absorbiert wurde, und ist daher ein Maß für die Bioverfügbarkeit.
[00343] Der AUCt-Wert entspricht der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von der Zeit der Verabreichung bis zur letzten messbaren Plasmakonzentration und wird durch die lineare obere/logarithmische untere Trapezregel berechnet („linear up/log down trapezoidal rule“).
[00344] AUCinf ist die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve, extrapoliert auf unendlich, und wird unter Verwendung der Formel:
[00345] berechnet, wobei Ct die letzte messbare Plasmakonzentration und λζ die scheinbare terminale Phasenratenkonstante ist.
[00346] λζ ist die scheinbare terminale Phasenratenkonstante, wobei λζ die Größe der Steigung der linearen Regression der logarithmischen Konzentration gegen das Zeitprofil während der terminalen Phase ist.
[00347] ti/2Z ist die scheinbare terminale Plasmaphasenhalbwertszeit („apparent plasma terminal phase half-life“) und wird gemeinhin als t1/2z=(1 η2)/λζ bestimmt.
[00348] Die Verzögerung t!ag wird als der Zeitpunkt unmittelbar vor dem ersten messbaren Plasmakonzentrationswert geschätzt.
[00349] Der Begriff „gesunder“ menschlicher Proband bezieht sich auf einen Mann oder eine Frau mit durchschnittlichen Werten, was Größe, Gewicht und physiologische Parameter anbetrifft, wie zum Beispiel Blutdruck etc. Gesunde menschliche Probanden werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gemäß Einschluß- und Ausschlusskriterien ausgewählt, die auf den Empfehlungen der „International Conference for Harmonization of Clinical Trials“ (ICH) (Internationale Konferenz zur Harmonisierung von klinischen Versuchen) basieren und diesen entsprechen.
[00350] Somit umfassen die Einschlusskriterien Männer und Frauen im Alter zwischen 18 bis 50 Jahren, einschließlich, mit einem Körpergewicht zwischen 50 bis 100 kg (110 bis 220 Pfund) und einem Body Mass Index (BMI) > 18 und £ 34 (kg/m2), dass die Probanden gesund und frei 38/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 von bedeutenden abnormalen Befunden sind, wie es durch die medizinische Vorgeschichte bestimmt wurde, eine ärztliche Untersuchung, Lebenszeichen, Elektrokardiogramm, dass Frauen im gebärfähigen Alter eine angemessene und verlässliche Methode der Verhütung benutzen müssen, wie zum Beispiel eine Barriere mit zusätzlichen Spermiziden Schaum oder Gelee, eine Einheit in der Gebärmutter, hormonelle Verhütung (hormonelle Verhütungsmittel allein sind nicht akzeptiert), dass Frauen, die nach den Wechseljahren sind, > 1 Jahr in den Wechseljahren gewesen sein müssen und Serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) angehoben haben, und dass die Probanden bereit sind, jegliche Nahrung, die während der Studie bereit gestellt wird, zu essen.
[00351] Ein weiteres Einschlusskriterium kann sein, dass die Probanden während der ganzen Studie von anstrengenden Betätigungen absehen und dass sie kein neues Betätigungsprogramm beginnen werden und auch nicht irgendeine besonders körperlich anstrengende Betätigung ausüben.
[00352] Ausschlusskriterien umfassen, dass Frauen schwanger (positiver menschlicher beta Chorion-Gonadotropin-Test) sind oder stillen, jegliche Vorgeschichte von oder gegenwärtiger Drogenoder Alkoholmissbrauch für 5 Jahre, eine Vorgeschichte von oder gegenwärtige Bedingungen, die mit Medikamentenabsorption, -Verteilung, -Metabolismus oder -Ausscheidung interferieren, Verwendung einer opioidenthaltenden Medikation in den vergangenen dreißig (30) Tagen, Vorgeschichte bekannter Empfindlichkeit gegenüber Oxycodon, Naltrexon, oder verwandter Verbindungen, jegliche Vorgeschichte von häufiger Übelkeit oder von Erbrechen, unabhängig von der Ätiologie, jegliche Vorgeschichte von Krämpfen oder Kopftraumata mit gegenwärtigen Folgekrankheiten, Teilnahme an einer klinischen Medikamentenstudie während der dreißig (30) Tage, vorangehend der anfänglichen Dosis in dieser Studie, jegliche erhebliche Krankheit während der dreißig (30) Tage vor der anfänglichen Dosis in dieser Studie, Verwendung jeglicher Medikation umfassend Thyroidhormon-Ersatztherapie (hormonelle Verhütung ist erlaubt), Vitamine, Kräuter, und/oder Mineralersatzstoffe während der sieben Tage vor der anfänglichen Dosis, Weigerung, sich von Essen 10 Std. vor und 4 Std. nach der Verabreichung oder 4 Std. nach der Verabreichung der Studien-Medikamente fern zu halten und sich von Koffein oder Xanthin während jeder Einweisung total fern zu halten, Konsum von alkoholischen Getränken innerhalb von achtundvierzig (48) Std. vor der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) oder irgendwann folgend auf die Verabreichung des Studienmedikaments, Vorgeschichte von Rauchen oder Verwendung von Nikotinprodukten innerhalb von 45 Tagen von der Verabreichung des Studienmedikaments oder ein positiver Urin-Kotinintest, Blut oder Blutprodukte, die innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikamente gespendet wurden oder irgendwann während der Studie, außer wie es durch das klinische Studienprotokoll erfordert wurde, positive Ergebnisse auf den Urin Medikamententest, Alkoholtest bei jedem Check-in bei jeder Zeitspanne, und Hepatitis B Oberflächenantigen (HbsAg), Hepatitis B Oberflächenantikörper HbsAb (wenn nicht immunisiert), Hepatitis C Antikörper (anti-HCV), positiver Naloxon HCI-Proben-Test („Naloxone HCl challenge test“), Vorhandensein von Gilbert's Syndrom oder jeglicher anderen hepatobiliaren Abnormalitäten, und dass der Untersucher glaubt, dass der Proband aus anderen Gründen, die oben nicht angegeben sind, nicht geeignet ist.
[00353] Probanden, die alle der Einschlusskriterien und keine der Ausschlusskriterien erfüllen, werden in der Studie randomisiert.
[00354] Die registrierte Population ist die Gruppe der Probanden, die eine Einverständniserklärung abgeben.
[00355] Die randomisierte Sicherheitspopulation ist die Gruppe der Probanden, die randomisiert werden, die das Studienmedikament erhalten, und die mindestens eine Sicherheitsauswertung nach der Dosis („post dose safety assessment“) erhalten.
[00356] Die volle Analysenpopulation für die PK-Meßdaten („PK metrics“) ist die Gruppe der Probanden die randomisiert werden, das Studienmedikament erhalten, und mindestens einen gültigen PK-Meßwert erhalten. Probanden, die innerhalb von 12 Std. nach der Dosierung 39/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Erbrechen erfahren, könnten, basierend auf einer visuellen Inspektion der PK-Profile vor dem Abschluß der Datenbasen, eingeschlossen werden. Probanden und Profile/Meßwerte die aus dem Analysensatz ausgeschlossen werden, werden in dem statistischen Analysenplan („Statistical Analysis Plan“) dokumentiert.
[00357] Für den Naloxon HCI-Probentest („Naloxon HCl challenge test“) werden vor dem Naloxon HCI-Probentest Lebenszeichen und Pulsoximetrie (SP02) bestimmt. Die Naloxon HCI-Probe kann intravenös oder subkutan verabreicht werden. Für die intravenöse Route sollte die Nadel oder Kanüle während der Verabreichung in dem Arm verbleiben. 0,2 mg Naloxon HCl (0,5 ml) werden durch intravenöse Injektion verabreicht. Der Proband wird 30 Sekunden für Anzeichen von Entzugserscheinungen („withdrawal signs“) oder Symptome beobachtet. Dann werden 0,6 mg Naloxon HCl (1,5 ml) durch intravenöse Injektion verabreicht. Der Proband wird 20 min auf Zeichen und Symptome von Entzug beobachtet. Für die subkutane Route werden 0,8 mg Naloxon HCl (2,0 ml) verabreicht und der Proband wird 20 min auf Zeichen und Symptome von Entzug beobachtet. Folgend auf die 20-minütige Beobachtung werden Lebenszeichen und SP02 nach dem Naloxon HCI-Probentest bestimmt.
[00358] Lebenszeichen umfassen systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Pulsfrequenz, Atemfrequenz, und orale Temperatur.
[00359] Für die „wie fühlen Sie sich?“ - Nachfrage werden die Probanden bei jeder Lebenszeichen-Messung eine „wie fühlen Sie sich?“ Frage gefragt, die nicht leitend ist, wie zum Beispiel „gibt es irgendwelche Veränderungen in Ihrem Gesundheitszustand seit der Untersuchung / seit Sie zum letzten Mal gefragt wurden?“. Die Antwort des Probanden wird ausgewertet, um zu bestimmen, ob ein negatives Ereignis berichtet werden muß. Die Probanden werden auch ermuntert, freiwillig negative Ereignisse, die zu irgendeiner Zeit während der Studie auftreten, zu berichten.
[00360] Jeder Proband, der eine genährte Behandlung erhält, konsumiert eine Standard-Hochfett-Malzeit gemäß den „Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bio-equivalence Studies“ (US Department of Health and Human Services, Food an Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002. Die Mahlzeit wird 30 min vor der Dosierung bereitgestellt und über eine 25 min Zeitspanne bei einer konstanten Geschwindigkeit gegessen, so dass er 5 min vor der Dosierung fertig ist.
[00361] Die klinischen Laboruntersuchungen, die im Laufe der klinischen Studien durchgeführt werden, umfassen Biochemie (nüchtern für mindestens 10 Std.), Hämatologie, Serologie, Urinanalyse, Untersuchung auf Missbrauchs-Medikamente und weitere Tests.
[00362] Die Biochemieuntersuchungen (nüchtern mindestens 10 Std.) umfassen die Bestimmungen von Albumin, alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotranferase (Alanine Transaminase, ALT), Aspartat Aminotransferase (Aspartate Transaminase, AST), Calcium, Chlorid, Kreatinin, Glukose, anorganische Phosphate, Kalium, Natrium, Gesamtbilirubin, Gesamtprotein, Harnstoff, Laktat Dehydrogenase (LDH), direktes Bilirubin und C02.
[00363] Die Hämatologie-Untersuchungen umfassen die Bestimmung des Hämatokrit, Hämoglobin, Blutplättchenzählung, Zählung der roten Blutkörperchen, Zählung der weissen Blutkörperchen, Differenzial der weissen Blutkörperchen (% und absolut): Basophile, Eosinophile, Lymphozyten, Monozyten und Neutrophile.
[00364] Die Serologie-Untersuchungen umfassen die Bestimmung des Hepatitis B Oberflächenantigens (HbsAg), Hepatitis B Oberflächenantikörpers (HbsAb) und Hepatitis C Antikörpers (Anti-HCV).
[00365] Die Urinanalyse-Untersuchungen umfassen die Bestimmung der Farbe, des äußeren Erscheinungsbilds, pH, Glukose, Ketone, Urobilinogen, Nitrit, verstecktes Blut, Protein, Leukozytenesterase, mikroskopische und makroskopische Untersuchung, spezifische Schwere.
[00366] Die Untersuchung auf Missbrauchs-Medikamente umfasst eine Urinuntersuchung im Hinblick auf Opiate, Amphetamine, Cannabinoide, Benzodiazepine, Kokain, Cotinin, Barbitura- 40/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 te, Phencyclidin, Methadon und Propoxyphen und Alkoholtests, wie zum Beispiel Blutalkohol und Atemröhrchentest.
[00367] Weitere Tests nur für Frauen umfassen Serum-Schwangerschaftstest, Urin-Schwangerschaftstest und Test auf Serumfollikel-stimulierendes Hormon (FSH) (nur für Frauen, die selbst berichten, dass sie nach den Wechseljahren seien).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
[00368] Die vorliegende Erfindung wird nun mit Bezug auf die begleitenden Beispiele vollständiger beschrieben. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die folgende Beschreibung nur illustrierend ist und in keiner Weise als eine Einschränkung der Erfindung verstanden werden soll. BEISPIEL 1 [00369] In Beispiel 1 wurde eine 200 mg Tablette umfassend 10 mg Oxycodon-HCI unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht in Kombination mit Hydroxypropyl-cellulose hergestellt.
Zusammensetzung:
Bestandteile mg/ Einheit % Oxycodon HCl 10 5 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR-301) 160 80 Hydroxypropylcellulose (Klucel™HXF) 30 15 Gesamt 200 100
Herstellungsverfahren: [00370] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00371] 1. Oxycodon-HCI, Polyethylenoxid und Hydroxypropylcellulose wurden trocken in einem Niedrig/Hochschub-Black & Decker Handy Chopper Doppelblattmischer mit einer Kapazität von 1,5 Schalen vermischt.
[00372] 2. Das Gemisch aus Schritt 1 wurde auf einer einstufigen(„single Station“) Manesty
Type F3 Tablettenpresse auf Zielgewicht komprimiert.
[00373] 3. Die Tabletten aus Schritt 2 wurden auf eine Schale ausgebreitet und in einem Hot pack Model 435304 Ofen bei 70°C ungefähr 14,5 Std. platziert, um die Tabletten zu härten.
[00374] Der in-vitro Test, umfassend die Manipulationssicherheit (Hammer- und Bruchfestigkeits-Test) und Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion, wurde wie folgt durchgeführt.
[00375] Die Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Geräts 2 (Paddel, „paddle“) bei 50 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid“, SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Eimer UV/VIS Spektrometers Lambda 20, UV bei 230 nm getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1.1 dargestellt.
[00376] Es wurden ungehärtete Tabletten, gehärtete Tablette und Tabletten, mit denen herum- 41/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 manipuliert wurde, d.h. abgeflachte, gehärtete Tabletten, getestet. Die gehärteten Tabletten wurden mit einem Hammer durch 7 manuell durchgeführte Hammerschläge abgeflacht, um physische Manipulation auszuüben. Die Tablettendimensionen vor und nach dem Abflachen und die Auflösungsprofile wurden an getrennten Proben ausgewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1.1 dargestellt.
[00377] Als weiteren Test auf die Manipulationssicherheit wurden die gehärteten Tabletten einem Test auf die Bruchfestigkeit unter Ausüben einer maximalen Kraft von 196 Newton unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1.1 dargestellt.
[00378] Zusätzlich wurden die gehärteten Tabletten in-vitro unter Verwendung von Etha-nol/SGF-Medien bei Ethanolkonzentrationen von 0%, 20% und 40% getestet, um die Alkohol-Extrahierbarkeit auszuwerten. Das Testen wurden unter Verwendung eines USP-Geräts 2 (Paddel) bei 50 Upm in 500 ml Medien bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Eimer UV/VIS Spektrometers Lambda 20, UV bei 220 nm durchgeführt. Die Probenzeitpunkte umfassen 0,5 und 1 Std. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1.2 dargestellt. TABELLE 1.1
Gehärtet Ungehärt et, ganz ganz Durch 7 Hammerschläge abgeflacht Tabletten Dimension en Dicke (mm) 4.52 1 4391 2.232 Durchmesser (mm) - 7361 10.272 Bruchfestigkeit (N) - 196+3 - Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest - 7.33 1 - Auflösung (% freige-setzt) (n = 3 Tab-letten pro Gefäß) 0.5 Std. 13 34 33 1 Std. 18 46 45 2 Std. 28 63 62 4 Std. 43 81 83 8 Std. 65 86 87 17 Std. 85 86 87 1 n = Mittelwert aus 3 Messungen2 n = Mittelwert aus 5 Messungen 3196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft v. 196 N ausgesetzt waren; n = Mittelwert aus 3 Messungen. 42/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
TABELLE 1.2
Auflösung (% frei gesetzt) (n = 2 Tabletten pro Gefäß) Zeit 0% Ethanol Konzentration in SGF % 20% Ethanol Konzentration in SGF 40% Ethanol Konzentration in SGF Ungehärt et Gehärtet Ungehärtet Gehärtet Ungehärtet Gehärtet 0.5 13 37 13 32 11 33 1 22 50 21 46 22 43 BEISPIEL 2 00252 [00379] In Beispiel 2 wurden 3 verschiedene 100 mg Tabletten umfassend 10 und 20 mg Oxy-codon-HCI unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht und wahlweise Hydroxypropylcellulose hergestellt.
Zusammensetzung:
Beispiel 2.1 Beispiel 2.2 Beispiel 2.3 Bestandteile mg / Einheit mg / Einheit mg / Einheit Oxycodon HCl 10 20 10 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR301) 90 80 85 Hydroxypropylcellulose (Klucel™HXF) 0 0 5 Gesamt 100 100 100
Herstellungsverfahren: [00380] Die Herstellungsschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00381] 1. Oxycodon HCl, Polyethylenoxyd und Hydroxypropylcellulose wurden trocken in einem Niedrig/Hochschub-Black & Decker Handy Chopper Doppelblattmischer mit einer Kapazität von 1,5 Schalen vermischt.
[00382] 2. Das Gemisch aus Schritt 1 wurde auf einer einstufigen Manesty Type F3 Tabletten presse auf Zielgewicht komprimiert.
[00383] 3. Die Tabletten aus Schritt 2 wurden auf eine Schale ausgebreitet und in einem Hot pack Model 435304 Ofen bei 70-75°C ungefähr 6 bis 9 Std. platziert, um die Tabletten zu härten.
[00384] Das in-vitro Testen, umfassend das Testen auf die Manipulationssicherheit (Bankpresse und Test auf Bruchfestigkeit), wurde wie folgt durchgerührt.
[00385] Die gehärteten Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Geräts 2 (Paddel) bei 50 Upm in 500 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter 43/180 österreichisches Patentamt AT11571U1 2011-01-15
Verwendung eines Perkin Eimer UV/VIS Spektrometers Lambda 20, UV bei 220 nm getestet. Es wurden gehärtete Tabletten und gehärtete abgeflachte Tabletten getestet. Die Tabletten wurden unter Anwendung von 2.500 psi mit einer Carver Style-Bankpresse abgeflacht, um physisches Manipulieren auszuüben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
[00386] Als weiteren Test auf die Manipulationssicherheit wurden die gehärteten Tabletten einem Test auf die Bruchfestigkeit unter Ausüben einer maximalen Kraft von 196 Newton unter Verwendung eines Schleuniger 2E / 106 Geräts unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. TABELLE 2
Beispiel 2.1 Beispiel 2.2 Beispiel 2.3 Ganz (n = 6) Abge flacht durch Bank presse Ganz (n = 2) Abge flacht durch Bank presse Ganz (n = 5) Abge flacht durch Bank presse Tabletten Dimensio- nen Dicke (mm) 3.36 0.58 3.14 0.84 3.48 0.49 Durchme sser (mm) 6.48 12.80 6.58 13.44 6.46 12.86 Dicke (%) - 17.3 - 26.8 - 14.0 Bruchfes tigkeit (N) 196+1 n/a CD O + n/a 196+1 n/a Auflösung (% freigesetzt) (n=1) 0.5 Std. 34 46 42 50 40 56 1 Std. 50 62 57 71 55 72 2 Std. 72 78 78 91 77 89 4 Std. 81 82 95 93 93 100 8 Std. 82 82 95 93 94 100 12 Std. 83 82 96 94 95 101 1 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie einer Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden; BEISPIEL 3 [00387] In Beispiel 3 wurde eine 200 mg Tablette, umfassend 10 mg Oxycodon HCl und Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, hergestellt.
Zusammensetzung:
Bestandteile mg / Einheit % Oxycodon HCl 10 5 Polyethylenoxid (MG: 188 94 ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR301) Magnesiumstearat 2 1 Gesamt 200 100
Herstellungsverfahren: [00388] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00389] 1. Oxycodon HCl, Polyethylenoxid und Magnesiumstearat wurden trocken in einem 44/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Niedrig/Hochschub-Black & Decker Handy Chopper Doppelblattmischer mit einer Kapazität von 1,5 Schalen vermischt.
[00390] 2. Das Gemisch aus Schritt 1 wurde auf einer einstufigen Manesty Type F3 Tabletten presse auf Zielgewicht komprimiert.
[00391] 3. Die Tabletten aus Schritt 2 wurden auf eine Schale platziert, die in einem Hotpack
Model 435304 Ofen bei 70°C 1 bis 14 Std. platziert war, um die Tabletten zu härten.
[00392] ln-vitro Testen, umfassend Testen auf die Manipulationssicherheit (Test auf die Bruchfestigkeit), wurde wie folgt durchgeführt: [00393] Die Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Geräts 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Eimer UV/VIS Spektrometers Lambda 20 USP-Geräts, UV bei 220 nm getestet, nachdem sie für 2, 3, 4, 8 und 14 Std. gehärtet worden waren. Die Tablettendimensionen der ungehärteten und gehärteten Tabletten und Auflösungsergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
[00394] Als weiteren Test auf die Manipulationssicherheit wurden die gehärteten und ungehärteten Tabletten einem Test auf die Bruchfestigkeit unter Ausüben einer maximalen Kraft von 196 Newton unter Verwendung eines Schleuniger 2E /106 Geräts unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3
Unge- härtet 2 Härtungszeit (S tunden) 11 21 41 81 14 2 Tabletten Dimensio nen Gewicht (mg) 208 208 209 209 208 210 Dicke (mm) 4.74 5.17 5.25 5.17 5.17 4.85 Durch messer (mm) 7.93 7.85 7.80 7.75 7.69 7.64 Bruch festig keit(N) 176 196+3 196+3 196+3 196+3 196+3
Auflösung (% freigesetzt (n=2) 0.5 Std. Nicht Getest et Nicht Getes- tet 16 11 15 33 1 Std. 23 18 23 50 2 Std. 34 28 36 69 4 Std. 54 45 58 87 8 Std. 81 69 83 93 12 Std. 96 83 92 94 1
Tabletten Dimensionen n = 4 2
Tabletten Dimensionen n = 10 3 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden; 45/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 BEISPIEL 4 [00395] In Beispiel 4 werden 6 verschiedene 100 mg Tabletten (Beispiele 4.1 bis 4.6), umfassend 10 mg Oxycodon HCl, hergestellt, wobei die Menge und das Molekulargewicht der verwendeten Polyethylenoxide variiert werden.
Zusammensetzung: 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Bestandteile mg/ Einheit mg/ Einheit mg/ Einheit mg/ Einheit mg/ Einheit mg/ Einheit Oxycodon HCl 10 10 10 10 10 10 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR 301) 89.5 79.5 69.5 89.0 0 0 Polyethylenoxid (MG; ungefähr 100,000; Polyox™ N10) 0 10 20 0 0 0 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 2,000,000; Polyox™ N-60K) 0 0 0 0 0 89.5 Polyethylenoxid MG; ungefähr 7,000,000; Polyox™ WSR 303) 0 0 0 0 89.5 0 Butyliertes Hydroxytoluol (BHT) 0 0 0 0.5 0 0 Magnesiumstearat 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Gesamt 100 100 100 100 100 100
Mischungsgröße (g) 125 125 125 125 157.5 155.5
Gesamte Chargengröße (g) (hergestellte Menge) 250 250 250 250 157.5 155.5 [00396] Die Verfahrensschritte um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00397] 1. Oxycodon HCl und Polyethylenoxid (und BHT, falls nötig) wurden 30 sec in einem
Niedrig-/Hochschub-Black& Decker „Handy Chopper“-Doppelblattmischer trocken vermischt.
[00398] 2. Magnesiumstearat wurde zu dem Gemisch aus Schritt 1 zugegeben und zusätzliche 30 sec vermischt.
[00399] 3. Das Gemisch aus Schritt 2 wurde auf einer einstufigen „Manesty Type F 3“ Tablet tenpresse unter Verwendung von standardmäßigen runden (0,2656 inch) konkaven Fertigungsmitteln auf Zielgewicht komprimiert.
[00400] 4. Die Tabletten aus Schritt 3 wurden bei 38 Upm in eine 15 inch Beschichtungspfanne (LCDS Vector Laborentwicklungsbeschichtungssystem, „Laboratory Development Coating System“), ausgerüstet mit einer Ablenkplatte („baffle“) geladen. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde innerhalb der Beschichtungspfanne in der 46/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 Nähe des Betts aus Tabletten platziert, um die Temperatur im Bett zu überwachen. Das Bett aus Tabletten wurde für ein Minimum von 30 min und ein Maximum von 2 Std. auf eine Temperatur von ungefähr 70° bis ungefähr 80°C aufgeheizt. (Die Temperatur kann für jedes Beispiel aus Tabellen 4.1 bis 4.6 abgeleitet werden). Das Bett aus Tabletten wurde dann abgekühlt und abgeführt.
[00401] Das in-vitro Testen, umfassend das Testen auf die Manipulationssicherheit (Bruchfestigkeitstest und Hämmertest), wurde wie folgt durchgeführt: [00402] Ungehärtete Tabletten und Tabletten, die bei 0,5, 1, 1,5 und 2 Std. gehärtet worden waren, wurden unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Eimer UV/VIS-Spektrometers Lambda 20, UV-Wellenlänge bei 220 nm in-vitro getestet. Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse, die der entsprechenden Härtungszeit und -Temperatur entsprechen, sind in den Tabellen 4.1 bis 4.6 dargestellt.
[00403] Als weiteren Test auf die Manipulationssicherheit wurden die gehärteten und ungehärteten Tabletten einem Bruchfestigkeitstest ausgesetzt, wobei eine Maximalkraft von 196 N unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts ausgeübt wurde, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4.1 bis 4.6 bereitgestellt.
[00404] Zusätzlich wurden die Tabletten mit einem Hammer unter Anwendung von 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen abgeflacht, um eine physische Manipulation auszuüben (Hämmertest). TABELLE 4.1
Beispiel 4.1 Ungehärt et (n = 10) Härtungszeit (Stunden) n = 5) 0.5 1.0 1.5 2.0 Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 108 109 108 107 107 Dicke (mm) 3.64 3.93 3.94 3.90 3.83 Durchmesser (mm) 6.74 6.62 6.57 6.55 6.52 Bruchfestigkeit (N) 94 196+2 196+2 196+2 196+2 Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) zerstampf t1 5.15 5.38 5.23 5.44 47/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 Härtungsver -fahren Tablettenbett Temp°C (Temperatur-fühler innerhalb der Pfanne) 0 min 19.7 - - - 10 min - 66.2 - - - 20 min - 68.6 - - - 30 min - 73.5 - - - 40 min - - 76.9 - - 60 min - - 78.9 - - 90 min - - - 79.8 - 120 min - - - - 80.2 n = 3 3 2 2 2
Auflösung (% freigesetzt) 0.5 Std. 19 21 18 18 19 1 Std. 30 32 30 29 31 2 Std. 47 49 46 46 50 4 Std. 71 76 70 69 75 8 Std. 93 96 91 89 93 12 Std. 99 99 96 93 96 n = 1 1 1 Nach Hämmertest3 (10 2.18 2.37 2.09 manuell ausgeführte Schläge) k.A. 1.70 2.31 2.06 2.26 Dicke (mm) 2.39 2.66 2.28 1 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten 2196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden 310 Hammerschläge ausgeübt, Tabletten flachten ab, brachen jedoch nicht; Hämmern brachte einige Kantennehrungen bei 48/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
TABELLE 4.2
Beispiel 4.2 Ungehä rtet (n = 10) Härtungszeit (Stunden (n = 5) 0.5 1.0 1.5 2.0 Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 108 109 109 109 107 Dicke (mm) 3.65 3.90 3.92 3.87 3.74 Durchmesser (mm) 6.74 6.61 6.54 6.52 6.46 Bruchfestigkeit (N) 93 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) Zer stampft2 5.40 5.37 5.36 5.61 Entspannter Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode) - 5.60 5.52 5.48 5.73 Härtungsver- fahren Tablettenbett Temp0 C (Temperatur-fühler inner-halb der Pfanne) 0 min 20.2 - - - 10 min - 71.6 - - - 20 min - 74.9 - - - 30 min - 76.1 - - - 40 min - - 79.8 - - 60 min - - 80.2 - - 90 min - - - 76.4 - 120 min - - - - 77.5
Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 20 20 - 29 1 Std. - 30 31 - 44 2 Std. - 47 47 - 66 4 Std. - 70 70 - 90 8 Std. - 89 91 - 95 12 Std. - 92 94 - 94 n= 1 1 1 1 Nach Hämmertest (10 manuell 1.98 2.00 1.80 1.62 ausgeführte Hammerschläge) k.A. 1.96 1.76 2.06 1.95 Dicke (mm) 1.99 1.79 1.98 1.53 2 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten 3196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden 49/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 4.3
Beispiel 4.3 Unge- Härtungszeit (Stunden) (n = 5) härtet (n = 10) 0.5 1.0 1.5 2.0 Gewicht (mg) 108 107 108 108 107 Dicke (mm) 3.63 3.85 3.82 3.78 3.72 Durchmesser (mm) 6.74 6.61 6.55 6.48 6.46 Bruchfestigkeit (N) 91 196+3 196+3 196+3 196+3 Tabletten Dimensionen Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) Zerstampft 2 5.58 5.60 5.56 5.72 Entspannter Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode) - 5.77 5.75 5.68 5.82 Härtungsver- 0 min 20.3 - - - fahren 10 min - 71.0 - - - Tabletten- 20 min - 74.1 - - - bettTemp °C 30 min - 75.9 - - - 40 min - - 76.5 - - (Temperatur- 60 min - - 77.8 - - fühler 90 min - - - 76.0 - innerhalb der Pfanne) 120 min - - - - 80.2 n= 3 3 2 Auflösung (% freigesetzt) 0.5 Std. - 22 23 - 33 1 Std. - 32 35 - 52 2 Std. - 49 54 - 76 4 Std. - 70 80 - 93 8 Std. - 94 95 - 96 12 Std. - 96 96 - 96 n= 1111 Nach Hämmertest (10 manuell ausgeführte Hammerschläge) Dicke (mm) k.A. 2.16 1.95 1.43 1.53 1.96 1.85 1.67 1.66 1.91 2.03 1.65 2.08 2 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten 3 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden 50/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 4.4
Beispiel 4.4 Unge-härtet (n = 10) Härtungszeit (Stunden (n = 5) 0.5 1.0 1.5 2.0 Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 101 101 101 101 101 Dicke (mm) 3.49 3.75 3.71 3.69 3.70 Durchmesser (mm) 6.75 6.59 6.55 6.55 6.52 Bruchfestigkeit (N) 81 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) Zer stampft 2 5.39 5.39 5.39 5.47
Entspannter Durchmesser (mm) Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode) - 5.58 5.59 5.58 5.63 Härtungsver- fahren Tablettenbett Temp °C (Temperatur-fühler inner-halb der Pfanne) 0 min 37.3 5 min - 67.0 - - - 10 min - 71.8 - - - 20 min - 74.6 - - - 30 min - 76.2 - - - 40 min - - 77.0 - - 60 min - - 78.7 - - 90 min - - - 80.3 - 120 min - - - - 79.3
Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 17 16 - - 1 Std. - 26 25 - - 2 Std. - 41 40 - - 4 Std. - 63 59 - - 8 Std. - 79 75 - - 12 Std. - 82 80 - - n= 1111
Nach Hämmertest (10 manuell 2.11 2.42 2.14 2.18 ausgeführte Hammerschläge) - 2.29 2.25 2.28 2.09 Dicke (mm) 2.32 2.13 2.07 2.36 2 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten. 3196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden. 51/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 4.5
Beispiel 4.5 Ungehär-tet (n = 10) Härtungszeit (Stunden) (n = 5) 0.5 1.0 1.5 2.0 Tabletten Gewicht (mg) 108 108 107 107 107 Dimensionen Dicke (mm) 3.61 3.87 3.84 3.84 3.84 Durchmesser (mm) 6.74 6.69 6.63 6.61 6.59 Bruchfestigkeit (N) 116 196+ 3 196+ 3 196+ 3 196+ 3 Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) zerstam pft2 5.49 5.59 5.51 5.54 Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode) - 5.67 5.76 5.67 5.68 Härtungsver- fahren Tablettenbett Temp °C (Temperaturfühler innerhalb der Pfanne) 0 min 19.8 5 min - 56.8 - - - 10 min - 70.0 - - - 20 min - 74.6 - - - 30 min - 76.2 - - - 40 min - - 77.0 - - 60 min - - 78.2 - - 90 min - - - 80.2 - 120 min - - - - 80.3
Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 21 20 - - 1 Std. - 33 32 - - 2 Std. - 51 51 - - 4 Std. - 75 76 - - 8 Std. - 96 96 - - 12 Std. - 100 100 - - n= 1 1 1 1 Nach Hämmertest (10 manuell 2.19 2.31 2.36 2.45 ausgeführte Schläge) - 2.15 2.48 2.42 2.08 Dicke (mm) 2.10 2.28 2.19 2.28 2 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten 3196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden. 52/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
TABELLE 4.6
Beispiel 4.6 Härtungszeit (n = 5) Ungehärtet (n = 6) 10 min 20 min 0.5 Std. 1.0 Std. 1.5 Std. 2.0 Std. Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 110 108 108 109 108 109 109 Dicke (mm) 3.65 3.93 3.89 3.89 3.87 3.85 3.85 Durchmesser (mm) 6.73 6.71 6.63 6.61 6.57 6.55 6.53 Bruchfestigkeit (N) 128 196+2 Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) Zerstampft 1 5.27 5.47 5.51 5.51 5.56 5.63 Durchmesser (mm) nach Bruchfes tigkeitstest (NLT15 min Entspan- nungs Periode) - 5.48 5.60 5.67 5.66 5.69 5.76 Härtungsver- fahren Tablettenbett Temp °C (Temperaturfühler inner-halb der Pfanne) 0 min 30.8 5 min - 70.5 - - - - - 10 min - 79.5 - - - - - 20 min - - 79.9 - - - - 30 min - - - 79.6 - - - 40 min - - - - 80.0 - - 60 min - - - - 79.8 - - 90 min - - - - - 80.2 - 120 min - - - - - - 80.4 53/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - - - 19 20 - - 1 Std. - - - 30 30 - - 2 Std. - - - 48 51 - - 4 Std. - - - 73 78 - - 8 Std. - - - 99 99 - - 12 Std. - - - 99 102 - - n = 1 1 1 1 1 1 Nach Hämmertest3 (10 manuell ausgeführte Schläge) Dicke (mm) - 1.46 2.18 2.45 2.23 2.38 2.42 1.19 2.20 2.34 2.39 2.26 2.40 1.24 2.18 2.03 2.52 2.50 2.16 1 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten 2 196+bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden. 3 Tabletten flachten ab, brachen jedoch nicht, Hämmern brachte einige Kantennehrungen bei. BEISPIEL 5 [00405] In Beispiel 5 wurden drei weitere Tabletten, umfassend 10 Gew.-% Oxycodon-HCI, hergestellt.
Zusammensetzungen:
Beispiel 5.1 Beispiel 5.2 Beispiel 5.3 Tablette mg / Einheit (%) mg / Einheit (%) mg / Einheit (%) Oxycodon HCl 12 (10) 20 (10) 12 (10) Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR 301) 106.8 (89) 178 (89) 82.8 (69) Polyethylenoxid (IMG; ungefähr 100,000; Polyox™ N10) 0 0 24 (20) Magnesiumstearat 1.2 (D 2.0 (D 1.2 (D Gesamt 120 200 120
Gesamte Chargengröße (kg) (hergestellte Menge) 100 100 100
Beschichtung mg / Einheit mg/Einheit mg / Einheit Opadry weißes Filmbeschichtungskon 3.6 6.0 3. zen-trat, Formel Y-5- (3) (3) (3) 18024-A 54/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00406] Die Herstellungsschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00407] 1. Das Polyethylenoxid wurde durch einen Sweco Sichter („Sifter“), ausgerüstet mit einem 20er Maschemaster, in geeignete getrennte Behälter hindurchgeführt.
[00408] 2. Ein Gemco „V“ Mischer (mit I-Stange) -10 cu. Fuß wurde in der folgenden Reihen folge beladen: [00409] ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 [00410] Oxycodonhydrochlorid [00411] Polyethylenoxid N10 (nur Beispiel 5.3) [00412] verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 [00413] 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min (Beispiel 5.1) oder 20 min (Beispiel 5.2) und 15 min (Beispiel 5.3) vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00414] 4. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V“ Mischer gegeben.
[00415] 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 3 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00416] 6. Die Mischung des Schrittes 5 wurde in saubere, gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
[00417] 7. Die Mischung des Schrittes 5 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 135.000 tph-Geschwindigkeit unter Verwendung von 9/32 standardmäßigen runden konkaven (ebenen) Fertigungsmitteln auf Zielgewicht komprimiert.
[00418] 8. Die Tabletten des Schrittes 7 wurden bei 7 Upm bei einer Pfannenbeladung von 98,6 kg (Beispiel 5.1), 92,2 kg (Beispiel 5.2) und 96,9 kg (Beispiel 5.3) in eine 48-inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen und das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur geheizt, um ungefähr 80°C (Beispiel 5.2 und 5.3) und 75°C (Beispiel 5.1) Einlasstemperatur zu erreichen, und bei der Zieleinlasstemperatur 1 Std. gehärtet.
[00419] 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 7 bis 10 Upm beibehalten und das Tablet tenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur gekühlt, um eine Einlasstemperatur von 25°C zu erreichen, bis die Bett-Temperatur 30 bis 34°C erreicht.
[00420] 10. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um eine Einlasstemperatur von 55°C zu erreichen. Die Filmbeschichtung wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis ein Ziel-Gewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
[00421] 11. Nachdem das Beschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5
Upm eingestellt und die Auslasstemperatur auf 27°C eingestellt, der Luftdurchfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C abgekühlt.
[00422] 12. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00423] Das in-vitro Testen, umfassend das Testen auf die Manipulationssicherheit (Bruchfestigkeit und Hämmertest) und Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion, wurden wie folgt durchgeführt: [00424] Tabletten, die für 0,5 Std. gehärtet wurden und Tabletten, die für 1 Std. gehärtet und beschichtet wurden, wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Agilent UVA/IS Spectrometers Model HP8453, UV Wellenlänge bei 220 nm getestet. Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse, die der entsprechenden Härtungszeit 55/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 und -Temperatur entsprechen, sind in den Tabellen 5.1 bis 5.3 dargestellt.
[00425] Die Tabletten, die für eine Stunde gehärtet und beschichtet wurden, wurden in-vitro unter Verwendung von Ethanol/SGF-Medien bei einer Konzentration von 40% Ethanol getestet, um die Extrahierbarkeit mit Ethanol auszuwerten. Das Testen wurde unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Agilent UV/VIS Spectrometers Model HP8453, UV Wellenlänge bei 230 nm getestet. Die Tablettenauflösungsergebnisse sind in Tabelle 5.3 dargestellt.
[00426] Als weiterer Test auf die Manipulationssicherheit wurden die ungehärteten Tabletten und gehärteten Tabletten einem Bruchfestigkeitstest unter Ausübung einer Maximalkraft von 439 Newton unterworfen, wobei ein Schleuniger Model 6D Apparat verwendet wurde, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 5.1 bis 5.3 dargestellt.
[00427] Zusätzlich wurden die Tabletten mit einem Hammer unter Ausübung von 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen abgeflacht, um physisches Manipulieren auszuüben (Hämmertest). TABELLE 5.1
Beispiel 5.1 Ungehärtet 30 min gehärtet (n = 10) 1 hr gehärtet / beschichtet (n = 10) Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 119.7 1 120 122 Dicke (mm) 3.632 3.91 3.88 Durchmesser (mm) - 7.03 7.02 Bruchfestigkeit (N) 54 3 05 CO 4384 Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest - 4.18 4.26 Härtungsver- fahren Einlass-Temp °C 10 min - 75.8 75.8 20 min - 75.1 75.1 30 min - 76.0 76.0 40 min - - 74.5 50 min - - 73.5 60 min - - 75.6
Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 19 19 1 Std. - 31 33 2 Std. - 47 50 4 Std. - 71 76 8 Std. - 93 97 12 Std. - 99 102 56/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 Hämmertest (10 manuell ausgeführte Schläge) Gemessene Tablettendicke (mm) vor und nach Test (n = 3)
Vor Nach Vor Nach 3.90 1.77 3.87 2.09 1 14 Proben im Verfahren genommen (40 Tabletten für jede Probe) und Durchschnittswert für jede Probe gebildet. Dargestellter Wert ist Durchschnitt des Durchschnitts. 2n = 39 3n= 130 4 n = 10; Die Tabletten brachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 438N / 439 N ausgesetzt wurden. TABELLE 5.2
Beispiel 5.2 Ungehärtet 30 min Gehärtet (n = 10) 1 Std. Gehärtet / Beschichtet (n = 10) Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 200.4 1 201 206 Dicke (mm) 5.92 5.86 Durchmesser (mm) - 7.03 7.01 Bruchfestigkeit (N) 85 3 -P^ CO CD 439 4 Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeit - 5.52 5.72 Härtungs-verfahren Einlass-Temp 0 C 10 min - 79.7 79.7 20 min - 80.3 80.3 30 min - 79.3 79.3 40 min - - 79.5 50 min - - 80.9 60 min - - 81.0 57/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Auflösung (% freigesetzt (n = 3) 0.5 Std. - 14 15 1 Std. - 23 24 2 Std. - 36 38 4 Std. - 57 60 8 Std. - 83 85 12 Std. - 94 95 Hämmertest Vor Nach Vor Nach (10 manuell ausgeführte Hammerschläge) Tablettendicke (mm) gemessen vor und nach dem Test (n = 3) - 5.92 2.97 5.91 2.84 1 9 Proben im Verfahren genommen (40 Tabletten für jede Probe) und Durchschnittswert jeder Probe gebildet. Dargestellter Wert ist Durchschnitt des Durchschnitts 2n = 27 3n = 90 4 n = 10; Die Tabletten brachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 438N/439 N ausgesetzt wurden. TABELLE 5.3
Beispiel 5.3 Ungehärtet 30 min Gehärtet (n = 10) 1 Std. Gehärtet / Beschichtet (n = 10) Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 120.5 1 122 125 Dicke (mm) 3.64 2 3.85 3.77 Durchmesser (mm) - 7.03 7.01 Bruchfestigkeit (N) 561 4381 4391 Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest 3.96 4.28 58/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 10 min - 80.0 80.0 Härtungs- 20 min - 82.3 82.3 verfahren 30 min - 78.9 78.9 Einlass 40 min - - 79.5 Temp °C 50 min - - 79.5 60 min - - 80.7 40% SGF SGF EtO H 0.5 Std. - 20 23 21 Auflösung 1 Std. - 31 37 31 (% 2 Std. - 50 58 50 freigesetzt) 4 Std. - 76 86 76 (n = 3) 8 Std. - 95 100 99 12 Std. - 98 100 104 Hämmertest (10 Manuell Vor Nach Vor Nach ausgeführte Schläge) Tablettendicke gemessen vor - 3.81 1.63 3.79 1.62 und nach dem Test (mm) (n = 3) 1 12 Proben im Verfahren genommen (40 Tabletten für jede Probe) und Durchschnittswert jeder Probe gebildet. Dargestellter Wert ist Durchschnitt des Durchschnitts. 2n = 33 3 n = 130 4 n = 10; Die Tabletten brachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 438N/439N ausgesetzt wurden. BEISPIEL 6 [00428] In Beispiel 6 wurden Tabletten umfassend Naltrexon-HCI hergestellt. Zusammensetzung:
Tablette mg/ Einheit Naltrexon HCl 10 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polvox™ WSR 301) 89.0 Magnesiumstearat 1.0 Gesamt 100
Gesamte Chargengröße (kg) (Hergestellte Menge) 20 59/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Beschichtung mg/ Einheit Basisbeschichtung Opadry Red Filmbe-schichtungskonzen-trat Formel Y-5-1-15139 3.0 Spezialeffektüberbesch icht-ung Opadry FX - Silver Formel 62W28547 3.0 [00429] Die Tabletten wurden wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei ein Gemco „V“ Mischer (mit I Stab) - 2 ft3, eine achtstufige rotierende Tablettenpresse bei einer Geschwindigkeit von 24.000 tph mit einem 9/32 standardmäßigen runden, konkaven (geprägten oberen/flachen unteren) Werkzeug und einem 24 inch Compu-Lab Beschichter verwendet wurde. Die Mischungszeit in Schritt 2 betrug 8 min, die Pfannenbeladung betrug 9,2 kg und die Beschichtungszeit 2 Std. BEISPIEL 7 [00430] Drei weitere Beispiele umfassend jeweils 10 mg Oxycodonhydrochlorid wurden hergestellt und getestet.
Zusammensetzung:
Beispiel 7.1 Beispiel 7.2 Beispiel 7.3 Tablette mg / Einheit (%) mg / Einheit (%) mg / Einheit (%) Oxycodon HCl 10(5) 10(6.67) 10(10) Polyethyleneoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR 301) 188 (94) 138.5 (92.3) 69 (69) Polyethyleneoxid (MG; ungefähr 100,000; Polyox™ N10) 0 0 20 (20) Magnesiumstearat 2(1) 1.5(1) KD Gesamt 200 150 100
Gesamte Chargengröße (kg) (hergestellte Menge) 100 100 100
Filmbeschichtung mg / Einheit mg / Einheit mg / Einheit Opadry weißes Filmbeschichtungskonzentrat Formel Y-5-18024-A 6 4.5 3 [00431] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00432] 1. Das Magnesiumstearat wurde durch einen Sweco Sichter („Sifter“), ausgerüstet mit einem 20er Siebraster, in geeignete getrennte Behälter geführt.
[00433] 2. Ein Gemco „V“-Mischer (mit einem I-Stab)-10 ft3 wurde in der folgenden Reihenfol ge beladen: [00434] Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 [00435] Oxycodonhydrochlorid 60/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00436] Polyethylenoxid N10 (nur Beispiel 7.3) [00437] Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 [00438] 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min vermischt, wobei der I-Stab an war.
[00439] 4. Das Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen [00440] 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 3 min vermischt, wobei der I-Stab aus war.
[00441] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde in saubere, gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
[00442] 7. Die Mischung aus Schritt 5 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei einer
Geschwindigkeit von 135.000 tph unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden, konkaven (ebenen) Werkzeugs (Beispiel 7.1 und 7.2) und unter Verwendung eines 1/4 inch standardmäßigen runden, konkaven (ebenen) Werkzeugs (Beispiels 7.3) auf Zielgewicht komprimiert.
[00443] 8. Die Tabletten aus Schritt 7 wurden bei einer Beladung von 97,388 kg (Beispiel 7.1), 91,051 kg (Beispiel 7.2) und 89,527 kg (Beispiel 7.3) in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
[00444] 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellung der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Einlasstemperatur von ungefähr 75°C zu erreichen. Die Tabletten wurden 1 Std. (Beispiel 7.1 und 7.2) und 30 min (Beispiel 7.3) gehärtet.
[00445] 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 6 bis 8 Upm beibehalten und das Tablet tenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur abgekühlt, um eine Einlasstemperatur von 25°C zu erreichen, bis die Auslasstemperatur 30 bis 34°C erreicht.
[00446] 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C abzuzielen. Die Filmbeschichtung wurde gestartet, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis ein Zielgewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
[00447] 12. Nachdem das Beschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5
Upm und die Auslasstemperatur auf 27°C eingestellt, der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C abgekühlt.
[00448] 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00449] Das in-vitro Testen, umfassend Testen auf die Manipulationssicherheit (Bruchfestigkeit, Hämmertest und abgeflachte Tabletten) und Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion, ebenso wie Stabilitätstests, wurde wie folgt durchgeführt: [00450] Gehärtete, beschichtete Tabletten (ganze und abgeflachte) wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden mit Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (high Performance liquid chromatography, HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3 pm Säule analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion verwendet wurde. Die Probenzeitpunkte umfassen 0,5, 0,75,1,0, 1,5 und 2,0 Std. Zusätzliche Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 4,0 und 12 Std.
[00451] Gehärtete beschichtete Tabletten (ganze und abgeflachte) wurden in-vitro unter Verwendung von Ethanol/SGF-Medien bei Konzentrationen von 0% und 40% getestet, um die alkoholische Extrahierbarkeit zu bewerten. Das Testen wurde unter Verwendung eines USP-Apparats (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) 61/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 bei 37°C durchgeführt. Die Proben wurden mit Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC 18 3,0 x 150 mm, 3 pm Säule analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion verwendet wurde. Die Probenzeitpunkte umfassen 0,5, 0,75, 1,0,1,5 und 2,0 Std.
[00452] Die gehärteten Tabletten wurden einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, indem eine Maximalkraft von 439 Newton ausgeübt wurde, wobei ein Schleuniger Modell 6D Apparat verwendet wurde, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
[00453] Die gehärteten Tabletten wurden einer hohen Menge an Druck ausgesetzt, indem eine manuelle „Carver“ Bankpresse (hydraulische Einheit, Model Nr. 3912) verwendet wurde, um durch Abflachen der Tabletten physisches Manipulieren auszuüben.
[00454] Die gehärteten Tabletten wurden durch die manuelle Anwendung von 10 Hammerschlägen einem weiteren Bruchfestigkeitstest unterzogen, um physisches Manipulieren auszuüben.
[00455] Die gehärteten, beschichteten Tabletten wurden einem Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten wie oben beschrieben in-vitro getestet wurden. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate Lagerung, die Probenzeitpunkte betreffend den Auflösungstest umfassen 1,0, 4,0 und 12,0 Std.
[00456] Die gehärteten beschichteten Tabletten wurden einem weiteren Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lage-rungsbedinungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten dem Untersuchungstest („assay test“) unterworfen wurden, um den Gehalt an Oxycodon-HCI in den Tablettenproben, in % relativ zu der Sollstärke („label Claim“), zu bestimmen. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate Lagerung. Bei dem Untersuchungstest („assay test“) wurde Oxycodon-HCI über Nacht oder bis alle Tabletten vollständig dispergiert waren, aus zwei Sätzen von jeweils zehn Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischen Rühren in einem 1000 ml Messkolben extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCi8 3,0 x 250 mm, 5 pm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 mit UV-Detektion bei 280 nm verwendet wurde.
[00457] Die gehärteten beschichteten Tabletten wurden einem weiteren Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerungsbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten dem Oxycodon-N-Oxid (ONO)-Test unterzogen wurden, um den Gehalt des Abbauprodukts Oxycodon-N-Oxid in % relativ zu der Sollstärke des Oxycodon-HCl's zu bestimmen. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate Lagerung. In dem ONO-Test wurden Oxycodonhydrochlorid und seine Abbauprodukte über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, aus einem Satz von zehn Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem Rühren in einem 1000 ml Messkolben extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 pm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 mit UV-Detektion bei 206 nm verwendet wurde. 62/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00458] Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7.1 bis 7.3 dargestellt. TABELLE 7.1.1
Beispiel 7.1 Ganz (n = 10) Abgeflacht (n = 3) (15,000 Ibs ausgeübt) Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 205 207 204 Dicke (mm) 5.95 1.01 1 0961 % Dicke 17.0 16.1 Durchmesser (mm) 7.02 17.13 2 17.352 Bruchfestigkeit (N) >438^ Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeit 5.84 Hämmertest vor und nach dem Tablettendicke gemessen (mm) Vor Nach 6.04 2.96 5.95 3.10 6.03 3.32 Ganz Ganz Abgeflac ht Abgeflacht SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH Auflösung (% freige-setzt) (n = 3) 0.5 Std. 11 9 17 13 0.75 Std. 15 12 23 18 1.0 Std. 20 16 28 21 1.5 Std. 27 21 36 29 2.0 Std. 34 27 44 35
Ganz 0.5 Std. - Auflösung 1 Std. 22 (% 2 Std. - freigesetzt) 4 Std. 57 (n = 6) 8 Std. - 12 Std. 97 1 3 Messungen pro Tablette 2 2 Messungen pro Tablette 3 Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt 63/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 7.1.2
Stabilitätstests Beispiel 7.1 Lagerbedingungen (°C/% RH) und Lagerzeit1 An fangs 1 Mo 40/75 2 Mo 40/75 3 Mo 25/60 3 Mo 40/75 Auflösung (% 1 Std. 22 21 21 20 21 4 Std. 57 57 58 56 58 freigesetzt) (n = 6) SGF 12 Std. 97 98 98 97 97 Untersuchun gs-test (% Oxycodon HCl)2 Untersuchung 1 96.6 96.2 97.3 97.1 95.0 Untersuchung 2 95.3 97.2 95.7 98.7 96.0 Durch schnitt 96.0 96.7 96.5 97.9 95.5 0 NO-Test (% Oxycodon N-Oxid)2 0.02 0.06 0.06 0.04 0.05 1 [Mo = Monat(e)];2 Relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl. TABELLE 7.2.1
Beispiel 7.2 Ganz (n = 10) Abgeflacht (n = 3) (20,000 Ibs ausgeübt) Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 154 154 153 Dicke (mm) 4.68 Ö751 0.77 1 % Dicke 16.0 16.5 Durchmesser (mm) 7.02 17.14 2 16.90 2 Bruchfestigkeit (N) 4383 Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeit 4.93 Hämmertest Tablettendicke vor und nach gemessen (mm) Vor Nach 4.73 2.65 4.64 2.95 4.67 2.60 Ganz Ganz Abge flacht Abgeflacht SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH Auflösung (% freige-setzt) (n = 3) 0.5 Std. 14 10 21 15 0.75 Std. 19 14 27 20 1.0 Std. 24 17 33 26 1.5 Std. 33 23 44 36 2.0 Std. 40 29 53 43 64/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Ganz 0.5 Std. - Auflösung 1 Std. 26 (% 2 Std. - freigesetzt) 4 Std. 67 (n = 6) 8 Std. - 12 Std. 98 1 3 Messungen pro Tablette,2 2 Messungen pro Tablette 3 Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt TABELLE 7.2.2
Stabilitätstests Beispiel 7.2
Lagerbedingungen (°C/% RH) und Lagerzeit1 Anfan gs 1 Mo 40/75 2 Mo 40/75 3 Mo 25/60 3 Mo 40/75 6 Mo 25/60 6 Mo 40/75 Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 26 24 22 23 24 25 25 4 Std. 67 66 61 65 64 64 69 12 Std. 98 101 97 98 99 99 97 Untersuchun gs-test (% Oxycodon HCl)2 Untersuchung 1 97.1 97.7 96.4 98.4 97.3 96.3 94.1 Untersuchung 2 96.6 96.6 96.2 98.0 96.9 96.3 94.2 Durch schnitt 96.9 97.1 96.3 98.2 97.1 96.3 94.2 ONO-1 (% Oxyco Oxid rest don N- ί_ 0.02 0.08 0.04 0.03 0.04 0.06 0.26 1 [Mo = Monat(e)];2 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl. TABELLE 7.3.1
Beispiel 7.3 Ganz (n = 10) Abgeflacht (n = 3) (15,000 Ibs ausgeübt) Tablet ten Dirnen- sionen Gewicht (mg) 103 102 104 Dicke (mm) 3.92 0.611 (15.6) 0.66 1 (16.8) Durchmesser (mm) 6.25 15.36 2 15.242 Bruchfestigkeit (N) 4393 Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeit 3.80 65/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 Hämmertest Tablettendicke vor und nach gemessen (mm) Vor Nach 3.90 1.66 3.89 1.97 3.91 1.56 Ganz Ganz Abge flacht Abge flacht SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. 19 15 26 19 0.75 Std. 25 20 34 25 1.0 Std. 30 25 40 31 1.5 Std. 41 33 51 41 2.0 Std. 50 41 60 50
Ganz 0.5 Std. Auflösung 1 Std. 32 (% 2 Std. - freigesetzt) 4 Std. 83 (n = 6) 8 Std. - 12 Std. 101 1 3 Messungen pro Tablette 2 2 Messungen pro Tablette 3 Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt. TABELLE 7.3.2
Stabilitätstests Beispiel 7.3 Lagerbedingungen (°C/% RH) und Lagerzeit1 Anfangs 1 Mo 40/75 2 Mo 40/75 3 Mo 25/60 Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 32 29 30 31 4 Std. 83 76 77 78 12 Std. 101 103 102 103 Untersuchung (% Oxycodon HCl)2 Untersuchung 1 99.4 99.4 97.3 101.0 Untersuchung 2 98.8 98.9 100.0 101.0 Durch schnitt 99.1 99.1 98.6 101.0 O NO-Test (% Oxycodon N-Oxid)2 0.05 0.01 0.01 0.02 1 [Mo = Monat(e)];2 Relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl 66/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 BEISPIEL 8 [00459] Zwei weitere 160 mg Oxycodonhydrochlorid Tabletten (Beispiele 8.1 und 8.2) wurden hergestellt.
Zusammensetzung:
Beispie 8.1 Beispiel 8.2 Bestandteile mg/ Einheit % mg/ Einheit % Oxycodon hyd roch lorid 160 25 160 25 Polyethylenoxid (hohes MG, Grad 301) 476.8 74.5 284.8 44.5 Polyethylenoxid (niedriges MG, Grad N10) 0 0 192 30 Magnesiumstearat 3.2 0.5 3.2 0.5 Gesamt 640 100 640 100 [00460] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00461] 1. Oxycodon HCl und Polyethylenoxid wurden in einem Niedrig-/Hochschub-Black &
Decker Handychopper-Doppelblattmischer mit einer 1,5 Schalen-Kapazität 30 sec. vermischt.
[00462] 2. Magnesiumstearat wurde zugefügt und mit dem Gemisch aus Schritt 1 zusätzliche 30 sec. vermischt.
[00463] 3. Das Gemisch aus Schritt 2 wurde auf einer einstufigen Manesty Type F3 Tabletten presse unter Verwendung eines kapselförmigen Werkzeugs (7,937 x 14.290 mm) auf Zielgewicht komprimiert.
[00464] 4. Die Tabletten aus Schritt 2 wurden auf einem Einsatz, der in einem Hotpack-Model 435304 Ofen platziert war bei 73°C, für 3 Std. platziert, um die Tabletten zu härten.
[00465] Das in-vitro Testen, umfassend Testen auf die Manipulationssicherheit (Bruchfestigkeitstest), wurde wie folgt durchgeführt: [00466] Die Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Agilent UV/VIS-Spektrometers Model HP8453, UV-Wellenlänge bei 280 nm, getestet, nachdem sie 3 Std. einer Härtung ausgesetzt waren. Die Tablettendimensionen der ungehärteten und gehärteten Tabletten und Auflösungsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
[00467] Als weiteren Test der Manipulationssicherheit wurden die gehärteten und ungehärteten Tabeletten einem Bruchfestigkeitstest unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts unter Ausübung einer Maximalkraft von 196 Newton unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit auf Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
[00468] Zusätzlich wurden die Tabletten mit einem Hammer unter Ausübung von 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen abgeflacht, um physische Manipulation auszuüben (Hämmertest). Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt. 67/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Auflösung (% freigesetzt) 0.5 Std. 1 Std. 2 Std. 4 Std. 8 Std. 12 Std.
Nicht getestet
_13 _21_ Nicht _35 getestet _59 _89 92 TABELLE 8
Beispiel 8.1 Beispiel 8.2 Ungehärtet (n = 12) 3 Std. gehärtet (n = 5) Ungehär tet (n = 12) 3 Std. gehärtet (n = 10) Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 648 648 643 643 Dicke (mm) 7.07 7.42 7.01 7.20 Breite (mm) 7.96 7.97 7.96 7.91 Bruchfestigkeit (N) 196+1 (n = 2) 196+1 (n = D 196+1 (n = 2) 196? (n = 2) 76
Nach Hämmertest (10 manuell ausgeführte Zerbrach Zerbrach 3.80 Schläge) leicht leicht Dicke (mm) 1 Der Härtetester erreichte bei 20+Kp, äquivalent zu 196+ N (1 Kp = 9.807 N), die obere Grenze; die Tabletten zerbrachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden. BEISPIEL 9 [00469] Drei Beispiele umfassend jeweils 12 mg Hydromorphonhydrochlorid, wurden hergestellt und getestet.
Zusammensetzung:
Beispiel 9.1 Beispiel 9.2 Beispiel 9.3 Tablette mg / Einheit mg / Einheit mg / Einheit Hydromorphon HCl 12 12 12 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 7,000,000; Po-lyox™ WSR 303) 483 681 829.5 Magnesiumstearat 5 7 8.5 Gesamt 500 700 850
Gesamte Chargengröße 100 100 100 (kg) (hergestellte Menge)
Filmbeschichtung mg / Einheit mg / Einheit mg / Einheit Magnesiumstearat 0.100 0.142 0.170 Opadry weisse Filmbe-schichtungskonze ntrat Formel Y-5-18024-A 15 21 25.5 68/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt
Beschichtete Chargen- 80 79 80 große (kg) [00470] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00471] 1. Das Hydromorphonhydrochlorid und Magnesiumstearat wurden durch einen „Swe- co Sifter“ (Sichter), ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in getrennte geeignete Behälter geführt.
[00472] 2. Ein Gemco „V“-Mischer (mit I-Stange) -10 ft3, wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00473] Ungefähr 25 kg des Polyethylenoxids WSR 303 [00474] Hydromorphonhydrochlorid [00475] Ungefähr 25 kg des Polyethylenoxids WSR 303 [00476] 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00477] 4. Das verbleibende Polyethylenoxid WSR 303 wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00478] 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00479] 6. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00480] 7. Die Materialien des Schrittes 6 wurden 3 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00481] 8. Das Gemisch des Schrittes 7 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
[00482] 9. Das Gemisch des Schrittes 8 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 133.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 1/2 inch standardmäßigen runden, konkaven (ebenen) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
[00483] 10. Die Tabletten des Schrittes 9 wurden bei einer Beladung von 80 kg (Beispiel 9.1 und 9.3) und 79 kg (Beispiel 9.2) in einer 48 inch-Accela Coat Beschichtungspfanne geladen.
[00484] 11. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 2 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellung der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Zieleinlasstemperatur von ungefähr 75°C zu erreichen. Die Tabletten wurden für 1 Std. und 15 min bei dem folgenden Einlasstemperaturbereich gehärtet, 75° bis 87°C (Beispiel 9.1), 75 bis 89°C (Beispiel 9.2) und 75 bis 86°C (Beispiel 9.3).
[00485] 12. Beim Beginn des Kühlens wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 7 Upm erhöht und das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur gekühlt, um eine Einlasstemperatur von 25°C zu erreichen, bis die Auslasstemperatur 30 bis 34°C erreicht. Während des Kühlverfahrens wurde Magnesiumstearat zu dem Tablettenbett zugegeben, um das Zusammenhaften der Tabletten zu reduzieren.
[00486] 13. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C abzuzielen. Die Filmbeschichtung wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 3% erreicht wurde. 69/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00487] 14. Nachdem das Beschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm festgelegt und die Auslasstemperatur wurde auf 27°C gesetzt, der Durchfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C abgekühlt.
[00488] 15. Die Tabletten wurden ausgeladen. BEISPIEL 10 [00489] Eine weitere Tablette umfassend 12 mg Hydromorphonhydrochlorid wurde hergestellt. ZUSAMMENSETZUNG:
Beispiel 10 Tablette mg / Einheit Hydromorphon HCl 12 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 7,000,000; Polyox™ WSR 303) 483 Magnesiumstearat 5 Gesamt 500
Gesamte Chargengröße (kg) 11 q qs _(hergestellte Menge)__ [00490] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00491] 1. Das Hydromorphon-HCI und Magnesiumstearat wurden durch einen Sweco Sifter, ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in geeignete getrennte Behälter geführt.
[00492] 2. Ein Gemco „V“-Mischer (mit I-Stange) - 10 ft3 - wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00493] Ungefähr 60 kg Polyethylenoxid WSR 303 [00494] Hydromorphonhydrochlorid [00495] 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00496] 4. Das verbleibende Polyethylenoxid WSR 303 wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00497] 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00498] 6. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00499] 7. Die Materialien des Schrittes 6 wurden 3 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00500] 8. Das Gemisch des Schrittes 7 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
[00501] 9. Das Gemisch des Schrittes 8 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 150.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 1/2 inch standardmäßigen runden konkaven (ebenen) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
[00502] 10. Die Tabletten des Schrittes 9 wurden bei einer Beladung von 92,887 kg in einen 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen. 70/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00503] 11. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 1,9 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Zieleinlasstemperatur von ungefähr 80°C zu erreichen. Die Tabletten wurden 2 Std. bei dem folgenden Einlasstemperaturbereich gehärtet: 80 bis 85°C.
[00504] 12. Am Ende des Härtens und am Beginn des Abkühlens begann das Tablettenbett zu agglomerieren (Haften der Tabletten aneinander). Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf bis zu 2,8 Upm erhöht, aber das Tablettenbett agglomerierte voll und war für die Beschichtung nicht wiedergewinnbar.
[00505] Es wird angenommen, dass die Agglomeration der Tabletten verhindert werden kann, z.B. durch Senken der Härtungstemperatur, durch Erhöhen der Pfannengeschwindigkeit, durch die Verwendung von Magnesiumstearat als Antihaftmittel, oder durch Anwendung einer Unterbeschichtung vor dem Härten.
[00506] Jedoch wurden einige Tabletten vor dem Abkühlen als Probe für das in-vitro Testen genommen, welches wie folgt durchgeführt wurde: [00507] Die gehärteten Tabletten wurden in-vitro getestet, unter Verwendung eines USP-Apparats 2 (Paddel) bei 75 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Waters Allicance System, ausgerüstet mit einer Waters Novapak Ci8 3,9 mm x 150 mm Säule, mit einer mobilen Phasen bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril, SDS und einem monobasischen Natriumphosphatpuffer (pH 2,9). Die Detektion erfolgte mit einem PDA Detektor. Die Probenzeitpunkte umfassen 1, 2, 4, 8,12,18 und 22 Std. TABELLE 10 USP-Apparat 2 Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) 1 Std. 19 2 Std. 30 4 Std. 48 8 Std. 77 12 Std. 95 18 Std. 103 22 Std. 104 BEISPIEL 11 [00508] Eine weitere Tablette umfassend 12 mg Hydromorphonhydrochlorid wurde hergestellt. Zusammensetzung:
Gesamte Chargengröße (kg) (hergestellte Menge) 122.53
Tablette mg / Einheit Hydromorphon HCl 12 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 7,000,000; Polyox™ WSR 303) 681 Magnesiumstearat 7 Gesamt 700
Filmbeschichtung mg / Einheit Opadry weisse Filmbeschichtungskonzentrat-Formel Y-5-18024-A 21 71/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Beschichtete Chargengröße (kg) 80 [00509] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00510] 1. Hydromorphon-HCI und Magnesiumstearat wurden durch einen „Sweco Sifter“, (Sichter) ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in geeignete getrennte Behälter geführt.
[00511] 2. Ein Gemco „V“-Mischer (mit I-Stange) - 10 ft3 - wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00512] Ungefähr 60 kg Polyethylenoxid WSR 303 [00513] Hydromorphonhydrochlorid [00514] 3. Das verbleibende Polyethylenoxid WSR 303 wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00515] 4. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00516] 5. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00517] 6. Die Materialien des Schrittes 5 wurden 3 min gemischt, wobei die I-Stange aus war.
[00518] 7. Das Gemisch des Schrittes 6 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
[00519] 8. Das Gemisch des Schrittes 7 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 150.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 1/2 inch standardmäßigen runden konkaven (ebenen) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
[00520] 9. Die Tabletten des Schrittes 8 wurden bei einer Beladung von 80.000 kg in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
[00521] 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 1,8 Upm gesetzt und das Tablettenbett wurde durch Festlegung der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Zieleinlasstemperatur von ungefähr 80°C zu erreichen. Die Tabletten wurden 1,25 Std. bei dem folgenden Einlasstemperaturbereich gehärtet 75° bis 85°C.
[00522] 11. Am Ende des Härtens und am Beginn des Kühlens begann das Tablettenbett zu agglomerieren (Zusammenhaften der Tabletten). Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf bis zu 10 Upm erhöht und die Tabletten wurden getrennt.
[00523] 12. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei ungefähr 10 Upm beibehalten und das
Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur abgekühlt, um eine Einlasstemperatur von 25°C zu erreichen, bis die Auslasstemperatur 30 bis 34°C erreicht.
[00524] 13. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C abzuzielen. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
[00525] 14. Nachdem das Beschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm und die Auslasstemperatur auf 27°C eingestellt, der Luftdurchfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C abgekühlt.
[00526] 15. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00527] Das in-vitro Testen wurde wie folgt durchgeführt: [00528] Die beschichteten Tabletten wurden in-vitro getestet, unter Verwendung eines USP-Apparats 2 (Paddel) bei 75 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 72/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 37°C unter Verwendung eines „Water Allicance System“, ausgerüstet mit einer Waters Novapak Cis 3,9 mm x 150 mm Säule, mit einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril, SDS, und einem monobasischen Natrium-Phosphatpuffer (pH 2,9). Die Detektion erfolgte mit einem PDA-Detektor. Die Probenzeitpunkte umfassen 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22 und 24 Std. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt. TABELLE 11 USP-Apparat 2 Auflösung (% freige-setzt) (Mittel-wert = 6) 1 Std. 12 2 Std. 19 4 Std. 29 8 Std. 46 12 Std. 60 18 Std. 76 22 Std. 84 24 Std. 88 BEISPIEL 12 [00529] Zwei weitere Beispiele umfassend 10 mg Oxycodonhydrochlorid, die Kerntabletten wie in Beispiel 2.3 dargestellt umfassen, wurden hergestellt, die mit einer Polyethylenoxidbeschichtung beschichtet wurden, um eine Verzögerung der Freisetzung bereitzustellen.
Bestandteile mg / Einheit Oxycodon HCl 10 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR301) 85 Hydroxypropyl Cellulose (Klucel™ HXF) 5 Gesamt Tablettenkern 100
Zusammensetzung: Druckbeschichtung („Compression coat“) über Kerntablette
Beispiel 12.1 Beispiel 12.2 Bestandteile mg / Einheit mg / Einheit Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR301) 200 100 Kerntablette 100 100 Gesamt Tablettengewicht 300 200
Herstellungsverfahren: [00530] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00531] 1. Eine Tablette aus Beispiel 2.3 wurde als Tablettenkern verwendet.
[00532] 2. Eine einstufige „Manesty Type“ F3 Tablettenpresse wurde mit einem 0,3125 inch runden standardmäßigen konkaven ebenen Werkzeug ausgestattet.
[00533] 3. Für Beispiel 12.1 wurden ungefähr 100 mg Polyethylenoxid in der Pressform plat ziert, der Tablettenkern wurde manuell in der Pressform zentriert (oben auf dem Bett 73/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 aus Pulver), weitere 100 mg Polyethylenoxid wurden oben auf der Tablette in der Form platziert.
[00534] 4. Die Materialien wurden manuell durch Drehen des Komprimierungsrades kompri miert.
[00535] 5. Für Beispiel 12.2 wurden ungefähr 50 mg Polyethylenoxid in der Pressform platziert, der Tablettenkern wurde manuell in der Pressform zentriert (oben auf dem Bett aus Pulver), zusätzliche 50 mg Polyethylenoxid wurden oben auf der Tablette in der Pressform platziert.
[00536] 6. Die Materialien wurden manuell durch Drehen des Komprimierungsrades kompri miert.
[00537] 7. Die Tabletten aus Schritt 4 und Schritt 6 wurden auf einem Einsatz in einem Hotpack
Model 435304 Ofen platziert, und es wurden 3 Std. 75°C anvisiert, um die druckbeschichteten Tabletten zu härten.
[00538] Das in-vitro Testen wurde wie folgt durchgeführt: [00539] Die Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet, unter Verwendung eines Perkin Eimer UVA/IS Spectrometers Lambda 20 USP Apparats, UV bei 220 nm. Die Dimensionen und Auflösungsergebnisse der gehärteten druckbeschichteten Tabletten sind in Tabelle 12 dargestellt. TABELLE 12
Beispiel 12.1 Beispiel 12.2 Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 304 312 209 210 Dicke (mm) 5.62 5.73 5.24 5.29 Durchmesser (mm) 9.10 9.10 7.61 7.54
Auflösung (% freigesetzt) (n = 2) 0.5 Std. 0 1 1 Std. 0 15 2 Std. 1 47 4 Std. 9 95 8 Std. 82 96 12 Std. 97 96 BEISPIEL 13 [00540] In Beispiel 13 wurden fünf verschiedene 156 mg Tabletten (Beispiel 13.1 bis 13.5) umfassend 10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCI unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. 74/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 ZUSAMMENSETZUNGEN:
Bei spiel 13.1 Bei spiel 13.2 Bei spiel 13.3 Bei spiel 13.4 Bei spiel 13.5 Bestandteile mg/Ei nheit mg/Ei nheit mg/Ei nheit mg/Ei nheit mg/Ei nheit Oxycodon HCl 10 15 20 30 40 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5 Magnesiumstearat 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Gesamtgewicht Kerntablette (mg) 150 150 150 150 150
Gesamte Chargengröße 10 kg 10 kg 10 kg 10 kg 10 kg
Beschichtung mg/Ei nheit mg/Ei nheit mg/Ei nheit mg/Ei nheit mg/Ei nheit Opadry Filmbeschichtung 6 6 6 6 6 Gesamt Tabletten-gewicht(mg) 156 156 156 156 156 Beschichtungschargengewicht (kg) 8.754 9.447 9.403 8.717 8.902 [00541] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00542] 1. Ein Patterson Kelly „V“-Mischer (mit I-Stange) 16 quart - wurde in der folgenden
Reihenfolge beladen: [00543] Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxid WSR 301 [00544] Oxycodonhydrochlorid [00545] Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 [00546] 2. Die Materialien des Schrittes 1 wurden 5 min gemischt, wobei die I-Stange an war.
[00547] 3. Magnesiumstearat wurde in den „V“-Mischer geladen.
[00548] 4. Die Materialien des Schrittes 3 wurden 1 min gemischt, wobei die I-Stange aus war.
[00549] 5. Das Gemisch des Schrittes 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen.
[00550] 6. Die Mischung des Schrittes 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 35.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven, (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
[00551] 7. Die Tabletten des Schrittes 6 wurden bei einer Pfannenbeladung von 8,754 kg (Beispiel 13.1), 9,447 kg (Beispiel 13.2), 9,403 kg (Beispiel 13.3), 8,717 kg (Beispiel 13.4), 8,902 kg (Beispiel 13.5) in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
[00552] 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Pfanne direkt über dem 75/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Tablettenbett platziert, so dass die Fühlerspitze nahe dem sich bewegenden Bett aus Tabletten war.
[00553] 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 Upm gesetzt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur geheizt, um eine Fühlerzieltemperatur von 75°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie durch Verfahren 4 beschrieben) wurde initiiert, sobald der Temperaturfühler ungefähr 70°C anzeigte (Beispiel 13.1 bei 68,3°C, Beispiel 13.2 bei 69,9°C, Beispiel 13.3 und 13.4 bei 70,0°C, und Beispiel 13.5 bei 71,0°C). Sobald die Zielfühlertemperatur erreicht wurde, wurde die Einlasstemperatur wie notwendig angepasst, um diese Zielfühlertemperatur aufrecht zu erhalten. Die Tabletten wurden 90 min gehärtet. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei ungefähr 60 min des Härtens auf 12 Upm erhöht (außer bei Beispiel 13.5 die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 7 Upm während des Härtens beibehalten). Es wurden nach 30 min, 60 min und 90 min Härtens Proben genommen. Das Temperaturprofil der Härteverfahren für Beispiele 13.1 bis 13.5 ist in Tabellen 13.1.1 bis 13.5.1 und Figuren 10 bis 14 dargestellt.
[00554] 10. Am Ende des Härtens wurde Magnesiumstearat zu dem sich bewegenden Bett an
Tabletten als Antihaftmittel zugegeben. Die Menge des zugegebenen Magnesi-umstearats betrug 8,75 g (Beispiel 13.1), 1,8887 g (Beispiel 13.2), 1,8808 g (Beispiel 13.3), 1,7400 g (Beispiel 13.4), und 1,784 g (Beispiel 13.5). Das Magnesiumstearat wurde in einem Wägeschiffchen abgewogen und wurde manuell appliziert, indem das Pulver manuell über das sich bewegende Tablettenbett dispergiert (verstäubt) wurde. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 12 Upm (Beispiel 13.5 bei 7 Upm) beibehalten und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur auf 21 °C abgekühlt. Das Tablettenbett wurde auf eine Auslasstemperatur von <41 °C gekühlt.
[00555] 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Einlasseinstellung von 55°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 43 °C erreichte, und fortgesetzt, sobald der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht wurde.
[00556] 12. Nachdem das Filmbeschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit reduziert (3 bis 6 Upm) und die Einlasstemperatur wurde auf 21 °C bis 25°C eingestellt, um das System zu kühlen; der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten.
[00557] 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00558] Das in-vitro Testen, umfassend Bruchfestigkeitstests und Dichtemessung, wurde wie folgt durchgeführt: [00559] Tabletten, die für 30 und 60 min gehärtet wurden, und Tabletten die für 90 min gehärtet und beschichtet wurden, wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3 pm Säule mit einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 und 12,0 Std. Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse entsprechend der betreffenden Härtungszeit und Temperatur sind in Tabellen 13.1.2 bis 13.5.2 dargestellt.
[00560] Ungehärtete Tabletten, gehärtete Tabletten und gehärtete beschichtete Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger Model 6D Apparats unter Ausübung einer Maximalkraft von 439 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten, oder unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats unter Ausübung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. 76/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00561] Die Dichte der ungehärteten Tabletten und der Tabletten, die verschiedene Zeitspannen gehärtet wurden (30, 60 und 90 min-Proben) wurde gemäß dem archimedischen Prinzip bestimmt, unter Verwendung einer von oben zu beladenden Mettler Toledo Waage, Modell Nr. AB135-S/FACT, Serien Nr. 1127430072 und eines Dichtebestimmungssatzes 33360, gemäß dem folgendem Verfahren: [00562] 1. Konfiguriere die Mettler Toledo Waage mit dem Dichtebestimmungssatz.
[00563] 2. Fülle ein Becherglas geeigneter Größe (200 ml) mit Flexan.
[00564] 3. Wiege die Tablette in Luft und zeichne das Gewicht als Gewicht A auf.
[00565] 4. Transferiere die selbe Tablette auf die untere Spule, wobei das Becherglas mit
Hexan gefüllt ist.
[00566] 5. Bestimme das Gewicht der Tablette in Hexan und zeichne das Gewicht als Gewicht B auf.
[00567] 6. Führe die Dichteberechnung gemäß der Gleichung p = —· pn, wobei A-B 0 [00568] p: Dichte der Tablette [00569] A: Gewicht der Tablette in Luft [00570] B: Gewicht der Tablette, wenn in der Flüssigkeit eingetaucht [00571] p0: Dichte der Flüssigkeit bei einer gegebenen Temperatur (Dichte von Hexan bei 20°C = 0,660 g/ml, Merck Index) [00572] 7. Zeichne die Dichte auf.
[00573] Die berichteten Dichtewerte sind Mittelwerte von drei Tabletten und beziehen sich alle auf unbeschichtete Tabletten.
[00574] Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen dargestellt. 77/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.1.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHRENS FÜR BEISPIEL 13.1
Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstellun g Einlass (°C) Einlass Tatsächlich CC)! Fühler (°C)3 Auslass (°C)4 Be merkungen 0 - 27 26,9 26,8 25,7 10 - 75 74,9 59,5 56,8 15 0 85 84,8 68,3 65,5 Härtungsbe ginn 20 5 85 84,7 71 68,4 26 11 85 84,8 72,8 70,1 30 15 85 84,8 74 70,9 45 30 83 83 74,8 74,7 30 min Probe 55 40 81 81,2 74,8 76 61 46 81 81,2 74,7 75,9 65 50 81 81 74,8 75,8 70 55 81 81 74,7 75,8 75 60 81 81,1 75 75,9 60 min Probe 85 70 81 81,1 74,6 75,8 95 80 81 81,1 74,8 75,9 105 90 81 80,9 74,9 76 Härtungsen de 90 min Probe 112 - 21 35,3 49 55,6 128 - 21 33,4 32 - 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; 78/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.1.2
Beis piel 13.1 Ungehärtet (n = 5) 30 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet (n = 5) Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 153 153 152 158 Dicke (mm) 4.63 4.98 4.89 4.89 Durchmesser (mm) 7.14 7.00 6.98 6.98 Bruchfestigkeit (N) 80 196 1 196 1 C\J OO CO n = 3 n = 3 n = 6 Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 25 (9.5) 24 (8.4) 27 (7.3) 2 Std. - 39 (7.7) 39 (8.7) 43 (6.6) 4 Std. - 62 (7.0) 62 (5.8) 67 (6.8) 8 Std. - 89 (4.7) 91 (5.0) 92 (2.9) 12 Std. - 100 (3.3) 100 (3.6) 101 (2.4) 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt. 2 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt. 79/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.2.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHREN FÜR BEISPIEL 13.2
Ge samte Zeit (min.) Härt- ungsze it (min.)1 Einstellun 9 Ein- lasstem-perat ur (°C) Tatsächlic he Einlass-Temperatu r (”C)! Fühler- Temperatu r (°C)3 Auslass- Temperatur (•C)4 Bemerkun gen 0 - 23 22,7 26,1 23,8 5 - 85 81 55,7 51,1 10 - 85 85,1 63,7 62,3 21 0 85 84,8 69,9 69,1 Härtungsbe ginn 31 10 85 85,1 72,4 70,9 41 20 85 85,1 73,7 72,5 51 30 82 82 74,8 75,8 30 min Probe 61 40 82 81,9 75 76,2 71 50 81 81 74,8 75,9 81 60 81 80,8 75 75,9 60 min Probe 91 70 81 81 74,9 76 101 80 80,5 80,5 74,8 75,8 111 90 80,5 80,5 74,8 75,7 Ende des Härtens, 90 min Probe 118 - 21 23,1 50 55,1 131 - 21 22,4 34,1 37,7 1 gemäß Verfahren 4 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; 80/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.2.2
Beis piel 13.2 Ungehärtet (n = 5) 30 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet, (n = 5) Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 152 153 152 157 Dicke (mm) 4.69 4.99 4.90 4.84 Durchmesser (mm) 7.14 6.98 6.95 6.95 Bruchfestigkeit (N) 62 196 1 196 1 196 1 n = 6 n = 6 n = 6 Auflösung (% freigesetzt ) SGF 1 Std. - 23 (10.6) 22 (8.5) 25 (5.2) 2 Std. - 38 (10.1) 37 (7.7) 41 (4.6) 4 Std. - 64 (9.5) 61 (8.1) 65 (3.6) 8 Std. - 92 (6.8) 90 (4.6) 91 (2.4) 12 Std. - 100 (3.4) 100 (3.2) 99 (2.9) 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt; 81/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.3.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHREN FÜR BEISPIEL 13.3:
Ge samte zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstellun 9 Ein- lasstem-perat ur (°C) Tatsächlic he Einlasstemperatur ("C)! Fühlertem peratur (°C)3 Auslass temperatur (°C)4 Bemerkun gen 0 - 25 24,9 27,8 26,2 5 - 90 85 58,2 53,9 10 - 90 89,8 67 65,1 13 0 90 90,1 70 68,3 Härtungsbe ginn 23 10 90 90 74,6 72,2 33 20 86 85,9 74,7 73,4 43 30 83 83,1 75,4 76,5 30 min Probe 53 40 82 82,1 74,9 76,3 63 50 81,5 81,8 75 76,4 73 60 81,5 81,5 74,7 76,1 60 min Probe 83 70 81,5 81,5 75 76,1 93 80 81,5 81,6 75 76,1 103 90 81,5 81,3 75 76,1 Ende des Härtens, 90 min Probe 109 - 21 35,5 50 57,5 121 - 21 22,6 33,8 39,3 1 gemäß Verfahren 4 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; 82/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.3.2
Beis piel 13.3 Ungehärtet (n = 5) 30 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet (n = 5) Gewicht (mg) 154 154 152 160 Tabletten Dimensio- nen Dicke (mm) 4.56 4.85 4.79 4.77 Durchmesser (mm) 7.13 7.01 6.96 6.98 Bruchfestigkei t(N) 83 196 1 196 1 196 1 n = 6 n = 6 n = 6 Auflösung (% 1 Std. - 22 (5.8) 26 (9.2) 23 (5.7) 2 Std. - 37 (6.4) 42 (8.6) 39 (4.7) freigesetzt 4 Std. - 61 (6.3) 67 (6.3) 64 (3.7) ) SGF 8 Std. - 90 (4.5) 93 (3.3) 92 (2.7) 12 Std. - 99 (3.1) 101 (2.2) 101 (1.8) 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt. 83/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Tabelle 13.4.1 Temperaturprofil des Härtungsverfahren für Beispiel 13.4:
Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstellun g Einlass-Temperat ur (°C) Tatsächlic he Einlass- Temperatur (°C)2 Fühlertem peratur (°C)3 Auslass- Temperatu r (°C)4 Bemerkun gen 0 - 25 25 24,6 23,4 5 - 90 85 46,8 51 10 - 90 89,9 56,6 63,8 15 - 90 89,8 68,5 68,7 16 0 90 90,1 70 69,5 Härtungs beginn 26 10 90 90 73,6 72,9 36 20 86 86 75,4 76,8 46 30 84 84 75,4 77,2 30 min Probe 56 40 83 82,9 75,1 76,8 66 50 82 81,4 74,8 76,6 76 60 82 81,7 74,7 76,3 60 min Probe 86 70 82 82,1 75 76,3 96 80 82 82,1 75,1 76,3 106 90 82 82,1 75,1 76,4 Ende des Härtens 90 min Probe 112 - 21 33,8 55,9 50 126 - 21 22,1 31,6 34,6 1 gemäß Verfahren 4 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; 84/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.4.2
Beis piel 13.4 Ungehär tet (n = 5) 30 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet (n = 5) Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 150 151 150 159 Dicke (mm) 4.43 4.73 4.67 4.68 Durchmesser (mm) 7.13 7.00 6.97 7.00 Bruchfestigkeit (N) 65 196 1 196 1 196 1 n = 6 n = 6 Auflösung (% freigesetzt ) SGF 1 Std. - 29 (3.2) 25 (7.9) 24 (5.5) 2 Std. - 47 (3.1) 42 (6.7) 41 (5.2) 4 Std. - 71 (2.4) 67 (5.2) 67 (6.2) 8 Std. - 92 (2.5) 92 (4.3) 94 (3.2) 12 Std. - 99 (2.1) 100 (2.8) 101 (2.2) 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt. 85/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.5.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHREN FÜR BEISPIEL 13.5:
Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstellun g Einlass- Temperat ur (°C) Tatsächlic he Einlasstemperatur (°C)! Fühler- Temperatu r (°C)3 Auslass temperatur (°C)4 Bemerkun gen 0 - 80 69,2 39,8 35,6 10 - 90 80,2 64,9 65,6 20 0 90 90,2 70,9 71 Härtungs beginn 25 5 90 89,9 71,7 72,4 30 10 90 90,1 72,8 73,4 35 15 85 87,1 74,1 76,1 50 30 85 85 75,2 77,5 30 min Probe 60 40 83 83,2 74,7 76,8 80 60 83 83,1 75,1 76,5 60 min Probe 90 70 83 83 75,3 76,6 100 80 80 79,1 74,4 76 110 90 80 80,1 73,6 74,7 Ende des Härtens 90 min Probe 115 - 21 39,6 55,6 59,4 120 - 21 24,5 41,5 45,2 125 - 21 23 37,7 40,7 1 gemäß Verfahren 4 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur; 86/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.5.2
Beispiel 13 .5 Ungehärtet (n = 5) 30 min gehärte t (n = 5) 60 min gehärte t (n = 5) 90 min gehärte t (n = 5) 90 min gehärte t, beschicht et (n = 5) Tabletten Dimensio nen Gewicht (mg) 156 157 154 153 158 Dicke (mm) 4.45 4.66 4.57 4.52 4.51 Durchmesser (mm) 7.12 7.06 7.04 7.03 7.08 Bruchfestigkeit (N) 90 00 oo 00 00 00 oo OO oo Entspannter Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkei ts-test (NLT 15 min Entspannungs Periode) - 4.57 4.68 4.69 4.67 n = 6 n = 6 Auflösung (% freige-setzt) SGF 1 Std. - 28 (5.0) 29 (5.9) - 26(1.4) 2 Std. - 45 (5.2) 45 (5.6) - 42(1.4) 4 Std. - 69 (4.8) 70 (4.4) - 68 (2.0) 8 Std. - 93 (4.2) 94 (4.0) - 94 (4.0) 12 Std. - 98 (3.9) 102 (5.2) - 99 (5.1) 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt. 87/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 13.6
Dichte(g /cm3)1 Dichteänderung nach Härten (%)2 Ungehärt et 30 min gehärtet 60 min gehärtet 90 min gehärtet Beispiel 13.1 1.172 1.131 1.134 1.137 -2.986 Beispiel 13.2 1.174 1.137 1.137 1.140 -2.896 Beispiel 13.3 1.179 1.151 1.152 1.152 -2.290 Beispiel 13.4 1.182 1.167 1.168 1.172 -0.846 Beispiel 13.5 1.222 1.183 1.183 1.187 -2.864 1 Dichtewert ist Mittelwert aus 3 gemessenen Tabletten,2 Dichteänderung nach Härten entspricht beobachteter Dichteänderung in % der Tabletten, die 90 min gehärtet wurden, im Vergleich zu ungehärteten Tabletten; BEISPIEL 14 [00575] In Beispiel 14 wurden fünf verschiedene 156 mg-Tabletten (Beispiel 14.1. bis 14.5) umfassend 10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCI unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht in einer größeren Chargengröße, verglichen mit Beispiel 13, hergestellt.
Beispiel 14.1 Beispiel 14.2 Beispiel 14.3 Beispiel 14.4 Beispiel 14.5 Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit Oxycodon HCl 10 15 20 30 40 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5 Magnesiumstearat 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Gesamtgewicht Kerntablette (mg) 150 150 150 150 150
Gesamte 100 kg 100 kg 100 kg 100 kg 100 kg Chargengröße
Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit Opadry Filmbeschichtung 6 6 6 6 6 Total Tablet Weight (mg) 156 156 156 156 156
Beschichtungs- 97.480 98.808 97.864 99.511 98.788 Chargengröße (kg) [00576] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: 88/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00577] 1. Magnesiumstearat wurde durch einen „Sweco Sifter“, ausgerüstet mit einem 20- iger Siebraster, in einen geeigneten getrennten Behälter geführt.
[00578] 2. Ein Gemco „V“-Mischer (mit I-Stange) - 10 ft3 - wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00579] Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxid WSR 301 [00580] Oxycodonhydrochlorid [00581] Verbleibendes Polyethylenoxids WSR 301 [00582] 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00583] 4. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00584] 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 3 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00585] 6. Das Gemisch des Schrittes 5 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen [00586] 7. Das Gemisch des Schrittes 6 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 135.000 tpa Geschwindigkeit unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
[00587] 8. Die Tabletten des Schrittes 7 wurden bei einer Beladung von 97,480 kg (Beispiel 14.1), 98,808 kg (Beispiel 14.2), 97,864 kg (Beispiel 14.3), 99,511 kg (Beispiel 14.4), und 98,788 kg (Beispiel 14.5) in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
[00588] 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 Upm gesetzt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Einlasslufttemperatur von 75 °C zu erreichen. Die Tabletten wurden 1 Std. bei der Zieleinlasstemperatur gehärtet (Beispiele 14.1 bis 14.5). Der Startpunkt, der für die Bestimmung der Härtungszeit gemäß Verfahren 1 verwendet wurde, war der Punkt, an dem die Einlasstemperatur die Zieltemperatur von 75°C erreichte. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren der Beispiele 14.1 bis 14.5 ist in Tabellen 14.1.1 bis 14.5.1 und in Figuren 15 bis 19 dargestellt.
[00589] 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde für Beispiele 14.2, 14.4 und 14.5 bei 7 Upm beibehalten. Die Pfannengeschwindigkeit wurde für Beispiel 14.1 auf bis zu 10 Upm erhöht und für Beispiel 14.3 auf bis zu 8 Upm. Für Beispiele 14.2 bis 14.5 wurde 20 g Magnesiumstearat als Antihaftmittel zugegeben. Das Tablettenbett wurden langsam durch Absenken der Auslasstempertureinstellung (Beispiel 14.1) oder indem die Auslasstemperatur sofort auf 25°C (Beispiel 14.2) oder 30°C (Beispiel 14.3 bis 14.5) eingestellt wurde, gekühlt bis eine spezielle Auslasstemperatur von 30 bis 34°C erreicht wurde.
[00590] 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C anzuzielen. Das Filmbeschichten wurde gestartet, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht wurde.
[00591] 12. Nachdem das Beschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm und die Auslasstemperatur auf 27°C gesetzt, der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C gekühlt.
[00592] 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00593] Das in-vitro Testen, umfassend Bruchfestigkeitstests und Stabilitätstests, wurde wie 89/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 folgt durchgeführt: [00594] Tabletten, die gehärtet und beschichtet wurden, wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Unmkehrphasenhochleistungsflüs-sigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3 pm Säule unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0 6,0, 8,0 und 12,0 Std. Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse entsprechend der betreffenden Härtungszeit und Temperatur sind in Tabellen 14.1.2 bis 14.5.2 dargestellt.
[00595] Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats unter Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
[00596] Die gehärteten, beschichteten Tabletten wurden einem Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerbedinun-gen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten wie oben beschrieben in-vitro getestet wurden. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate Lagerung, die Probenzeitpunkte betreffend den Auflösungstest umfassen 1,0,2,0, 4,0, 8,0 und 12,0 Std.
[00597] Die gehärteten, beschichteten Tabletten wurden einem weiteren Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-erter Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerungsbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten dem Untersuchungstest („assay test“) unterworfen wurden, um den Gehalt an Oxycodon-HCI in den Tablettenproben, zu bestimmen. Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate der Lagerung. Bei dem Untersuchungstest („assay test“) wurde Oxycodon-HCI über Nacht, oder bis alle Tabletten vollständig dispergiert waren, aus zwei Sätzen von jeweils zehn Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischen Rühren in einem 1000 ml Messkolben extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCi8 3,0 x 250 mm, 5 pm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 mit UV-Detektion bei 280 nm verwendet wurde.
[00598] Die gehärteten, beschichteten Tabletten wurden einem weiteren Stabilitätstest unterworfen, in dem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerungsbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten dem Oxycodon-N-Oxid (ONO)-Test unterzogen wurden, um den Gehalt des Abbauprodukts Oxycodon-N-Oxid und unbekannter Abbrauprodukte relativ zu der Sollstärke des Oxycodon-HCl's zu bestimmen. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2, Monate, 3 Monate und 6 Monate der Lagerung. In den ONO-Test wurden Oxycodonhydrochlorid und seine Abbauprodukte über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett aufgelöst waren, aus einem Satz aus zehn Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem Rühren in einem 1000 ml Messkolben extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCI8 3,0 x 250 mm, 5pm Säule, die bei 60°C gehalten wurden, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 mit UV-Detektion bei 206 nm verwendet wurde.
[00599] Die Dichte der ungehärteten Tabletten, gehärteten Tabletten und gehärteten/beschich-teten Tabletten wurde wie für Beispiel 13 beschrieben bestimmt. 90/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00600] Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen dargestellt. TABLE 14.1.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHRENS FÜR BEISPIEL 14.1
Gesam te Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einlass temper atur. (°C)2 Einstellung Auslass temperatu r. (°C) Tatsäch -liehe Auslass tempe- ratur (°C)3 Pfanne n-Ge- schwin- digkeit (Upm) Bemerkungen 0 - - - - 7 Belade Pfanne, Beginne Erwärmen 20 - 65 57 56 7 21 - 65,0 7 28 - 70,0 7 30 - 72,0 64 63 7 36 0 75,0 65 65 7 Härten beginnt 0 min Probe 43 7 73,2 7 46 10 73 67 67 51 15 72,2 7 15 min Probe 56 20 71,8 67 67 8 66 30 75,0 68 68 8 30 min Probe 76 40 73,0 68 68 8 81 45 74,8 8 45 min Probe 86 50 74,3 69 69 8 92 56 72,3 8 96 60 71,0 69 69 8 Ende des Härtens 60 min Probe, Mg-Stearat nicht verwendet, beginne Kühlen, Tablettenfluss war klebrig 101 - 62,0 8 Tablettenfluss beginnt klebrig zu werden 104 - 59,2 9 Fluss sehr klumpig (Tablettenbett bildet Blätter „sheeting“) 106 - 57 62 62 10 109 - 54,9 9 Tablettenfluss noch leicht klumpig, aber besser 110 - 53,2 8 Wieder normaler Tablettenfluss 116 - 48,0 58 58 8 126 - 29,0 30 46 7 132 - 24,0 30 33 7 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur; 91/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.1.2
Beispiel 14.1 Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5) Tabletten Dimensionen Gewicht(mg) 150 (n = 120) 150 158 Dicke (mm) 4.42 (n = 5) 4.71 4.75 Durchmesser (mm) 7.14 (n = 5) 7.05 7.07 Bruchfestig- keit(N) 68 (n = 100) 196 1 196 1 n = 6 Auflösung 1 Std. - - 25 (% 2 Std. - - 42 freigesetzt 4 Std. - - 67 ) 8 Std. - - 94 SGF 12 Std. - - 101 1 Maximalkraft des Härtetesters, Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt. TABELLE 14.1.3
Stabilitätstest Beispiel 14.1, Lagerung bei 25 °C/60 % RH
Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6 SGF 1 Std. 25 24 24 23 23 2 Std. 42 40 38 38 39 4 Std. 67 64 61 61 64 8 Std. 94 90 87 89 90 12 Std. 101 99 94 100 97 Untersuchung s- test (mg oxycodon HCl) Untersuchung 1 9.8 9.8 9.8 9.8 9.7 Untersuchung 2 9.8 9.9 9.8 9.9 9.8 Durchschnitt 9.8 9.8 9.8 9.9 9.8 Test auf Abbau-Produkte Oxycodon N-Oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 Jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 Gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl 92/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.1.4
Stabilitätstest Beispiel 14.1, Lagerung bei 40 °C/75 % RH Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 25 25 25 24 23 2 Std. 42 - 41 38 39 4 Std. 67 66 63 62 64 8 Std. 94 - 89 88 90 12 Std. 101 100 96 98 96
Untersuchung s- test (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 9.8 9.8 9.7 9.6 9.8 Untersuchung 2 9.8 10.0 9.7 9.8 9.8 Durchschnitt 9.8 9.9 9.7 9.7 9.8 Test auf Abbauprodukt e Oxycodon N-oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 Gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 Relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl. 93/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.2.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHRENS FÜR BEISPIEL 14.
Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einlass temper atur. (°C)2 Ein stellung Auslass tem peratur (°C) Tatsäch liche Auslass -tem- peratur (°C)3 Pfanne n ge- schwin digkeit (Upm) Bemerkungen 0 - 18 50 20 7 belade Pfanne, beginne Erwärmen 1 - 41,0 7 5 - 50,0 62,0 8 - 67,7 51,0 50,5 7 langsames Einstellen der Auslasstemperatur 10 - 71 56 55 14 0 75,0 61,7 61,9 7 beginne Härten, 0 min Probee 19 5 77,2 61,7 64,8 7 21 7 77,8 7 Einlass hoch, fiel dann auf 71°C 24 10 68,9 65,3 65,3 7 29 15 70,6 66,1 65,5 7 15 min Prob 33 19 72,6 7 34 20 73,6 67,0 66,3 7 36 22 75,0 7 39 25 75,9 67,0 67,3 7 44 30 73,3 67,0 67,4 7 30 min Probe 49 35 70,1 67,2 67,0 7 54 40 71,7 67,5 67,3 7 Einige Tabletten haften an Pfannen-Stützarmen, kein permanentes Haften 59 45 74,3 68,0 67,9 7 45 min Probe 64 50 75 68 68 7 66 52 73,6 68,0 68,2 7 69 55 72,4 68,0 68,1 7 74 60 73,0 68 68 7 Ende des Härtens, 60 min Probe, gebe 20 g Mg-Stearat zu, Tablettenfluss leicht klebrig, basierend auf sichtbaren stufenförmigem Fluss, Fluss sofort verbessert nach Mg-Stearat Zugabe 75 - 73 25 68 7 Normaler T ablettenfluss beobachtet während des Abkühlens 78 - 44,7 25 62,3 7 81 - 36,8 25 57,4 7 84 - 31,8 25 54,6 7 85 - 30 25 53 7 94 - 23 25 33 7 1 gemäß Verfahren 1,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 am Auslass gemessene Temperatur; 94/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.2.2
Beispiel 14.2 Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5) Tabletten Dimensio nen Gewicht (mg) 150 (n = 120) 149 156 Dicke (mm) 4.38 (n = 5) 4.68 4.70 Durchmesser (mm) 7.13 (n = 5) 7.07 7.09 Bruchfestigkeit (N) 70 (n = 100) 196 1 196 1 n = 6 Auflösung 1 Std. - - 23 (% freige- 2 Std. - - 39 setzt 4 Std. - - 64 ) SGF 8 Std. - - 93 12 Std. - - 100 1 Maximalkraft des Härtetesters,; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt. TABELLE 14.2.3
Stabilitätstest Beispiel 14.2, Lagerung bei 25 °C/60 % RH
Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 23 24 26 22 24 2 Std. 39 40 41 37 40 4 Std. 64 65 65 61 65 8 Std. 93 91 90 90 91 12 Std. 100 100 97 99 99 Untersuchung s- test (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 14.6 14.9 14.6 14.7 14.8 Untersuchung 2 14.8 14.9 14.7 14.8 14.9 Durchschnitt 14.7 14.9 14.7 14.7 14.8 Test auf Abbauprodukt e Oxycodon N-oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl 95/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.2.4
Stabilitätstest Beispiel 14.2, Lagerung bei 40 °C/75 % RH
Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 23 25 26 22 24 2 Std. 39 41 42 36 40 4 Std. 64 66 66 58 65 8 Std. 93 94 92 87 91 12 Std. 100 102 97 97 98 Untersuchung s-test (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 14.6 14.8 14.7 14.6 14.9 Untersuchung 2 14.8 14.8 14.7 14.5 14.7 Durchschnitt 14.7 14.8 14.7 14.5 14.8 Test auf Abbauprodukt e Oxycodon N-Oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 jedes einzelne Unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl 96/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.3.1: TEMPERATURPROFILE DES HÄRTUNGSPROZESSES FÜR BEISPIEL 14.3
Gesamte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einlass temper atur. (°C)2 Einstellung Aus-lass-tempe-rat ur (°C) Tatsächliche Aus-lass-tempe-rat ur (°C)3 Pfann en-ge- schwi n-digkei t (rpm) Bemerkungen 0 - 17,1 50 18 7 Belade Pfanne, beginne Erwärmen 5 - 61,0 50 42,5 7 10 - 70,2 56 55,8 7 15 0 75,0 61,6 61,9 7 Härten beginnt, 0 min Probe 20 5 78,5 62,8 65,4 7 22 7 79,0 62,8 66,3 7 Einlass hoch 25 10 69,7 65,6 65,6 7 30 15 68,4 66,0 65,3 7 15 min Probe 35 20 72,4 66,7 66,1 7 40 25 75,6 67,5 67,3 7 45 30 76,9 68,0 67,9 7 30 min Probe 55 40 73,0 68,4 68,2 7 60 45 73,9 68,6 68,4 7 45 min Probe 65 50 75 68,9 68,8 7 68 53 - - - 7 Einige Tabletten (1-4) haften an Pfannen-Stützarm, guter Tablettenfluss 70 55 76,2 69,6 69,6 8 75 60 77,0 70,5 70,8 8 Ende des Härtens, 60 min Probe, gebe 20 g Mg-Stearat zu, Tablettenfluss verbesserte sich sofort 76 - 76 30 71 8 Normaler Tablettenfluss 79 - 43,9 30 60,6 8 85 - 31,1 30 54,1 8 86 - 30 30 53 8 beobachtet während Abkühlens, kein Haften 96 - 23 30 33 8 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 am Auslass gemessene Temperatur 97/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.3.2
Beispiel 14.3 Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5) Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 150 (n= 120) 150 156 Dicke (mm) 4.38 (n = 5) 4.69 4.67 Durchmesser (mm) 7.14 (n = 5) 7.08 7.10 Bruchfestigkeit (N) 64 (n = 110) 196 1 196 1 n = 6 Auflösung (% freigesetzt ) SGF 1 Std. - - 24 2 Std. - - 41 4 Std. - - 66 8 Std. - - 92 12 Std. - - 98 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt. TABELLE 14.3.3
Stabilitätstest Beispiel 14.3, Lagerung bei 25 °C/60 % RH Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 24 25 22 24 21 2 Std. 41 42 38 40 38 4 Std. 66 69 61 66 63 8 Std. 92 96 89 91 88 12 Std. 98 102 97 99 96 Untersuchung s-test (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 19.6 19.4 19.5 19.4 19.8 Untersuchung 2 19.4 19.3 19.4 19.4 19.4 Durchschnitt 19.5 19.4 19.4 19.4 19.6 Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 < 0.1 <0.1 Jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 < 0.1 <0.1 Gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 < 0.1 <0.1 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl 98/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.3.4
Stabilitätstest Beispiel 14.3, Lagerung bei 40 °C/75 % RH Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) 1 Std. 24 27 24 23 22 2 Std. 41 44 40 39 40 4 Std. 66 70 63 63 65 8 Std. 92 94 90 89 90 SGF 12 Std. 98 102 98 98 98 Untersuchung s- test (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 19.6 19.3 19.6 19.3 19.7 Untersuchung 2 19.4 19.3 19.7 19.4 19.4 Durchschnitt 19.5 19.3 19.6 19.4 19.6 Test auf Abbauprodukt e Oxycodon N-Oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 Gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl TABLE 14.4.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSPROZESSES FÜR BEISPIEL 14.4
Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min)1 Einlas stem- perat ur. (°C)2 Bett temp. (°C)3 Einstel lung Auslasstemperatur. (°C) Tatsäch liche Auslass- Tempera tur. (°C)4 Bemerkungen5 0 belade Pfanne, beginne Erwärmen 3 63,0 46,5 50,0 41,2 5 66,7 49,9 50,0 48,0 10 0 75,0 60,5 60,0 59,0 Härtungsbeginn, 0 min Probe 14 4 78,4 65,2 61,5 63,6 15 5 79,1 66,0 61,5 64,5 20 10 67,6 66,2 63,0 64,7 24 15 69,2 66,7 65,7 64,9 15 min Probe 28 19 73,0 67,8 66,4 65,8 29 20 73,5 68,0 67,0 66,0 32 23 75,6 69,0 67,0 66,7 34 25 75,9 69,4 67,0 67,0 99/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 39 30 76,5 70,2 67,7 67,7 30 min Probe 44 35 76,8 70,8 68,2 68,2 47 38 76,7 71,0 68,8 68,4 Einige Tabletten haften an Pfannen-Stützarmen, kein permanentes Haften 49 40 77,4 71,0 69,3 68,7 52 43 78,7 71,5 69,5 69,2 54 45 79,1 72,1 70,0 69,5 45 min Probe 58 49 - 73,3 - 59 50 81,0 73,8 70,1 70,8 65 56 73,0 74,1 71,7 71,5 69 60 74,0 74,5 71,7 71,3 Ende des Härtens, 60 min Probe gebe 20 g Mg-Stearat zu, Tablettenfluss leicht klebrig (basierend auf sichtbarem stufenförmigen Fluss), Fluss sofort verbessert nach Mg-Stearat Zugabe 72 - 48,9 65,3 30,0 65,3 Normaler Tablettenfluss beobachtet während des Abkühlens 75 - 39,7 58,6 30,0 56,8 79 - 33,2 56,4 30,0 54,6 84 - 27,7 50,0 30,0 48,4 1 Bestimmt gemäß Verfahren 1,2 Am Einlass gemessene Temperatur,3 Tablettenbett-Temperatur, d.h. Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen, gemessen mit einer IR-Kannone,4 Am Auslass gemessene Temperatur,5 Die Pfannengeschwindigkeit betrug während des ganzen Härtungsverfahrens 7 Upm; TABELLE 14.4.2
Beispiel 14.4 Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5) Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 150 (n = 120) 149 157 Dicke (mm) 4.34 (n = 5) 4.60 4.63 Durchmesser (mm) 7.14 (n = 5) 7.09 7.14 Bruchfestigkeit (N) 61 (n = 100) 196 1 196 1 n = 6 Auflösung (% freige-setzt) SGF 1 Std. - - 22 2 Std. - - 39 4 Std. - - 66 8 Std. - - 94 12 Std. - - 100 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt. 100/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.4.3
Stabilitätstest E leispiel 14.4, Lagerung bei 25 °C/60 % RH Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 22 23 24 24 23 2 Std. 39 39 39 41 40 4 Std. 66 64 63 68 65 8 Std. 94 91 88 93 91 12 Std. 100 98 96 99 98 Untersuchung s- test (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 28.8 28.8 28.4 28.8 29.2 Untersuchung 2 29.1 29.0 28.8 28.8 29.2 Durchschnitt 29.0 28.9 28.6 28.8 29.2 Test auf Ab-bauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 relative zur Sollstärke des Oxycodon HCl TABELLE 14.4.4
Stabilitätstest Beispiel 14.4, Lagerung bei 40 °C/75 % RH
Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 22 26 24 24 24 2 Std. 39 44 41 41 41 4 Std. 66 70 64 67 67 8 Std. 94 93 88 92 93 12 Std. 100 99 96 98 98 Untersuchung s- test (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 28.8 29.3 28.2 29.0 28.4 Untersuchung 2 29.1 29.3 28.1 28.9 28.6 Durchschnitt 29.0 29.3 28.1 28.9 28.5 Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 Gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl 101/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.5.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSPROZESSES FÜR BEISPIEL 14.5
Ge samte Zeit (min.) Här- tungs Zeit (min.)1 Einlas s-tem- perat ur. (°C)2 Bett temp. (°C)3 Ein stellung Einlass- temeratu (°C) Tat sächli che Einlass tempe ratur (°C)4 Bemerkungen3 0 16,6 30 60,0 19,7 belade Pfanne, beginne Erwärmen 1 - - 32 60,0 - 4 - 56,8 39,8 60,0 36,7 5 - 60,1 43,9 60,0 40,4 8 - 66,8 52,5 60,0 49,4 10 - 69,1 56,9 60,0 53,8 13 - 71,7 61,3 60,0 58,8 15 - 73,3 63,5 61,0 60,8 17 0 75,0 65,3 63,0 62,5 Härtungsbeginn, 0 min Probe 21 4 77,7 67,3 66,0 65,0 23 6 78,8 68,1 67,0 65,9 25 8 79,9 69,3 67,0 66,7 27 10 80,9 69,5 67,0 67,3 30 13 82,4 70,1 67,0 68,2 32 15 83,1 70,8 70,0 68,7 15 min Probe 37 20 80,9 72,4 70,4 69,4 38 21 80,9 71,8 71,0 69,5 42 25 82,5 73,1 72,0 70,4 Guter Tablettenfluss und Kaskade 45 28 84,2 76,6 71,0 72,2 47 30 82,7 77,6 72,2 74,1 30 min Probe 49 32 72,9 74,7 72,2 73,2 52 35 71,2 73,8 72,2 71,4 Tablettenfluss leicht klebrig, 1-2 Tabletten kleben an Stützarmen 56 39 75,4 74,7 72,2 71,5 57 40 75,9 74,7 72,2 71,9 60 43 76,9 75,5 72,2 72,8 62 45 75,4 75,3 72,2 72,9 45 min Probe 66 49 73,4 74,5 72,2 71,8 Tablettenfluss leicht klebrig, 1-2 Tabletten kleben an Stützarmen (kein permanentes kleben) 69 52 75,0 75,1 72,2 71,9 72 55 75,8 75,4 72,2 72,4 74 57 74,8 74,8 72,2 72,5 102/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
77 60 73,9 74,9 72,2 72,2 Ende des Härtens, 60 min Probe, gebe 20 g Mg-Stearat zu, sofort verbesserter Fluss/Kaskade, beginne Abkühlen, kein Haften an Pfannenstützarmen 80 - 46,8 64,9 30,0 64,7 Kühlen - - - - 30,0 - 2 Tabletten haften an Stützarmen (kein permanentes Haften) 82 - 40,3 58,6 30,0 57,4 Tabletten scheinen noch zu springen, kein Haften beobachtet 84 - 35,8 57,4 30,0 55,6 Normaler Tablettenfluss wäh-rend Abkühlphase beobachtet. Setzt kühlen auf Auslasstem-peratur von 30°-34°C für Beschichtungsbeginn fort 86 - 32,5 55,9 30,0 54,2 87 - 30,3 54,1 30,0 52,8 89 - 28,8 51,8 30,0 51,3 91 - 26,9 47,2 30,0 47,9 97 - - ~ 29 30,0 - Oben im Bett 30,3°C Unten im Bett28,5°C 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 Tablettenbett-Temp., d.h Temp. der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen, gemessen mit IR-Kanone,4 am Auslass gemessene Temperatur,5 Pfannengeschwindigkeit war während des ganzen Verfahrens 7
Upm; TABELLE 14.5.2
Beispiel 14.5 Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min, gehärtet, beschichtet (n = 5) Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 150 (n = 120) 149 155 Dicke (mm) 4.30 (n = 5) 4.49 4.52 Durchmesser (mm) 7.15 (n =5) 7.10 7.15 Bruchfestigkeit (N) 55 (n = 110) Ϊ961 Ϊ961 n = 6 Auflösung (% freige-setzt ) SGF 1 Std. - - 24 2 Std. - - 41 4 Std. - - 68 8 Std. - - 93 12 Std. - - 98 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt. 103/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 14.5.3
Stabilitätstest Beispiel 14.5, Lagerung bei 25 °C/60 % RH Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 24 25 27 23 25 2 Std. 41 43 44 40 43 4 Std. 68 69 69 66 69 8 Std. 93 94 93 89 92 12 Std. 98 98 97 96 96 Untersuchung stest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 37.8 38.4 36.9 37.6 39.2 Untersuchung 2 37.9 37.6 36.5 38.1 39.2 Durchschnitt 37.8 38.0 36.7 37.9 39.2 Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 Gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl TABELLE 14.5.4
Stabilitätstest Beispiel 14.5, Lagerung bei 40 °C/75 % RH
Lagerzeit Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 24 26 27 25 25 2 Std. 41 - 45 42 43 4 Std. 68 71 72 68 69 8 Std. 93 - 95 93 92 12 Std. 98 97 98 99 95 Untersuchung s- test (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 37.8 38.3 37.3 37.6 37.9 Untersuchung 2 37.9 38.6 36.9 37.6 38.1 Durchschnitt 37.8 38.5 37.1 37.6 38.0 Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 jedes einzelne unbekannt (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 Gesamte Abbauprodukte (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl 104/180 österreichisches Patentamt AT11571U1 2011-01-15 TABELLE 14.6
Dichte (g/cm3) Dichteänderung nach Härten (%) Dichteänderu ng nach Härten und Beschichten (%) Unge härtet Gehärte t Gehärtet und beschichte t Beispiel 14.1 1.186 1.145 1.138 -3.457 -4.047 Beispiel 14.2 1.184 1.152 1.129 -2.703 -4.645 Beispiel 14.3 1.183 1.151 1.144 -2.705 -3.297 Beispiel 14.4 1.206 1.162 1.130 -3.648 -6.302 Beispiel 14.5 1.208 1.174 1.172 -2.815 -2.980 BEISPIEL 15 [00601] In Beispiel 15 wurden zwei verschiedene Oxycodon HCl Tablettenformulierungen unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Eine Formulierung bei 234 mg Tablettengewicht (Beispiel 15.1) mit 60 mg Oxycodon-HCI und eine Formulierung bei 260 mg Tablettengewicht (Beispiel 15.2) mit 80 mg Oxycodon-HCI.
Zusammensetzungen:
Beispiel 15.1 Beispiel 15.2 Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit Oxycodon HCl 60 80 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 162.75 167.5 Magnesiumstearat 2.25 2.50 Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 225 250 Gesamte Chargengröße 10 kg 10 kg
Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit Opadry Filmbeschichtung 9 10 Gesamtes Tablettengewicht (mg) 234 260 Beschichtungschargengröße (kg) 8.367 8.205 [00602] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00603] 1. Ein Patterson Kelly „V“-Mischer (mit I-Stange) -16 quart- wurde in der folgenden
Reihenfolge beladen: [00604] Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 [00605] Oxycodonhydrochlorid (gesiebt durch ein 20-iger Siebraster) [00606] Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 [00607] 2. Die Materialien des Schrittes 1 wurden 5 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00608] 3. Magnesiumstearat wurde in den „V“-Mischer geladen (gesiebt durch einen 20-iger
Siebraster).
[00609] 4. Die Materialien des Schrittes 3 wurden 1 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00610] 5. Das Gemisch des Schrittes 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen (Beachte: es wurden zwei 5 kg-Gemische hergestellt, um 10 kg Tablettengemisch zur Komprimierung bereitzustellen). 105/180
österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00611] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 35.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 3/8 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert. Eine Probe der Tablettenkerne wurde genommen.
[00612] 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden bei einer Pfannenladung von 8,367 kg (Beispiel 15.1) und 8,205 kg (Beispiel 15.2) in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
[00613] 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Pfanne direkt oberhalb des Tablettenbetts platziert, so dass die Fühlerspitze nahe dem stufenförmigen („cascading“) Bett aus Tabletten war.
[00614] 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 10 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellung der Einlasstemperatur beheizt, um eine Auslasszieltemperatur von 72°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie durch Verfahren 2 beschrieben) wurde eingeleitet, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte. Die Einlasstemperatur wurde wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur aufrecht zu erhalten. Die Tabletten wurden 15 min gehärtet. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 10 Upm beibehalten. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren für Beispiele 15.1 und 15.2 ist in Tabellen 15.1.1 und 15.2.1 dargestellt.
[00615] 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 10 Upm beibehalten. Die Einlasstemperatur wurde auf 22°C festgelegt und das Tablettenbett wurde gekühlt, bis eine Auslasstemperatur von 30,0°C erreicht wurde. Am Ende des Abkühlens wurde eine Probe der gehärteten Tabletten genommen.
[00616] 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Einlasseinstellung von 53°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 41 °C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht war. Die Pfannengeschwindigkeit wurde während des Filmbeschichtens auf bis zu 20 Upm erhöht.
[00617] 12. Nachdem das Filmbeschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit reduziert und die Einlasstemperatur auf 22°C eingestellt, der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System auf eine Auslasstemperatur von < 30°C abgekühlt. Eine Probe der gehärteten/beschichteten Tabletten wurde genommen.
[00618] 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00619] Das in-vitro Testen, umfassend Tests auf die Bruchfestigkeit, wurde wie folgt durchgeführt: [00620] Kerntabletten (ungehärtet), 15 min gehärtete Tabletten und gehärtete/beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen mit einer Bremsfeder („retaining spring“), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC 18 3,0 x 250 mm, 5pm Säule analysiert, mit einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0,12,0 und 16,0 Std.
[00621] Die Kerntabletten (ungehärtet), 15 min gehärteten Tabletten und gehärteten/beschichteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats unter Ausübung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
[00622] Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in den Tabellen 15.1.2 bis 15.2.2 dargestellt. 106/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABLE 15.1.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSPROZESSES FÜR BEISPIEL 15.1
Temperatur Ge samte Zeit Här tungs zeit Einst ellung Tatsäch lich Auslass Fühl er (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen (min.) (min.)1 Ein lass (°C) (“C)! 0 - 22 to 85 47.4 - 26.4 Beginne Erwärmen 10 - 85 81.3 66.3 62.0 20 - 85 84.8 73.7 70.4 Guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften 25.5 0 85 to 74 85.0 75.1 72.0 Beginn des Härtens; 74°C Einlasseinstellung zu niedrig; Auslass sank auf 70,9°C; stelle Einlass neu auf 80°C ein 30.5 5 80 80.0 73.6 71.9 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften 35.5 10 75 75.8 72.2 73.3 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften 40.5 15 73 to 22 72.8 70.6 71.9 Ende des Härtens, guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften, Beginn Abkühlen 60 - 22 21.5 27.9 31.4 61 - 22 22.0 27.2 29.7 Ende Abkühlen, während Kühlen kein Zusammenhaften beobachtet, guter Tablettenfluss, nehme gehärtete Tablette als Probe 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; TABELLE 15.1.2
Beispiel 15.1 Ungehärtet 15 min gehärtet Beschichtet n = 3 n = 3 n = 6 Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. 28 28 24 2 Std. 44 44 41 4 Std. 69 69 67 6 Std. 85 85 84 8 Std. 95 95 93 12 Std. 102 102 99 16 Std. 104 103 102 107/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 15.2.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSPROZESSES FÜR BEISPIEL 15.2
Temperatur Ge samt eZeit (min. ) Här tungs zeit (min.)1 Einste llung Einlas s (°C) Tatsäch licher Einlass (°C)2 Fühl er (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 22 to 80 23.3 27.7 25.5 Beginne Erwärmen 10 - 80 77.0 62.2 60.4 20 - 80 80.0 70.1 68.4 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften 30 " 80 80.1 72.5 70.6 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften 35 0 80 79.9 73.6 72.0 Beginn des Härtens; Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften 38 3 - - - 72.7 Maximale Auslasstemperatur 40 5 74 73.5 71.8 72.3 45 10 74 73.9 71.9 72.3 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften 50 15 74 to 22 74.2 72.0 72.4 Ende des Härtens, Beginn Abkühlen 71 22 21.7 28.4 30.0 Ende Abkühlen, während Kühlen kein Zusammenhaften beobachtet, guter Tablettenfluss, nehme gehärtete Tablette als Probe 1 gemäß Verfahren 2 gemessen,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; TABELLE 15.2.2 E teispiel 15.2 Ungehärtet (n = 25) 15 min gehärtet (n = 5) Beschichtet (n = 5) Tabletten Di-mensionen Gewicht (mg) 254 250 257 Dicke (mm) 4.20 4.28 4.29 Bruchfestigkeit (N) 92 Ϊ961 Ϊ941 n = 3 n = 3 n = 6 Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. 26 28 25 2 Std. 43 42 39 4 Std. 65 67 64 6 Std. 83 83 82 8 Std. 92 94 92 12 Std. 101 102 100 16 Std. 104 103 102 108/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt; 2 Vier Tabletten brachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 196 N ausgesetzt waren, eine Tablette lieferte eine Bruchfestigkeit von 185 N (Probendurchschnitt, n = 5, 194 N). BEISPIEL 16 [00623] In Beispiel 16 wurden zwei verschiedene Oxycodon-HCI Tablettenformulierungen unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Eine Formulierung bei 234 mg Tablettengewicht (Beispiele 16.1) mit 60 mg Oxycodon-HCI und eine Formulierung bei 260 mg Tablettengewicht (Beispiel 16.2) mit 80 mg Oxycodon-HCI. Die Formulierungen wurden, verglichen mit Beispiel 15, in einer größeren Chargengröße hergestellt.
Zusammensetzungen:
Beispiel 16.1 Beispiel 16.2 Bestandteile: mg/Einheit mg/Einheit Oxycodon HCl 60 80 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR- 301, LEO) 162.75 167.5 Magnesiumstearat 2.25 2.50 Gesamtgewicht Kerntablette (mg) 225 250 Gesamte Chargengröße 100 kg 100 kg
Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit Opadry Filmbeschichtung 9 10 Gesamttablettengewicht (mg) 234 260 Beschichtungschargengröße (kg) 94.122 93.530 [00624] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00625] 1. Das Oxycodon-HCI und Magnesiumstearat wurden durch einen Sweco Sifter, ausgestattet mit einem 20-iger Siebraster, in getrennte geeignete Behälter geführt.
[00626] 2. Ein Gemco „V“-Mischer (mit I-Stange) -10 ft3 - wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00627] Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 [00628] Oxycodonhydrochlorid [00629] Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 [00630] 3. Die Materialien aus Schritt 2 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00631] 4. Das Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00632] 5. Die Materialien aus Schritt 4 wurden 2 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00633] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
[00634] 7. Das Gemisch aus Schritt 6 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei einer
Geschwindigkeit von 135.000 tph unter Verwendung eines 3/8 inch standardmäßigen runden konkaven geprägten Werkzeugs und einer Komprimierungskraft von 16,5 kN für Beispiel 16.1 und einer Komprimierungskraft von 16,0 kN für Beispiel 16.2 auf Zielgewicht komprimiert. Es wurde eine Probe der Kerntabletten wurde genommen. 109/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00635] 8. Die Tabletten aus Schritt 7 wurden bei einer Beladung von 94,122 kg (Beispiel 16.1) und 93,530 kg (Beispiel 16.2) in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
[00636] 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 Upm gesetzt und das Tablettenbett wurde durch Einstellung der Auslasslufttemperatur beheizt, um eine Auslasstemperatur von 72°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie durch Verfahren 2 beschrieben) wurde eingeleitet, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte. Die Tabletten wurden bei der Zielauslasstemperatur 15 min gehärtet. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren der Beispiele 16.1 und 16.2 ist in Tabellen 16.1.1 und 16.2.1 dargestellt.
[00637] 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 7 Upm beibehalten. Die Auslasstemperatur wurde auf 25°C eingestellt und das Tablettenbett wurde gekühlt, bis eine Auslasstemperatur von 30°C erreicht wurde.
[00638] 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasseinstellung von 30°C bis 38°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 40°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht war. Die Pfannengeschwindigkeit wurde während des Filmbeschichtens bei 7 Upm beibehalten.
[00639] 12. Nachdem das Filmbeschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm reduziert und die Auslasstemperatur wurde auf 27°C eingestellt, der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das Tablettenbett auf eine Auslasstemperatur von < 30°C abgekühlt.
[00640] 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00641] Das in-vitro Testen, umfassend Tests auf die Bruchfestigkeit, wurde wie folgt durchgeführt: [00642] Beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen mit einer Bremsfeder („retaining spring“), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCI8 3,0 x 250 mm, 5pm Säule analysiert, mit einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detection. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 und 12,0.
[00643] Die ungehärteten Tabletten wurden mit Hilfe von „Key Checkweigher“ online Tests auf Gewicht, Dicke und Härte unterzogen.
[00644] Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in Tabellen 16.1.2 bis 16.2.2 dargestellt. 110/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 16.1.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSPROZESSES FÜR BEISPIEL 16.1
Temperatur Gesamt e Zeit (min. ) Här tungs zeit (min.)1 Ein lass (°C)2 IR- Kanon e(°C)3 Ein stellung Auslass (°C) Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 34 32 65 24 Beginn Heizen 5 - 82 54 65 49 10 - 89 68 65 63 11 - - - 72 - 15 - 91 71 72 67 20 - 91 75 72 70 21 0 92 79 72 72 Beginn Härten 26 5 90 85 70 79 30 9 63 - - - 31 10 69 74 72 69 36 15 80 78 72 72 37 16 80 77 72 to 25 73 Ende des Härtens, guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften, beginn Kühlen 42 - 31 57 25 54 47 - 25 50 25 49 52 - 22 36 25 36 57 - 22 26 25 29 Ende Kühlen, kein Zusammenhaften beobachtet während des Abkühlens, guter Tablettenfluss 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung einer IR-Kanone gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; TABELLE 16.1.2
Beispiel 16.1 Ungehärtet (n = 70) Beschichtet Tabletten Di-mensionen Gewicht(mg) 224.6 - Dicke (mm) 3.77 - Bruchfestigkeit (Kp) 5.7 - n = 6 Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 24 2 Std. - 41 4 Std. - 67 8 Std. - 93 12 Std. - 99 111/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 16.2.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSPROZESSES FÜR BEISPIEL 16.2
Temperatur Ge samt e Zeit (min. ) Här tungs zeit (min.)1 Ein lass (°C)2 IR- Kanon e (°C)3 Einstel lung Auslass (°C) Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 26 22 20 23 2 - - - 20 bis 65 - Beginn Heizen 7 - 84 61 65 56 12 - 89 69 65 65 13.5 - 90 - 66 66 14.5 - 89 - 67 67 16.5 - - - 68 67 17 - 90 72 68 68 19 - 91 73 68 69 20 - 91 - 68 70 21 - - - 68 71 22 0 91 77 68 72 Beginn Härten 24 2 90 81 70 75 24.5 2.5 - - 70 76 25 3 90 - 72 77 26 4 90 - 72 78 27.5 5.5 - - 72 79 28 6 82 83 72 78 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften 32 10 65 73 72 69 33 11 - - - 68 35 13 79 74 72 70 37 15 81 76 72 to 25 72 Ende des Härtens, guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften, beginn Kühlen 42 - 32 56 25 54 47 - 25 50 25 48 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften 52 - 22 36 25 36 56 - 21 29 25 30 Ende Kühlen, kein Zusammenhaften beobachtet während des Abkühlens, guter Tablettenfluss 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung einer IR-Kanone gemessene Temperatur, 4am Auslass gemessene Temperatur; 112/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 16.2.2
Beispiel 16.2 Ungehärtet (n = 60) Beschichtet Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 250.8 - Dicke (mm) 4.05 - Bruchfestigkeit (Kp) 6.8 - n = 6 Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 22 2 Std. - 37 4 Std. - 62 8 Std. - 89 12 Std. - 97 BEISPIEL 17 [00645] In Beispiel 17 wurden zwei Oxycodon-HCI Tablettenformulierungen umfassend 60 mg Oxycodon-HCI unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Beispiel 17.1 ist die gleiche Formulierung wie in Beispiel 15.1 dargestellt. Die zweite Formulierung (Beispiel 17.2) umfasst 0,1% butyliertes Hydroxytoluol. Jede Tablettenformulierung wurde bei der Zielauslasstemperatur von 72°C und 75°C 15 min gehärtet, gefolgt von Filmbeschichten, und dann einem zusätzlichen Härtungsschritt für 30 min bei der Zielauslasstemperatur.
Zusammensetzungen:
Beispiel 17.1 Beispiel 17.2 Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit Oxycodon HCl 60 60 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 162.75 162.525 Butyliertes Hydroxytoluol (BHT) 0 0.225 Magnesiumstearat 2.25 2.25 Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 225 225 Gesamte Chargengröße 5 kg 10 kg
Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit Opadry Filmbeschichtung 9 9 Gesamtes Tablettengewicht (mg) 234 234 Beschichtungschargengröße (kg) 2 kg bei 72° C 6 kg bei 72° C 2 kg bei 75° C 2 kg bei 75° C
[00646] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00647] 1. Ein Patterson Kelly „V“-Mischer mit I-Stange („l-bar“) -16 quart- wurde in der fol genden Reihenfolge beladen: [00648] ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 [00649] Oxycodonhydrochlorid (gesiebt durch einen 20-iger Siebraster) [00650] Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 113/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00651] 2. Die Materialien des Schrittes 1 wurden 5 min gemischt, wobei die I-Stange an war.
[00652] 3. Das Magnesiumstearat wurde in den „V“-Mischer geladen.
[00653] 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00654] 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen (Beachte: es wurden zwei 5 kg Gemische für Beispiel 17.2 hergestellt, um 10 kg Tablettengemisch für die Komprimierung bereitzustellen).
[00655] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 30.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 3/8 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten, „embossed“) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert. Beispiel 17.1 wurde bei einer Komprimierungskraft von 12 kN und Beispiel 17.2 bei 6 kN, 12 kN und 18 kN komprimiert.
[00656] 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden in eine 15 inch -(für 2 kg Chargengröße) oder eine 24 inch -(für 6 kg Chargengröße) Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
[00657] 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Pfanne direkt über dem
Tablettenbett platziert, so dass die Probenspitze nahe dem stufenförmigen Bett aus Tabletten war.
[00658] 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 oder 10 Upm eingestellt und das Tablet tenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur geheizt, um eine Auslasszieltemperatur von 72°C oder 75°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur das Ziel erreichte. Die Einlasstemperatur wurde wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur aufrecht zu erhalten. Die Tabletten wurden 15 min gehärtet. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei den gegenwärtigen Upm beibehalten. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren für Beispiele 17.1 und 17.2 ist in den Tabellen 17.1.1 und 17.2.1 dargestellt.
[00659] 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei der gegenwärtigen Upm fortgesetzt. Die
Einlasstemperatur wurde auf 20°C oder 22°C eingestellt und das Tablettenbett wurde gekühlt, bis eine Auslasstemperatur von ungefähr 30°C erreicht wurde. Beachte: Magnesiumstearat wurde nicht verwendet.
[00660] 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Einlasseinstellung von 52° bis 54°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 39° bis 42°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht wurde. Die Pfannengeschwindigkeit wurde während des Filmbeschichtens auf 15 oder 20 Upm erhöht.
[00661] 12. Nachdem das Filmbeschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf die Höhe reduziert, die während des Härtens verwendet wurde. Das Tablettenbett wurde geheizt, indem die Einlasstemperatur so eingestellt wurde, dass die Auslasszieltemperatur von 72°C oder 75°C erreicht wurde. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur das Ziel erreichte. Die Einlasstemperatur wurde wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur beizubehalten. Die beschichteten Tabletten wurden für zusätzliche 30 min gehärtet. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei den gegenwärtigen Upm beibehalten. Das Temperaturprofil des zusätzlichen Härtungsverfahrens für Beispiele 17.1 und 17.2 ist in den Tabellen 17.1.1 und 17.2.1 dargestellt.
[00662] 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00663] Das in-vitro Testen, umfassend Bruchfestigkeitstests, wurde wie folgt durchgeführt: [00664] Kerntabletten (ungehärtet), gehärtete Tabletten und gehärtete/beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen mit einer Bremsfeder („re-taining spring“), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden 114/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCI8 3,0 x 250 mm, 5pm Säule, unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 und 16,0 Std.
[00665] Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats durch Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette auf Zerbrechen auszuwerten.
[00666] Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in Tabellen 17.1.2 bis 17.2.2 dargestellt. TABELLE 17.1.1 Härtungsverfahren bei 72°C für Beispiel 17.1 Temperatur Gesamt e Zeit (min) Här tungs zeit (min.)1 Einstell ung Einlass (°C) Einlass tatsächlich (°C)2 Füh ler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 22 bis 80 25.5 28.4 28.5 Beginn Heizen 10 - 80 80.2 69.6 68.1 19 0 80 bis 78 80.0 73.2 72.0 Beginn des Härtens 24 5 78 77.9 73.2 73.0 29 10 75 75.0 71.8 72.3 34 15 75 75.0 72.3 72.0 Ende des Härtens, Beginn Kühlen 50 - 22 22.8 28.2 29.2 Ende Kühlen, bereit zum Beschichten 4% Filmbesc hichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn des Heizens erreicht 0 - 48 bis 47.8 45.1 43.1 Beginn Heizen für 80 zusätzliches Härten 5 - 80 80.0 68.7 64.9 13 0 80 bis 76 80.1 73.2 72.0 Beginn zusätzliches Härten 28 15 75 74.9 72.0 72.4 15 min zusätzliches Härten 43 30 74 bis 22 74.0 71.5 72.1 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen 55 - 22 24.6 32.2 34 Ende Kühlen, Ausladen Härtungsverfahren bei 75° Z für Beispiel 17.1 Temperatur Ge samte Zeit (min.) Här-tungs -zeit (min.) 1 Einstell ung Einlass (°C) Einlass tatsäch lich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass <°C)4 Bemerkungen 0 - 42 bis 80 42.1 38.6 38.5 Beginn Heizen 18 - 80 bis 83 80.1 73.0 72.4 115/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt 21 0 82 81.5 75.1 75.0 Beginn des Härtens 26 5 77 76.6 73.5 74.7 31 10 77.5 77.4 73.8 75.0 36 15 77.5 bis 22 77.6 74.1 75.2 Ende des Härtens, Beginn Kühlen 53 - 22 23.1 29.5 29.6 Ende Kühlen, bereit zum Beschichten 4% Filmbeschichtung auf Tablette auftragen, sobald Beginn des Heizens erreicht 0 - 48 bis 83 48.1 44.4 41.5 Beginn Heizen für zusätzliches Härten 12 0 83 83.1 75.1 75.0 Beginn zusätzliches Härten 27 15 78 78.11 74.4 75.4 15 min zusätzliches Härten 42 30 76.5 bis 22 76.5 73.9 74.9 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen 56 - 22 23.9 30.3 30.0 Ende Kühlen, Ausladen 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; TABELLE 17.1.2
Beispiel 17.1 Ungehärtet (n = 25) Tabletten Dirnen- sionen Gewicht (mg) 225 - - Dicke (mm) 3.86 - - Bruchfestigkeit (N) 75 - -
Beispiel 17.1 gehärtet bei 72° C Beispiel 17.1 gehärtet bei 75® C 15 min härten Be- schich -tet 15min härten Be- schich -tet n = 3 n = 3 n = 6 n = 3 n = 3 Auflösung (% freige-setzt) SGF 1 Std. 27 27 26 28 26 2 Std. 44 42 41 44 42 4 Std. 68 67 66 69 67 6 Std. 83 83 84 85 83 8 Std. 93 92 93 95 93 12 Std. 99 100 100 100 98 16 Std. 100 102 102 102 99 116/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 17.2.1 Härtungsverfahren bei 72° C für Beispiel 17.2 Tempera tur Gesamt e Zeit (min. ) Här tungs zeit (min.)1 Einstel lung Einlass (°C) Einlass Tat sächlich (°C)2 Füh ler (°C)3 Aus lass (°C)4 Bemerkungen 0 - 80 34.8 33.8 32.1 Pfannenbeschichtung 6 kg, Beginn Heizen 10 - 80 76.5 64.5 63.3 20 - 80 80.1 71.1 69.9 27.5 0 80 80.3 73.0 72.0 Beginn des Härtens 32.5 5 73.0 73.3 71.0 73.3 37.5 10 72.5 72.7 70.2 71.8 42.5 15 73.6 bis 73.5 70.6 72.1 Ende des Härtens, 22 Beginn Kühlen 61 - 22 22.7 30.1 30 Ende Kühlen, Bereit zum Beschichten 4% Fi mbeschichtung aul Tabletten auftragen, sobald Beginn des Heizens erreicht 0 - 80 bis 53 53 - 39.5 Beginn Heizen für zusätzliches Härten 15 - 80 79.9 72.3 69.7 18 0 80 79.9 74.1 72.0 Beginn zusätzliches Härten 33 15 73.5 73.4 70.9 72.3 15 min zusätzliches Härten 48 30 73.5 73.5 71.4 72.5 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen 64 - 23.0 23.9 - 30.0 Ende Kühlen, Ausladen Härtungsverfahren bei 75° C für Beispiel 17.2 Temperal ur Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstel lung Einlass (°C) Einlass tatsäch lich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass (°Q4 Bemerkungen 0 - 82 52.9 53 48.4 Pfannenbeschichtung 2 kg, Beginn Härten 12 - 82 82.2 75.4 72.8 16 - 82 bis 85 72.6 70.0 69.7 23.5 0 85 bis 82 81.8 76.4 75.0 Beginn des Härtens 26.5 3 82 bis 80 81.8 77.2 77.0 32 8.5 78 80.1 76.8 77.1 38.5 15 78 78 75.6 76.1 Ende des Härtens, Beginn Kühlen 53 - 20 32.4 30.0 32.1 Ende Kühlen, bereit zum Beschichten 117/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt 4% Filmbeschichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn des Heizens erreicht 0 - 53.5 bis 83 53.7 - 46.5 Beginn Heizen für zusätzliches Härten - 0 83 83 73.7 75 Beginn zusätzliches Härten - 15 78 77.9 74.3 75.9 15 min zusätzliches Härten - 23 78 78 75.1 76.3 - 30 78 bis 22 78 75.1 76.4 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen - - 22 23.6 31.0 32.1 Ende Kühlen, (15 min Kühlen), Ausladen 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; TABELLE 17.2.2
Beispiel 17.2 Ungehärtete Kerntabletl en (n = 5) Komprimierungskraft (kN) 6 12 18 12 Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 226 227 227 226 Dicke (mm) 3.93 3.87 3.86 3.91 Bruchfestigkeit (N) 43 71 83 72
Beispiel 17.2 gehärtet bei 72° C (6 kg Charge) Beispiel 17.2 gehärtet bei 75° C (2 kg Charge) 15 min härten, beschich tet Unge härtet (Kern) 15 min härten be schich -tet Komprimierungskraft (kN) 6 12 18 12 n = 3 n = 3 n = 3 n=3 n = 3 n = 3 Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 25 23 23 26 27 24 2 Std. 41 39 37 41 43 40 4 Std. 65 64 59 64 66 64 6 Std. 80 81 75 79 81 80 8 Std. 90 91 86 88 91 90 12 Std. 98 100 97 99 101 100
Auflösung (% freige-setzt) SGF Körbchen mit Feder 1 Std. 26 24 2 Std. 42 40 4 Std. 66 66 6 Std. 83 83 8 Std. 93 92 12 Std. 100 98 16 Std. 102 101 118/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 BEISPIEL 18 [00667] In Beispiel 18 wurden vier verschiedene Oxycodon-HCI Tablettenformulierungen umfassend 80 mg Oxycodon-HCI bei einem Tablettengewicht von 250 mg unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Zwei der Formulierungen (Beispiele 18.2 und 18.3) umfassten 0,1% butyliertes Hydroxytoluol. Eine der Formulierungen (Beispiel 18.4) umfasste 0,5% butyliertes Hydroxytoluol. Drei der Formulierungen (Beispiele 18.1, 18.2 und 18.4) umfassten 1% Magnesiumstearat. Eine der Formulierungen (Beispiel 18.3) umfasste 0,5% Magnesiumstearat.
Zusammensetzungen:
Beispiel 18.1 Beispiel 18.2 Beispiel 18.3 Beispiel 18.4 Bestandteile mg/ Einheit mg/ Einheit mg/ Einheit mg/ Einheit Oxycodon HCl 80 (32%) 80 (32%) 80 (32%) 80 (32%) Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 167.5 (67%) 167.25 (66.9%) 166.25 (67.4%) 166.25 (66.5%) butyliertes Hydroxytoluol (BHT) 0 0.25 (0.1%) 0.25 (0.1%) 1.25 (0.5%) Magnesiumstearat 2.5 d%) 2.5 (1%) 1.25 (0.5%) 2.5 (1%) Gesamtgewicht Kerntablette (mg) 250 250 250 250
Gesamte Chargengröße (kg) 5 und 6.3 5 5 5
Beschichtung mg/ Einheit mg/ Einheit mg/ Einheit mg/ Einheit Opadry Filmbeschichtung k.A. 7.5 10 k.A. Gesamt Tablettengewicht (mg) k.A. 257.5 260 k.A. Beschichtungschargengröße (kg) k.A. 1.975 2.0 k.A.
[00668] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00669] 1. Ein Patterson Kelly „V“-Mischer (mit I-Stange) -16 quart- wurde in der folgenden
Reihenfolge beladen: [00670] ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 [00671] Oxycodonhydrochlorid [00672] BHT (falls benötigt) [00673] verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 [00674] 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 10 min (Beispiel 18.1, 6,3 kg Chargengröße), 6 min (Beispiel 18.2), oder 5 min (Beispiel 18.1, 5 kg Chargengröße, Beispiel 18.3 und 18.4) vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00675] 3. Magnesiumstearat wurde in den „V“-Mischer geladen.
[00676] 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00677] 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen. 119/180
österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00678] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse auf Zielge wicht komprimiert. Die Komprimierungsparameter sind in den Tabellen 18.1 bis 18.4 dargestellt.
[00679] 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden bei einer Pfannenbeladung von 1,5 kg (Beispiel 18.1, gehärtet bei 72°C), 2,0 kg (Beispiel 18.1, gehärtet bei 75°C und 78°C), 1,975 kg (Beispiel 18.2, gehärtet bei 72°C und 75°C), 2,0 kg (Beispiel 18.3), 2,0 kg (Beispiel 18.4, gehärtet bei 72°C und 75°C) in eine 18 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
[00680] 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Pfanne direkt oberhalb des Tablettenbetts platziert, so dass die Fühlerspitze nahe dem sich bewegenden Bett aus Tabletten war.
[00681] 9. Bei den Beispielen 18.1 bis 18.4 wurde das Tablettenbett durch Einstellen der
Einlasstemperatur geheizt, um eine Zielauslasstemperatur von 72°C, 75°C oder 78°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur die Zielauslasstemperatur erreichte. Sobald die Zielauslasstemperatur erreicht war, wurde die Einlasstemperatur wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur beizubehalten. Die Tabletten wurden für Dauern von 15 min bis zu 90 min gehärtet. Nach dem Härten wurde das Tablettenbett abgekühlt. Die Temperaturprofile für die Härtungsverfahren für Beispiele 18.1 bis 18.4 sind in den Tabellen 18.1.1 bis 18.4.1 dargestellt.
[00682] 10. Nach dem Abkühlen wurde das Tablettenbett unter Verwendung einer Einlassein stellung von 53°C (Beispiel 18.2 und 18.3, bei Beispielen 18.1 und 18.4 wurde eine Filmbeschichtung nicht durchgeführt) erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 40°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 3% (Beispiel 18.2) und 4% (Beispiel 18.3) erreicht war.
[00683] 11. Nachdem das Filmbeschichten vollendet war (Beispiel 18.2), wurde das Tabletten bett durch Einstellen der Einlasstemperatur beheizt, um die Auslasszieltemperatur (72°C für eine Charge und 75°C für eine Charge) zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur die Zielauslasstemperatur erreichte. Sobald die Zielauslasstemperatur erreicht wurde, wurde die Einlasstemperatur wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur beizubehalten. Die filmbeschichteten Tabletten wurden für weitere 30 min gehärtet. Nach dem zusätzlichen Härten wurde das Tablettenbett gekühlt. Das Temperaturprofil für das Härtungsverfahren für Beispiel 18.2 ist in Tabelle 18.2.1 dargestellt.
[00684] 12. Die Pfannengeschwindigkeit wurde reduziert und die Einlasstemperatur wurde auf 22°C eingestellt. Das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 30°C abgekühlt.
[00685] 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00686] Das in-vitro Testen umfassend Bruchfestigkeitstests und Stabilitätstests wurde wie folgt durchgeführt: [00687] Kerntabletten (ungehärtet), gehärtete Tabletten und gehärtete/beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (manches Testen umfasste einen Körbchen mit einer Bremsfeder („retaining spring“), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm Säule, unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detection analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassten 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, und 12,0 Std. 120/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00688] Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats durch Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstests unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
[00689] Die Tabletten aus Beispiel 18.4 (gehärtet bei 72°C bzw. 75°C) wurden einem Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 6er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten wie oben beschrieben in-vitro getestet wurden. Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), zwei Wochen und 1 Monat, die Probenzeitpunkte betreffend den Auflösungstest umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 und 12,0 Std.
[00690] Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in den Tabellen 18.2.2 bis 18.4.2 dargestellt. TABELLE 18.1.1 Härtungsverfahren bei 75° C für Beispiel 18.1 Temperatur Gesam te Zeit (min) Här tungs zeit (min.)1 Einstell -lung Einlass (°C) Einlass Tat säch lich (°C)2 Füh ler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 23 bis 85 24.1 25.0 24.9 Pfannenbeladung 2.0 kg, Beginne Heizen 10 - 85 79.6 67.4 66.5 15 - 85 85 73.8 72.3 19 0 85 bis 82 85.1 76.2 75 Beginn des Härtens 22 3 82 bis 80 80.5 75.3 76.2 29 10 78 78 74.2 75.1 34 15 78 78.2 73.6 75.1 Probe 49 30 78 77.8 74.5 75.5 Probe 59 40 77.5 77.6 74.66 75.4 64 45 77.5 77.6 74.8 75.4 Probe 79 60 77.5 77.6 74.6 75.1 Probe 94 75 77.5 77.5 74.5 75.1 Probe, geringes Zusammenhaften 109 90 77.5 77.6 75.0 75.6 Ende des Härtens, nehme Probe, beginne Kühlen 116 - 22 30.6 42.6 46.7 Geringes Haften an Stützarmen („support arms“) 122 - 22 25 - 33.5 Ende Kühlen 121/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 Härtungsverfahren bei 78° C für Beispiel 18.1 femperatur Gesam te Zeit (min.) Här- tungs -zeit (min.)1 Einstel lung Einlass (°C) Einlass tatsäch lieh (°C)2 Füh ler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 82 35 37.6 35.9 Pfannenbeladung 2,0 kg, Beginn Heizen 7 - 85 84.9 71.3 69.8 14 - 85 84.9 75.9 75.0 17.5 0 85 bis 83 85.1 77.4 78.0 Beginn des Härtens 22.5 5 83 83.2 77.5 78.6 32.5 15 82 81.9 76.9 78.4 Probe 47.5 30 81 80.9 77.4 78.3 Probe 57.5 40 80.5 80.6 77.5 78.1 62.5 45 80.5 80.7 77.4 78.2 Probe 69.5 52 80.5 80.4 77.5 78.2 Geringes Zusammenhaften 77.5 60 80.5 80.6 77.6 78.3 Probe, Zusammenhaften 87.5 70 - - - - Gebe 0,3 g Mg Stearat zu 92.5 75 80.0 79.8 77.1 78.1 Probe, weiterhin Zusammenhaften, kurze Verbesserung des Tablettenflusses bei Zugabe von Mg Stearat 107.5 90 80.0 79.9 77.5 78.0 Probe, Beginn Kühlen 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur. TABELLE 18.1.2
Beispiel 18.1 (6.3 kg Charge) Ungehärtete Kerntabletten n=12 Komprimierungskraft (kN) 15 Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 250 Dicke (mm) 4.08 Bruchfestigkeit (N) 87 Beispiel 18.1 gehärtet bei 72° C Unge- 15 min 60 min härtet gehärtet gehärtet n = 3 n = 3 n = 2 Auflösung (% freige-setzt) 1 Std. 25 26 25 2 Std. 40 40 40 4 Std. 66 64 62 122/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt SGF 8 Std. 95 89 91 Keine Feder 12 Std. 102 97 92
Beispiel 18.1 (5.0 kg Charge) Ungehärtete Kerntablette n=25 Komprimierungskraft (kN) 15 Tabletten Dirnen sionen Gewicht (mg) 253 Dicke (mm) 4.13 Bruchfestigkeit (N) 92 Beispiel 18.1 gehärtet bei 75° C Beispiel 18.1 gehärtet bei 78° C Ungehärtet 15 min gehärtet 60 min gehär tet 30 min gehärtet n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 26 26 26 26 2 Std. 40 41 42 41 4 Std. 63 67 68 66 8 Std. 90 94 94 93 12 Std. 101 101 100 101 TABELLE 18.2.1 Härtungsverfahren bei 72° C für Beispiel 18.2 Temperatur Ge sam te Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einste llung Einlas s (°C) Einlass Tatsäch lich (°C)2 Füh ler (°C)3 Auslass (”C)' Bemerkungen 0 - 42 bis 80 41.9 37.4 37.8 Pfannenbeladung 1.975 kg, Beginn Heizen 10 - 80 80.0 68.0 68.6 18 0 80 80.1 71.6 72.0 Beginn des Härtens 28 10 75 74.5 70.7 72.4 33 15 75 bis 22 75.0 71.1 72.3 Ende des Härtens, Beginn Kühlen 47.5 - 22 22.5 30.4 30.0 Ende Kühlen, Probe bereit zum Beschichten 3% Filmbeschichtung auf Tabletl en auftragen, sobald Beginn Heizen erreicht 0 - 50 bis 80 50 48.0 43.0 Beginn Heizen für zusätzliches Härten 12 0 80 bis 77 80.0 72.1 72.0 Beginn zusätzliches Härten 27 15 75 74.9 71.0 72.4 Probe, 15 min zusätzliches Härten 123/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt 42 30 74 bis 22 73.9 70.7 72.1 Probe, 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen 61 - 22 - - 30 Ende Kühlen, Ausladen, Probe Härtungsverfahren bei 75° C für E eispiel 18.2 Temperatur Gesamt e Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstel lung Einlass (°C) Einlass tatsäch lich (°C)2 Füh ler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 42 bis 82 41.8 39.7 40.1 Pfannenbeladung 1.975 kg, Beginn Heizen 13 - 82 82 73.0 72.2 18 0 82 bis 80 81.9 75.2 75.0 Beginn des Härten 33 15 78 bis 22 77.8 74.2 75.4 Ende des Härtens, Beginn Kühlen, kein Zusammenhaften 49 - 22 22.5 28.8 29.5 Ende Kühlen, Proben bereit zum Beschichten 3% -ilmbesc hichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn Heizen erreicht 0 - 48 bis 83 48.0 44.5 41.5 Beginn Heizen, für zusätzliches Härten 13 0 83 83.3 75.6 75.4 Beginn zusätzliches Härten 28 15 78 78.0 74.6 75.4 Probe, 15 min zusätzliches Härten 44.5 31.5 77.5 bis 22 77.4 74.4 75.4 Probe, 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen 58.5 - 22 24.2 - 30 Ende Kühlen, Ausladen, Probe 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur. TABELLE 18.2.2
Beispiel 18.2 Ungehärtete Kerntable tten n=10 n=10 n=10 Werkzeuggröße, („tooling size“) rund (in) 3/8 3/8 13/32 Komprimierungskraft (kN) 8 15 15 Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 253 253 252 Dicke (mm) 4.24 4.21 3.77 Bruchfestigkeit (N) 50 68 55 124/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt
Beispiel 18.2 gehärtet bei 72° C Komprimierungskraft (kN) 8 15 15 15 min härten, beschichtet 15 min härten, beschichtet 15 min härten, beschichtet n = 3 n = 6 n = 3 n = 6 n = 3 Auflösungs- Körbchen* Keine Feder Mit Feder Keine Feder Mit Feder Keine Feder Mit Feder Auflösung1 (% freigesetzt) SGF 1 Std. 22 (4.9) 23 (6.5) 22 (4.8) 24 (5.6) 23 (2.2) 2 Std. 36 (6.1) 38 (5.4) 36 (6.7) 39 (4.4) 37 (3.9) 4 Std. 58 (5.8) 63 (2.3) 58 (7.0) 63 (2.3) 59 (5.2) 6 Std. 75 (4.9) 80(1.2) 75 (4.9) 80(1.6) 76 (4.2) 8 Std. 87(4.1) 90(1.2) 88 (3.1) 90(1.8) 88 (3.2) 12 Std. 96(1.9) 99 (0.8) 97(1.2) 98(1.6) 97(1.1) 16 Std. - 100 (1.4) - 101 (2-8) - * Manches Testen umfasste die Verwendung einer Bremsfeder, die oben am Körbchen platziert war, um die Neigung der Tabletten zu reduzieren, am Boden des Schafts zu haften;1 die Werte in Klammern zeigen die relative Standardabweichung an. TABELLE 18.3.1 Härtungsverfahren bei 72° C für Beispiel 18.3 Temperatur Gesamt e Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstel lung Einlass (°C) Einlass tatsäch- lich(°C)2 Füh ler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 22 bis 80 25.1 29.4 30.1 Pfannenbeladung 2.0 kg, Beginn Heizen 10 - 80 80.2 68.3 68.0 19 0 80 80.0 71.8 72.0 Beginn des Härtens 24 5 76 75.7 71.2 72.5 29 10 76 bis 75 76.0 71.3 72.7 34 15 75 bis 22 74.9 70.7 72.2 Ende des Härtens, Beginn Kühlen 49 - 22 22.9 29.1 29.7 Ende Kühlen 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; 125/180 Österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 18.3.2
Beispiel 18.3 Ungehärtete Kerntabletten Werkzeug Rund 3/8 inch Oval 0.600 x 0.270 („tooling“) inch Komprimierungskraft (kN) 15 10-11 n = 5 n = 5 Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 250 250 Dicke (mm) 4.20 3.80-3.84 Bruchfestigkeit (N) 83-110 71-76 Beispiel 18.3 gehärtet bei 72° C 15 min härten, beschichtet 15 min härten, beschichtet Rund 3/8 inch Oval 0.600 x 0.270 inch n = 6 n = 6 n = 6 Auflösungs-Körbchen * Keine Feder Mit Feder Keine Feder Auflösung1 (% freige-setzt) SGF 1 Std. 23 (7.0) 23 (4.9) 24 (7.2) 2 Std. 37 (6.2) 38 (3.4) 40 (6.0) 4 Std. 59 (4.6) 61 (1.9) 64 (5.0) 6 Std. 75 (3.5) 79(1.5) 81 (2.8) 8 Std. 87 (2.7) 89(2.1) 91 (2.0) 12 Std. 98 (2.6) 98 (2.6) 98(1.6) * Manches Testen umfasste die Verwendung einer Bremsfeder, die oben am Körbchen plaziert war, um die Neigung der Tabletten zu reduzieren, am Boden des Schafts zu haften;1 die Werte in Klammern zeigen die relative Standardabweichung an. TABELLE 18.4.1 Härtungsverfahren bei 72° C für Beispiel 18.4 Temperatur Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstell un 9 Einlas s (°C) Einlass Tatsäch lich (°C) Füh ler (°C)3 Auslass (°C) Bemerkungen 0 - 82 35.6 37.3 36.3 Pfannenbeladung 2.0 kg; Beginn Heizen 8 - 82 82 69.8 68.8 13.5 0 82 82 72.6 72.0 Beginn des Härtens 18.5 5 80 bis 79 79.6 72.0 73.5 23.5 10 76 75.9 71.4 73.0 28.5 15 75 75 70.9 72.4 Probe 38.5 25 75 74.9 70.9 72.5 43.5 30 75 75 71.1 72.6 Probe 126/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt 51.5 38 75 75.1 71.4 72.7 58.5 45 75 75 71.4 72.8 Probe 68.5 55 75 75.2 71.6 73.0 73.5 60 75 75 71.5 73 Ende des Härtens, Probe, Beginn Kühlen 78.5 - 23 37.4 48 52.2 Weiteres Kühlen Härtungsverfahren bei 75° C für Beispiel 18.4 Temperatur Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Ein- stellun g Einlas s (°C) Einlass tatsäch lich (°C)2 Füh ler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 85 26.1 31.0 29.1 Pfannenbeladung 2.0 kg, Beginn Heizen 5 - 82 73.8 61.9 61.1 11 - 82 79.9 69.3 68.3 17.5 0 85 85 76.2 75 Beginn des Härtens 27.5 10 78 77.8 74.4 76.1 32.5 15 78 77.9 74.5 75.9 Probe 39.5 22 77.55 77.4 74.1 75.6 47.5 30 77.5 77.4 74.2 75.6 Probe 55.5 38 77 76.9 74.0 75.4 62.5 45 77 77 73.9 75.3 Probe 69.5 52 77 77.2 73.8 75.3 77.5 60 77 77.0 73.7 75.3 Ende Kühlen, Probe, Beginn Kühlen 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; TABELLE 18.4.2
Beispiel 18.4 Ungehär tete Kerntab letten n=25 Komprimierungskraft (kN) 15 Tabletten Dimensio- nen Gewicht(mg) 254 Dicke (mm) 4.15 Bruchfestigkeit (N) 85 127/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Beispiel 18.4 gehärtet bei 72° C Beispiel 18.4 gehärtet bei 75° C Ungehär tet 15 min härten 60 min härten 15 min härten 60 min härten n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 Auflösung (% freige-setzt) SGF Keine Feder 1 Std. 26 26 26 26 25 2 Std. 41 41 41 42 40 4 Std. 63 64 65 65 64 8 Std. 89 89 94 91 89 12 Std. 98 99 100 100 99
Beispiel 18.4, 2 Wochen-Stabilität 15 min Härten bei 72° C Anfangs 25 / 601 40/ 75 1 50° C n = 3 n = 4 n = 4 n = 4 Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 26 26 26 27 2 Std. 41 40 41 42 4 Std. 64 62 63 65 6 Std. - - - - 8 Std. 89 88 90 92 12 Std. 99 99 99 102
Beispiel 18.4, 2-Wochen-Stabilität 15 min Härten bei 75° C Anfangs 25 / 601 40/ 751 50° C n = 3 n = 4 n = 4 n = 4 Auflösung 1 Std. 26 25 26 25 (% freige- 2 Std. 42 39 41 40 setzt) 4 Std. 65 60 64 63 SGF 6 Std. - - - - Keine 8 Std. 91 84 90 91 Feder 12 Std. 100 95 99 99 128/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt
Be 1-Mo 15 min iispiel 18.4 nats-Stabilität Härten bei 72° C Anfangs 25 / 601 40/ 751 50° C n = 3 n = 4 n = 4 n = 3 Auflösung (% freige-setzt) SGF Keine Feder 1 Std. 26 26 26 26 2 Std. 41 41 40 41 4 Std. 64 63 63 66 6 Std. - 79 79 83 8 Std. 89 89 91 93 12 Std. 99 98 99 101
1 Lagerbedingungen, d.h. 25 °C / 60 % RH oder 40 °C / 75 % RH BEISPIEL 19 [00691] In Beispiel 19 wurden zwei verschiedene Oxycodon-HCI Tablettenformulierungen umfassend 80 mg Oxycodon-HCI bei einem Tablettengewicht von 250 mg unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Eine der Formulierungen (Beispiel 19.1) umfasste Polyethylenoxid N60K und eine Formulierung (Beispiel 19.2) umfasste Polyethylenoxid N12K.
Zusammensetzungen:
Beispiel 19.1 Beispiel 19.2 Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit Oxycodon HCl 80 (32%) 80 (32%) Polyethylenoxid (MG: ungefähr 2,000,000; Polyox™ WSR- N60K) 168.75 (67.5%) 0 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 1,000,000; Polyox™ WSR-N12K) 0 168.75 (67.5%) Magnesiumstearat 1.25 (0.5%) 1.25 (0.5%) Gesamtes Kerntablettengewicht 250 250 _M_ 2.0
Gesamte Chargengröße (kg) 2.0
Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit Opadry Filmbeschichtung 10 10 Gesamttablettengewicht (mg) 260 260 Beschichtungschargengröße (kg) 1.4 1.4 [00692] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00693] 1. Ein Patterson Kelly „V“-Mischer (mit I-Stange) -8 quart wurde in der folgenden
Reihenfolge beladen: [00694] ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids [00695] Oxycodonhydrochlorid [00696] verbleibendes Polyethylenoxid 129/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00697] Beachte: Das Polyethylenoxid wurde durch ein 20-iger Siebraster gesiebt, das verbleibende Material wurde nicht verwendet.
[00698] 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 5 min gemischt, wobei die I-Stange an war.
[00699] 3. Magnesiumstearat wurde in den „V“-Mischer geladen.
[00700] 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00701] 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen.
[00702] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 30.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 3/8 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert. Die Komprimierungsparameter sind in den Tabellen 19.1 und 19.2 dargestellt.
[00703] 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden in eine 18 inch Compu-Lab Beschichtungspfan ne geladen.
[00704] 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Beschichtungspfanne direkt oberhalb des Tablettenbetts platziert, so dass die Probenspitze nahe dem sich bewegenden Bett aus Tabletten war.
[00705] 9. Das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur beheizt, um eine
Auslasszieltemperatur von 72°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur die Zieltemperatur erreichte. Sobald die Zielauslasstemperatur erreicht wurde, wurde die Einlasstemperatur wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur beizubehalten. Die Tabletten wurden 15 min gehärtet. Nach dem Härten wurde die Einlasstemperatur auf 22°C eingestellt und das Tablettenbett wurde gekühlt. Die Temperaturprofile für die Härtungsverfahren für Beispiele 19.1 und 19.2 sind in Tabellen 19.1.1 und 19.2.1 dargestellt.
[00706] 10. Nach dem Kühlen wurde das Tablettenbett unter Verwendung einer Einlasseinstel lung von 53°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde gestartet, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 41 °C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht wurde.
[00707] 11. Nachdem das Filmbeschichten vollendet war, wurde das Tablettenbett durch Ein stellen der Einlasstemperatur auf 22°C gekühlt. Das Tablettenbett wurde auf eine Auslasstemperatur von 30°C oder weniger gekühlt.
[00708] 12. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00709] Das in-vitro Testen, umfassend Bruchfestigkeitstests, wurde wie folgt durchgeführt: [00710] Kerntabletten (ungehärtet), gehärtete Tabletten und gehärtete/beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen mit einer Bremsfeder („re-taining spring“), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCI8 3,0 x 250 mm, 5pm Säule, unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassten 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 und 16,0 Std.
[00711] Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats durch Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
[00712] Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in den Tabellen 19.1.2 und 19.2.2 dargestellt. 130/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 19.1.1
Beispiel 19.1 (PEO N60K) Temperatur Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstel lung Einlass (°C) Einlass Tatsäch -lieh Füh ler (°C)3 Auslass CC)4 Bemerkungen 0 - 22 bis 80 25.3 26.4 26.9 Pfannenbeladung 1.4 kg; Beginn Heizen 21 0 80 79.9 70.0* 72.0 Beginn des Härtens 31 10 75.5 75.5 69.1 * 72.2 Guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften 36 15 75.5 bis 22 75.4 69.5* 72.4 Ende des Härtens, Beginne Kühlen 50 - 22 22.6 27.5 30.0 Ende des Kühlens, Probe 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; * Werte mit niederiger Temperatur, verglichen mit der Auslasstemperatur. Vor dem Verarbeiten des Beispiels 19.2 wurde die Batterie gewechselt. TABELLE 19.1.2
Beispiel 19.1 (PEO N60K) Ungehärtete Kerntabletten n=15 Komprimierungskraft (kN) 15 Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 252 Dicke (mm) 4.12 Bruchfestigkeit (N) 112 Beispiel 19.1 gehärtet bei 72° C Unge härtet 15 min Härten Gehärtet / Beschichtet n = 3 n = 3 n = 6 1 Std. 25 (2.3) 25 (2.1) 25 (3.7) 2 Std. 40(1.8) 40(1.3) 40 (3.8) 4 Std. 67 (0.7) 66(1.5) 65(1.4) 6 Std. 85(1.0) 86 (3.9) 84(1.0) 8 Std. 97 (0.8) 98(1.8) 95 (0.7) 12 Std. 101 (1.2) 103 (1.2) 102 (0.8) 16 Std. 102 (0.7) 103 (2.0) 103(1.1) 131/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 19.2.1
Beispiel 19.2 (PEO N12K) Tempera tur Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einstel lung Einlass (°C) Einlass tat- sächlic h Füh ler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen 0 - 22 bis 80 27.0 31.4 30.9 Pfannenbeladung 1.4 kg; Beginn Heizen 19.5 0 80 80.1 71.5 72.0 Beginn des Härtens 24.5 5 77 76.7 71.0 72.8 29.5 10 75 75.0 70.3 72.0 Guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften 34.5 15 75 bis 22 75.1 70.4 72.0 Ende des Härtens, Beginn Kühlen 49 - 22 22.4 30.0 30.0 Ende des Kühlens, Probe 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2am Einlass gemessene Temperatur,3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur,4 am Auslass gemessene Temperatur; TABELLE 19.2.2
Beispiel 19.1 (PEO N12K) Ungehärtete Kerntabletten n=15 Komprimierungskraft (kN) 15 Tabletten Dirnen- sionen Gewicht (mg) 257 Dicke (mm) 4.17 Bruchfestigkeit (N) 107 Beispiel 19.2 gehärtet bei 72° C Ungehärtet 15 min Härten Gehärtet / Beschichtet n = 3 n = 3 n = 6 Auflösung (% freigesetzt) SGF Körb-chen mit Feder 1 Std. 277 (7.6) 25(1.0) 26 (4.0) 2 Std. 44 (4.9) 42 (0.6) 43 (3.7) 4 Std. 72 (2.5) 70 (0.6) 71 (1.8) 6 Std. 92(1.1) 92 (0.6) 91 (1.2) 8 Std. 102 (0.9) 101 (1.1) 100(1.4) 12 Std. 102(1.1) 101 (0.9) 101 (1.3) 16 Std. 103 (0.3) 103 (1.3) 102(1.1) 132/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 BEISPIEL 20: EINKERBUNGSTEST („INDENTATION TEST“) [00713] Im Beispiel 20 wurden Tabletten, die den Beispielen 13.1 bis 13.5, 14.1 bis 14.5, 16.1, 16.2, 17.1 und 14.2 entsprachen, einem Einkerbungstest mit einer Konsistenzanalyseeinheit unterzogen, um die Tablettenstärke zu quantifizieren.
[00714] Die Einkerbungstests wurden mit einer TA-XT2 Konsistenzanalyseeinheit (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583), ausgerüstet mit einem TA-8A 1/8 inch Durchmesser rostfreien Stahlkugelfühler, durchgeführt. Die Fühlerhöhe wurde auf 6 mm über einem rostfreiem Sockel mit leicht konkaver Oberfläche kalibriert. Die Tabletten wurden oben auf dem rostfreien Sockel platziert und direkt unter dem Fühler ausgerichtet.
[00715] Jede Art der Tabletten wurde mindestens einmal getestet. Einzelne Messungswerte werden berichtet. Das Testen, das an der gleichen Art Tablette durchgeführt wurde, lieferte ähnliche Ergebnisse, falls nicht die Tablette und der Fühler falsch ausgerichtet waren. In einem solchen Fall würden nach einer Bestätigung durch visuelle Untersuchung der getesteten Tablette die Daten abgelehnt werden.
[00716] Die Einkerbungstests wurden mit den folgenden Parametern durchgeführt: [00717] Geschwindigkeit vor dem Test 0,5 mm/sec [00718] Testgeschwindigkeit 0,5 mm/sec [00719] Automatische Auslösekraft 10 gr [00720] Geschwindigkeit nach dem Test 1,0 mm/sec [00721] Testabstand 3,0 mm [00722] Die Ergebnisse sind in den Tabellen 20.1 bis 20.3 und in Figuren 20 bis 33 dargestellt. TABELLE 20.1:
RISSBELASTUNG. „EINDRINGTIEFE BIS ZUM RISS-“ ABSTAND UND ARBEITSWERTE
Einkerbungstestergebnisse Rissbelastung (N) Maximalkraft (N)6 Abstand (mm)7 Arbeit (J)8 Beispiel 13.11 - 189 3.00 0.284 Beispiel 13.21 - 188 3.00 0.282 Beispiel 13.31 191 - 2.91 0.278 Beispiel 13.41 132 - 1.81 0.119 Beispiel 13.51 167 - 1.82 0.152 Beispiel 17.12 > 250b - >2.0 > 0.250 Beispiel 18.22 194 - 1.80 0.175 Beispiel 14.13 213 - 2.52 0.268 Beispiel 14.23 196 - 2.27 0.222 Beispiel 14.33 161 - 1.90 0.153 Beispiel 14.43 137 - 1.51 0.103 Beispiel 14.53 134 - 1.39 0.093 Beispiel 16.14 227 - 2.23 0.253 Beispiel 16.24 224 - 2.17 0.243 1 Einkerbungstest, durchgeführt mit Tabletten, die 30 min gehärtet und unbeschichtet waren (Härtungszeit bestimmt gemäß Verfahren 4; Härten gestartet, sobald die Fühlertemperatur 70°C erreichte, siehe Beispiel 13). 2 Einkerbungstest durchgeführt mit Tabletten, die 15 min bei 72°C gehärtet und beschichtet waren (Härtungszeit bestimmt gemäß Verfahren 2; Härten begonnen, sobald die Auslasslufttemperatur 72°C erreichte, siehe Beispiele 17 und 18), 133/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 3 Einkerbungstests durchgeführt mit Tabletten, die 1 Std. gehärtet und beschichtet waren (Härtungszeit bestimmt gemäß Verfahren 1; Härten begonnen, sobald die Einlasslufttemperatur 75°C erreichte, siehe Beispiel 14), 4 Einkerbungstest durchgeführt mit Tabletten, die 15 min gehärtet und beschichtet waren (Härtungszeit bestimmt gemäß Verfahren 2; Härten begonnen, sobald die Auslasslufttemperatur 72°C erreichte, siehe Beispiel 16), 5 die Höchstkraft überschritt die Detektionsgrenze,6 bei den Einkerbungstests, bei denen die Tabletten unter den oben angegebenen Testbedingungen nicht rissen, ist die Maximalkraft bei der Eindringtiefe von 3,0 mm angegeben anstelle einer Rissbelastung; 7 „Eindringtiefe bis zum Riss-“ Abstand8 geschätzter Wert, berechnet gemäß der Gleichung: Arbeit» 1/2 x Kraft [N] x Abstand [m]. TABELLE 20.2:
PUNKTUELLE („SELECTIVE FORCE VALUES“) KRAFT-WERTE, BEI INKREMENTELLER VERÄNDERUNG DES ABSTANDS VON 0.1 MM
Kraft (N) Abstand Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. (mm) 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 17.1 18.2 0.0 0.18 0.18 0.15 0.17 0.24 0.14 0.35 0.1 3.54 4.86 3.67 4.38 5.35 6.12 6.88 0.2 8.76 10.56 9.95 10.29 12.37 15.13 15.51 0.3 15.49 16.97 16.85 17.62 22.22 25.57 25.33 0.4 22.85 24.19 23.81 25.44 32.98 35.86 35.21 0.5 30.43 31.59 30.81 33.42 43.85 46.10 45.25 0.6 37.80 38.82 38.42 41.49 55.41 56.87 55.60 0.7 45.61 46.10 46.61 49.73 67.02 67.69 66.85 0.8 53.30 53.08 54.53 58.37 78.43 78.71 78.24 0.9 60.67 60.25 62.38 67.00 89.60 90.74 89.60 1.0 68.02 67.55 70.89 75.45 100.38 103.18 101.69 1.1 75.29 74.67 80.12 83.75 110.46 116.10 114.50 1.2 82.81 81.40 89.03 91.14 119.87 129.90 127.13 1.3 90.04 88.23 97.49 98.35 129.16 144.28 139.46 1.4 96.85 95.21 105.89 105.88 138.29 158.94 151.41 1.5 103.92 101.84 114.37 112.94 146.76 173.41 162.88 1.6 111.30 108.30 122.31 119.59 154.61 188.13 173.95 1.7 118.27 115.16 129.99 125.85 161.87 202.39 184.52 1.8 125.02 121.81 136.94 131.63 167.65 216.08 193.31 1.9 131.71 128.37 143.45 137.30 165.05 229.06 190.80 2.0 138.09 134.64 149.56 142.86 163.03 241.23 191.16 2.1 144.38 140.46 155.52 148.05 165.82 250.171 192.11 2.2 150.54 146.46 160.93 153.34 168.86 - 191.84 2.3 156.18 152.31 166.39 158.55 171.13 - 189.31 2.4 161.57 157.73 171.41 163.52 172.21 - 185.17 2.5 166.80 163.24 176.29 168.34 171.66 - 179.55 2.6 171.67 168.53 180.67 172.34 169.90 - 173.09 2.7 176.24 173.45 184.52 175.57 167.51 - 166.68 2.8 180.39 178.37 187.79 177.84 164.67 - 158.70 2.9 184.61 183.24 190.54 180.35 161.12 - 148.39 3.0 188.65 187.97 192.92 182.88 156.21 - 137.65 1 Wert der Kraft bei einem Abstand von 2.0825 mm 134/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 20.3:
PUNKTUELLE KRAFT-WERTE BEI INKREMENTELLER VERÄNDERUNG DES ABSTANDS VON 0.1 MM
Kraft (N) Abstand Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. (mm) 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 16.1 16.2 0.0 0.33 0.27 0.33 0.31 0.41 0.27 0.26 0.1 6.06 6.03 6.55 6.61 5.78 6.22 7.25 0.2 13.81 13.05 13.65 15.53 13.51 13.88 15.52 0.3 22.48 21.42 21.55 24.82 21.87 23.31 25.11 0.4 31.41 29.68 29.51 34.09 31.12 33.72 35.29 0.5 40.00 37.79 37.99 43.44 41.26 43.82 45.31 0.6 48.85 46.69 47.69 52.78 52.22 54.19 55.47 0.7 57.85 55.26 57.19 62.09 63.53 64.60 66.58 0.8 66.76 64.45 66.87 71.64 74.72 75.69 78.37 0.9 75.69 73.68 76.43 81.47 85.73 87.70 90.38 1.0 84.63 83.33 86.31 91.14 96.72 99.88 103.07 1.1 94.04 92.81 95.86 100.28 107.27 112.14 116.67 1.2 103.45 101.93 105.14 109.77 118.11 124.54 130.10 1.3 112.69 111.76 115.04 119.97 128.22 137.12 143.13 1.4 122.63 122.04 125.05 129.55 133.77 149.34 155.78 1.5 132.50 132.04 134.14 137.20 134.95 161.51 168.25 1.6 141.98 141.82 142.58 135.04 139.81 173.01 180.44 1.7 151.21 150.82 150.69 139.12 144.84 184.28 192.28 1.8 160.27 159.44 157.82 143.60 148.83 194.58 203.45 1.9 169.02 168.09 161.72 146.81 151.39 204.27 212.71 2.0 177.84 176.40 162.87 148.59 152.52 213.25 218.71 2.1 186.18 184.67 165.88 149.32 152.56 221.06 223.17 2.2 194.39 192.38 169.78 149.19 151.29 226.97 224.84 2.3 202.16 196.66 173.59 148.16 147.83 219.64 226.60 2.4 208.46 199.43 176.38 146.05 141.54 210.57 228.33 2.5 212.94 202.98 178.44 142.81 134.06 203.85 228.97 2.6 213.83 206.77 179.87 137.70 124.24 197.33 228.49 2.7 216.58 209.46 181.13 131.34 109.53 189.49 227.40 2.8 219.71 211.32 182.02 123.72 88.60 181.26 225.10 2.9 222.51 211.01 181.70 114.09 20.86 174.45 222.87 3.0 224.59 208.85 179.91 102.93 0.16 168.70 220.36
BEISPIEL 21: EINKERBUNGSTEST
[00723] Im Beispiel 21 wurden Tabletten entsprechend Beispielen 16.1 (60 mg Oxycodon-HCI) und 16.2 (80 mg Oxycodon-HCI) und kommerzielle Oxycontin™ 60 mg und Oxycontin 80 mg Tabletten mit einer Konsistenzanalyseeinheit einem Einkerbungstest unterzogen, um die Tablettenstärke zu quantifizieren.
[00724] Die Einkerbungstests wurden wie in Beispiel 20 beschrieben durchgeführt.
[00725] Die Ergebnisse sind in Tabelle 21 und in den Figuren 34 und 35 dargestellt. 135/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 21:
PUNKTUELLE KRAFT-WERTE BEI INKREMENTELLER VERÄNDERUNG DES ABSTANDS VON 0.1 MM
Abstand (mm) Kra Ft(N) Bsp. 16.1 Oxycontin™ 60 mg Bsp. 16.2 Oxycontin™ 80 mg 0.0 0.27 0.42 0.26 0.42 0.1 6.22 14.14 7.25 14.21 0.2 13.88 30.39 15.52 29.75 0.3 23.31 46.53 25.11 44.30 0.4 33.72 61.94 35.29 59.46 0.5 43.82 78.14 45.31 75.33 0.6 54.19 13.58 55.47 91.91 0.7 64.60 0.30 66.58 108.71 0.8 75.69 0.09 78.37 1.48 0.9 87.70 0.00 90.38 1.52 1.0 99.88 0.01 103.07 1.17 1.1 112.14 0.01 116.67 1.31 1.2 124.54 0.00 130.10 3.61 1.3 137.12 0.01 143.13 7.85 1.4 149.34 0.00 155.78 3.49 1.5 161.51 0.00 168.25 0.15 1.6 173.01 0.00 180.44 0.85 1.7 184.28 0.00 192.28 1.46 1.8 194.58 0.00 203.45 1.12 1.9 204.27 0.00 212.71 0.81 2.0 213.25 0.02 218.71 0.52 2.1 221.06 -0.01 223.17 0.14 2.2 226.97 -0.01 224.84 0.13 2.3 219.64 -0.01 226.60 0.10 2.4 210.57 0.01 228.33 0.09 2.5 203.85 0.00 228.97 0.08 2.6 197.33 0.00 228.49 0.08 2.7 189.49 -0.01 227.40 0.07 2.8 181.26 0.00 225.10 0.08 2.9 174.45 0.00 222.87 0.07 3.0 168.70 0.00 220.36 0.08 VERGLEICHSBEISPIEL 22 [00726] Im Vergleichsbeispiel 22 wurden fünf verschiedene 150 mg Tabletten (Beispiele 22.1 bis 22.5) umfassend 10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCI unter Verwendung der Zusammensetzungen wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt, und wobei das Herstellungsverfahren des Beispiels 13 insofern verändert wurde, dass die Tabletten anstelle eines Härtungsschrittes einem Formungsschritt unterworfen wurden. 136/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Zusammensetzung:
Beispiel 22.1 Beispiel 22.2 Beispiel 22.3 Beispiel 22.4 Beispiel 22.5 Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit Oxycodon HCl 10 15 20 30 40 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5 Magnesiumstearat 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 150 150 150 150 150 Gesamte Chargengröße 10 kg 10 kg 10 kg 10 kg 10 kg [00727] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00728] 1. Ein Patterson Kelly „V“-Mischer (mit I-Stange) -16 quart - wurde in der folgenden
Reihenfolge beladen: [00729] Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 [00730] Oxycodonhydrochlorid [00731] Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 [00732] 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 5 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00733] 3. Das Magnesiumstearat wurde in den „V“-Mischer geladen.
[00734] 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
[00735] 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen.
[00736] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 35.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
[00737] 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden mit einer temperaturkontrollierten Specac-
Presse geformt. Die komprimierten Tabletten aus Schritt 6 wurden zwischen zwei beheizte Platten, die auf 120°C vorgeheizt waren, platziert, und dann bei einer unter Druck stehenden Einstellung von 1.000 kg komprimiert und 3 min gehalten. Die geschmolzenen Tabletten wurden vor der Dichtemessung auf Raumtemperatur abgekühlt.
[00738] Die Dichtemessung wurde wie folgt durchgeführt: [00739] Die Dichte der Tabletten vor und nach dem Formungsschritt wurde gemäß dem archimedischen Prinzip bestimmt, unter Verwendung einer von oben zu beladenden Mettler Toledo Waage, Model Nr. AB135-S/FACT, Serien Nr. 1127430072 und eines Dichtebestimmungssatzes 33360, gemäß folgendem Verfahren: [00740] 1. Konfiguriere die Mettler Toledo Waage mit dem Dichtebestimmungssatz.
[00741] 2. Fülle ein Becherglas geeigneter Größe (200 ml) mit Hexan.
[00742] 3. Wiege die Tablette in Luft und zeichne das Gewicht als Gewicht A auf.
[00743] 4. Transferiere die selbe Tablette auf die untere Spule, wobei das Becherglas mit
Hexan gefüllt ist. 137/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00744] 5. Bestimmt das Gewicht der Tablette in Hexan und zeichne das Gewicht als Gewicht B auf.
[00745] 6. Führe die Dichteberechnung gemäß der Gleichung p = ——— · p , wobei A-B 0 [00746] p: Dichte der Tablette [00747] A: Gewicht der Tablette in Luft [00748] B: Gewicht der Tablette, wenn in der Flüssigkeit eingetaucht
[00749] p0: Dichte der Flüssigkeit bei einer gegebenen Temperatur (Dichte von Hexan bei 20°C = 0,660 g/ml, Merck Index) [00750] 7. Zeichne die Dichte auf.
[00751] Die berichteten Dichtewerte sind Mittelwerte aus drei Tabletten und beziehen sich alle auf unbeschichtete Tabletten.
[00752] Die Ergebnisse sind in Tabelle 22.1 dargestellt. TABELLE 22.1
Dichte (g/cm3)1 Dichteänderung nach dem Formen (%)3 Ungeformte Tablette2 Geformte Tablette Beispiel 22.1 1.172 1.213 +3.498 Beispiel 22.2 1.174 1.213 +3.322 Beispiel 22.3 1.179 1.222 +3.647 Beispiel 22.4 1.182 1.231 +4.146 Beispiel 22.5 1.222 1.237 +1.227 1 Der Dichtewert ist ein Mittelwert aus 3 gemessenen Tabletten;2 Die Dichte der „ungeformten Tablette“ entspricht der Dichte der „ungehärteten Tablette“ der Beispiele 13.1 bis 13.5;3 Die Dichteänderung nach dem Formen entspricht der beobachteten Dichteänderung in % der geformten Tabletten im Vergleich zu den ungeformten Tabletten. BEISPIEL 23 [00753] Im Beispiel 23 wurden 154,5 mg-Tabletten umfassend 30 mg Hydromorphon-HCI unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt.
Zusammensetzung:
Bestandteile mg/Einheit g/Charge Hydromorphon HCl 30 1000 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 119.25 3975 4,000,000; Polyox™ WSR- 301) Magnesiumstearat 0.75 25 Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 150 Gesamte Chargengröße 10 kg (2x5 kg) Beschichtung mg/Einheit Opadry Filmbeschichtung 4.5 Gesamtes Tablettengewicht (mg) 154.5 Beschichtungs-Chargengröße (kg) 8.835 kg 138/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00754] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00755] 1. Ein PK V-Mischer (mit I-Stange) - 16 quart - wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00756] Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids 301
[00757] Hydromorphon-HCI
[00758] Verbleibendes Polyethylenoxid 301 [00759] 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 5 min vermischt, wobei die Verstärkerstange („intensifier bar“) AN war.
[00760] 3. Magnesiumstearat wurde in den PK V-Mischer geladen.
[00761] 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die Verstärkerstange AUS war.
[00762] 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen (Beachte: Es würden zwei 5 kg Gemische erzeugt, um 10 kg für die Komprimierung bereitzustellen).
[00763] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen rotierenden Tablettenpresse unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs bei 35.000 bis 80.800 tph Geschwindigkeit unter Anwendung von 5 bis 8 kN Komprimierungskraft auf Zielgewicht komprimiert.
[00764] 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden bei einer Pfannenbeladung von 9,068 kg in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
[00765] 8. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 10 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur so beheizt, dass eine Auslasstemperatur von ungefähr 72°C erreicht wurde. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte. Die Tabletten wurden 1 Std. bei der Zielauslasstemperatur gehärtet. Es wurden nach 30 min des Härtens Tablettenproben genommen.
[00766] 9. Nach 1 Std. des Härtens bei der Zielauslasstemperatur von 72°C wurde die Ein lasstemperatur auf 90°C gesetzt, um die Auslasstemperatur (die Bett-Temperatur) zu erhöhen.
[00767] 10. Nach 10 min erhöhten Heizens erreichte die Auslasstemperatur 82°C. Die Tablette behielt weiterhin guten Fluss/Bewegung im Bett. Es wurde kein Zusammenhaften beobachtet.
[00768] 11. Die Einlasstemperatur wurde auf 22 °C eingestellt, um das Kühlen einzuleiten. Während der Abkühlperiode (auf eine Auslasstemperatur von 42°C) wurde kein Zusammenhaften oder Agglomerieren der Tabletten beobachtet.
[00769] 12. Die Tabletten aus Schritt 11 wurden bei einer Pfannenladung von 8,835 kg in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
[00770] 13. Das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasslufttemperatur auf 55°C er wärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 42°C erreichte und fortgesetzt, sobald der Zielgewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
[00771] 14. Das Filmbeschichten wurde bei einer Sprührate von 40 bis 45 g/min, Luftflussziel bei 350 cfm durchgeführt, und die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 10 Upm eingeleitet und auf 15 Upm erhöht. Nachdem das Beschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 3,5 Upm eingestellt, und die Tabletten durften abkühlen.
[00772] 15. Die Tabletten wurden ausgeladen. 139/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00773] Das in-vitro Testen umfassend Auflösungs-, Untersuchungs („assay“)- und Gehaltskonstanztest wurde wie folgt durchgeführt: [00774] Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet), wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37,0°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm Säule unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung einer Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 220 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 und 12,0 Std.
[00775] Tabletten, die für 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet) wurden dem Untersuchungstest („assay test“) unterzogen. Das Oxycodonhydrochlorid wurde aus zwei Sätzen von jeweils 10 Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischem Rühren in einem 1000 ml Messkolben über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCi8 3,0 x 250 mm, 5 pm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 verwendet wurde, wobei die UV-Detektion bei 280 nm erfolgte.
[00776] Die Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet) wurden dem Gehaltskonstanztest („content uniformity test“) unterzogen. Das Oxycodonhydrochlorid wurde aus jeweils 10 getrennten Tabletten mit 90 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischem Rühren in einem 100 ml Messkolben, bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, oder über Nacht extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCi8 3,0 x 250 mm, 5 pm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 verwendet wurde, wobei die UV-Detection bei 280 nm erfolgte.
[00777] Die Ergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt. TABELLE 23
Beispiel 23 30 min Härten Untersuchung („assay“) (% Oxycodon HCl)1 98.9 Gehaltskonstanz (% Oxycodon HCl)1 97.9
Auflösung 1 Std. 26 (% freigesetzt) (n = 6) 2 Std. 42 4 Std. 66 8 Std. 92 12 Std. 101 1 relativ zur Sollstärke an Oxycodon HCl 140/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 BEISPIEL 24 [00778] Im Beispiel 24 wurden 150 mg-Tabletten umfassend 2 mg Hydromorphon-HCI unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt.
Zusammensetzung:
Bestandteile mg/Einheit g/Charge Hydromorphon HCl 2 66.5 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 147.25 4908.5 Magnesiumstearat 0.75 25 Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 150 Gesamte Chargengröße 10 kg (2x5 kg) [00779] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00780] 1. Ein PK V-Mischer (mit I-Stange) - 4 quart - wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00781] Ungefähr 600 gr Polyethylenoxid 301
[00782] Hydromorphon-HCI
[00783] Ungefähr 600 gr Polyethylenoxid 301 [00784] 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 2 min vermischt, wobei die I-Stange AN war, und dann ausgeladen.
[00785] 3. Ein PK V-Mischer (mit I-Stange) - 16 quart - wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00786] Ungefähr die Hälfte des verbleibenden Polyethylenoxids 301 [00787] Vor- Gemisch-Material (aus Schritt 2) [00788] Verbleibendes Polyethylenoxid 301 [00789] 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 5 min vermischt, wobei die Verstärkerstange AN war.
[00790] 5. Magnesiumstearat wurde in den PK V-Mischer geladen.
[00791] 6. Die Materialien aus Schritt 5 wurden 1 min vermischt, wobei die Verstärkerstange AUS war.
[00792] 7. Das Gemisch aus Schritt 6 wurde in einen Plastikbeutel geladen (Beachte: Es wurden zwei 5 kg Gemische produziert, um 10 kg für die Komprimierung bereitzustellen).
[00793] 8. Das Gemisch aus Schritt 7 wurde auf einer 8-stufigen rotierenden Tablettenpresse unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs bei 40,800 tph Geschwindigkeit unter Verwendung von 2 kN Komprimierungskraft auf Zielgewicht komprimiert.
[00794] 9. Die Tabletten aus Schritt 8 wurden bei einer Beladung von 9,146 kg in eine 24 inch
Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
[00795] 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 10 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasslufttemperatur beheizt, um eine Auslasstemperatur von ungefähr 72°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte. Die Tabletten wurden 1 Std. bei der Zielauslasstemperatur gehärtet. Es wurden nach 141/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 30 min Härtens Tablettenproben genommen.
[00796] 11. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 15 Upm erhöht, sobald die Auslasstempera tur 72°C erreichte.
[00797] 12. Nach 1 Std. des Härtens bei der Zielauslasstemperatur wurde die Einlasstempera tur auf 22°C eingestellt, um das Abkühlen einzuleiten. Nach 3 min Abkühlens häufte das Tablettenbett formgebende große Agglomerate an Tabletten an. Ein Beschichten war nicht möglich.
[00798] 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00799] Es wird angenommen, dass die Agglomeration der Tabletten vermieden werden kann, z.B. durch Erhöhung der Pfannengeschwindigkeit, durch die Verwendung von Magnesiumstea-rat als Antihaftmittel, oder durch Aufbringung einer Unterbeschichtung vordem Härten.
[00800] Das in-vitro Testen, umfassend Auflösung-, Untersuchungs- und Gehaltskonstanztest, wurde wie folgt durchgeführt: [00801] Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet), wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37,0°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 5pm Säule unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 220 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0,2,0,4,0, 8,0 und 12,0 Std.
[00802] Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet) wurden dem Untersuchungstest („assay test“) unterzogen. Das Oxycodonhydrochlorid wurde aus zwei Sätzen von jeweils 10 Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischem Rühren in einem 1000 ml Messkolben über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dCi8 3,0 x 250 mm, 5 gm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 verwendet wurde, wobei die UV-Detection bei 280 nm erfolgte.
[00803] Die Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet), wurden dem Gehaltskonstanztest („content uniformity test“) unterzogen. Das Oxycodonhydrochlorid wurde aus jeweils 10 getrennten Tabletten mit 90 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischem Rühren in einem 100 ml Messkolben über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüsigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 pm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 verwendet wurde, wobei die UV-Detection bei 280 nm erfolgte.
[00804] Die Ergebnisse sind in Tabelle 24 dargestellt. 142/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 24
Beispiel 24 30 min Härten Untersuchung („assay“) (% Oxycodon HCl)1 95.7 Gehaltskonstanz (% Oxycodon HCl)1 94.9 1 Std. 26 Auflösung 2 Std. 39 (% freigesetzt) 4 Std. 62 (n = 6) 8 Std. 89 12 Std. 98 1 relativ zur Sollstärke an Oxycodon HCl BEISPIEL 25 [00805] Im Beispiel 25 wurden zwei verschiedene 400 mg - Tabletten umfassend 60 mg (Beispiel 25.1 und 25.2) und 80 mg (Beispiel 25.3 und 25.4) Oxycodon-HCI unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht und Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht hergestellt. Es wurden für jede Formulierung zwei 100 kg Chargen hergestellt.
Beispiel 25 Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit Oxycodon HCl 60 80 Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 229.7 216
Polyethylenoxid (MG: ungefähr 100,000; Polyox™ WSR-N10) 106.3 100 Magnesiumstearat 4 4 Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 400 400 Beispiel 25.1 25.2 25.3 25.4 Gesamte Chargengröße 100 kg 100 kg 100 kg 100 kg
Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit Opadry Filmbeschichtung 16 16 Gesamttablettengewicht (mg) 4' 6 4' 6 Beispiel 25.1 25.2 25.3 25.4 Beschichtungschargengröße (kg) 91.440 96.307 95.568 98.924 [00806] Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt: [00807] 1. Das Magnesiumstearat wurde durch einen „Sweco Sifter“ (Sichter), ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in geeignete getrennte Behälter geführt.
[00808] 2. Ein Gemco „V“-Mischer (mit I-Stange) -10 ft3 - wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: [00809] Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 143/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00810] Oxycodonhydrochlorid [00811] Polyethylenoxid WSR N10 [00812] Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301 [00813] 3. Die Materialien aus Schritt 2 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
[00814] 4. Das Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V“-Mischer geladen.
[00815] 5. Die Materialien aus Schritt 4 wurden 2 min gemischt, wobei die I-Stange aus war.
[00816] 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
[00817] 7. Das Gemisch aus Schritt 6 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 124.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 13/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
[00818] 8. Die Tabletten aus Schritt 7 wurden bei einer Beladung von 91,440 kg (Beispiel 25.1), 96,307 kg (Beispiel 25.2), 95,568 kg (Beispiel 25.3) und 98,924 kg (Beispiel 25.4) in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
[00819] 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 6 bis 10 Upm eingestellt und das Tabletten bett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C abzuzielen. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 40°C erreichte, und 10, 15 oder 16 min fortgesetzt. Diese anfängliche Filmbeschichtung wurde durchgeführt, um eine „Überbeschichtung“ für die Tabletten bereitzustellen, die als ein Antihaftmittel während des Härtungsverfahrens funktionierte.
[00820] 10. Nach Vollendung der „Überbeschichtung“ wurde das Tablettenbett durch Einstel lung der Auslasslufttemperatur beheizt, um eine Zieleinlasslufttemperatur von 75°C (Beispiel 25.1 und 25.3) zu erreichen oder um eine Zielauslasstemperatur von 78°C (Beispiel 25.2 und 25.4) zu erreichen. Die Tabletten wurden 65 min (Beispiel 25.1), 52 min (Beispiel 25.2), 80 min (Beispiel 25.3) und 55 min (Beispiel 25.4) bei der Zieltemperatur gehärtet. Bei Beispiel 25.1 und 25.3 wurde der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 1 beschrieben) ausgelöst, sobald die Einlasstemperatur die Zieleinlasstemperatur erreicht. Bei Beispiel 25.2 und 25.4 wurde der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur die Zielauslasstemperatur erreichte. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren der Beispiele 25.1 bis 25.4 ist in Tabellen 25.1.1 bis 25.4.1 dargestellt.
[00821] 11. Während des Härtungsverfahrens wurde die Pfannengeschwindigkeit von 7 auf 9
Upm (Beispiel 25.1 und 25.3) und von 10 auf 12 Upm (Beispiel 25.2 und 25.4) erhöht. Bei Beispielen 25.1 bis 25.4 wurden 20 g Magnesiumstearat als Antihaftmittel zugegeben. Das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Auslasstemperatureinstellung auf 30°C gekühlt.
[00822] 12. Nach dem Abkühlen wurde das Tablettenbett durch Verwendung einer Einlassein stellung von 53°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht war.
[00823] 13. Nachdem das Filmbeschichten vollendet war, wurde das Tablettenbett durch Ein stellen der Auslasstemperatur auf 27°C gekühlt. Das Tablettenbett wurde auf eine Auslasstemperatur von 30°C oder weniger gekühlt.
[00824] 14. Die Tabletten wurden ausgeladen.
[00825] Das in-vitro Testen umfassend Bruchfestigkeitstests wurde wie folgt durchgeführt: [00826] Gehärtete und beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP- 144/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3pm Säule unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 und 12,0 Std.
[00827] Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats durch Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
[00828] Die Ergebnisse sind in den Tabellen 25.1.2 bis 25.4.2 dargestellt. TABELLE 25.1.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHRENS FÜR BEISPIEL 25.1
Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einlass tempe- ratur (°C)2 Einstel lung Auslasstemperatur (°C) Tatsäch liche Auslass -tempe- ratur. (°C)3 Pfannen ge- schwin- digkeit (Upm) Bemerkungen 0 - 52 60 41 7 5 0 75 60 59 7 Beginn Härten 15 10 81 65 66 7 25 20 85 68 70 7 35 30 73 71 70 9 45 40 75 72 72 9 55 50 75 72 72 9 65 60 74 72 72 9 70 65 75 72 72 9 Ende Härten, Zugabe 20 mg Mg-St. 71 - 74 30 72 9 Beginn Kühlen 81 - 32 30 52 9 91 - 24 30 36 9 94 - 23 30 30 9 Ende Kühlen 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 am Auslass gemessene Temperatur TABELLE 25.1.2
Beispiel 25.1 Ungehärtet Gehärtet, Beschichtet Tabletten Dimensio nen Gewicht (mg) 401 (n= 120) - Bruchfestigkeit (N) 112 (n = 50) - 145/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 25.2.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHRENS FÜR BEISPIEL 25.2
Gesam te Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einlass Tempe ratur (°C)! Einstel lung Auslass tem peratur (eC) Tatsäch liche Auslass tempe- ratur (°03 Pfanne nge- schwin digkeit (rpm) Bemerkungen 0 - 69 65 46 10 3 - 75 65 53 10 13 - 85 70 65 10 23 - 90 75 69 10 33 0 90 77 77 10 Beginn Härten 43 10 78 77 75 10 53 20 79 77 77 10 63 30 81 77 77 10 73 40 80 77 77 12 83 50 79 77 77 12 85 52 80 77 77 12 Ende Härten, gebe 20 mg Mg-St. zu 86 - 80 30 77 12 Beginn Kühlen 96 - 37 30 54 12 106 - 29 25 47 12 116 - 24 25 30 12 Ende Kühlen 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 am Auslass gemessene Temperatur TABELLE 25.2.2
Beispiel 25.2 Ungehärtet Gehärtet, beschichtet Anfangsda ten gehärtet, beschichtet Zweite Testdaten Tabletten Dimensio- nen Gewicht (mg) 400 (n-120) " " Bruchfestigkeit (N) 103 (n = 40) - - n=6 n=6 Auflösung (% freigesetzt ) SGF 1 Std. - 23 24 2 Std. - 39 43 4 Std. - 62 70 6 Std. - 79 88 8 Std. - 90 99 12 Std. - 97 103 146/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 25.3.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHRENS FÜR BEISPIEL 25.3
Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einlass Temperatu r (°C)2 Einstel lung Einlass- temp. (°C) Tatsächlich e Aus-lass-temp. (°C)3 Pfanne nge- schwin digkeit (rpm) Bemerkungen 0 - 55 65 39 7 5 0 75 65 58 7 Beginn Härten 15 10 82 66 66 7 25 20 86 68 70 7 35 30 76 72 72 7 45 40 75 72 72 7 55 50 75 72 72 7 65 60 75 72 72 9 75 70 74 72 72 9 85 80 74 72 72 9 Ende Härten, Zugabe 20 mg Mg-St. 86 - 75 30 72 9 Beginn Kühlen 96 - 33 30 53 9 106 - 26 30 39 9 112 - 23 30 30 9 Ende Kühlen 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 am Auslass gemessene
Temperatur TABELLE 25.3.2
Beispiel 25.3 Ungehärtet Gehärtet, Beschichtet Anfangsda ten Gehärtet, Beschichtet zweite Testdaten Tabletten Dimensio nen Gewicht (mg) 400 (n = 120) - - Dicke (mm) - - - Durchmesser (mm) - - - Bruchfestigkeit (N) 111 (n = 40) - - 147/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 25.4.1: TEMPERATURPROFIL DES HÄRTUNGSVERFAHREN FÜR BEISPIEL 25.4
Ge samte Zeit (min.) Här tungs zeit (min.)1 Einlass temp. (°C)2 Einstel lung Auslass- temp. Tatsäch -liehe Auslass -temp. Pfanne nge- schwin digkeit (Upm) Bemerkungen 0 - 60 70 43 10 10 - 80 75 64 10 20 - 85 75 69 10 30 - 88 76 74 10 33 0 88 78 78 10 Beginn Härten 43 10 75 78 76 12 53 20 84 78 79 12 63 30 82 78 78 12 73 40 79 78 78 12 83 50 82 78 78 12 88 55 80 78 78 12 Ende Härten, Zugabe 20 g Mg St. 89 - 79 30 78 12 Beginn Kühlen 99 - 38 25 54 12 109 - 26 25 45 12 113 - 23 25 34 12 Ende Kühlen 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt,2 am Einlass gemessene Temperatur,3 am Auslass gemessene Temperatur 148/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 25.4.2
Beispiel 25.4 Ungehärtet Gehärtet, Beschichtet Anfangsda ten Gehärtet, Beschichtet Zweite Testdaten Tabletten Dimensio nen Gewicht (mg) 400 (n = 120) - - Dicke (mm) - - - Durchmesser (mm) - - - Bruchfestigkeit (N) 101 (n = 40) - - n=6 n=6 Auflösung (% freige-setzt) SGF 1 Std. - 25 29 2 Std. - 42 47 4 Std. - 66 73 6 Std. - 84 91 8 Std. - 96 99 12 Std. - 100 101 TABELLE 25.5
Dichte (g/cm3)1 Dichteänderung nach Härten (%)2 Ungehär tet 30 min härten 60 min härten Beispiel 25.1 1.205 1.153 1.138 -5.560 Beispiel 25.3 1.207 1.158 1.156 -4.225 der 3 gemessenen Tabletten;2 Die Dichteänderung nach dem Härten entspricht der beobachteten Dichteänderung in % der Tabletten, die für 60 min gehärtet wurden, im Vergleich zu den ungehärteten Tabletten. BEISPIEL 26 [00829] Im Beispiel 26 wurde eine randomisierte offene („open-label“), vier Behandlungen („four-treatment“) umfassende, vier Zeitspannen umfassende („four-period“), vier Behandlungslinien („four-way“) Einzeldosis-Überkreuzstudie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die pharmakokinetischen Charakteristika und relative Bioverfügbarkeit von drei manipulationssicheren Oxycodon-Formulierungen im nüchternen („fasted) und genährten („fed“) Zustand (10 mg Oxycodon-HCI Tabletten der Beispiele 7.1 bis 7.3, relativ zu der kommerziellen OxyContin® Formulierung (10 mg)) auszuwerten.
[00830] Die Behandlungen der Studie waren wie folgt:
Testbehandlungen: [00831] Behandlung 1A: 1 x Oxycodon-HCI 10 mg Tablette des Beispiels 7.3 (Formulierung 1A), verabreicht im nüchternen oder genährten Zustand. 149/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00832] Behandlung 1B: 1 x Oxycodon-HCI 10 mg Tablette des Beispiels 7.2 (Formulierung IB) , verabreicht im nüchternen oder genährten Zustand.
[00833] Behandlung 1C: 1 x Oxycodon-HCI 10 mg Tablette des Beispiels 7.1 (Formulierung IC) , verabreicht im nüchternen oder genährten Zustand.
Referenzbehandlung: [00834] Behandlung OC: 1 x OxyContin® 10 mg Tablette, verabreicht im nüchternen oder genährten Zustand.
[00835] Die Behandlungen wurden jeweils oral mit 8 oz. (240 ml) Wasser als Einzeldosis im nüchternen oder genährten Zustand verabreicht.
[00836] Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
Auswahl der Probanden
Selektionsverfahren [00837] Bei allen potentiellen Probanden wurden bei einem Auswahlbesuch, der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis-Verabreichung erfolgte, die folgenden Auswahlverfahren durchgeführt: [00838] - Einverständniserklärung [00839] - Gewicht, Größe, Bodymass Index (BMI), und demographische Daten [00840] - Auswertung der Einschluss/-Ausschlusskriterien.
[00841] - Medizinische Vorgeschichte und Medikationsvorgeschichte, umfassend Begleitmedi kation.
[00842] - Lebenszeichen - Blutdruck, Atemfrequenz, orale Temperatur und Pulsrate (nach ungefähr 5 min Sitzen) und Blutdruck und Pulsrate nach ungefähr 2 min Stehen und Pulsoximetrie (SP02), umfassend die Frage „wie fühlen Sie sich?“.
[00843] - Ärztliche Routineuntersuchung (kann alternativ beim Check-in zur Zeitspanne 1 durchgeführt werden).
[00844] - Klinische Laborauswertungen (umfassend Biochemie, Hämatologie, und Urinanalyse [UA]).
[00845] - 12-Ader Elektrokardiogramm (EG).
[00846] - Untersuchungen auf Hepatitis (umfassend Hepatitis B - Oberflächenantigen [HbsAg],
Hepatitis B - Oberflächenantikörper [HbsAb], Hepatitis C - Antikörper [Anti-HCV]), und ausgewählte Missbrauchsdrogen).
[00847] - Serum - Schwangerschaftstest (nur bei weiblichen Probanden).
[00848] - Test auf Serumfollikel-stimulierendes Hormon (FSH) (nur postmenopausale Frauen.)
Einschlusskriterien [00849] Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllten, wurden in die Studie aufgenommen.
[00850] - Männer und Frauen im Alter von 18 bis 50 (einschließlich).
[00851] - Körpergewicht im Bereich von 50 bis 100 kg (110 bis 220 Ibs) und BMI > 18 und £ 34 (kg/m2). 150/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00852] - Gesund und frei von bedeutenden abnormalen Befunden, wie sie durch medizinische
Vorgeschichte, ärztliche Untersuchung, Lebenszeichen und EG bestimmt wurden.
[00853] - Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene und verlässliche Methode der Verhütung benutzen (z.B. Sperre mit zusätzlichem Spermiziden Schaum oder Gelee, in der Gebärmutter befindliche Einheit, hormonelle Verhütung (hormonelle Kontrazeptiva alleine sind nicht akzeptabel)). Postmenopausale Frauen müssen > 1 Jahr nach der Menopause sein und müssen Serum FSH erhöhen.
[00854] - Bereit, alle Nahrung, die während der Studie bereitgestellt wird, zu essen. Ausschlusskriterien [00855] Die folgenden Kriterien schlossen potentielle Probanden aus der Studie aus.
[00856] - Frauen, die schwanger (positiver menschlicher beta Chorion-Gonadotropin-Test) sind oder stillen.
[00857] - Jegliche Vorgeschichte von oder gegenwärtiger Drogen- oder Alkoholmissbrauch für 5 Jahre.
[00858] - Eine Vorgeschichte von oder gegenwärtige Bedingungen, die mit der Medikamenten absorption, -Verteilung,- Metabolismus oder-Ausscheidung interferieren.
[00859] - Verwendung einer opioid-enthaltenden Medikation in den vergangenen dreißig Ta gen.
[00860] - Eine Vorgeschichte bekannter Empfindlichkeit gegenüber Oxycodon, Naltrexon, oder verwandter Verbindungen.
[00861] - Jegliche Vorgeschichte von häufiger Übelkeit oder von Erbrechen, unabhängig von der Ätiologie.
[00862] - Jegliche Vorgeschichte von Krämpfen oder Kopftraumata mit gegenwärtigen Folge krankheiten.
[00863] - Teilnahme an einer klinischen Medikamentenstudie während der dreißig Tage voran gehend der anfänglichen Dosis in dieser Studie.
[00864] - Jegliche erhebliche Krankheit während der dreißig Tag vor der anfänglichen Dosis in dieser Studie.
[00865] - Verwendung irgendwelcher Medikation umfassend Thyroidhormon-Ersatztherapie (hormonelle Verhütung ist erlaubt), Vitamine, Kräuter, und/oder Mineralersatzstoffe, während der sieben Tage vor der anfänglichen Dosis.
[00866] - Weigerung, sich von Essen 10 Std. vor und 4 Std. nach der Verabreichung oder 4
Std. nach der Verabreichung der Studien-Medikamente fern zu halten und sich von Koffein oder Xanthin während jeder Einweisung total fern zu halten.
[00867] - Konsum von alkoholischen Getränken innerhalb von achtundvierzig (48) Std. von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) oder irgendwann folgend auf die anfängliche Verabreichung des Studienmedikaments.
[00868] - Vorgeschichte von Rauchen oder Verwendung von Nikotinprodukten innerhalb von 45 Tagen von der Verabreichung des Studienmedikaments oder ein positiver Urin-Kotinintest.
[00869] - Blut oder Blutprodukte, die innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der Stu dienmedikamente gespendet wurden oder irgendwann während der Studie, außer wie es durch das klinische Studienprotokoll erfordert wurde.
[00870] - Positive Ergebnisse auf den Urin-Medikamententest, Alkoholtest beim Check-in bei jederZeitspanne, und HbsAg, HbsAb(wenn nicht immunisiert), Anti-HCV. 151/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00871] - Positiver Naloxon HCI-“Challenge“-Test.
[00872] - Anwesenheit von Gilbert's Syndrom oder jeglicher anderen hepatobiliaren Abnormali täten.
[00873] - Der Untersucher glaubt, dass der Proband aus anderem Grund / anderen Gründen, die nicht ausdrücklich angegeben sind, nicht geeignet ist.
[00874] Die Probanden, die alle Einschlusskriterien und keine der Auschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie randomisiert. Es war vorgesehen, dass ungefähr 34 Probanden randomi-siert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass 30 Probanden die Studie vollenden sollten. Jeglicher Proband, der abbrach, konnte ersetzt werden.
[00875] Die Probanden wurden durch den Zufallszuordnungsplan („random allocation schedule, RAS“) in einem 2:1 Verhältnis dem nüchternen oder genährten Zustand zugewiesen, wobei 20 Probanden zu einem nüchternen Zustand und 10 Probanden zu einem genährten Zustand randomisiert wurden.
Check-in Verfahren [00876] Am Tag -1 derZeitspanne 1 wurden die Probanden in die Studieneinheit gelassen und erhielten einen Naloxon-HCI Probentest („challenge test“). Die Ergebnisse des Tests mussten negativ sein, damit die Probanden in der Studie fortfahren durften. Vor und nach dem Naloxon-HCI wurden die Lebenszeichen und SP02 gemessen.
[00877] Die folgenden Verfahren wurden ebenfalls für alle Probanden beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt: [00878] - Verifikation der Einschluss-/ Ausschlusskriterien, umfassend Verifikation der Bereit schaft, sich nach den Koffein- oder Xanthinbeschränkungen zu richten.
[00879] - Ärztliche Routineuntersuchung nur beim Check-in der Zeitspanne 1 (falls nicht bei der
Selektion durchgeführt).
[00880] - Lebenszeichen - Blutdruck, Atemfrequenz und Pulsrate (nach ungefähr 5 min Sitzen) - und SP02, umfassend die Frage „wie fühlen Sie sich?“.
[00881] - Untersuchung auf Alkohol (im Wege von Alkoholtest - Röhrchen), Cotinin, und aus gewählte Missbrauchsdrogen.
[00882] - Urin-Schwangerschaftstest (bei allen weiblichen Probanden).
[00883] - Verifikation der Medikations- und ärztlichen Vorgeschichte.
[00884] - Begleitende Medikationsbeobachtung und - Aufzeichnung.
[00885] - Beobachtung und Aufzeichnung von ungünstigen Vorfällen.
[00886] Damit die Probanden ihre Teilnahme an der Studie fortsetzen, mussten die Ergebnisse der Drogenuntersuchung (umfassend Alkohol und Cotinin) vorhanden sein, und vor der Dosierung negativ sein. Zusätzlich wurde die fortgesetzte Einhaltung der begleitenden Medikation und weiteren Restriktionen beim Check-in und durchgehend durch die Studie in der geeigneten Quelldokumentation verifiziert.
[00887] Vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 wurden die Probanden in einer Behandlungssequenz randomisiert, bei welcher Test- und Referenzbehandlungen in einer spezifizierten Reihenfolge erhalten wurden. Die Behandlungssequenz gemäß dem Zufallszuordnungsplan (RAS) wurde von einem Biostatistiker vorbereitet, der nicht in der Auswertung der Ergebnisse der Studie involviert war. Die Randomisierung wurden in dieser Studie verwendet, um die Gültigkeit der statistischen Vergleiche über die Behandlungen zu verbessern.
[00888] Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 26.1 dargestellt. 152/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 26.1
Sequenz Zeitspanne 1 Zeitspanne 2 Zeitspanne 3 Zeitspanne 4 Behandlung 1 OC 1C 1A 1B 2 1A OC 1B 1C 3 1B 1A 1C OC 4 1C 1B OC 1A
Studienverfahren [00889] Die Studie umfasste 4 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspanne eine Auswaschzeitspanne („washout period“) von 7 Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Administration der Studienmedikamente bis zu 48 Std. nach der Administration der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std.-Verfahren zum Studienort zurück.
[00890] Bei jeder Studienzeitspanne wurden den Probanden eine der Test-Oxycodonformulierungen (10 mg) oder OxyContin® -10 mg Tabletten (OC) mit 240 ml Wasser, folgend einem 10 Std. Fasten über Nacht (für die nüchternen Behandlungen) verabreicht. Die Probanden, die nüchterne Behandlungen erhielten, setzten das Fasten nach der Dosierung für 4 Std. fort. Die Probanden, die genährte Behandlungen erhielten, begonnen die Standardmahlzeit (FDA Hochfettfrühstück) 30 min vor der Verabreichung des Medikaments. Die Probanden erhielten die Dosis 30 min nach dem Beginn der Mahlzeit, und es wurde für mindestens 4 Std. nach der Verabreichung der Dosis keine Nahrung zugelassen.
[00891] Die Probanden erhielten Naltrexon-HCI 50 mg Tabletten bei -12, 0, 12, 24 und 36 Std., relativ zu jeder Testformulierung oder OxyContin®-Dosierung.
[00892] Die Probanden standen oder waren in einer aufrechten, sitzenden Position, während sie ihre Dosis der Studienmedikation erhielten. Die Probanden verblieben mindestens 4 Std. in einer aufrechten Position.
[00893] Der klinischen Laborprobennahme ging ein Entzug (d.h. mindestens 10 Std.) von Nahrung (nicht umfassend Wasser) voraus. Das Fasten war für die Studientage, an denen keine Dosis verabreicht wurde, nicht erforderlich.
[00894] Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (einschließlich Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SP02 beobachtet.
[00895] Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1,1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8,10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
[00896] Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter („indwelling catheter“) und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer (6 ml -Zug K2EDTA Vacutainer® evakuierte Sammelröhrchen) genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandemmassenspektro-metrische Methode quantifiziert.
Studienabschlussverfahren [00897] Die folgenden Verfahren wurden in der Ambulanz für alle Probanden am Ende der Studie (Studienabschluss) oder bei Wegfall aus der Studie durchgeführt: [00898] - Begleitende Medikationsauswertung. 153/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00899] - Lebenszeichen und SP02, umfassend die Frage „wie fühlen Sie sich?“.
[00900] - Ärztliche Untersuchung.
[00901] - 12-Ader EKG.
[00902] - Klinische Laboruntersuchungen (umfassend Biochemie [nüchtern für mindestens 10
Std.], Hämatologie und Urinanalyse).
[00903] - Auswertung der ungünstigen Ereignisse.
[00904] - Serum-Schwangerschaftstest (nur für weibliche Probanden).
[00905] Die Ergebnisse dieser Studie sind in den Tabellen 26.2 bis 26.5 dargestellt. TABELLE 26.2: MITTLERE PLASMAPHARMAKOKINETISCHE MESSDATEN BEHANDLUNGEN 1A, 1B, 1C UND OC (GENÄHRTER ZUSTAND)
Behandlung A-genährt Cmax tmax AUC, AUCinf tl/2z Az tlafl (ng/mL) (Std.) (ng-Std./mL) (ng-Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.) N 12 12 12 11 12 12 12 MEAN 11.3 5.08 122 134 4.22 0.170 0.0833 SD 5.54 2.46 55.3 42.5 0.884 0.0292 0.195 MIN 0.372 1.00 1.13 86.2 3.34 0.114 0 MEDIAN 10.7 5.00 120 121 3.94 0.177 0 MAX 20.5 10.0 221 223 6.10 0.207 0.500 GEOMEAN 8.63 NA 85.8 128 NA NA NA Behandlung 1 B-genährt Cmax tmax AUCt AUCinf tl/2z λζ tlafl (ng/mL) (Std.) (ng-Std./mL) (ng-Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.) N 12 12 12 12 12 12 12 MEAN 14.2 5.25 133 134 4.37 0.164 0.0833 SD 3.36 1.48 40.2 40.3 0.947 0.0283 0.195 MIN 8.11 3.00 63.7 64.5 3.28 0.0990 0 MEDIAN 14.2 5.00 126 127 4.22 0.165 0 MAX 18.5 8.00 205 207 7.00 0.211 0.500 GEOMEAN 13.8 NA 127 128 NA NA NA Behandlung 1C-genährt Cmax tmax AUC, AUCin, tl/2z Az flaq (ng/mL) (Std.) (ng-Std./mL) (ng-Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.) N 12 12 12 12 12 12 12 MEAN 17.1 4.21 138 139 4.41 0.162 0.0417 SD 4.66 1.21 42.9 42.9 0.843 0.0263 0.144 MIN 11.6 1.50 91.4 92.5 3.43 0.107 0 MEDIAN 16.5 4.50 122 123 4.03 0.173 0 MAX 27.9 6.00 218 219 6.49 0.202 0.500 GEOMEAN 16.5 NA 133 134 NA NA NA 154/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt
Behandlung OC-genährt Cmax tmax AUCt AUCinf tl/2z λζ tlaa (ng/mL) (Std.) (ng-Std./mL) (ng-Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.) N 12 12 12 12 12 12 12 MEAN 13.2 3.17 142 143 4.83 0.146 0 SD 3.20 1.85 39.3 39.5 0.702 0.0189 0 MIN 8.85 1.00 95.2 95.9 3.93 0.105 0 MEDIAN 12.3 2.25 124 125 4.76 0.146 0 MAX 18.1 6.00 218 219 6.59 0.176 0 GEOMEAN 12.8 NA 137 138 NA NA NA NA = keine Angabe. TABELLE 26.3: MITTLERE PLASMAPHARMAKOKINETISCHE MESSDATEN BEHANDLUNGEN 1A, 1B, 1CUNDOC (NÜCHTERNER ZUSTAND)
Behandlung 1A-nüchtem Cmax tmax AUCt AUCinf tl/2z Az tlaq (ng/mL) (Std.) (ng-Std./mL) (ng-Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.) N 20 20 20 20 20 20 20 MEAN 8.84 4.60 109 111 4.66 0.156 0.0250 SD 2.25 1.90 20.1 20.3 1.26 0.0279 0.112 MIN 4.85 2.00 69.0 69.8 3.56 0.0752 0 MEDIAN 8.53 5.00 114 114 4.29 0.162 0 MAX 13.2 10.0 138 139 9.22 0.195 0.500 GEOMEAN 8.56 NA 108 109 NA NA NA Behandlung 1B-nüchtem Cmax ^max AUCt AUCinf t-|/2z Az t|aa (ng/mL) (Std.) (ng-Std./mL) (ng-Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.) N 19 19 19 19 19 19 19 MEAN 9.97 4.58 115 116 4.67 0.156 0 SD 1.82 1.18 23.8 23.8 1.24 0.0309 0 MIN 6.90 2.00 75.2 76.3 3.53 0.0878 0 MEDIAN 10.0 5.00 121 122 4.35 0.159 0 MAX 14.1 6.00 152 153 7.90 0.197 0 GEOMEAN 9.81 NA 113 114 NA NA NA Behandlung 1C-nüchtern Cmax tmax AUCt AUCinf tl/2z Az t|aa (ng/mL) (Std.) (ng-Std./mL) (ng-Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.) N 22 22 22 22 22 22 22 MEAN 13.6 3.75 110 111 4.18 0.169 0.0227 SD 3.79 1.38 18.5 18.5 0.594 0.0256 0.107 MIN 8.64 1.00 70.6 71.1 2.92 0.135 0 MEDIAN 12.9 3.75 112 113 4.13 0.169 0 MAX 23.7 6.00 142 143 5.14 0.237 0.500 GEOMEAN 13.2 NA 108 109 NA NA NA 155/180 AT 11 571 U1 2011-01-15 österreichisches
Patentamt
Behandlung OC-nüchtern Cmax tmax AUCt AUCinf tl/2z λζ t|act (ng/mL) (Std.) (ng-Std./mL) (ng-Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.) N 19 19 19 19 19 19 19 MEAN 9.73 2.82 114 115 4.82 0.154 0 SD 1.67 0.960 26.0 26.2 1.41 0.0379 0 MIN 7.38 1.00 76.3 77.8 3.11 0.0839 0 MEDIAN 9.57 3.00 112 112 4.37 0.159 0 MAX 13.2 5.00 181 183 8.27 0.223 0 GEOMEAN 9.60 NA 112 113 NA NA NA NA = keine Angabe. TABELLE 26.4: STATISTISCHE ERGEBNISSE DER OXVCODON-PHARMAKOKINETIK-MESSUNG: BIOVERFÜGBARKEIT BEISPIEL 7.1 BIS 7.3 TABLETTEN RELATIV ZU OXYCONTIN® 10 MG IM GENÄHRTEN ZUSTAND (POPULATION: VOLLE ANALYSE)
Vergleich (Test vs. Ref) Cm LS Mittleres Verhältnis (Test/Referenz)a ax 90% Konfidenz intervall13 AU LS Mittleres Verhältnis (Test/Referenz)a Ct 90% Konfidenz intervall13 1A vs. OC 67.5 [47.84, 95.161 62.6 [39.30,99.831 1B vs. OC 108.0 [76.59,152.331 92.9 [58.31,148.141 1C vs. OC 129.0 [91.54, 182.071 97.0 [60.83,154.52] a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen logarithmischen (ln)-Messwerts, kalkuliert durch Transformieren des In - Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert; Verhältnis des Mess-Mittelwertes für 1 n - transformierte Maße (ausgedrückt als %). In-transformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala (Test = Behandlung 1A, 1B, 1C; Referenz = Behandlung OC); b 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des Mess-Mittelwerts (ausgedrückt als %). Intransformierte Konfidenzgrenzen, rücktransformiert auf die lineare Skala. TABELLE 26.5: STATISTISCHE ERGEBNISSE DER OXVCODON-PHARMAKOKINETIK-MESSUNG: BIOVERFÜGBARKEIT BEISPIEL 7.1 BIS 7.3 TABLETTEN RELATIV ZU OXYCONTIN® 10 MG IM NÜCHTERNEN ZUSTAND (POPULATION: VOLLE ANALYSE)
Vergleich (Test vs. Ref) Cm; LS Mittleres Verhältnis (Test/Referenz)a 3X 90% Konfidenz intervall13 AU LS Mittleres Verhältnis (Test/Referenz)a Ct 90% Konfidenz intervall13 1A vs. OC 89.5 [82.76, 96.891 97.0 [92.26, 102.791 1B vs. OC 99.0 [91.33, 107.301 101.0 [95.42, 106.571 1C vs. OC 133.0 [123.23, 143.861 96.4 [91.43, 101.681 a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen logarithmischen (ln)- 156/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Messwerts, kalkuliert durch Transformieren des In - Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert; Verhältnis des Mess-Mittelwertes für In - transformierte Maße (ausgedrückt als %). In-transformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala (Test = Behandlung 1A, 1B, 1C; Referenz = Behandlung OC); b 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des Mess-Mittelwerts (ausgedrückt als %). Intransformierte Konfidenzgrenzen, rücktransformiert auf die lineare Skala. BEISPIEL 27 [00906] Im Beispiel 27 wurden die Oxycodon-HCl-Tabletten aus Beispiel 7.2, und aus Beispiel 14.2 bis 14.5 umfassend entsprechend 10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCI einer Auswahl an Tests auf die Manipulationssicherheit unterzogen, wobei mechanische Gewalt und chemische Extraktion angewendet wurden, um deren Widerstandsfähigkeit gegenüber physischer und chemischer Manipulation auszuwerten.
[00907] Die Testergebnisse werden mit den Kontrolldaten verglichen, definiert als Prozent des aktiven pharmazeutischen Bestandteils („Active Pharmaceutical Ingredient, API“), der bei den intakten Tabletten nach einer in-vitro Auflösung für 45 min in simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) freigesetzt wird. Dieser Vergleichswert wurde als ein Referenzpunkt ausgewählt, um die Höhe des API's abzuschätzen, die im Körper (nach 45 min) vorhanden ist, wenn das Produkt wie vorgeschrieben eingenommen wird. Die vorhandenen Ergebnisse für die gegenwärtig vermarktete Formulierung, OxyContin™, sind zum Vergleich ebenfalls dargestellt.
[00908] Es wurden 5 Tabletten mit verschiedener Stärke (10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCI, entsprechend Beispiel 7.2 und Beispielen 14.2 bis 14.5) hergestellt. Alle Tablettenstärken sind ungefähr von der selben Größe und Gewicht, daher wurde das Testen mit den begrenzenden Tablettenstärken mit dem niedrigsten API zu Hilfsstoff-Verhältnis (10 mg, Beispiel 7.2) und dem höchsten API zu Hilfsstoff-Verhältnis (40 mg, Beispiel 14.5) durchgeführt. Zusätzlich wurde das Grad 1-Testen mit den Zwischen-Tablettenstärken (15, 20 und 30 mg, Beispiele 14.2, 14.3 und 14.4) durchgeführt, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber physischer Manipulation und nachfolgender chemischer Extraktion, wenn ein Mörser und Pistill verwendet wurde, auszuwerten. Weitere Tests wurde bei diesen Tabletten nicht durchgeführt, da höhergradige Tests eine Kaffeemühle verwenden, was in ähnlichen Partikelgrößenverteilungen und einem ähnlichen Gehalt an extrahiertem API bei den gemahlenen begrenzenden Tabletten (Beispiele 7.2 und 14.5) resultiert.
[00909] Die experimentellen Techniken, die für diese Tests verwendet wurden, wurden so ausgelegt, dass sie Verfahren zum Simulieren und Auswerten üblicher Methoden des Missbrauchs bereitstellen. Es wurden vier Grade der Manipulationssicherheit allgemein definiert, um eine Abschätzung des relativen Grades der Manipulationssicherheit bereitzustellen. Es wurden verschiedene Vorgehensweisen beim Manipulieren betrachtet; diese umfassen mechanische Gewalt (die angewendet wird, um das Medikamentenprodukt zu beschädigen), Verfügbarkeit und Toxizität der Extraktionslösemittel, Länge der Extraktion und thermische Behandlung. Jeder höhere Grad der Manipulationssicherheit stellt eine Erhöhung des Grades der Schwierigkeit dar, der nötig ist, um ein Medikamentenprodukt zu manipulieren. Die Definitionen der Grade der Manipulationssicherheit, umfassend Beispiele der Ausrüstung und Reagenzien, sind in Tabelle 27.1 dargestellt. 157/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
TABELLE 27.1: DEFINITIONEN UND BEISPIELE DES TESTENS
Grad Definition Grad der Schwierigkeit Beispiele der Ausrüstung Beispiele des Reagenz 0 Geeignet, direkt ohne Vorbereitung mißbraucht zu werden Vernachlässigbar k.A. Keine 1 Leicht missbrauchbar durch eine Vielzahl von Mitteln ohne Reagenz oder mit einem leicht erhältlichen Reagenz, Reagenzien sind direkt einnehmbar und die Extraktionszeit ist kürzer Minimal Werkzeug zum Zerdrücken (Hammer, Schuh, Pillenbrechmaschine, etc) Wasser, Spirituosen (Vodka, Gin, etc.), Essig, Soda, Speiseöl 2 Leicht missbrauchbar mit zusätzlicher Vorbereitung, die etwas Planung erfordert Reagenzien sind direkt Mässig Werkzeuge für intravenöse Verabreichung, Mahlwerkzeug (Kaffemühle, Mixer), Mikrowellenofen 100%-iges Ethanol (Spiritus, Everclear) stark saure und basische einnehmbar, obwohl gesundheitsschädlicher, Extraktionszeit ist kürzer, und thermale Behandlung wird angewendet; Lösungen 3 Darstellung zum Missbrauch erfordert Kenntnisse der Medikamenten-chemie, umfasst weniger leicht erhältliche Reagenzien, kann industrielle Werkzeuge erfordern, umfasst komplexe Verfahren (z.B. 2-Phasen-Extraktion) Erheblich Schlagmühle (z.B. Fizzmill) Zusätzlich zu vorher erwähnten Lösemitteln: Methanol, Äther, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat. Manche Reagenzien sind gesundheitsschädlich und nicht direkt einnehmbar, Extraktionszeit und Temperatur sind erhöht
Testergebnisse
Kontrolldaten („eingenommen wie angewiesen“) und Spezifikationsgrenzen [00910] Das Auflösungs-Testen an den intakten Tabletten aus Beispiel 7.2, und aus Beispiel 14.2 bis 14.5, wurde in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C durchgeführt. Proben 158/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 wurden bei 45 min Auflösung genommen und durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Die Durchschnittsergebnisse einer dreifachen Analyse sind in Tabelle 27.2 dargestellt und mit den äquivalenten Daten für OxyContin™-10 mg Tabletten verglichen. TABELLE 27.2: KONTROLLERGEBNISSE - % API FREIGESETZT BEI 45 MIN. % Oxycodon HCl1 freigesetzt bei 45 min
OxyContin Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. Bsp. Probenherstellung M 7.2 14.2 14.3 14.4 14.5 10 mg (10 (15 (20 (30 (40 mg) mg) mg) mg) mg) Nichts 34 19 20 20 18 19 (intakte Tabletten) 1 relativ zur Sollstärke [00911] Zusätzlich enthält Tabelle 27.3 die 1-Stunden-Auflösungs-Spezifikationsgrenzen für jede der untersuchten Tabletten. Dies illustriert den Bereich der akzeptablen Medikamentenfrei-setzung bei 1 Std. für alle der in dieser Studie getesteten Formulierungen. Es sollte beachtet werden, dass die obere akzeptable Grenze für die in-vitro 1-Stunden-Freisetzung von Oxyco-don-HCI aus OxyContin-10 mg Tabletten 49% beträgt.
TABELLE 27.3: AUFLÖSUNG (% FREIGESETZT) SPEZIFIKATIONSGRENZEN
Produkt 1 Std. Spezifikationsgrenze Beispiel 7.2 15-35 Beispiel 14.2 15-35 Beispiel 14.3 15-35 Beispiel 14.4 15-35 Beispiel 14.5 15-35 OxyContin™ 10 29-49 mg
Grad 1-Testen [00912] Das Grad 1-Testen umfasste das Zerdrücken mit einem Mörser und Pistill und einfache Extraktion.
Grad 1-Ergebnisse-Zerdrücken [00913] Nach dem Zerdrücken in einem Mörser und Pistill wurde das in-vitro Testen dreifach für jedes Produkt unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C wie oben für die Kontrolldaten beschrieben durchgeführt. Die Tabletten des Beispiels 7.2 konnten unter Verwendung eines Mörsers und Pistills nicht zerdrückt werden, und daher wurde die Freisetzung des API im Vergleich zu den Kontrollergebnissen nicht erheblich erhöht. Obwohl es schwierig war, konnten die Tabletten der Beispiele 14.2 bis 14.5 (15,20, 30 und 40 mg Tabletten) in große Stücke unter Verwendung eines Mörser und Pistills zerbrochen werden, wobei wenig bis gar kein Pulver produziert wurde. Diese Reduzierung der Partikelgröße resultierte in einer höheren Freisetzung des API; jedoch stellt das Anschwellen der Tablettenmatrix, wenn sie in SGF aufgelöst wurde, Schutz gegenüber Dosierungsabfall („dose dumping“) bereit, da weniger als die Hälfte des API's nach 45 min freigesetzt wurde. Die OxyContin™ Tabletten wurden unter Verwendung eines Mörsers und Pistills leicht zu einem Pulver reduziert, was in der Freisetzung des meisten APIs resultierte. Figur 40 enthält repräsentative Bilder der zerdrückten Tabletten. Tabelle 27.4 enthält die durchschnittlichen Ergebnisse in Prozent API, das nach dem Zerdrücken freigesetzt wurde. 159/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 TABELLE 27.4: ERGEBNISSE FÜR ZERDRÜCKEN - % API, FREIGESETZT BEI 45 MIN Probenherstellung % Oxycodon HCl1 freigesetzt bei 45 min.
OxyContin TM 10 mg Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.2 (15 mg) Bsp. 14.3 (20 mg) Bsp. 14.4 (30 mg) Bsp. 14.5 (40 mg) Zerdrückte Tabletten 92 20 41 44 42 43 Kontrolle - intakte 34 19 20 20 18 19
Tabletten (45 min
Freisetzung)___ 1 relativ zur Sollstärke [00914] Zusätzlichen konnten die Tabletten aus Beispiel 14.5 nicht zwischen zwei Löffeln zerdrückt werden, was zeigte, dass zusätzlich Werkzeuge verwendet werden müssten, um die Tabletten zu zerdrücken. Umgekehrt wurden OxyContin™-Tabletten leicht zwischen zwei Löffeln zerdrückt.
Grad 1 -Ergebnisse - einfache Extraktion [00915] Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und aus Beispiel 14.2 bis 14.5 wurden in einem Mörser und Pistill zerdrückt und in einem Gelenkarbeits-Rüttler („wrist-action-shaker“) über einen 10°-Winkel 15 min in verschiedenen Lösemitteln bei Raumtemperatur heftig geschüttelt. Wie vorher erwähnt, blieben die Tabletten aus Beispiel 7.2 durch das Zerdrücken in einem Mörser und Pistill unbeeinflusst und die Extraktionsmengen wurden daher nicht erhöht. Die Tabletten aus Beispiel 14.2 bis 14.5 wurden vor der Extraktion unter Verwendung eines Mörsers und Pistills zerdrückt. Aufgrund des Anschwellens der Tablettenmatrix in den getesteten Lösemitteln blieben die zerdrückten Tabletten widerstandsfähig gegenüber umfassendem Dosierungsabfall, während die OxyContin™-Tabletten fast das gesamte API freisetzten. Tabelle 27.5 enthält die durchschnittliche Menge an API, das bei jedem Lösemittel freigesetzt wurde.
TABELLE 27.5: ERGEBNISSE DER EINFACHEN EXTRAKTION - % FREIGESETZTES API BEI 15 MINUTEN % freigesetztes Oxycodon HCl1 Zerdrückte Tabletten in Extraktions-Lösemittel OxyContin TM (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.2 (15 mg) Bsp. 14.3 (20 mg) Bsp. 14.4 (30 mg) Bsp. 14.5 (40 mg) Wasser 92 8 32 30 28 51 40% EtOH (v/v) 101 5 24 18 22 40 Essig 102 11 28 35 41 54 Speiseöl 79 0 2 1 2 6 0.026M Sodalösung 95 6 26 25 29 50 Kontrolle - intakte 34 19 20 20 18 19 Tabletten (45 min Freisetzung) 1 relativ zur Sollstärke 160/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Grad 2-Testen [00916] Das Grad 2-Testen umfasste Mahlen, simulierte intravenöse (IV) Bereitstellung, thermische Behandlung und Extraktion.
Grad 2-Ergebnisse-Mahlen [00917] Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und Beispiel 14.5 wurden in einer Cuisanart® - Kaffeemühle mit rostfreien Stahlblättern (Model DCG-12BC) 1 min gemahlen. Der Energieausstoß der Kaffeemühle (1 min) wurde als 10,5 kJ bestimmt. Material äquivalent zu einer Dosierungseinheit wurde dreifach entfernt und durch Auflösungs-Testen unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C, wie für die Kontrolldaten oben beschrieben, analysiert. Nach 1 min wurden die Tabletten aus Beispiel 7.2 und Beispiel 14.5 auf ähnliche Partikelgrößenverteilungen gemahlen, was darin resultierte, dass beide Tablettenstärken ungefähr die Hälfte des API's freisetzten. Die OxyCon-tin™-Tabletten wurden in eine Mischung aus größeren Stücken und etwas Pulver gemahlen, was in einer fast vollständigen Freisetzung des API's resultierte. Tabelle 27.6 enthält die durchschnittliche Menge des API's, die aus den gemahlenen Tabletten freigesetzt wurde. Wie vorher erwähnt schwellen die gemahlenen Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 und werden gelatinös. Dieses Phänomen bietet Schutz gegenüber Dosierungsabfall. Figur 41 enthält repräsentative Bilder der gemahlenen Tabletten vor und nach der Auflösung.
TABELLE 27.6: ERGEBNISSE DES MAHLENS - % FREIGESETZTES API BEI 45 MIN % freigesetztes Oxycodon HCl1 Probenherstellung OxyContin (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg) Gemahlene Tabletten 93 47 52 Kontrolle - intakte 34 19 19 Tabletten (45 min Freisetzung) 1 relativ zur Sollstärke
Relative in-vitro Auflösungsrate [00918] Um die relative Freisetzungsrate des API's festzustellen, wurden alle 5 min von t=0 bis t=40 min für die gemahlenen Tabletten aus Beispiel 7.2 (Kaffeemühle) und die zerdrückten OxyContin™-10 mg Tabletten (Mörser und Pistill) Auflösungsproben genommen. Die OxyCon-tin™-Tablette kann leichter und wirksamer unter Verwendung eines Mörsers und Pistills zerdrückt werden. Obwohl aus den gemahlenen Tabletten des Beispiels 7.2 über 45 min ungefähr die Hälfte des API's freigesetzt wird, wird es in einer schrittweisen Rate freigesetzt, die für ein Produkt mit kontrollierter Freisetzung charakteristisch ist. Ein Dosierungsabfall wird nicht beobachtet. Umgekehrt resultiert die Auflösung von gemahlenen OxyContin™-Tabletten in einem kompletten Dosierungsabfall innerhalb von 10 min. Dies wird in Figur 42 illustriert.
Partikelgrößenverteilung der gemahlenen Tabletten [00919] Die gemahlenen Tabletten (Kaffemühle) aus Beispiel 7.2 und 14.5 und die zerdrückten OxyContin™-10 mg Tabletten (Mörser und Pistill) wurden durch Sieben analysiert, um die Partikelgrößenverteilung des gemahlenen Materials auszuwerten. Die Tabletten wurden 12 min durch Vibration gesiebt. Die verwendeten Siebe und die entsprechenden Maschengrößen sind in Tabelle 27.7 dargestellt. Wie in den Partikelgrößenverteilungsgraphen in Figur 43 gezeigt, sind 70 bis 80% der gemahlenen Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 größer als 600 pm. Die 161/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 große Partikelgröße des gemahlenen Materials ist wahrscheinlich unangenehm zum Schnupfen. OxyContin™ 10 mg resultierte in einer viel kleineren Partikelgrößenverteilung.
TABELLE 27.7: SIEBGRÖßEN UND ENTSPRECHENDE MASCHENGRÖßE
Sieb Nr. Maschengröße (pm) 30 600 40 425 60 250 80 180 120 125 200 75 325 45
Ergebnisse des Grads 2 - simulierte intravenöse Bereitstellung [00920] Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 wurden in der Kaffeemühle (wie oben beschrieben) gemahlen und auf einen Löffel platziert. Die OxyContin™ 10 mg Tabletten wurden zwischen zwei Löffeln zerdrückt. Es wurden 2 ml Wasser zu jedem Löffel zugegeben, um das Medikamentenprodukt zu extrahieren oder aufzulösen. Die gemahlenen Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 wurden, nachdem das Wasser zugegeben wurde, viskos, was darin resultierte, dass eine kleine Menge (< 0,3 ml) der Flüssigkeit in eine Insulinspritze gezogen und auf den API-Gehalt analysiert werden konnte. Es wurde sehr wenig API entdeckt. Bei den zerdrückten OxyContin 10 mg Tabletten wurde ungefähr 1 ml umfassend die Hälfte des API's entdeckt. Tabelle 27.8 umfasst die Ergebnisse der simulierten intravenösen Bereitstellung.
TABELLE 27.8: ERGEBNISSE DER SIMULIERTEN IV - % API FREIGESETZT % freigesetztes Oxycodon HCl1 Probenherstellung OxyContin TM (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg) Simulierte intravenöse Bereitstellung 49 1 4 Kontrolle - intakte Tabletten (45 min Freisetzung) 34 19 19 1 relativ zur Sollstärke
Grad 2 Ergebnisse - thermische Behandlung [00921] Die thermische Behandlung wurde in der Mikrowelle versucht; jedoch war das Testen in kleinen Wasservolumina nicht erfolgreich. Das gemahlene Tablettenmaterial aus Beispiel 7.2 und 14.5 konnte nicht in 10 bis 20 ml kochendem Wasser gehalten werden, daher wurde die Wassermenge auf 100 ml erhöht. Nach 3 min bei hoher Leistung in einem 800 Watt Mikrowellenofen (GE Model JE835) wurde die verbleibende Flüssigkeit auf API-Gehalt analysiert. Zusätzlich wurde die Extraktion in einer kleinen Menge kochendem Wasser ausgewertet, indem 10 ml kochendes Wasser in ein Fläschchen, enthaltend eine zermahlene Tablette, zugegeben wurde. Das Fläschchen wurde 15 min heftig geschüttelt. Wie in Tabelle 27.9 gezeigt, behielt die gemahlene Tablette nach Anwendung der thermischen Behandlung die Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung, die den kompletten Dosierungsabfall verhinderten. Das Mikrowellenexperiment wurde nicht mit zerdrückten OxyContin Tabletten durchgeführt; jedoch sind Ver- 162/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 gleichsdaten aus dem Experiment mit kochendem Wasser dargestellt.
TABELLE 27.9: ERGEBNISSE DER THERMISCHEN BEHANDLUNG - % API FREIGESETZT % freigesetztes Oxycodon HCl1 Probenherstellung OxyContin (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg) Gemahlene Tabletten in 100 ml heißem Wasser (Mikrowelle 3 min) Gemahlene Tabletten in 10 ml heißem Wasser (15 min geschüttelt) N/A 89 44 58 52 61 Kontrolle - intakte Tabletten (45 min Freisetzung 34 19 19 1 relativ zur Sollstärke
Grad 2-Ergebnisse - Extraktion [00922] Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 wurden in einer Kaffeemühle (wie mit dem oben beschriebenen Verfahren) gemahlen und nachfolgend in verschiedenen Lösemitteln bei Raumtemperatur 15 min geschüttelt. Die OxyContin™ Tabletten wurden unter Verwendung eines Mörsers und Pistills zerdrückt. Tabelle 27.10 enthält die durchschnittliche Menge des API, die in jedem Lösemittel freigesetzt wurde. Die gemahlenen Tabletten blieben in einer Vielzahl an Lösemitteln widerstandfähig gegenüber umfassendem Dosierungsabfall.
TABELLE 27.10: EXTRAKTIONSERGEBNISSE - % FREIGESETZTES API BEI 15 MIN
% freigesetztes Oxycodon HCIT
Gemahlene Tabletten bei Extraktionslösemittel OxyContin (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg) 100% EtOH 96 53 48 0.1N HCl 97 45 51 0.2N NaOH 16 27 17 Kontrolle - intakte 34 19 19 Tabletten (45 min Freisetzung) 1 relativ zur Sollstärke
Grad 3-Testen [00923] Das Grad 3-Testen umfasste Extraktion für 30 min bei Raumtemperatur (RT) und 50°C. Grad 3-Ergebnisse - Fortgeschrittene Extraktion (RT, 50°C) [00924] Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 wurden in einer Kaffeemühle (wie durch das oben beschriebene Verfahren) gemahlen und nachfolgend in verschiedenen Lösemitteln 60 min bei Raumtemperatur heftig geschüttelt. Zusätzlich wurden die gemahlenen Tabletten in verschiedenen Lösemitteln, die 60 min bei 50°C unter Verwendung eines geheizten Wasserbades gehalten wurden, extrahiert. In jedem Fläschchen wurden Rührfische platziert, um die Flüssigkeit zu rühren. Nach 1 Std. Extraktion behielten die gemahlenen Tabletten einige Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung, die Schutz gegenüber kompletten Dosierungsabfall bieten. Die Extraktion bei erhöhten Temperaturen ist aufgrund der erhöhten Löslichkeit der Tablettenmatrix bei höheren Temperaturen in den meisten getesteten Lösemitteln nicht erheblich wirksamer. In der Tabelle 27.11 sind die freigesetzten Mengen für die Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 mit 163/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 der 15 minütigen Extraktion für die zerdrückten OxyContin™ 10 mg Tabletten verglichen.
TABELLE 27.11: ERGEBNISSE DER FORTGESCHRITTENEN EXTRAKTION - % FREIGESETZTES API BEI 60 MIN
Gemahlene Tabletten in Extraktionslöse mittel % freigesetztes Oxycodon1 (RT) *OxyCon- Bsp. 7.2 Bsp. tin (10 mg) 14.5 (10 mg) (40 mg) % freigesetztes Oxycodon1 (50°C) *OxyCon- Bsp. 7.2 Bsp. tin (10 mg) 14.5 10 mg (40 mg) 40% Ethanol (v/v) 101 55 56 N/A 61 65 100% Ethanol 96 66 61 78 67 Speiseöl 79 2 4 7 4 0.1 N HCl 97 58 62 62 69 0.2N NaOH 16 38 35 41 17 70% Isopropanol (v/v) 97 48 35 49 69 Aceton 60 37 38 N/A N/A Methanol 92 71 82 72 61 Ethylacetat 83 25 5 39 30 Ether 78 10 2 N/A N/A Kontrolle -intakte Tabletten (45 min Freisetzung) 34 19 19 34 19 19 1 relativ zur Sollstärke; * Daten für zerdrücktes OxyContin bei 15 min zum Vergleich. BEISPIEL 28 [00925] Im Beispiel 28 wurde eine randomisierte offene („open-label“) Einzelzentrums-(„single center“) Einzeldosis zweifache („two-way“), zwei Zeitspannen umfassende Überkreuzstudie mit zwei Behandlungslinien („two-treatment“) an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die Bioäquivalenz der Oxycodon-HCI (10 mg) Formulierung aus Beispiel 14.1 relativ zu der kommerziellen OxyContin Formulierung (10 mg) im ernährten Zustand auszuwerten.
[00926] Die Studienbehandlungen waren wie folgt: [00927] Testbehandlung: 1 x Tablette aus Beispiel 14.1 (10 mg Oxycodon HCl) [00928] Referenzbehandlung: 1 x OxyContin® 10 mg Tablette [00929] Die Behandlungen wurden jeweils oral im ernährten Zustand als Einzeldosis mit 8 oz. (240 ml) Wasser verabreicht.
[00930] Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren. 164/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
Auswahl der Probanden [00931] Die Selektionsverfahren wurden wie für Beispiel 26 durchgeführt.
[00932] Probanden, die die Einschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben erfüllten, wurden von der Studie eingeschlossen. Potentielle Probanden wurden gemäß den Ausschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben aus der Studie ausgeschlossen, ausser dass Punkt 11 der Ausschlusskriterien für diese Studie sich auf die „Weigerung, sich in den 4 Std. nach der Verabreichung der Studienmedikamente von Nahrung fern zu halten und sich von Koffein oder Xanthin während jeder Einweisung komplett fernzuhalten“ bezieht.
[00933] Probanden, die alle Einschlusskriterien, und keine der Ausschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie randomisiert. Es wurde angenommen, dass ungefähr 84 Probanden ran-domisiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass ungefähr 76 Probanden die Studie vollenden würden.
Check-in - Verfahren [00934] Die Check-in Verfahren, die am Tag -1 der Zeitspanne 1 und beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt wurden, wurden wie in Beispiel 26 durchgeführt. Die Laborproben vor der Dosierung (Tag -1, nur Zeitspanne 1) (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) wurden genommen, nachdem die Lebenszeichen und SP02 nach einem Fasten über Nacht (10 Std.) gemessen worden waren.
[00935] Die Probanden wurden vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 gemäß dem Zufallszuord-nungssplan („random allocation schedule, RAS“) zufällig einer Behandlungssequenz wie für Beispiel 26 beschrieben zugeteilt. Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 28.1 dargestellt. TABELLE 28.1
Zeitspanne 1 Zeitspanne 2 Sequenz Behandlung 1 1xOxyContin®10mg 1x Beispiel 14.1 2 1x Beispiel 14.1 1xOxyContin®10mg
Studienverfahren [00936] Die Studie umfasste 2 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspannen eine Auswaschzeitspanne von mindestens sechs Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Administration der Studienmedikamente bis zu 48 Std. nach der Administration der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std. Verfahren zum Studienort zurück.
[00937] Bei jeder Studienzeitspanne wurden die Probanden folgend auf ein Fasten über Nacht von 10 Std. mit einer Standardmahlzeit (FDA, Hochfettfrühstück) 30 min vor der Verabreichung entweder der Formulierung aus Beispiel 14.1 oder der OxyContin® 10 mg Tabletten mit 240 ml Wasser ernährt. Nach der Dosisverabreichung war für mindestens 4 Std. keine Nahrung zugelassen.
[00938] Die Probanden erhielten Naltrexon-HCI 25 mg Tabletten bei -12, 0 und 12 Std. relativ zu der Formulierung des Beispiels 14.1 oder zu der OxyContin® Dosis.
[00939] Die Probanden standen oder waren in einer aufrecht sitzenden Position, während sie ihre Dosis der Formulierung des Beispiels 14.1 oder OxyContin® erhielten. Die Probanden verblieben ein Minimum von 4 Std. in einer aufrechten Position.
[00940] An den Studientagen ohne Dosisverabreichung war Fasten nicht erforderlich. 165/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00941] Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (umfassend Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SP02 beobachtet.
[00942] Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
[00943] Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandem-massenspektrometrische Methode quantifiziert.
[00944] Die Studienbeendigungsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
[00945] Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 28.2 dargestellt. TABELLE 28.2: STATISTISCHE ERGEBNISSE DER PHARMAKOKINETISCHEN MESSDATEN FÜR OXYCODON: BIOVERFÜGBARKEIT DER FORMULIERUNG AUS BEISPIEL 14.1 RELATIV ZU OXY-CONTIN® 10 MG IM GENÄHRTEN ZUSTAND (POPULATION: VOLLE ANALYSE) LS Mil telwert3 Test/Referenzc 90% Konfidenzintervall*1 Messwert N (Test)0 N (Referenz)0 Cmax (ng/mL) 79 13.9 81 13.3 105 (101.06; 108.51) AUCt (nq*Std./mL) 79 138 81 145 95.7 (93.85 ; 97.68) AUCinf (ng*Std./mL) 79 139 81 146 95.6 (93.73; 97.53) a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen Logarithmus (In) kalkuliert durch Transformieren des In - Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert; b Test = Bsp. 14.1 Tablette; Referenz = OxyContin® 10 mg Tablette c Verhältnis des Mess-Mittelwertes für In - transformierte Maße (ausgedrückt als %). In-rücktransformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala d 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des metrischen Mittelwerts (ausgedrückt als %). Intransformierte Konfidenzgrenzen, transformiert auf die lineare Skala.
[00946] Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten aus Beispiel 14.1 den OxyContin® 10 mg Tabletten im genährten Zustand bioäquivalent sind. BEISPIEL 29 [00947] Im Beispiel 29 wurde eine randomisierte offene, zwei Behandlungslinien umfassende, zwei Zeitspannen umfassende, zwei Wege Einzelzentrums- („Single center“) Einzeldosis-Überkreuzstudie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die Bioäquivalenz der Oxycodon HCl (10 mg) Formulierung aus Bsp. 14.1 im nüchternen Zustand relativ zu der kommerziellen OxyContin® Formulierung (10 mg) auszuwerten.
[00948] Die Studienbehandlungen waren wie folgt: [00949] Testbehandlung: 1 x Tablette des Beispiels 14.1 (10 mg Oxycodon-HCI) [00950] Referenzbehandlung: 1 x OxyContin® 10 mg Tablette [00951] Die Behandlungen wurden jeweils oral mit 8 oz. (240 ml) Wasser als Einzeldosis im nüchternen Zustand verabreicht. 166/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00952] Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
Auswahl der Probanden [00953] Die Selektionsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
[00954] Probanden, die die Einschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben erfüllten, wurden in der Studie eingeschlossen. Potentielle Probanden wurden gemäß den Ausschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben aus der Studie ausgeschlossen.
[00955] Probanden, die alle Einschlusskriterien und keine Auschlusskriterien erfüllten, wurden in der Studie randomisiert. Es war vorgesehen, dass ungefähr 84 Probanden randomisiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass ungefähr 76 Probanden die Studie vollenden würden.
Check-in Verfahren [00956] Die Check-in Verfahren, die am Tag -1 derZeitspanne 1 und beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt wurden, wurden wie in Beispiel 26 beschrieben durchgeführt. Die Laborproben vorder Dosierung (Tag -1, Zeitspanne 1) (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) wurden genommen, nachdem die Lebenszeichen und SP02 nach einem Fasten über Nacht (10 Std.) gemessen worden waren.
[00957] Die Probanden wurden vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 gemäß dem Zufallszuordnungsplan („random allocation schedule, RAS“) zufällig einer Behandlungssequenz wie für Beispiel 26 beschrieben zugeteilt. Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 29.1 dargestellt. TABELLE 29.1
Zeitspanne 1 Zeitspanne 2 Sequenz Behandlung 1 1xOxyContin®10mg 1x Beispiel 14.1 2 1x Beispiel 14.1 1xOxyContin®10mg
Studienverfahren [00958] Die Studie umfasste 2 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspanne eine Auswaschzeitspanne von mindestens sechs Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Administration der Studienmedikamente bis zu 48 Std. nach der Administration der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std.-Verfahren zum Studienort zurück.
[00959] Bei jeder Studienzeitspanne wurden den Probanden die Formulierung des Beispiels 14.1 oder OxyContin® 10 mg Tabletten mit 240 ml Wasser folgend auf ein 10 stündiges Fasten über Nacht verabreicht. Die Probanden enthielten sich weiterhin mindestens 4 Std. nach der Dosisverabreichung der Nahrung.
[00960] Die Probanden erhielten Naltrexon-HCI 25 mg Tabletten bei -12,0, 12 Std. relativ zu der Formulierung aus Beispiel 14.1 oder zu der OxyContin® Dosis.
[00961] Die Probanden standen oder waren in einer aufrecht sitzenden Position, während sie ihre Dosis der Formulierung aus Beispiel 14.1 oder OxyContin® erhielten. Die Probanden verblieben mindestens 4 Std. in einer aufrechten Position.
[00962] Der klinischen Laborprobennahme (Tag-1) ging ein Entzug (d.h. mindestens 10 Std.) 167/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 von Nahrung (nicht umfassend Wasser) voraus. Das Fasten war für die Studientage ohne Dosisverabreichung nicht erforderlich.
[00963] Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (umfassend Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SP02 beobachtet.
[00964] Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
[00965] Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandem-massenspektrometrische Methode quantifiziert.
[00966] Die Studienabschlussverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
[00967] Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 29.2 dargestellt. TABELLE 29.2: STATISTISCHE ERGEBNISSE DER PHARMAKOKINETISCHEN MESSDATEN FÜR OXYCODON: BIOVERFÜGBARKEIT DER FORMULIERUNG AUS BEISPIEL 14.1 RELATIV ZU OXY-CONTIN® 10 MG IM NÜCHTERNEN ZUSTAND (POPULATION: VOLLE ANALYSE) LS Mi ttelwert3 Test/ Referenz0 90% Konfidenz Intervall Messwert N (Test)0 N (Referenz)0 Cmax (nq/mL) 81 9.36 81 9.15 102 (99.35,105.42) AUCt (nq*Std./mL) 81 107 81 109 98.3 (95.20,101.48) AUCinf (ng*Std./mL) 81 108 81 110 98.0 (94.94,101.19) a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen Logarithmus (In) kalkuliert durch Transformieren des In - Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert; b Test = Bsp. 14.1 Tablette; Referenz = OxyContin® 10 mg Tablette c Verhältnis des Mess-Mittelwertes für In - transformierte Maße (ausgedrückt als %). In-rücktransformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala d 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des metrischen Mittelwerts (ausgedrückt als %). Intransformierte Konfidenzgrenzen, transformiert auf die lineare Skala.
[00968] Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten aus Beispiel 14.1 den OxyContin® 10 mg Tabletten im nüchterenen Zustand bioäquivalent sind. BEISPIEL 30 [00969] Im Beispiel 30 wurde eine randomisierte offene, zwei Behandlungslinien umfassende, zwei Zeitspannen umfassende, zwei Wege umfassende Einzelzentrums- Einzeldosis Überkreuzstudie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die Bioäquivalenz der Oxycodon HCl (40 mg) Formulierung aus Bsp. 14.5 im genährten Zustand relativ zu der kommerziellen OxyContin® Formulierung (40 mg) auszuwerten.
[00970] Die Studienbehandlungen waren wie folgt: [00971] Testbehandlung: 1 x Tablette aus Beispiel 14.5 (40 mg Oxycodon HCl) [00972] Referenzbehandlung: 1 x OxyContin® 40 mg Tablette 00451 [00973] Die Behandlungen wurden jeweils oral mit 8 oz. (240 ml) Wasser als Einzeldosis im 168/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 genährten Zustand verabreicht.
[00974] Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
Probandenauswahl [00975] Die Selektionsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben ausgeführt.
[00976] Probanden, die die Einschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben erfüllten, wurden von der Studie eingeschlossen. Potentielle Probanden wurden gemäß den Ausschlusskriterien wie für Beispiel 26 aus der Studie ausgeschlossen, ausser dass Punkt 11 der Ausschlusskriterien für diese Studie sich auf die „Weigerung, sich in den 4 Std. nach der Verabreichung der Studienmedikamente von Nahrung fern zu halten und sich von Koffein oder Xanthin während jeder Einweisung komplett fernzuhalten“ bezieht.
[00977] Probanden, die alle Einschlusskriterien, und keine der Ausschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie randomisiert. Es wurde angenommen, dass ungefähr 84 Probanden ran-domisiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass ungefähr 76 Probanden die Studie vollenden würden.
Check-in - Verfahren [00978] Die Check-in Verfahren, die am Tag -1 der Zeitspanne 1 und beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt wurden, wurden wie in Beispiel 26 durchgeführt. Die Laborproben vor der Dosierung (Tag-1, nur Zeitspanne 1) (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) wurden genommen, nachdem die Lebenszeichen und SPO2 nach einem Fasten für ein Minimum von 4 Std. gemessen worden waren.
[00979] Die Probanden wurden vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 gemäß dem Zufallszuord-nungssplan („random allocation schedule, RAS“) zufällig einer Behandlungssequenz wie für Beispiel 26 beschrieben zugeteilt. Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 30.1 dargestellt. TABELLE 30.1
Zeitspanne 1 Zeitspanne 2 Sequenz Behandlung 1 IxOxyContin® 40 mg 1x Beispiel 14.5 2 1x Beispiel 14.5 IxOxyContin® 40 mg
Studienverfahren: [00980] Die Studie umfasste 2 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspanne eine Auswaschzeitspanne von mindestens sechs Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Verabreichung der Studienmedikamente bis 48 Std. nach der Verabreichung der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std.-Verfahren zum Studienort zurück.
[00981] Bei jeder Studienzeitspanne wurden die Probanden folgend auf ein Fasten über Nacht von 10 Std. 30 min vor der Verabreichung entweder der Formulierung aus Beispiel 14.5 oder der OxyContin® 40 mg Tabletten mit 240 ml Wasser mit einer Standardmahlzeit (FDA, Hochfettfrühstück) ernährt. Nach der Dosierung war für mindestens 4 Std. keine Nahrung zugelassen.
[00982] Die Probanden erhielten Naltrexon-HCI 50 mg Tabletten bei -12,0, 12, 24 und 36 Std. relativ zu der Formulierung des Beispiels 14.5 oder zu der OxyContin® Dosisverabreichung. 169/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00983] Die Probanden standen oder waren in einer aufrecht sitzenden Position während sie ihre Dosis der Formulierung des Beispiels 14.5 oder von OxyContin® erhielten. Die Probanden verblieben ein Minimum von 4 Std. in einer aufrechten Position.
[00984] An den Studientagen ohne Dosisverabreichung war Fasten nicht erforderlich.
[00985] Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (umfassend Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SP02 beobachtet.
[00986] Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
[00987] Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandem-massenspektrometrische Methode quantifiziert.
[00988] Die Studienbeendigungsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
[00989] Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 30.2 dargestellt. TABELLE 30.2: STATISTISCHE ERGEBNISSE DER PHARMAKOKINETISCHEN MESSDATEN FÜR OXYCODON: BIOVERFÜGBARKEIT DER FORMULIERUNG AUS BEISPIEL 14.5 RELATIV ZU OXYCONTIN® 40 MG IM GENÄHRTEN ZUSTAND (POPULATION: VOLLE ANALYSE) LS Mi ttelwerf Test/ Referenz0 90% Konfidenzintervall*1 Messwert N (Test)“ N (Referenz)6 Cmax (ng/mL) 76 59.8 80 59.9 99.9 (95.40,104.52) AUCt (nq*Std./mL) 76 514 80 556 92.5 (90.01 , 94.99) AUCinf (ng*Std./mL) 76 516 80 558 92.4 (90.00,94.96) a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen Logarithmus (In) kalkuliert durch Transformieren des In - Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert; b Test = Bsp. 14.5 Tablette; Referenz = OxyContin® 40 mg Tablette c Verhältnis des Mess-Mittelwertes für In - transformierte Maße (ausgedrückt als %). In-rücktransformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala d 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des metrischen Mittelwerts (ausgedrückt als %). Intransformierte Konfidenzgrenzen, transformiert auf die lineare Skala.
[00990] Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten aus Beispiel 14.5 den OxyContin® 40 mg Tabletten im genährten Zustand bioäquivalent sind. BEISPIEL 31 [00991] Im Beispiel 31 wurde eine randomisierte offene, zwei Behandlungslinien umfassende, zwei Zeitspannen umfassende, zwei Wege umfassende Einzelzentrums- Einzeldosis-Überkreuzstudie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die Bioäquivalenz der Oxycodon HCl (40 mg) Formulierung im nüchternen Zustand relativ zu der kommerziellen OxyContin® Formulierung (40 mg) auszuwerten.
[00992] Die Studienbehandlungen waren wie folgt: [00993] Testbehandlung: 1 x Tablette aus Beispiel 14.5 (40 mg Oxycodon HCl) 170/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 [00994] Referenzbehandlung: 1 x OxyContin® 40 mg Tablette [00995] Die Behandlungen wurden jeweils oral mit 8 oz. (240 ml) Wasser als Einzeldosis im nüchternen Zustand verabreicht.
[00996] Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
Probandenauswahl [00997] Die Selektionsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
[00998] Probanden, die die Einschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben erfüllten, wurden in der Studie eingeschlossen. Potentielle Probanden wurden gemäß den Ausschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben aus der Studie ausgeschlossen.
[00999] Probanden, die alle Einschlusskriterien und keine der Auschlusskriterien erfüllten, wurden in der Studie randomisiert. Es wurde vorgesehen, dass ungefähr 84 Probanden rando-misiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass ungefähr 76 Probanden die Studie vollenden würden.
Check-in Verfahren [001000] Die Check-in Verfahren, die am Tag -1 der Zeitspanne 1 und beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt wurden, wurden wie in Beispiel 26 durchgeführt. Die Laborproben vorder Dosierung (Tag-1, nur Zeitspanne 1) (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) wurden genommen, nachdem die Lebenszeichen und SP02 nach einem Fasten für ein Minimum von 4 Std. gemessen worden waren.
[001001] Die Probanden wurden vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 gemäß dem Zufallszuordnungsplan („random allocation schedule, RAS“) zufällig einer Behandlungssequenz wie für Beispiel 26 beschrieben, zugeteilt. Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 31.1 dargestellt. TABELLE 31.1
Zeitspanne 1 Zeitspanne 2 Sequenz Behandlung 1 IxOxyContin® 40 mg 1x Beispiel 14.5 2 1x Beispiel 14.5 IxOxyContin® 40 mg
Studienverfahren [001002] Die Studie umfasste 2 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspanne eine Auswaschzeitspanne von mindestens sechs Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Administration der Studienmedikamente bis zu 48 Std. nach der Administration der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std.-Verfahren zum Studienort zurück.
[001003] Bei jeder Studienzeitspanne wurden den Probanden die Formulierung des Beispiels 14.5 oder OxyContin® 40 mg Tabletten mit 240 ml Wasser folgend auf ein 10 stündiges Fasten über Nacht verabreicht. Die Probanden enthielten sich weiterhin mindestens 4 Std. nach der Dosis der Nahrung.
[001004] Die Probanden erhielten Naltrexon-HCI 50 mg Tabletten bei -12,0, 12, 24 und 36 Std. relativ zu der Formulierung aus Beispiel 14.5 oder zu der OxyContin® Dosisverabreichung.
[001005] Die Probanden standen oder waren in einer aufrecht sitzenden Position, während sie ihre Dosis der Formulierung aus Beispiel 14.5 oder OxyContin® erhielten. Die Probanden 171/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 verblieben mindestens 4 Std. in einer aufrechten Position.
[001006] Fasten war für die Studientage ohne Dosisverabreichung nicht erforderlich.
[001007] Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (umfassend Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SP02 beobachtet.
[001008] Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36,48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
[001009] Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandem-massenspektrometrische Methode quantifiziert.
[001010] Die Studienabschlussverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
[001011] Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 31.2 dargestellt. TABELLE 31.2: STATISTISCHE ERGEBNISSE DER PHARMAKOKINETISCHEN MESSDATEN FÜR OXYCODON: BIOVERFÜGBARKEIT DER FORMULIERUNG AUS BEISPIEL 14.5 RELATIV ZU OXYCON-TIN® 40 MG IM NÜCHTERNEN ZUSTAND (POPULATION: VOLLE ANALYSE) LS Mil ttelwerf Test / Referenzc 90% Konfidenzintervall*1 Messwert N (Test)0 N (Referenz)13 Cmax (nq/mL) 85 46.1 83 47.7 96.6 (92.80, 100.56) AUCt (ng*Std./mL) 85 442 83 463 95.5 (92.93 ,98.18) AUCinf (ng*Std./mL) 85 444 82 468 94.8 (92.42,97.24) a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen Logarithmus (In) kalkuliert durch Transformieren des In - Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert; b Test = Bsp. 14.5 Tablette; Referenz = OxyContin® 40 mg Tablette c Verhältnis des Mess-Mittelwertes für In - transformierte Maße (ausgedrückt als %). In-rücktransformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala d 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des metrischen Mittelwerts (ausgedrückt als %). Intransformierte Konfidenzgrenzen, transformiert auf die lineare Skala.
[001012] Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten aus Beispiel 14.5 den OxyContin® 40 mg Tabletten im nüchternen Zustand bioäquivalent sind.
[001013] Die vorliegende Erfindung soll im Umfang nicht durch die speziellen Ausführungsformen, die in den Beispielen offenbart sind, beschränkt werden, die als Illustrationen einiger Aspekte der Erfindung gedacht sind, und jegliche Ausführungsformen, die funktionell äquivalent sind, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Gewiss werden dem Fachmann verschiedene Modifikationen der Erfindung zusätzlich zu denen, die gezeigt und beschrieben wurden, offensichtlich sein, und es ist beabsichtigt, dass diese innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche fallen.
[001014] Es wurde eine Anzahl von Referenzen zitiert, deren vollständige Offenbarungen hiermit durch Verweis in jeder Hinsicht eingeschlossen wird. 172/180

Claims (74)

  1. österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 Ansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform, umfassend wenigstens die Schritte aus: (a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Opioidanalgetikums, um eine Zusammensetzung zu bilden; (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens 1 Minute einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) für eine Zeitspanne von mindestens 5 Minuten einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) für eine Zeitspanne von mindestens 15 Minuten einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Zusammensetzung in Schritt b) geformt wird, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette zu bilden.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung in Schritt b) durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung geformt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-5, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) einer Temperatur von mindestens 60°C oder mindestens 62°C, vorzugsweise mindestens 68°C, mindestens 70°C, mindestens 72°C oder mindestens 75°C ausgesetzt wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung einer Temperatur von 62°C bis 90°C, von 65 °C bis 90°C oder von 68°C bis 90°C ausgesetzt wird.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von 1 Minute bis 5 Stunden oder von 5 Minuten bis 3 Stunden einer Temperatur von mindestens 62°C oder mindestens 68°C ausgesetzt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens 15 Minuten einer Temperatur von mindestens 62°C oder von mindestens 68°C ausgesetzt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Dosierungsform für eine Zeitspanne von mindestens 15 Minuten, mindestens 30 Minuten, mindestens 60 Minuten oder mindestens 90 Minuten einer Temperatur von mindestens 60°C oder mindestens 62°C, vorzugsweise mindestens 68°C, mindestens 70°C, mindestens 72°C oder mindestens 75°C oder von 62°C bis 85°C ausgesetzt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-10, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) einer Temperatur von mindestens 60°C oder mindestens 62°C, aber weniger als 90°C oder weniger als 80°C ausgesetzt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-11, umfassend einen weiteren Schritt des Beschichtens der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung. 173/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
  13. 13. Verfahren zur Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform, umfassend wenigstens die Schritte aus (a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und (2) mindestens eines Opioidanalgetikums, um eine Zusammensetzung zu bilden; (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, wobei das Polyethylenoxid wenigstens teilweise schmilzt.
  14. 14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung in Schritt b) geformt wird, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette zu bilden.
  15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung in Schritt b) durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung geformt wird.
  16. 16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei mindestens 20%, mindestens 40% oder mindestens 75% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht schmilzt.
  17. 17. Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei ungefähr 100% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht schmilzt.
  18. 18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17, umfassend einen weiteren Schritt des Beschichtens der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung.
  19. 19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitra-mid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezo-cin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimephep-tanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethyl-methylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl, Hydro-codon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Le-vophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nal-buphin, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Penta-zocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der vorangehenden.
  20. 20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Codein, Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon oder Oxymorphon oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der vorangehenden.
  21. 21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 5 mg bis 500 mg Oxycodon hyd roch lorid umfasst.
  22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Dosierungsform 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxycodon hyd roch-lorid umfasst.
  23. 23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodon hyd roch lorid ist und das Oxycodon hyd roch lorid einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm, vorzugsweise weniger als 15 ppm, weniger als 10 ppm, oder weniger als 5 ppm aufweist.
  24. 24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Opioidanalgetikum Oxy-morphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 1 mg bis 500 mg Oxymorphon-hydrochlorid umfasst. 174/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
  25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei die Dosierungsform 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxymorphon-hydrochlorid umfasst.
  26. 26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Opioidanalgetikum Hydro-morphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 1 mg bis 100 mg Hydromorphon-hydrochlorid umfasst.
  27. 27. Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei die Dosierungsform 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg oder 64 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  28. 28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei das mindestens eine Polyethylenoxid ein Molekulargewicht, basierend auf Theologischen Messungen, von 2.000.000 bis 8.000. 000 aufweist.
  29. 29. Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei das mindestens eine Polyethylenoxid ein ungefähres Molekulargewicht, basierend auf Theologischen Messungen, von 2.000.000, 4.000.000, 7.000. 000 oder 8.000.000 aufweist.
  30. 30. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
  31. 31. Verfahren gemäß Anspruch 30, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von 100.000 bis 900.000.
  32. 32. Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000.
  33. 33. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32, wobei der Gesamtgehalt an Polyethylenoxid in der Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% beträgt.
  34. 34. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodon-hydrochlorid ist und der Gesamtgehalt an Oxycodonhydrochlorid in der Zusammensetzung mehr als 5 Gew.-% beträgt.
  35. 35. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 34, wobei der Gehalt in der Zusammensetzung des mindestens einen Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 mindestens 80 Gew.-% beträgt.
  36. 36. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst, wobei die Zusammensetzung mindestens 10 Gew.-% oder mindestens 20 Gew.-% des Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst.
  37. 37. Verfahren gemäß Anspruch 36, wobei die Dosierungsform einer Temperatur von weniger als 80°C oder weniger als 77°C ausgesetzt wird.
  38. 38. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 37. 175/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
  39. 39. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) mindestens einen Wirkstoff, ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  40. 40. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 39, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid ist und die Zusammensetzung mehr als 5 Gew.-% des Oxycodonhydrochlorids oder Hydro-morphonhydrochlorids umfasst.
  41. 41. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 39, wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, umfasst.
  42. 42. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 10 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens 85 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  43. 43. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 15 mg oder 20 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  44. 44. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 40 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens 65 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  45. 45. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 60 mg oder 80 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens 60 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst. 176/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
  46. 46. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 8 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens 94 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  47. 47. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 12 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens 92 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  48. 48. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 32 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  49. 49. Eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: (1) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
  50. 50. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 49, wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  51. 51. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 49, wobei die Zusammensetzung mindestens umfasst: 1. 15 bis 30 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und 65 bis 80 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000; oder 2. mindestens 20 Gew.% oder mindestens 30 Gew.% oder mindestens 50 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000.
  52. 52. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf Theologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 800.000; und (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioidanalgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst. 177/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15
  53. 53. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 52, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 900.000 umfasst.
  54. 54. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 38 bis 53, wobei die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung gleich oder weniger als 1,20 g/cm3, vorzugsweise gleich oder weniger als 1,19 g/cm3 beträgt.
  55. 55. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) mindestens ein Opioidanalgetikum; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterzogen wird, eine Rissbelastung von mindestens 110 Newton aufweist.
  56. 56. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) mindestens ein Opioidanalgetikum; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterzogen wird, eine „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand“ von wenigstens 1,0 mm aufweist.
  57. 57. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 55 und 56, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Rissbelastung von mindestens 120 Newton, mindestens 130 Newton oder mindestens 140 Newton und/oder eine „Eindringtiefe bis zum Riss“-Abstand von mindestens 1,2 mm, vorzugsweise von mindestens 1,4 mm, mindestens 1,5 mm oder mindestens 1,6 mm aufweist.
  58. 58. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 55 und 56, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung einer Arbeit von mindestens 0,06 J ohne Reißen widersteht.
  59. 59. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Ansprüchen 55 bis 58, wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  60. 60. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 59, wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000.
  61. 61. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 60, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Ani-leridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Deso-morphin, Detromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydro-morphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipa-non, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethlymethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Me-tazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphin, Normophin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxy-morphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenope-ridin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, 178/180 österreichisches Patentamt AT 11 571 U1 2011-01-15 Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der Vorangehenden.
  62. 62. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 60, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Codein, Morphin, Oxycodon, Hydroco-don, Hydromorphon oder Oxymorphon oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der Vorangehenden.
  63. 63. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 61, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 5 mg bis 500 mg Oxycodon hyd roch-lorid umfasst.
  64. 64. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 63, wobei die Dosierungsform 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxycodon hyd roch lorid umfasst.
  65. 65. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 60, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodon hyd roch lorid, aufweisend einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm, vorzugsweise von weniger als 15 ppm, weniger als 10 ppm, oder weniger als 5 ppm, ist.
  66. 66. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 60, wobei das Opioidanalgetikum Oxymorphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 1 mg bis 500 mg Oxymorphonhydrochlorid umfasst.
  67. 67. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 66, wobei die Dosierungsform 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxymorphonhydrochlorid umfasst.
  68. 68. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 60, wobei das Opioidanalgetikum Hydromorphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 1 mg bis 100 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  69. 69. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 68, wobei die Dosierungsform 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg oder 64 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  70. 70. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 69, die in Form einer Tablette vorliegt, die durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung geformt und durch wenigstens Aussetzen der Tablette für eine Zeitspanne von mindestens 1 min, vorzugsweise mindestens 5 min oder mindestens 15 min einer Temperatur von mindestens 60°C oder mindestens 62°C gehärtet wurde.
  71. 71. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 70, die in Form einer Tablette vorliegt aufweisend eine Kerntablette, die mit einer Schicht aus Polyethylenoxidpulver überbeschichtet ist, wobei die Schicht aus Polyethylenoxid die Kerntablette umgibt.
  72. 72. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 70, die in Form einer gestapelten zwei- oder mehrschichtigen Tablette vorliegt, wobei eine der Schichten eine verzögert freisetzende Formulierung umfasst und eine der anderen Schichten eine schnell freisetzende Formulierung umfasst.
  73. 73. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 72, wobei die verzögert freisetzende Formulierung und die schnell freisetzende Formulierung die gleichen oder verschiedene Wirkstoffe umfassen.
  74. 74. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 72, wobei die verzögert freisetzende Formulierung ein Opioidanalgetikum umfasst und die schnell freisetzende Formulierung Acetaminophen umfasst. 179/180
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