EA018311B1 - Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик - Google Patents

Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик Download PDF

Info

Publication number
EA018311B1
EA018311B1 EA200900343A EA200900343A EA018311B1 EA 018311 B1 EA018311 B1 EA 018311B1 EA 200900343 A EA200900343 A EA 200900343A EA 200900343 A EA200900343 A EA 200900343A EA 018311 B1 EA018311 B1 EA 018311B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sustained release
polyethylene oxide
dosage form
tablet
temperature
Prior art date
Application number
EA200900343A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900343A1 (ru
Inventor
Ричард Оуэн Мэннион
Эдвард Патрик О'Доннэлл
Уильям Генри Маккенна
Хайюн Хью Хуан
Original Assignee
Пэдью Фарма Л.П.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38754532&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018311(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пэдью Фарма Л.П. filed Critical Пэдью Фарма Л.П.
Publication of EA200900343A1 publication Critical patent/EA200900343A1/ru
Publication of EA018311B1 publication Critical patent/EA018311B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/02—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/80—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29B7/88—Adding charges, i.e. additives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C37/00—Component parts, details, accessories or auxiliary operations, not covered by group B29C33/00 or B29C35/00
    • B29C37/0025—Applying surface layers, e.g. coatings, decorative layers, printed layers, to articles during shaping, e.g. in-mould printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/32—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C43/52—Heating or cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B29C71/009—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor using gases without chemical reaction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B29C2035/046—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames dried air
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B29C2035/1658—Cooling using gas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2071/00—Use of polyethers, e.g. PEEK, i.e. polyether-etherketone or PEK, i.e. polyetherketone or derivatives thereof, as moulding material
    • B29K2071/02—Polyalkylene oxides, e.g. PEO, i.e. polyethylene oxide, or derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/25—Solid
    • B29K2105/251—Particles, powder or granules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0088—Molecular weight
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального применения с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, содержащим по меньшей мере один полиэтиленоксид, и к способам их изготовления. Раскрыт также способ лечения боли с помощью указанной лекарственной формы, содержащей опиоидный анальгетик в качестве активного ингредиента. Способ изготовления лекарственной формы включает в себя объединение полиэтиленоксида с молекулярной массой не менее 1000000 и активного ингредиента, формирование из них композиции с образованием матричной формы лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением и отверждение указанной формы, в процессе которого форму нагревают до температуры, превышающей температуру размягчения полиэтиленоксида.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам, например устойчивой к разрушению лекарственной форме, включающей опиоидный анальгетик, и способам их производства и применения, а также к методам лечения.
Предпосылки создания изобретения
Иногда встречаются случаи злоупотребления фармацевтическими средствами. Например, конкретная доза опиоидного агониста может действовать более эффективно при парентеральном введении, чем та же доза при пероральном употреблении. Некоторые препараты разрушают для того, чтобы использовать содержащийся в них опиоидный агонист для недозволенных целей. Например, иногда наркозависимые лица измельчают или подвергают экстракции растворителями (например, этанолом) препараты опиоидных агонистов с регулируемым высвобождением с тем, чтобы быстро выделить содержащиеся в них опиоиды для перорального или парентерального употребления.
Лекарственные формы опиоидных агонистов с пролонгированным высвобождением, которые могут высвободить часть опиоида при контакте с этанолом, могут также привести к тому, что пациент получит дозу быстрее, чем это планировалось, если пациент не ознакомится с инструкцией по применению и примет алкоголь вместе с лекарственной формой.
Остается потребность в разработке лекарственных форм для перорального введения, содержащих опиоидный агонист, в которых не наблюдалось бы существенного изменения высвобождения опиоида при контакте с алкоголем и/или которые обладали бы достаточной устойчивостью к разрушению.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание устойчивой к разрушению лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент, такой как опиоидный анальгетик.
Другой задачей настоящего изобретения является создание лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент типа опиоидного анальгетика, устойчивой к измельчению.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предложение лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент, такой как опиоидный анальгетик, устойчивой к экстракции алкоголем и потере дозы при применении его вместе со спиртом или при контакте со спиртом.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, включающему, по меньшей мере, следующие стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида, имеющего, по данным реологических измерений, молекулярную массу по меньшей мере 1000000, и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением;
(c) отверждение указанной матричной формы лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до температуры, которая является, по меньшей мере, температурой размягчения указанного полиэтиленоксида, в течение по меньшей мере 1 мин.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способу изготовления твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, включающему, по меньшей мере, следующие стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида, имеющего, по данным реологических измерений, молекулярную массу по меньшей мере 1000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением;
(c) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой указанный полиэтиленоксид, по меньшей мере, частично плавится.
Настоящее изобретение относится также к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, полученной способами, представленными выше.
Твердая лекарственная форму согласно изобретению включает матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую композицию, содержащую по меньшей мере один активный ингредиент и по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000, причем матричная форма лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, в форме таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, отличающаяся толщиной
- 1 018311 таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания, которая соответствует не более чем 60% от толщины таблетки или множества отдельных частиц до сплющивания, и в которой указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), содержащего 40% этанол, при 37°С, которая отличается тем, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов от соответствующей скорости растворения ίη νίίτο, определенной на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР) и этанола, при 37°С, при использовании сплющенной или несплющенной эталонной таблетки или множества сплющенных или несплющенных эталонных частиц соответственно.
В другом варианте твердая лекарственная форма для перорального введения с пролонгированным высвобождением содержит матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере один активный ингредиент, выбранный из опиоидных анальгетиков, и в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида.
В указанной форме в одном из вариантов опиоидный анальгетик представляет собой оксикодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид, и композиция содержит более 5 мас.% оксикодон гидрохлорида или гидроморфон гидрохлорида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая отверждается при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере 10 мг оксикодон гидрохлорида, и в которой композиция содержит по меньшей мере 85 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая отверждается при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере 15 или 20 мг оксикодон гидрохлорида; и в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая отверждается при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере 40 мг оксикодон гидрохлорида, и в которой композиция содержит по меньшей мере 65 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере 60 или 80 мг оксикодон гидрохлорида, и в которой композиция содержит по меньшей мере 60 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере 8 мг гидроморфон гидрохлорида, и в которой композиция содержит по меньшей мере 94 мас.% полиэтиленоксида.
- 2 018311
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере 12 мг гидроморфон гидрохлорида, и в которой композиция содержит по меньшей мере 92 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включющую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере 32 мг гидроморфон гидрохлорида, и в которой композиция содержит по меньшей мере 90 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая отверждается при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один активный ингредиент, который выбирают из опиоидных анальгетиков;
(2) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(3) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, менее 1000000, и в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
(2) по меньшей мере один активный ингредиент, и в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин и характеризуется в тесте на вдавливание разрушающим усилием по меньшей мере 110 Н.
В некоторых вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется глубиной проникновения до разрушения по меньшей мере 1 мм.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к методу лечения, при котором лекарственную форму согласно данному изобретению, содержащую опиоидный анальгетик, назначают пациенту для болеутоления.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, включающему, по меньшей мере, следующие стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений,по меньшей мере 1000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением;
(c) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения путем нагревания матричного препарата с пролонгированным высвобождением до температуры, которая является, по меньшей мере, температурой размягчения указанного полиэтиленоксида, в течение по меньшей мере 5 мин.
Согласно некоторым вариантам изобретения твердую лекарственную форму с пролонгированным высвобождением используют в виде суппозитория.
Термин пролонгированное высвобождение используют в целях данного изобретения для продуктов, которые служат для изготовления лекарства, которое действует в течение длительного времени после введения путем глотания, что позволяет уменьшить частоту приема формы по сравнению с традиционной лекарственной формой (например, раствором или лекарственной формой немедленного высвобождения).
Термин немедленное высвобождение используют в данном изобретении для продуктов, которые служат для изготовления лекарства, которое растворяется в содержимом желудка без промедления или без продолжительного растворения или всасывания.
- 3 018311
Термин твердая лекарственная форма для перорального введения с пролонгированным высвобождением относится к вводимой форме, содержащей единичную дозу активного ингредиента в форме с пролонгированным высвобождением, такой как матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением, и необязательно другие адъюванты и добавки, традиционные в данной области, такие как защитное покрытие или капсулы и т.п., и необязательно любые другие добавки или компоненты, используемые в лекарственных формах. Если не оговорено особо, термин твердая лекарственная форма для перорального введения с пролонгированным высвобождением относится к указанной лекарственной форме в неповрежденном виде, т.е. до любого разрушения. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением может быть, например, в виде таблетки, содержащей лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, или капсулы, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в виде множества частиц. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением может содержать часть активного ингредиента в форме с пролонгированным высвобождением и другую часть активного ингредиента в форме с немедленным высвобождением, например в виде слоя активного ингредиента с немедленным высвобождением, окружающего лекарственную форму или компонент с немедленным высвобождением в составе лекарственной формы.
Термин матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением используют в целях данного изобретения для сформованной твердой формы композиции, содержащей по меньшей мере один активный ингредиент и имеющей по меньшей мере одну особенность - пролонгированное высвобождение, например, благодаря веществу матрицы для пролонгированного высвобождения, такому как высокомолекулярный полиэтиленоксид. Необязательно, композиция может содержать более двух таких соединений, а именнно другие активные ингредиенты и добавленные замедлители и/или другие вещества, включая, но не ограничиваясь ими, низкомолекулярные полиэтиленоксиды и другие адъюванты и добавки, традиционные в данной области.
Термин биоэквивалентный/биоэквивалентность используют в целях настоящего изобретения для обозначения лекарственной формы, которая характеризуется среднегеометрическими значениями Стах, АИС и АиСт£ для активного ингредиента, причем 90% доверительные интервалы, установленные для соотношения (тест/эталон), попадают в интервал 80-125%. Предпочтительно, чтобы средние значения Стах, АиС, и АиСт£, определенные как для состояния после еды, так и для состояния натощак, попадали в интервал 80-125%.
Термин полиэтиленоксид используют в целях данного изобретения для молекулярной массы по меньшей мере 25000, определенной, как принято в данной области, и предпочтительно для молекулярной массы по меньшей мере 100000. Композиции с более низкими молекулярными массами обычно определяют как полиэтиленгликоли.
Термин высокомолекулярный полиэтиленоксид используют в целях настоящего изобретения для молекулярной массы по меньшей мере примерно 1000000. Для целей этого изобретения примерную молекулярную массу определяют реологическим методом. Считают, что полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 1000000, если 2 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 400-800 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре ВтоокйеИ Мобе1 КАЕ со шпинделем № 1 при 10 об/мин и 25°С. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 2000000, если 2 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 2000-4000 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре ВтоокйеИ Мобе1 К.УЕ со шпинделем № 3 при 10 об/мин и 25°С. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 4000000, если 1 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 1650-5500 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре ВтоокйеИ Мобе1 К.УЕ со шпинделем № 2 при 2 об/мин и 25°С. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 5000000, если 1 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 5500-7500 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре ВтоокНеИ Мобе1 К.УЕ со шпинделем № 2 при 2 об/мин и 25°С. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 7000000, если 1 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 7500-10000 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Втоокйе1б Мобе1 К.УЕ со шпинделем № 2 при 2 об/мин и 25°С. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 8000000, если 1 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 10000-15000 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре ВгоокПе1б Мобе1 КАЕ со шпинделем № 2 при 2 об/мин и 25°С. Для низкомолекулярных полиэтиленоксидов принято считать, что полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 100000, если 5 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 30-50 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре ВтоокйеИ Мобе1 КАЕ со шпинделем № 1 при 50 об/мин и 25°С и полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 900000, если 5 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 8800-17600 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре ВтоокйеИ Мобе1 КАЕ со шпинделем № 2 при 2 об/мин и 25°С.
Термин низкомолекулярный полиэтиленоксид используют в целях данного изобретения для молекулярной массы менее примерно 1000000, определенной описанным выше реологическим методом.
- 4 018311
Термин прямое прессование в целях настоящего изобретения относят к способу таблетирования, в котором таблетку или любую другую спрессованную лекарственную форму получают способом, включающим стадии сухого смешения соединений и прессования сухой смеси с образованием лекарственной формы, например с использованием диффузной смеси и/или конвекционного способа смешения (см. например, Сшбапсе Гог 1пбия1гу, 8ИРАС-Ш/МК.: 1ттсб1а1с Кс1са5с апб МобШеб Кс1са5с 8оНб Ога1 Эояадс Еогтя (Твердые лекарственные формы для перорального введения с немедленным и модифицированным высвобождением), МапиГасШттд Ес.|шртсп1 Аббепбит).
Термин слой движущихся частиц относят в целях настоящего изобретения к порции таблеток, которые движутся относительно друг друга, как, например, в дражировочных котлах, при соответствующей скорости вращения или в кипящем слое таблеток. Предпочтительно, чтобы слой свободно движущихся таблеток уменьшал слипание таблеток друг с другом или препятствовал ему.
Термин сплющивание и родственные термины, использованные в контексте сплющивания таблеток или других лекарственных форм согласно настоящему изобретению, означают, что к таблетке прилагают усилие в направлении, практически перпендикулярном к ее диаметру и практически вдоль оси, например, таблетки. Усилие можно приложить с помощью настольного пресса (если точно не назван другой) в такой степени, которая необходима для достижения заданного соотношения сплющенности/уменьшенной толщины. В некоторых вариантах изобретения сплющивание не приводит к разламыванию таблетки на куски, однако ребра растрескиваются с образованием отдельных кусков. Сплющенность описывают в терминах толщины сплющенной таблетки по сравнению с толщиной несплющенной таблетки в % толщины по отношению к толщине несплющенной таблетки. Помимо таблеток сплющивание можно применять к любой конфигурации лекарственной формы, причем усилие прилагают в одном направлении практически вдоль линии наименьшего диаметра (т.е. вдоль оси) частицы, если частица имеет несферическую форму, и в любом направлении, если частица является сферической. Затем сплющенность описывают в терминах соотношения толщина/наименьший диаметр сплющенной конфигурации по сравнению с соотношением толщина/наименьший диаметр несплющенной конфигурации, выраженной в % толщины относительно соотношения толщина/наименьший диаметр несплющенной конфигурации, если начальная форма является несферической, или в % толщины по отношению к диаметру несплющенной частицы, если начальная форма является сферической. Толщину измеряют с помощью прибора для измерения толщины (например, цифрового толщиномера или цифрового кронциркуля). На фиг. 4-6 показаны таблетки, которые были сплющены с помощью настольного пресса. Начальная конфигурация таблеток показана на фиг. 1-3 на левой фотографии.
В некоторых вариантах изобретения помимо использования настольного пресса для сплющивания таблеток/лекарственных форм можно применить молоток. При таком способе сплющивания ударяют молотком в направлении практически по линии, направленной вдоль оси, например, таблетки. Сплющенность также описывают в терминах соотношения толщина/наименьший диаметр сплющенной конфигурации по сравнению с несплющенной конфигурацией, выраженного в % толщины по отношению к соотношению толщина/наименьший диаметр для несплющенной конфигурации, если начальная форма является несферической, или в % толщины по отношению к диаметру несплющенной конфигурации, если начальная форма является сферической. Толщину измеряют с помощью прибора для измерения толщины (например, цифрового толщиномера или цифрового кронциркуля).
Альтернативно тесты на разрушающее усилие или твердость таблетки можно проводить так, как это описано в КеттдЛп'я Рйагтассибса1 8с1спсс5, 18411 сбйюп, 1990, Сйар1сг 89 Ога1 8о11б Эояадс Еоття, радея 1633-1665, который включен здесь ссылкой. При этом используют аппарат 8сЫсишдсг, в котором таблетку/лекарственную форму помещают между парой плоскопараллельных пластин и прессуют с помощью плоских пластин таким образом, что усилие прилагается практически перпендикулярно толщине и практически вдоль оси таблетки, что приводит к уменьшению диаметра в этом направлении. Этот уменьшенный диаметр описывают в терминах % диаметра в расчете на диаметр таблетки до проведения теста на разрушающее усилие. Разрушающее усилие или твердость таблетки определяют как усилие, при котором тестированная таблетка/лекарственная форма ломается. Таблетки/лекарственные формы, которые не ломаются, а только деформируются под действием приложенной силы, считают устойчивыми к разрушению под действием этой конкретной силы.
Следующий тест для количественной оценки прочности таблеток/лекарственных форм представляет собой тест на вдавливание с использованием текстурного анализатора, такого как ТА-ХТ2 ТехЛтс Апа1ухсг (ТеМитс Тссйпо1од1с5 Согр., 18 Еа1ту1сте Воаб, 8сагяба1с, ΝΥ 10583). В этом способе таблетки/лекарственные формы кладут на наковальню из нержавеющей стали со слегка вогнутой поверхностью и последовательно подвергают действию падающего зонда от текстурного анализатора ТА-8А, например зонда в виде стальных шариков диаметром 1/8 дюйма. Перед началом эксперимента таблетку располагают прямо под зондом так, чтобы падающий зонд проникал в таблетку вдоль оси, т.е. в центре таблетки, а усилие от падающего зонда было приложено практически перпендикулярно диаметру и практически вдоль оси таблетки. Вначале зонд текстурного анализатора перемещается по направлению к испытуемой таблетке с предтестовой скоростью. При контакте зонда с поверхностью таблетки и при достижении усилия срабатывания зонд начинает двигаться с тестовой скоростью и проникает внутрь таблетки. Для
- 5 018311 каждой глубины проникновения пробы, которую далее будут называть расстоянием, измеряют соответствующее усилие и суммируют данные. Когда зонд достигает нужной максимальной глубины проникновения, он изменяет направление движения и поднимается обратно с посттестовой скоростью, причем все последующие данные можно суммировать. Разрушающее усилие определяют как усилие в первом локальном максимуме, которое достигается на соответствующей диаграмме усилие/расстояние, и рассчитывают с помощью программы анализатора текстуры Те.хШге Ехрей Ехсееб, Уегаюп 2.64 Еп§1кй. Не связывая себя какой-либо теорией, можно считать, что в этой точке происходит структурное повреждение таблетки/лекарственной формы в виде разрушения. Однако разрушенные таблетки/лекарственные формы, согласно некоторым вариантам настоящего изобретения, остаются целыми, о чем свидетельствует наличие устойчивости к падающему зонду. Соответствующее расстояние в первом локальном максимуме далее называют расстоянием глубины проникновения до разрушения.
Для целей некоторых вариантов настоящего изобретения термин прочность при разрушении относится к твердости таблеток/лекарственных форм, которую предпочтительно определять с помощью аппарата 8сЫеишдет, а термин разрушающее усилие отражает прочность таблеток/лекарственных форм, которую предпочтительно определять в тесте на вдавливание с помощью текстурного анализатора.
Следующим параметром матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, который можно оценить по результатам описанного выше теста на вдавливание, является нагрузка на матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание, как описано выше. Величина нагрузки соответствует интегральному усилию на все расстояние.
Термин устойчивый к разрушению для целей некоторых вариантов настоящего изобретения относят к лекарственным формам, которые можно, по меньшей мере, сплющить с помощью настольного пресса, как описано выше, без разрушения не более чем примерно на 60% толщины, более предпочтительно не более чем примерно на 50% толщины, более предпочтительно не более чем примерно на 40% толщины, даже более предпочтительно не более чем примерно на 30% толщины и наиболее предпочтительно не более чем примерно на 20% толщины, 10% толщины или 5% толщины.
Для целей некоторых вариантов настоящего изобретения лекарственные формы считают устойчивыми к экстракции спиртом, если соответствующие лекарственные формы обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο, определенную на И8Р Аппарате 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (8СЕ) с 40% этанолом при 37°С, что процент активного вещества, выделившегося за 0,5 ч, предпочтительно за 0,5 и 0,75 ч, более предпочтительно за 0,5, 0,75 и 1 ч, даже более предпочтительно за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч и наиболее предпочтительно за 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов или предпочтительно не более чем примерно на 15% пунктов в каждый из указанных отрезков времени от соответствующей скорости растворения ίη νίίτο, определенной на И8Р Аппарате 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (8СЕ) при 37°С, без этанола.
Термин устойчивость к разрушению для целей настоящего изобретения относится к лекарственным формам, которые, по меньшей мере, устойчивы к разрушению или устойчивы к экстракции спиртом, предпочтительно к тому и другому, как описано выше, и могут иметь другие параметры устойчивости.
Для целей настоящего изобретения термин активный ингредиент относят к фармацевтически активному веществу, которое включает все без ограничения опиоидные анальгетики.
Для целей настоящего изобретения термин опиоидный анальгетик включает отдельные соединения или композиции соединений, которые выбирают из группы опиоидов и которые оказывают анальгезирующий эффект. К их числу относятся один опиоидный агонист, или комбинация опиоидных агонистов, один смешанный опиоидный агонист-антагонист, или комбинация смешанных опиоидных агонистов-антагонистов, или часть опиоидных агонистов и одного или нескольких опиоидных антагонистов, а также стереоизомеры, простые или сложные эфиры, соли, их гидраты и сольваты, композиции из любых указанных выше соединений и т.п.
Описанное здесь изобретение конкретно относится к использованию опиоидных анальгетиков в форме любых фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глютамат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина и т.п.
Опиоиды, используемые согласно настоящему изобретению, могут содержать один или несколько асимметрических центров и могут включать энантиомеры, диастереомеры или другие стереоизомерные формы. Настоящее изобретение также предполагает включить использование всех возможных форм, а также их рацемических и расщепленных форм и их смесей. В случае, если описанные здесь соединения
- 6 018311 содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, то будут включены как Е, так и Ζ геометрические изомеры. Все таутомеры будут также включены в настоящее изобретение.
Использованный здесь термин стереомеры является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией их атомов. Он включает энантиомеры и изомеры соединений, содержащих более одного хирального центра, которые не являются зеркальным отображением друг друга (диастереоизомеры).
Термин хиральный центр относится к атому углерода, с которым соединены четыре разные группы.
Термин энантиомер или энантиомерный относится к молекуле, которая не совпадает с ее зеркальным изображением и, следовательно, оптически активна, причем энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное отображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.
Термин рацемический относится к оптически не активной смеси равных частей энантиомеров.
Термин расщепление относится к разделению, или концентрированию, или удалению одной из двух энантиомерных форм молекулы.
Опиоидные агонисты, используемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, альфентанил, аллилпродин, альфа-продин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтриамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил и производные, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, смеси любых препаратов и т.п.
Опиоидные антагонисты, используемые в комбинации с опиоидными агонистами, как описано выше, включают налоксон, налтрексон и налмефен или их фрамацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, смеси любых указанных соединений и т.п.
В некоторых вариантах используют, например, комбинацию оксикодона НС1 и налоксона НС1 в соотношении 2:1.
В некоторых вариантах опиоидные анальгетики выбирают из кодеина, морфина, оксикодона, гидрокодона, гидроморфона или оксиморфона или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, смесей любых указанных препаратов и т.п.
В некоторых вариантах опиоидный анальгетик представляет собой оксикодон, гидроморфон или оксиморфон или их соль, например гидрохлорид. Лекарственная форма содержит примерно 5-500 мг оксикодон гидрохлорида, примерно 1-100 мг гидроморфон гидрохлорида или примерно 5-500 мг оксиморфон гидрохлорида. При использовании других солей, производных или форм можно использовать эквимолярные количества любых других фармацевтически приемлемых солей или производных или форм, включая, но не ограничиваясь ими, гидраты и сольваты или свободные основания. Лекарственная форма содержит, например, 5, 7,5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60, 80, 90, 120 или 160 мг оксикодон гидрохлорида или эквимолярные количества любой другой фармацевтически приемлемой соли, производного или формы, включая, но не ограничиваясь ими, гидраты и сольваты или свободные основания. Лекарственная форма содержит, например, 5, 7,5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60, 80, 90, 120 или 160 мг оксиморфон гидрохлорида или эквимолярные количества любой другой фармацевтически приемлемой соли, производного или формы, включая, но не ограничиваясь ими, гидраты и сольваты или свободные основания. Лекарственная форма содержит, например, 2, 4, 8, 12, 16, 24, 32, 48 или 64 мг гидроморфон гидрохлорида или эквимолярные количества любой другой фармацевтически приемлемой соли, производного или формы, включая, но не ограничиваясь ими, гидраты и сольваты или свободные основания.
В патентах АО 2005/097801 А1, США 7129248 В2 и США 2006/0173029 А1, которые все включены здесь ссылками, описан способ получения оксикодон гидрохлорида с концентрацией 14-гидроксикодеинона менее примерно 25 м.д., предпочтительно менее примерно 15 м.д., менее примерно 10 м.д. или менее примерно 5 м.д., более предпочтительно менее примерно 2 м.д., менее примерно 1 м.д., менее примерно 0,5 м.д. или менее примерно 0,25 м.д.
Использованный здесь термин м.д. означает миллионная доля. Относительно 14-гидроксикодеинона м.д. означает миллионную долю 14-гидроксикодеинона в конкретном образце. Концентрацию 14-гидроксикодеинона можно определить любым способом, известным в данной области, предпочтительно методом ВЭЖХ с УФ-детектированием.
В некоторых вариантах настоящего изобретения, в которых активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид, используют оксикодон гидрохлорид с концентрацией
- 7 018311
14-гидроксикодеинона менее примерно 25 м.д., предпочтительно менее примерно 15 м.д., менее примерно 10 м.д. или менее примерно 5 м.д., более предпочтительно менее примерно 2 м.д., менее примерно 1 м.д., менее примерно 0,5 м.д. или менее примерно 0,25 м.д.
В некоторых других вариантах согласно данному изобретению можно использовать другие терапевтически активные ингредиенты либо в комбинации с опиоидами, либо вместо опиоидов. Примеры таких терапевтически активных ингредиентов включают антигистаминовые препараты (например, дименгидринат, дифенгидрамин, хлорфенирамин и дексхлорфенирамин малеат), нестероидные противовоспалительные ингредиенты (например, напроксин, диклофенак, индометацин, ибупрофен, сулиндак, ингибиторы Кокс-2) и ацетаминофен, противорвотные средства (например, метохлопрамид, метилналтрексон), антиэпилептики (например, фенитоин, мепробамат и нитразепам), сосудорасширяющие средства (например, нифедипин, папаверин, дилтиазем и никардипин), противокашлевые и отхаркивающие средства (например, кодеин фосфат), антиастматические средства (например, теофиллин), антациды, противоспазматические средства (например, атропин, скополамин), антидиабетические средства (например, инсулин), диуретики (например, этакриновая кислота, бендрофлутиазид), антигипотензивные средства (например, пропранолол, клонидин), антигипертензивные средства (например, клонидин, метилдопа), бронхорасширяющие средства (например, албутерол), стероиды (например, гидрокортизон, триамцинолон, преднизон), антибиотики (например, тетрациклин), противогеморроидальные средства, гипнотики, психотропные, антидиарейные, миколитики, седативные, противоотечные средства (например, псевдоэфедрин), слабительные, витамины, стимуляторы (включая подавляющие аппетит типа фенилпропаноламина) и каннабиоиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
В некоторых вариантах изобретение относится к использованию в качестве активных ингредиентов ингибиторов Кокс-2 в комбинации с опиоидными анальгетиками или вместо опиоидных анальгетиков, например, ингибиторов Кокс-2, таких как мелоксикам (4-гидрокси-2-метил-Ы-(5-метил-2-тиазолил)-2Н1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид), как описано в патенте США № 10/056347 и 11/825938, который включен здесь ссылкой, набуметон (4-(6-метокси-2-нафтил)-2-бутанон), как описано в патенте США № 10/056348, который включен ссылкой, целекоксиб (4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил]бензолсульфонамид), как описано в патенте США № 11/698394, который включен здесь ссылкой, нимесулид (Ы-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид), как описано в патенте США № 10/057630, который включен здесь ссылкой, и Ы-[3-(формиламино)-4-оксо-6-фенокси-4Н-1бензопиран-7-ил]метансульфонамид (Т-614), как описано в патенте США № 10/057632, который включен здесь ссылкой.
Настоящее изобретение также относится к лекарственным формам, в которых используют такие активные ингредиенты как, например, бензодиазепины, барбитураты или амфетамины. Их можно объединять с соответствующими антагонистами.
Термин бензодиазепины относится к бензодиазепинам и лекарствам, которые являются производными бензодиазепина и способны подавлять центральную нервную систему. Бензодиазепины включают, но не ограничиваются ими, альпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, халазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты и смеси. Антагонисты бензодиазепина, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, флумазенил, а также его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Барбитураты относятся к седативно-гипнотическим лекарствам, полученным из барбитуровой кислоты (2,4,6,-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают, но не ограничиваются ими, амобарбитал, апробарботал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, а также смеси их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов. Антагонисты барбитуратов, которые можно использовать в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, амфетамины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Стимуляторы относятся к лекарствам, которые стимулируют центральную нервную систему. Стимуляторы включают, но не ограничиваются ими, амфетамины, такие как амфетамин, комплекс декстроамфетаминовой смолы, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты и их смеси. Антагонисты стимуляторов, которые можно использовать в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, бензодиазепины, а также описанные здесь их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
- 8 018311
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблеток из примера 7.1 до (слева) и после (справа) теста на прочность к разрушению на аппарате 8сШеишдег Мобе1 6Ό.
Фиг. 2 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблеток из примера 7.2 до (слева) и после (справа) теста на прочность к разрушению на аппарате ЗсЫеишдег Мобе1 6Ό.
Фиг. 3 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблеток из примера 7.3 перед (слева) и после (справа) после теста на прочность к разрушению на аппарате 8сЫеишдег Мобе1 6Ό.
Фиг. 4 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 7.1 после сплющивания с помощью настольного лабораторного пресса Сагуег (модель #3912).
Фиг. 5 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 7.2 после сплющивания с помощью настольного лабораторного пресса Сагуег (модель #3912).
Фиг. 6 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 7.3 после сплющивания с помощью настольного лабораторного пресса Сагуег (модель #3912).
Фиг. 7 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 7.1 после 10 ударов ручным молотком.
Фиг. 8 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 7.2 после 10 ударов ручным молотком.
Фиг. 9 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 7.3 после 10 ударов собой собой собой собой собой собой собой собой собой собой диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль способа способа способа способа способа способа способа способа способа способа отверотверотверотверотверотверотверотверотверотверручным молотком.
Фиг. 10 представляет ждения из примера 13.1.
Фиг. 11 представляет ждения из примера 13.2.
Фиг. 12 представляет ждения из примера 13.3.
Фиг. 13 представляет ждения из примера 13.4.
Фиг. 14 представляет ждения из примера 13.5.
Фиг. 15 представляет ждения из примера 14.1.
Фиг. 16 представляет ждения из примера 14.2.
Фиг. 17 представляет ждения из примера 14.3.
Фиг. 18 представляет ждения из примера 14.4.
Фиг. 19 представляет ждения из примера 14.5.
Фиг. 20 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
13.1 (отверждали в течение 30 мин, без покрытия).
Фиг. 21 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
13.2 (отверждали в течение 30 мин, без покрытия).
Фиг. 22 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
13.3 (отверждали в течение 30 мин, без покрытия).
Фиг. 23 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
13.4 (отверждали в течение 30 мин, без покрытия).
Фиг. 24 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
13.5 (отверждена в течение 30 мин, без покрытия).
Фиг. 25 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
17.1 (отверждена в течение 15 мин при 72°С, с покрытием).
Фиг. 26 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
18.2 (отверждена в течение 15 мин при 72°С, с покрытием).
Фиг. 27 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
14.1 (отверждена в течение 1 ч, с покрытием).
Фиг. 28 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
14.2 (отверждена в течение 1 ч, с покрытием).
Фиг. 29 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
14.3 (отверждена в течение 1 ч, с покрытием).
Фиг. 30 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
14.4 (отверждена в течение 1 ч, с покрытием).
Фиг. 31 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
- 9 018311
14.5 (отверждена в течение 1 ч, с покрытием).
Фиг. 32 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
16.1 (отверждена в течение 15 мин, с покрытием).
Фиг. 33 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 20 для таблетки из примера
16.2 (отверждена в течение 15 мин, с покрытием).
Фиг. 34 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 21 для таблетки из примера
16.1 (отверждена в течение 15 мин, с покрытием) и для 60 мг таблетки промышленного ОхуСопйп™.
Фиг. 35 представляет собой диаграмму теста на вдавливание из примера 21 для таблетки из примера
16.2 (отверждена в течение 15 мин, с покрытием) и для 80 мг таблетки промышленного ОхуСопйп™.
На фиг. 36 показана средняя концентрация оксикодона в плазме в зависимости от временного профиля в линейном масштабе [совокупность: полный анализ, статус (после еды)] согласно примеру 26.
На фиг. 37 показана средняя концентрация оксикодона в плазме в зависимости от временного профиля в логарифмическом масштабе [совокупность: полный анализ, статус (после еды)] согласно примеру 26.
На фиг. 38 показана средняя концентрация оксикодона в плазме в зависимости от временного профиля в линейном масштабе [совокупность: полный анализ, статус (после еды)] согласно примеру 26.
На фиг. 39 показана средняя концентрация оксикодона в плазме в зависимости от временного профиля в логарифмическом масштабе [совокупность: полный анализ, статус (после еды)] согласно примеру 26.
На фиг. 40 показан типичный вид разрушенных таблеток ОхуСопйп™ 10 мг и таблеток из примера
7.2 согласно примеру 27.
На фиг. 41 показан типичный вид размолотых 10 мг таблеток из примера 7.2 и таблеток ОхуСопйп™ до и после растворения в течение 45 мин согласно примеру 27.
На фиг. 42 показаны профили растворения размолотой 10 мг таблетки из примера 7.2 и таблеток разрушенного ОхуСопйп™ 10 мг согласно примеру 27.
На фиг. 43 показаны графики распределения частиц по размерам в размолотых таблетках (таблетки ОхуСопИп™ 10 мг из примеров 7.2 и примера 14.5) согласно примеру 27.
Подробное описание
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, включающему, по меньшей мере, стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением;
(c) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения путем нагревания матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением до температуры, которая является, по меньшей мере, температурой размягчения указанного полиэтиленоксида, в течение по меньшей мере примерно 1 мин.
Предпочтительно проводить отверждение при атмосферном давлении.
В одном варианте настоящее изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, включающему, по меньшей мере, стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением;
(c) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения путем нагревания матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением до температуры, которая является, по меньшей мере, температурой размягчения указанного полиэтиленоксида, в течение по меньшей мере примерно 5 мин.
Предпочтительно проводить отверждение при атмосферном давлении. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, включающему, по меньшей мере, стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением;
- 10 018311 (с) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой указанный полиэтиленоксид, по меньшей мере, частично плавится.
Предпочтительно проводить отверждение при атмосферном давлении.
В некоторых вариантах композицию формуют на стадии (Ь) в матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в виде таблеток. Для формования матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением в виде таблетки можно использовать прямое прессование. Прямое прессование является эффективным и простым способом формования таблеток, при котором можно избежать таких стадий способа, как влажная грануляция. Однако можно использовать и другие способы получения таблеток, известные в данной области, такие как влажная грануляция и последующее прессование гранул в форме таблеток.
В одном варианте отверждение матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением на стадии (с) включает, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой высокомолекулярный полиэтиленоксид в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением, по меньшей мере, частично плавится. Например, плавится по меньшей мере примерно 20% или по меньшей мере примерно 30% высокомолекулярного полиэтиленоксида в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением. Предпочтительно, чтобы плавилось по меньшей мере примерно 40% или по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 75% или по меньшей мере примерно 90% высокомолекулярного полиэтиленоксида в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением. В предпочтительном варианте плавится примерно 100% высокомолекулярного полиэтиленоксида.
В других вариантах отверждение матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением на стадии (с) включает, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до повышенной температуры в течение определенного периода времени. В таких вариантах температуры, используемые на стадии (с), т.е. температуры отверждения, достигают, по меньшей мере, температуры размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида. Не связывая себя какой-либо теорией, можно полагать, что отверждение при температуре, которая близка к температуре размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, вызовет, по меньшей мере, прилипание частиц полиэтиленоксида друг к другу или даже их слипание. Согласно вариантам температура отверждения составляет по меньшей мере примерно 60°С, или по меньшей мере примерно 62°С, или примерно 62-90°С, или примерно 62-85°С, или примерно 62-80°С, или примерно 6590°С, или примерно 65-85°С, или примерно 65-80°С. Предпочтительно, чтобы температура отверждения находилась в интервале примерно 68-90°С, или примерно 68-85°С, или примерно 68-80°С, более предпочтительно примерно 70-90°С, или примерно 70-85°С, или примерно 70-80°С, наиболее предпочтительно примерно 72-90°С, или примерно 72-85°С, или примерно 72-80°С. Температура отверждения может быть по меньшей мере примерно 60°С или по меньшей мере 62°С, но менее примерно 90°С или менее примерно 80°С. Предпочтительно, чтобы она находилась в интервале примерно 62-72°С, в частности примерно 68-72°С. Предпочтительно, чтобы температура отверждения была равна, по меньшей мере, нижнему пределу интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида или по меньшей мере примерно 62-68°С. Более предпочтительно, чтобы температура отверждения была внутри интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида или по меньшей мере примерно 70°С. Даже более предпочтительно, чтобы температура отверждения была равна, по меньшей мере, верхнему пределу интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида или по меньшей мере примерно 72°С. В альтернативном варианте температура отверждения может быть выше верхнего предела интервала размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например температура отверждения составляет по меньшей мере примерно 75°С или по меньшей мере примерно 80°С.
В тех вариантах, в которых отверждение матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением на стадии (с) включает, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до повышенной температуры в течение определенного периода времени, этот период времени далее называют временем отверждения. Для определения времени отверждения устанавливают начальный и конечный момент стадии отверждения. Для целей настоящего изобретения начальный момент стадии отверждения определяют как момент достижения температуры отверждения.
В некоторых вариантах на температурном профиле стадии отверждения имеется плато между начальной и конечной точками отверждения. В таких вариантах конечный момент стадии отверждения определяют как момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, например снижают нагрев и/или начинают следующую стадию охлаждения и, температура падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°С и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°С. По достижении температуры отверждения, т.е. в начале стадии отверждения, в ходе стадии отверждения могут наблюдаться отклонения от температуры отверждения. Такие отклонения допустимы, если они не превышают примерно ±10°С, предпочтительно примерно ±6°С и более предпочтительно примерно ±3°С. Например,
- 11 018311 когда надо поддерживать температуру отверждения по меньшей мере примерно 75°С, измеряемая температура может временно возрастать до значения примерно 85°С, предпочтительно примерно 81°С и более предпочтительно примерно 78°С, а также измеряемая температура может падать до значения примерно 65°С, предпочтительно примерно 69°С и более предпочтительно примерно 72°С. В случаях более заметного падения температуры и/или в случае, когда температура падает ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°С, стадия отверждения останавливается, т.е. достигается конечный момент. Отверждение можно начать заново путем подъема температуры до температуры отверждения.
В других вариантах температурный профиль стадии отверждения между начальным и конечным моментами стадии отверждения имеет форму параболы или треугольника. Это означает, что после начального момента, т.е. времени начала стадии отверждения, температура возрастает и достигает максимума, а затем снижается. В таких вариантах конечный момент определяют как момент времени, когда температура падает ниже температуры отверждения.
В этом контексте следует отметить, что для характеризации температуры отверждения в зависимости от типа аппарата для отверждения, который далее будут называть устройством для отверждения, можно измерять разные температуры.
В некоторых вариантах стадию отверждения можно проводить в сушильном шкафу. В таких вариантах измеряют температуру в сушильном шкафу. Когда стадия отверждения протекает в сушильном шкафу, то температуру отверждения определяют как заданную температуру внутри сушильного шкафа и началом стадии отверждения считают тот момент, когда температура достигает температуры отверждения. Конечным моментом стадии отверждения считают (1) тот момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и затем температура в сушильном шкафу падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°С и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°С, на плато температурного профиля или (2) момент времени, когда температура внутри сушильного шкафа падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась тогда, когда температура внутри сушильного шкафа достигает температуры отверждения - по меньшей мере примерно 62°С, по меньшей мере примерно 68°С или по меньшей мере примерно 70°С, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С. В предпочтительных вариантах температурный профиль в ходе стадии отверждения имеет форму плато, причем температура отверждения, т.е. температура внутри сушильного шкафа, предпочтительно составляет по меньшей мере примерно 68°С, например, примерно 70°С или примерно 72°С, или примерно 73°С, или находится внутри интервала примерно 70-75°С, а время отверждения предпочтительно находится в интервале от примерно 30 мин до примерно 20 ч, более предпочтительно от примерно 30 мин до примерно 15 ч, или от примерно 30 мин до примерно 4 ч, или от примерно 30 мин до примерно 2 ч. Наиболее предпочтительно, чтобы время отверждения находилось в интервале от примерно 30 до примерно 90 мин.
В некоторых других вариантах отверждение проводят в устройствах для отверждения, которые нагревают током воздуха с подачей нагретого воздуха (на входе) и его отводом, типа, например, дражировочного котла или кипящего слоя. Такие устройства для отверждения далее называют устройствами для отверждения с конвекцией. В таких устройствах для отверждения возможно замерять температуру входящего воздуха, т.е. температуру нагретого воздуха, входящего в устройство для отверждения с конвекцией, и/или температуру уходящего воздуха, т.е. температуру воздуха, покидающего устройство для отверждения с конвекцией. Можно также определять или, по меньшей мере, устанавливать температуру препаратов внутри устройства для отверждения с конвекцией во время стадии отверждения, например, с помощью инфракрасных приборов для измерения температуры, таких как ИК-пирометр, или с помощью датчиков температуры внутри устройства для отверждения, помещенных рядом с матричными формами препаратов с пролонгированным высвобождением. На основании этого при проведении стадии отверждения в устройстве для отверждения с конвекцией можно определить температуру отверждения и измерить время отверждения следующим образом.
В одном варианте при измерении времени отверждения способом 1 температуру отверждения определяют как заданную температуру подаваемого воздуха и началом стадии отверждения считают момент времени, когда температура подаваемого воздуха достигает температуры отверждения. Концом стадии отверждения считают (1) момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и температура подаваемого воздуха затем падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°С и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°С, на плато температурного профиля или (2) момент времени, когда температура подаваемого воздуха падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась по способу 1, когда температура подаваемого воздуха достигает температуры отверждения - по меньшей мере примерно 62°С, по меньшей мере примерно 68°С или по меньшей мере примерно 70°С, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С. В пред
- 12 018311 почтительном варианте температурный профиль во время стадии отверждения имеет вид плато, причем предпочтительно, чтобы температура отверждения, т.е. заданная температура подаваемого воздуха, составляла по меньшей мере примерно 72°С, например примерно 75°С, и предпочтительно, чтобы время отверждения, определенное по способу 1, находилось в интервале от примерно 15 мин до примерно 2 ч, например примерно от 30 мин до примерно 1 ч.
В другом варианте, в котором время отверждения определяют по способу 2, температуру отверждения определяют как заданную температуру отходящего воздуха и началом стадии отверждения считают момент времени, когда температура отходящего воздуха достигает температуры отверждения. Концом стадии отверждения считают (1) момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и затем температура отходящего воздуха падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°С и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°С, на плато температурного профиля или (2) момент времени, когда температура отходящего воздуха падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась по способу 2, когда температура отходящего воздуха достигает температуры отверждения по меньшей мере примерно 62°С, по меньшей мере примерно 68°С или по меньшей мере примерно 70°С, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С. В предпочтительных вариантах температурный профиль во время стадии отверждения имеет вид плато, причем предпочтительно, чтобы температура отверждения, т.е. заданная температура отходящего воздуха, составляла по меньшей мере примерно 68°С, по меньшей мере примерно 70°С или по меньшей мере примерно 72°С, например, заданная температура отходящего воздуха составляет примерно 68°С, примерно 70°С, примерно 72°С, примерно 75°С или примерно 78°С, причем предпочтительно, чтобы время отверждения, определенное по способу 2, находилось в интервале от примерно 1 мин до примерно 2 ч, предпочтительно от примерно 5 до примерно 90 мин, например, время отверждения составляет примерно 5 мин, примерно 10 мин, примерно 15 мин, примерно 30 мин, примерно 60 мин, примерно 70 мин, примерно 75 мин или примерно 90 мин. В более предпочтительном варианте время отверждения, которое определяют по способу 2, находится в интервале от примерно 15 мин до примерно 1 ч.
В следующем варианте, в котором время отверждения определяют по способу 3, температуру отверждения определяют как заданную температуру матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением и начало стадии отверждения определяют как момент времени, когда температура матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением, которую можно определить с помощью, например, ИК-пирометра, достигает температуры отверждения. Конец стадии отверждения определяют как (1) момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и затем температура матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°С и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°С, на плато температурного профиля или (2) момент времени, когда температура матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась по способу 3, когда температура матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением достигает температуры отверждения, равной по меньшей мере примерно 62°С, по меньшей мере примерно 68°С или по меньшей мере примерно 70°С, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С.
В еще одном варианте, в котором время отверждения определяют по способу 4, температуру отверждения определяют как заданную температуру, измеренную с помощью датчика температуры, например проволочной термопары, помещенной внутри устройства для отверждения рядом с матричными формами препарата с пролонгированным высвобождением; при этом начало стадии отверждения определяют как момент времени, когда температура, измеренная с помощью датчика температуры внутри устройства для отверждения рядом с матричными формами препарата с пролонгированным высвобождением, достигает температуры отверждения. Конец стадии отверждения определяют как (1) момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и затем температура, измеренная с помощью датчика температуры, падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°С и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°С, на плато температурного профиля или (2) момент времени, когда температура, измеренная с помощью датчика температуры, падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась по способу 4, когда температура, измеренная с помощью датчика температуры внутри устройства для отверждения рядом с матричными формами препарата с пролонгированным высвобождением, достигает температуры отверждения по меньшей мере примерно 62°С, по меньшей мере примерно 68°С или по меньшей мере примерно 70°С, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С. В предпочтительном варианте температурный профиль во время стадии отверждения имеет форму плато, причем предпочтительно, чтобы температура отвержде
- 13 018311 ния, т.е. заданная температура, измеренная с помощью датчика температуры внутри устройства для отверждения рядом с матричными формами препарата с пролонгированным высвобождением, составляла по меньшей мере примерно 68°С, например примерно 70°С, и предпочтительно, чтобы время отверждения, которое определяют по способу 4, находилось в интервале от примерно 15 мин до примерно 2 ч, например, время отверждения составляет примерно 60 или примерно 90 мин.
Если отверждение проводят в конвекционном устройстве для отверждения, время отверждения можно определить любым из способов (1, 2, 3 или 4. В предпочтительном варианте время отверждения определяют по способу 2.
В некоторых вариантах температуру отверждения определяют как заданный температурный интервал, например температуру отверждения определяют как заданный интервал температур, например, подаваемого воздуха или заданный интервал температур отходящего воздуха. В таких вариантах начало стадии отверждения определяют как момент времени, при котором достигается нижний предел заданного интервала температур, а конец стадии отверждения определяют как момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и температура последовательно падает ниже нижнего предела заданного интервала температур более чем примерно на 10°С и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°С.
Время отверждения, т.е. период времени, в течение которого матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением доводят до температуры отверждения, которую можно определить, например, способами 1, 2, 3 и 4, как описано выше, составляет по меньшей мере примерно 1 мин или по меньшей мере примерно 5 мин. Время отверждения может варьироваться от примерно 1 мин до примерно 24 ч, или от примерно 5 мин до примерно 20 ч, или от примерно 10 мин до примерно 15 ч, или от примерно 15 мин до примерно 10 ч, или от примерно 30 мин до примерно 5 ч в зависимости от конкретной композиции и от препарата и температуры отверждения. Параметр композиции, время отверждения и температуру отверждения выбирают такими, чтобы достичь указанной устойчивости к разрушению. Согласно некоторым вариантам время отверждения варьируют от примерно 15 до примерно 30 мин. Согласно другим вариантам, в которых температура отверждения составляет по меньшей мере примерно 60°С или по меньшей мере примерно 62°С, предпочтительно по меньшей мере примерно 68°С, по меньшей мере примерно 70°С, по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С или варьируется от примерно 62 до примерно 85°С или от примерно 65 до примерно 85°С, предпочтительно, чтобы время отверждения составляло по меньшей мере примерно 15 мин, по меньшей мере примерно 30 мин, по меньшей мере примерно 60 мин, по меньшей мере примерно 75 мин, по меньшей мере примерно 90 мин или примерно 120 мин. В предпочтительных вариантах, в которых температура отверждения составляет, например, по меньшей мере примерно 62°С, по меньшей мере примерно 68°С или по меньшей мере примерно 70°С, предпочтительно по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С или варьируется от примерно 62 до примерно 80°С, от примерно 65 до примерно 80°С, от примерно 68 до примерно 80°С, от примерно 70 до примерно 80°С или от примерно 72 до примерно 80°С, предпочтительно, чтобы время отверждения составляло по меньшей мере примерно 1 мин или по меньшей мере примерно 5 мин. Более предпочтительно, чтобы время отверждения составляло по меньшей мере примерно 10 мин, по меньшей мере примерно 15 мин или по меньшей мере примерно 30 мин. В некоторых таких вариантах время отверждения можно выбрать по возможности коротким, но достичь нужной устойчивости к разрушению. Например, предпочтительно, чтобы время отверждения не превышало примерно 5 ч, более предпочтительно оно не должно превышать примерно 3 ч и наиболее предпочтительно, чтобы оно не превышало примерно 2 ч. Предпочтительно, чтобы время отверждения находилось в интервале от примерно 1 мин до примерно 5 ч, от примерно 5 мин до примерно 3 ч, от примерно 15 мин до примерно 2 ч или от примерно 15 мин до примерно 1 ч. Любая комбинация температур отверждения и времен отверждения, как описано здесь, находится в объеме настоящего изобретения.
В некоторых вариантах композицию только доводят до температуры отверждения, пока высокомолекулярный полиэтиленоксид, присутствующий в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением не достигнет температуры размягчения и/или, по меньшей мере, частично не расплавится. В некоторых таких вариантах время отверждения может быть менее примерно 5 мин, например, время отверждения может варьироваться от примерно 0 мин до примерно 3 ч, или от примерно 1 мин до примерно 2 ч, или от примерно 2 мин до примерно 1 ч. Возможно быстрое отверждение, если выбрать устройство для отверждения, в котором можно быстро нагреть высокомолекулярный полиэтиленоксид в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением, по меньшей мере, до температуры размягчения, так чтобы высокомолекулярный полиэтиленоксид, по меньшей мере, частично расплавился. Такими устройствами для отверждения являются, например, микроволновые печи, ультразвуковые устройства, аппараты со световым обучением, такие как аппараты с УФ-облучением, микроволновые (СВЧ)-печи или любые способы, известные специалистам в данной области.
Специалистам известно, что размер матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением может определять необходимое время отверждения и температуру отверждения, которые приводят к нужной устойчивости к разрушению. Не связывая себя какой-либо теорией, можно считать, что в
- 14 018311 случае крупной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, такой как большая таблетка, необходим более длинный период отверждения для передачи тепла внутрь препарата, чем в случае соответствующего препарата меньшего размера. Более высокая температура повышает скорость теплопередачи и в результате уменьшает необходимое время отверждения.
Стадию отверждения (с) можно проводить в сушильном шкафу. Лучше проводить стадию отверждения (с) в движущемся слое матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением, как, например, в дражировочном котле. Дражировочный котел позволяет проводить стадию отверждения в периодическом режиме с последующей стадией нанесения покрытия без переноса лекарственных форм, например таблеток. Такой способ может включать стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование указанной композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением в форме таблетки прямым прессованием;
(c) отверждение указанной таблетки нагреванием движущегося слоя таблеток до температуры примерно 62-90°С, предпочтительно примерно 70-90°С в течение по меньшей мере примерно 1 или по меньшей мере 5 мин, предпочтительно по меньшей мере примерно 30 мин в дражировочном котле и последовательным охлаждением слоя движущихся таблеток до температуры ниже примерно 50°С; и затем (б) нанесение покрытия на лекарственную форму в указанном дражировочном котле.
В некоторых вариантах после стадии (б) нанесения покрытия на лекарственную форму можно проводить еще одну стадию отверждения. Дополнительную стадию отверждения можно проводить так же, как стадию (с). В некоторых таких вариантах предпочтительно, чтобы температура отверждения дополнительной стадии составляла по меньшей мере примерно 70°С, по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С, а время отверждения находилось в интервале от примерно 15 мин до примерно 1 ч, например примерно 30 мин.
В некоторых вариантах в композицию добавляют антиоксидант, например ВНТ (бутилированный гидрокситолуол).
В некоторых вариантах стадия отверждения (с) приводит к уменьшению плотности матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, так что плотность отвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением оказывается ниже плотности матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением до стадии отверждения (с). Предпочтительно, чтобы плотность отвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением по сравнению с неотвержденной матричной формой препарата с пролонгированным высвобождением была ниже по меньшей мере примерно на 0,5%. Более предпочтительно, чтобы плотность отвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением по сравнению с плотностью неотвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением была ниже по меньшей мере примерно на 0,7%, по меньшей мере примерно 0,8%, по меньшей мере примерно 1,0%, по меньшей мере примерно 2,0% или по меньшей мере примерно 2,5%. Не связывая себя какой-либо теорией, можно полагать, что благодаря отсутствию повышенного давления на стадии (с) матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением расширяется, что приводит к уменьшению плотности.
Согласно следующему аспекту изобретения плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением в твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, предпочтительно содержащей оксикодон НС1 в качестве активного ингредиента, равна или менее примерно 1,20 г/см3. Предпочтительно, чтобы она была равна или меньше примерно 1,19 г/см3, равна или меньше примерно 1,18 г/см3 или равна или меньше примерно 1,17 г/см3. Например, плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением находится в интервале примерно 1,10-1,20 г/см3, примерно 1,11-1,20 г/см3 или примерно 1,11-1,19 г/см3. Предпочтительно, чтобы она находилась в интервале примерно 1,12-1,19 г/см3 или примерно 1,13-1,19 г/см3, более предпочтительно примерно 1,13-1,18 г/см3.
Плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением предпочтительно определять по принципу Архимеда с помощью жидкости с известной плотностью (ρ0). Матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением сначала взвешивают на воздухе и затем пропитывают жидкостью и взвешивают. Из этих двух взвешиваний плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением ρ можно определить по уравнению
А где ρ - плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением; А - масса матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением на воздухе;
В - масса матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, смоченной жидкостью;
ρ0 - плотность жидкости при данной температуре.
- 15 018311
Подходящей жидкостью с известной плотностью р0 является, например, гексан.
Предпочтительно определять плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением с помощью весов Тор-1оабшд МеШег Τοίοάο Мобе1 # АВ 135-8/РАСТ, 8епа1 # 1127430072 и комплекта для определения плотности 33360. Предпочтительно использовать гексан в качестве жидкости с известной плотностью р0.
Приведенные в описании значения плотности соответствуют плотности матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением при комнатной температуре.
Предпочтительно относить плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением к плотности препарата без покрытия, например к плотности внутренней таблетки. В тех вариантах, где матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением содержит покрытие, например, когда она уже прошла стадию нанесения покрытия (ά) после стадии отверждения (с), предпочтительно определять плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением до стадии нанесения покрытия или удалять покрытие из матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением с покрытием и затем определять плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением без покрытия.
В описанных выше вариантах можно использовать высокомолекулярный полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, примерно 2000000-5000000 или 20000008000000. В частности, можно использовать полиэтиленоксиды с молекулярной массой, по данным реологических измерений, примерно 2000000, 4000000, 7000000 или 8000000. Конкретно можно использовать полиэтиленоксиды с молекулярной массой, по данным реологических измерений, примерно 4000000.
В тех вариантах, когда композиция содержит также по меньшей мере один низкомолекулярный полиэтиленоксид, можно использовать такие полиэтиленоксиды с примерной молекулярной массой, по данным реологических измерений, менее 1000000, например полиэтиленоксиды с молекулярной массой, по данным реологических измерений, примерно 100000-900000. Добавку таких низкомолекулярных полиэтиленоксидов можно использовать для конкретного регулирования скорости высвобождения, например для увеличения скорости высвобождения препарата или для замедления этого процесса в некоторых специальных целях. В таких вариантах можно использовать по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой примерно 100000, по данным реологических измерений, .
В некоторых таких вариантах композиция содержит по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000 и по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, менее 1000000, причем композиция содержит по меньшей мере примерно 10 мас.% или по меньшей мере примерно 20 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, менее примерно 1000000. В некоторых таких вариантах температура отверждения составляет менее примерно 80°С или даже менее примерно 77°С.
В некоторых вариантах общее содержание полиэтиленоксида в композиции составляет по меньшей мере примерно 80 мас.%. Не связывая себя какой-либо теорией, можно считать, что высокие концентрации полиэтиленоксида повышают устойчивость к разрушению, как описано выше, т.е. увеличивают прочность при разрушении, и устойчивость к экстракции спиртом. Согласно некоторым таким вариантам активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид и композиция содержит более примерно 5 мас.% оксикодон гидрохлорида.
В некоторых таких вариантах содержание в композиции по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000 составляет по меньшей мере примерно 80 мас.%. В некоторых вариантах содержание в композиции по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000 составляет по меньшей мере примерно 85 мас.% или по меньшей мере примерно 90 мас.%. В таких вариантах можно использовать полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 4000000 или по меньшей мере 7000000. В некоторых таких вариантах активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид, хотя согласно этому аспекту изобретения можно использовать и другие активные ингредиенты и композиция будет содержать более примерно 5 мас.% оксикодон гидрохлорида или гидроморфон гидрохлорида.
В некоторых вариантах, когда количество лекарства в композиции составляет по меньшей мере примерно 20 мас.%, полиэтиленоксид может составлять всего примерно 75 мас.%. В другом варианте, когда количество лекарства в композиции находится в интервале примерно 25-35 мас.%, полиэтиленоксид может составлять примерно 65-75 мас.%. Например, в вариантах, когда количество лекарства в композиции составляет примерно 32 мас.%, полиэтиленоксид может составлять примерно 67 мас.%.
В некоторых вариантах изобретения во время или после осуществления способа отверждения/стадии отверждения добавляют стеарат магния, с тем чтобы избежать слипания таблеток. В некоторых таких вариантах стеарат магния добавляют в конце процесса отверждения/стадии отверждения перед охлаждением таблеток или во время охлаждения таблеток. Другими реагентами против слипания
- 16 018311 могли бы быть тальк, оксид кремния, коллоидный диоксид кремния, стеарат кальция, воск карнаубы, длинноцепные жирные спирты и воски, такие как стеариновая кислота и стеариловый спирт, минеральное масло, парафин, микрокристаллическая целлюлоза, глицерин, пропиленгликоль и полипропиленгликоль. Наряду с этим или альтернативно нанесение покрытия можно начинать при высокой температуре.
В некоторых вариантах, когда стадию отверждения (с) проводят в дражировочном котле, слипания таблеток можно избежать или слипшиеся таблетки можно разделить путем увеличения скорости вращения котла во время или после стадии отверждения, причем в последнем случае, например, до или во время охлаждения таблеток. Скорость вращения котла увеличивают до такой, при которой все таблетки разделяются и не слипаются.
В некоторых вариантах изобретения начальное пленочное покрытие или часть пленочного покрытия наносят до проведения стадии отверждения (с). Это пленочное покрытие образует оболочку для матричных форм препаратов с пролонгированным высвобождением или таблеток, которая функционирует как антиадгезив, т.е. помогает избежать слипания препаратов или таблеток. В некоторых таких вариантах пленочное покрытие, которое наносят до стадии отверждения, представляет собой пленку Орабгу. После стадии отверждения (с) можно провести следующую стадию нанесения пленки. Настоящее изобретение охватывает также любые твердые лекарственные формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, получаемые по любому способу, описанному выше.
Независимо настоящее изобретение относится также к твердым лекарственным формам для перорального применения с пролонгированным высвобождением.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащим матричные формы препаратов с пролонгированным высвобождением, включающие активный ингредиент, в форме таблеток или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, так что толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), при 37°С, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч, или за 0,5 и 0,75 ч, или за 0,5, 0,75 и 1 ч, или за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч, или за 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения ίη νίίτο несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных частиц.
В некоторых таких вариантах таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), при 37°С, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч, или за 0,5 и 0,75 ч, или за 0,5, 0,75 и 1 ч, или за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч, или за 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов или не более чем на 15% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения ίη νίίτο несплющенных эталонной таблетки или множества эталонных частиц.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую активный ингредиент, в форме таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц и несплющенная эталонная таблетка или множество эталонных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), при 37°С, при которой количество активного ингредиента, высвободившегося за 0,5 ч, составляет примерно 5-40 мас.%.
В некоторых таких вариантах таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания соответствует не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц и несплющенная эталонная таблетка или множество эталонных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной)
- 17 018311 при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С, при которой количество активного ингредиента, высвободившегося за 0,5 ч, составляет примерно 5-40 мас.%, или примерно 5-30 мас.%, или примерно 5-20 мас.%, или примерно 10-18 мас.%.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую активный ингредиент, в форме таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества частиц после сплющивания соответствует не более чем примерно 60% толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная или несплющенная таблетка или множество сплющенных или несплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР) и содержащего 40% этанол, при 37°С, при которой количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч, или за 0,5 и 0,75 ч, или за 0,5, 0,75 и 1 ч, или за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч, или за 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем примерно на 20% пунктов в каждый момент времени от соответствующей скорости растворения ίη νίίτο, определенной на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), при 37°С, без этанола, сплющенной или несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных сплющенных или несплющенных частиц.
В некоторых вариантах таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания соответствует не более чем примерно 60%, или не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или частиц из множества отдельных частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная и несплющенная таблетка или частица из множества частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР) и содержащего 40% этанол, при 37°С, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч, или за 0,5 и 0,75 ч, или за 0,5, 0,75 и 1 ч, или за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч, или за 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем примерно на 20% пунктов или не более чем примерно на 15% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения ίη νίίτο, определенной на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), при 37°С, без этанола, сплющенной или несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных частиц соответственно.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую активный ингредиент, в форме таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества частиц после сплющивания соответствует не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная или несплющенная таблетка или множество сплющенных и несплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР) и содержащего 40 или 0% этанола, при 37°С, при которой за 0,5 ч высвобождается примерно 5-40 мас.% активного ингредиента.
В некоторых вариантах таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или частиц из множества отдельных частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная или несплющенная таблетка или множество сплющенных или несплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίίτο при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР) и содержащего 40 или 0% этанола, при 37°С, при которой за 0,5 ч высвобождается примерно 5-40 мас.% активного ингредиента, или примерно 5-30 мас.%, или примерно 5-20 мас.%, или примерно 10-18 мас.% активного ингредиента.
Такие лекарственные формы можно изготовить, как описано выше.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую композицию, состоящую из:
(1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
- 18 018311 (2) по меньшей мере одного активного ингредиента, который предпочтительно выбирать из опиоидных анальгетиков;
причем композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида. Композиция может также содержать по меньшей мере примерно 85-90 мас.% полиэтиленоксида. Согласно некоторым вариантам, в которых композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида, активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид и композиция содержит более примерно 5 мас.% оксикодон гидрохлорида или гидроморфон гидрохлорида.
В некоторых из таких вариантов композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(2) по меньшей мере 10 мг оксикодон гидрохлорида; и в которой композиция содержит по меньшей мере примерно 85 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(2) по меньшей мере 15-20 мг оксикодон гидрохлорида;
причем композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(2) по меньшей мере 40 мг оксикодон гидрохлорида;
причем композиция содержит по меньшей мере примерно 65 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(2) по меньшей мере 60-80 мг оксикодон гидрохлорида;
причем композиция содержит по меньшей мере примерно 60 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(2) по меньшей мере 8 мг гидроморфон гидрохлорида;
причем композиция содержит по меньшей мере примерно 94 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(2) по меньшей мере 12 мг гидроморфон гидрохлорида;
причем композиция содержит по меньшей мере примерно 92 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
- 19 018311 (1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(2) по меньшей мере 32 мг гидроморфон гидрохлорида;
эта композиция содержит по меньшей мере примерно 90 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один активный ингредиент, который предпочтительно выбирать из опиоидных анальгетиков;
(2) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(3) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, менее примерно 1000000.
В некоторых таких вариантах композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида. Композиция может также содержать по меньшей мере примерно 85-90 мас.% полиэтиленоксида. Согласно некоторым таким вариантам, в которых композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида, активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид и композиция содержит более примерно 5 мас.% оксикодон гидрохлорида или гидроморфон гидрохлорида. Композиция может также содержать 15-30 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000; 65-80 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, менее 1000000 или композиция может содержать по меньшей мере примерно 20 мас.%, или по меньшей мере примерно 30 мас.%, или по меньшей мере примерно 50 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 800000 или по меньшей мере 900000;
(2) по меньшей мере один активный ингредиент, который выбирают из опиоидных анальгетиков; и эта композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах изобретения матрица с пролонгированным высвобождением имеет плотность, равную или меньше примерно 1,20 г/см3. В некоторых вариантах плотность матричной формы с пролонгированным высвобождением равна или меньше примерно 1,19 г/см3, предпочтительно равна или меньше примерно 1,18 г/см3, или равна или меньше примерно 1,17 г/см3. Например, плотность матричной формы с пролонгированным высвобождением находится в интервале примерно 1,10-1,20 г/см3, примерно 1,11-1,20 г/см3 или примерно 1,11-1,19 г/см3. Предпочтительно, чтобы она была в интервале примерно 1,12-1,19 г/см3 или примерно 1,13-1,19 г/см3, более предпочтительно примерно 1,13-1,18 г/см3. Предпочтительно определять плотность по принципу Архимеда, как описано выше.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
(2) по меньшей мере один активный ингредиент, и причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется разрушающим усилием по меньшей мере примерно 110 Н.
В некоторых вариантах изобретения матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением характеризуется разрушающим усилием по меньшей мере примерно 110 Н, предпочтительно по меньшей мере примерно 120 Н, по меньшей мере примерно 130 Н или по меньшей мере примерно 140 Н, более предпочтительно по меньшей мере примерно 150 Н, по меньшей мере примерно 160 Н или по меньшей мере примерно 170 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 180 Н, по меньшей мере примерно 190 Н или по меньшей мере примерно 200 Н.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000;
- 20 018311 (2) по меньшей мере один активный ингредиент, и причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере примерно 1,0 мм.
В некоторых вариантах изобретения матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере примерно 1,0 мм или по меньшей мере примерно 1,2 мм, предпочтительно по меньшей мере примерно 1,4 мм, по меньшей мере примерно 1,5 мм или по меньшей мере примерно 1,6 мм, более предпочтительно по меньшей мере примерно 1,8 мм, по меньшей мере примерно 1,9 мм или по меньшей мере примерно 2,0 мм, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 2,2 мм, по меньшей мере примерно 2,4 мм или по меньшей мере примерно 2,6 мм.
В некоторых таких вариантах изобретения матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением характеризуется разрушающим усилием по меньшей мере примерно 110 Н, предпочтительно по меньшей мере примерно 120 Н, по меньшей мере примерно 130 Н или по меньшей мере примерно 140 Н, более предпочтительно по меньшей мере примерно 150 Н, по меньшей мере примерно 160 Н или по меньшей мере примерно 170 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 180 Н, по меньшей мере примерно 190 Н или по меньшей мере примерно 200 Н и/или глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере примерно 1,0 мм или по меньшей мере примерно 1,2 мм, предпочтительно по меньшей мере примерно 1,4 мм, по меньшей мере примерно 1,5 мм или по меньшей мере примерно 1,6 мм, более предпочтительно по меньшей мере примерно 1,8 мм, по меньшей мере примерно 1,9 мм или по меньшей мере примерно 2,0 мм, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 2,2 мм, по меньшей мере примерно 2,4 мм или по меньшей мере примерно 2,6 мм. Комбинация любых указанных величин разрушающего усилия и глубины проникновения до растрескивания входит в объем настоящего изобретения.
В некоторых вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание сохраняет свою форму без разрушения при нагрузке примерно 0,06 Дж или по меньшей мере примерно 0,08 Дж, предпочтительно по меньшей мере примерно 0,09 Дж, по меньшей мере примерно 0,11 Дж или по меньшей мере примерно 0,13 Дж, более предпочтительно по меньшей мере примерно 0,15 Дж, по меньшей мере примерно 0,17 Дж или по меньшей мере примерно 0,19 Дж, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 0,21 Дж, по меньшей мере примерно 0,23 Дж или по меньшей мере примерно 0,25 Дж.
Параметры разрушающее усилие, глубина проникновения до растрескивания и нагрузка определяют в тесте на вдавливание, как описано выше, с помощью текстурного анализатора типа ТА-ХТ2 ТехЮге Апа1ухсг (ТехШге Тсе11по1о§1С5 Согр., 18 Ра1гу1ете Коаб, 8саг§ба1е, ΝΥ 10583). Разрушающее усилие и/или глубину проникновения до растрескивания можно определять для матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением без покрытия или с покрытием. Предпочтительно определять разрушающее усилие и/или глубину проникновения до растрескивания для матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением без покрытия. Не обращаясь к теории, можно полагать, что покрытие, нанесенное на стадии (б) способа производства твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, как описано выше, не вносит заметного вклада в величины разрушающего усилия и/или глубины проникновения до растрескивания. Поэтому нельзя ожидать, что разрушающее усилие и/или глубина проникновения до растрескивания, определенные для конкретной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением с покрытием, будут заметно отличаться от значений, найденных для соответствующей матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением без покрытия.
В некоторых вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением имеет вид таблетки или множества частиц, и таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или множества отдельных частиц до сплющивания. Предпочтительно, чтобы таблетку или множество отдельных частиц можно было, по меньшей мере, сплющить без разрушения и толщина таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания составляла не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или множества отдельных частиц до сплющивания.
Предпочтительно сплющивать таблетки или множество отдельных частиц на настольном прессе или молотком, как описано выше.
В некоторых таких вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением имеет форму таблетки или множества частиц, и эту таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц обеспечивают скорость растворения ίη νίίΐΌ, определенную на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), при
- 21 018311
37°С, отличающуюся тем, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч, или за 0,5 и 0,75 ч, или за 0,5, 0,75 и 1 ч, или за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч, или за 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения ш νίΙΐΌ несплющенных эталонной таблетки или множества эталонных частиц. Предпочтительно, чтобы таблетку или множество отдельных частиц можно было, по меньшей мере, сплющить без разрушения, и толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляла не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем скорость растворения ш νίΙΐΌ указанной сплющенной таблетки или множества сплющенных частиц при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С, такова, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч, или за 0,5 и 0,75 ч, или за 0,5, 0,75 и 1 ч, или за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч, или за 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов или не более чем на 15% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения ш νίΙΐΌ несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных частиц.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением имеет форму таблеток или множества частиц, и таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, так что толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, причем скорость растворения ш νίΙΐΌ указанной сплющенной или несплющенной таблетки или множества сплющенных и несплющенных частиц при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ) и содержащего 40% этанол, при 37°С, такова, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч, или за 0,5 и 0,75 ч, или за 0,5, 0,75 и 1 ч, или за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч, или за 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения ш νίΙΐΌ, определенной на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ) без этанола, при 37°С, для сплющенной и несплющенной эталонной таблетки или множества несплющенных эталонных частиц соответственно. Предпочтительно, чтобы таблетку или множество отдельных частиц можно было, по меньшей мере, сплющить без разрушения и толщина таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания составляет не более чем примерно 60%, не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или множества отдельных частиц до сплющивания, причем скорость растворения ш νίΙΐΌ указанной сплющенной или несплющенной таблетки или множества отдельных частиц при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ) и содержащего 40% этанол, при 37°С, такова, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч, или за 0,5 и 0,75 ч, или за 0,5, 0,75 и 1 ч, или за 0,5, 0,75, 1 и 1,5 ч, или за 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов или не более чем на 15% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения ш νίΙΐΌ, определенной на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С, без этанола, для сплющенной и несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных частиц соответственно.
В некоторых таких вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на твердость таблетки не разрушается при максимальном усилии примерно 196 Н или примерно 439 Н.
Предпочтительно проводить тест на твердость таблетки для определения прочности к разрушению матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением в аппарате 8сЫеишдег, как описано выше. Например, прочность к разрушению определяют в аппарате 8сЫеишдег 2Е/106, прилагая усилие максимум примерно 196 Н, или в аппарате 8сЫеишдег Мобе1 6Ό, прилагая усилие максимум примерно 439 Н.
Было установлено также, что препарат настоящего изобретения устойчив при хранении, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением после хранения при 25°С и 60% относительной влажности (отн. влажн.) или 40°С и 75% относительной влажности (отн. влажн.) в течение по меньшей мере 1 месяца, более предпочтительно в течение по меньшей мере 2 месяцев, в течение по меньшей мере 3 месяцев или в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев растворяется со скоростью, определенной на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С, при которой количество активного ингредиента, высвободившегося за 1 ч, или за 1 и 2 ч, или за 1 и 4 ч, или за 1, 2 и 4 ч, или за 1, 4 и 12 ч, или за 1, 2, 4 и 8 ч, или за 1, 2, 4, 8 и 12 ч растворения, отличается не более чем примерно на 15% пунктов, предпочтительно не более
- 22 018311 чем примерно на 12% пунктов или не более чем примерно на 10% пунктов, более предпочтительно не более чем примерно на 8% пунктов или не более чем примерно на 6% пунктов, наиболее предпочтительно не более чем примерно на 5% пунктов в каждый момент времени от соответствующей скорости растворения ίη νίίτο эталонного препарата до хранения. Предпочтительно хранить матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в мерных бутылках, например в 100-мерных бутылках. Любая комбинация указанных выше времен хранения, моментов растворения и пределов отклонений входит в объем настоящего изобретения.
Согласно следующему аспекту устойчивости матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением после хранения при 25°С и 60% относительной влажности (отн. влажн.) или 40°С и 75% относительной влажности (отн. влажн.) в течение по меньшей мере 1 месяца, более предпочтительно в течение по меньшей мере 2 месяцев, в течение по меньшей мере 3 месяцев или по меньшей мере в течение примерно 6 месяцев содержит количество по меньшей мере одного активного ингредиента, которое отличается не более чем примерно на 10% пунктов, предпочтительно не более чем примерно на 8% пунктов или не более чем примерно на 6% пунктов, более предпочтительно не более чем примерно на 4% пунктов или не более чем примерно на 3% пунктов от указанного на этикетке количества соответствующего активного ингредиента в мас.% в матричной форме эталонного препарата до хранения. Предпочтительно хранить матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в мерных бутылках, например в 100-мерных бутылках. Любая комбинация указанных выше времен хранения и пределов отклонений входит в объем настоящего изобретения.
Согласно некоторым вариантам активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид.
Предпочтительно определять количество по меньшей мере одного активного ингредиента в мас.% относительно указанного на этикетке количества активного ингредиента в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением путем экстракции по меньшей мере одного активного ингредиента из матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением и последующего анализа методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах, в которых по меньшей мере один активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид, предпочтительно определять количество оксикодон гидрохлорида в мас.% относительно указанного на этикетке количества оксикодон гидрохлорида в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением путем экстракции оксикодон гидрохлорида из матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением смесью 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при постоянном перемешивании магнитной мешалкой до полного диспергирования матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением или в течение ночи и последующего анализа методом ВЭЖХ, предпочтительно обращенно-фазовой ВЭЖХ. В некоторых таких вариантах, в которых матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением находится в форме таблеток, предпочтительно определять количество оксикодон гидрохлорида в мас.% относительно указанного на этикетке количества оксикодон гидрохлорида в таблетках путем экстракции оксикодон гидрохлорида из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки до полного диспергирования таблеток или в течение ночи и последующего анализа методом ВЭЖХ, предпочтительно обращенно-фазовой ВЭЖХ. Предпочтительно, чтобы количественные результаты анализа были средними значениями из двух измерений.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, скорость растворения которой, определенная на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С, такова, что при этом высвобождается 12,5-55 мас.% активного ингредиента за 1 ч, примерно 25-65 мас.% активного ингредиента за 2 ч, примерно 45-85 мас.% активного ингредиента за 4 ч и примерно 55-95 мас.% активного ингредиента за 6 ч и, необязательно, примерно 75-100 мас.% активного ингредиента за 8 ч. Предпочтительно, чтобы скорость растворения лекарственной формы, определенная на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С, была такова, что 15-45 мас.% активного ингредиента высвобождается за 1 ч, примерно 30-60 мас.% активного ингредиента за 2 ч, примерно 50-80 мас.% активного ингредиента за 4 ч и примерно 60-90 мас.% активного ингредиента за 6 ч и, необязательно, примерно 80-100 мас.% активного ингредиента за 8 ч. Более предпочтительно, чтобы лекарственная форма растворялась с такой скоростью, определенной на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С, что 17,5-35 мас.% активного ингредиента высвобождается за 1 ч, примерно 35-55 мас.% активного ингредиента за 2 ч, примерно 55-75 мас.% активного ингредиента за 4 ч и примерно 65-85 мас.% активного ингредиента за 6 ч и, необязательно, примерно 85-100 мас.% активного ингредиента за 8 ч.
В некоторых таких вариантах активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид.
Такие лекарственные формы можно изготовить описанным выше способом.
В описанных выше вариантах таблетку можно формовать прямым прессованием композиции и от
- 23 018311 верждать, по меньшей мере, путем нагревания указанной таблетки до температуры по меньшей мере примерно 60°С, по меньшей мере примерно 62°С, по меньшей мере примерно 68°С, по меньшей мере примерно 70°С, по меньшей мере примерно 72°С или по меньшей мере примерно 75°С в течение примерно 1 мин, по меньшей мере примерно 5 мин или по меньшей мере примерно 15 мин.
В некоторых вариантах указанную выше таблетку можно покрыть сверху слоем порошка полиэтиленоксида, нанося на отвержденную или неотвержденную таблетку слой порошка полиэтиленоксида, окружающий ядро, и отверждая таблетку со слоем порошка, как описано выше. Такой наружный слой полиэтиленоксида требует некоторого времени для высвобождения активного ингредиента и/или обеспечивает более низкую общую скорость высвобождения.
В некоторых вариантах изобретения получают двухслойную и многослойную слипшуюся таблетку, в которой по меньшей мере один из слоев содержит описанную выше матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, и по меньшей мере один из остальных слоев содержит препарат немедленного высвобождения активного ингредиента, содержащийся в препарате с пролонгированным высвобождением, или второй активный ингредиент. В некоторых таких вариантах таблетка представляет собой двухслойную таблетку со слоем препарата с пролонгированным высвобождением, как здесь описано, и слоем препарата с немедленным высвобождением. В некоторых таких вариантах, в частности в двухслойных таблетках, опиоидные анальгетики находятся в слое с пролонгированным высвобождением, а неопиоидные анальгетики содержатся в слое с немедленным высвобождением. Неопиоидные анальгетики могут быть нестероидными противовоспалительными препаратами, а также неопиоидными анальгетиками, такими как ацетаминофен. Ацетаминофен можно, например, использовать в комбинации с гидрокодоном как опиоидным анальгетиком. Такие таблетки можно изготовить по специальной методике прессования таблеток, позволяющей прессовать по меньшей мере две композиции в таблетки, состоящие по меньшей мере из двух соединенных разных слоев, каждый из которых содержит по меньшей мере одну из двух разных композиций. Например, такие таблетки можно изготовлять в прессе для таблеток, заполняя камеру пресса первой композицией и прессуя указанную первую композицию с последующим нанесением второй композиции поверх спрессованной первой композиции с последующим прессованием двух композиций с образованием конечной слоистой таблетки. Композицией с немедленным высвобождением может быть любая композиция, известная в данной области.
Изобретение также включает использование высокомолекулярного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере примерно 1000000 в качестве образующего матрицу вещества в производстве твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент, который выбирают из опиоидов, для придания твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением устойчивости к экстракции спиртом. Полиэтиленоксид можно использовать так, как это описано здесь в рамках приведенного способа с указанными препаратами или любым другим способом, принятым в данной области.
Было установлено, что препараты настоящего изобретения, содержащие высокомолекулярный полиэтиленоксид, можно сплющить до толщины, составляющей примерно 15-18% от толщины несплющенной таблетки, и сплющенная таблетка во время растворения частично или практически полностью повторяет начальную форму несплющенной таблетки, несмотря на то, что эффект набухания во время растворения приводит к утолщению таблетки и уменьшению ее диаметра. Не связывая себя с теорией, можно полагать, что высокомолекулярный полиэтиленоксид обладает памятью формы и способен восстанавливать начальную форму после деформации, например, после сплющивания, в среде, которая способствует восстановлению, например, в водной среде, используемой в тестах на растворение. Принято считать, что эта способность вносит свой вклад в устойчивость к разрушению, в частности в устойчивость лекарственных форм по данному изобретению к спирту.
Изобретение также включает способ лечения, при котором лекарственную форму вводят для лечения пациента при недомогании или некоторых заболеваниях, связанных с болью, и применяют лекарственную форму согласно данному изобретению для производства медикамента для лечения недомогания или конкретного заболевания у пациента, при котором необходимо избавление от конкретной боли.
В одном аспекте настоящего изобретения предложена твердая лекарственная форма для перорального применения дважды в день с пролонгированным высвобождением, которая дает среднее 1т,|х примерно через 2-6 ч, или примерно через 2,5-5,5 ч, или примерно через 2,5-5 ч после введения человеку в постоянном режиме или в качестве единичной дозы. Лекарственная форма может содержать оксикодон или его соль или гидроморфон или его соль.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает твердую лекарственную форму для перорального применения один раз в день с пролонгированным высвобождением, которая дает среднее 1т,|х примерно через 3-10 ч, или примерно через 4-9 ч, или примерно через 5-8 ч после введения людям в постоянном режиме или в качестве единичной дозы. Лекарственная форма может содержать оксикодон или его соль или гидроморфон или его соль.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает твердую лекарственную форму с пролонгированным высвобождением для перорального применения дважды в день, которая содержит оксико
- 24 018311 дон или его соль в количестве примерно 10-160 мг, причем лекарственная форма после введения людям в стационарном состоянии или в виде единичной дозы дает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Стах) оксикодона примерно до 240 или примерно 6-240 нг/мл.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает твердую лекарственную форму с пролонгированным высвобождением для перорального применения, которая содержит оксикодон или его соль в количестве примерно 10-40 мг, причем лекарственная форма после введения людям в постоянном режиме или в виде единичной дозы дает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Стах) оксикодона примерно 6-60 нг/мл.
В следующем аспекте изобретение предлагает твердую лекарственную форму для перорального применения с пролонгированным высвобождением, которая биоэквивалентна коммерческому продукту ОхуСопИп™.
В следующем аспекте изобретение предлагает твердую лекарственную форму для перорального применения с пролонгированным высвобождением, которая биоэквивалентна коммерческому продукту Ра11абопе™, который продается в США с 2005 г.
В следующем аспекте изобретение предлагает твердую лекарственную форму для перорального применения с пролонгированным высвобождением, в которой активным ингредиентом является оксикодон гидрохлорид, причем лекарственная форма, содержащая 10 мг оксикодон гидрохлорида, при тестировании в сравнительном клиническом исследовании биоэквивалентна эталонной таблетке, содержащей 10 мг оксикодон гидрохлорида в матричной форме препарата, содержащего:
a) оксикодон гидрохлорид: 10,0 мг/таблетку;
b) лактоза (распылительная сушка): 69.25 мг/таблетку;
c) повидон: 5,0 мг/таблетку;
б) Еибгадй® К8 30Ό (твердый): 10,0 мг/таблетку;
е) триацетин®: 2,0 мг/таблетку;
ί) стеариловый спирт: 25,0 мг/таблетку;
д) тальк: 2,5 мг/таблетку;
11) стеарат магния: 1,25 мг/таблетку, и причем эталонную таблетку изготавливают путем следующих стадий:
1. Еибгадй® КБ 30Ό и триацетин® объединяют, пропуская через сито 60 меш, и тщательно перемешивают в течение примерно 5 мин или до достижения равномерного диспергирования.
2. Оксикодон НС1, лактозу и повидон помещают в чашку гранулятора с кипящим слоем/сушителя (ΓΒΌ) и суспензию распыляют на порошок в кипящем слое.
3. Если нужно уменьшить размер частиц, то после распыления гранулят пропускают через сито #12.
4. Сухой гранулят помещают в миксер.
5. Одновременно расплавляют требуемое количество стеарилового спирта при температуре примерно 70°С.
6. Расплавленный стеариловый спирт добавляют к грануляту при перемешивании.
7. Воскообразный гранулят переносят в гранулятор с кипящим слоем/сушитель или дражировочный котел и дают остыть до комнатной температуры или ниже.
8. Охлажденный гранулят просеивают через сито #12.
9. Воскообразный гранулят помещают в смеситель/блендер и покрывают нужными количествами талька и стеарата магния в течение примерно 3 мин.
10. Гранулят прессуют в 125 мг таблетки на подходящем аппарате для таблетирования.
Фармакокинетические параметры, такие как Стах и 1тах. ЛИС1, ЛИС1П£ и т.д., описывающие кривую плазмы крови, можно получить в клинических испытаниях сначала путем введения единичной дозы активного ингредиента, например оксикодона, многим тестируемым, таким как здоровые люди. Показатели плазмы крови у отдельных тестируемых затем усредняют, например, до средних значений ЛИС, Стах и 1тах. В контексте настоящего изобретения фармакокинетические параметры, такие как ЛИС, Стах и 1тах, относятся к средним значениям. Далее в контексте настоящего изобретения параметры ίη νίνο, такие как ЛИС, Стах, 1тах или анальгезирующая эффективность, относят к параметрам или показателям, полученным после введения людям в постоянном режиме или в виде единичной дозы.
Значение Стах означает максимальную концентрацию активного ингредиента в плазме крови. Значение 1таа показывает момент времени, при котором достигается значение Стах. Другими словами, 1та,. - это момент максимальной наблюдаемой концентрации в плазме.
Величина ЛИС (площадь под кривой) соответствует площади под кривой концентрации. Значение ЛИС пропорционально количеству активного ингредиента, поглощенного при циркуляции крови в целом, и, следовательно, является мерой биодоступности.
Значение ЛИС1 соответствует площади под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до последних измеренных концентраций в плазме и рассчитывается по правилу трапеции восходящая прямая/логарифм нисходящей линии.
- 25 018311
Значение АиСщГ представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время, экстраполированной к началу координат, и его рассчитывают по формуле лис.,-: лис, где С1 - последняя измеримая концентрация в плазме;
λζ - наблюдаемая константа скорости в последней фазе;
λζ - наклон линейной регрессии логарифмической концентрации в зависимости от временного профиля во время последней фазы;
ΐι/2ζ - наблюдаемый полупериод последней фазы плазмы, который обычно определяют как Й^=(1п2)^.
Время запаздывания 11ад определяют как момент времени непосредственно перед первой измеряемой концентрацией в плазме.
Термин здоровые люди относится к мужчинам или женщинам среднего роста, веса и физиологических параметров, таких как кровяное давление и т.п. Здоровых людей для целей настоящего изобретения выбирают согласно критериям включения и исключения, которые основаны и соответствуют рекомендациям Международной конференции по гармонизации клинических испытаний (1СН).
Таким образом, критерии включения рассматривают возраст мужчин и женщин между 18 и 50 годами включительно, массу тела в интервале 50-100 кг (110-220 фунт) и индекс массы тела (ВМ1) >18 и <34 (кг/м2); такие субъекты являются здоровыми и не имеют заметных признаков отклонений, как это следует из медицинской истории, физического осмотра, жизненных показателей и электрокардиаграммы; женщины, способные к деторождению, должны использовать адекватные и надежные способы контрацепции, такие как спермицидная пена или гель, внутриматочное устройство, гормональная контрацепция (одни только гормональные контрацептивы не приемлемы); женщины, которые находятся в менопаузе, должны иметь срок менопаузы >1 года и повышенное содержание сывороточного гормона, стимулирующего фолликулы (Е8Н), и субъекты должны быть согласны употреблять всю пищу, которую предлагают во время испытаний.
Другие критерии для включения касаются ограничений в физических упражнениях во время всего исследования и согласия не начинать новой программы тренировки и избегать необычных физических усилий.
Критерии исключения включают беременных женщин (положительный тест с бета-человеческим хорионическим гонадотропином) или кормящих женщин, любой истории или современного состояния злоупотребления лекарствами или алкоголем в течение пяти лет, прошлых или любых текущих заболеваний, которые могут наложиться на прием лекарства, его распределение, метаболизм или выделение, использование опиоид-содержащих медикаментов в последние 30 суток, история известной чувствительности к оксикодону, налтрексону или родственным соединениям, любая история частой тошноты или рвоты любой этиологии, любая история постоянных приступов головной боли или травмы головы, участие в клинических испытаниях лекарств за 30 дней до первой дозы в данном испытании, любое заметное недомогание в течение 30 дней до принятия первой дозы в данном испытании, применение любых медикаментов, включая заместительную терапию тироидными гормонами (гормональная контрацепция разрешена), витамины, травы и/или минеральные добавки в течение предшествующих 7 дней перед первой дозой, отказ от воздержания от пищи в течение предшествующих 10 ч и последующих 4 ч после введения или в течение 4 ч после введения изучаемых лекарств и полный отказ от кофеина или ксантина в течение всего срока, употребления алкогольных напитков в течение 48 ч после введения первой испытуемой пробы (день 1) или в любое время, следующее за первым введением лекарства, история курения или использования никотин-содержащих продуктов в течение 45 суток до введения изучаемого лекарства или положительный тест на удержание мочи, кровь или продукты крови, употребленные в течение 30 дней до введения изучаемых лекарств или в любое время во время исследования, за исключением тех, которые нужны по клиническому протоколу, положительные результаты на лекарство в моче, пробы на спирт в любом периоде и поверхностные антигены гепатита В (НВкАд), поверхностные антитела гепатита В (НВкАЬ пока не иммунизированы), антитела гепатита С (анти-НСУ), положительный тест на №-11охопе НС1, наличие синдрома Гильберта или любых известных гепатобилиарных отклонений и заключение исследователя о том, что данный субъект не пригоден по причинам, которые конкретно не указаны выше.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и не отвечающие ни одному критерию исключения, будут приняты для исследования.
Включенные субъекты представляют собой группу людей, которые дали согласие на свое участие на основе полученной информации.
Рандомизированный набор субъектов представляет собой группу людей, которые отобраны случайным образом, участвуют в испытании изучаемого лекарства и в конце проходят по меньшей мере одну оценку безопасности дозы.
- 26 018311
Группа для полного анализа по показателям фармокинетического исследования (ФК) будет представлять собой группу субъектов, которые отобраны случайным образом, получают исследуемое лекарство и имеют по меньшей мере один значимый показатель ФК. Субъекты, у которых в течение 12 ч после введения дозы наступала рвота, могут быть включены в базу данных с учетом визуального обследования ФК-профиля. Субъекты и профили/метрики, исключенные из серии анализов, будут задокументированы в плане статистического анализа.
Для теста на налоксон НС1 сначала определяют жизненные показатели и оксиметрию пульса (8РО2). Налоксон НС1 можно вводить внутривенно или подкожно. При внутривенном вливании игла или катетер должна оставаться в руке. 0,2 мг налоксона НС1 (0,5 мл) вводят внутривенной инъекцией. Субъекта наблюдают в течение 30 с на признаки или симптомы для отмены. Затем вводят 0,6 мг налоксона НС1 (1,5 мл) внутривенной инъекцией. Субъекта наблюдают в течение 20 мин на признаки или симптомы для отмены. При подкожном введении вводят 0,8 мг налоксона НС1 (2,0 мл) и субъекта наблюдают в течение 20 мин на признаки или симптомы для отмены. Через 20 мин после инъекции налоксона проводят тест на жизненные показатели и 8РО2.
Жизненные показатели включают систолическое давление крови, диастолическое давление крови, частоту пульса и дыхания и температуру во рту.
При опросе субъектов не задают вопрос: как Вы себя чувствуете? при каждом обследовании, а спрашивают: замечаете ли Вы какие-либо изменения в здоровье после исследования/после того, как Вас спрашивали последний раз? Ответ субъекта оценивают для выявления отрицательного эффекта. Субъектам также предлагают самим сообщать об отрицательных признаках в любое время во время исследования.
Питание каждого субъекта будет включать стандартную пищу с высоким содержанием жира согласно Руководству для промышленности: изучение биодоступности и биоэквивалентности пищи Сшбапсе Гог 1иби51гу: Рооб-ЕГГсс1 ВюауабаЬПНу апб Реб Вюсдшуакпсс 81иб1С5 (Министерство здоровья и здравоохранения, Введение пищи и лекарств, центр испытаний и разработки лекарств, декабрь 2002 г.) (И8 Осрайтеп} оГ НсаИй апб Нитап 8сгуюс8, Рооб апб Эгид ЛбттМгайоп. СеШег Гог Эгид Еуа1иайоп апб Рс5сагс11. ЭссетЬег 2002). Пищу дают за 30 мин до принятия дозы и ее съедают с обычной скоростью в течение 25 мин, так что заканчивают еду за 5 мин до приема дозы.
Клинические лабораторные испытания, проводимые в ходе клинических исследований, включают биохимию (натощак по меньшей мере через 10 ч после еды), гематологию, серологию, анализ мочи, тест на злоупотребление лекарствами и другие тесты.
Биохимические анализы (голод в течение по меньшей мере 10 ч) включают определение альбумина, щелочной фосфатазы, аланин аминотрансферазы (аланин трансаминазы, АЬТ), аспартат аминотрансферазы (аспартат трансаминазы, А8Т), кальция, хлоридов, креатинина, глюкозы, неорганического фосфата, калия, натрия, общего билирубина, общего белка, мочевины, лактат дегидрогеназы (ЬОН), прямого билирубина и СО2.
Гематологический анализ включает определение гематокрита, гемоглобина, количества плоских клеток, количества эритроцитов, лейкоцитов, дифференциальный подсчет белых кровяных телец (% и абсолютный): базофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты и нейтрофилы.
Серологические исследования включают определение поверхностных антигенов гепатита В (НВкАд), поверхностных антител гепатита В (НВкАЬ) и антител гепатита С (анти-НСУ).
Анализ мочи включает определение цвета, прозрачности, рН, сахара, кетонов, уробилиногена, нитрита, содержание крови, белка, лейкоцитэстеразы, микроскопическое и макроскопическое исследование, определение удельного веса.
Анализ на злоупотребление лекарствами включает анализ на опиаты, амфетамины, каннабиоиды, бензодиазепины, кокаин, котинин, барбитураты, фенциклидин, метадон и пропоксифен и спирт, например тест на спирт в крови и следы алкоголя при дыхании.
Дальнейшие тесты для женщин включают только сывороточный тест на беременность, анализ мочи на беременность и тест на фолликулостимулирующий сывороточный гормон (Р8Н) (только для женщин в менопаузе, по их словам).
- 27 018311
Подробное описание предпочтительных вариантов
Далее авторы проиллюстрируют изобретение более полно со ссылкой на сопровождающие примеры. Следует, однако, понимать, что последующее описание является только иллюстративным и никоим образом не ограничивает изобретение.
Пример 1.
В примере 1 таблетку 200 мг, включающую 10 мг оксикодон НС1, приготовили из высокомолекулярного полиэтиленоксида в комбинации с гидроксипропилцеллюлозой.
Композиция. ___
Ингредиент мг/ед %
Оксикодон НС1 10 5
Полиэтиленоксид (МАУ: примерно 4000000; Ро1уох™ АУ8К-301) 160 80
Г идроксипропилцеллюлоза (К1исе1™ НХР) 30 15
Всего 200 100
Способ получения.
Стадии обработки для приготовления таблеток включали следующее.
1. Оксикодон НС1, полиэтиленоксид и гидроксипропилцеллюлозу смешали в сухом виде в двухлопастном низко/высокоскоростном миксере В1аск & Оескет Найду Сйоррет емкостью 1,5 чашки.
2. Смесь со стадии 1 прессовали до заданной массы на однопозиционном прессе МапеЛу Туре Р 3.
3. Таблетки со стадии 2 распределяли на лотке, помещенном в сушильный шкаф Но1раск шос!е1 435304 при 70°С примерно на 14,5 ч для отверждения таблеток.
Тестирование ΐπ νίΐτο, включая тестирование на устойчивость к разрушению (тест с молотком и разрушающим усилием) и устойчивость к экстракции спиртом, проводили следующим образом.
Таблетки тестировали ΐπ νίΐτο на Аппарате Е8Р 2 (с лопастью) при 50 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОЕ), при 37°С, с использованием спектрофотометра Реткт Е1тег иУ/У18 ЕатЬда 20, УФ-анализ при 230 нм. Результаты представлены в табл. 1.1.
Тестировали неотвержденные таблетки, отвержденные таблетки и разрушенные, т.е. сплющенные таблетки. Отвержденные таблетки сплющивали 7 ударами молотка вручную до физического разрушения. На отдельных образцах определили размеры таблеток до и после сплющивания и профили растворения. Результаты представлены в табл. 1.1.
В качестве еще одного теста на устойчивость к разрушению отвержденные таблетки подвергали тесту на разрушающее усилие с приложением усилия максимум 196 Н на аппарате ЗсЫеишдет 2Е/106. Результаты также представлены в табл. 1.1.
Кроме того, отвержденные таблетки тестировали ΐπ νίΐτο в среде этанол/8ОЕ с концентрациями этанола 0, 20 и 40% для оценки экстракции этанолом. Тестирование проводили на Аппарате Е8Р 2 (с лопастью) при 50 об/мин в 500 мл среды при 37°С, с использованием спектрофотометра Реткт Е1тег иУ/У18 ЕатЬда 20, УФ-анализ при 220 нм. Промежутки времени для образцов составляют 0,5 и 1 ч. Результаты также представлены в табл. 1.2.
- 28 018311
Таблица 1.1
Размеры таблетки
Растворени е (% высвобождения).
(п = 3 таб на сосуд)
Отвержденная
Неотвержденная целая Целая Сплющенная 7 ударами молотка
Толщина (мм) 4.52 1 4.39 1 2.23 2
Диаметр (мм) - 7.56 1 10.27 2
Разрушающее усилие (Н) - 196+3 -
Диаметр (мм) после теста на разруш. усилие 7.33 1
0.5 час 13 34 33
1 час 18 46 45
2 час 28 63 62
4 час 43 81 83
8 час 65 86 87
17 час 85 86 87
-> о η = среднее из 3 измерении; 2η = среднее из 5 измерений;
3196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились;
η = среднее из 3 измерений.
Таблица 1.2
Растворение (% высвобождения) (п = 2 таб на сосуд)
Время 0% Концентрация этанола в 8СР 20% Концентрация этанола в ЗОР 40% Концентрация этанола в 8 ОР
неотверж отвержден неотвержд отвержд неотвер отвержд
0.5 13 37 13 32 11 33
1 22 50 21 46 22 43
Пример 2.
В примере 2 приготовили три разные таблетки по 100 мг, содержащие 10 и 20 мг оксикодон НС1, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида и, необязательно, гидроксипропилцеллюлозы.
Композиции.
Ингредиент
Оксикодон НС1
Пример 2.1 мг/ед
Пример 2.2 мг/ед
Пример 2.3 мг/ед 16
Полиэтиленоксид (МУ/: примерно 4000000;
Ро1уох™ ЗУ8КЗО1) Г идроксипропилцеллюлоза (К1исе1™ НХР) Всего
100
100
100
Способ приготовления.
Стадии обработки в производстве таблеток включали следующее.
1. Оксикодон НС1, полиэтиленоксид и гидроксипропилцеллюлозу смешали в сухом виде в низко/высокоскоростном двухлопастном миксере В1аск & Эескег Наибу С^ррет емкостью 1,5 чашки.
2. Смесь со стадии 1 прессовали до заданной массы на однопозиционном прессе Мк-шеНу Туре Р 3.
3. Таблетки со стадии 2 распределяли на лотке, помещенном в сушильный шкаф Нοίраск тοάе1 435304 при 70-75°С примерно на 6-9 ч для отверждения таблеток.
Тестирование ΐη νίίτο, включая тестирование на устойчивость к разрушению (лабораторный пресс и тест на разрушающее усилие), проводили следующим образом. Отвержденные таблетки тестировали ίη νίίτο на Аппарате ϋ8Ρ 2 (с лопастью) при 50 об/мин в 500 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОР), при 37°С, с использованием спектрофотометра Регкш Е1тег иУ/У18 ЬатЬба 20, УФ при 220 нм. Тестировали отвержденные таблетки и отвержденные сплющенные таблетки. Таблетки
- 29 018311 сплющили при давлении 2500 фунт/кв.дюйм на настольном прессе, вызывая физическое разрушение. Результаты представлены в табл. 2.
В качестве еще одного теста на устойчивость к разрушению отвержденные таблетки подвергали тесту на разрушающее усилие с приложением силы максимум 196 Н на аппарате 8еЫеиш§ег 2Е/106. Результаты также представлены в табл. 2.
Т аблица 2
Размеры таблетки
Растворение (% высвобож.) (п=1)
Пример 2.1 Пример 2.2 Пример 2.3
Целая (и = 6) Сплющ. в лаб. прессе Целая (и = 2) Сплющ. в лаб. прессе Целая (п = 5) Сплющ. в лаб. прессе
Толщина (мм) 3.36 0.58 3.14 0.84 3.48 0.49
Диаметр (мм) 6.48 12.80 6.58 13.44 6.46 12.86
Толщина (%) - 17.3 - 26.8 - 14.0
Разруш. усилие (Н) 196+1 не анал 196+1 не анал 196+1 не анал.
0.5 час 34 46 42 50 40 56
1 час 50 62 57 71 55 72
2 час 72 78 78 91 77 89
4 часг 81 82 95 93 93 100
8 час 82 82 95 93 94 100
12 час 83 82 96 94 95 101
1196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились.
Пример 3.
В примере 3 приготовили таблетку 200 мг, содержащую 10 мг оксикодон НС1 и высокомолекулярный полиэтиленоксид.
Композиция.
Ингредиент мг/единицу %
Оксикодон НС1 10 5
Полиэтиленоксид (МЛУ: примерно 4000000; Ро1уох™ λΥ8Κ301) 188 94
Стеарат магния 2 1
Всего 200 100
Способ приготовления.
Стадии обработки в производстве таблеток включали следующее.
1. Оксикодон НС1, полиэтиленоксид и гидроксипропилцеллюлозу смешали в сухом виде в высоко/низкоскоростном двухлопастном миксере В1аск & Оескег Напбу СРоррег емкостью 1,5 чашки.
2. Смесь со стадии 1 прессовали до заданной массы на однопозиционном прессе Мапе§1у Туре Р 3.
3. Таблетки со стадии 2 выдерживали на лотке, помещенном в сушильный шкаф Но1раск 435304, при 70°С примерно 1-14 ч для отверждения таблеток.
Тестирование ΐη νΐίτο, включая тестирование на устойчивость к разрушению (тест на разрушающее усилие), проводили следующим образом.
Таблетки тестировали ΐη νΐίτο на Аппарате ϋ8Ρ 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОР), при 37°С, с использованием спектрофотометра Регкт Е1тег иУ/У18 ЬатЪба 20, УФ-анализ при 220 нм, после отверждения в течение 2, 3, 4, 8 и 14 ч. Размеры несплющенных и сплющенных таблеток и результаты растворения представлены в табл. 3.
В качестве еще одного теста на устойчивость к разрушению отвержденные и неотвержденные таблетки подвергали тесту на разрушающее усилие с приложением максимального усилия 196 Н на аппарате 8сР1еиш§ег 2Е/106. Результаты представлены в табл. 3.
- 30 018311
Таблица 3
Неотв.2 Время отверждения (час)
I1 21 41 81 14 2
Размеры таблеток Масса (мг) 208 208 209 209 208 210
Толщина (мм) 4.74 5.17 5.25 5.17 5.17 4.85
Диаметр (мм) 7.93 7.85 7.80 7.75 7.69 7.64
Разруш. усилие (Н) 176 196-ь3 196-ь3 196-ь3 196-ь3 196-ь3
Растворение (% высвобожд.) (п-2) 0.5 час не анал. не анал. 16 И 15 33
1 час 23 18 23 50
2 час 34 28 36 69
4 час 54 45 58 87
8 час 81 69 83 93
12 час 96 83 92 94
1 Размеры таблеток п=4;
2 Размеры таблеток п=10;
3 196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились.
Пример 4.
В примере 4 приготовили шесть разных таблеток по 100 мг (примеры 4.1-4.6), содержащих 10 мг оксикодон НС1, варьируя количество и молекулярную массу использованных полиэтиленоксидов.
Композиции.
Стеарат магния
Всего
Общая масса порции (полученное кол-во)
Полиэтиленоксид (М\¥: примерно
2000000:
Ьутилир.
гидрокситолуол
Полиэтиленоксид (Μνν: примерно
100000;
Полиэтиленоксид (Μνν: примерно
4000000;
Ро1уох™ У/8К 301)
Полиэтиленоксид (Μνν: примерно
7000000:
Ро1уох™ У78К 303
Ингредиент
Оксокодон НС1
Стадии обработки в приготовлении таблеток включали следующие операции.
1. Оксикодон НС1 и полиэтиленоксид (и ВНТ, если нужно) смешали в сухом виде в течение 30 с в высоко/низкоскоростном двухлопастном миксере В1аск & Эескег Напбу Скоррег.
2. К смеси со стадии 1 добавили стеарат магния и перемешивали еще 30 с.
3. Смесь со стадии 2 прессовали в таблетки заданной массы на однопозиционном прессе Мапез1у Туре Р 3 со стандартной круглой (0,2656 дюйма) вогнутой пресс-формой.
4. Таблетки со стадии 3 помещали в 15-дюймовый дражировочный котел (РСЭ8 Уес1ог ЬаЬога1огу
- 31 018311
Веуе1оршеп1 Соайпд 8у§1еш) с 38 об/мин, снабженный одним отражательным экраном. Температурный датчик (проволочную термопару) вводили внутрь дражировочного котла рядом со слоем таблеток для контроля температуры слоя. Слой таблеток нагревали до температуры примерно 70-80°С (температура показана в графах табл. 4.1-4.6 для каждого образца) в течение минимум 30 мин и максимум 2 ч. Таблет ки затем охлаждали и выгружали.
Тестирование ΐπ уйго, включая тест на устойчивость к разрушению (тест с молотком на разрушающее усилие) проводили следующим образом.
Неотвержденные таблетки и таблетки, отвержденные в течение 0,5, 1, 1,5 и 2 ч, тестировали ΐπ уйго в Аппарате ЦБР 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), при 37°С, с использованием спектрофотометра Регкш Е1тег ЦУ/У18 ЬашЬйа 20, УФанализ при 220 нм. Размеры несплющенных и сплющенных таблеток и результаты растворения, соответствующие указанным временам отверждения, и температура представлены в табл. 4.1-4.6.
В качестве еще одного теста на устойчивость к разрушению отвержденные и неотвержденные таблетки тестировали на разрушающее усилие с приложением максимального усилия 196 Н на аппарате ЗсЫеишдег 2Е/106. Результаты представлены в табл. 4.1-4.6.
Кроме того, таблетки сплющивали вручную молотком с помощью 10 ударов до механического разрушения (тест с молотком).
Таблица 4.1
Пример 4.1
Неотверж. (п = 10) Время отвержд. (час) (и = 5)
0.5 1.0 1.5 2.0
Размеры таблеток Масса (мг) 108 109 108 107 107
Толщина (мм) 3.64 3.93 3.94 3.90 3.83
Диаметр (мм) 6.74 6.62 6.57 6.55 6.52
Разруш. усилие (Н) 94 196+2 196+2 196+2 196+2
Диаметр (мм) после теста на разрушение (измерен сразу после тестер.) сплющ.1 5.15 5.38 5.23 5.44
Процесс Отвержд. Темп, слоя таблеток°С (температура датчика внутри котла) 0 мин 19.7 - -
10 мин 66.2 - -
20 мин 68.6 - -
30 мин 73.5 - -
40 мин - 76.9 -
60 мин - 78.9 -
90 мин - - 79.8
120 мин - - 80.2
п= 3 3 2 2 2
Растворение таблеток (% высвобождения) 0.5 час 19 21 18 18 19
1 час 30 32 30 29 31
2 час 47 49 46 46 50
4 час 71 76 70 69 75
8 час 93 96 91 89 93
12 час 99 99 96 93 96
1 1
После теста с молотком3 (10 ударов вручную) Толщина (мм) не анализир. 1.70 2.18 2.37 2.09
2.31 2.06 2.26
2.39 2.66 2.28
1При тестировании на разрушающее усилие таблетки сплющились и раскрошились.
2196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таб летки не разрушились.
3После 10 ударов молотком таблетки сплющились, но не разрушились, а лишь растрескались по ребрам.
- 32 018311
Таблица 4.2
Пример 4.2
Неотвер. (п = 10) Время отвержд. (час) (п = 5)
0.5 1.0 1.5 2.0
Размеры таблеток Масса (мг) 108 109 109 109 107
Толщина (мм) 3.65 3.90 3.92 3.87 3.74
Диаметр (мм) 6.74 6.61 6.54 6.52 6.46
Разруш. усилие (Н) 93 196+3 196+3 196+3 196+3
Диаметр (мм) после теста на разруш усил (опред сразу после теста) сплющ.2 5.40 5.37 5.36 5.61
Диаметр (мм) после теста на разруш. усилие и релаксации (ΝΕΓ 15 мин релакс) - 5.60 5.52 5.48 5.73
Процесс отвержд. Темп, слоя таблеток°С (темп-ра датчика внутри котла) 0 мин 20.2 - -
10 мин 71.6 - -
20 мин 74.9 - -
30 мин 76.1 - -
40 мин - 79.8 -
60 мин - 80.2 -
90 мин - - 76.4
120 мин - - - 77.5
Растворение таблеток (% высвобождения) 0.5 час 20 20 - 29
1 час 30 31 - 44
2 час 47 47 - 66
4 час 70 70 - 90
8 час 89 91 - 95
12 час 92 94 - 94
η = 1111
После теста с молотком (10 ударов вручную) Толщина (мм) не ан ал. 1.98 2.00 1.80 1.62
1.96 1.76 2.06 1.95
1.99 1.79 1.98 1.53
2Таблетки сплющились и раскрошились во время теста на разрушающее усилие.
3196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились.
- 33 018311
Таблица 4.3
Пример 4.3
Неотв. (п = 10) Время отвержд. (час) (и = 5)
0.5 1.0 1.5 2.0
Размеры таблеток Масса (мг) 108 107 108 108 107
Толщина (мм) 3.63 3.85 3.82 3.78 3.72
Диаметр (мм) 6.74 6.61 6.55 6.48 6.46
Разруш. усилие (Н) 91 196-ь3 196-ь3 196+3 196-ь3
Диаметр (мм) после теста на разруш. усил. (опред сразу после теста) сшпощ.2 5.58 5.60 5.56 5.72
Диаметр (мм) после теста на разруш. усилие и релаксации (ΝΙ-Τ 15мин релакс) 5.77 5.75 5.68 5.82
Процесс отвержд. Темп, слоя таблеток°С (темп-ра датчика внутри котла) 0 мин 20.3 - - -
10 мин 71.0 - - -
20 мин 74.1 - - -
30 мин 75.9 - - -
40 мин - 76.5 - -
60 мин - 77.8 - -
90 мин - - 76.0 -
120 мин - - - 80.2
η= 3 3 2
Растворение (% высвобождения) 0.5 час 22 23 33
1 час 32 35 52
2 час 49 54 76
4 час 70 80 93
8 час 94 95 96
12 час 96 96 96
η= 1111
После теста с молотком не анал. 2.16 1.95 1.43 1.53
(10 ударов вручную) 1.96 1.85 1.67 1.66
Толщина (мм) 1.91 2.03 1.65 2.08
2Таблетки сплющились и раскрошились во время теста на разрушающее усилие.
3196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились.
- 34 018311
Таблица 4.4
Пример 4.4
Неотв. (п = 10) Время отвержд. (час) (п = 5)
0.5 1.0 1.5 2.0
Размеры таблеток Масса (мг) 101 101 101 101 101
Толщина (мм) 3.49 3.75 3.71 3.69 3.70
Диаметр (мм) 6.75 6.59 6.55 6.55 6.52
Разруш. усилие (Н) 81 196-ь3 196+3 196ч-3 196+3
Диаметр (мм) после теста на разруш усил. (опред. сразу после теста) сплющ.2 5.39 5.39 5.39 5.47
Диаметр (мм) после теста на разруш. усилие и релаксации (ΝΤΤ 15мин релакс) - 5.58 5.59 5.58 5.63
Процесс отвержд. Темп, слоя таблеток°С (темп-ра датчика внутри котла) 0 мин 37.3
5 мин 67.0 - - -
10 мин 71.8 - - -
20 мин 74.6 - - -
30 мин 76.2 - - -
40 мин - 77.0 - -
60 мин - 78.7 - -
90 мин - - 80.3 -
120 мин - - - 79.3
Растворение (% высвобождения)
0.5 час 17 16 -
1 час 26 25 -
2 час 41 40 -
4 час 63 59 -
8 час 79 75 -
12 час 82 80 -
η= 1111
После теста с молотком (10 ударов вручную) Толщина (мм) - 2.11 2.42 2.14 2.18
2.29 2.25 2.28 2.09
2.32 2.13 2.07 2.36
2Таблетки сплющились и раскрошились во время теста на разрушающее усилие.
3196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились.
- 35 018311
Таблица 4.5
Пример 4.5
Неотв. (п = Ю) Время отвержд. (час) (п = 5)
0.5 1.0 1.5 2.0
Размеры таблеток Масса (мг) 108 108 107 107 107
Толщина (мм) 3.61 3.87 3.84 3.84 3.84
Диаметр (мм) 6.74 6.69 6.63 6.61 6.59
Разруш. усилие (Н) 116 196? 196ч-3 196? 196?
Диаметр (мм) после теста на разруш усил. (опред. сразу после теста) Сшпощ.2 3 5.49 5.59 5.51 5.54
Диаметр (мм) после теста на разруш. усилие и релаксации (ΝΕΤ 15мин релакс) - 5.67 5.76 5.67 5.68
Процесс отвержд. Темп, слоя таблеток°С (темп-ра датчика внутри котла) 0 мин 19.8
5 мин 56.8 - -
10 мин 70.0 - -
20 мин 74.6 - -
30 мин 76.2 - -
40 мин - 77.0 -
60 мин - 78.2 - -
90 мин - - 80.2 -
120 мин - - - 80.3
Растворение (% высвобождения) 0.5 час 21 20
1 час 33 32
2 час 51 51
4 час 75 76
8 час 96 96
12 час 100 100
η= 1111
После теста с молотком (10 ударов вручную) Толщина (мм) - 2.19 2.31 2.36 2.45
2.15 2.48 2.42 2.08
2.10 2.28 2.19 2.28
2Таблетки сплющились и раскрошились во время теста на разрушающее усилие.
3196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились.
- 36 018311
Таблица 4.6
Пример 4.6
Неотв. (п = 6) Время отвержд. (п =5)
10 мин 20 НИИ 0.5 час 1.0 час 1.5 час 2.0 час
Размеры таблеток Масса (мг) 110 108 108 109 108 109 109
Толщина (мм) 3.65 3.93 3.89 3.89 3.87 3.85 3.85
Диаметр (мм) 6.73 6.71 5.63 6.61 5.57 5.55 6.53
Разруш. усилие(Н) 128 196+2
Диаметр (мм) после теста на разруш. усил. (опред сразу после теста) сплющ.1 5.27 5.47 5.51 5.51 5.56 5.63
Диаметр (мм) после теста на разруш. усилие и релаксации (Νυτ 15мин релакс) - 5.48 5.60 5.67 5.66 5.69 5.76
Процесс отвержд. Темп, слоя таблеток°С (темп-ра датчика внутри 0 мин 30.8
5 мин 70.5 - - - - -
10 мин 79.5 - - - - -
20 мин 79.9 - - - -
30 мин 79.6 - - -
40 мин - 80.0 - -
60 мин - 79.8 - -
90 мин - - 80.2 -
120 мин - - - 80.4
Растворение (% высвобождения) 0.5 час 19 20
1 час 30 30
2 час 48 51
4 час 73 78
8 час 99 99
12 час 99 102
η = 1 1 1 1 1 1
После теста с молотком (10 ударов вручную) Толщина (мм) - 1.46 2.18 2.45 2.23 2.38 2.42
1.19 2.20 2.34 2.39 2.26 2.40
1.24 2.18 2.03 2.52 2.50 2.16
!Таблетки сплющились и раскрошились во время теста на разрушающее усилие.
2196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились.
3После ударов молотком 10 раз таблетки сплющились, но не разрушились, а растрескались по ребрам.
- 37 018311
Пример 5.
В примере 5 приготовили еще три таблетки, содержащие 10 мас.% оксикодон НС1. Композиции.
Пример
Пример
Пример 5.1
Таблетка мг/ед (%) мг/ед (%) мг/ед (%)
Оксикодон НС1 12 (Ю) 20 (Ю) 12 (Ю)
Полиэтиленоксид (МХУ: примерно 4000000; Ро1уох™ ХУЖ 301) 106.8 (89) 178 (89) 82.8 (69)
Полиэтиленоксид (МХУ: примерно 100000; Ро1уох™ N10) 0 0 24 (20)
Стеарат магния 1.2 (1) 2.0 (1) 1.2 (1)
Всего 120 200 120
Общая масса (кг) (произведенное количество) 100 100 100
Покрытие мг/ед мг/ед мг/ед
Концентрат белого покрытия пленкой Орабгу формулы Υ-5-18024-Α 3.6 (3) 6.0 (3) 3. (3)
Стадии обработки при производстве таблеток были следующими.
1. Полиэтиленоксид пропускали через В\уесо В1йег, снабженный ситом 20 меш, в отдельные подходящие контейнеры.
2. Загрузили смеситель Оешсо V (с интенсификатором I) - 10 куб.фут следующим образом: примерно 1/2 полиэтиленоксида АВК 301;
оксикодон гидрохлорид;
полиэтиленоксид N10 (только пример 5.3);
остальное полиэтиленоксид АВК 301.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин (пример 5.1) или 20 мин (пример 5.2) и 15 мин (пример 5.3) при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Оешсо V загрузили стеарат магния.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали 3 мин при отключенном интенсификаторе.
6. Смесь со стадии 5 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
7. Смесь со стадии 6 прессовали до заданной массы на прессе на 40 таблеток при скорости 135000 т/ч с помощью стандартной 9/32-дюймовой круглой вогнутой (плоской) пресс-формы.
8. Таблетки со стадии 7 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Ассе1а-Соа1 при 7 об/мин и загрузке котла 98,6 кг (пример 5.1), 92,2 кг (пример 5.2) и 96,9 кг (пример 5.3) и слой таблеток нагрели, установив температуру отходящего воздуха такой, чтобы температура воздуха на входе составляла примерно 80°С (примеры 5.2 и 5.3) и 75°С (пример 5.1), и отверждали 1 ч при заданной температуре на вхо де.
9. Скорость котла поддерживали на уровне 7-10 об/мин и слой таблеток охладили отходящим воздухом с такой температурой, чтобы температура на входе была 25°С и температура слоя достигла 3034°С.
10. Слой таблеток подогрели с помощью отходящего воздуха с такой температурой, чтобы температура на входе была 55°С. По достижении температуры на выходе 39°С начинали наносить покрытие и продолжали до заданного увеличения массы на 3%.
11. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость вращения дражировочного котла равной 1,5 об/мин и температуру на выходе 27°С, поток воздуха поддерживали при этих параметрах и систему охладили до температуры на выходе 27-30°С.
12. Таблетки выгрузили.
Тестирование ΐη νΐίΐΌ, включая тест на устойчивость к разрушению (разрушающее усилие и тест с молотком) и устойчивость к экстракции спиртом, проводили следующим образом.
Для оценки способности к экстракции спиртом таблетки с покрытием, отвержденные за 1,0 ч, тестировали ΐη νΐίΐΌ в средах этанол/ВОР при концентрации этанола 40%. Тестирование проводили на Аппарате ИВР 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего фер
- 38 018311 ментов (8ОГ), при 37°С, с использованием спектрометра Ά^ΐίβηί иУ/У18, Млбе1 НР8453, УФ при 230 нм. Размеры таблеток и результаты растворения таблеток для соответствующих времен отверждения и температур представлены в табл. 5.1-5.3.
В качестве еще одного теста на устойчивость к разрушению неотвержденные и отвержденные таблетки тестировали на разрушающее усилие с приложением силы максимум 439 Н на аппарате ЗсЫеишдег Млбе1 6Ό. Результаты также представлены в табл. 5.1-5.3.
Кроме того, таблетки сплющивали вручную молотком с помощью 10 ударов до физического разрушения (тест с молотком).
Таблица 5.1
Пример 5.1
Неотвержд. Отвержд. 30 мин (п = 10) Отвержд. 1 час/покр. (п = 10)
Размеры таблетки Масса (мг) 119.7 1 120 122
Толщина (мм) 3.63 2 3.91 3.88
Диаметр (мм) - 7.03 7.02
Разруш. усилие (Н) 54 3 4391 4387
Диаметр (мм) после разруш усилия - 4.18 4.26
Отвержд. Темп, на входе °С 10 мин 75.8 75.8
20 мин 75.1 75.1
30 мин 76.0 76.0
40 мин - 74.5
50 мин - 73.5
60 мин - 75.6
Растворение (% высвобож дения) 0.5 час 19 19
1 час 31 33
2 час 47 50
4 час 71 76
8 час 93 97
12 час 99 102
После теста с молотком (10 ударов вручную) Толщина таблетки (мм) до и после теста (п = 3) - ДО после до после
3.90 1.77 3.87 2.09
1Взяты 14 образцов (40 таблеток на каждый образец) и каждый образец усреднили. Приведенные значения являются средними из средних.
2η=39.
3η=130.
4η=10; таблетки не разрушились при максимальном усилии 438 Н/439 Н.
- 39 018311
Таблица 5.2
Пример 5.2
Неотв. Отвержд. 30 мин (п = 10) Отвер. 1 час/покр (п = 10)
Размеры таблеток Масса (мг) 200.4 1 201 206
Толщина (мм) 5.50 2 5.92 5.86
Диаметр (мм) - 7.03 7.01
Разруш. усилие (Н) 85 3 4 4397 439^
Диаметр (мм) после разруш усилия 5.52 5.72
Отвержд. Темп, на входе °С 10 мин 79.7 79.7
20 мин 80.3 80.3
30 мин 79.3 79.3
40 мин - 79.5
50 мин - 80.9
60 мин - 81.0
Растворение (% высвобождения (п = 3) 0.5 час 14 15
1 час 23 24
2 час 36 38
4 час 57 60
8 час 83 85
12 час 94 95
После теста с молотком (10 ударов вручную) Толщина таблетки (мм) до и после теста (п = 3) - до после ДО после
5.92 2.97 5.91 2.84
1Взяты 9 изучаемых образцов (40 таблеток на каждый образец) и каждый образец усреднили. Приведенные значения являются средними из средних.
2п=27.
3п=90.
4п=10; таблетки не разрушились при максимальном усилии 438 Н/439 Н.
- 40 018311
Таблица 5.3
Пример 5.3
Неотверж Отвержд. 30 мин (п = 10) 1 час отвер/пок р (п = 10)
Размеры таблетки Масса (мг) 120.5 1 122 125
Толщина (мм) 3.64 2 3.85 3.77
Диаметр (мм) - 7.03 7.01
Разруш. усилие(Н) 56 3 4 43р 4397
Диаметр (мм) после разруш усилия - 3.96 4.28
Отвержд. Темп, на входе °С 10 мин 80.0 80.0
20 мин 82.3 82.3
30 мин 78.9 78.9
40 мин - 79.5
50 мин - 79.5
60 мин - 80.7
ЗОР ЗОР 40%ЕЮН
Растворение (% высвобожд.) (п-3) 0.5 час 20 23 21
1 час 31 37 31
2 час 50 58 50
4 час 76 86 76
8 час 95 100 99
12 час 98 100 104
После теста с молотком (10 ударов вручную) Толщина таблетки (мм) до и после теста (п = 3) - ДО после ДО после
3.81 1.63 3.79 1.62
1Взяты 12 образцов (40 таблеток на каждый образец) и каждый образец усреднили. Приведенные значения являются средними из средних.
2п=33.
3п=130.
4п=10; таблетки не разрушились при максимальном усилии 438 Н/439 Н.
- 41 018311
Пример 6.
В примере 6 приготовили таблетки, содержащие налтрексон НС1.
Композиции.
Таблетка мг/ед
Налтрексон НС1 10
Полиэтиленоксид (МХУ: примерно 4000000; Ро1уох™ХУЖ301) 89.0
Стеарат магния 1.0
Всего 100
Общая масса порции (кг) (приготовленное количество) 20
Покрытие мг/ ед
Основная формула концентр для покрытия красной пленкой Ораёгу Υ-5-1-15139 3.0
Наруж. покрытие для спец, эффектов Орайгу РХ - серебро формула 62ХУ28547 3.0
Таблетки готовили так же, как описано в примере 5, в котором использовали блендер Оешсо V (с интенсификатором) - 2 куб.фут, ряд вращательных прессов для таблеток на 8 положений при производительности 24000 т/ч с помощью стандартной 9/32-дюймовой пресс-формы (выпуклая верхняя/гладкая нижняя) и 24-дюймовой установки для нанесения покрытий Сошри-ЬаЪ. Время перемешивания на стадии 2 составило 8 мин, загрузка дражировочного котла была 9,2 кг и время отверждения 2 ч.
Пример 7.
Приготовили и протестировали еще три образца, содержащие, каждый, по 10 мг оксикодон гидрохлорида.
Композиции.
Пример 7.1 Пример 7.2 Пример 7.3
Таблетка мг/ед (%) мг/ед (%) мг/ед (%)
Оксикодон НС1 10(5) 10 (6.67) 10 (10)
Полиэтиленоксид (МХУ: примерно 4000000; Ро1уох™ ХУ8К 301) 188(94) 138.5 (92.3) 69 (69)
Полиэтиленоксид (МХУ: примерно 100000; Ро1уох™ N10) 0 0 20 (20)
Стеарат магния 2(1) 1.5(1) 1(1)
Всего 200 150 100
Общая масса порции (кг) (приготовленное количество) 100 100 100
Пленочное покрытие мг/ед мг/ед мг/ед
Основная формула концентр, для покрытия белой пленкой Орайгу Υ-5-18024-Α 6 4.5 3
- 42 018311
Стадии обработки при изготовлении таблеток были следующими.
1. Стеарат магния пропускали через 8\\^ο 81йег, снабженный ситом 20 меш, в отдельные подходящие контейнеры.
2. Загрузили смеситель Сетто V (с интенсификатором) - 10 куб.фут следующим образом: примерно 1/2 полиэтиленоксида \У8К 301;
оксикодон гидрохлорид;
полиэтиленоксид N10 (только пример 7.3);
остальное полиэтиленоксид \У8К 301.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Сепию V загрузили стеарат магния.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали 3 мин при отключенном интенсификаторе.
6. Смесь со стадии 5 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
7. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе на 40 таблеток при скорости 135000 т/ч с помощью 9/32-дюймовой стандартной круглой вогнутой (плоской) пресс-формы (примеры 7.1 и 7.2) и с помощью 1/4-дюймовой стандартной круглой вогнутой (плоской) пресс-формы (пример 7.3).
8. Таблетки со стадии 7 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Ассе1а-Сοаί при загрузке котла 97,388 кг (пример 7.1), 91,051 кг (пример 7.2) и 89,527 кг (пример 7.3).
9. Скорость котла установили на уровне 7 об/мин и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла примерно 75°С. Таблетки отверждали при заданной температуре на входе в течение 1 ч (примеры 7.1 и 7.2) и в течение 30 мин (пример 7.3).
10. Скорость котла поддерживали на уровне 6-8 об/мин и слой таблеток охладили с помощью отходящего воздуха такой температуры, чтобы температура на входе была 25°С до тех пор, пока температура на выходе не достигала 30-34°С.
11. Слой таблеток нагрели с помощью отходящего воздуха с такой температурой, чтобы температура на входе была равна заданной 55°С. Наносить покрытие начинали по достижении температуры на выходе 39°С и продолжали до заданного увеличения массы на 3%.
12. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость котла равной 1,5 об/мин и температуру на выходе 27°С, поток воздуха поддерживали при текущих параметрах и систему охладили до температуры на выходе 27-30°С.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование ίη νίίτο, включая тест на устойчивость к разрушению (разрушающее усилие, тест с молотком и сплющенные таблетки) и устойчивость к экстракции спиртом, а также тесты на стабильность проводили следующим образом.
Отвержденные таблетки с покрытием (целые и сплющенные) тестировали ίη νίίτο на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \Уа1ег8 АЙай18 бС18 3,0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и неосновного калийфосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 230 нм. Время растворения образцов составляло 0.5, 0,75, 1,0, 1,5 и 2,0 ч. Дополнительные времена составляли 1,0, 4,0 и 12 ч.
Отвержденные таблетки с покрытием (целые и сплющенные) тестировали ίη νίίτο в средах этанол/8СЕ при концентрации этанола 40%. Тестирование проводили на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \Уа1ег8 АЙапЙ8 бС18 3,0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и неосновного калийфосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 230 нм. Время растворения образцов составляло 0,5, 0,75, 1,0, 1,5 и 2,0 ч.
В качестве теста на устойчивость к разрушению отвержденные таблетки подвергали действию разрушающего усилия с приложением силы максимум 439 Н на аппарате 8сЫеишдег Мοάе1 6Ό.
Отвержденные таблетки подвергали давлению на настольном прессе Сагуег (модель #3912) для анализа механического разрушения при сплющивании таблеток.
Затем отвержденные таблетки подвергли тесту на разрушающее усилие с помощью 10 ударов молотка вручную вплоть до механического разрушения.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали на стабильность путем хранения их в 100-мерных бутылках в разных условиях (25°С/60% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности) в течение определенного периода времени и затем тестировали ίη νίίτο, как описано выше. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), 1, 2, 3 и 6 месяцев, а время растворения образцов составляло 1,0, 4,0 и 12,0 ч.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали на стабильность путем хранения их в 100-мерных бутылках в разных условиях (25°С/60% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности) в течение определенного периода времени и затем количественно анализировали образцы таблеток на содержание оксикодон НС1 в процентах к количеству, указанному на этикетке. Вре
- 43 018311 мя хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), 1, 2, 3 и 6 месяцев. В количественном тесте оксикодон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (8ОЕ) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \\'а1етз А11ап118 бС18 3,0x250 мм, 5 мкм при 60°С с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3,0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали также на стабильность путем хранения их в 100-мерных бутылках в разных условиях (25°С/60% относительная влажность или 40°С/75% относительная влажность) в течение определенного периода времени и затем тестировали таблетки на оксикодон-\-оксид (ΟΝΟ) для определения содержания оксикодон-\-оксида в процентах от количества оксикодон НС1, заявленного на этикетке. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), 1, 2, 3 и 6 месяцев. В тесте на ΟΝΟ оксикодон гидрохлорид и продукты его разложения экстрагировали из серии по десять таблеток с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (8ОЕ) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \\'а1ет8 АДапйз бС18 3,0x250 мм, 5 мкм при 60°С с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3,0, с УФ-детектированием при 206 нм. Результаты показаны в табл. 7.1-7.3.
Таблица 7.1.1
Пример 7.1
Целая (п = 10) Сплющенная (п = 3) (усилие 15000 фунт)
Масса (мг) 205 207 204
Размеры Толщина (мм) 5.95 1.01* (Ϊ961
таблетки % толщины 17.0 16.1
Диаметр (мм) 7.02 17.13 2 17.35 2
Разруш. усилие (Н) >4.383
Диаметр (мм) после О1ате1ег (тт) 5.84
Толщина таблетки (мм) до и после теста с молотком ДО после
5.95 3.10
6.03 3.32
Целая Целая Сплющ. Сплющ.
8ОР 40% ЕЮН 86Р 40% ЕЮН
Растворение (% высвобожд.) 0.5 час 11 9 17 13
0.75 час 15 12 23 18
1.0 час 20 16 28 21
1.5 час 27 21 36 29
| 2.0 час 34 27 44 35
Целая
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 0.5 час -
1 час 2.2
2 час -
4 час 5.7
8 час -
12 час 9.7
х3 измерения на таблетку.
22 измерения на таблетку.
3Таблетки не разрушились под действием максимального усилия 438 Н.
- 44 018311
Таблица 7.1.2
Тесты на стабильность Пример 7.1
Условия хранения (°С/% ΟΊΉ. ВЛАЖН.) и время хранения’
Нач. 1 Мо 2Мо ЗМо ЗМо
40/75 40/75 25/60 40/75
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 1 час 22 21 21 20 21
4 час 57 57 58 56 58
12 час 97 98 98 97 97
Ко лич. тест (% оксикодон НС1)2 тест 1 96.6 96.2 97.3 97.1 95.0
тест 2 95.3 97.2 95.7 98.7 96.0
средн 96.0 96.7 96.5 97.9 95.5
Тест на ΟΝΟ (% оксикодон Ν-оксида)2 0.02 0.06 0.06 0.04 0.05
Мо = месяцы.
2Относительно количества оксикодон НС1, заявленного на этикетке.
Таблица 7.2.1
Пример 7.2
Целая (п = 10) Сплющ. (п = 3) (усилие 20000фунт)
Размеры таблеток Масса (мг) 1.54 154 153
Толщина (мм) 4.68 07? 07?
% толщины 16.0 16.5
Диаметр (мм) 7.02 17.14 2 16.902
Разруш. усилие (Н) 43?
Диаметр (мм) после разруш. усилия 4.93
Толщина таблетки (мм) до и после теста с молотком до после
4.73 2.65
4.64 2.95
4.67 2.60
Целая Целая Сплющ. Сплющ.
8СР 40% ЕЮН 8ОР 40% ЕЮН
Растворение (% высвобожд.) (П = 3) 0.5 час 14 10 21 15
0.75 час 19 14 27 20
1.0 час 24 17 33 26
1.5 час 33 23 44 36
2.0 час 40 29 53 43
Целая
22 измерения на таблетку.
' Таблетки не разрушились под действием максимального усилия 438 Н.
- 45 018311
Таблица 7.2.2
Тесты на стабильность Пример 7.2
Условия хранения (°С/% отн. влажности) и время хранения1
Нач. 1 Мо 40/75 2Мо 40/75 3 Мо 25/60 ЗМо 40/75 6Мо 25/60 6 Мо 40/75
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) ЗОР 1 час 26 24 22 23 24 25 25
4 час 67 66 61 65 64 64 69
12 час 98 101 97 98 99 99 97
Колич. тест (% оксикодон НС1)2 3 Тест 1 97.1 97.7 96.4 98.4 97.3 96.3 94.1
Тест 2 96.6 96.6 96.2 98.0 96.9 96.3 94.2
Средн 96.9 97.1 96.3 98.2 97.1 96.3 94.2
Тест на ΟΝΟ (% оксикодон-Н-оксида)2 0.02 0.08 0.04 0.03 0.04 0.06 0.26
Мо = месяц.
2Относительно количества оксикодон НС1, заявленного на этикетке.
Таблица 7.3.1
Пример 7.3
Целая (и = 10) Сплющ. (и = 3) (усилие 15000 фунт)
Размер таблеток Масса (мг) 103 102 104
Толщина (мм) 3.92 0.611 (15.6) 0.661 (16.8)
Диаметр (мм) 6.25 15.362 15.24 2
Разруш. усилие (Н) 43?
Диаметр (мм) после разруш. усилия 3.80
Толщина таблетки (мм) до и после теста с молотком До после
3.90 1.66
3.89 1.97
3.91 1.56
Целая Целая Сплющ. Сплющ.
ЗОР 40% ЕЮН ЗОР 40% ЕЮН
Растворение (% высвобожд.) (П = 3) 0.5 час 19 15 26 19
0.75 час 25 20 34 25
1.0 час 30 25 40 31
1.5 час 41 33 51 41
2.0 час 50 41 60 50
Целая
Растворение (% высвобожд.) (П = 6) 0.5 час
1 час 32
2 час -
4 час 83
8 час -
12 час 101
13 измерения на таблетку.
22 измерения на таблетку.
3Таблетки не разрушились после действия максимального усилия 439 Н.
- 46 018311
Таблица 7.3.2
Тесты на стабильность Пример 7.3
Условия хранения (°С/% отн. влажности) и время хранения1
Нач. 1 Мо 40/75 2Мо 40/75 ЗМо 25/60
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 8ОР 1 час 32 29 30 31
4 час 83 76 77 78
12 час 101 103 102 103
Колич. анализ (% оксикодон НСВ2 Тест 1 99.4 99.4 97.3 101.0
Тест 2 98.8 98.9 100.0 101.0
Средн. 99.1 99.1 98.6 101.0
Тест на ΟΝΟ (% оксикодон-№оксида)2 0.05 0.01 0.01 0.02
Μο = месяц.
Относительно количества оксикодон НС1, заявленного на этикетке.
Пример 8.
Приготовили еще две таблетки по 160 мг с оксикодон гидрохлоридом (примеры 8.1 и 8.2). Композиции.
Приме] ) 8.1 Пример 8.2
Ингредиент мг/ед % мг/ед %
Оксикодон гидрохлорид 160 25 160 25
Полиэтиленоксид (высокоМ\У, степень 301) 476.8 74.5 284.8 44.5
Полиэтиленоксид (низкоМУ/, степень N10) 0 0 192 30
Стеарат магния 3.2 0.5 3.2 0.5
Всего 640 100 640 100
Стадии обработки при производстве таблеток были следующими.
1. Оксикодон НС1 и полиэтиленоксид смешали в сухом виде в низко/высокоскоростном измельчителе В1аск & Беекег Ηαηάγ ССюррег с двумя лопастями и емкостью чашки 1,5 в течение 30 с.
2. Добавили стеарат магния и смешали со смесью стадии 1 еще в течение 30 с.
3. Смесь со стадии 2 прессовали до заданной массы на однопозиционном прессе для таблеток Манеру Туре Г 3 с использованием пресс-формы в виде капсулы (7,937x14,290 мм).
4. Таблетки со стадии 2 поместили на лоток в сушильный шкаф I кйраск модели 435304 при 73°С на 3 ч для отверждения таблеток.
Тестирование ΐη νΐΐΓο, включающее тестирование на устойчивость к разрушению (тест на разрушающее усилие), проводили следующим образом.
После 3-часового отверждения таблетки тестировали ΐη νΐΐΓο в Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОГ), при 37°С, с использованием спектрометра ЛуПеи! иУ/У18, Μοάе1 НР8453, длина волны УФ-света 280 нм. Размеры неотвержденных и отвержденных таблеток и результаты растворения представлены в табл. 8.
В качестве еще одного теста на устойчивость к разрушению отвержденные и неотвержденные таблетки тестировали на разрушающее усилие с приложением максимального усилия 196 Н на аппарате ЗсЫеишдег 2Е/106. Результаты представлены в табл. 8.
Кроме того, таблетки сплющивали 10 ударами молотка вручную до полного механического разрушения (тест с молотком). Результаты представлены в табл. 8.
- 47 018311
Таблица 8
Пример 8.1
Пример 8.2
Неотв. (п = 12) отв 3 час (п = 5) Неотв. (п = 12) отв 3 час (п = 10)
Размеры таблеток Масса (мг) 648 648 643 643
Толщина (мм) 7.07 7.42 7.01 7.20
Ширина (мм) 7.96 7.97 7.96 7.91
Разруш. усилие(Н) 196+1 (п = 2) 196+1 (п=1) 196+1 (п = 2) 196+1 (п = 2)
Растворение (%высвобожд.) 0.5 час Не анал. 9 Не анал. 13
1 час 15 21
2 час 23 35
4 час 38 59
8 час 60 89
12 час 76 92
Толщина таблетки (мм) до и после теста с молотком) Легко разруш. Легко разруш. 3.80
1 Максимальное значение твердости составило 20+ Кр, что эквивалентно усилию 196+ Н (1 Кр=9,807 Н), причем таблетки не разрушились после приложения максимального усилия 196 Н.
Пример 9.
Приготовили и протестировали три образца с 12 мг гидроморфон гидрохлорида. Композиции.
Пример 9.1 Пример 9.2 Пример 9.3
Таблетка мг/ед мг/ед мг/ед
Гидроморфон НС1 12 12 12
Полиэтиленоксид (ΜλΥ: примерно 7000000; Ро1уох™ У78В 303) 483 681 829.5
Стеарат магния 5 7 8.5
Всего 500 700 850
Общая масса (кг) порции (приготов. количество) 100 100 100
Пленочное покрытие мг/ед мг/ед мг/ед
Стеарат магния 0.100 0.142 0.170
Основная формула концентр, для покрытия белой пленкой Ораёгу Υ-5-18024-Α 15 21 25.5
Масса порции для 80 79 80
нанесения покрытия (кг)
Стадии обработки при производстве таблеток были следующими.
1. Гидроморфон НС1 и стеарат магния пропускали через В\\ссо 81йсг, снабженный ситом 20 меш, в отдельные подходящие контейнеры.
2. В смеситель Остсо V (с интенсификатором) - 10 куб.фут загрузили следующим образом:
примерно 25 кг полиэтиленоксида 303;
гидроморфон гидрохлорид;
примерно 25 кг полиэтиленоксида 303.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Остсо V загрузили остальной полиэтиленоксид 303.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
- 48 018311
6. В блендер Остсо V загрузили стеарат магния.
7. Материалы со стадии 6 перемешивали в течение 3 мин при отключенном интенсификаторе.
8. Смесь со стадии 7 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
9. Смесь со стадии 8 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 40 позициями на скорости 133000 т/ч с использованием 1/2-дюймовой стандартной круглой вогнутой (плоской) пресс-формы.
10. Таблетки со стадии 9 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Ассс1а-Соа1 при загрузке 80 кг (примеры 9.1 и 9.3) и 79 кг (пример 9.2).
11. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 2 об/мин и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла заданного значения примерно 75°С. Таблетки отверждали в течение 1 ч и в течение 15 мин при температуре на входе в интервале 75-87°С (пример 9.1), 75-89°С (пример 9.2) и 75-86°С (пример 9.3).
12. В начале охлаждения скорость вращения дражировочного котла увеличили до 7 об/мин и слой таблеток охладили с помощью отходящего воздуха, так чтобы температура на входе составляла 25°С, пока температура на выходе не достигала 30-34°С. Во время охлаждения в слой таблеток добавили стеарат магния для уменьшения слипания таблеток.
13. Слой таблеток нагрели с помощью отходящего воздуха, доведя температуру на входе до заданной температуры 55°С. Наносить пленочное покрытие начинали по достижении температуры на выходе 39°С и продолжали до заданного увеличения массы на 3%.
14. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость котла равной 1,5 об/мин и температуру на выходе 27°С, поток воздуха поддерживали при текущих параметрах и систему охладили до температуры на выходе 27-30°С.
15. Таблетки выгрузили.
Пример 10.
Приготовили еще одну таблетку, содержащую 12 мг гидроморфон гидрохлорида.
Композиция.
Пример 10
Таблетка мг/ед
Гидроморфон НС1 12
Полиэтиленоксид (М\У: примерно 7000000; Ро1уох™ У/8К. 303) 483
Стеарат магния 5
Всего 500
Общая масса порции для нанесения покрытия (кг) 119.98
Стадии обработки при изготовлении таблеток были следующими.
1. Гидроморфон НС1 и стеарат магния пропускали через 8\\ссо 81йсг, снабженный ситом 20 меш, в отдельные контейнеры.
2. В смеситель Остсо V (с интенсификатором) - 10 куб.фут загрузили:
примерно 60 кг полиэтиленоксида \\'8В 303;
гидроморфон гидрохлорид;
примерно 25 кг полиэтиленоксида \\'8В 303.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Остсо V загрузили остальной полиэтиленоксид \\'8В 303.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
6. В блендер Остсо V загрузили стеарат магния.
7. Материалы со стадии 6 перемешивали в течение 3 мин при выключенном интенсификаторе.
8. Смесь со стадии 7 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
9. Смесь со стадии 8 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 40 позициями на скорости 150000 т/ч с использованием 1/2-дюймовой стандартной круглой вогнуто/плоской пресс-формы.
10. Таблетки со стадии 9 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Ассс1а-Соа1 при загрузке 92,887 кг.
11. Скорость котла установили на уровне 1,9 об/мин и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла заданного значения примерно 80°С. Таблетки отверждали в течение 2 ч при температуре на входе в интервале 80-85°С.
12. В конце отверждения и начале охлаждения слой таблеток начинал агломерировать (таблетки слипались). Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 2,8 об/мин, но слой таблеток пол- 49 018311 ностью агломерировал и стал не пригодным для нанесения покрытия.
Предполагается, что агломерации таблеток можно избежать, например, понижая температуру отверждения, увеличивая скорость вращения дражировочного котла, используя стеарат магния в качестве реагента против слипания или нанося первое покрытие до отверждения.
Однако некоторые таблетки отбирают до охлаждения для тестирования ΐη νίΐΐΌ, которое проводят следующим образом.
Отвержденные таблетки тестировали ΐη νίΐΐΌ на Аппарате ϋ8Ρ 2 (с лопастью) при 75 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (8ОР), при 37°С, с использованием Аа1егз ЛШапсе 8уз1еш, снабженной колонкой Аа1егз Nоνарак С18 3,9x150 мм, с применением подвижной фазы, состоящей из смеси ацетонитрила, 8Ό8 и натрийдифосфатного буфера (рН 2,9). Детектировали с помощью ΡΌΆ-детектора. Время для образцов составляло 1, 2, 4, 8, 12, 18 и 22 ч.
Таблица 10
Пример 11.
Приготовили еще одну таблетку, содержащую 12 мг гидроморфон гидрохлорида. Композиция.
Таблетка мг/ед
Гидроморфон НС1 12
Полиэтиленоксид (ΜλΥ: примерно 7000000; Ро1уох™ ν/8Κ 303) 681
Стеарат магния 7
Всего 700
Общая масса порции (кг) (приготовленное количество) 122.53
Пленочное покрытие мг/ед
Основная формула концентр, для покрытия белой пленкой Орабгу Υ-5-18024-Α 21
Масса порции для нанесения покрытия (кг) 80
Стадии обработки при изготовлении таблеток были следующими.
1. Гидроморфон НС1 и стеарат магния пропускали через ^\\есо 81йег, снабженный ситом 20 меш, в отдельные подходящие контейнеры.
2. В смеситель Оешсо V (с интенсификатором) - 10 куб.фут загрузили:
примерно 60 кг полиэтиленоксида А8К 303;
гидроморфон гидрохлорид.
3. В блендер Оешсо V загрузили остальной полиэтиленоксид А8К 303.
4. Материалы со стадии 4 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
5. В блендер Оешсо V загрузили стеарат магния.
6. Материалы со стадии 5 перемешивали в течение 3 мин при включенном интенсификаторе.
7. Смесь со стадии 6 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
8. Смесь со стадии 7 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 40 позициями на скорости 150000 т/ч с использованием 1/2-дюймовой стандартной круглой вогнутой (плоской) пресс-формы.
9. Таблетки со стадии 8 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Ассе1а-Соа1 при загрузке 80,000 кг.
10. Скорость котла установили на уровне 1,8 об/мин и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла заданного значения примерно 80°С. Таб
- 50 018311 летки отверждали в течение 1,25 ч при температуре на входе в интервале 75-85°С.
11. В конце отверждения и начале охлаждения слой таблеток начинал агломерировать (таблетки слипались). Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 10 об/мин, и таблетки разделились.
12. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали на уровне примерно 10 об/мин и слой таблеток охлаждали при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла примерно 25°С, пока температура воздуха на выходе не достигала 30-34°С.
13. Слой таблеток подогрели с помощью отходящего воздуха такой температуры, чтобы температура на входе установилась на заданном уровне 55°С. Наносить пленочное покрытие начинали по достижении температуры на выходе 39°С и продолжали до заданного увеличения массы на 3%.
14. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость вращения дражировочного котла равной 1,5 об/мин и температуру на выходе 27°С, поток воздуха поддерживали при текущих параметрах и систему охладили до температуры воздуха на выходе 27-30°С.
15. Таблетки выгрузили.
Тестирование ш νϊΐΐΌ проводили следующим образом.
Отвержденные таблетки тестировали ш νίΐΐΌ на Аппарате и8Р 2 (лопасть) при 75 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (8ОТ) при 37°С, с использованием \а1ег8 ЛШапсе 8уз1ет, снабженной колонкой \\'а1ег8 Хотарак С18 3,9x150 мм, с применением подвижной фазы, состоящей из смеси ацетонитрила, 8Ώ8 и натрийдифосфатного буфера (рН 2,9). Детектировали с помощью РОЛдетектора. Моменты времени для образцов включали 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22 и 24 ч. Результаты приведены в табл. 11.
Таблица 11
Пример 12.
Приготовили еще два образца, содержащих 10 мг оксикодон гидрохлорида, которые включали внутренние таблетки, как показано в примере 2.3, и нанесли покрытие из полиэтиленоксида, чтобы замедлить высвобождение.
Композиция: внутренняя таблетка.
Ингредиент мг/ед
Оксикодон НС1 10
Полиэтиленоксид (Μλ¥: примерно 4000000; Ро1уох™\УЖ301) 85
Г идроксипропилцеллюлоза (К1исе1™ НХР) 5
Вся внутренняя таблетка 100
Композиция: прессованное покрытие поверх внутренней таблетки.
Пример 12.1 Пример 12.2
Ингредиент мг/ед мг/ед
Полиэтиленоксид (МУ/: примерно 4000000; Ро1уох™ λ¥8Κ.3Ο1) 200 100
Внутр.таблетка 100 100
Общая масса таблетки 300 200
- 51 018311
Способ приготовления.
Стадии обработки при получении таблеток были следующими.
1. Таблетку из примера 2.3 использовали в качестве внутренней таблетки.
2. Однопозиционный пресс для таблеток МапеДу Туре Р 3 был снабжен 0,3125-дюймовой круглой стандартной равномерно вогнутой пресс-формой.
3. В примере 12.1 в пресс-форму помещали примерно 100 мг полиэтиленоксида, таблетку вручную центрировали в пресс-форме (поверх слоя порошка) и поверх таблетки в пресс-форме помещали еще 100 мг полиэтиленоксида.
4. Материалы прессовали вручную, поворачивая колесо пресса.
5. В примере 12.2 в пресс-форму помещали примерно 50 мг полиэтиленоксида, таблетку вручную центрировали в пресс-форме (поверх слоя порошка) и поверх таблетки в пресс-форме помещали еще 50 мг полиэтиленоксида.
6. Материалы прессовали вручную, поворачивая колесо пресса.
7. Таблетки со стадии 4 и стадии 6 помещали на лоток в сушильный шкаф Но1раск модель 435304 при температуре 75°С на 3 ч для отверждения прессованных таблеток с покрытием.
Тестирование ίη \11го проводили следующим образом.
Таблетки тестировали ίη \11го на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (8ΘΕ), при 37°С, с использованием спектрофотометра Регкш Е1тег ИУ/У18 ЬатЬда 20 И8Р ЛррагаШз, УФ при 220 нм. Размеры отвержденных прессованных таблеток с покрытием и результаты растворения представлены в табл. 12.
Таблица 12
Пример 12.1 Пример 12.2
Размеры таблетки Масса (мг) 304 312 209 210
Толщина (мм) 5.62 5.73 5.24 5.29
Диаметр (мм) 9.10 9.10 7.61 7.54
Растворение (% высвобожд.) (п = 2) 0.5 час 0 1
1 час 0 15
2 час 1 47
4 час 9 95
8 час 82 96
12 час 97 96
Пример 13.
В примере 13 приготовили пять разных таблеток по 156 мг (примеры 13.1-13.5), содержащих 10, 15, 20, 30 и 40 мг оксикодон НС1, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида.
Композиции.
Пример 13.1 Пример 13.2 Пример 13.3 Пример 13.4 Пример 13.5
Ингредиент мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 10 15 20 30 40
Полиэтиленоксид (МАУ: примерно 4000000; Ро1уох™АУЖ301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5
Стеарат магния 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
Общая масса внутр, таблетки (мг) 150 150 150 150 150
Общая масса порции 10кг 10 кг 10 кг 10 кг 10 кг
Покрытие мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Пленка Ораёгу 6 6 6 6 6
Общая масса таблетки (мг) 156 156 156 156 156
Масса порции для нанесения покрытия (кг) 8.754 9.447 9.403 8.717 8.902
- 52 018311
Стадии обработки при изготовлении таблеток были следующими.
1. Блендер Ракегкоп Ке11у V'' (с интенсификатором) - 16 кварт загружали в следующем порядке: примерно 1/2 полиэтиленоксида \У8Р 301;
оксикодон гидрохлорид;
остальное полиэтиленоксид \У8Р 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 5 мин при включенном интенсификаторе.
3. В V блендер загрузили стеарат магния.
4. Материалы со стадии 3 перемешали в течение 1 мин при отключенном интенсификаторе.
5. Смесь со стадии 4 поместили в пластиковый мешок.
6. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 8 позициями со скоростью 35000 т/ч с использованием 9/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной прессформы.
7. Таблетки со стадии 6 загрузили в 24-дюймовый дражировочный котел Сотри-ЬаЬ при загрузке 8,754 кг (пример 13.1), 9,447 кг (пример 13.2), 9,403 кг (пример 13.3), 8,717 кг (пример 13.4), 8,902 кг (пример 13.5).
8. Датчик температуры (проволочную термопару) помещали внутрь дражировочного котла непосредственно выше слоя таблеток так, что конец датчика находился рядом с движущимся слоем таблеток.
9. Скорость вращения дражировочного котла устанавливали на уровне 7 об/мин и слой таблеток нагревали, доводя температуру на входе до заданной температуры датчика 75°С. Отверждение (как описано в способе 4) начиналось, как только температура датчика оказывалась примерно 70°С (пример 13.1 при 68,3°С, пример 13.2 при 69,9°С, примеры 13.3 и 13.4 при 70°С и пример 13.5 при 71°С). Сразу по достижении заданной температуры датчика температуру на входе устанавливали такой, чтобы поддерживать эту заданную температуру датчика. Таблетки отверждали в течение 90 мин. Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 12 об/мин примерно за 60 мин отверждения (скорость вращения дражировочного котла во время отверждения, за исключением примера 13.5, поддерживали на уровне 7 об/мин). Образцы отбирали через 30, 60 и 90 мин отверждения. Температурный профиль отверждения в примерах 13.1-13.5 представлен в табл. 13.1.1-13.5.1 и на фиг. 10-14.
10. В конце отверждения к движущемуся слою таблеток добавили стеарат магния в качестве средства против слипания. Количество добавленного стеарата магния составило 8,75 г (пример 13.1), 1,8887 г (пример 13.2), 1,8808 г (пример 13.3), 1,7400 г (пример 13.4) и 1,784 г (пример 13.5). Стеарат магния взвешивали в лодочке и вводили путем напыления порошка вручную на слой движущихся таблеток. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали на уровне 12 об/мин (пример 13.5 при 7 об/мин) и слой таблеток охладили, установив температуру на входе 21°С. Слой таблеток охладили до температуры воздуха на выходе <41 °С.
11. Слой таблеток нагрели, установив температуру воздуха на входе 55°С. Нанесение пленки начинали сразу после того, как температура на выходе достигала примерно 43°С, и продолжали до тех пор, пока заданное увеличение массы не достигло 4%.
12. После нанесения пленки скорость вращения дражировочного котла уменьшали (3-6 об/мин) и для охлаждения системы температуру на входе устанавливали равной 21-25°С, а поток воздуха поддерживали при текущих параметрах.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование ш νίΙΐΌ, включая тесты на разрушающее усилие и измерение плотности, проводили следующим образом.
Таблетки отверждали в течение 30 и 60 мин, и таблетки с покрытием, отвержденные в течение 90 мин, тестировали ш νίΙΐΌ на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОР), при 37°С. Образцы анализировали методом обращеннофазовой ВЭЖХ на хроматографе \Уа1ег5 АЙапкк 6С18 3,0x150 мм с колонкой 3 мкм с использованием подвижной фазы, состоящей из смеси ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0) при УФдетектировании на длине волны 230 нм. Время составляло 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 и 12,0 ч. Размеры таблеток и результаты растворения, соответствующие времени отверждения и температуре, представлены в табл. 13.1.2-13.5.2.
Для оценки устойчивости таблетки к разрушению или разрушающему усилию неотвержденные таблетки, отвержденные таблетки и отвержденные таблетки с покрытием тестировали на разрушающее усилие с приложением максимального усилия 439 Н на аппарате 8ск1еишдег Мобе1 6Ό и с приложением максимального усилия 196 Н на аппарате 8ск1еишдег 2Е/106.
Плотность неотвержденных таблеток и таблеток, отвержденных за разное время (образцы 30, 60 и 90 мин), определяли по принципу Архимеда с использованием весов с верхней загрузкой Тор-1оабтд Мей1ег То1ебо модель Мобе1 # АВ 135-8/РАСТ, 8епа1 # 1127430072 и комплекта 33360 для определения плотности по следующей методике.
1. Установить весы Ме111ег То1ебо и комплект для определения плотности.
2. Заполнить стакан соответствующего размера (200 мл) гексаном.
3. Взвесить таблетку на воздухе и записать массу как масса А.
- 53 018311
4. Перенести такую же таблетку на нижнюю спираль внутри стакана с гексаном.
5. Определить массу таблетки в гексане и записать массу как масса В.
6. Рассчитать плотность по уравнению
где ρ - плотность таблетки;
А - масса таблетки на воздухе;
В - масса таблетки, пропитанной жидкостью;
р0 - плотность жидкости при данной температуре (плотность гексана при 20°С = 0,660 г/мл (Мегск
ΙικΙυχ)·
7. Записать значение плотности.
Приведенные значения плотности являются средними для 3 таблеток, и все относятся к таблеткам без покрытия.
Результаты представлены в следующих таблицах. Таблица 13.1.1
Температурный профиль отверждения в примере 13.1
Общее время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С) Реал. темп, на входе (°С)2 Темп, датчика (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 27 26,9 26,8 25,7
10 - 75 74,9 59,5 56,8
15 0 85 84,8 68,3 65,5 Начало отверждения
20 5 85 84,7 71 68,4
26 11 85 84,8 72,8 70,1
30 15 85 84,8 74 70,9
45 30 83 83 74,8 74,7 Образец 30 мин
55 40 81 81,2 74,8 76
61 46 81 81,2 74,7 75,9
65 50 81 81 74,8 75,8
70 55 81 81 74,7 75,8
75 60 81 81,1 75 75,9 Образец 60 мин
85 70 81 81,1 74,6 75,8
95 80 81 81,1 74,8 75,9
105 90 81 80,9 74,9 76 Конец отверждения, образец 90
112 - 21 35,3 49 55,6
128 - 21 33,4 32 -
Определены по способу 4.
2Температура на входе.
3Температура, определенная температурным датчиком (проволочная термопара).
4Температура на выходе.
Таблица 13.1.2
Пример 13.1
Неотверж (п = 5) Отверж 30 мин (п = 5) Отверж 60 мин (п = 5) Отверж 90 мин, покр. (п = 5)
Масса (мг) 153 153 152 158
Толщина (мм) 4.63 4.98 4.89 4.89
Размер таблеток Диаметр (мм) 7.14 7.00 6.98 6.98
Разруш. усилие (Н) 80 196 1 196 1 438 2
п = 3 п = 3 η = 6
1 час 25 (9.5) 24 (8.4) 27 (7.3)
Растворение 2 час 39 (7.7) 39 (8.7) 43 (6.6)
(% высвобожд) 8ОР 4 час 8 час 62 (7.0) 89 (4.7) 62 (5.8) 91 (5.0) 67 (6.8) 92 (2.9)
12 час 100(3.3) 100(3.6) 101 (2.4)
Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 438 Н.
- 54 018311
Таблица 13.2.1
Температурный профиль отверждения в примере 13.2
Общее время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С) Реал. темп, на входе (°С)2 Темп, датчика (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 23 22,7 26,1 23,8
5 - 85 81 55,7 51,1
10 - 85 85,1 63,7 62,3
21 0 85 84,8 69,9 69,1 Нач. отв.
31 10 85 85,1 72,4 70,9
41 20 85 85,1 73,7 72,5
51 30 82 82 74,8 75,8 Обр. 30 мин
61 40 82 81,9 75 76,2
71 50 81 81 74,8 75,9
81 60 81 80,8 75 75,9 Обр.60 мин
91 70 81 81 74,9 76
101 80 80,5 80,5 74,8 75,8
111 90 80,5 80,5 74,8 75,7 Конец отв., обр. 90 мин
118 - 21 23,1 50 55,1
131 - 21 22,4 34,1 37,7
Определены по способу 4. 2Температура на входе.
3Температура, определенная температурным датчиком (проволочная термопара).
4Температура на выходе.
Таблица 13.2.2
Пример 13.2
Неотв (п = 5) Отверж 30 мин (п = 5) Отверж 60 мин (п = 5) Отверж 90 мин, покр. (п = 5)
Размер таблеток Масса (мг) 152 153 152 157
Толщина (мм) 4.69 4.99 4.90 4.84
Диаметр (мм) 7.14 6.98 6.95 6.95
Разруш. усилие(Н) 62 196 1 196 1 196^
η = 6 η = 6 η = 6
Растворение (% высвобожд) 8СР 1 час 23 (10.6) 22 (8.5) 25 (5.2)
2 час 38(10.1) 37 (7.7) 41 (4.6)
4 час 64(9.5) 61 (8.1) 65 (3.6)
8 час 92 (6.8) 90 (4.6) 91 (2.4)
12 час 100 (3.4) 100 (3.2) 99 (2.9)
'Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
Таблица 13.3.1
Темпе эатурный профиль отверждения в примере 13.3
Общее Время Темп, на Реал. темп. Темп. Темп, на
время отв. входе на входе датчика выходе Примечания
(мин) (мин)1 (°С) (°С)2 (°С)3 (°С)4
0 - 25 24,9 27,8 26,2
5 - 90 85 58,2 53,9
10 - 90 89,8 67 65,1
13 0 90 90,1 70 68,3 Начало отв
23 10 90 90 74,6 72,2
33 20 86 85,9 74,7 73,4
43 30 83 83,1 75,4 76,5 Обр 30 мин
53 40 82 82,1 74,9 76,3
63 50 81,5 81,8 75 76,4
73 60 81,5 81,5 74,7 76,1 Обр 60 мин
83 70 81,5 81,5 75 76,1
93 80 81,5 81,6 75 76,1
103 90 81,5 81,3 75 76,1 Конец отв. Обр 90 мин
109 - 21 35,5 50 57,5
121 - 21 22,6 33,8 39,3
Определены по способу 4.
2Температура на входе.
3Температура, определенная температурным датчиком (проволочная термопара). 4Температура на выходе.
- 55 018311
Таблица 13.3.2
Пример 13.3
Неотв (и = 5) Отверж 30 мин (в = 5) Отверж 60 мин (п = 5) Отверж 90 мин, покр. (В = 5)
Размер таблеток Масса (мг) 154 154 152 160
Толщина (мм) 4.56 4.85 4.79 4.77
Диаметр (мм) 7.13 7.01 6.96 6.98
Разруш. усилие(Н) 83 196 1 196 1 196 1
η = 6 η = 6 η = 6
Растворение (% высвобожд) 8ОР 1 час 22 (5.8) 26 (9.2) 23 (5.7)
2 час 37 (6.4) 42 (8.6) 39 (4.7)
4 час 61 (6.3) 67 (6.3) 64(3.7)
8 час 90 (4.5) 93 (3.3) 92 (2.7)
12 час 99(3.1) 101 (2.2) 101 (1.8)
'Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
Таблица 13.4.1
Температурный профиль отверждения в примере 13.4
Общее время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С) Реал. темп, на входе (°С)2 Темп, датчика (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 25 25 24,6 23,4
5 - 90 85 46,8 51
10 - 90 89,9 56,6 63,8
15 - 90 89,8 68,5 68,7
16 0 90 90,1 70 69,5 Нач. отв.
26 10 90 90 73,6 72,9
36 20 86 86 75,4 76,8
46 30 84 84 75,4 77,2 Обр. 30 мин
56 40 83 82,9 75,1 76,8
66 50 82 81,4 74,8 76,6
76 60 82 81,7 74,7 76,3 Обр. 60 мин
86 70 82 82,1 75 76,3
96 80 82 82,1 75,1 76,3
106 90 82 82,1 75,1 76,4 Конец отв. Обр. 90 мин
112 - 21 33,8 55,9 50
126 - 21 22,1 31,6 34,6
Определены по способу 4.
2Температура на входе.
3Температура, определенная температурным датчиком (проволочная термопара). 4Температура на выходе.
Таблица 13.4.2
Размер таблеток
Пример 13.4
Отверж
Отверж
η = 6
Масса (мг) Толщина (мм) Диаметр (мм) Разруш. усилие(Н)
Растворение (% высвобожд) 8СР (3.2) (3.1) (2.4) (2.5) (2.1) (7.9) (6.7) (5.2) (4.3)
100 (2.8) (5.5) (5.2) (6.2) (3.2)
101 (2.2)
Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
- 56 018311
Таблица 13.5.1
Температурный профиль отверждения в примере 13.5
Общее время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С) Реал. темп, на входе (°С)2 Темп, датчика (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 80 69,2 39,8 35,6
10 - 90 80,2 64,9 65,6
20 0 90 90,2 70,9 71 Нач. отвержд.
25 5 90 89,9 71,7 72,4
30 10 90 90,1 72,8 73,4
35 15 85 87,1 74,1 76,1
50 30 85 85 75,2 77,5 Обр 30 мин
60 40 83 83,2 74,7 76,8
80 60 83 83,1 75,1 76,5 Обр 60 мин
90 70 83 83 75,3 76,6
100 80 80 79,1 74,4 76
110 90 80 80,1 73,6 74,7 Конец отверж, обр. 90 мин
115 - 21 39,6 55,6 59,4
120 - 21 24,5 41,5 45,2
125 - 21 23 37,7 40,7
Определены по способу 4.
2Температура на входе.
3Температура, определенная температурным датчиком (проволочная термопара). 4Температура на выходе.
Таблица 13.5.2
Пример 13.5
Неотв (п = 5) Отверж 30 мин (п = 5) Отверж 60 мин (п = 5) Отверж 90 мин, покр. (и = 5) Неотв (п = 5)
Размер таблеток Масса (мг) 156 157 154 153 158
Толщина (мм) 4.45 4.66 4.57 4.52 4.51
Диаметр (мм) 7.12 7.06 7.04 7.03 7.08
Разруш. усилие(Н) 90 438 1 438 1 438 1 438'
Восст. диаметр (мм) после теста на разруш усилие (МЬТ 15 мин релакс.) - 4.57 4.68 4.69 4.67
п = 6 п = 6
Растворение (% высвобожд) 8ОР 1 час - 28 (5.0) 29 (5.9) 26(1.4)
2 час - 45 (5.2) 45 (5.6) 42(1.4)
4 час - 69 (4.8) 70 (4.4) 68 (2.0)
8 час - 93 (4.2) 94 (4.0) 94 (4.0)
12 час - 98 (3.9) 102 (5.2) 99(5.1)
Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 438 Н.
Таблица 13.6
Плотность (г/см3)1 Изменение плотности после отверж. (%)2
Неотверж Отверж 30 мин Отверж 60 мин Отверж 90 мин
Пример 13.1 1.172 1.131 1.134 1.137 -2.986
Пример 13.2 1.174 1.137 1.137 1.140 -2.896
Пример 13.3 1.179 1.151 1.152 1.152 -2.290
Пример 13.4 1.182 1.167 1.168 1.172 -0.846
Пример 13.5 1.222 1.183 1.183 1.187 -2.864
1Значение плотности является средним для 3 таблеток.
2Изменение плотности после отверждения соответствует наблюдаемому изменению плотности в % от таблеток, отвержденных в течение 90 мин по сравнению с неотвержденными таблетками.
- 57 018311
Пример 14.
В примере 14 приготовили пять разных таблеток по 156 мг (примеры 14.1-14.5), содержащих 10, 15, 20, 30 и 40 мг оксикодон НС1, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида в большей порции по сравнению с примером 13.
Композиции.
Пример 14.1 Пример 14.2 Пример 14.3 Пример 14.4 Пример 14.5
Ингредиент мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 10 15 20 30 40
Полиэтиленоксид (МУ/: примерно 4000000; Ро1уох™У/8Н-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5
Стеарат магния 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
Общая масса внутр, таблетки (мг) 150 150 150 150 150
Общая масса 100 кг 100 кг 100 кг 100 кг 100 кг
порции
Покрытие мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Пленка Орабгу 6 6 6 6 6
Обшая масса таблетки (мг) 156 156 156 156 156
Масса порции для нанесения покрытия (кг) 97.480 98.808 97.864 99.511 98.788
Стадии обработки при производстве таблеток были следующими.
1. Стеарат магния пропускали через Б\есо 81йег, снабженный ситом 20 меш, в отдельный подходящий контейнер.
2. Загрузили смеситель Оешсо V (с интенсификатором) - 10 куб.фут в следующем порядке: примерно 1/2 полиэтиленоксида 301;
оксикодон гидрохлорид;
остальное полиэтиленоксид 301.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Оешсо V загрузили стеарат магния.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали 3 мин при отключенном интенсификаторе.
6. Смесь со стадии 5 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
7. Смесь со стадии 6 прессовали до заданной массы на прессе на 40 таблеток при скорости 135000 т/ч с помощью 9/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной пресс-формы.
8. Таблетки со стадии 7 загрузили в 48-дюймовый дражировочный котел Лссе1а-Соа1 97,480 кг (пример 14.1), 98,808 кг (пример 14.2), 97,864 кг (пример 14.3), 99,511 кг (пример 14.4) и 98,788 кг (пример 14.5).
9. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 7 об/мин и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла 75°С. Таблетки отверждали при заданной температуре на входе в течение 1 ч (пример 14.1-14.5).
Началом определения времени отверждения по способу 1 был момент, когда температура на входе достигла заданной температуры 75°С. Температурный профиль отверждения в примерах 14.1-14.5 представлен в табл. 14.1.1-14.5.1 и на фиг. 15-19.
10. Скорость вращения дражировочного котла в примерах 14.2, 14.4 и 14.5 поддерживали на уровне об/мин. Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 10 об/мин в примере 14.1 и до об/мин в примере 14.3. В примерах 14.2-14.5 добавили 20 г стеарата магния в качестве средства против слипания. Слой таблеток охладили, медленно понижая температуру на выходе (пример 14.1) или сразу установив температуру на выходе 25°С (пример 14.2) или 30°С (примеры 14.3-14.5), пока температура на выходе не достигнет конкретного значения 30-34°С.
11. Слой таблеток нагрели, установив температуру на выходе такой, чтобы температура на входе достигла заданного значения 55°С. Наносить покрытие начинали по достижении температуры на выходе 39°С и продолжали до заданного увеличения массы на 4%.
12. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость вращения дражировочного котла равной 1,5 об/мин и температуру на выходе 27°С, поток воздуха поддерживали при текущих параметрах
- 58 018311 и систему охладили до температуры на выходе 27-30°С.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование ίη νίΐΐΌ, включая тесты на разрушающее усилие и тесты на стабильность, проводили следующим образом.
Таблетки с покрытием, отвержденные в течение 1 ч, тестировали ίη νίΐΐΌ на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОР), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \Уа1ег5 АНаШк 6С18 3,0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, состоящей из смеси ацетонитрила и калийфосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 230 нм. Моменты времени для образцов включали 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 12,0 ч. Размеры таблеток и результаты растворения, соответствующие временам отверждения и температуре, представлены в табл. 14.1.2-14.5.2.
Для оценки устойчивости к разрушению неотвержденные таблетки тестировали на разрушающее усилие с приложением усилия максимум 196 Н на аппарате ЗсЫеишдег 2Е/106.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали на стабильность путем хранения их в 100-мерных бутылках в разных условиях (25°С/60% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности) в течение определенного периода времени и затем тестировали ίη νίίΐΌ, как описано выше. По времени хранения образцов различали начальный образец (т.е. до хранения), 1, 2, 3 и 6 месяцев хранения, время в тесте на растворение составляло 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 и 12,0 ч.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали на стабильность путем хранения их в 100-мерных бутылках в разных условиях (25°С/60% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности) в течение определенного периода времени и затем количественно анализировали образцы на содержание оксикодон НС1 в процентах к количеству, указанному на этикетке. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), 1, 2, 3 и 6 месяцев хранения. В количественном тесте оксикодон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (8ОР) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \Уа1ег5 АИапЙБ 6С18 3,0x250 мм, 5 мкм при 60°С с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3,0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали также на стабильность путем хранения их в 100-мерных бутылках в разных условиях (25°С/60% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности) в течение определенного времени и затем тестировали таблетки на оксикодон-Νоксид (ΟΝΟ) для определения содержания продукта разложения - оксикодон-Юоксида и неизвестных продуктов разложения в процентах от количества оксикодон НС1, заявленного на этикетке. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), 1, 2, 3 и 6 месяцев хранения. В тесте на ΟΝΟ оксикодон гидрохлорид и продукты его разложения экстрагировали из серии в десять таблеток с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (8ОР) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \Уа1ег5 АИапЙБ 6С18 3,0x250 мм, 5 мкм при 60°С с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3,0, с УФ-детектированием при 206 нм.
Плотность неотвержденных таблеток, отвержденных таблеток и отвержденных таблеток с покрытием определяли, как описано в примере 13.
Результаты представлены в следующих таблицах.
- 59 018311
Таблица 14.1.1
Температурный профиль отверждения в примере 14.1
Общее время (мин) Время отверж (мин)1 Темп, на входе (°С)2 Уст. темп, на выходе(°С ) Реальн. темп, на выходе (°С)3 Скорость вращ. котла (об/мин) Примечания
0 7 Драж. котел загружен, начало нагревания
20 - 65 57 56 7
21 - 65,0 7
28 70,0 7
30 - 72,0 64 63 7
36 0 75,0 65 65 7 Начало отверждения. Обраб. 0 мин
43 7 73,2 7
46 10 73 67 67
51 15 72,2 7 Обраб. 15 мин
56 20 71,8 67 67 8
66 30 75,0 68 68 8 Обраб. 30 мин
76 40 73,0 68 68 8
81 45 74,8 8 Обраб. 45 мин
86 50 74,3 69 69 8
92 56 72,3 8
96 60 71,0 69 69 8 Конец отверж., обраб. 60 мин, стеарат Мд не исп., начало охл., табл, липкие
101 - 62,0 8 Нач. широкий поток таблеток
104 - 59,2 9 Поток очень широкий (слой “расслаивается”)
106 - 57 62 62 10
109 54,9 9 Поток таблеток еще широкий, но лучше
110 53,2 8 Назад к нормальному потоку таблеток
116 - 48,0 58 58 8
126 - 29,0 30 46 7
132 - 24,0 30 33 7
Определено по способу 1 2Температура на входе. 3Температура на выходе.
Таблица 14.1.2
Пример 14.1
Неотвержд. Отвержд. 60 мин (п = 5) Отвержд. 60 мин, покр. (и = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (п = тэт 150 158
Толщина (мм) 4.42 (п = 5) 4.71 4.75
Диаметр (мм) 7.14 (п = 5) 7.05 7.07
Разруш. усилие (Н) 68 (п = 100) 196' 196*
η = 6
Растворение (% высвобожд) 8ОР 1 час 25
2 час 42
4 час 67
8 час 94
12 час 101
Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
- 60 018311
Таблица 14.1.3
Тесты на стабильность Пример 14.1, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач. 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) ЗОР 1 час 25 24 24 23 23
2 час 42 40 38 38 39
4 час 67 64 61 61 64
8 час 94 90 87 89 90
12 час 101 99 94 100 97
Колич. тесты (мг оксикодон НС1) Тест 1 9.8 9.8 9.8 9.8 9.7
Тест 2 9.8 9.9 9.8 9.9 9.8
Средн. 9.8 9.8 9.8 9.9 9.8
Тест на продукты разложения оксикодон-И-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
отдельные неизвест. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разлож. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
Таблица 14.1.4
Тесты на стабильность Пример 14.1, хранение при 40 °С/75 % отн.влажн.
Время хранения
Нач. 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) 86Р 1 час 25 25 25 24 23
2 час 42 - 41 38 39
4 час 67 66 63 62 64
8 час 94 - 89 88 90
12 час 101 100 96 98 96
Колич. тесты (мг оксикодон НС1) Тест 1 9.8 9.8 9.7 9.6 9.8
Тест 2 9.8 10.0 9.7 9.8 9.8
Средн. 9.8 9.9 9.7 9.7 9.8
Тест на продукты разложения оксикодон-ГТ-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизвест. <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
- 61 018311
Таблица 14.2.1
Температурный профиль отверждения в примере 14.2
Общее время (мин) Время отвер (мин)1 Темп, на входе (°С)2 Уст. темп, на выходе( °С) Реал, темп, на выходе (°С)3 Скорость вращ. котла (об/мин) Примечания
0 - 18 50 20 7 Загруж. котел, нач. нагрев.
1 - 41,0 7
5 - 50,0 62,0
8 - 67,7 51,0 50,5 7 Медл. устан. темп, на выходе
10 - 71 56 55
14 0 75,0 61,7 61,9 7 Нач. отверж., обр. 0 мин
19 5 77,2 61,7 64,8 7
21 7 77,8 7 Высок, темп, на входе, затем падение до 71°С
24 10 68,9 65,3 65,3 7
29 15 70,6 66,1 65,5 7 Обр. 15 мин
33 19 72,6 7
34 20 73,6 67,0 66,3 7
36 22 75,0 7
39 25 75,9 67,0 67,3 7
44 30 73,3 67,0 67,4 7 Обр. 30 мин
49 35 70,1 67,2 67,0 7
54 40 71,7 67,5 67,3 7 Пары слипш. таблеток перманент, слипание отсутствует.
59 45 74,3 68,0 67,9 7 Обр. 45 мин
64 50 75 68 68 7
66 52 73,6 68,0 68,2 7
69 55 72,4 68,0 68,1 7
74 60 73,0 68 68 7 Конец отв., обр. 60 мин., добав. 20 г стеарата Мд, поток табл.слегка липкий (визуально), после добав. стеарата Мд поток улучшался
75 73 25 68 7 Норм, поток таблеток во время охлаждения
78 44,7 25 62,3 7
81 36,8 25 57,4 7
84 31,8 25 54,6 7
85 30 25 53 7
94 23 25 33 7
Определено по способу 1.
2Температура на входе.
3Температура на выходе.
Таблица 14.2.2
Пример 14.2
Неотверж Отв. 60 мин (п = 5) Отв. 60 мин, покр. (п = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (п= 120) 149 156
Толщина (мм) 4.38 (п = 5) 4.68 4.70
Диаметр (мм) 7.13 (п = 5) 7.07 7.09
Разруш. усилие (Н) 70(п=100) 1961 1961
η = 6
Растворение (% высвобожд) ЗОР 1 час - - 23
2 час - - 39
4 час - - 64
8 час - - 93
12 час - - 100
'Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
- 62 018311
Таблица 14.2.3
Тесты на стабильность Пример 14.2, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) ЗОР 1 час 23 24 26 22 24
2 час 39 40 41 37 40
4 час 64 65 65 61 65
8 час 93 91 90 90 91
12 час 100 100 97 99 99
Колин, тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 14.6 14.9 14.6 14.7 14.8
Тест 2 14.8 14.9 14.7 14.8 14.9
Средн. 14.7 14.9 14.7 14.7 14.8
Тест на продукты разлож. оксикодон-УТ-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. прод. разлож. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
Таблица 14.2.4
Тесты на стабильность Пример 14.2, хранение при 40 °С/75 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) ЗОР 1 час 23 25 26 22 24
2 час 39 41 42 36 40
4 час 64 66 66 58 65
8 час 93 94 92 87 91
12 час 100 102 97 97 98
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 14.6 14.8 14.7 14.6 14.9
Тест 2 14.8 14.8 14.7 14.5 14.7
Средн. 14.7 14.8 14.7 14.5 14.8
Тест на продукты разлож. оксикодон-1У-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. прод. разлож. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
- 63 018311
Таблица 14.3.1
Температурный профиль отверждения в примере 14.3
Общее время (мин) Время отверж (мин)1 Темп, на входе (°С)2 У стан, темп, на выходе( °С) Реальн. темп, на выходе (°С)3 Скорость вращ. котла (об/мин) Примечания
0 - 17,1 50 18 7 Загрузка котла, нач. нагрев.
5 - 61,0 50 42,5 7
10 - 70,2 56 55,8 7
15 0 75,0 61,6 61,9 7 Нач. отверж., обр. 0 мин
20 5 78,5 62,8 65,4 7
22 7 79,0 62,8 66,3 7 На входе высокая темп.
25 10 69,7 65,6 65,6 7
30 15 68,4 66,0 65,3 7 Обр. 15 мин
35 20 72,4 66,7 66,1 7
40 25 75,6 67,5 67,3 7
45 30 76,9 68,0 67,9 7 Обр. 30 мин
55 40 73,0 68,4 68,2 7
60 45 73,9 68,6 68,4 7 Обр. 45 мин
65 50 75 68,9 68,8 7
68 53 - - - 7 Пары табл. (1-4), прилипших, хороший поток табл.
70 55 76,2 69,6 69,6 8
75 60 77,0 70,5 70,8 8 Конец отверж., обр. 60 мин, добав. 20 г стеарата М§, поток сразу улучшился
76 76 30 71 8 Норм, поток таблеток во время охлаждения. Слипания нет
79 43,9 30 60,6 8
85 31,1 30 54,1 8
86 30 30 53 8
96 23 30 33 8
Определено по способу 1.
2Температура на входе.
3Температура на выходе.
Таблица 14.3.2
Пример 14.3
Неотверж Отв. 60 мин (п = 5) Отв. 60 мин, покр. (п = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (п = 120) 150 156
Толщина (мм) 4.38 (п = 5) 4.69 4.67
Диаметр (мм) 7.14 (п = 5) 7.08 7.10
Разруш. усилие(Н) 64 (п= 110) 196' 1961
η = 6
Растворение (% высвобожд) 8ОР 1 час 24
2 час 41
4 час 66
8 час 92
12 час 98
'Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
- 64 018311
Таблица 14.3.3
Тесты на стабильность Пример 14.3, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (П = 6) 8СР 1 час 24 25 22 24 21
2 час 41 42 38 40 38
4 час 66 69 61 66 63
8 час 92 96 89 91 88
12 час 98 102 97 99 96
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 19.6 19.4 19.5 19.4 19.8
Тест 2 19.4 19.3 19.4 19.4 19.4
Средн 19.5 19.4 19.4 19.4 19.6
оксикодон-Ы-оксид (%)’ <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Тест на продукты разлож. Отдельные неизв. ирод, разлож. (%)’ <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Таблица 14.3.4
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
Тесты на стабильность Пример 14.3, хранение при 40 °С/75 % отн. влажн.
Время хранения
Нач. 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) 8СР 1 час 24 27 24 23 22
2 час 41 44 40 39 40
4 час 66 70 63 63 65
8 час 92 94 90 89 90
12 час 98 102 98 98 98
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 19.6 19.3 19.6 19.3 19.7
Тест 2 19.4 19.3 19.7 19.4 19.4
Средн. 19.5 19.3 19.6 19.4 19.6
Тест на продукты разлож. оксикодон-И-оксид (%)‘ <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. прод. разлож (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%)’ <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
- 65 018311
Таблица 14.4.1
Температурный профиль отверждения в примере 14.4
Общее время (мин Время отвер (мин)1 Темп, на входе (°С)2 Темп, слоя (°С)3 У стан, темп, на выходе (°С) Реал, темп, на выходе (°С)4 Примечания5
0 Загруз, котла, нач. нагрев.
3 63,0 46,5 50,0 41,2
5 66,7 49,9 50,0 48,0
10 0 75,0 60,5 60,0 59,0 Нач. отверж., обр. 0 мин
14 4 78,4 65,2 61,5 63,6
15 5 79,1 66,0 61,5 64,5
20 10 67,6 66,2 63,0 64,7
24 15 69,2 66,7 65,7 64,9 Обр. 15 мин
28 19 73,0 67,8 66,4 65,8
29 20 73,5 68,0 67,0 66,0
32 23 75,6 69,0 67,0 66,7
34 25 75,9 69,4 67,0 67,0
39 30 76,5 70,2 67,7 67,7 Обр. 30 мин
44 35 76,8 70,8 68,2 68,2
Пары табл., прилипших , нет
47 38 76,7 71,0 68,8 68,4 постоянного слипания
49 40 77,4 71,0 69,3 68,7
52 43 78,7 71,5 69,5 69,2
54 45 79,1 72,1 70,0 69,5 Обр. 45 мин
58 49 - 73,3 - -
59 50 81,0 73,8 70,1 70,8
65 56 73,0 74,1 71,7 71,5
Конец отверж., обр. 60 мин, добав. 20 г стеарата Μβ, нач.
охлажд., поток слегка
69 60 74,0 74,5 71,7 71,3 слипается (визуально), пары таблеток прилипают, поток
улучшается сразу после добавления стеарата йеага!е
72 - 48,9 65,3 30,0 65,3
75 - 39,7 58,6 30,0 56,8 Норм, поток таблеток во время
79 - 33,2 56,4 30,0 54,6 охлаждения
84 - 27,7 50,0 30,0 48,4
Определено по способу 1.
2Температура на входе.
3Температура слоя таблеток, т.е. матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, определенная с помощью ИК-пирометра.
4Температура на выходе.
5Во время отверждения скорость котла была 7 об/мин.
Таблица 14.4.2
Пример 14.4
Неотверж Отв. 60 мин (п = 5) Отв. 60 мин, покр. (п = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (п = 120) 149 157
Толщина (мм) 4.34 (п = 5) 4.60 4.63
Диаметр (мм) 7.14 (п = 5) 7.09 7.14
Разруш. усилие (Н) 61(п =100) Ϊ961 196^
η = 6
Растворение (% высвобожд) 86Р 1 час - 22
2 час - 39
4 час - 66
8 час - 94
12 час - 100
Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
- 66 018311
Таблица 14.4.3
Тесты на стабильность Пример 14.4, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (П = 6) 8ОР 1 час 22 23 24 24 23
2 час 39 39 39 41 40
4 час 66 64 63 68 65
8 час 94 91 88 93 91
12 час 100 98 96 99 98
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 28.8 28.8 28.4 28.8 29.2
Тест 2 29.1 29.0 28.8 28.8 29.2
Средн. 29.0 28.9 28.6 28.8 29.2
оксикодон-Ы-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Тест на продукты разлож. Отдельные неизв. прод. разлож (%)' <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разд. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
Таблица 14.4.4
Тесты на стабильность Пример 14.4, хранение при 40 °С/75 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) 8ОР 1 час 22 26 24 24 24
2 час 39 44 41 41 41
4 час 66 70 64 67 67
8 час 94 93 88 92 93
12 час 100 99 96 98 98
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 28.8 29.3 28.2 29.0 28.4
Тест 2 29.1 29.3 28.1 28.9 28.6
Средн. 29.0 29.3 28.1 28.9 28.5
Тест на продукты разлож оксикодон-Ы-оксид (%)’ <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. прод. разлож (%)’ <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%)' <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
- 67 018311
Таблица 14.5.1
Температурный профиль отверждения в примере 14.5
Общее время (мин Время отвер (мин)1 Темп, на входе (°С)2 Темп, слоя (°С)3 У стан, темп, на выходе (°С) Реал, темп, на выходе (°С)4 Примечания5
0 16,6 30 60,0 19,7 Загруз, драж. котла, нач. нагрев.
1 - 32 60,0 -
4 56,8 39,8 60,0 36,7
5 60,1 43,9 60,0 40,4
8 66,8 52,5 60,0 49,4
10 69,1 56,9 60,0 53,8
13 71,7 61,3 60,0 58,8
15 73,3 63,5 61,0 60,8
17 0 75,0 65,3 63,0 62,5 Нач. отв.,Обр. 0 мин
21 4 77,7 67,3 66,0 65,0
23 6 78,8 68,1 67,0 65,9
25 8 79,9 69,3 67,0 66,7
27 10 80,9 69,5 67,0 67,3
30 13 82,4 70,1 67,0 68,2
32 15 83,1 70,8 70,0 68,7 Обр. 15 мин
37 20 80,9 72,4 70,4 69,4
38 21 80,9 71,8 71,0 69,5
42 25 82,5 73,1 72,0 70,4 Хор.поток табл, и каскад
45 28 84,2 76,6 71,0 72,2
47 30 82,7 77,6 72,2 74,1 Обр. 30 мин
49 32 72,9 74,7 72,2 73,2
52 35 71.2 73,8 72,2 71,4 Таблетки слегка слипаются, 1-2 таблетки прилипают к стенкам
56 39 75,4 74,7 72,2 71,5
57 40 75,9 74,7 72,2 71,9
60 43 76,9 75,5 72,2 72,8
62 45 75,4 75,3 72,2 72,9 Обр. 45 мин
66 49 73,4 74,5 72,2 71,8 Поток табл, слегка липкий, 1-2 табл, прилипают к стенкам (пост, слипание отсут.)
69 52 75,0 75,1 72,2 71,9
72 55 75,8 75,4 72,2 72,4
74 57 74,8 74,8 72,2 72,5
77 60 73,9 74,9 72,2 72,2 Конец отв., обр. 60 мин, добав. 20 г стеарата М§, сразу поток/каскад улучш., нач. охл., нет прилипания (нет пост, прилипания)
80 - 46,8 64,9 30,0 64,7 Охлажд.
- - - - 30,0 - 2 табл, прилипли к стенкам
82 - 40,3 58,6 30,0 57,4 Табл, подвижны, прилипания нет
84 - 35,8 57,4 30,0 55,6 Норм, поток таблеток
86 - 32,5 55,9 30,0 54,2 во время охлажд. Охл. продолжали до темп, на выходе 30-34 °С для нач. нанесения покр.
87 - 30,3 54,1 30,0 52,8
89 - 28,8 51,8 30,0 51,3
91 - 26,9 47,2 30,0 47,9
97 - - -29 30,0 - Верхи, слой 30.3 °С, дно
слоя 28.5 °С
Определено по способу 1. 2Температура на входе.
3Температура слоя таблеток, т.е. матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, определенная с помощью ИК-пирометра.
4Температура на выходе.
5Во время отверждения скорость котла была 7 об/мин.
- 68 018311
Таблица 14.5.2
Пример 14.5
Неотверж Отв. 60 мин (и = 5) Отв. 60 мин, покр. (п = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (п= 120) 149 155
Толщина (мм) 4.30 (п = 5) 4.49 4.52
Диаметр (мм) 7.15 (п=5) 7.10 7.15
Разруш. усилие (Н) 55 (η = 110) 196 1 196 1
п = 6
Растворение (% высвобожд) 5СР 1 час - - 24
2 час - - 41
4 час - - 68
8 час - - 93
12 час - - 98
1Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
Таблица 14.5.3
Тесты на стабильность Пример 14.5, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (П = 6) ЗОР 1 час 24 25 27 23 25
2 час 41 43 44 40 43
4 час 68 69 69 66 69
8 час 93 94 93 89 92
12 час 98 98 97 96 96
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 37.8 38.4 36.9 37.6 39.2
Тест 2 37.9 37.6 36.5 38.1 39.2
Средн. 37.8 38.0 36.7 37.9 39.2
Тест на продукты разлож. оксикодон-М-оксид (%)' <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. прод. разлож (%)1 | <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
1Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
- 69 018311
Таблица 14.5.4
Тесты на стабильность Пример 14.5, хранение при 40 °С/75 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) 1 час 24 26 27 25 25
2 час 41 - 45 42 43
(п = 6) 4 час 68 71 72 68 69
8ОР 8 час 93 - 95 93 92
12 час 98 97 98 99 95
Колич. тест Тест 1 37.8 38.3 37.3 37.6 37.9
(мг оксикодон Тест 2 37.9 38.6 36.9 37.6 38.1
НС1) Средн. 37.8 38.5 37.1 37.6 38.0
оксикодон-Ы-оксид (%)’ <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Тест на <0.1
продукты разлож Отдельные неизв. прод. разлож (%)' <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
1Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
Таблица 14.6
Плотность (г/см3) Изменение плотности после отвержд. (%) Изменение плотности после отвержд. и нанесения покрытия
Неотаерж Отверж. Отверж. и с покрытием
Пример 14.1 1.186 1.145 1.138 -3.457 -4.047
Пример 14.2 1.184 1.152 1.129 -2.703 -4.645
Пример 14.3 1.183 1.151 1.144 -2.705 -3.297
Пример 14.4 1.206 1.162 1.130 -3.648 -6.302
Пример 14.5 1.208 1.174 1.172 -2.815 -2.980
Пример 15.
В примере 15 приготовили две разные таблетки препарата с оксикодон НС1 с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида. Один препарат в таблетке массой 234 мг (пример 15.1) с 60 мг оксикодон НС1 и еще один препарат в таблетке массой 260 мг (пример 15.2) с 80 мг оксикодон НС1.
Композиции.
Пример 15.1 Пример 15.2
Ингредиент мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 60 80
Полиэтиленоксид (МЛУ: примерно 4000000; Ро1уох™ \УЖ- 301) 162.75 167.5
Стеарат магния 2.25 2.50
Общая масса внутренней таблетки (мг) 225 250
Общая масса порции 10 кг 10 кг
Покрытие мг/ед мг/ед
Пленка Орабгу 9 10
Общая масса таблетки (мг) 234 260
Масса покрытия (кг) 8.367 8.205
Стадии обработки при производстве таблеток были следующими.
1. Блендер РаИстксн] Ке11у V (с интенсификатором) - 16 кварт загружали в следующем порядке: примерно 1/2 полиэтиленоксида А8К 301;
оксикодон гидрохлорид (просеянный через сито 20 меш);
- 70 018311 остальное полиэтиленоксид \У8Е 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 5 мин при включенном интенсификаторе.
3. В V блендер загрузили стеарат магния (просеянный через сито 20 меш).
4. Материалы со стадии 3 перемешали в течение 1 мин при отключенном интенсификаторе.
5. Смесь со стадии 4 поместили в пластиковый пакет (отметим: приготовлено две порции по 5 кг для получения 10 кг таблеточной массы для прессования).
6. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 8 позициями со скоростью 35000 т/ч с использованием 3/8-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной прессформы. Отобрали образец внутренних таблеток.
7. Таблетки со стадии 6 загрузили в 24-дюймовый дражировочный котел Сошри-ЬаЬ при загрузке 8,367 кг (пример 15.1) и 8,205 кг (пример 15.2).
8. Датчик температуры (проволочную термопару) поместили внутрь котла непосредственно выше слоя таблеток так, чтобы конец датчика был рядом с движущимся слоем таблеток.
9. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 10 об/мин и слой таблеток нагревали, доводя температуру на входе до такого значения, чтобы заданная температура на выходе была 72°С. Отверждение (как описано в способе 2) начиналось, как только температура на выходе становилась равной 72°С. Температуру на входе устанавливали такой, чтобы поддерживать заданную температуру на выходе. Таблетки отверждали в течение 15 мин. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали равной 10 об/мин. Температурный профиль отверждения в примерах 15.1 и 15.2 представлен в табл. 15.1.1 и 15.2.1.
10. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали равной 10 об/мин. Температуру на входе установили равной 22°С и слой таблеток охлаждали до тех пор, пока температура на выходе не достигала 30°С. В конце охлаждения отобрали образец отвержденных таблеток.
11. Слой таблеток нагрели, установив температуру на входе 53°С. Нанесение пленки начинали сразу по достижении температуры на выходе примерно 41°С и продолжали, пока заданное увеличение массы не достигало 4%. Во время нанесения покрытия скорость котла увеличили до 20 об/мин.
12. После нанесения пленки скорость вращения дражировочного котла уменьшали и температуру на входе устанавливали равной 22°С, а поток воздуха поддерживали при текущих параметрах и систему охлаждали до температуры воздуха на выходе <30°С. Отбирали образец отвержденных таблеток с покрытием.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование ίη νίύΌ, включая тесты на разрушающее усилие, проводили следующим образом.
Внутренние таблетки (неотвержденные), таблетки, отвержденные в течение 15 мин, и отвержденные таблетки с покрытием тестировали ίη \'Пго на Аппарате И8Р 1 (с корзиной и стопорной пружиной, помещенной вверху корзины для уменьшения прилипания таблеток к стержню) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СТ), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \Уа1сг5 Λΐΐηηΐίδ 6С18 3,0x250 мм, 5 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0), с УФдетектированием при 230 нм. Моменты времени для образцов включали 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 16,0 ч.
Для оценки устойчивости таблеток к разрушению внутренние таблетки (неотвержденные), таблетки, отвержденные в течение 15 мин, и отвержденные таблетки с покрытием тестировали на разрушающее усилие с приложением усилия максимум 196 Н на аппарате 8с111сипщсг 2Е/106.
Размеры таблеток и результаты растворения приведены в табл. 15.1.2-15.2.2.
- 71 018311
Таблица 15.1.1
Температурный профиль отверждения в примере 15.1
Температура
Общее время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе (°С) Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°о3 Выход (°о4 Примечания
0 - 22 ίο 85 47.4 - 26.4 Нач. нагрев.
10 - 85 81.3 66.3 62.0
20 - 85 84.8 73.7 70.4 Хороший поток табл, без г.ттипяпия
25.5 0 85 Ю 74 85.0 75.1 72.0 Нач. отв., темп.на входе 74°С низка, темп, на выходе упала до 70.9°С, вход уст. 80°С
30.5 5 80 80.0 73.6 71.9 Хороший поток табл, без слипания
35.5 10 75 75.8 72.2 73.3 Хороший поток табл, без слипания
40.5 15 73 Ю 22 72.8 70.6 71.9 Конец отв., хороший поток табл, без слипания, нач. охл.
60 - 22 21.5 27.9 31.4
61 - 22 22.0 27.2 29.7 Конец охл., без слипания при охл., хороший поток табл., отобран отв.обр.
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура измерена с помощью датчика (проволочной термопары).
4Температура на выходе.
Таблица 15.1.2
Пример 15.1
Неотв Отв 15 мин С покр
п = 3 η = 3 η = 6
Растворение (% высвобожд) 86Р 1 час 28 28 24
2 час 44 44 41
4 час 69 69 67
6 час 85 85 84
8 час 95 95 93
12 час 102 102 99
16 час 104 103 102
Таблица 15.2.1
Температурный профиль отверждения в примере 15.2
Температура
Общее время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик со3 Выход (°С)4 Примечания
0 - 22 Ю 80 23.3 27.7 25.5 Нач. нагрев.
10 - 80 77.0 62.2 60.4
20 - 80 80.0 70.1 68.4 Хороший поток табл, без слипания
30 80 80.1 72.5 70.6 Хороший поток табл, без слипания
35 0 80 79.9 73.6 72.0 Нач. отв., хороший поток табл, без слипания
38 3 - - - 72.7 Максим, темп, на выходе
40 5 74 73.5 71.8 72.3
45 10 74 73.9 71.9 72.3 Хороший поток табл, без слипания
50 15 741о 22 74.2 72.0 72.4 Конец отв., нач. охл.
71 - 22 21.7 28.4 30.0 Конец охл., без слипания во время охл., хороший поток табл.,отобран обр.
Определено по способу 2. 2Температура на входе. 3Температура измерена с помощью датчика (проволочной термопары). 4Температура на выходе.
- 72 018311
Таблица 15.2.2
Пример 15.2
Неотв (и = 25) Отв 15 мин (п = 5) С покр (п = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 254 250 257
Толщина (мм) 4.20 4.28 4.29
Разруш. усилие (Н) 92 196* Ϊ947
η = 3 п=3 η = 6
Растворение (% высвобожд) 8ОР 1 час 26 28 25
2 час 43 42 39
4 час 65 67 64
6 час 83 83 82
8 час 92 94 92
12 час 101 102 100
16 час 104 103 102
'Максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
2Четыре из таблеток не разрушились при максимальном усилии 196 Н, одна таблетка разрушилась при разрушающем усилии 185 Н (среднее из образцов, п=5, 194 Н).
Пример 16.
В примере 16 приготовили две разные таблетки препаратов с оксикодон НС1 с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида. Один препарат в таблетке массой 234 мг (пример 16.1) с 60 мг оксикодон НС1 и еще один препарат в таблетке массой 260 мг (пример 16.2) с 80 мг оксикодон НС1. Препараты готовили из большей порции по сравнению с примером 15.
Композиции.
Пример 16.1 Пример 16.2
Ингредиент мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 60 80
Полиэтиленоксид (МХУ: примерно 4000000; Ро1уох™ ХУЖ- 301 ЬЕО) 162.75 167.5
Стеарат магния 2.25 2.50
Общая масса внутренней таблетки (мг) 225 250
Общая масса порциие 100 кг 100 кг
Покрытие мг/ед мг/ед
Пленка Орабгу 9 10
Общая масса таблетки (мг) 234 260
Масса порции для покрытия (кг) 94.122 93.530
Стадии обработки при получении таблеток были следующими.
1. Оксикодон НС1 и стеарат магния пропускали через 8^есо 81йег, снабженный ситом 20 меш, в отдельные подходящие контейнеры.
2. Загрузили смеситель Оетсо V (с интенсификатором) - 10 куб.фут следующим образом: примерно 1/2 полиэтиленоксида 301;
оксикодон гидрохлорид;
остальное полиэтиленоксид 301.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Оетсо V загрузили стеарат магния.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали 2 мин при отключенном интенсификаторе.
6. Смесь со стадии 5 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
7. Смесь со стадии 6 прессовали до заданной массы на прессе на 40 позиций при скорости 135000 т/ч с 3/8-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной пресс-формой с усилием 16.5 кН для примера 16.1 и с усилием 16,0 кН для примера 16.2. Отобрали образец внутренних таблеток.
8. Таблетки со стадии 7 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Ассе1а-Соа1 при 7 об/мин 94,122 кг (пример 16.1) и 93,530 кг (пример 16.2).
9. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали на уровне 7 об/мин и слой таблеток нагрели, установив температуру отходящего воздуха 72°С. Отверждение начинали (как описано в способе
- 73 018311
2), как только температура на выходе достигала 72°С. Таблетки отверждали при заданной температуре на выходе в течение 15 мин. Температурный профиль отверждения в примерах 16.1 и 16.2 приведен в табл. 16.1.1 и 16.2.1.
10. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали на уровне 7 об/мин. Температуру на входе установили равной 25°С и слой таблеток охлаждали, пока температура на выходе не достигала 30°С.
11. Слой таблеток нагрели, установив температуру на выходе 30-38°С. Нанесение пленки начинали сразу после достижения температуры на выходе примерно 40°С и продолжали, пока заданное увеличение массы не достигало 4%. Во время нанесения покрытия скорость котла поддерживали равной 7 об/мин.
12. После нанесения пленки скорость вращения дражировочного котла уменьшили до 1,5 об/мин и температуру на выходе установили равной 27°С, а поток воздуха поддерживали при текущих параметрах и систему охлаждали до температуры на выходе <30°С.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование т νίΐΐΌ. включая тесты на разрушающее усилие, проводили следующим образом.
Таблетки с покрытием тестировали ш νίΐΐΌ на Аппарате ϋ8Ρ 1 (с корзиной и стопорной пружиной, помещенной вверху корзины для уменьшения возможности прилипания таблеток к основанию стержня) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОР), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Аа!ег§ Айапйз 4С18 3,0x250 мм, 5 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 230 нм. Время выдержки образцов составляло 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 и 12,0 ч.
Неотвержденные таблетки взвесили, определили толщину и одновременно провели тест на твердость с помощью Кеу С11еск\\ещ11ег.
Размеры таблеток и результаты растворения приведены в табл. 16.1.2-16.2.2.
Таблица 16.1.1
Температурный профиль процесса отверждения в примере 16.1
Температура
Общее время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С)2 ИКпирометр (°С)3 У стан, темп, на выходе Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 34 32 65 24 Нач. нагрев.
5 82 54 65 49
10 89 68 65 63
11 - - 72 -
15 91 71 72 67
20 91 75 72 70
21 0 92 79 72 72 Нач. Отвержд.
26 5 90 85 70 79
30 9 63 - - -
31 10 69 74 72 69
36 15 80 78 72 72
37 16 80 77 72-25 73 Конец отв.,хороший поток таблеток, слипания нет, нач. охл.
42 - 31 57 25 54
47 - 25 50 25 49
52 - 22 36 25 36
57 22 26 25 29 Конец охл., без слипания во время охл., хороший поток таблеток
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью ИК-пирометра.
4Температура на выходе.
- 74 018311
Таблица 16.1.2
Пример 16.1
Неотверж (п = 70) С покрыт.
Размеры таблеток Масса (мг) 224.6 -
Толщина (мм) 3.77 -
Разруш. усилие (Кр) 5.7 -
η = 6
Растворение (% высвобожд) 8СР 1 час 24
2 час 41
4 час 67
8 час 93
12 час 99
Таблица 16.2.1
Температурный профиль процесса отверждения в примере 16.2
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С)2 ИКпирометр (°С)3 Уст. темп, на выходе (°С) Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 26 22 20 23
2 - - 201о 65 - Нач. нагрев.
7 84 61 65 56
12 89 69 65 65
13.5 90 - 66 66
14.5 89 - 67 67
16.5 - - 68 67
17 90 72 68 68
19 91 73 68 69
20 91 - 68 70
21 - - 68 71
22 0 91 77 68 72 Нач. отвержд.
24 2 90 81 70 75
24.5 2.5 - - 70 76
25 3 90 - 72 77
26 4 90 - 72 78
27.5 5.5 - - 72 79
28 6 82 83 72 78 Хороший поток без слипания
32 10 65 73 72 69
33 11 - - - 68
35 13 79 74 72 70
37 15 81 76 72 Ю 25 72 Конец отв., хороший поток без слипания, нач. охл.
42 - 32 56 25 54
47 - 25 50 25 48 Хороший поток без слипания
52 - 22 36 25 36
56 21 29 25 30 Конец охл., нет слипания во время охл., хороший поток без слипания
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью ИК-пирометра.
4Температура на выходе.
- 75 018311
Таблица 16.2.2
Пример 16.2
Неотверж. (п = 60) С покрыт.
Размеры таблеток Масса (мг) 250.8 -
Толщина (мм) 4.05 -
Разруш. усилие (Кр) 6.8 -
η - 6
Растворение (% высвобожд.) 8ОР 1 час 22
2 час 37
4 час 62
8 час 89
12 час 97
Пример 17.
В примере 17 приготовили два препарата в таблетках с оксикодон НС1, содержащих 60 мг оксикодон НС1, с использоанием высокомолекулярного полиэтиленоксида. Пример 17.1 - это тот же препарат, что представлен в примере 15.1. Второй препарат (пример 17.2) содержит 0,1% бутилированного гидрокситолуола. Каждый препарат в таблетках отверждали до заданной температуры на выходе 72 и 75°С в течение 15 мин, затем наносили покрытие и дополнительно отверждали при заданной температуре на выходе в течение 30 мин.
Композиции.
Пример 17.1 Пример 17.2
Ингредиент мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 60 60
Полиэтиленоксид (М\¥: примерно 4000000; Ро1уох™ Ψ8Κ- 301 ЕЕО) 162.75 162.525
Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) 0 0.225
Стеарат магния 2.25 2.25
Общая масса внутренней таблетки 225 225
Общая масса порции 5 кг 10 кг
Покрытие мг/ед мг/ед
Пленка Орайгу 9 9
Общая масса таблетки (мг) 234 234
Масса покрытия (кг) 2 кг при 72 °С 6 кг при 72 °С
2 кг при 75 °С 2 кг при 75 °С
Стадии обработки при получении таблеток были следующими.
1. Блендер РаИег^ои Ке11у V (с интенсификатором) - 16 кварт загружали в следующем порядке: примерно 1/2 полиэтиленоксида ^8К 301;
оксикодон гидрохлорид (пропущенный через сито 20 меш);
остальное полиэтиленоксид ^8К 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 5 мин при включенном интенсификаторе.
3. В V блендер загрузили стеарат магния.
4. Материалы со стадии 3 перемешали в течение 1 мин при отключенном интенсификаторе.
5. Смесь со стадии 4 поместили в пластиковый мешок (отметим: приготовлено две порции по 5 кг смеси для примера 17.2 для получения 10 кг таблеточной массы для прессования).
6. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 8 позициями со скоростью 30000 т/ч с использованием 3/8-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной прессформы с усилием 12 кН в примере 17.1 и с усилием 12 и 18 кН в примере 17.2.
7. Таблетки со стадии 6 поместили в 15-дюймовый (для порции 2 кг) или 24-дюймовый (для порции 6 кг) дражировочный котел Ассе1а-Соа1.
8. Датчик температуры (проволочную термопару) помещали внутрь котла непосредственно выше слоя таблеток так, чтобы кончик датчика был рядом с движущимся слоем таблеток.
9. Скорость вращения дражировочного котла устанавливали на уровне 7 или 10 об/мин и слой таблеток нагревали, доводя температуру на входе до такого значения, чтобы температура на выходе достигла заданного значения 72 или 75°С. Отверждение (как описано в способе 2) начиналось, как только температура на выходе достигала заданного значения. Таблетки отверждали в течение 15 мин. Скорость
- 76 018311 котла поддерживали на текущем уровне об/мин. Температурный профиль способов отверждения в примерах 17.1 и 17.2 представлен в табл. 17.1.1 и 17.2.1.
10. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали на том же уровне. Температуру на входе установили равной 20 или 22°С и слой таблеток охладили так, чтобы температура на выходе достигла примерно 30°С. Примечание: стеарат магния не использовали.
11. Слой таблеток нагрели, установив температуру на входе 52-54°С. Нанесение пленки начинали сразу после того, как температура на выходе достигала примерно 39-42°С, и продолжали до тех пор, пока заданное увеличение массы не достигло 4%. Во время нанесения покрытия скорость вращения дражировочного котла увеличили до 15 или 20 об/мин.
12. После нанесения пленки скорость вращения дражировочного котла уменьшали до уровня, который был во время отверждения. Слой таблеток нагревали, установив температуру на входе такой, чтобы заданная температура на выходе составила 72 или 75°С. Отверждение начинали сразу (как описано в способе 2) по достижении заданного значения температуры на выходе. Температуру на входе установили такой, чтобы поддерживать заданную температуру на выходе. Таблетки с покрытием отверждали еще 30 мин. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали при текущих об/мин. Температурный профиль дополнительного отверждения для примеров 17.1 и 17.2 представлен в табл. 17.1.1 и 17.2.1.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование ίη νΐΐΓο, включая тесты на разрушающее усилие, проводили следующим образом.
Внутренние таблетки (неотвержденные), отвержденные таблетки и отвержденные таблетки с покрытием тестировали ίη νίίτο на Аппарате И8Р 1 (с корзиной и стопорной пружиной, помещенной наверху корзины для уменьшения возможности прилипания таблеток к основанию стержня) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СЕ). при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \Уа1ег5 Λΐ1;·ιηΙί5 4С18 3,0x250 мм, 5 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 230 нм. Моменты времени для образцов включали 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 16,0 ч.
Для оценки устойчивости таблеток к разрушению неотвержденные таблетки подвергли тесту на разрушающее усилие с приложением максимального усилия 196 Н на аппарате ЗсЫеишдег 2Е/106.
Размеры таблеток и результаты растворения представлены в табл. 17.1.2-17.2.2.
- 77 018311
Таблица 17.1.1
Отверждение при 72 °С в примере 17.1
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (“С2 Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 22-80 25.5 28.4 28.5 Нач. нагрев.
10 - 80 80.2 69.6 68.1
19 0 80-78 80.0 73.2 72.0 Нач. отв.
24 5 78 77.9 73.2 73.0
29 10 75 75.0 71.8 72.3
34 15 75 75.0 72.3 72.0 Конец отв., нач. охл.
50 - 22 22.8 28.2 29.2 Конец охл.,готов к нанес, покр.
Нанесли 4% пленки на таблетки после нач. нагрев.
0 - 48-80 47.8 45.1 43.1 Нач. нагрев, для доп. отв.
5 - 80 80.0 68.7 64.9
13 0 80-76 80.1 73.2 72.0 Нач. доп. отв.
28 15 75 74.9 72.0 72.4 Доп. отв. 15 мин
43 30 74-22 74.0 71.5 72.1 Доп. отв. 30 мин, нач. охл.
55 - 22 24.6 32.2 34 Конец охл., выгрузка
Отверждение при 75 °С в примере 17.1
Температура 1
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С2 Реал, темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°о4 Примечания
0 - 42-80 42.1 38.6 38.5 Нач. нагрев.
18 - 80-83 80.1 73.0 72.4
21 0 82 81.5 75.1 75.0 Нач. отв.
26 5 77 76.6 73.5 74.7
31 10 77.5 77.4 73.8 75.0
36 15 77.5-22 77.6 74.1 75.2 Конец отв., нач. охл.
53 - 22 23.1 29.5 29.6 Конец охл., готовы к нанес, покр.
Нанесли 4% пленки на таблетки после нач. нагрев.
0 - 48-83 48.1 44.4 41.5 Нач. нагрев, для доп. отв.
12 0 83 83.1 75.1 75.0 Нач. доп. отв.
27 15 78 78.11 74.4 75.4 Доп. отв. 15 мин.
42 30 76.5-22 76.5 73.9 74.9 Доп. отв. 30 мин, нач. охл.
56 - 22 23.9 30.3 30.0 Конец охл., выгрузка
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (“С2 Реал, темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°о4 Примечания
0 - 42-80 42.1 38.6 38.5 Нач. нагрев.
18 - 80-83 80.1 73.0 72.4
21 0 82 81.5 75.1 75.0 Нач. отв.
26 5 77 76.6 73.5 74.7
31 10 77.5 77.4 73.8 75.0
36 15 77.5-22 77.6 74.1 75.2 Конец отв., нач. охл.
53 22 23.1 29.5 29.6 Конец охл., готовы к нанес, покр.
Нанесли 4% пленки на таблетки после нач. нагрев.
0 - 48-83 48.1 44.4 41.5 Нач. нагрев, для доп. отв.
12 0 83 83.1 75.1 75.0 Нач. доп. отв.
27 15 78 78.11 74.4 75.4 Доп. отв. 15 мин.
42 30 76.5-22 76.5 73.9 74.9 Доп. отв. 30 мин, нач. охл.
56 - 22 23.9 30.3 30.0 Конец охл., выгрузка
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью датчика температуры.
4Температура на выходе.
- 78 018311
Таблица 17.1.2
Пример 17.1
Неотверж (п = 25)
Масса (мг) 225 - -
Размеры Толщина (мм) 3.86 - -
таблеток Разруш. усилие (Н) 75 - -
Пример 17.1 отв. при 72°С Пример 17.1 отв. при 75°С
Отв 15 мин С покр Отв 15 мин С покр
η = 3 п = 3 η = 6 п = 3 п = 3
1 час 27 27 26 28 26
Растворение 2 час 44 42 41 44 42
(% высвобожд) 8СР 4 час 6 час 68 83 67 83 66 84 69 85 67 83
8 час 93 92 93 95 93
12 час 99 100 100 100 98
16 час 100 102 102 102 99
Таблица 17.2.1
Отверждение при 72 °С в примере 17.2
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (ОС2 Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 80 34.8 33.8 32.1 Загруз, драж. котла 6 кг, нач. нагрев.
10 - 80 76.5 64.5 63.3
20 - 80 80.1 71.1 69.9
27.5 0 80 80.3 73.0 72.0 Нач. отв.
32.5 5 73.0 73.3 71.0 73.3
37.5 10 72.5 72.7 70.2 71.8
42.5 15 73.6-22 73.5 70.6 72.1 Конец отв., нач. охл.
61 - 22 22.7 30.1 30 Конец охл., готовы для нанес, покр.
Нанесли 4% пленки на таблетки после нач. нагрев.
0 - 80-53 53 - 39.5 Нач. нагрев, для доп. отв.
15 - 80 79.9 72.3 69.7
18 0 80 79.9 74.1 72.0 Нач. доп. отв.
33 15 73.5 73.4 70.9 72.3 Доп. отв. 15 мин.
48 30 73.5 73.5 71.4 72.5 Доп. отв. 30 мин., нач.охл.
64 - 23.0 23.9 - 30.0 Конец охл., выгрузка
Отверждение при 75°С в примере 17.2
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (“С2 Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 82 52.9 53 48.4 Загруз, котла 2 кг, нач. нагрев.
12 - 82 82.2 75.4 72.8
16 - 82-85 72.6 70.0 69.7
23.5 0 85-82 81.8 76.4 75.0 Нач. отв.
26.5 3 82-80 81.8 77.2 77.0
32 8.5 78 80.1 76.8 77.1
38.5 15 78 78 75.6 76.1 Конец отв., нач. охл.
53 - 20 32.4 30.0 32.1 Конец охл., готовы для нанес, покп.
Нанесли 4% пленки на таблетки после нач. нагревания
0 - 53.5-83 53.7 - 46.5 Нач. нагрев, для доп. отв.
- 0 83 83 73.7 75 Нач. доп. отв.
- 15 78 77.9 74.3 75.9 Доп. отв. 15 мин
- 23 78 78 75.1 76.3
- 30 78-22 78 75.1 76.4 Доп. отв. 30 мин, нач. охл.
- - 22 23.6 31.0 32.1 Конец охл. (охл. 15 мин), выгрузка
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью датчика температуры (проволочной термопары). 4Температура на выходе.
- 79 018311
Таблица 17.2.2
Пример 17.2
Неотвержд. внутренние таблетки (п = 5)
Усилие сжатия (кН) 6 12 18 12
Размеры таблеток Масса (мг) 226 227 227 226
Толщина (мм) 3.93 3.87 3.86 3.91
Разруш. усилие (Н) 43 71 83 72
Пример17.2 отв. при 72 °С(порция 6 кг) Пример 17.2 отв. при 75 °С (порция 2кг)
Отв. 15мин, с покр. Неотв (внутр) Отв 15 мин С покр.
Усилие сжатия (кН) 6 12 18 12
п = 3 п = 3 η = 3 η = 3 η = 3 п = 3
Растворение (% высвобожд) ЗОР без пружины 1 час 25 23 23 26 27 24
2 час 41 39 37 41 43 40
4 час 65 64 59 64 66 64
6 час 80 81 75 79 81 80
8 час 90 91 86 88 91 90
12 час 98 100 97 99 101 100
Растворение (% высвобожд) ЗОР без пружины 1 час 26 24
2 час 42 40
4 час 66 66
6 час 83 83
8 час 93 92
12 час 100 98
16 час 102 101
Пример 18.
В примере 18 приготовили четыре разных препарата в таблетках массой 250 мг с оксикодон НС1, содержащих 80 мг оксикодон НС1, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида. Два препарата (примеры 18.2 и 18,3) содержали 0,1% бутилированного гидрокситолуола. Один из препаратов (пример 18.4) содержал 0,5% бутилированного гидрокситолуола. Три препарата (примеры 18.1, 18.2 и 18.4) содержали 1% стеарата магния. Один из препаратов (пример 18,3) содержал 0,5% стеарата магния.
Композиции.
Пример Пример Пример Пример
18.1 18.2 18.3 18.4
Ингредиент мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 80 (32%) 80 (32%) 80 (32%) 80 (32%)
Полиэтиленоксид (МАУ: примерно 4000000; Ро1уох™ АУ5К- 301) 167.5 (67%) 167.25 (66.9%) 166.25 (67.4%) 166.25 (66.5%)
Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) 0 0.25 (0.1%) 0.25 (0.1%) 1.25 (0.5%)
Стеарат магния 2.5 (1%) 2.5 (1%) 1.25 (0.5%) 2.5 (1%)
Общая масса внутренней таблетки (мг) 250 250 250 250
Общая масса порции (кг) 5 и 6.3 5 5 5
Покрытие мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Пленка Орабгу не анал. 7.5 10 не анал.
Общая масса таблетки (мг) не анал. 257.5 260 не анал.
Масса порции для нанесения не анал. 1.975 2.0 не анал.
покрытия (кг)
- 80 018311
Стадии обработки при получении таблеток были следующими.
1. Блендер РаНегкоп Ке11у V (с интенсификатором) - 16 кварт загружали в следующем порядке: примерно 1/2 полиэтиленоксида 301;
оксикодон гидрохлорид;
ВНТ (если нужно);
остальное полиэтиленоксид \8Я 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 10 мин (пример 18.1, порция 6.3 кг), 6 мин (пример 18.2) или 5 мин (пример 18.1, порция 5 кг, примеры 18,3 и 18.4) при включенном интенсификаторе.
3. В V блендер загрузили стеарат магния.
4. Материалы со стадии 3 перемешали в течение 1 мин при отключенном интенсификаторе.
5. Смесь со стадии 4 поместили в пластиковый пакет.
6. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 8 позициями. Параметры прессования приведены в табл. 18.1-18.4
7. Таблетки со стадии 6 загрузили в 18-дюймовый дражировочный котел при загрузке 1,5 кг (пример 18.1 отверждение при 72°С), 2,0 кг (пример 18.1 отверждение при 75 и 78°С), 1,975 кг (пример 18.2 отверждение при 72 и 75°С), 2,0 кг (пример 18,3), 2,0 кг (пример 18.4 отверждение при 72 и 75°С).
8. Датчик температуры (проволочную термопару) помещали внутрь дражировочного котла непосредственно выше слоя таблеток так, чтобы конец датчика находился рядом с движущимся слоем таблеток.
9. В примерах 18.1-18.4 слой таблеток нагревали, доводя температуру на входе до такого значения, чтобы температура на выходе достигла заданного значения 72, 75 или 78°С. Отверждение начинали (как описано в способе 2), как только температура на выходе достигала заданного значения. По достижении заданной температуры на выходе температуру на входе устанавливали, если нужно, такой, чтобы поддерживать заданную температуру на выходе. Таблетки отверждали в течение 15-90 мин. После отверждения слой таблеток охлаждали. Температурный профиль способов отверждения в примерах 18.1-18.4 представлен в табл. 18.1.1-18.4.1.
10. После охлаждения слой таблеток нагрели, установив температуру на входе 53°С (примеры 18.2 и 18,3, в примерах 18.1 и 18.4 пленку не наносили). Нанесение пленки начинали сразу после того, как температура на выходе достигала примерно 40°С, и продолжали до тех пор, пока заданное увеличение массы не достигало 3% (пример 18.2) и 4% (пример 18,3).
11. После нанесения пленки (пример 18.2) слой таблеток нагревали, установив температуру на входе такой, чтобы была достигнута заданная температура на выходе (72°С для одной порции и 75°С для другой). Отверждение начинали сразу (как описано в способе 2) по достижении заданного значения температуры на выходе. По достижении заданной температуры на выходе температуру на входе устанавливали, если нужно, такой, чтобы поддерживать заданную температуру на выходе. Таблетки с пленочным покрытием отверждали еще 30 мин. После дополнительного отверждения слой таблеток охлаждали. Температурный профиль способа отверждения в примере 18.2 представлен в табл. 18.2.1.
12. Скорость вращения дражировочного котла уменьшили и температуру на входе установили равной 22°С. Систему охладили до температуры на выходе 30°С.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование ш νίΙΐΌ, включая тесты на разрушающее усилие, проводили следующим образом.
Внутренние таблетки (неотвержденные), отвержденные таблетки и отвержденные таблетки с покрытием тестировали ш νίΙΐΌ на Аппарате И8Р 1 (некоторые тесты проводили с корзиной и стопорной пружиной, помещенной наверху корзины для уменьшения прилипания таблеток к основанию стержня) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \а!егз ЛИапШ 4С18 3,0x250 мм, 5 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 230 нм. Моменты времени для образцов включали 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 12,0 ч.
Для оценки устойчивости таблеток к разрушению неотвержденные таблетки подвергали тесту на разрушающее усилие с приложением максимального усилия 196 Н на аппарате 8сй1еишдег 2Е/106.
Таблетки из примера 18.4 (отвержденные при 72 и 75°С соответственно) тестировали на стабильность путем хранения их в 6-мерных бутылках в разных условиях хранения (25°С/60% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности или 50°С) в течение определенного периода времени и затем тестировали ш νίΙΐΌ, как описано выше. Моменты времени во время хранения включали начальный образец (т.е. до хранения), 2 недели и 1 месяц, моменты времени для образцов в ходе растворения включали 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 12,0 ч.
Размеры таблеток и результаты растворения представлены в табл. 18.2.2-18.4.2.
- 81 018311
Таблица 18.1.1
Отверждение при 72 °С в примере 18.1
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе СО Реал. темп, на входе со2 Датчик со3 Темп, на выходе СО4 Примечания
0 - 23-80 24.8 28.4 28.9 Загруз, котла 1.5 кг; нач. нагрев.
10 - 80 76.4 65.5 65.2
15 - 80 79.9 70.8 70.3
20 0 80-78 80.0 72.3 72.0 Нач. отв.
25 5 78-75 76.6 71.9 72.9
35 15 75 75 71.4 72.0 Образец
40 20 75 75.1 71.7 72.5
50 30 75 74.9 72.0 72.7 Образец
60 40 74 73.9 71.4 72.2
65 45 74 74 71.5 72.1 Образец
80 60 74 74 71.2 71.8 Образец
95 75 74 73.9 71.7 72.3 Образец
110 90 74-22 74 71.7 72.3 Конец отв., отбор обр., добав. 0.3 г стеарата магния, нач. охл.
129 - 22 23.1 27.4 26.9 Конец охл., нет прилипания во время охл., выгрузка
Отверждение при 75 °С в примере 18.1
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе Реал. темп, на входе СС)2 Датчик СО3 Темп, на выходе СС)4 Примечания
0 - 23-85 24.1 25.0 24.9 Загруз, котла 2.0 кг; нач. нагрев.
10 - 85 79.6 67,4 66.5
15 - 85 85 73.8 72.3
19 0 85-82 85.1 76.2 75 Нач.отв,
22 3 82-80 80.5 75.3 76.2
29 10 78 78 74.2 75.1
34 15 78 78.2 73.6 75.1 Образец
49 30 78 77.8 74.5 75.5 Образец
59 40 77.5 77.6 74.66 75.4
64 45 77.5 77.6 74.8 75.4 Образец
79 60 77.5 77.6 74.6 75.1 Образец
94 75 77.5 77.5 74.5 75.1 Образец, слабое слипание
109 90 77.5 77.6 75.0 75.6 Конец отв., отбор обр.,нач. охл.
116 - 22 30.6 42.6 46.7 Слабое прилипание к стенке
122 - 22 25 - 33.5 Конец охлажд.
Отверждение при 78 °С в примере 18.1
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе Реал. темп, на входе (°С)2 Дат- чик (°С)3 Темп, на выходе СО4 Примечания
0 - 82 35 37.6 35.9 Загруз, котла 2 кг, нач. нагрев.
7 - 85 84.9 71.3 69.8
14 - 85 84.9 75.9 75.0
17.5 0 85-83 85.1 77.4 78.0 Нач. отв.
22.5 5 83 83.2 77.5 78.6
32.5 15 82 81.9 76.9 78.4 Образец
47.5 30 81 80.9 77.4 78.3 Образец
57.5 40 80.5 80.6 77.5 78.1
62.5 45 80.5 80.7 77.4 78.2 Образец
69.5 52 80.5 80.4 77.5 78.2 Слабое слипание
77.5 60 80.5 80.6 77.6 78.3 Образец, слипание
87.5 70 - - - - Добав. 0.3 г стеарата магния
92.5 75 80.0 79.8 77.1 78.1 Образец, слип, продолж., краткое улучш.потока табл, со стеаратом магния
107.5 90 80.0 79.9 77.5 78.0 Образец, нач. охл.
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью датчика температуры (проволочной термопары).
4Температура на выходе.
- 82 018311
Таблица 18.1.2
Пример 18.1 (порция 6.3кг)
Неотв. внутр, табл.
п= 12
Усилие сжатия (кН) 15
Размеры таблеток Масса (мг) 250
Толщина (мм) 4.08
Разруш. усилие (Н) 87
Пример 18.1 отв. при 72°С
ипсигей Отв. 15 мин Отв. 60 мин
η = 3 η = 3 п = 2
Растворение (% высвобожд) ЗОР без пружины 1 час 25 26 25
2 час 40 40 40
4 час 66 64 62
8 час 95 89 91
12 час 102 97 92
Пример 18.1 (порция 5.0 кг)
Неотвержд. внутр, таблетки
п=25
Усилие сжатия (кН) 15
Размеры таблеток Масса (мг) 253
Толщина (мм) 4.13
Разруш. усилие (Н) 92
Пример 18.1 отв. при 75 °С Пример 18.1 отв. при 78 °С
неотв. Отв. 15 мин Отв. 60 мин Отв. 30 мин
η = 3 п = 3 п = 3 η = 3
Растворение (% высвобожд) ЗОР без пцужины 1 час 26 26 26 26
2 час 40 41 42 41
4 час 63 67 68 66
8 час 90 94 94 93
12 час 101 101 100 101
- 83 018311
Таблица 18.2.1
Отверадение при 72°С в примере 18.2
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе (°С) Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°о4 Примечания
0 - 42-80 41.9 37.4 37.8 Загруз, котла 1.975 кг, нач. нагрева
10 - 80 80.0 68.0 68.6
18 0 80 80.1 71.6 72.0 Нач. отв.
28 10 75 74.5 70.7 72.4
33 15 75-22 75.0 71.1 72.3 Конец отв., нач. охл.
47.5 - 22 22.5 30.4 30.0 Конец охл., образец, готовы к нанес, покр.
Нанесли 3% пленки на таблетки сразу после нач. нагрев.
0 - 50-80 50 48.0 43.0 Нач. нагрев, для доп. отв.
12 0 80-77 80.0 72.1 72.0 Нач. доп. отв.
27 15 75 74.9 71.0 72.4 Образец 15 мин доп. отв.
42 30 74-22 73.9 70.7 72.1 Образец ЗОмин доп. отв., нач. охл.
61 - 22 - - 30 Конец охл., выгрузка, образец
Отверждение при 75°С в примере 18.2
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе (°С) Реал. темп, на входе (°С)2 Дат- чик (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 42 Ю 82 41.8 39.7 40.1 Загруз, котла 1.975 кг, нач. нагрева
13 - 82 82 73.0 72.2
18 0 82 Ю 80 81.9 75.2 75.0 Нач. отв.
33 15 78 ίο 22 77.8 74.2 75.4 Конец отв., нач. охл., слипания нет
49 - 22 22.5 28.8 29.5 Конец охл., обрзец, готовы к нанес, покр.
Нанесли 3% пленки на таблетки сразу после нач. нагрев
0 - 48 ίο 83 48.0 44.5 41.5 Нач. нагрев, для доп. отв.
13 0 83 83.3 75.6 75.4 Нач. доп. отв.
28 15 78 78.0 74.6 75.4 Образец доп. отв. 15 мин
44.5 31.5 77.5 ίο 22 77.4 74.4 75.4 Образец доп. отв. 30 мин, нач. охл.
58.5 - 22 24.2 - 30 Конец охл., выгрузка, образец
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью датчика температуры (проволочной термопары).
4Температура на выходе.
- 84 018311
Таблица 18.2.2
Пример 18.2
Неотвержд. внутр, таблетки
п= 10 п= 10 п=1 0
Размер формы, кругл, (дюйм) 3/8 3/8 13/32
Усилие сжатия (кН) 8 15 15
Размеры таблеток Масса (мг) 253 253 252
Толщина (мм) 4.24 4.21 3.77
Разруш. усилие (Н) 50 68 55
Пример 18.2 отвержд. при 72 °С
Усилие сжатия (кН) 8 15 15
Отв 1 мин, с покр. Отв. 15 мин, с покр. Отв. 15 пок МИН с Р·
п = 3 П = 6 п = 3 η = 6 п = 3
Корзина для раствор. * без пруж. с пруж. без пруж. с пруж. без пруж. с пруж.
Растворение1 (% высвобожд) 8ОР 1 час 22 (4.9) 23 (6.5) 22 (4.8) 24 (5.6) 23 (2.2)
2 час 36 (6.1) 38 (5.4) 36 (6.7) 39 (4.4) 37 (3.9)
4 час 58 (5.8) 63 (2.3) 58 (7.0) 63 (2.3) 59 (5.2)
6 час 75 (4.9) 80(1.2) 75 (4.9) 80(1.6) 76 (4.2)
8 час 87(4.1) 90(1.2) 88(3.1) 90(1.8) 88 (3.2)
12 час 96(1.9) 99 (0.8) 97(1.2) 98(1.6) 97(1.1)
16 час - 100(1.4) - 101 (2.8) -
*Некоторые тесты включали использование стопорной пружины, помещенной наверху корзины, для уменьшения возможности прилипания таблеток к основанию стерж ня.
1Значения в скобках показывают относительные стандартные отклонения.
Таблица 18.3.1
Отверждение при 72 °С в примере 18.3
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 22 ίο 80 25.1 29.4 30.1 Загруз, драж. котла 2.0 кг, нач. нагрев.
10 - 80 80.2 68.3 68.0
19 0 80 80.0 71.8 72.0 Нач. отв.
24 5 76 75.7 71.2 72.5
29 10 76-75 76.0 71.3 72.7
34 15 75-22 74.9 70.7 72.2 Конец отв., нач. охлажд.
49 - 22 22.9 29.1 29.7 Конец охлажд.
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью датчика температуры (проволочной термопары). 4Температура на выходе.
- 85 018311
Таблица 18.3.2
Размеры таблеток Пример 18.3
Неотверад. внутренне таблетки
Форма Кругл. 3/8 дюйм Овал. 0.600 х 0.270 дюйм
У сили сжатия (кН) 15 10- 11
η = 5 п = 5
Масса (мг) 250 250
Толщина (мм) 4.20 3.80-3.84
Разруш. усилие (Н) 83- 110 71-76
Пример 18.3 отв. 72°С
Отв. 1 мин, с покр. Отв 15 мин с покр.
Кругл. 3/8 дюйм Овал. 0.600 х 0.270 дюйм
п = 6 п = 6 η = 6
Корзина для раствор.* Без пружины С пружин. Без пружины
Растворение1 (% высвобожд) 8ОР 1 час 23 (7.0) 23 (4.9) 24 (7.2)
2 час 37 (6.2) 38 (3.4) 40 (6.0)
4 час 59 (4.6) 61 (1.9) 64 (5.0)
6 час 75 (3.5) 79(1.5) 81 (2.8)
8 час 87 (2.7) 89 (2.1) 91 (2.0)
О___________ 12 час | 98(2.6) | 98(2.6) | 98(1.6) | *Некоторые тесты включали использование стопорной пружины, помещенной наверху корзины, для уменьшения возможности прилипания таблеток к основанию стержня. 1Значения в скобках показывают относительные стандартные отклонения.
Таблица 18.4.1
Отверждение при 72 °Св примере 18.4
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 82 35.6 37.3 36.3 Загруз, котла 2.0 кг, нач. нагрев.
8 - 82 82 69.8 68.8
13.5 0 82 82 72.6 72.0 Нач. отв.
18.5 5 80-79 79.6 72.0 73.5
23.5 10 76 75.9 71.4 73.0
28.5 15 75 75 70.9 72.4 Образец
38.5 25 75 74.9 70.9 72.5
43.5 30 75 75 71.1 72.6 Образец
51.5 38 75 75.1 71.4 72.7
58.5 45 75 75 71.4 72.8 Образец
68.5 55 75 75.2 71.6 73.0
73.5 60 75 75 71.5 73 Конец отв., образец, нач. охл.
78.5 - 23 37.4 48 52.2 Продолж. охл.
Отверждение при 75 °С в примере 18.4
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 85 26.1 31.0 29.1 Загруз, котла 2.0 кг, нач. нагрев.
5 - 82 73.8 61.9 61.1
11 - 82 79.9 69.3 68.3
17.5 0 85 85 76.2 75 Нач. отв.
27.5 10 78 77.8 74.4 76.1
32.5 15 78 77.9 74.5 75.9 Образец
39.5 22 77.55 77.4 74.1 75.6
47.5 30 77.5 77.4 74.2 75.6 Образец
55.5 38 77 76.9 74.0 75.4
62.5 45 77 77 73.9 75.3 Образец
69.5 52 77 77.2 73.8 75.3
77.5 60 77 77.0 73.7 75.3 Конец отв., образец, нач. охл.
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью датчика температуры (проволочной термопары).
4Температура на выходе.
- 86 018311
Таблица 18.4.2
Пример 18.4
Неотв внутр таблетки
п=25
Усилие сжатия (кН) 15
Размеры таблеток Масса (мг) 254
Толщина (мм) 4.15
Разруш. усилие (Н) 85
Пример 18.4 отв. при 72 °С Пример 18.4 отв. при 75 °С
неотв отв 15 мин отв 60 мин отв 15 мин отв. 60 мин
п= 3 п = 3 п = 3 η = 3 п = 3
Растворение (% высвобожд) ЗОР без пружины 1 час 26 26 26 26 25
2 час 41 41 41 42 40
4 час 63 64 65 65 64
8 час 89 89 94 91 89
12 час 98 99 100 100 99
Пример 18.4, стаб 2 недели отв. 15 мин при 72 °С
нач 25/60' 40/75' 50°С
п = 3 п = 4 п = 4 п = 4
Растворение (% высвобожд) ЗОР без пружины 1 час 26 26 26 27
2 час 41 40 41 42
4 час 64 62 63 65
6 час - - - -
8 час 89 88 90 92
12 час 99 99 99 102
Пример 18.4, стаб. 2 недели Отв 15 мин при 75°С
нач 25/60' 40/75' 50 °С
η = 3 η = 4 η = 4 η = 4
Растворение (% высвобожд) ЗОР без пружины 1 час 26 25 26 25
2 час 42 39 41 40
4 час 65 60 64 63
6 час - - - -
8 час 91 84 90 91
12 час 100 95 99 99
Пример 18.4 стаб. 1 мес. Отв 15 мин при 72°С
нач 25 / 60' 40/75' 50°С
п = 3 п = 4 η = 4 п = 3
Растворение (% высвобожд) ЗОР без поужины 1 час 26 26 26 26
2 час 41 41 40 41
4 час 64 63 63 66
6 час - 79 79 83
8 час 89 89 91 93
12 час 99 98 99 101
1В условиях хранения, т.е. 25°С/60% отн. влажн. или 40°С/75% отн. влажн.
Пример 19.
В примере 19 приготовили два разных препарата в таблетках массой 250 мг с оксикодон НС1, содержащие 80 мг оксикодон НС1, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида. Один из препаратов (пример 19.1) содержал полиэтиленоксид Ν60Κ, а другой препарат (пример 19.2) - полиэтиленоксид Ν12Κ.
- 87 018311
Композиции.
Пример 19.1 Пример 19.2
Ингредиент мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 80 (32%) 80 (32%)
Полиэтиленоксид (МЛУ: примерно 2000000; Ро1уох™ Ш- Ν60Κ) 168.75 (67.5%) 0
Полиэтиленоксид (ΜΨ: примерно 1000000; Ро1уох™ Ψ8Κ- Ν12Κ) 0 168.75 (67.5%)
Стеарат магния 1.25 (0.5%) 1.25 (0.5%)
Общая масса внутренней таблетки (мг) 250 250
Общая масса порции (кг) 2.0 2.0
Покрытие мг/ед мг/ед
Пленка Орабгу 10 10
Общая масса таблетки (мг) 260 260
Масса порции для нанесения (кг) 1.4 1.4
Стадии обработки при получении таблеток были следующими.
1. Блендер Райегзоп Ке11у V (с интенсификатором) - 8 кварт загружали в следующем порядке: примерно 1/2 полиэтиленоксида;
оксикодон гидрохлорид;
остальное полиэтиленоксид.
Примечание: полиэтиленоксид просеяли через сито 20 меш, оставшийся материал не использовали.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 5 мин при включенном интенсификаторе.
3. В V блендер загрузили стеарат магния.
4. Материалы со стадии 3 перемешали в течение 1 мин при отключенном интенсификаторе.
5. Смесь со стадии 4 поместили в пластиковый мешок.
6. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 8 позициями при скорости 30000 т/ч с использованием 3/8-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной прессформы. Параметры прессования приведены в табл. 19.1 и 19.2.
7. Таблетки со стадии 6 поместили в 18-дюймовый дражировочный котел Сошри-ЬаЬ.
8. Датчик температуры (проволочная термопара) помещали внутрь дражировочного котла непосредственно выше слоя таблеток так, что конец датчика был рядом с движущимся слоем таблеток.
9. Слой таблеток нагревали, доводя температуру на входе до такого значения, чтобы температура на выходе достигала заданного значения 72°С. Отверждение начинали (как описано в способе 2), как только температура на выходе достигала заданного значения. По достижении заданной температуры на выходе температуру на входе устанавливали при необходимости такой, чтобы поддерживать заданную температуру на выходе. Таблетки отверждали в течение 15 мин. После отверждения температуру на входе устанавливали равной 22°С и слой таблеток охлаждали. Температурный профиль отверждения в примерах 19.1 и 19.2 представлен в табл. 19.1.1 и 19.2.1.
10. После охлаждения слой таблеток нагрели, установив температуру на входе 53°С. Нанесение пленки начинали сразу после того, как температура на выходе достигала примерно 41°С, и продолжали до тех пор, пока заданное увеличение массы не достигало 4%.
11. После нанесения пленки слой таблеток охлаждали, установив температуру на входе 22°С. Слой таблеток охлаждали так, чтобы была достигнута заданная температура на выходе 30°С или ниже.
12. Таблетки выгружали.
Тестирование ΐη νίΐΓΘ, включая тесты на разрушающее усилие, проводили следующим образом.
Внутренние таблетки (неотвержденные), отвержденные таблетки и отвержденные таблетки с покрытием тестировали ΐη νίίΓΘ на Аппарате ЦБР 1 (с корзиной и стопорной пружиной, помещенной наверху корзины для уменьшения возможности прилипания таблеток к основанию стержня) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОТ), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Уа!егз Л11апЬ8 6С18 3,0x250 мм, 5 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0), с УФдетектированием при 230 нм. Моменты времени для образцов включали 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 16,0 ч.
- 88 018311
Для оценки устойчивости таблеток к разрушению неотвержденные таблетки подвергали тесту на разрушающее усилие с приложением максимального усилия 196 Н на аппарате ЗсЫеишдег 2Е/106.
Размеры таблеток и результаты растворения представлены в табл. 19.1.2 и 19.2.2.
Таблица 19.1.1
Пример 19.1 (РЕО N60 К)
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°С)4 Примечания
0 - 22-80 25.3 26.4 26.9 Загруз, котла 1.4 кг; нач. нагрев.
21 0 80 79.9 70.0* 72.0 Нач. отв.
31 10 75.5 75.5 69.1 * 72.2 Хорош, поток табл., нет слипания
36 15 75.5-22 75.4 69.5 * 72.4 Конец отв., нач. охл.
50 - 22 22.6 27.5 30.0 Конец охл., образец
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью датчика температуры (проволочной термопары).
4Температура на выходе.
*Низкая температура по сравнению с температурой на выходе. В примере 19.2 заменяли батарею перед началом обработки.
Таблица 19.1.2
Пример 19.1 (РЕО Ν60Κ)
Неотвержд. внутр, таблетки
п=15
Усилие сжатия (кН) 15
Размеры таблеток Масса (мг) 252
Толщина (мм) 4.12
Разруш. усилие (Н) 112
Пример 19.1 отвержд. при 72 °С
неотвержд отв 15 мин Отв / с покр
η = 3 η = 3 η = 6
Растворение (% высвобожд) 8ОР корзина с пружиной 1 час 25 (2.3) 25(2.1) 25 (3.7)
2 час 40(1.8) 40(1.3) 40 (3.8)
4 час 67 (0.7) 66(1.5) 65 (1.4)
6 час 85 (1.0) 86 (3.9) 84(1.0)
8 час 97 (0.8) 98(1.8) 95 (0.7)
12 час 101 (1.2) 103 (1.2) 102 (0.8)
16 час 102 (0.7) 103 (2.0) 103(1.1)
Таблица 19.2.1
Пример 19.2 (РЕО Ν12Κ)
Температура
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Уст. темп, на входе Реал. темп, на входе (°С)2 Датчик (°С)3 Темп, на выходе (°о4 Примечания
0 - 22 ίο 80 27.0 31.4 30.9 Загруз, котла 1.4 кг; нач. нагрев
19.5 0 80 80.1 71.5 72.0 Нач. отв.
24.5 5 77 76.7 71.0 72.8
29.5 10 75 75.0 70.3 72.0 Хорош, поток табл., слипания нет
34.5 15 75 ίο 22 75.1 70.4 72.0 Конец отв., нач. охл.
49 - 22 22.4 30.0 30.0 Конец охл., образец
1Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура, определенная с помощью датчика температуры (проволочной термопары). 4Температура на выходе.
- 89 018311
Таблица 19.2.2
Пример 19.1 (РЕО Ν12Κ)
Неотвержд. внутр, таблетки
п=15
Усилие сжатия (кН) 15
Размеры таблеток Масса (мг) 257
Толщина (мм) 4.17
Разруш. усилие (Н) 107
Пример 19.2 отвержд- при 72 °С
неотвержд- Отв 15 мин Отв/с покр
η = 3 п = 3 η = 6
Растворение (% высвобожд) ЗСР корзина с пружиной 1 час 277 (7.6) 25 (1.0) 26 (4.0)
2 час 44 (4.9) 42 (0.6) 43 (3.7)
4 час 72 (2.5) 70 (0.6) 71 (1.8)
6 час 92(1.1) 92 (0.6) 91 (1.2)
8 час 102 (0.9) 101 (1.1) 100(1.4)
12 час 102(1.1) 101 (0.9) 101 (1.3)
16 час 103 (0.3) 103 (1.3) 102(1.1)
Пример 20. Тест на вдавливание.
Для количественного определения прочности таблеток в примере 20 таблетки из примеров 13.113.5, 14.1-14.5, 16.1, 16.2, 17.1 и 18.2 тестировали на вдавливание с помощью текстурного анализатора.
Тесты на вдавливание проводили на текстурном анализаторе ТА-ХТ2 (Те\1иге ТесЬпо1о§1е§ Согр., 18 Раи\ле\у 1Коас1. 8саг§ба1е, ΝΥ 10583), снабженном зондом из 1/8-дюймовых шариков ТА-8А из нержавеющей стали. Зонд устанавливали на высоте 6 мм над наковальней из нержавеющей стали со слегка вогнутой поверхностью. Таблетки помещали на наковальню прямо под пробой. Каждый тип таблеток тестировали не менее одного раза. Приведены значения от одного определения. Тестирование, проведенное на одном и том же типе таблеток, приводило к близким результатам, если таблетка и зонд не были разрегулированы. В таком случае после визуального осмотра тестируемой таблетки данные не использо вали.
В тестах на вдавливание использовали следующие параметры:
скорость перед тестом 0.5 мм/с
скорость тестового движения зонда 0.5 мм/с
автоматическое пусковое усилие 10 г
скорость после теста 1.0 мм/с
глубина вдавливания 3.0 мм
Результаты представлены в табл. 20.1-20.3 и на фиг. 20-33.
- 90 018311
Таблица 20.1
Усилие до растрескивания, глубина проникновения до растрескивания и величины нагрузки
Данные теста на вдавливание
Усилие до растреск. (Н) Максим, усилие(Н)6 Глубина (мм)7 Нагрузка (Дж)8
Пример 13.11 - 189 3.00 0.284
Пример 13.2* - 188 3.00 0.282
Пример 13.31 191 - 2.91 0.278
Пример 13.41 132 - 1.81 0,119
Пример 13.51 167 - 1.82 0.152
Пример 17.12 >250” - >2.0 > 0.250
Пример 18.22 194 - 1.80 0.175
Пример 14.13 213 - 2.52 0.268
Пример 14.2’ 196 - 2.27 0.222
Пример 14.3’ 161 - 1.90 0.153
Пример 14.4’ 137 - 1.51 0.103
Пример 14.5’ 134 - 1.39 0.093
Пример 16.14 227 - 2.23 0.253
Пример 16.24 224 - 2.17 0.243
1Тест на вдавливание проводили с таблетками, отвержденными в течение 30 мин, без покрытия (время отверждения определяли по способу 4, отверждение начинали по достижении температуры датчика 70°С, см. пример 13). 2Тест на вдавливание проводили с таблетками, отвержденными при 72°С в течение 15 мин, с покрытием (время отверждения определяли по способу 2, отверждение начинали по достижении температуры воздуха на выходе 72°С, см. примеры 17 и 18).
3Тест на вдавливание проводили с таблетками, отвержденными в течение 1 ч, с покрытием (время отверждения определяли по способу 1, отверждение начинали по достижении температуры воздуха на входе 7°С, см. пример 14).
4Тест на вдавливание проводили с таблетками, отвержденными в течение 15 мин, с покрытием (время отверждения определяли по способу 2, отверждение начинали по достижении температуры воздуха на выходе 72°С, см. пример 16).
5Пиковое усилие было за пределами детектирования.
бВ тестах на вдавливание, когда таблетки не разрушались в указанных выше условиях тестирования, максимальное усилие на глубине проникновения 3,0 мм дано вместо усилия до растрескивания. 7Примерное значение глубины проникновения до растрескивания. 8Рассчитано по уравнению: нагрузка ® 1/2 усилие [Н] х расстояние [м].
- 91 018311
Таблица 20.2
Выбранные величины усилия при углублении зонда на 1 мм
Глубина (мм) Усилие (Н)
Прим. 13.1 Прим. 13.2 Прим. 13.3 Прим. 13.4 Прим. 13.5 Прим. 17.1 Прим. 18.2
0.0 0.18 0.18 0.15 0.17 0.24 0.14 0.35
0.1 3.54 4.86 3.67 4.38 5.35 6.12 6.88
0.2 8.76 10.56 9.95 10.29 12.37 15.13 15.51
0.3 15.49 16.97 16.85 17.62 22.22 25.57 25.33
0.4 22.85 24.19 23.81 25.44 32.98 35.86 35.21
0.5 30.43 31.59 30.81 33.42 43.85 46.10 45.25
0.6 37.80 38.82 38.42 41.49 55.41 56.87 55.60
0.7 45.61 46.10 46.61 49.73 67.02 67.69 66.85
0.8 53.30 53.08 54.53 58.37 78.43 78.71 78.24
0.9 60.67 60.25 62.38 67.00 89.60 90.74 89.60
1.0 68.02 67.55 70.89 75.45 100.38 103.18 101.69
1.1 75.29 74.67 80.12 83.75 110.46 116.10 114.50
1.2 82.81 81.40 89.03 91.14 119.87 129.90 127.13
1.3 90.04 88.23 97.49 98.35 129.16 144.28 139.46
1.4 96.85 95.21 105.89 105.88 138.29 158.94 151.41
1.5 103.92 101.84 114.37 112.94 146.76 173.41 162.88
1.6 111.30 108.30 122.31 119.59 154.61 188.13 173.95
1.7 118.27 115.16 129.99 125.85 161.87 202.39 184.52
1.8 125.02 121.81 136.94 131.63 167.65 216.08 193.31
1.9 131.71 128.37 143.45 137.30 165.05 229.06 190.80
2.0 138.09 134.64 149.56 142.86 163.03 241.23 191.16
2.1 144.38 140.46 155.52 148.05 165.82 250.171 192.11
2.2 150.54 146.46 160.93 153.34 168.86 - 191.84
2.3 156.18 152.31 166.39 158.55 171.13 - 189.31
2.4 161.57 157.73 171.41 163.52 172.21 - 185.17
2.5 166.80 163.24 176.29 168.34 171.66 - 179.55
2.6 171.67 168.53 180.67 172.34 169.90 - 173.09
2.7 176.24 173.45 184.52 175.57 167.51 - 166.68
2.8 180.39 178.37 187.79 177.84 164.67 - 158.70
2.9 184.61 183.24 190.54 180.35 161.12 - 148.39
3.0 188.65 187.97 192.92 182.88 156.21 - 137.65
Усилие на глубине 2,0825 мм.
Таблица 20.3
Выбранные величины усилия при углублении зонда на 1 мм
Глубина (мм) Усилие (Н)
Прим. 14.1 Прим. 14.2 Прим. 14.3 Прим. 14.4 Прим. 14.5 Прим. 16.1 Прим. 16.2
0.0 0.33 0.27 0.33 0.31 0.41 0.27 0.26
0.1 6.06 6.03 6.55 6.61 5.78 6.22 7.25
0.2 13.81 13.05 13.65 15.53 13.51 13.88 15.52
0.3 22.48 21.42 21.55 24.82 21.87 23.31 25.11
0.4 31.41 29.68 29.51 34.09 31.12 33.72 35.29
0.5 40.00 37.79 37.99 43.44 41.26 43.82 45.31
0.6 48.85 46.69 47.69 52.78 52.22 54.19 55.47
0.7 57.85 55.26 57.19 62.09 63.53 64.60 66.58
0.8 66.76 64.45 66.87 71.64 74.72 75.69 78.37
0.9 75.69 73.68 76.43 81.47 85.73 87.70 90.38
1.0 84.63 83.33 86.31 91.14 96.72 99.88 103.07
1.1 94.04 92.81 95.86 100.28 107.27 112.14 116.67
1.2 103.45 101.93 105.14 109.77 118.11 124.54 130.10
1.3 112.69 111.76 115.04 119.97 128.22 137.12 143.13
1.4 122.63 122.04 125.05 129.55 133.77 149.34 155.78
1.5 132.50 132.04 134.14 137.20 134.95 161.51 168.25
1.6 141.98 141.82 142.58 135.04 139.81 173.01 180.44
1.7 151.21 150.82 150.69 139.12 144.84 184.28 192.28
1.8 160.27 159.44 157.82 143.60 148.83 194.58 203.45
1.9 169.02 168.09 161.72 146.81 151.39 204.27 212.71
2.0 177.84 176.40 162.87 148.59 152.52 213.25 218.71
2.1 186.18 184.67 165.88 149.32 152.56 221.06 223.17
2.2 194.39 192.38 169.78 149.19 151.29 226.97 224.84
2.3 202.16 196.66 173.59 148.16 147.83 219.64 226.60
2.4 208.46 199.43 176.38 146.05 141.54 210.57 228.33
2.5 212.94 202.98 178.44 142.81 134.06 203.85 228.97
2.6 213.83 206.77 179.87 137.70 124,24 197.33 228.49
2.7 216.58 209.46 181.13 131.34 109.53 189.49 227.40
2.8 219.71 211.32 182.02 123.72 88.60 181.26 225.10
2.9 222.51 211.01 181.70 114.09 20.86 174.45 222.87
3.0 224.59 208.85 179.91 102.93 0.16 168.70 220.36
- 92 018311
Пример 21. Тест на вдавливание.
Для количественного определения прочности таблеток в примере 21 тестировали на вдавливание таблетки, соответствующие примерам 16.1 (60 мг оксикодон НС1) и 16.2 (80 мг оксикодон НС1), и коммерческих препаратов ОхуСопПп™ 60 мг и ОхуСопПп™ 80 мг с помощью анализатора текстуры.
Тесты на вдавливание проводили, как описано в примере 20.
Результаты представлены в табл. 21 и на фиг. 34 и 35.
Таблица 21
Выбранные величины усилий при углублении зонда на 1 мм
Глубина (мм) Усилие(Н)
Прим. 16.1 Охусопйп™ 60 мг Прим. 16.2 Охусопйп™ 80 мг
0.0 0.27 0.42 0.26 0.42
0.1 6.22 14.14 7.25 14.21
0.2 13.88 30.39 15.52 29.75
0.3 23.31 46.53 25.11 44.30
0.4 33.72 61.94 35.29 59.46
0.5 43.82 78.14 45.31 75.33
0.6 54.19 13.58 55.47 91.91
0.7 64.60 0.30 66.58 108.71
0.8 75.69 0.09 78.37 1.48
0.9 87.70 0.00 90.38 1.52
1.0 99.88 0.01 103.07 1.17
1.1 112.14 0.01 116.67 1.31
1.2 124.54 0.00 130.10 3.61
1.3 137.12 0.01 143.13 7.85
1.4 149.34 0.00 155.78 3.49
1.5 161.51 0.00 168.25 0.15
1.6 173.01 0.00 180.44 0.85
1.7 184.28 0.00 192.28 1.46
1.8 194.58 0.00 203.45 1.12
1.9 204.27 0.00 212.71 0.81
2.0 213.25 0.02 218.71 0.52
2.1 221.06 -0.01 223.17 0.14
2.2 226.97 -0.01 224.84 0.13
2.3 219.64 -0.01 226.60 0.10
2.4 210.57 0.01 228.33 0.09
2.5 203.85 0.00 228.97 0.08
2.6 197.33 0.00 228.49 0.08
2.7 189.49 -0.01 227.40 0.07
2.8 181.26 0.00 225.10 0.08
2.9 174.45 0.00 222.87 0.07
3.0 168.70 0.00 220.36 0.08
Сравнительный пример 22.
В сравнительном примере 22 приготовили пять разных таблеток по 150 мг (примеры 22.1-22.5), в том числе содержащих 10, 15, 20, 30 и 40 мг оксикодон НС1, с использованием композиций, описанных в примере 13, по способу примера 13, модифицированному таким образом, что таблетки формовали вместо отверждения.
Композиции.
Прим. 22.1 Прим. 22.2 Прим. 22.3 Прим. 22.4 Прим. 22.5
Ингредиент мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 10 15 20 30 40
Полиэтиленоксид (МАУ: примерно 4000000; Ро1уох™ АУ8К-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5
Стеарат магния 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
Общая масса внутренней таблетки (мг) 150 150 150 150 150
Общая масса 10 кг 10 кг 10 кг 10 кг 10 кг
порции
- 93 018311
Стадии обработки при получении таблеток были следующими.
1. Блендер РаЦегзои Ке11у V (с интенсификатором) - 16 кварт загружали в следующем порядке: примерно 1/2 полиэтиленоксида ^8К 301;
оксикодон гидрохлорид;
остальное полиэтиленоксид ^8К 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 5 мин при включенном интенсификаторе.
3. В V блендер загрузили стеарат магния.
4. Материалы со стадии 3 перемешали в течение 1 мин при отключенном интенсификаторе.
5. Смесь со стадии 4 поместили в пластиковый пакет.
6. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 8 позициями со скоростью 35000 т/ч с использованием 9/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной прессформы.
7. Таблетки со стадии 6 формовали в прессе 8ресас с регулируемой температурой.
Прессованные таблетки со стадии 6 поместили между двумя обогреваемыми пластинами, которые были предварительно нагреты до 120°С, затем спрессовали при давлении 1000 кг и выдержали 3 мин. Перед определением плотности сформованные таблетки охладили до комнатной температуры.
Плотность определяли следующим образом.
Плотность таблеток до и после стадии формования определяли по принципу Архимеда с использованием весов с верхней загрузкой Тор-1оайтд М1е111ег То1ейо модель # АВ 135-8/РАСТ, 8епа1 # 1127430072 и комплекта 33360 для определения плотности по следующей методике.
1. Установить весы Мей1ег То1ейо и комплект для определения плотности.
2. Заполнить стакан соответствующего размера (200 мл) гексаном.
3. Взвесить таблетку на воздухе и записать массу как масса А.
4. Перенести такую же таблетку на нижнюю спираль внутри стакана с гексаном.
5. Определить массу таблетки в гексане и записать массу как масса В.
6. Рассчитать плотность по уравнению Р~ А-В Р°’ где ρ - плотность таблетки;
А - масса таблетки на воздухе;
В - масса таблетки, пропитанной жидкостью;
р0 - плотность жидкости при данной температуре (плотность гексана при 20°С = 0,660 г/мл (индекс Мегск).
7. Записать плотность.
Приведенные значения плотности являются средними для 3 таблеток, и все относятся к таблеткам без покрытия.
Результаты представлены в табл. 22.1.
Таблица 22.1
Плотность (г/см3)1 Изменение плотности после формования (%)3
Неформованная таблетка2 3 Формованная таблетка
Пример 22.1 1.172 1.213 +3.498
Пример 22.2 1.174 1.213 +3.322
Пример 22.3 1.179 1.222 +3.647
Пример 22.4 1.182 1.231 +4.146
Пример 22.5 1.222 1.237 +1.227
1Значение плотности является средним для 3 таблеток.
2Плотность неформованной таблетки соответствует плотности неотвержденной таблетки в примерах 13.1-13.5.
3Изменение плотности после формования соответствует наблюдаемому изменению плотности в % формованных таблеток по сравнению с неформованными. Пример 23.
В примере 23 приготовили таблетки, содержащие 30 мг гидроморфон НС1, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида.
- 94 018311
Композиция.
Ингредиент мг/ед г/порц.
Гидроморфон НС1 30 1000
Полиэтиленоксид (ΜλΥ: примерно 4000000; Ро1уох™ Υ/8Κ.-301) 119.25 3975
Стеарат магния 0.75 25
Общая масса внутренней таблетки (мг) 150
Общая масса порции 10 кг (2х 5 кг)
Покрытие мг/ед
Пленка Орабгу 4.5
Общая масса таблетки (мг) 154.5
Масса порции для нанесения покрытия ίκύ 8.835
Стадии обработки при получении таблеток были следующими.
1. Блендер РаНегзоп Ке11у V (с интенсификатором) - 16 кварт загружали следующим образом: примерно 1/2 полиэтиленоксида 301;
гидроморфон НС1;
остальное полиэтиленоксид 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 5 мин при включенном интенсификаторе.
3. В РК ν-блендер загрузили стеарат магния.
4. Материалы со стадии 3 перемешали в течение 1 мин с выключенным интенсификатором.
5. Смесь со стадии 4 поместили в пластиковую сумку (примечание: приготовили две порции по 5 кг для получения 10 кг для прессования).
6. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 8 позициями с использованием 9/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной пресс-формы со скоростью 3500040800 т/ч при усилии сжатия 5-8 кН.
7. Таблетки со стадии 6 поместили в 24-дюймовый дражировочный котел Сотри-ЬаЬ при загрузке 9,068 кг.
8. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 10 об/мин и слой таблеток нагревали, доводя температуру воздуха на входе до такой величины, чтобы заданная температура на выходе была 72°С. Отверждение (как описано в способе 2) начинали, как только температура на выходе достигала 72°С. Таблетки отверждали при заданной температуре на выходе в течение 1 ч. Через 30 мин отверждения отобрали образцы таблеток.
9. Через 1 ч отверждения при заданной температуре на выходе 72°С температуру на входе устанавливали равной 90°С для повышения температуры на выходе (температуры слоя).
10. Через 10 мин усиленного нагревания температура на выходе достигла 82°С. Продолжался хороший поток и движение слоя таблеток. Прилипания не наблюдалось.
11. Температуру на входе устанавливали равной 22°С для инициирования охлаждения. Во время охлаждения (до температуры на выходе 42°С) слипания или агломерации таблеток не наблюдалось.
12. Таблетки со стадии 11 - 8,835 кг поместили в 24-дюймовый дражировочный котел Сотри-ЬаЬ.
13. Слой таблеток нагрели, установив температуру воздуха на входе 55°С. Нанесение пленочного покрытия начинали, как только температура на выходе достигала 42°С, и продолжали до тех пор, пока заданное увеличение массы не достигало 3%.
14. Пленку наносили при скорости струи 40-45 г/мин, заданном токе воздуха 350 см3/мин и скорости котла вначале 10 об/мин и затем доведенной до 15 об/мин. После нанесения пленки скорость вращения дражировочного котла установили равной 3,5 об/мин и таблеткам дали остыть.
15. Таблетки выгрузили.
Тестирование т νίΐΐΌ, включая растворение, количественный анализ и анализ однородности, проводили следующим образом.
Таблетки, отвержденные в течение 30 мин (без покрытия), тестировали ш νίΐΐΌ на Аппарате ϋ8Ρ 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ΘΤ), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке \\'а1егз АЧапйз бС18 3,0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 220 нм. Моменты времени для образцов включали 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 и 12,0 ч.
- 95 018311
Провели количественный анализ таблеток, отвержденных в течение 30 мин (без покрытия). Оксикодон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (8ОЕ) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке ^а!егз Л11апйз 6С18 3,0x250 мм, 5 мкм при 60°С с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3,0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Таблетки, отвержденные в течение 30 мин (без покрытия), тестировали на однородность. Оксикодон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (8ОЕ) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке ^а!егз Л11апйз 6С18 3,0x250 мм, 5 мкм при 60°С с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3,0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Результаты приведены в 8,835 кг табл. 23.
Таблица 23
Пример 23
Отв 30 мин
Колич. (% оксикодон НС1)1 98.9
Однородность содержимого (% оксикодон НС1)1 97.9
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 1 час 26
2 час 42
4 час 66
8 час 92
12 час 101
Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
Пример 24.
В примере 24 приготовили таблетки по 150 мг, содержащие 2 мг гидроморфон НС1, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида.
Композиция.
Ингредиент мг/ед г/порц.
Г идроморфон НС1 2 66.5
Полиэтиленоксид (МУ/: примерно 4000000; Ро1уох™ У/8К-301) 147.25 4908.5
Стеарат магния 0.75 25
Общая масса внутренней таблетки (мг) 150
Общая масса порции 10 кг (2х 5 кг)
Стадии обработки при получении таблеток были следующими.
1. Блендер Райегзоп Ке11у V (с интенсификатором) - 4 кварты загружали следующим образом: примерно 600 г полиэтиленоксида 301;
гидроморфон НС1;
примерно 600 г полиэтиленоксида 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 2 мин с помощью включенного интенсификатора и затем выгрузили.
3. Блендер Райегзоп Ке11у V (с интенсификатором) - 16 кварт загружали следующим образом: примерно 1/2 оставшегося полиэтиленоксида 301;
предварительно смешанный материал (со стадии 2);
оставшийся полиэтиленоксид 301.
4. Материалы со стадии 3 смешивали в течение 5 мин с включенным интенсификатором.
5. В РК-ν блендер загрузили стеарат магния.
6. Материалы со стадии 5 перемешивали в течение 1 мин с выключенным интенсификатором.
7. Смесь со стадии 6 поместили в пластиковую сумку (примечание: приготовили две порции по 5 кг для получения 10 кг для прессования).
8. Смесь со стадии 7 прессовали до заданной массы на вращающемся прессе для таблеток с 8 позициями с использованием 9/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной пресс-формы со скоростью 40800 т/ч, прилагая усилие сжатия 2 кН.
- 96 018311
9. Таблетки со стадии 8 поместили в 24-дюймовый дражировочный котел Сошри-ЬаЬ при загрузке 9,146 кг.
10. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 10 об/мин и слой таблеток нагревали, доводя температуру воздуха на входе до такого значения, чтобы заданная температура на выходе была примерно 72°С. Отверждение начинали (как описано в способе 2), как только температура на выходе достигала 72°С. Таблетки отверждали при заданной температуре на выходе в течение 1 ч. Через 30 мин отверждения отобрали образцы таблеток.
11. Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 15 об/мин, как только температура на выходе достигла 72°С.
12. Через 1 ч отверждения при заданной температуре на выходе устанавливали температуру на входе равной 22°С для инициирования охлаждения. Через 3 мин охлаждения в слое таблеток образовались большие агломераты таблеток. Наносить покрытие не было возможности.
13. Таблетки выгрузили.
Предполагают, что агломерации таблеток можно избежать, например увеличивая скорость вращения дражировочного котла, используя стеарат магния в качестве реагента против слипания или нанося покрытие до отверждения.
Тестирование ш уйто, включая растворение, количественный анализ и тест на однородность, проводили следующим образом.
Таблетки, отвержденные в течение 30 мин (без покрытия), тестировали ш уйго на Аппарате ϋ8Ρ 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОР), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке ^а!сг§ АЙапйз бС18 3,0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 220 нм. Моменты времени для образцов включали 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 и 12,0 ч.
Провели количественный анализ таблеток, отвержденных в течение 30 мин (без покрытия). Оксикодон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (8ОР) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке ^а!сг§ А11апй§ бС18 3,0x250 мм, 5 мкм при 60°С с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3,0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Таблетки, отвержденные в течение 30 мин (без покрытия), тестировали на однородность. Оксикодон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 90 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (8ОР) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 100 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке ^а!сг§ Айапйз бС18 3,0x250 мм, 5 мкм при 60°С с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3,0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Результаты предсталены в табл. 24.
Таблица 24
Пример 24
Отв 30 мин
Колич. (% оксикодон НС1)1 95.7
Однородность содержимого (% оксикодон НС1)1 94.9
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 1 час 26
2 час 39
4 час 62
8 час 89
12 час 98
1Относительно оксикодон НС1, указанного на этикетке.
Пример 25.
В примере 25 приготовили две разные таблетки по 400 мг, содержащие 60 мг (пример 25.1 и 25.2) и 80 мг (пример 25.3 и 25.4) оксикодон НС1, с использованием высокомолекулярного и низкомолекулярного полиэтиленоксида. Приготовили две порции по 100 кг каждого препарата.
- 97 018311
Ингредиент
Оксикодон НС1
Полиэтиленоксид
Полиэтиленоксид
Стеарат магния
Общая масса внутренней таблетки (мг)
Пример (М\У: примерно 4000000; Ροϊνοχ™ \¥8К- 301)
Общая масса порции
Стадии обработки при изготовлении таблеток были следующими.
1. Стеарат магния пропускали через 8\νοΓο 81йег, снабженный ситом 20 меш, в отдельный подходящий контейнер.
2. Загрузили смеситель Сетт V (с интенсификатором) - 10 куб.фут в следующем порядке: примерно 1/2 полиэтиленоксида \\'8К 301;
оксикодон гидрохлорид;
полиэтиленоксид \\'8К N10;
остальное полиэтиленоксид \\'8К 301.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер (,ιοιικό V загрузили стеарат магния.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали 2 мин при отключенном интенсификаторе.
6. Смесь со стадии 5 поместили в чистый сухой контейнер из нержавеющей стали.
7. Смесь со стадии 6 прессовали до заданной массы на прессе на 40 таблеток при скорости 124000 т/ч с 13/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной пресс-формой.
8. Таблетки со стадии 7 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Ассе1а-Сοаί 91,440 кг (пример 25.1), 96,307 кг (пример 25.2), 95,568 кг (пример 25.3) и 98,924 кг (пример 25.4).
9. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 6-10 об/мин и слой таблеток подогрели, установив температуру отходящего воздуха такой, чтобы температура на входе была равна заданной температуре 55°С. Наносить покрытие начинали, как только температура на выходе достигала 40°С, и продолжали в течение 10, 15 или 16 мин. Эту начальную пленку нанесли для того, чтобы создать покрытие для таблеток, функционирующее как средство против слипания во время отверждения.
10. После нанесения внешнего покрытия слой таблеток нагрели, установив температуру воздуха на выходе такой, чтобы температура на входе была равна заданной температуре 75°С (примеры 25.1 и 25.3) или температура на выходе была равна 78°С (примеры 25.2 и 25.4). Таблетки отверждали при заданной температуре в течение 65 мин (пример 25.1), 52 мин (пример 25.2), 80 мин (пример 25.3) и 55 мин (пример 25.4). В примерах 25.1 и 25.3 начало отверждения (как описано в способе 1) инициировали, как только температура на входе достигала заданного значения. В примерах 25.2 и 25.4 начало отверждения (как описано в способе 2) инициировали, как только температура на выходе достигала заданного значения температуры на выходе. Температурный профиль отверждения в примерах 25.1-25.4 представлен в табл. 25.1.1-25.4.1.
11. Во время отверждения скорость вращения дражировочного котла увеличили от 7 до 9 об/мин (примеры 25.1 и 25.3) и от 10 до 12 об/мин (примеры 25.2 и 25.4). В примерах 25.1-25.4 добавили 20 г стеарата магния в качестве средства против слипания. Слой таблеток охладили, установив температуру на выходе 30°С.
12. После охлаждения слой таблеток нагрели путем установления температуры на входе 53°С. Образование пленки начинали, как только температура на выходе достигала примерно 39°С и продолжали, пока масса не увеличилась на заданные 4%.
13. После нанесения пленки слой таблеток охладили, установив температуру на выходе 27°С. Слой таблеток охладили путем понижения температуры на выходе до 30°С или ниже.
14. Таблетки выгрузили.
Тестирование ίη νίίτο, включая тесты на разрушающее усилие, проводили следующим образом.
Отвержденные таблетки с покрытием тестировали ίη νίίτο на Аппарате иЗР 1 (с корзиной) при
- 98 018311
100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОР), при 37°С. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Ша1егз А11ап118 0С18 3,0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3,0), с УФ-детектированием при 230 нм. Моменты времени для образцов включали 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 12,0 ч.
Для оценки устойчивости к разрушению неотвержденные таблетки тестировали на разрушающее усилие с приложением усилия максимум 196 Н на аппарате ЗсЫеишдег 2Е/106.
Результаты представлены в табл. 25.1.2-25.4.2
Таблица 25.1.1
Температурный профиль отверждения в примере 25.1
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С)2 Уст. темп, на выходе (°С) Реал, темп, на выходе (°С)3 Скор· вращ. драж. котла Примечания
0 - 52 60 41 7
5 0 75 60 59 7 Нач. отв.
15 10 81 65 66 7
25 20 85 68 70 7
35 30 73 71 70 9
45 40 75 72 72 9
55 50 75 72 72 9
65 60 74 72 72 9
70 65 75 72 72 9 Конец отв., доб. 20 г стеар.Мд
71 - 74 30 72 9 Нач. охл.
81 - 32 30 52 9
91 - 24 30 36 9
94 - 23 30 30 9 Конец охл.
Определено по способу 1. 2Температура на входе. 3Температура на выходе.
Таблица 25.1.2
Пример 25.1
Неотвержд. отвержд- с покрытием
Размеры таблеток Масса (мг) 401 (п= 120) -
Разруш. усилие (Н) 112 (п = 50) -
Таблица 25.2.1
Температурный профиль отверждения в примере 25.2
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С)2 Уст. темп, на выходе (°С) Реал, темп, на выходе (°С)3 Скор, котла (об/ми Н) Примечания
0 - 69 65 46 10
3 - 75 65 53 10
13 - 85 70 65 10
23 - 90 75 69 10
33 0 90 77 77 10 Нач. отв.
43 10 78 77 75 10
53 20 79 77 77 10
63 30 81 77 77 10
73 40 80 77 77 12
83 50 79 77 77 12
85 52 80 77 77 12 Конец отв., доб. 20 г стеар.Мд
86 - 80 30 77 12 Нач. охл.
96 - 37 30 54 12
106 - 29 25 47 12
116 - 24 25 30 12 Конец охл.
Определено по способу 2.
2Температура на входе.
3Температура на выходе.
- 99 018311
Таблица 25.2.2
Пример 25.2
Неотвержд. Отв с покр., нач. данные Отвержд· с покр., данные 2-го теста
Размеры таблеток Масса (мг) 400 (п = 120) - -
Разруш. усилие (Н) 103 (п = 40) - -
п= 6 п= 6
Растворение (% высвобожд) 8СР 1 час - 23 24
2 час - 39 43
4 час - 62 70
6 час - 79 88
8 час - 90 99
12 час - 97 103
Таблица 25.3.1
Температурный профиль отверждения в примере 25.3
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С)2 Уст. темп, на выходе (°С) Реал, темп, на выходе (°С)3 Скор, вращ. котла (об/мин) Примечания
0 - 55 65 39 7
5 0 75 65 58 7 Нач. отвержд.
15 10 82 66 66 7
25 20 86 68 70 7
35 30 76 72 72 7
45 40 75 72 72 7
55 50 75 72 72 7
65 60 75 72 72 9
75 70 74 72 72 9
85 80 74 72 72 9 Конец отв., доб. 20 г стеарата мй
86 - 75 30 72 9 Нач. охлажд.
96 - 33 30 53 9
106 - 26 30 39 9
112 - 23 30 30 9 Конец охлажд.
Определено по способу 1.
2Температура на входе.
3Температура на выходе.
Таблица 25.3.2
Пример 25.3
Неотвержд. Отв с покр., нач. данные Отв. с покр., данные 2-го теста
Размеры таблеток Масса (мг) 400 (п = 120)
Толщина (мм) - - -
Диаметр (мм) - - -
Разруш. усилие (Н) 111 (п = 40) - -
- 100 018311
Таблица 25.4.1
Температурный профиль отверждения в примере 25.4
Общ. время (мин) Время отв. (мин)1 Темп, на входе (°С)2 Уст. темп, на выходе (°С) Реал, темп, на выходе (°С)3 Скор, вращ. котла (об/ми Примечания
0 - 60 70 43 10
10 - 80 75 64 10
20 - 85 75 69 10
30 - 88 76 74 10
33 0 88 78 78 10 Начало отвержд.
43 10 75 78 76 12
53 20 84 78 79 12
63 30 82 78 78 12
73 40 79 78 78 12
83 50 82 78 78 12
88 55 80 78 78 12 Конец отв., добавл. 20 г стеарата
89 - 79 30 78 12 Начало охлажд.
99 - 38 25 54 12
109 - 26 25 45 12
113 - 23 25 34 12 Конец охлажд.
Определено по способу 2. 2Температура на входе. 3Температура на выходе.
Таблица 25.4.2
Пример 25.4
Неотвержд. Отв с покр., нач. данные отв. с покр., данные 2-го теста
Размеры таблеток Масса (мг) 400 (п= 120) - -
Толщина (мм) - - -
Диаметр (мм) - - -
Разруш. усилие (Н) 101 (п = 40) - -
п= 6 п= 6
Растворение (% высвобожд) 8ОР 1 час - 25 29
2 час - 42 47
4 час - 66 73
6 час - 84 91
8 час - 96 99
12 час - 100 101
Таблица 25.5
-- Плотность (г/см )1 Изменение плотн. после отв. (%)2
Неотвержд. Отв. 30 мин отв. 60 мин
Пример 25.1 1.205 1.153 1.138 -5.560
Пример 25.3 1.207 1.158 1.156 -4.225
1Плотность определяли, как описано в примере 13. Значение плотности является средним для 3 таблеток.
2 Изменение плотности после отверждения соответствует наблюдаемому изменению плотности в % таблеток, отвержденных в течение 60 мин, по сравнению с неотвержденными таблетками.
Пример 26.
В примере 26 проведено четырехкратно-перекрестное открытое исследование случайно выбранных здоровых людей при четырех приемах одноразовой дозы за четыре курса для определения фармакокинетических характеристик и относительной биодоступности трех препаратов оксикодона, устойчивых к разрушению (таблетки с 10 мг оксикодон НС1 из примеров 7.1-7.3), по сравнению с выпускаемым промышленностью препаратом О\уСоп1ш® (10 мг) в состояних натощак и после еды. Лечение проводили следующим образом.
- 101 018311
Тесты на лечение.
Лечение 1А: 1х таблетка оксикодон НС1 10 мг из примера 7.3 (препарат 1А), введенная натощак или после еды.
Лечение 1В: 1х таблетка оксикодон НС1 10 мг из примера 7.2 (препарат 1В), введенная натощак или после еды.
Лечение 1С: 1х таблетка оксикодон НС1 10 мг из примера 7.1 (препарат 1С), введенная натощак или после еды.
Эталонное лечение.
Лечение ОС: 1х таблетка Оху^пОп® 10 мг, введенная натощак или после еды. Препараты вводили перорально с 8 унциями (240 мл) воды в качестве одной дозы натощак или после еды.
Поскольку это исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации вызванных опиоидом отрицательных явлений вводили опиоидный антагонист налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска.
Все потенциальные субъекты проходили следующие процедуры отбора при первых визитах за 28 дней до первого введения дозы.
Информированное согласие.
Вес, рост, индекс массы тела (ВМ1) и демографические данные.
Оценка критериев включения/исключения.
Медицинская и медикаментозная история, включая сопутствующие медикаменты.
Жизненные показатели - кровяное давление, скорость дыхания, температура во рту и частота пульса (после сидения в течение примерно 5 мин), а также давление крови и частота пульса после стояния в течение примерно 2 мин и оксиметрия пульса (8РО2), включая вопрос: как Вы себя чувствуете?.
Рутинные физические исследования (их можно провести также при начальном контроле в периоде 1).
Клинические лабораторные анализы (включая биохимию, гематологию и анализ мочи [ИА]).
12-точечная электрокардиаграмма (ЕСС).
Пробы на гепатит (включая поверхностные антигены гепатита В [НВкАд], поверхностные антитела гепатита В [НВкАЬ], антитела гепатита С |апП-НСУ|) и злоупотребление некоторыми лекарствами.
Сывороточный тест на беременность (только женщины).
Тест на фолликулостимулирующий сывороточный гормон (Т8Н) (только женщины в постменопаузе). Критерии включения.
Субъекты, удовлетворяющие следующим критериям, были включены в исследование.
Мужчины и женщины в возрасте 18-50 включительно.
Масса тела в интервале 50-100 кг (110-220 фунт) и ВМ1>18 и <34 (кг/м2).
Здоровье и отсутствие заметных отклонений по данным медицинской истории, физического исследования, жизненных показателей и ЕСС.
Женщины детородного возраста должны применять адекватные и надежные способы контрацепции (например, спермицидную пену или гель), внутриматочные устройства, гормональную контрацепцию (только гормональная контрацепция не приемлема). Женщины в менопаузе должны иметь срок менопаузы >1года и повышенный сывороточный Т8Н.
Желание употреблять всю предлагаемую в ходе исследования пищу.
Критерии исключения.
Следующие критерии исключали потенциальных субъектов из исследования.
Беременные женщины (положительный тест на человеческий бета хорионный гонадотропин) или кормящие женщины.
Злоупотреление лекарствами или алкоголем в прошлом или последние 5 лет.
Заболевания в прошлом или в настоящее время, которые могут наложиться на усвоение лекарств, их распределение, метаболизм или выведение.
Применение содержащих опиоиды лекарственных средств в течение последних 30 дней.
В прошлом известная чувствительность к оксикодону, налтрексону и родственным соединениям.
В прошлом частая тошнота и рвота неважно какой этиологии.
В прошлом головная боль или травма головы с продолжающимися последствиями.
Участие в клиническом испытании лекарства в течение 30 дней перед введением начальной дозы в данном исследовании.
Любая заметная болезнь в течение 30 дней перед введением начальной дозы в данном исследовании.
Применение любых препаратов, включая заместительную терапию тироидными гормонами (гормональная контрацепция разрешена), витаминов, трав и/или минеральных добавок в течение 7 дней перед начальной дозой.
Отказ от воздержания от пищи в течение 10 ч предшествующих и 4 ч следующих за введением исследуемых лекарств или отказ от кофеина или ксантина в течение всего периода.
- 102 018311
Потребление алкогольных напитков в течение 48 ч после введения первой порции лекарства (день 1) или в течение любого периода после введения первой порции.
Курение или применение никотиновых продуктов в течение 45 дней после введения исследуемых лекарств или положительный тест в моче.
Кровь или продукты крови, введенные в течение 30 дней до введения исследуемых лекарств или за любой период во время исследования, если это не требуется по данному протоколу.
Положительные результаты анализов на лекарства в моче, на алкоголь при начальном контроле в каждом периоде и на НВзЛд, НВзАЬ (если не иммунизированы), анти-НСV.
Положительный тест на налоксон НС1.
Наличие синдрома ОПЬег! или любых других гепатобилиарных отклонений.
Исследователь полагает, что субъект не подходит по причинам, не сформулированным конкретно в критериях исключения.
В исследование были включены субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и не удовлетворяющие ни одному из критериев исключения. Предполагалось включить примерно 34 субъекта, из них 30 субъектов для полного исследования. Любой субъект, который не может продолжать исследование, может быть заменен.
Субъекты были приписаны по методу случайного распределения (КА8) в соотношении 2:1 к состояниям натощак или после еды таким образом, что 20 субъектов относились к приему натощак и 10 субъектов к состоянию после еды.
Процедуры контроля.
В день 1 периода 1 субъекты поместили в помещение для исследований, и они прошли тест на налоксон НС1. Для продолжения исследования результаты теста должны были быть отрицательными. Жизненные показатели и 8РО2 были определены до и после теста на налоксон НС1.
При проверке всех субъектов в каждом периоде проводили следующие процедуры.
Подтверждение критериев включения/исключения, включая подтверждение желания выполнять критерии ограничения кофеина и ксантина.
Рутинное физическое исследование только при проверке в период 1 (если это не было сделано при отборе).
Жизненные показатели - кровяное давление, скорость дыхания и частота пульса (после сидения в течение примерно 5 мин) и 8РО2, включая вопрос: Как вы себя чувствуете?.
Поиск алкоголя (путем теста с анализатором дыхания), котинина и злоупотребления некоторыми лекарствами.
Тест на беременность по моче (для женщин).
Подтверждение медикаментозной и медицинской истории.
Мониторинг сопутствующих лекарств и ведение записи.
Мониторинг и записи отрицательных явлений.
Перед введением дозы субъектам для продолжения их участия в исследовании необходимо получить отрицательные результаты анализов на лекарства (включая алкоголь и котинин). Кроме того, при проверке хода исследования в соответствующей документации подтверждаются совместимость с сопутствующими лекарственными средствами и другие ограничения.
До введения первой дозы в периоде 1 субъекты были назначены на лечение, при котором тесты и эталонные лечения они получали в заданном порядке. Последовательность лечения согласно методу случайного распределения (КА8) была установлена биостатистиком, который не участвовал в оценке результатов исследования. Случайный выбор в данном исследовании использовали для повышения ценности статистических сравнений при лечении.
Последовательность лечения в данном исследовании представлена в табл. 26.1. _____________________________________________Таблица 26.1
Последова- Период 1 Период 2 Период 3 Период 4 тельность Лечение
1 ОС 1С 1А 1В
2 1А ОС 1В 1С
3 1В 1А 1С ОС
4 1С 1В ОС 1А
Исследование включало четыре периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введениями доз в каждом периоде существовал период отмывания в семь суток. Во время каждого периода субъекты находились в помещении для исследования за сутки до введения лекарств и в течение 48 ч после введения исследуемых лекарств и возвращались на место исследования для 72-часовых процедур.
В каждом периоде изучения субъектам вводили один из тестируемых препаратов оксикодона (10 мг) или таблетки ОхуСопйп® 10 мг (ОС) с 240 мл воды после 10-часового воздержания от пищи в течение ночи (для лечения натощак). Субъекты, получившие лечение натощак, продолжали воздержание в течение 4 ч после приема дозы. Субъекты, получавшие лечение после еды, начинали со стандартной
- 103 018311 пищи (ΡΌΑ завтрак с высоким содержанием жиров) за 30 мин до введения лекарства. Субъектам вводили дозу через 30 мин после начала еды и не разрешали есть в течение по меньшей мере 4 ч после дозы.
Субъекты получали налтрексон НС1 в таблетках 50 мг с интервалом 12, 0, 12, 24 и 36 ч при каждом введении дозы тестируемого препарата или ОхуСопИп®.
При получении дозы субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении минимум 4 ч.
Клинические лабораторные анализы отбирали после голодания (т.е. по меньшей мере 10 ч отказа от пищи, но не воды). Голодание не применяли в те дни, когда дозу не вводили.
Во время исследования вели запись отрицательных явлений и приема сопутствующих лекарств и проводили мониторинг жизненных показателей (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и скорость дыхания) и ВРО2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме отбирали у каждого субъекта при введении предварительной дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после дозы в каждом периоде.
Для каждого образца отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым забором в пробирки, содержащие антикоагулянт К;ЕЭТА (6 мл стерильные пробирки К;ЕЭТА Vасиΐа^ηе^®). Концентрации оксикодона в плазме определяли количественно методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры для завершения исследования.
В конце исследования или при отказе от продолжения исследования со всеми субъектами в клинике проводили следующие процедуры.
Оценка сопутствующих медикаментов.
Жизненные показатели и ВРО2, включая вопрос: Как вы себя чувствуете?.
Физическое обследование.
12-точечная ЕСО.
Клинические лабораторные анализы (включая биохимию [голодание в течение по меньшей мере 10 ч], гематологию и анализ мочи).
Оценка отрицательных явлений.
Сывороточный тест на беременность (только для женщин).
Результаты этого исследования приведены в табл. 26.2-26.5.
- 104 018311
Таблица 26.2
Средние данные по фармакокинетическим показателям плазмы Лечение 1А, 1В, 1С и ОС (после еды)
Лечение 1А после еды
Стах йпах лис. лисшг ί1/2ζ λζ пае
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 12 12 12 И 12 12 12
ΜΕΑΝ 11.3 5.08 122 134 4.22 0.170 0.0833
8Ό 5.54 2.46 55.3 42.5 0.884 0.0292 0.195
ΜΙΝ 0.372 1.00 1.13 86.2 3.34 0.114 0
ΜΕΌΙΑΝ 10.7 5.00 120 121 3.94 0.177 0
МАХ 20.5 10.0 221 223 6.10 0.207 0.500
ΟΕΟΜΕΑΝ 8.63 ΝΑ 85.8 128 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Лечение 1В после еды
Стах Плах лис( лис1пГ 11/2ζ К Мае
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 12 12 12 12 12 12 12
ΜΕΑΝ 14.2 5.25 133 134 4.37 0.164 0.0833
8ϋ 3.36 1.48 40.2 40.3 0.947 0.0283 0.195
ΜΙΝ 8.11 3.00 63.7 64.5 3.28 0.0990 0
ΜΕΌΙΑΝ 14.2 5.00 126 127 4.22 0.165 0
МАХ 18.5 8.00 205 207 7.00 0.211 0.500
ΟΕΟΜΕΑΝ 13.8 ΝΑ 127 128 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Лечение 1С после еды
Стах 1тах Аис< лиси 11/2ζ К Пае
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 12 12 12 12 12 12 12
ΜΕΑΝ 17.1 4.21 138 139 4.41 0.162 0.0417
8ϋ 4.66 1.21 42.9 42.9 0.843 0.0263 0.144
ΜΙΝ 11.6 1.50 91.4 92.5 3.43 0.107 0
ΜΕϋΙΑΝ 16.5 4.50 122 123 4.03 0.173 0
МАХ 27.9 6.00 218 219 6.49 0.202 0.500
ΟΕΟΜΕΑΝ 16.5 ΝΑ 133 134 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Лечение ОС после еды
Стах 1тах лис( АиСщГ 11/2Ζ К Пае
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 12 12 12 12 12 12 12
ΜΕΑΝ 13.2 3.17 142 143 4.83 0.146 0
8ϋ 3.20 1.85 39.3 39.5 0.702 0.0189 0
ΜΙΝ 8.85 1.00 95.2 95.9 3.93 0.105 0
ΜΕϋΙΑΝ 12.3 2.25 124 125 4.76 0.146 0
МАХ 18.1 6.00 218 219 6.59 0.176 0
ΟΕΟΜΕΑΝ 12.8 ΝΑ 137 138 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ΝΑ = не применяли
ΝΑ = не применяли.
- 105 018311
Таблица 26.3
Средние данные по фармакокинетическим показателям плазмы
Лечение 1А, 1В, 1С и ОС (натощак)
Лечение 1А натощак
Стах 1тах лис. Аис1пГ 11121 λζ Пае
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 20 20 20 20 20 20 20
ΜΕΑΝ 8.84 4.60 109 111 4.66 0.156 0.0250
8Ό 2.25 1.90 20.1 20.3 1.26 0.0279 0.112
ΜΙΝ 4.85 2.00 69.0 69.8 3.56 0.0752 0
ΜΕϋΙΑΝ 8.53 5.00 114 114 4.29 0.162 0
МАХ 13.2 10.0 138 139 9.22 0.195 0.500
ΟΕΟΜΕΑΝ 8.56 ΝΑ 108 109 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Лечение 1В натощак
Стах 1тах лис, Аис!пГ 11/2ζ К Пае
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 19 19 19 19 19 19 19
ΜΕΑΝ 9.97 4.58 115 116 4.67 0.156 0
8Ό 1.82 1.18 23.8 23.8 1.24 0.0309 0
ΜΙΝ 6.90 2.00 75.2 76.3 3.53 0.0878 0
ΜΕϋΙΑΝ 10.0 5.00 121 122 4.35 0.159 0
МАХ 14.1 6.00 152 153 7.90 0.197 0
ΟΕΟΜΕΑΝ 9.81 ΝΑ 113 114 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Лечение 1С натощак
Стах 1тах лис. Аисм α/2ζ К Пае
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 22 22 22 22 22 22 22
ΜΕΑΝ 13.6 3.75 по 111 4.18 0.169 0.0227
δϋ 3.79 1.38 18.5 18.5 0.594 0.0256 0.107
ΜΙΝ 8.64 1.00 70.6 71.1 2.92 0.135 0
ΜΕϋΙΑΝ 12.9 3.75 112 113 4.13 0.169 0
МАХ 23.7 6.00 142 143 5.14 0.237 0.500
ΟΕΟΜΕΑΝ 13.2 ΝΑ 108 109 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Лечение ОС натощак
Стах 1тах Аис, Аис!пГ 11/2ζ К 11а§
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 19 19 19 19 19 19 19
ΜΕΑΝ 9.73 2.82 114 115 4.82 0.154 0
δΏ 1.67 0.960 26.0 26.2 1.41 0.0379 0
ΜΙΝ 7.38 1.00 76.3 77.8 3.11 0.0839 0
ΜΕΡΙΑΝ 9.57 3.00 112 112 4.37 0.159 0
МАХ 13.2 5.00 181 183 8,27 0.223 0
ΟΕΟΜΕΑΝ 9.60 ΝΑ 112 113 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ΝΑ = не применяли.
Таблица 26.4 Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона.
Примеры биодоступности таблеток 7.1-7.3 по сравнению с ОхуСопйп® 10 мг в состоянии после еды (совокупный полный анализ)
а Среднеквадратичное значение от ΑΝΟΥΑ. Показатель натуральный логарифм (1п) означает рассчитанное значение путем преобразования значений 1п обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения; соотношение метрических значений для 1п-преобразованного показателя (выраженное в процентах); 1п-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу (тест = лечение 1А, 1В, 1С; эталон = лечение ОС).
Ь 90% доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах); 1п-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
- 106 018311
Таблица 26.5 Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона. Примеры биодоступности таблеток 7.1-7.3 по сравнению с ОхуСопОп® 10 мг в состоянии натощак (совокупный полный анализ)
Сравнение Стах лис!
(Тест против эталона) Ь8 среднее соотнош. (тест/эталон)а 90% доверительный интервал1* Ь8 среднее соотнош. (тест/эталон)а 90% доверительный интервал1*
1А У8. ОС 89.5 [82.76,96.89] 97.0 [92.26,102.79]
1В νκ. ОС 99.0 [91.33,107.30] 101.0 [95.42,106.57]
1С у®. ОС 133.0 [123.23 , 143.86] 96.4 [91.43,101.68]
а Среднеквадратичное значение от АNΟVА. Показатель натуральный логарифм (1η) означает рассчитанное значение путем преобразования значений 1η обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения. Соотношение метрических значений для 1п-преобразованного показателя (выраженное в процентах); ^-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу (тест = лечение 1А, 1В, 1С; эталон = лечение ОС).
ь 90% доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах); ^-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
Пример 27.
В примере 27 таблетки оксикодон НС1 из примера 7.2 и примеров 14.2-14.5, содержащие 10, 15, 20, 30 и 40 мг оксикодон НС1 соответственно, для оценки их устойчивости к физическим и химическим манипуляциям тестировали разными способами на устойчивость к разрушению под действием механического усилия и химической экстракции.
Результаты тестов сравнивали с контрольными данными, определенными как процент активного фармацевтического ингредиента (АР1), высвободившегося из целых таблеток после растворения ίη уйго в модельном желудочном соке, не содержащем ферментов (8ОР), в течение 45 мин. Это сравнение было выбрано как точка отсчета для примерной оценки количества АР1 в теле (через 45 мин), когда продукт принимают, как указано в инструкции. Для сравнения также представлены имеющиеся данные для выпускаемого сейчас препарата ОхуСопИп™.
Были приготовлены пять таблеток разной прочности (10, 15, 20, 30 и 40 мг оксикодон НС1, соответствующие примеру 7.2 и примерам 14.2-14.5). Все таблетки были примерно одного размера и массы, поэтому все брэкетинговые исследования на прочность таблеток проводили для минимального (10 мг, пример 7.2) и максимального соотношения АР1 к наполнителю (40 мг, пример 14.5). Кроме того, тестирование 1 уровня проводили на таблетках промежуточной прочности (15, 20 и 30 мг, примеры 14.2-14.4) для оценки устойчивости к физическим манипуляциям и последующей химической экстракции с использованием ступки и пестика. Следующий этап тестирования этих таблеток не проводили, т.к. более высокий уровень тестирования требует использования кофемолки, которая дает распределение частиц по размерам и количество экстрагированного АР1, близкое к тому, которое получали при брэкетинговых тестах (примеры 7.2 и 14.5).
Были разработаны экспериментальные методики тестирования для выработки процедур моделирования и оценки общих способов разрушения. Для оценки относительного уровня устойчивости к разрушению были определены четыре уровня устойчивости к разрушению. Были рассмотрены несколько подходов к разрушению, которые включали механическое усилие (приложенное до повреждения лекарства), доступность и токсичность растворителей для экстракции, продолжительность экстракции и термическую обработку. Каждый более высокий уровень устойчивости к разрушению представляет повышение степени трудности, необходимой для успешного разрушения лекарства. Определения уровней устойчивости к разрушению, включая примеры оборудования и реагентов, представлены в табл. 27.1.
- 107 018311
Таблица 27.1
Определения и примеры тестирования
Уровень Определение Степень трудности Примеры оборудования Примеры реагентов
0 Могут быть разрушены без особых приготовлений незначит. Ν/Α нет
1 Легко разрушаются разными способами без использованияреагентов или с помощью легкодоступных реагентов. Реагенты проглатывают и время экстракции уменьшается Миним. Средства разрушения (молоток, ботинок, дробилка и т.д.) вода, дистиллированные спиртные напитки (водка, джин и т.п.), уксус, пищевая сода, кулинарный жир
2 Легко разрушаются после необход. приготовлений и требует планирования Реагенты проглатывают, хотя они более неприятны, время экстракции уменьшается, и применяют термообработку Средняя Средства для IV приготовления, средства измельчения (кофемолка, блендер), микроволновая печь 100% этанол (чистый этиловый спирт), сильнокислые и щелочные растворы
3 Приготовление к разрушению требует знания химии, свойств лекарства, включает менее легкодоступные реагенты, может требовать промышл. средств, включает сложные процессы (напр. двухфазную экстракцию) Некоторые реагенты плохо пахнут и их нельзя проглотить, время экстракции и температуру повышают Существ. Мельница1 (напр., Ρϊΐζπΰΐί) Кроме предварительно указанных растворителей: метанол, эфир, изопропанол, ацетон, этилацетат
Результаты тестирования.
Контрольные данные (как в инструкции) и пределы спецификаций.
Тесты на растворение целых таблеток из примера 7.2 и примеров 14.2-14.5 проводили ΐη \'Пго на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОГ), при 37°С. Через 45 мин растворения отобрали образцы и проанализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Средние результаты трижды повторенного анализа приведены в табл. 27.2, и проведено сравнение с аналогичными данными для таблеток ОхуСоШт™ 10 мг.
Таблица 27.2
Контрольные результаты - % АР1, высвободившегося за 45 мин
При готовяение образца % оксикодон НС11 высвободившегося за 45 мин
ОхуСопйп1М (10 мг) Прим. 7.2 (10 мг)) Прим. 14.2 Прим. 14.3 Прим. 14.4 (15 мг) (20 мг) (30 мг) Прим. 14.5 (40 мг))
нет (целые таблетки) 34 19 20 20 18 19
Относительно указанного на этикетке.
Кроме того, в табл. 27.3 указаны установленные пределы для растворения в течение 1 ч каждой из изученных таблеток. Это иллюстрирует интервал приемлемых высвобождений лекарства за 1 ч для всех препаратов, протестированные в данном исследовании. Следует отметить, что верхний допустимый предел для высвобождения в течение 1 ч ΐη \'Пго оксикодона НС1 отличается от такового для таблеток ОхуСоШт 10 мг на 49%.
Таблица 27.3
Установленные пределы для растворения (% высвобождения)
Продукт Установленный предел за 1 час
Пример 7.2 15-35
Пример 14.2 15-35
Пример 14.3 15-35
Пример 14.4 15-35
Пример 14.5 15-35
ОхуСопйп™ 10 мг 29-49
Уровень 1 тестирования.
Первый уровень тестирования включал измельчение в ступке пестиком и простую экстракцию. Результаты уровня 1 - измельчение.
После измельчения в ступке пестиком тест на растворение ΐη νΐίΐΌ проводили трижды для каждого
- 108 018311 продукта на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОЕ), при 37°С, как описано выше для контрольных данных. Таблетки из примера 7.2 не удается измельчить в ступке пестиком, поэтому высвобождение АР1 не так заметно возрастало по сравнению с контрольными результатами. Хотя и с трудом, но таблетки из примеров 14.2-14.5 (таблетки 15, 20, 30 и 40 мг) можно раздробить на большие куски в ступке пестиком практически без образования порошка. Такое уменьшение размеров частиц приводило к повышенному высвобождению АР1; однако набухание матрицы таблетки при растворении в 8ОЕ создает защиту от понижения дозы, так как менее половины АР1 выделяется за 45 мин. Таблетки ОхуСопйп™ легко превратить в порошок с помощью ступки и пестика, что приводит к высвобождению большей части АР1. Фиг. 40 показывает репрезентативные изображения измельченных таблеток. Табл. 27.4 включает средние результаты для процента АР1, выделившегося после измельчения.
Таблица 27.4
Результаты измельчения - % АР1, высвбодившегося за 45 мин
Приготовление % оксикодон НС11 высвободившегося за 45 мин
образца ОхуСоп0п1М 10 мг Прим. 7.2 (10 мг) Прим. 14.2 (15 мг) Прим. 14.3 (20 мг) Прим. 14.4 (30 мг) Прим. 14.5 (40 мг)
Измельченные таблетки 92 20 41 44 42 43
Контроль - целые 34 19 20 20 18 19
таблетки (высвоб. 45 мин) __________
Относительно указанного на этикетке.
Кроме того, таблетки из примера 14.5 не удается измельчить между двумя ложками, что указывает на необходимость применения дополнительных средств измельчения таблеток. Напротив, таблетки ОхуСопйп™ легко разламывались между двумя ложками.
Результаты уровня 1 - простая экстракция.
Таблетки из примера 7.2 и примеров 14.2-14.5 измельчали в ступке пестиком и энергично встряхивали на лабораторном шейкере с углом поворота 10° в течение 15 мин в различных растворителях при комнатной температуре. Как указано выше, таблетки из примера 7.2 не удалось измельчить в ступке пестиком, и поэтому количество экстрагированных веществ не увеличилось. Таблетки из примера 14.2-14.5 измельчили в ступке пестиком до экстракции. Благодаря набуханию матрицы таблетки в изученных растворителях измельченные таблетки оставались устойчивыми к заметному уменьшению дозы, в то время как таблетки ОхуСопйп™ высвободили почти весь АР1. Табл. 27.5 включает среднее количество АР1, высвободившегося в каждом растворителе.
Таблица 27.5
Результаты простой экстракции - % АР1, высвободившегося за 15 мин % оксикодон НС11 гекаяеб
Измельченные таблетки в растворителе для экстракции ОхуСоп1т1М (10 мг) Прим. 7.2 (10 мг) Прим. 14.2 (15 мг) Прим. 14.3 (20 мг) Прим. 14.4 (30 мг) Прим. 14.5 (40 мг)
Вода 92 8 32 30 28 51
40% ЕЮН (об/об) 101 5 24 18 22 40
Уксус 102 11 28 35 41 54
Кулинарниый жир 79 0 2 1 2 6
0.026М раствор 95 6 26 25 29 50
пищевой соды
Контроль - целые 34 19 20 20 18 19
таблетки
(высвобожд 45 мин)
Относительно указанного на этикетке.
Тестирование уровня 2.
Тестирование уровня 2 включало дробление, модельную подготовку для внутривенного (IV) введения, термическую обработку и экстракцию.
Результаты уровня 2 - дробление.
Таблетки из примера 7.2 и 14.5 раздробили в кофемолке Сшзапаг!® с ножами из нержавеющей стали (модель ЭСО-12ВС) в течение 1 мин. Затраты энергии в кофемолке (1 мин) составили 10,5 кДж. В трижды повторенном опыте материал, эквивалентный единичной дозе, был отобран и проанализирован в тесте на растворение на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8ОЕ), при 37°С, как описано выше для контрольных данных. Через 1 мин таблетки из примеров 7.2 и 14. раздробили до близкого распределения частиц по размерам, что
- 109 018311 привело к такой прочности обеих таблеток, при которой высвобождается половина АР1. Таблетки ОхуСопЦп™ раздробили в смесь более крупных кусков и порошка, что привело почти к полному высвобождению АР1. Табл. 27.6 включает среднее количество АР1, выделившегося из раздробленных таблеток. Как указано выше, раздробленные таблетки из примеров 7.2 и 14.5 набухают и превращаются в желеобразную массу. Это явление дает защиту от потери дозы. На фиг. 41 представлены репрезентативные изображения раздробленных таблеток до и после растворения.
Таблица 27.6
Результаты измельчения - % АР1, высвободившегося за 45 мин % оксикодон НС11 высвободившегося
Приготовление образца ОхуСопбп (10 мг) прим. 7.2 (10 мг) прим. 14.5 (40 мг)
Измельченные таблетки 93 47 52
Контроль - целые таблетки 34 19 19 (высвобожд. 45 мин) 1Относительно указанного на этикетке.
Относительная скорость растворения ш У11го.
Для оценки относительной скорости высвобождения АР1 образцы для растворения отбирали каждые 5 мин от 1=0 до 1=40 мин для раздробленных таблеток примера 7.2 (кофемолка) и размельченных таблеток ОхуСопЦп™ 10 мг (ступка с пестиком). Таблетку ОхуСопЦп™ легче и эффективнее измельчить с помощью ступки с пестиком. Хотя примерно половина АР1 высвобождается из раздробленных таблеток примера 7.2 за 45 мин, он выделяется с постоянной скоростью, что характерно для продуктов с регулируемым высвобождением. Потери дозы нет. Напротив, растворение раздробленных таблеток ОхуСоп1ш™ приводит к полной потере дозы за 10 мин. Это показано на фиг. 42.
Распределение частиц по размерам в раздробленных таблетках.
Для оценки распределения частиц по размерам в измельченном материале раздробленные таблетки из примеров 7.2 и 14.5 (кофемолка) и размельченные таблетки ОхуСопЦп™ 10 мг (ступка и пестик) просеяли. Таблетки просеивали в течение 12 мин при встряхивании. Использованные сита и соответствующие размеры отверстий представлены в табл. 27.7. Как показано на графиках распределения частиц по размерам на фиг. 43, 70-80% раздробленных таблеток из примеров 7.2 и 14.5 составляют частицы более 600 мкм. Большой размер частиц в раздробленном материале, вероятно, является неприятной неожиданностью. Таблетки ОхуСопЦп™ 10 мг дают распределение частиц с большей долей мелких частиц.
Таблица 27.7
Сита и соответствующие размеры отверстий
Номер сита Размеры отверстий (мкм)
30 600
40 425
60 250
80 180
120 125
200 75
325 45
Результаты уровня 2 - модельный внутривенный препарат.
Таблетки из примеров 7.2 и 14.5 раздробили в кофемолке (как описано выше) и поместили в ложку. Таблетки ОхуСопЦп™ 10 мг измельчили между двумя ложками. В каждую ложку добавили 2 мл воды для экстракции или растворения лекарства. Раздробленные таблетки из примеров 7.2 и 14.5 после добавления воды становились вязкими, и в результате в инсулиновый шприц можно было набрать малое количество (<0,3 мл) жидкости для анализа на содержание АР1. Было выделено очень мало АР1. В случае измельченных таблеток ОхуСопЦп® 10 мг таблеток выделили примерно 1 мл, содержащий половину АР1. В табл. 27.8 представлены результаты модельной подготовки к внутривенному введению.
- 110 018311
Таблица 27.8
Результаты модельного IV - % высвободившегося АР1
% высвобожд* оксикодон НС11
Приготовление образца ОхуСопОп (10 мг) Прим. 7.2 (10 мг) Прим. 14.5 (40 мг)
Модельн. препарат IV 49 1 4
Контроль - целые таблетки (высвобож. 45 мин) 34 19 19
'Относительно указанного на этикетке.
Результаты уровня 2 - термическая обработка.
Предприняли попытку провести термообработку в микроволновой печи; однако тестирование не было успешным ввиду малых объемов воды. Материал раздробленных таблеток из примеров 7.2 и 14.5 не может вместиться в 10-20 мл кипящей воды, поэтому количество воды увеличили до 100 мл. Через 3 мин на высокой мощности в 800 Вт микроволновой печи (ОЕ Мобе1 1Е83 5) оставшуюся жидкость анализировали на содержание АР1. Кроме того, провели экстрацию малым количеством кипящей воды путем добавления 10 мл кипящей воды в пробирку, содержащую раздробленную таблетку. Пробирку энерично встряхивали в течение 15 мин. Как показано в табл. 27.9, после термообработки раздробленная таблетка сохранила контрольные свойства высвобождения, что препятствует полной потере дозы. Эксперимент в микроволновой печи не проводили на измельченных таблетках ОхуСопйп; однако представлены сравнительные данные по эксперименту с кипящей водой.
Таблица 27.9 Результаты термообработки - % высвобождения АР1 % высвобод. оксикодон НС11
Приготовление образца ОхуСопбп (10 мг) Прим. 7.2 (10 мг) Прим. 14.5 (40 мг)
Раздроб. таблетка в 100 мл горячей воды Ν/Α 44 52
(мв-печь 3 мин)
Раздроб. таблетки с 10 млгорячей воды 89 58 61
(15 мин встряхивания)
Контроль - целые 34 19 19
таблетки (45 мин высвобожд.) 'Относительно указанного на этикетке.
Результаты уровня 2 - экстракция.
Таблетки из примеров 7.2 и 14.5 раздробили в кофемолке (по способу, описанному выше) и затем встряхивали в течение 15 мин в различных растворителях при комнатной температуре. Таблетки ОхуСопйп® измельчили в ступке пестиком. В табл. 27.10 приведено среднее количество АР1, выделившееся в каждом растворителе. Раздробленные таблетки остались устойчивы к потере дозы в разных рас творителях.
Таблица 27.10
Результаты экстракции - % высвободившегося АР1 за 15 мин
% высвободивш. оксикодон НС11
Раздробл.таблетки с ОхуСогШп Прим. 7.2 Прим. 14.5
растворителем для (10 мг) (10мг) (40 мг)
экстракции
100% Е1ОН 96 53 48
ο.ΐΝΗα 97 45 51
0.2Ν ΝβΟΗ 16 27 17
Контроль - целые таблетки 34 19 19
(высвобожд.45 мин)
'Относительно указанного на этикетке.
Тестирование уровня 3.
Тестирование уровня 3 включало экстракцию в течение 60 мин при комнатной температуре (КТ) и 50°С.
Результаты уровня 3 - усиленная экстракция (при комнатной температуре и 50°С).
Таблетки из примеров 7.2 и 14.5 раздробили в кофемолке (по способу, описанному выше) и затем энергично встряхивали в течение 60 мин в разных растворителях при комнатной температуре. Кроме того, раздробленные таблетки экстрагировали разными растворителями при 50°С в течение 60 мин на горячей водяной бане. В каждую пробирку помещали мешалку для приведения жидкости в движение.
- 111 018311
Через 1 ч экстракции измельченные таблетки сохраняли свойства контрольного высвобождения, что создавало защиту от полной потери дозы. Экстракция при повышенных температурах ненамного эффективнее из-за повышенной растворимости матрицы таблетки при более высокой температуре в большинстве изученных растворителей. В табл. 27.11 представлены количества, выделившиеся из таблеток в примерах 7.2 и 14.5, по сравнению с 15 мин экстракцией измельченных таблеток ОхуСопйп™ 10 мг.
Таблица 27.11
Результаты усиленной экстракции - % АР1, выделившегося за 60 мин
Раздробл. таблетки и растворители для экстракции % высвободившегося оксикодона1 (комнатная температура) % выделившегося оксикодона1 (50 °С)
*ОхуСопйп (10 мг) Прим. 7.2 (10 мг) Прим. 14.5 40 мг) *ОхуСопйп 10 мг Прим. 7.2 (10 мг) Прим. 14.5 (40 мг)
40% Этанол (об/об) 101 55 56 Ν/Α 61 65
100% Этанол 96 66 61 78 67
Кулинарный жир 79 2 4 7 4
Ο.ΙΝΗΟ 97 58 62 62 69
0.2Ν №ОН 16 38 35 41 17
70% изопропанол (об/об) 97 48 35 49 69
Ацетон 60 37 38 Ν/Α Ν/Α
Метанол 92 71 82 72 61
Этилацетат 83 25 5 39 30
Эфир 78 10 2 Ν/Α Ν/Α
Контроль - целые таблетки (высвобож. 45 мин) 34 19 19 34 19 19
Относительно указанного на этикетке.
*Данные об измельченном СгизЬей ОхуСопйп за 15 мин для сравнения.
Пример 28.
В примере 28 проведено открытое двукратно перекрестное обследование отобранных по случайной выборке здоровых людей, при двух приемах одноразовой дозы за два курса для определения биоэквивалентности препарата оксикодон НС1 (10 мг) из примера 14.1 по сравнению с выпускаемым промышленностью препарата ОхуСопйп® (10 мг) в состоянии после еды.
Лечение проводили следующим образом.
Тестовое лечение: 1х таблетка из примера 14.1 (10 мг оксикодон НС1).
Эталонное лечение: 1х таблетка ОхуСопПп® 10 мг.
Каждое лечение проводили путем перорального введения каждой таблетки с 8 унциями (240 мл) воды в качестве единственной дозы после еды.
Поскольку данное исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации отрицательных явлений, связанных с опиоидом, вводили антагонист опиоида налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска проводили так, как описано в примере 26.
В исследование принимали субъектов, которые удовлетворили критериям включения, как описано в примере 26. Потенциальные субъекты исключали из исследования согласно критериям исключения, описанным в примере 26, за исключением того, что пункт 11 в критериях исключения для данного исследования относится к воздержанию от пищи в течение 4 ч после введения изучаемых лекарств и отказу от кофеина и ксантина полностью во время каждого ограничения.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, были отобраны в исследование по случайной выборке. Ожидалось, что будут приняты примерно 84 субъекта с тем, чтобы примерно 76 субъектов завершили исследование.
Процедура проверки.
Процедуру проверки на день 1 периода 1 и проверку в каждом периоде проводили, как описано в примере 26. Лабораторные анализы перед введением дозы (только день 1, период 1) (гематология, биохимия и анализ мочи) собирали после обследования жизненных показателей и 8РО2 после ночного воздержания от пищи (10 ч).
Перед введением первой дозы в периоде 11 субъекты были отобраны по случайной выборке к последовательности лечения (КА8), как описано в примере 26. Последовательность лечения для данного исследования представлена в табл. 28.1.
- 112 018311 ______________________________________Таблица 28.1
Период 1 Период 2
Последова тельность Лечение
1 1х ОхуСопИп® 10 мг 1х пример 14.1
2 1х пример 14.1 1х ОхуСопОп® 10 мг
Процедуры исследования.
Исследование включало два периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введением дозы в каждом периоде существовал период промывки в течение по меньшей мере 6 суток. Во время каждого периода субъекты оставались на месте за сутки до введения изучаемых лекарств и в течение 48 ч после введения изучаемых лекарств, и субъекты возвращались на место на 72-часовые процедуры.
В каждом периоде исследования после 10 ч ночного голодания субъекты получали стандартную пищу (завтрак ΤΌΑ с высоким содержанием жира) за 30 мин до введения либо препарата из примера
14.1, либо таблеток ОхуСопкп® 10 мг с 240 мл воды. После приема дозы не разрешали принимать пищу в течение по меньшей мере 4 ч.
Субъекты получали таблетки налтрексон НС1 25 мг в моменты времени -12, 0 и 12 ч относительно приема препарата из примера 14.1 или дозы ОхуСопкп®.
При получении дозы препарата из примера 14.1 или ОхуСопкп® субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении в течение минимум 4 ч.
В дни исследования без приема дозы голодание не требовалось.
Во время исследования фиксировали отрицательные явления и сопутствующее лечение и следили за жизненными показателями (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и частоту дыхания) и 8РО2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме у каждого субъекта отбирали перед приемом дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после приема дозы в каждом периоде.
Для каждого анализа отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым отбором из вены в пробирки с антикоагулянтом Κ2ΕΌΤΑ. Концентрации оксикодона в плазме количественно определяли методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры завершения исследования проводили так, как описано в примере 26. Результаты этого исследования приведены в табл. 28.2.
Таблица 28.2
Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона. Примеры биодоступности препарата 14.1 по сравнению с ОхуСопкп® 10 мг в состоянии после еды (совокупный полный анализ)
Ь8 Средня Тест/Эталонс 90% доверительный интервал
Показатель N (Тест)1· N (Эталон)”
Стах (НГ/МЛ) 79 13.9 81 13.3 105 (101.06; 108.51)
АиС, (нг*час/мл) 79 138 81 145 95.7 (93.85 ; 97.68)
АиСтг (нг*час/мл) 79 139 81 146 95.6 (93.73 ; 97.53)
а Среднеквадратичное значение от АNОVА. Показатель натуральный логарифм (1п) означает рассчитанное значение путем преобразования значений 1п обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения.
ь Тест = таблетка примера 14.1; эталон - таблетка ОхуСопОп® 10 мг.
с Соотношения метрических значений показателя, преобразованного в 1п-шкалу (выраженный в процентах). 1п-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу.
Полученные результаты показывают, что таблетки из примера 14.1 биоэквивалентны таблеткам ОхуСопкп® 10 мг в состоянии после еды.
Пример 29.
В примере 29 проведено открытое двукратно перекрестное обследование отобранных по случайной выборке здоровых людей с одной дозой при двух приемах одноразовой дозы за два курса для определения биоэквивалентности препарата оксикодон НС1 (10 мг) из примера 14.1 по сравнению с выпускаемым промышленностью препаратом ОхуСопкп® (10 мг) в состоянии натощак. Лечение проводили следующим образом.
Тестовое лечение: 1х таблетка из примера 14.1 (10 мг оксикодон НС1).
Эталонное лечение: 1х таблетка ОхуСопкп® 10 мг.
Каждое лечение проводили путем перорального введения каждой таблетки с 8 унциями (240 мл) воды в качестве единственной дозы натощак.
- 113 018311
Поскольку данное исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации отрицательных явлений, связанных с опиоидом, вводили антагонист опиоида налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска проводили так, как описано в примере 26. В исследование отбирали те субъекты, которые удовлетворяли критериям включения, как описано в примере 26. Потенциальные субъекты исключали из исследования согласно критериям исключения, описанным в примере 26.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, были отобраны в исследование по случайной выборке. Ожидалось, что будут приняты примерно 84 субъекта, чтобы примерно 76 субъектов завершили исследование.
Процедуры исследования.
Процедуры проверки на день 1 периода 1 и проверку в каждом периоде проводили, как описано в примере 26. Лабораторные анализы перед введением дозы (только день 1, период 1) (гематология, биохимия и анализ мочи) отбирали после обследования жизненных показателей и 8РО2 после ночного воздержания от пищи (10 ч).
Перед введением первой дозы в периоде 1 субъекты были отобраны по случайной выборке к последовательности лечения согласно способу случайного распределения (КА8), как описано в примере 26. Последовательность лечения для данного исследования представлена в табл. 29.1.
Таблица 29.1
Период 1 Период 2
Последова Лечение
тельность
1 1х ОхуСопПп® 10 мг 1х пример 14.1
2 1х пример 14.1 1х ОхуСоЫт® 10 мг
Процедуры исследования.
Исследование включало два периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введением дозы в каждом периоде существовал период промывки в течение по меньшей мере шести суток. Во время каждого периода субъекты оставались на месте за день до введения изучаемых лекарств и в течение 48 ч после этого, и субъекты возвращались на место на 72-часовые процедуры.
В каждом периоде исследования после 10 ч ночного голодания субъекты получали препарат из примера 14.1 либо таблетки ОхуСопйп® 10 мг с 240 мл воды. Субъекты продолжали голодание в течение по меньшей мере 4 ч после приема дозы.
Субъекты получали таблетки налтрексон НС1 25 мг в моменты -12, 0 и 12 ч относительно приема препарата из примера 14.1 или дозы ОхуСопйп®.
При получении дозы препарата из примера 14.1 или ОхуСопйп® субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении в течение минимум 4 ч.
Отбор клинических лабораторных анализов (день 1) проводили после голодания (т.е. по меньшей мере 10 ч без пищи, но с водой). В дни исследования без приема дозы голодание не требовалось.
В ходе исследования фиксировали отрицательные явления и сопутствующее лечение и следили за жизненными показателями (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и частоту дыхания) и 8РО2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме у каждого субъекта отбирали перед приемом дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после приема дозы в каждом периоде.
Для каждого анализа отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым отбором из вены в пробирки с антикоагулянтом К2Е1)ТА. Концентрации оксикодона в плазме количественно определяли методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры завершения исследования проводили так, как описано в примере 26.
Результаты этого исследования приведены в табл. 29.2.
- 114 018311
Таблица 29.2
Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона. Примеры биодоступности препарата 14.1 по сравнению с Οχ\Εοιιΐίιι® 10 мг в состоянии натощак (совокупный полный анализ)
Ь8 средн. Тест/ Эталон0 90% доверительный интервал ά
Показатель N (Тест)6 N (Эталон)6
Ст» (НГ/МЛ) 81 9.36 81 9.15 102 (99.35,105.42)
АТГС( (нг*час/мл) 81 107 81 109 98.3 (95.20,101.48)
АиСм (нг*час/мл) 81 108 81 110 98.0 (94.94,101.19)
а Среднеквадратичное значение от ΑΝΟνΑ. Показатель натуральный логарифм (1η) означает рассчитанное значение путем преобразования значений 1η обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения.
Ь Тест = таблетка примера 14.1; эталон = таблетка Оху^иИи® 10 мг.
с Соотношение метрических значений для 1п-преобразованного показателя (выраженное в процентах); 1п-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу.
а 90% доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах); 1п-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
Полученные результаты показывают, что таблетки примера 14.1, принятые натощак, биоэквивалентны таблеткам ΟχχΕοιιίίιι® 10 мг.
Пример 30.
В примере 30 проведено открытое двукратно перекрестное обследование отобранных по случайной выборке здоровых людей при двух приемах одноразовой дозы за два курса для определения биоэквивалентности препарата оксикодон НС1 (40 мг) из примера 14.5по сравнению с выпускаемым промышленностью препаратом ΟχγΟοηίΐη® (40 мг) в состоянии после еды.
Лечение проводили следующим образом.
Тестовое лечение: 1х таблетка из примера 14.5 (40 мг оксикодон НС1).
Эталонное лечение: 1х таблетка ΟχχΕοιιίίιι® 40 мг
Каждое лечение проводили путем перорального введения каждой таблетки с 8 унциями (240 мл) воды в качестве единственной дозы после еды.
Поскольку данное исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации отрицательных явлений, связанных с опиоидом, вводили антагонист опиоида налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска проводили так, как описано в примере 26. В исследование отбирали субъекты, которые удовлетворяли критериям включения, как описано в примере 26. Потенциальные субъекты исключали из исследования согласно критериям исключения, описанным в примере 26, за исключением того, что пункт 11 в критериях исключения относится к отказу от голодания в течение 4 ч после введения изучаемых лекарств и от полного воздержания от кофеина или ксантина в течение каждого периода воздержания.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, были отобраны в исследование по случайной выборке. Ожидалось, что будут приняты примерно 84 субъекта с тем, чтобы примерно 76 субъектов завершили исследование.
Процедуры исследования.
Процедуры исследования на день 1 периода 1 и проверку в каждом периоде проводили, как описано в примере 26. Лабораторные анализы перед введением дозы (только день 1, период 1) (гематология, биохимия и анализ мочи) собирали после обследования жизненных показателей и 8РО2 после ночного воздержания от пищи в течение минимум 4 ч.
Перед введением первой дозы в периоде 1 субъекты были отобраны по случайной выборке (ΚΑ.8), как описано в примере 26. Последовательность лечения для данного исследования представлена в табл.
30.1.
Таблица 30.1
Период 1 Период 2
Последова- Лечение
тельность
1 1х ОхуСопйп® 40 мг 1х пример 14.5
2 1х пример 14.5 1х ОхуСопПп® 40 мг
Процедуры исследования.
Исследование включало два периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введением дозы в каждом периоде существовал период промывки в течение по меньшей мере 6 суток. Во время каждого периода субъекты оставались на месте за сутки до введения изучаемых лекарств и в течение 48 ч
- 115 018311 после введения изучаемых лекарств, и субъекты возвращались на место на 72-часовые процедуры.
В каждом периоде исследования после 10 ч ночного голодания субъекты получали стандартную пищу (завтрак РОА с высоким содержанием жира) за 30 мин до введения препарата из примера 14.5 либо таблетки ОхуСопйп® 40 мг с 240 мл воды. Субъектам не разрешали есть в течение по меньшей мере 4 ч после приема дозы.
Субъекты получали таблетки налтрексон НС1 25 мг в моменты -12, 0, 12, 24 и 36 ч относительно приема препарата из примера 14.5 или дозы ОхуСопйп®.
При получении дозы препарата из примера 14.1 или ОхуСопйп® субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении в течение минимум 4 ч.
В дни исследования без приема дозы голодание не требовалось.
Во время исследования фиксировали отрицательные явления и сопутствующее лечение и следили за жизненными показателями (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и частоту дыхания) и 8РО2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме у каждого субъекта отбирали перед приемом дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после приема дозы в каждом периоде.
Для каждого анализа отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым отбором из вены в пробирки с антикоагулянтом К2ЕЭТА. Концентрации оксикодона в плазме количественно определяли методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры завершения исследования проводили так, как описано в примере 26.
Результаты этого исследования приведены в табл. 30.2.
Таблица 30.2 Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона.
Примеры биодоступности препарата 14.5 по сравнению с ОхуСопйп® 40 мг в состоянии после еды (совокупный полный анализ)
Ь8 Средн. тест/ эталон' 90% доверительный интервал0
Показатель N (тест)” N (эталон)”
Стах (НГ/МЛ) 76 59.8 80 59.9 99.9 (95.40,104.52)
АиС( (нг*час/мл) 76 514 80 556 92.5 (90.01,94.99)
АиСщг (нг*час/мл) 76 516 80 558 92.4 (90.00,94.96)
а Среднеквадратичное значение от ΆΝΟνΆ. Показатель натуральный логарифм (1п) означает рассчитанное значение путем преобразования значений 1п обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения.
Ь Тест = таблетка примера 14.1; эталон = таблетка ОхуСопЦп® 40 мг.
с Соотношение метрических значений для 1п-преобразованного показателя (выраженное в процентах); 1п-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу.
б 90% доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах); 1п-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
Полученные результаты показывают, что таблетки примера 14.5 биоэквивалентны таблеткам ОхуСопйп® 40 мг после еды.
Пример 31.
В примере 31 проведено открытое двукратно перекрестное обследование отобранных по случайной выборке здоровых людей с одной дозой при двух приемах одноразовой дозы за два курса для определения биоэквивалентности препарата оксикодон НС1 (40 мг) из примера 14.5 по сравнению с выпускаемым промышленностью препаратом ОхуСопйп® (40 мг) в состоянии натощак.
Лечение проводили следующим образом.
Тестовое лечение: 1х таблетка из примера 14.5 (40 мг оксикодон НС1).
Эталонное лечение: 1х таблетка ОхуСопйп® 40 мг.
Лечение проводили путем перорального введения каждой таблетки с 8 унциями (240 мл) воды в качестве единственной дозы натощак.
Поскольку данное исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации отрицательных явлений, связанных с опиоидом, вводили антагонист опиоида налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска проводили так, как описано в примере 26. В исследование отбирали субъекты, которые удовлетворяли критериям включения, как описано в примере 26. Потенциальные субъекты исключали из исследования согласно критериям исключения, описанным в примере 26, за исключением того, что пункт 11 в критериях исключения относится к отказу от голодания в течение 4 ч после введения изучаемых лекарств и от полного воздержания от кофеина или ксантина.
- 116 018311
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, были отобраны по случайной выборке. Ожидалось, что будут приняты примерно 84 субъекта с тем, чтобы примерно 76 субъектов завершили исследование.
Процедуры исследования.
Процедуры исследования на день 1 периода 1 и проверку в каждом периоде проводили, как описано в примере 26. Лабораторный анализ перед введением дозы (только день 1, период 1) (гематология, биохимия и анализ мочи) отбирали после обследования жизненных показателей и ЗРО2 после воздержания от пищи в течение минимум 4 ч.
Перед введением первой дозы в периоде 1 субъекты были отобраны по случайной выборке (КА8), как описано в примере 26. Последовательность лечения для данного исследования представлена в табл.
31.1.
Таблица 31.1
Период 1 Период 2
Последова- Лечение
тельность
1 1х ОхуСопбп® 40 мг 1х пример 14.5
2 1х пример 14.5 1х ОхуСопйп® 40 мг
Процедуры исследования.
Исследование включало два периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введением дозы в каждом периоде существовал период промывки в течение по меньшей мере 6 суток. Во время каждого периода субъекты оставались на месте за сутки до введения изучаемых лекарств и в течение 48 ч после введения изучаемых лекарств, и субъекты возвращались на место на 72-часовые процедуры.
В каждом периоде исследования после 10-часового ночного голодания субъекты получали препарат из примера 14.5 либо таблетку Оху^^т 40 мг с 240 мл воды. После приема дозы субъекты продолжали воздерживаться от пищи в течение по меньшей мере 4 ч.
Субъекты получали таблетки налтрексон НС1 25 мг в моменты -12, 0, 12, 24 и 36 ч относительно приема препарата из примера 14.5 или дозы Оху^^т®.
При получении дозы препарата из примера 14.5 или Оху^^т субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении в течение минимум 4 ч.
В дни исследования без приема дозы голодание не требовалось.
Во время исследования фиксировали отрицательные явления и сопутствующий прием лекарств и следили за жизненными показателями (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и частоту дыхания) и ЗРО2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме у каждого субъекта отбирали перед приемом дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после приема дозы в каждом периоде.
Для каждого анализа отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым отбором из вены в пробирки с антикоагулянтом Κ2ΕΏΤΑ. Концентрации оксикодона в плазме количественно определяли методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры завершения исследования проводили так, как описано в примере 26.
Результаты этого исследования приведены в табл. 31.2.
Таблица 31.2 Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона.
Примеры биодоступности препарата 14.5 по сравнению с Оху^^т® 40 мг в состоянии натощак (совокупный полный анализ)
Ь8 средн.8 тест/ эталон0 90% доверительный интервал0
Показатель N (Тест)” N (Эталон)”
0^ (НГ/МЛ) 85 46.1 83 47.7 96.6 (92.80,100.56)
АиСс (нг*час/мл) 85 442 83 463 95.5 (92.93,98.18)
АиСтг (нг*час/мл) 85 444 82 468 94.8 (92.42,97.24)
а Среднеквадратичное значение от ΑNОVΑ. Показатель - натуральный логарифм (1η) означает рассчитанное значение путем преобразования значений 1η обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения.
Ь Тест = таблетка примера 14.1; эталон = таблетка Оху^^т® 40 мг.
с Соотношение метрических значений для Ы-преобразованного показателя (выраженное в процентах); Ы-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу.
ά 90% доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах); Ы-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
Полученные результаты показывают, что таблетки из примера 14.5 биоэквивалентны таблеткам
- 117 018311
ОхуСопЕп® 40 мг, принятым натощак.
Настоящее изобретение не ограничивается в объеме конкретными вариантами, раскрытыми на примерах, которые служат для иллюстрации некоторых аспектов изобретения, и любые эквивалентные варианты входят в объем изобретения. Действительно, специалистам будут очевидны различные модификации изобретения наряду с теми, которые здесь описаны и которые войдут в объем предлагаемой формулы изобретения.
Были процитированы множество источников, полное раскрытие которых для всех целей включено здесь ссылками.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ изготовления твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, включающий, по меньшей мере, следующие стадии:
    (a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида, имеющего, по данным реологических измерений, молекулярную массу по меньшей мере 1000000, и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
    (b) формование композиции с образованием матричной формы лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением;
    (c) отверждение указанной матричной формы лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до температуры, которая является, по меньшей мере, температурой размягчения указанного полиэтиленоксида, в течение по меньшей мере 1 мин.
    2. Способ по п.1, в котором на стадии (с) матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до температуры, которая является, по меньшей мере, температурой размягчения указанного полиэтиленоксида, в течение по меньшей мере 5 мин.
    3. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (Ь) композицию формуют с образованием матричной формы лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением в виде таблетки.
    4. Способ по п.3, в котором на стадии (Ь) композицию формуют непосредственным прессованием указанной композиции.
    5. Способ по любому из пп.1-4, в котором на стадии (с) матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до температуры по меньшей мере 60 или по меньшей мере 62°С.
    6. Способ по п.5, в котором матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до температуры от 62 до 90°С, от 65 до 90°С или от 68 до 90°С.
    7. Способ по п.5, в котором матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до температуры по меньшей мере 62 или по меньшей мере 68°С в течение от 1 до 5 мин или от 5 мин до 3 ч.
    8. Способ по п.6, в котором матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до температуры по меньшей мере 60°С, или по меньшей мере 62°С, или от 62 до 85°С в течение по меньшей мере 15, или 30, или 60, или 90 мин.
    9. Способ по любому из пп.1-8, в котором на стадии (с) матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до температуры по меньшей мере 60 или 62°С, но ниже 90 или ниже 80°С.
    10. Способ по любому из пп.1-9, в котором стадию отверждения (с) проводят в сушильном шкафу с заданной температурой внутри шкафа.
    11. Способ по любому из пп.1-9, в котором стадию отверждения (с) проводят в конвекционном аппарате для отверждения с установлением температуры воздуха на входе, на выходе и/или температуры температурного датчика.
    12. Способ по любому из пп.1-9 и 11, в котором стадию отверждения (с) проводят в движущемся слое матричных форм лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением.
    13. Способ по п.12, в котором отверждение проводят в дражировочном котле.
    14. Способ по любому из пп.1-13, дополнительно включающий стадию нанесения покрытия на отвержденную матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением.
    15. Способ по п.14, включающий следующие стадии:
    (a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
    (b) формование указанной композиции в матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в виде таблетки прямым прессованием;
    (c) отверждение указанной таблетки путем нагревания движущегося слоя таблеток до температуры от 62 до 90°С в течение по меньшей мере 1 мин в дражировочном котле и последующим охлаждением движущегося слоя таблеток до температуры ниже 50°С; затем (ά) нанесение покрытия на лекарственную форму в указанном дражировочном котле.
    - 118 018311
    16. Способ изготовления твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, включающий, по меньшей мере, следующие стадии:
    (a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида, имеющего, по данным реологических измерений, молекулярную массу по меньшей мере 1000000, и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
    (b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением;
    (c) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой указанный полиэтиленоксид, по меньшей мере, частично плавится.
    17. Способ по п.16, в котором на стадии (с) по меньшей мере 20%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 75% высокомолекулярного полиэтиленоксида плавится.
    18. Способ по п.17, в котором 100% высокомолекулярного полиэтиленоксида плавится.
    19. Способ по любому из пп.1-18, в котором активным ингредиентом является опиоидный анальгетик.
    20. Способ по п.19, в котором опиоидный анальгетик выбирают из группы, включающей альфентанил, аллилпродин, альфа-продин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил и производные, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, смеси любых указанных препаратов.
    21. Способ по п.19, в котором опиоидный анальгетик выбирают из группы кодеина, морфина, оксикодона, гидрокодона, гидроморфона или оксиморфона или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, а также смесей любых указанных препаратов.
    22. Способ по п.21, в котором опиоидный анальгетик представляет собой оксикодон гидрохлорид и лекарственная форма содержит 5-500 мг оксикодон гидрохлорида.
    23. Способ по п.22, в котором лекарственная форма содержит 5, 7,5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60, 80, 90, 120 или 160 мг оксикодон гидрохлорида.
    24. Способ по любому из пп.21-23, в котором активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид, причем оксикодон гидрохлорид содержит 14-гидроксикодеинон в концентрации менее 25 м.д.
    25. Способ по п.19, в котором опиоидный анальгетик представляет собой гидроморфон гидрохлорид и лекарственная форма содержит 1-100 мг гидроморфона гидрохлорида.
    26. Способ по любому из пп.1-25, в котором по меньшей мере один полиэтиленоксид имеет молекулярную массу 2000000-8000000, по данным реологических измерений.
    27. Способ по любому из пп.1-26, в котором композиция также содержит по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, менее 1000000.
    28. Способ по п.27, в котором композиция также содержит по меньшей мере один полиэтиленоксид с примерной молекулярной массой, по данным реологических измерений, от 100000 до 900000.
    29. Способ по п.28, в котором композиция также содержит по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, 100000.
    30. Способ по любому из пп.1-29, в котором общее содержание полиэтиленоксида в композиции составляет по меньшей мере 80 мас.%.
    31. Способ по любому из пп.1-30, в котором активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид и его общее содержание в композиции составляет более 5 мас.%.
    32. Способ по любому из пп.1-31, в котором содержание в композиции по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой, по реологическим данным, по меньшей мере 1000000 составляет по меньшей мере 80 мас.%.
    33. Способ по любому из пп.1-32, в котором композиция содержит по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000 и по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по реологическим данным, менее 1000000, причем композиция включает по меньшей мере 10 мас.% или по меньшей мере 20 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой, по реологическим данным, менее 1000000.
    34. Способ по любому из пп.1-33, в котором стадия отверждения (с) приводит к уменьшению плотности матричной формы лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением.
    35. Способ по п.34, в котором плотность отвержденного матричного препарата с пролонгирован
    - 119 018311 ным высвобождением меньше плотности неотвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением по меньшей мере на 0,5%.
    36. Способ по любому из пп.1-35, в котором отверждение проводят при атмосферном давлении.
    37. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением, полученная способом по любому из пп. 1-36.
    38. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением, включающая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую композицию, содержащую по меньшей мере один активный ингредиент и по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000, причем матричная форма лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, в форме таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, отличающаяся толщиной таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания, которая соответствует не более чем 60% от толщины таблетки или множества отдельных частиц до сплющивания и в которой указанная сплющенная или несплющенная таблетка либо множество сплющенных или несплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения ίη νίΙΐΌ при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР). содержащего 40% этанол, при 37°С, которая отличается тем, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0,5 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов от соответствующей скорости растворения ίη νίΐΐΌ, определенной на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СР) и этанола, при 37°С, при использовании сплющенной или несплющенной эталонной таблетки либо множества сплющенных или несплющенных эталонных частиц соответственно.
    39. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
    (1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
  2. (2) по меньшей мере один активный ингредиент, выбранный из опиоидных анальгетиков, и в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида.
    40. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.39, в которой опиоидный анальгетик представляет собой оксикодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид и композиция содержит более 5 мас.% оксикодон гидрохлорида или гидроморфон гидрохлорида.
    41. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.39, в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000.
    42. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.39, в которой композиция содержит по меньшей мере 10 мг оксикодон гидрохлорида и по меньшей мере 85 мас.% полиэтиленоксида.
    43. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.39, в которой композиция содержит 15 или 20 мг оксикодон гидрохлорида.
    44. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
    (1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с примерной молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
    (2) 40 мг оксикодон гидрохлорида, и в которой композиция содержит по меньшей мере 65 мас.% полиэтиленоксида.
    45. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, которая получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин, включающую композицию, содержащую:
    (1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
    (2) 60 или 80 мг оксикодон гидрохлорида, и в которой композиция содержит по меньшей мере 60 мас.% полиэтиленоксида.
    46. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.39, в которой композиция содержит 8 мг гидроморфон гидрохлорида и по меньшей мере 94 мас.% полиэтиленоксида.
    - 120 018311
    47. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.39, в которой композиция содержит 12 мг гидроморфон гидрохлорида и по меньшей мере 92 мас.% полиэтиленоксида.
    48. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.39, в которой композиция содержит 32 мг гидроморфон гидрохлорида и по меньшей мере 90 мас.% полиэтиленоксида.
    49. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.39, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую композицию, содержащую:
    (1) по меньшей мере один активный ингредиент, который выбирают из опиоидных анальгетиков;
    (2) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
  3. (3) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, менее 1000000.
    50. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.37-49, в которой плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением равна или меньше 1,20 г/см3.
    51. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую композицию, содержащую:
    (1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000;
    (2) по меньшей мере один активный ингредиент, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением получена отверждением при температуре по меньшей мере 60°С в течение по меньшей мере 1 мин и в тесте на вдавливание выдерживает усилие до растрескивания по меньшей мере 110 Н.
    52. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.51, в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере 1,0 мм.
    53. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.51 и 52, в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением характеризуется усилием до растрескивания по меньшей мере 120 Н, по меньшей мере 130 Н или по меньшей мере 140 Н и/или глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере 1,2 мм.
    54. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.51 и 52, в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением сохраняет свою форму при нагрузке примерно 0,06 Дж без растрескивания.
    55. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.38, 39, 42-49, 51 и 52, причем форма растворяется со скоростью, при которой при определении на Аппарате И8Р 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (8СТ), при 37°С, высвобождается 12,5-55 мас.% активного ингредиента через 1 ч, 25-65 мас.% активного ингредиента через 2 ч, 45-85 мас.% активного ингредиента через 4 ч и 55-95 мас.% активного ингредиента через 6 ч.
    56. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по пп.51-54, в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида.
    57. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по п.56, в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой, по данным реологических измерений, по меньшей мере 1000000.
    58. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по любому из пп.38-57, в которой активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик.
    59. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по п.58, в которой опиоидный анальгетик выбирают из группы, включающей альфентанил, аллилпродин, альфа-продин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил и его производные, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, смеси любых препаратов.
    60. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по п.58, для которой
    - 121 018311 опиоидный анальгетик выбирают из группы, включающей кодеин, морфин, оксикодон, гидрокодон, гидроморфон или оксиморфон или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, смеси любых указанных препаратов.
    61. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по п.58, в которой опиоидный анальгетик представляет собой оксикодон гидрохлорид и лекарственная форма содержит 5-500 мг оксикодон гидрохлорида.
    62. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по п.58, в которой опиоидный анальгетик представляет собой гидроморфон гидрохлорида и лекарственная форма содержит 1100 мг гидроморфон гидрохлорида.
    63. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.38, 39, 42-49, 51, 52, в которой активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид и в которой лекарственная форма, содержащая 10 мг оксикодон гидрохлорида, при тестировании в сравнительных клинических условиях биоэквивалентна эталонной таблетке, представляющей собой коммерческий препарат ΘχνΟοηΙίη®. содержащий 10 мг оксикодон гидрохлорида в матричной форме препарата, включающей:
    a) оксикодон гидрохлорид: 10,0 мг;
    b) лактоза (распылительная сушка): 69,25 мг;
    c) повидон: 5,0 мг;
    ά) Еийгадй® КБ 30Ό (тверд.): 10,0 мг;
    е) Тпасс1т®: 2,0 мг;
    ί) стеариловый спирт: 25,0 мг;
    д) тальк: 2,5 мг;
    11) стеарат магния: 1,25 мг; и изготовленной следующим путем:
    1) Еийгадй® КБ 30Ό и Тпасс1т® объединяют, пропуская через сито 60 меш, и перемешивают на низкой скорости в течение примерно 5 мин или до достижения равномерного распределения;
    2) оксикодон НС1, лактозу и повидон помещают в чашку гранулятора с кипящим слоем/сушителя (ΕΒΌ) и суспензию распыляют на порошок в кипящем слое;
    3) если нужно уменьшить размер частиц, то после распыления гранулят пропускают через сито #12;
  4. 4) сухой гранулят помещают в миксер;
  5. 5) одновременно требуемое количество стеарилового спирта расплавляют при температуре примерно 70°С;
  6. 6) расплавленный стеариловый спирт добавляют в гранулят при перемешивании;
  7. 7) воскообразный гранулят переносят в гранулятор с кипящим слоем/сушитель и дают остыть до комнатной температуры или ниже;
  8. 8) охлажденный гранулят просеивают через сито #12;
  9. 9) воскообразный гранулят помещают в смеситель/блендер и покрывают нужными количествами талька и стеарата магния в течение примерно 3 мин;
  10. 10) гранулят прессуют в 125 мг таблетки на подходящем аппарате для таблетирования.
    64. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по любому из пп.61, 63, которая содержит 5, 7,5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60, 80, 90, 120 или 160 мг оксикодон гидрохлорида.
    65. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по любому из пп.58 или 63, 64, в которой опиоидный анальгетик является оксикодон гидрохлоридом, содержащим 14гидроксикодеинон в концентрации менее 25 м.д.
    66. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по любому из пп.38-65 в форме таблетки, полученной прямым прессованием композиции и отвержденной, по меньшей мере, путем нагревания указанной таблетки до температуры по меньшей мере 60 или по меньшей мере 62°С в течение по меньшей мере 1 мин.
    67. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по любому из пп.38-66 в виде таблетки, которая сверху покрыта слоем порошка полиэтиленоксида с образованием таблетки, содержащей внутреннюю часть таблетки и слой полиэтиленоксида, окружающий внутреннюю часть таблетки.
    68. Лекарственная форма препарата с пролонгированным высвобождением по любому из пп.38-67, которая имеет форму двухслойной или многослойной таблетки, причем один из слоев содержит препарат с пролонгированным высвобождением, а один из других слоев содержит препарат немедленного высвобождения.
    69. Способ лечения боли, в котором лекарственную форму по любому из пп.38-68 вводят пациенту, причем лекарственная форма содержит опиоидный анальгетик.
EA200900343A 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик EA018311B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84024406P 2006-08-25 2006-08-25
PCT/IB2007/002515 WO2008023261A1 (en) 2006-08-25 2007-08-24 Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900343A1 EA200900343A1 (ru) 2009-08-28
EA018311B1 true EA018311B1 (ru) 2013-07-30

Family

ID=38754532

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300465A EA031873B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик
EA200900343A EA018311B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик
EA201171403A EA023807B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300465A EA031873B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171403A EA023807B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик

Country Status (42)

Country Link
US (63) US8894987B2 (ru)
EP (11) EP2082742B1 (ru)
JP (8) JP5069300B2 (ru)
KR (8) KR101787605B1 (ru)
CN (9) CN102743355B (ru)
AP (1) AP2009004770A0 (ru)
AR (4) AR062511A1 (ru)
AT (5) ATE489954T1 (ru)
AU (1) AU2007287341B2 (ru)
BR (2) BR122016004010B8 (ru)
CA (2) CA2707204C (ru)
CL (3) CL2007002485A1 (ru)
CO (1) CO6160317A2 (ru)
CR (2) CR10691A (ru)
CY (7) CY1110573T1 (ru)
DE (5) DE602007002596D1 (ru)
DK (11) DK2070538T3 (ru)
DO (2) DOP2009000026A (ru)
EA (3) EA031873B1 (ru)
ES (11) ES2417335T3 (ru)
GT (2) GT200900023A (ru)
HK (12) HK1133192A1 (ru)
HR (11) HRP20090688T1 (ru)
IL (10) IL197214A (ru)
IN (1) IN2015DN01813A (ru)
JO (2) JO2858B1 (ru)
MA (1) MA30766B1 (ru)
ME (7) ME01064B (ru)
MX (2) MX360849B (ru)
MY (3) MY161079A (ru)
NZ (3) NZ608651A (ru)
PE (5) PE20080765A1 (ru)
PL (11) PL2399580T3 (ru)
PT (11) PT1897545E (ru)
RS (11) RS51664B (ru)
SA (1) SA07280459B1 (ru)
SI (11) SI2292229T1 (ru)
TN (1) TN2009000059A1 (ru)
TW (1) TWI341213B (ru)
UA (2) UA104745C2 (ru)
WO (1) WO2008023261A1 (ru)
ZA (1) ZA200900755B (ru)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CA2810477C (en) 2002-12-13 2013-09-17 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
EP3326617A1 (en) 2004-06-12 2018-05-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
SI2767292T1 (sl) 2004-09-17 2017-01-31 Durect Corporation Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CN101188999B (zh) * 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
ES2388355T3 (es) 2006-11-03 2012-10-11 Durect Corporation Sistemas de suministro transdémico que comprenden bupivacaína
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
CN105534936B (zh) * 2007-08-13 2020-07-31 Ohemo 生命科学股份有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
EP3326621A1 (en) 2007-12-06 2018-05-30 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
BRPI0906467C1 (pt) * 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
US8377453B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-19 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
CA2723438C (en) 2008-05-09 2016-10-11 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
ES2586439T3 (es) * 2008-09-18 2016-10-14 Purdue Pharma Lp Formas farmacéuticas de dosificación que comprenden poli (E-caprolactona)
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
MX2011006173A (es) 2008-12-12 2011-09-01 Paladin Labs Inc Formulaciones de drogas narcoticas con disminuido potencial de abuso.
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2393487B1 (en) 2009-02-06 2016-11-02 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
US20100280059A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
WO2010127100A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extented release formulations
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
BR112012004525A2 (pt) * 2009-08-31 2016-03-22 Depomed Inc composição farmacêuticas gástrico-rententivas para liberação imediata ou prolongada de acetaminofeno
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011095314A2 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
ES2642788T3 (es) 2010-05-10 2017-11-20 Euro-Celtique S.A. Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos
SG184523A1 (en) 2010-05-10 2012-11-29 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
AU2011252041B2 (en) 2010-05-10 2014-04-03 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
MX2012014482A (es) 2010-06-15 2013-02-21 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica.
CN103269688A (zh) 2010-09-02 2013-08-28 格吕伦塔尔有限公司 包含无机盐的抗破碎剂型
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
EP2651399A2 (en) 2010-12-13 2013-10-23 Purdue Pharma LP Controlled release dosage forms
MY166034A (en) * 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
CN104856967A (zh) * 2010-12-22 2015-08-26 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
JP5964940B2 (ja) * 2011-03-25 2016-08-03 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 制御放出性医薬剤形
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
WO2013017242A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
NO2736495T3 (ru) 2011-07-29 2018-01-20
ES2583132T3 (es) * 2011-09-16 2016-09-19 Purdue Pharma L.P. Formulaciones de liberación inmediata resistentes a alteración
AU2012310250B2 (en) * 2011-09-16 2016-03-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
BR112014009033A2 (pt) * 2011-10-18 2017-10-17 Purdue Pharma Lp formulações de polímero acrílico
EA201400590A1 (ru) 2011-11-17 2014-11-28 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармакологически активный ингредиент, опиоидный антагонист и/или средство, вызывающее отвращение, полиалкиленоксид и анионный полимер
WO2013077851A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Watson Pharmaceuticals, Inc. Immediate release abuse deterrent tablet
AU2012327231B2 (en) * 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
MX356111B (es) 2012-04-18 2018-05-15 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas disuasorias de abuso, de liberacion inmediata.
AR090695A1 (es) 2012-04-18 2014-12-03 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2877183A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
JP5922851B2 (ja) 2012-11-30 2016-05-24 アキュラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 活性医薬成分の自己制御放出
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
CA2907428A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
EP2968182B8 (en) 2013-03-15 2018-07-25 SpecGx LLC Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score
AU2014233453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2014273227B2 (en) * 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
KR20160060768A (ko) 2013-11-13 2016-05-30 유로-셀티큐 에스.에이. 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015120201A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
US9642811B2 (en) 2014-03-26 2017-05-09 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
MX2016014738A (es) 2014-05-12 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol.
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
WO2016004170A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Mallinckrodt Llc Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP5888387B1 (ja) * 2014-10-22 2016-03-22 ミツミ電機株式会社 電池保護回路及び電池保護装置、並びに電池パック
AU2016251853A1 (en) 2015-04-24 2017-11-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
BR112017022856A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-17 Gruenenthal Gmbh combinação de dose fixa inviolável que proporciona rápida liberação de duas drogas a partir de partículas
JP2018513864A (ja) 2015-04-24 2018-05-31 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 粒子及びマトリックスから２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
WO2017059374A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Kashiv Pharma Llc Overdose protection and abuse deterrent immediate release drug formulation
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017070566A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Kashiv Pharma Llc Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
MX2018008868A (es) 2016-02-08 2018-09-21 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas que contienen glucomanano con liberacion extendida y propiedades disuasivas de abuso.
JP6323846B2 (ja) * 2016-04-07 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 オピオイドを含有する乱用防止製剤
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
EP3490537A1 (en) 2016-08-01 2019-06-05 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
BR112019002789A2 (pt) 2016-08-12 2019-05-21 Grünenthal GmbH formulação de efedrina resistente à adulteração e seus derivados
DE202016105585U1 (de) * 2016-10-06 2017-01-23 L.B. Bohle Maschinen + Verfahren Gmbh Anlage zur Herstellung pharmazeutischer Tabletten
USD857156S1 (en) * 2016-11-02 2019-08-20 Innovative Water Care, Llc Chemical tablet for aquatic systems
WO2018118903A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 The Regents Of The University Of California Noncrushable pill formulatiions
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019003062A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 Zenvision Pharma Llp INVIOLABLE GALENIC FORM COMPRISING A PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENT
EP3651721A4 (en) * 2017-07-10 2021-04-21 Gel Cap Technologies, LLC DUAL RELEASE CAPSULE AND METHODS, DEVICES AND SYSTEMS FOR THEIR MANUFACTURE
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
CA3078272A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Grunenthal Gmbh Modified release abuse deterrent dosage forms
CA3075292A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms
AU2018390826A1 (en) * 2017-12-20 2020-03-12 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
AU2019334434A1 (en) * 2018-09-06 2021-03-18 Fachhochschule Nordwestschweiz Controlled drug release formulation
EP3856160A4 (en) 2018-09-25 2022-07-06 SpecGx LLC ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS
CN112702995A (zh) 2018-10-05 2021-04-23 克雷西奥生物科技有限公司 治疗重度抑郁症的艾氯胺酮的治疗方案
WO2020070547A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020070706A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
EP3863617A1 (en) 2018-10-11 2021-08-18 Clexio Biosciences Ltd. Esketamine for use in treating major depressive disorder
WO2020079699A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 M.O Advanced Technologies (Moat) Ltd Apparatus and method for prediction of tablet defects propensity
CN111251521B (zh) * 2018-12-03 2022-07-22 沈欣 液态珠丸的制造方法
EP3698776A1 (en) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
KR20220008824A (ko) 2019-04-17 2022-01-21 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 실로시빈으로 불안 장애, 두통 장애 및 섭식 장애를 치료하는 방법
CN110946086B (zh) * 2019-12-04 2023-05-12 北京猫猫狗狗科技有限公司 一种下料装置以及下料控制方法
WO2021137148A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating neuropsychiatric or neurological conditions
US20230063459A1 (en) 2019-12-30 2023-03-02 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating major depressive disorder
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
USD943706S1 (en) * 2020-06-10 2022-02-15 Emily Florence Johns Shower steamer
CN114659554B (zh) * 2022-03-01 2023-04-25 安徽农业大学 一种生物质颗粒机故障诊断方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20050031546A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Johannes Bartholomaus Abuse-proffed dosage form
WO2005016313A1 (de) * 2003-08-06 2005-02-24 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
WO2005102286A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform

Family Cites Families (294)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1485673A (en) 1924-03-04 Ministrator
US1479293A (en) 1924-01-01 Hiabtor fbettlid
US1468805A (en) 1923-09-25 Htabtin ereund
US636438A (en) 1899-02-08 1899-11-07 Charles H Lovejoy Molder's chaplet.
US2654756A (en) 1949-10-20 1953-10-06 Mallinckrodt Chemical Works Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US3096248A (en) 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
US3097144A (en) 1960-10-14 1963-07-09 Upjohn Co Heat-cured, polymeric, medicinal dosage film coatings containing a polyvinylpyrrolidone copolymer, polyethenoid acid, and polyethylene glycol
US3806603A (en) 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
US3885027A (en) 1971-04-12 1975-05-20 West Laboratories Inc Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US3888027A (en) 1973-07-30 1975-06-10 Kennametal Inc Arrangement for enhancing blade life
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
GB1598458A (en) 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3002664C2 (de) 1980-01-25 1989-05-18 Titmus Eurocon Kontaktlinsen Gmbh & Co Kg, 8750 Aschaffenburg Weiche Kontaktlinse
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4501828A (en) 1983-01-20 1985-02-26 General Technology Applications,Inc. Dissolving water soluble polymers
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
FR2557459B1 (fr) 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4616644A (en) 1985-06-14 1986-10-14 Johnson & Johnson Products, Inc. Hemostatic adhesive bandage
AU583639B2 (en) 1985-06-24 1989-05-04 Pitman-Moore Australia Limited Ingestible capsules
US4619988A (en) 1985-06-26 1986-10-28 Allied Corporation High strength and high tensile modulus fibers or poly(ethylene oxide)
EP0328775B1 (en) 1985-06-28 1993-10-20 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
AU622610B2 (en) 1986-11-10 1992-04-16 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
DE3643789A1 (de) 1986-12-20 1988-06-30 Bayer Ag Thermoplastisch verarbeitbare, im wesentlichen lineare poly-(alpha)-aryl-olefin/polyurethan-blockcopolymere, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5051222A (en) 1989-09-01 1991-09-24 Air Products And Chemicals, Inc. Method for making extrudable polyvinyl alcohol compositions
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
FR2664851B1 (fr) 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
SE9003904D0 (sv) 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
AU3070892A (en) 1991-11-12 1993-06-15 Nepera, Inc. Adhesive hydrogels having extended use lives and process for the preparation of same
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
WO1993010758A1 (en) 1991-12-05 1993-06-10 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
CA2124821C (en) 1991-12-18 2003-10-07 Isaac Ghebre-Sellassie Novel solid pharmaceutical dispersions
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
CA2117351C (en) 1992-01-13 1998-03-03 Julian Belknap Lo Preparation of tablets of increased strength
US5393528A (en) 1992-05-07 1995-02-28 Staab; Robert J. Dissolvable device for contraception or delivery of medication
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
AU682827B2 (en) 1992-09-18 1997-10-23 Astellas Pharma Inc. Sustained-release hydrogel preparation
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
FR2701152B1 (fr) 1993-02-03 1995-03-10 Digipress Sa Procédé de fabrication d'un disque maître pour la réalisation d'une matrice de pressage notamment de disques optiques, matrice de pressage obtenue par ce procédé et disque optique obtenu à partir de cette matrice de pressage.
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
DE69429710T2 (de) 1993-11-23 2002-08-08 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung einer Arzneizusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
DK0744941T3 (da) 1994-02-16 2003-09-29 Abbott Lab Fremgangsmåde til fremstilling af findelte farmaceutiske formuleringer
DE69505949T2 (de) 1994-02-17 1999-06-02 Pankaj Modi Arzneimittel, impfstoffe und hormone in polylaktidbeschichteten mikropartikel
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
WO1995030422A1 (en) 1994-05-06 1995-11-16 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms of azithromycin
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
CA2130410C (en) 1994-08-18 2001-12-04 Albert John Kerklaan Retractable expandable jack
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5516808A (en) 1994-10-27 1996-05-14 Sawaya; Assad S. Topical cellulose pharmaceutical formulation
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
AU5652796A (en) 1995-04-14 1996-10-30 Pharma Pass Llc Solid compositions containing polyethyleneoxide and a non-am orphous active principle
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5634702A (en) 1995-09-27 1997-06-03 Fistonich; Juraj Hands free waste container having a closed cover that automatically opens when the container is moved outside its cabinet enclosure
GB9523752D0 (en) * 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
ATE211906T1 (de) 1996-03-12 2002-02-15 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid- antagonisten
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
BR9708559A (pt) 1996-04-10 1999-08-03 Warner Lambert Co Desnaturantes para sais de amina simpatomimetica
US5886164A (en) 1996-04-15 1999-03-23 Zeneca Limited DNA encoding enzymes related to ethylene biosynthesis and ripening from banana
US20040024006A1 (en) 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
GB9611328D0 (en) 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
WO1997045091A2 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
US5955096A (en) 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
EP2272536B1 (en) 1996-06-26 2016-05-04 Board of Regents, The University of Texas System Hot-melt extrudable Pharmaceutical formulation
US5730564A (en) 1996-07-24 1998-03-24 Illinois Tool Works Inc. Cargo load supporting air bag having inflation indicating means, and method of determining proper inflation for spaced loads
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
WO1998020073A2 (en) 1996-11-05 1998-05-14 Novamont S.P.A. Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer
US6919373B1 (en) 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
FR2761605B1 (fr) 1997-04-07 2001-02-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
EP0998271B3 (en) 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
DE19724181A1 (de) 1997-06-09 1998-12-10 Bayer Ag Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL121038A0 (en) 1997-06-09 1997-11-20 Technion Res & Dev Foundation A pharmaceutical composition for lowering glucose level in blood
WO1998056359A2 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Roland Bodmeier Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
US6306438B1 (en) 1997-07-02 2001-10-23 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
WO1999016642A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Magna Interior Systems Inc. Fastener assembly for joining two interior panels
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
DE19758564A1 (de) 1997-11-11 1999-08-26 Gruenenthal Gmbh Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren Verwendung
WO1999027891A2 (de) 1997-11-28 1999-06-10 Knoll Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
GB9726365D0 (en) 1997-12-13 1998-02-11 Ciba Sc Holding Ag Compounds
BR9813826A (pt) 1997-12-22 2000-10-10 Euro Celtique Sa Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico
ME00527B (me) 1997-12-22 2011-10-10 Euro Celtique Sa Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
BR9813728A (pt) 1997-12-22 2000-10-10 Schering Corp Composição de dispersão molecular com elevada biodisponibilidade
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
EP0980894B1 (en) 1998-03-05 2004-06-23 Mitsui Chemicals, Inc. Polylactic acid composition and film thereof
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0974343B1 (en) 1998-07-22 2004-09-29 Pharma Pass II LLC Process for manufacturing a solid metoprolol composition
US6117452A (en) 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
IE981008A1 (en) 1998-12-02 2000-06-14 Fuisz Internat Ltd Microparticles Containing Water Insoluble Active Agents
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
MXPA02002193A (es) 1999-08-31 2002-09-30 Gr Nenthal Gmbh Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6177567B1 (en) 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
CA2394897C (en) 1999-12-23 2010-03-23 Combe International Ltd. Denture adhesive laminated product and method for producing same
ECSP003314A (es) 2000-01-11 2000-03-22 Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
PT2277521E (pt) 2000-02-08 2015-07-01 Euro Celtique Sa Formulações orais de agonistas de opióides resistentes a adulteração
US6277409B1 (en) 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
DE10025948A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10025947A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit
US20030194748A1 (en) 2000-05-29 2003-10-16 Tohru Nagasaki Method for labeling with tritium
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
WO2002026928A1 (en) 2000-09-28 2002-04-04 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
HU230686B1 (en) 2000-10-30 2017-08-28 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone compositions
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
UA81224C2 (ru) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
CN101439024A (zh) 2001-05-11 2009-05-27 恩德制药公司 抗滥用阿片样物质剂型
US20030065002A1 (en) 2001-05-11 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
CN100356907C (zh) 2001-06-08 2007-12-26 恩德制药公司 利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US7276250B2 (en) 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
KR20040060917A (ko) 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
IL160217A0 (en) 2001-08-06 2004-07-25 Euro Celtique Sa Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
AU2002321879A1 (en) 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20030069318A1 (en) 2001-08-21 2003-04-10 Wenbin Dang Salts of analgesic substances in oil, and methods of making and using the same
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
WO2003028698A2 (de) 2001-09-26 2003-04-10 Steffens Klaus-Juergen Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
CA2461354C (en) 2001-09-28 2010-04-27 Mcneil-Ppc, Inc. Fondant-based pharmaceutical composition
US6982094B2 (en) 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US20030229158A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 Chen Jen Chi Polymer composition and dosage forms comprising the same
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
EP1476138B8 (en) 2002-02-21 2012-03-07 Valeant International (Barbados) SRL Modified release formulations of at least one form of tramadol
GB0204772D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage forms
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
US20030224051A1 (en) 2002-05-31 2003-12-04 Fink Tracy A. Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
RU2004134594A (ru) 2002-04-29 2005-06-27 Алза Корпорейшн (Us) Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона
CA2486075A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
AU2003234621A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2491572C (en) 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
CA2488860A1 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Pharmacia Corporation Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former
WO2004016618A1 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Noramco, Inc. Oxycodone-hydrochloride polymorhs
WO2004026263A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Fmc Corporation Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose
WO2004026262A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
MXPA05003283A (es) * 2002-09-28 2005-11-23 Johnson & Johnson Composicion de polimero y formas de dosis que comprenden la misma.
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
KR101159828B1 (ko) 2003-04-30 2012-07-04 퍼듀 퍼머 엘피 활성제 구성요소 및 활성제 층의 원위부에 억제제 구성요소를 포함하는 내변조성 경피제형
EP1624859A4 (en) 2003-05-06 2010-06-23 Bpsi Holdings Inc METHOD FOR PRODUCING THERMOFORMED COMPOSITIONS WITH ACRYLIC POLYMER BINDERS, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20040241234A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
US6864370B1 (en) 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050031655A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Schering Plough Healthcare Products, Inc. Emulsion composition
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
EP1663145B1 (en) 2003-09-26 2011-04-06 ALZA Corporation Oros-push-stick for controlled delivery of active agents
CA2541371C (en) 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
RU2006118323A (ru) 2003-10-29 2007-12-10 Алза Корпорейшн (Us) Лекарственные формы оксикодона с контролируемым высвобождением для одноразового перорального применения
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
AU2004314224A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Antoine Sakellarides Shock absorbing system for rowing boat oarlock
WO2005079752A2 (en) 2004-02-11 2005-09-01 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
JP2006002886A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Noriatsu Kojima 排水管
JP2006002884A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Mitsubishi Plastics Ind Ltd 連結具
WO2006002286A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Magna International Inc. Sealing molding for a motor vehicle
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
WO2006002884A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichtungsform
PL1786403T3 (pl) 2004-07-01 2013-10-31 Gruenenthal Gmbh Doustna postać dawki zabezpieczona przed nadużywaniem zawierająca (1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo0-2-metylo-propylo)fenol
EP1765298B1 (de) 2004-07-01 2012-10-24 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
EP2289491A1 (en) 2005-01-28 2011-03-02 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
US20080274183A1 (en) 2005-02-04 2008-11-06 Phillip Michael Cook Thermoplastic articles containing a medicament
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
KR20080039400A (ko) 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20070117826A1 (en) 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US7778314B2 (en) 2006-05-04 2010-08-17 Texas Instruments Incorporated Apparatus for and method of far-end crosstalk (FEXT) detection and estimation
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
CN101652370A (zh) 2006-12-04 2010-02-17 诺拉姆科有限公司 制备14-羟基可待因酮水平减少的羟考酮的方法
EP2117518A2 (en) 2007-01-12 2009-11-18 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Tablet-in-tablet compositions
NZ577560A (en) 2007-01-16 2012-01-12 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
GB2450691A (en) 2007-07-02 2009-01-07 Alpharma Aps One-pot preparation of oxycodone from thebaine
US8377453B2 (en) 2008-03-11 2013-02-19 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8671872B2 (en) 2009-02-16 2014-03-18 Thomas Engineering Inc. Production coater with exchangeable drums
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
US9492492B2 (en) * 2010-12-17 2016-11-15 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Lilium martagon extracts and uses thereof
MY166034A (en) * 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
US9846413B2 (en) * 2011-09-08 2017-12-19 Fire Avert, Llc. Safety shut-off device and method of use
US10764498B2 (en) * 2017-03-22 2020-09-01 Canon Kabushiki Kaisha Image processing apparatus, method of controlling the same, and storage medium
US10764499B2 (en) * 2017-06-16 2020-09-01 Microsoft Technology Licensing, Llc Motion blur detection

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20050031546A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Johannes Bartholomaus Abuse-proffed dosage form
WO2005016313A1 (de) * 2003-08-06 2005-02-24 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
EP1859789A1 (de) * 2003-08-06 2007-11-28 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2005102286A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform

Also Published As

Publication number Publication date
TW200824722A (en) 2008-06-16
US9770416B2 (en) 2017-09-26
US11304908B2 (en) 2022-04-19
ME01187B (me) 2011-10-31
US20130251798A1 (en) 2013-09-26
US8834925B2 (en) 2014-09-16
EP2399580A1 (en) 2011-12-28
US8911719B2 (en) 2014-12-16
US9492393B2 (en) 2016-11-15
ES2388591T3 (es) 2012-10-16
AU2007287341A1 (en) 2008-02-28
DE602007010963D1 (de) 2011-01-13
ME01339B (me) 2013-12-20
AR109797A2 (es) 2019-01-23
CN102657630B (zh) 2014-10-01
JP2012236835A (ja) 2012-12-06
IL197214A0 (en) 2009-12-24
US8894988B2 (en) 2014-11-25
US20210169810A1 (en) 2021-06-10
JP5980881B2 (ja) 2016-08-31
JP2016222698A (ja) 2016-12-28
PE20150340A1 (es) 2015-02-28
GT200900023A (es) 2010-11-05
ZA200900755B (en) 2009-12-30
US8846086B2 (en) 2014-09-30
ATE489954T1 (de) 2010-12-15
EP2343071B1 (en) 2013-03-20
US20180153815A1 (en) 2018-06-07
HK1133192A1 (en) 2010-03-19
CN105267170B (zh) 2019-01-01
HRP20120670T1 (hr) 2012-09-30
US20170128371A1 (en) 2017-05-11
US9486413B2 (en) 2016-11-08
CN102743355A (zh) 2012-10-24
ATE444070T1 (de) 2009-10-15
DOP2009000026A (es) 2009-07-15
ME01064B (me) 2012-10-20
ATE489953T1 (de) 2010-12-15
US20170319493A1 (en) 2017-11-09
EP2384754A1 (en) 2011-11-09
SI2082742T1 (sl) 2011-03-31
RS52463B (en) 2013-02-28
CL2007002485A1 (es) 2008-01-25
DK2292229T3 (da) 2012-08-13
RS52798B (en) 2013-10-31
SI2292230T1 (sl) 2012-09-28
US20230270684A1 (en) 2023-08-31
US20150335585A1 (en) 2015-11-26
US11904055B2 (en) 2024-02-20
SI2384754T1 (sl) 2013-07-31
SI2080514T1 (sl) 2011-05-31
US20170319496A1 (en) 2017-11-09
EA201300465A1 (ru) 2013-08-30
US20180369150A1 (en) 2018-12-27
PT2399579E (pt) 2013-06-24
PL2311459T3 (pl) 2012-12-31
KR20160099738A (ko) 2016-08-22
US20170348241A1 (en) 2017-12-07
SI1897545T1 (sl) 2010-01-29
US10076499B2 (en) 2018-09-18
US20150037413A1 (en) 2015-02-05
EP1897545B1 (en) 2009-09-30
CO6160317A2 (es) 2010-05-20
DK2311459T3 (da) 2012-09-10
US20170319497A1 (en) 2017-11-09
JO3323B1 (ar) 2019-03-13
HRP20130539T1 (en) 2013-07-31
EP2399579B9 (en) 2013-07-24
PL2070538T3 (pl) 2011-05-31
AU2007287341B2 (en) 2011-08-25
IL241121A (en) 2017-09-28
JP2010501543A (ja) 2010-01-21
US9775811B2 (en) 2017-10-03
ES2334466T3 (es) 2010-03-10
PT2399580E (pt) 2013-07-05
IL217788A0 (en) 2012-03-29
PE20091184A1 (es) 2009-08-03
DOP2011000255A (es) 2011-10-15
SI2343071T1 (sl) 2013-07-31
US20170128440A1 (en) 2017-05-11
MA30766B1 (fr) 2009-10-01
ES2417334T3 (es) 2013-08-07
HRP20120641T1 (hr) 2012-08-31
HRP20090688T1 (hr) 2010-02-28
ES2361721T3 (es) 2011-06-21
US20170319490A1 (en) 2017-11-09
EP2292230A1 (en) 2011-03-09
IL217789A0 (en) 2012-03-29
PT2292229E (pt) 2012-08-28
US20130251800A1 (en) 2013-09-26
ME01580B (me) 2014-09-20
US20130251801A1 (en) 2013-09-26
US20150265600A1 (en) 2015-09-24
US9095614B2 (en) 2015-08-04
ES2390419T3 (es) 2012-11-12
KR101514388B1 (ko) 2015-04-23
US9095615B2 (en) 2015-08-04
US11304909B2 (en) 2022-04-19
US8808741B2 (en) 2014-08-19
RS51664B (en) 2011-10-31
US20170348240A1 (en) 2017-12-07
US9770417B2 (en) 2017-09-26
EP2080514A1 (en) 2009-07-22
ES2411696T3 (es) 2013-07-08
US9492391B2 (en) 2016-11-15
NZ574447A (en) 2012-04-27
RS51162B (sr) 2010-10-31
US8894987B2 (en) 2014-11-25
US11964056B1 (en) 2024-04-23
PL2082742T3 (pl) 2011-05-31
JP5642736B2 (ja) 2014-12-17
EP2311459B1 (en) 2012-06-27
BR122016004010B1 (pt) 2020-11-24
AR062511A1 (es) 2008-11-12
KR101787605B1 (ko) 2017-10-19
CY1113231T1 (el) 2016-04-13
US20170354607A1 (en) 2017-12-14
DE602007012747D1 (de) 2011-04-07
HK1165318A1 (en) 2012-10-05
US20170246116A1 (en) 2017-08-31
IL241122B (en) 2019-05-30
DE202007011825U1 (de) 2008-04-30
AP2009004770A0 (en) 2009-02-28
BR122016004010B8 (pt) 2021-05-25
ME01255B (me) 2013-06-20
US20130251796A1 (en) 2013-09-26
US20130251799A1 (en) 2013-09-26
US9492390B2 (en) 2016-11-15
CN105267170A (zh) 2016-01-27
RS52813B (en) 2013-10-31
CY1113141T1 (el) 2016-04-13
NZ608651A (en) 2014-07-25
KR20150082669A (ko) 2015-07-15
RS52401B (en) 2013-02-28
US20130259939A1 (en) 2013-10-03
PL2080514T3 (pl) 2011-09-30
HK1156845A1 (en) 2012-06-22
US9084816B2 (en) 2015-07-21
RS52402B (en) 2013-02-28
CN101583360A (zh) 2009-11-18
CN102657630A (zh) 2012-09-12
EP2080514B1 (en) 2011-02-23
US9775809B2 (en) 2017-10-03
US20230134700A1 (en) 2023-05-04
PL2292229T3 (pl) 2012-10-31
US20210000749A1 (en) 2021-01-07
HK1132189A1 (en) 2010-02-19
ATE499101T1 (de) 2011-03-15
US20210000747A1 (en) 2021-01-07
PE20191048A1 (es) 2019-08-06
US9486412B2 (en) 2016-11-08
CR20140340A (es) 2014-10-16
EP2384754B1 (en) 2013-03-20
DK2292230T3 (da) 2012-08-20
CA2661573A1 (en) 2008-02-28
CA2707204C (en) 2015-06-23
PL1897545T3 (pl) 2010-02-26
IL197214A (en) 2015-09-24
BRPI0714539A2 (pt) 2014-02-25
US20240115507A1 (en) 2024-04-11
US9545380B2 (en) 2017-01-17
TWI341213B (en) 2011-05-01
US20170128372A1 (en) 2017-05-11
CY1111896T1 (el) 2015-11-04
US9763933B2 (en) 2017-09-19
US10076498B2 (en) 2018-09-18
US20170319491A1 (en) 2017-11-09
SI2311459T1 (sl) 2012-10-30
JO2858B1 (en) 2015-03-15
ME01482B (me) 2014-04-20
US20150335584A1 (en) 2015-11-26
CN102688241A (zh) 2012-09-26
IL217792A (en) 2015-09-24
US20140030327A1 (en) 2014-01-30
JP2012136543A (ja) 2012-07-19
US9775808B2 (en) 2017-10-03
US20150037412A1 (en) 2015-02-05
JP2012167102A (ja) 2012-09-06
EP2399580B1 (en) 2013-04-03
CN107412179A (zh) 2017-12-01
PL2399580T3 (pl) 2013-12-31
PT1897545E (pt) 2009-12-16
HRP20130434T1 (en) 2013-06-30
HRP20110375T1 (hr) 2011-06-30
HK1165316A1 (en) 2012-10-05
US20210000748A1 (en) 2021-01-07
CL2017000669A1 (es) 2017-11-10
MX2009002023A (es) 2009-03-05
PT2080514E (pt) 2011-05-24
KR20090045381A (ko) 2009-05-07
US20090081290A1 (en) 2009-03-26
WO2008023261A1 (en) 2008-02-28
IL217790A0 (en) 2012-03-29
GT200900023BA (es) 2018-09-28
SI2399580T1 (sl) 2013-07-31
HK1154788A1 (en) 2012-05-04
EP2070538A1 (en) 2009-06-17
EP2070538B1 (en) 2010-12-01
EP2292229A1 (en) 2011-03-09
HK1246175A1 (zh) 2018-09-07
US11298322B2 (en) 2022-04-12
AR109796A2 (es) 2019-01-23
CY1113220T1 (el) 2016-04-13
IL217794A (en) 2015-09-24
US9492389B2 (en) 2016-11-15
PT2384754E (pt) 2013-05-24
CN103861111A (zh) 2014-06-18
CN105213345A (zh) 2016-01-06
CA2707204A1 (en) 2008-02-28
HRP20120613T1 (hr) 2012-08-31
PL2343071T3 (pl) 2013-12-31
CN105213345B (zh) 2019-04-19
KR101649838B1 (ko) 2016-08-19
HRP20130433T1 (en) 2013-06-30
DE602007002596D1 (de) 2009-11-12
DE602007010974D1 (de) 2011-01-13
IL241122A0 (en) 2015-11-30
US20150037411A1 (en) 2015-02-05
SI2292229T1 (en) 2012-09-28
UA96306C2 (ru) 2011-10-25
DK2080514T3 (da) 2011-05-16
KR20120105565A (ko) 2012-09-25
KR101455914B1 (ko) 2014-11-03
US20170319498A1 (en) 2017-11-09
US8815289B2 (en) 2014-08-26
EP2343071A1 (en) 2011-07-13
EA023807B1 (ru) 2016-07-29
MY153092A (en) 2014-12-31
PT2070538E (pt) 2011-03-02
CY1111897T1 (el) 2015-11-04
US20140024669A1 (en) 2014-01-23
CY1111887T1 (el) 2015-11-04
CR10691A (es) 2009-06-05
BRPI0714539B1 (pt) 2020-11-24
US20170128375A1 (en) 2017-05-11
PE20140854A1 (es) 2014-07-19
MY161079A (en) 2017-04-14
NZ597760A (en) 2013-04-26
PL2399579T3 (pl) 2013-12-31
HK1154789A1 (en) 2012-05-04
US20230310326A1 (en) 2023-10-05
US20150265599A1 (en) 2015-09-24
DK1897545T3 (da) 2010-02-08
KR20170118249A (ko) 2017-10-24
DK2070538T3 (da) 2011-03-21
RS52779B (en) 2013-10-31
CN102688241B (zh) 2017-04-12
EP2311459A1 (en) 2011-04-20
HK1165317A1 (en) 2012-10-05
US20150335582A1 (en) 2015-11-26
US9775812B2 (en) 2017-10-03
US20170128370A1 (en) 2017-05-11
US20130259938A1 (en) 2013-10-03
TN2009000059A1 (fr) 2010-08-19
US20150335583A1 (en) 2015-11-26
JP5069300B2 (ja) 2012-11-07
DK2399580T3 (da) 2013-06-24
JP2015044834A (ja) 2015-03-12
US11938225B2 (en) 2024-03-26
JP5373133B2 (ja) 2013-12-18
IN2015DN01813A (ru) 2015-07-10
PT2292230E (pt) 2012-08-28
DK2082742T3 (da) 2011-03-21
EP2399579B1 (en) 2013-04-03
US9775810B2 (en) 2017-10-03
ME01550B (me) 2014-04-20
EP2292229B1 (en) 2012-05-23
KR101496510B1 (ko) 2015-03-03
US20170128374A1 (en) 2017-05-11
KR20110119847A (ko) 2011-11-02
US20130251802A1 (en) 2013-09-26
EP1897545A1 (en) 2008-03-12
HRP20130444T1 (en) 2013-06-30
PE20080765A1 (es) 2008-06-13
PT2311459E (pt) 2012-09-26
KR101205579B1 (ko) 2012-11-28
ES2411695T3 (es) 2013-07-08
RS51678B (en) 2011-10-31
IL217787A0 (en) 2012-03-29
US20150265601A1 (en) 2015-09-24
IL217794A0 (en) 2012-03-29
EP2399579A1 (en) 2011-12-28
ES2357376T3 (es) 2011-04-25
RS52793B (en) 2013-10-31
CL2014001029A1 (es) 2014-09-12
EA031873B1 (ru) 2019-03-29
HK1138498A1 (en) 2010-08-27
US20140031381A1 (en) 2014-01-30
US20170319488A1 (en) 2017-11-09
US11826472B2 (en) 2023-11-28
EA201171403A1 (ru) 2012-05-30
IL217791A (en) 2015-09-24
JP2012229249A (ja) 2012-11-22
JP2012229250A (ja) 2012-11-22
US20170319489A1 (en) 2017-11-09
DK2343071T3 (da) 2013-05-13
US9763886B2 (en) 2017-09-19
JP6286491B2 (ja) 2018-02-28
PT2082742E (pt) 2011-03-02
EP2292230B1 (en) 2012-05-23
UA104745C2 (ru) 2014-03-11
US20170319495A1 (en) 2017-11-09
MX360849B (es) 2018-11-20
US20130251797A1 (en) 2013-09-26
RS51591B (en) 2011-08-31
PL2384754T3 (pl) 2013-12-31
EA200900343A1 (ru) 2009-08-28
DK2399579T3 (da) 2013-06-17
US8821929B2 (en) 2014-09-02
SI2399579T1 (sl) 2013-07-31
KR20120105566A (ko) 2012-09-25
ES2388615T3 (es) 2012-10-17
US20190000767A1 (en) 2019-01-03
HK1118225A1 (en) 2009-02-06
US20170128369A1 (en) 2017-05-11
PL2292230T3 (pl) 2012-10-31
CN102743355B (zh) 2014-12-24
US9101661B2 (en) 2015-08-11
IL217791A0 (en) 2012-03-29
CN102688213A (zh) 2012-09-26
US20180153814A1 (en) 2018-06-07
AR103463A2 (es) 2017-05-10
ES2358066T3 (es) 2011-05-05
US20170319492A1 (en) 2017-11-09
PT2343071E (pt) 2013-05-29
CN101583360B (zh) 2014-02-26
US20150028512A1 (en) 2015-01-29
KR20140049085A (ko) 2014-04-24
ES2417335T3 (es) 2013-08-07
MY146650A (en) 2012-09-14
KR101568100B1 (ko) 2015-11-12
CN103861111B (zh) 2017-04-12
EP2082742B1 (en) 2010-12-01
SI2070538T1 (sl) 2011-03-31
DK2384754T3 (da) 2013-05-06
CN107412179B (zh) 2020-09-04
US20130260015A1 (en) 2013-10-03
HRP20110130T1 (hr) 2011-03-31
US20170128373A1 (en) 2017-05-11
AT11571U1 (de) 2011-01-15
IL217792A0 (en) 2012-03-29
HK1154491A1 (en) 2012-04-27
HRP20110147T1 (hr) 2011-04-30
EP2082742A1 (en) 2009-07-29
BRPI0714539B8 (pt) 2021-05-25
US20170319494A1 (en) 2017-11-09
CY1110573T1 (el) 2015-04-29
US20130259940A1 (en) 2013-10-03
US20170065527A1 (en) 2017-03-09
SA07280459B1 (ar) 2011-07-20
CA2661573C (en) 2010-10-26
US20150335580A1 (en) 2015-11-26
IL241121A0 (en) 2015-11-30
US9492392B2 (en) 2016-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018311B1 (ru) Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик
JP6232025B2 (ja) 被覆不正改変抵抗性制御放出剤形
JP5964940B2 (ja) 制御放出性医薬剤形
AU2016206321C1 (en) Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic
NZ616600B2 (en) Tamper-resistant controlled release pharmaceutical dosage forms

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ MD

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ