ME01064B - Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik - Google Patents

Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik

Info

Publication number
ME01064B
ME01064B MEP-2009-348A MEP34809A ME01064B ME 01064 B ME01064 B ME 01064B ME P34809 A MEP34809 A ME P34809A ME 01064 B ME01064 B ME 01064B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
temperature
tablet
curing
tablets
polyethylene oxide
Prior art date
Application number
MEP-2009-348A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Richard Owen Mannion
William Henry Mckenna
Edward Patrick O'donnell
Haiyong Hugh Huang
Original Assignee
Purdue Pharma Lp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38754532&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01064(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Purdue Pharma Lp filed Critical Purdue Pharma Lp
Publication of ME01064B publication Critical patent/ME01064B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/02—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/80—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29B7/88—Adding charges, i.e. additives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C37/00—Component parts, details, accessories or auxiliary operations, not covered by group B29C33/00 or B29C35/00
    • B29C37/0025—Applying surface layers, e.g. coatings, decorative layers, printed layers, to articles during shaping, e.g. in-mould printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/32—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C43/52—Heating or cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B29C71/009—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor using gases without chemical reaction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B29C2035/046—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames dried air
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B29C2035/1658—Cooling using gas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2071/00—Use of polyethers, e.g. PEEK, i.e. polyether-etherketone or PEK, i.e. polyetherketone or derivatives thereof, as moulding material
    • B29K2071/02—Polyalkylene oxides, e.g. PEO, i.e. polyethylene oxide, or derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/25—Solid
    • B29K2105/251—Particles, powder or granules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0088—Molecular weight
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske oblike za doziranje, na primer, na oblike za doziranje rezistentne prema zloupotrebi koji sadrže opijatne analgetike, i na njihove procese proizvodnje, upotrebe i postupke tretmana.
STANJE TEHNIKE
Farmaceutski proizvodi su ponekad predmet zloupotrebe. Na primer, posmatrana doza opijatnog agonista može biti jača kada se ordinira parenteralno, u poređenju sa istom dozom kada se ordinira oralno. Neke formulacije se mogu zloupotrebiti tako da se opijatni agonist, sadržan u njima, može koristitina nedozvoljen način. Formulacije opijatnog agonista sa kontrolisanim oslobađanjem, oni koji zloupotrebljavaju lekove ponekad drobe ili podvrgavaju ekstrakciji sa rastvaračima (npr. etanol), tako da nakon oralne ili parenteralne upotrebe, opijat koji je u njima sadržan postaje za neposrednu upotebu.
Oblici za doziranje opijatnog agonista sa kontrolisanim oslobađanjem, koji mogu da oslobode deo opijata nakon izlaganja etanolu, mogu takođe da izazovu u pacijentu brže oslobađanje ove doze, nego što je predviđeno, ukoliko pacijent ne poštuje uputstvo za upotrebu i istovremeno koristi alkohol sa ovim oblikom za doziranje.
U stanju tehnike postoji stalna potreba za oralnim farmaceutskim oblicima za doziranje koji sadrže opijatni agonist, kod kojih neće doći do značajne promene svojstava u oslobađanju opijata, kada su isti u kontaktu sa alkoholom i/ili ako poseduju rezistentnost prema drobljenju.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Predmet nekih realizacija ovog pronalaska je davanje oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem koji sadrži aktivni agens, kao što je opijatni analgetik, a koji je otporan na zloupotrebu.
Predmet nekih realizacija ovog pronalaska je davanje oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem koji sadrži aktivni agens, kao što je opijatni analgetik, a koji je otporan na drobljenje.
Predmet nekih realizacija ovog pronalaska je davanje oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem koji sadrži aktivni agens, kao što je opijatni analgetik, a koji je otporan na ekstrakciju alkoholom i raubovanje doze, kada se istovremeno koristi sa ili u kontaktu sa alkoholom.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje, koji sadrži formulaciju matrice sa produženim oslobađanjem u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačno znce može da se zgnječi bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle ovog gnječenja, a koja nije veća od oko 60% debljine te tablete ili pojedinačnog zrnca pre nego što su zgnječeni, pri čemu pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), pri 100 o/min,
u 900 mL simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SŽF), na 37º C, koju karakteriše procenat oslobođene aktivne supstance tokom 0,5 sati rastvaranja, koji ne odstupa više od oko 20% od odgovarajuće brzine oslobađanja in vitro referentne tablete ili referentnih zrnaca koji nisu zgnječeni.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje, koji sadrži formulaciju matrice sa produženim oslobađanjem u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačno znce može da se zgnječi bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle ovog gnječenja, koja nije veća od oko 60% debljine te tablete ili pojedinačnog zrnca pre nego što su zgnječeni, pri čemu ova zgnječena ili nezgnječena tableta ili zgnječena ili nezgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), pri 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% etanol, na 37º C, koju karakteriše procenat oslobođene aktivne supstance tokom 0,5 sati rastvaranja, koji ne odstupa više od oko 20% od odgovarajuće brzine oslobađanja in vitro, merene u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), pri 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SŽF), na 37º C, bez alkohola, ako se koriste zgnječena ili nezgnječena referentna tableta ili zgnječna ili nezgnječena referentna zrnca, respektivno.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koju čini najmanje:
(1) najmanje jedan polietilen-oksid koji ma, na osnovu reoloških merenja, približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) najmanje jedan aktivni agens; a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas % polietilen-oksida.
U skladu sa nekim ovakvim realizacijama, aktivni agens je oxycodone hidrohlorid, a kompozicija sadrži više od oko 5 mas% oxycodone hidrohlorida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koju čini najmanje:
(1) najmanje jedan aktivni agens;
(2) najmanje jedan polietilen-oksid koji ima, na osnovu reoloških merenja, molarnu masu od najmanje 1,000.000; i
(3) najmanje jedan polietilen-oksid koji ima, na osnovu reoloških merenja, molarnu masu manju od 1,000,000.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji se sastoji najmanje od koraka: .
(a) kombinovanja bar
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju;
(b) oblikovanja ove kompozicije uz formiranje formulacije matrice za produženo oslobađanje; i
(c) očvršćavanja pomenute formulacije matrice za produženo oslobađanje, koje se sastoji najmanje od koraka očvršćavanja, podvrgavanjem formulacije matrice za produženo oslobađanje temperaturi koja je najmanje jednaka temperaturi omekšavanja pomenutog polietilen-oksida, tokom perioda vremena od najmanje oko 1 min.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji se sastoji najmanje od koraka:
(a) kombinovanja bar
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju;
(b) oblikovanja ove kompozicije, formirajući formulaciju matrice za produženo oslobađanje; i
(c) očvršćavanja pomenute formulacije matrice za produženo oslobađanje, koje se sastoji najmanje od koraka očvršćavanja, pri čemu se pomenuti polietilen-oksid bar delimično istopi.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, koja sadrži aktivni agens u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina te tablete ili tog pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, koju karakteriše procenat količine oslobođenog aktivnog sastojka, tokom 0,5 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 20% od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja nezgnječene referentne tablete ili referentnih zrnaca..
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje koja sadrži aktivni agens u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca i nezgnječena referentna tableta ili referentna zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, između oko 5 i oko 40 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje koja sadrži aktivni agens u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu zgnječena ili nezgnječena tableta ili zgnječena ili nezgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% etanol, na 3⁰CC, koju karakteriše procenat količine oslobođenog aktivnog sastojka, tokom 0,5 h rastvaranja, koji ne odstupa više od oko 20 % od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja, merene u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, bez etanola, koristeći zgnječenu ili nezgnječenu referentnu tabletu ili zgnječena ili nezgnječena referentna zrnca, respektivno.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje koja sadrži aktivni agens u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu zgnječena ili nezgnječena tableta ili zgnječena ili nezgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% ili 0% etanola, na 37ºC, je između oko 5 i oko 40 mas% oslobođenog aktivnog agensa, posle 0.5 h.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, koji se bira između opijatnih analgetika; a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 10 mg oxycodone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 85 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 15 mg ili 20 mg oxycodone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje,
a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 40 mg oxycodone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 65 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 60 mg ili 80 mg oxycodone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 60 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 8 mg hydromorphone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 94 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 12 mg hydromorphone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 92 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 32 mg hydromorphone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 90 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog aktivnog agensa koji se bira između opijatnih
analgetika;
(2) najmanje jednog polietilen-oksida, koji ima, na osnovu reoloških
merenja, molarnu masu od najmanje 1,000.000; i
(3) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu manju od 1,000,000.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 800,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa koji se bira između opijatnih analgetika;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa;
a pri tome ova formulacija matrice za produženo oslobađanje, kada se podvrgne testu utiskivanja, ima silu stvaranja naprsline od najmanje oko 110 N.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa;
a pri tome ova formulacija matrice za produženo oslobađanje, kada se podvrgne testu utiskivanja, ima "rastojanje duž dubine prodiranja naprsline” od najmanje oko 1.0 mm.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na postupak tretmana, pri čemu se oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, koji sarži opijatni analgetik, ordinira pacijentu kome je to potrebno, za tretman bola.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu oblika za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, koji sadrži opijatni analgetik, za proizvodnju leka za tretman bola.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu polietilen-oksida visoke molarne mase koji ima, na osnovu reoloških merenja, približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, kao materijala za formiranje matrice, u proizvodnji čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži aktivnu komponentu koja se bira između opijata, dajući tom čvrstom oralnom obliku za doziranje sa produženim oslobađanjem rezistentnost prema ekstrakciji sa alkoholom.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji se sastoji najmanje od koraka:
(a) kombinovanja bar
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000, i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju;
(b) oblikovanja ove kompozicije da se formira formulacija matrice za produženo oslobađanje; i
(c) očvršćavanja pomenute formulacije matrice za produženo oslobađanje, koje se sastoji od najmanje jednog koraka očvršćavanja, podvrgavanjem formulacije matrice za produženo oslobađanje temperaturi koja je najmanje jednaka temperaturi omekšavanja pomenutog polietilen-oksida, tokom perioda vremena od najmanje 5 min.
U skladu sa nekim realizacijama ovog pronalaska čvrsti farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem upotrebljava se kao supozitorija.
Termin “produženo oslobađanje” kako se definiše se za potrebe ovog pronalaska, odnosi se na proizvode koji se formulišu za pravljenje leka koji je nakon gutanja dostupan tokom produženog perioda vremena, čime se omogućava smanjenje
učestalosti doziranja, u poređenju sa lekom koga predstavlja konvencionalni oblik za doziranje (npr. kao rastvor ili oblik za doziranje sa neposrednim oslobađanjem).
Termin “neposredno oslobađanje”, kako se definiše za potrebe ovog pronalaska, se odnosi na proizvode koji su formulisani tako da omoguće leku da se rastvara u gastrointestinalnim sadržajima bez namere za odlaganjem ili produžavanjem rastvaranja ili absorpcije tog leka.
Termin “čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem” odnosi se na oblik za ordiniranje koji sadrži jediničnu dozu aktivnog agensa u obliku za produženo oslobađanje, kao što je “formulacija matrice za produženo oslobađanje” i opciono druge adjuvante i aditive, koji su konvencionalni u stanju tehnike, kao što su zaštitna obloga ili neka kapsula i slično, i opciono bilo koja dodatna svojstva ili komponente, koji se koriste u takvom obliku za doziranje. Ukoliko se specifično ne naglasi, termin “čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem” se odnosi na pomenuti oblik za doziranje u nedirnutom obliku, tj. pre bilo kakve zloupotrebe. Farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem može biti, na primer, tableta koja sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, ili kapsula koja sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje u obliku zrnaca. Ovaj “farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem” može sadržati jedan deo aktivnog agensa u obliku za produženo oslobađanje, a drugi deo aktivnog agensa u obliku za neposredno oslobađanje, npr. kao sloja aktivnog agensa za neposredno oslobađanje koji okružuje oblik za doziranje, ili neku komponentu za neposredno oslobađanje uključenu u oblik za doziranje.
Termin “formulacija matrice za produženo oslobađanje” definiše se za potrebe ovog pronalaska tako što oblikovani čvrsti oblik kompozicije sadrži najmanje jedan aktivni agens i najmanje jedan sastojak koji daje svojstvo produženog oslobađanja, kao što je materijal matrice za produženo oslobađanje, kao što je npr. polietilen-oksid visoke molarne mase. Ova kompozicija može opciono sadržati više od ovakva dva
jedinjenja, naime i druge aktivne agense i dodatne retardante i/ili druge materijale, uključujući, ali bez ograničavanja, polietilen-okside niske molarne mase, i druge adjuvante i aditive, koji su konvencionalni u stanju tehnike.
Termin "bioekvivalent/bioekvivalentnost", kako se definiše za potrebe ovog pronalaska, odnosi se na oblik za doziranje koji obezbeđuje srednje geometrijske vrdnosti za Cmax, AUCt, i AUCmf za aktivni agens, pri čemu 90% intervali pouzdanosti, procenjeni za odnos (testirani/referentni) padaju unutar opsega 80.00% do 125.00%. Poželjno je da srednje vrednosti za Cmax, AUCt i AUCinf padaju unutar opsega od 80.00% do 125.00%, određivani u stanjima i punog i praznog stomaka.
Termin "polietilen-oksid” definiše se za potrebe ovog pronalaska tako što ima molarnu masu od najmanje 25,000, merenu na konvencionalan način u stanju tehnike, a poželjno da ima molarnu masu od najmanje 100,000. Kompozicije sa nižom molarnom masom se obično navode kao polietilenglikoli.
Termin "polietilen-oksid visoke molarne mase", se definiše za potrebe ovog pronalaska tako što ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000. Za potrebe ovog pronalaska približna molarna masa se dobija na osnovu reoloških merenja. Polietilen-oksid se smatra da ima približnu molarnu masu od 1,000,000 kada 2 mas% rastvor u vodi pomenutog polietilen-oksida, koristeći Brookfield-ov viskozimetar, Model RVF, osovina No. 1, sa 10 o/min, na 25 °C, pokazuje opseg viskoznosti od 400 do 800 mPa s (cP). Polietilen-oksid se smatra da ima približnu molarnu masu 2,000,000, kada 2 mas% rastvor u vodi pomenutog polietilen-oksida, koristeći Brookfield-ov viskozimetar, Model RVF, osovina No. 3, sa 10 o/min, na 25 °C, pokazuje opseg viskoznosti od 2000 do 4000 mPa s (cP). Polietilen-oksid se smatra da ima približnu molarnu masu 4,000,000 kada 1 mas% rastvor u vodi pomenutog polietilen-oksida, koristeći Brookfield-ov viskozimetar, Model RVF, osovina No. 2, sa 2 o/min, na 25 °C, pokazuje opseg viskoznosti od 1650 do 5500 mPa s (cP). Polietilen-oksid se smatra da ima približnu molarnu masu 5,000,000 kada 1 mas% rastvor u vodi pomenutog polietilen-oksida, koristeći Brookfield-ov
viskozimetar, Model RVF, osovina No. 2, sa 2 o/min, na 25 °C, pokazuje opseg viskoznosti od 5500 do 7500 mPa s (cP). Polietilen-oksid se smatra da ima približnu molarnu masu 7,000,000 kada 1 mas% rastvor u vodi pomenutog polietilen-oksida, koristeći Brookfield-ov viskozimetar, Model RVF, osovina No. 2, sa 2 o/min, na 25ºC, pokazuje opseg viskoznosti od 7500 do 10,000 mPa s (cP). Polietilen-oksid se smatra da ima približnu molarnu masu 8,000,000 kada 1 mas% rastvor u vodi pomenutog polietilen-oksida, koristeći Brookfield-ov viskozimetar, Model RVF, osovina No. 2, sa 2 o/min, na 25ºC, pokazuje opseg viskoznosti od 10,000 do 15,000 mPa s (cP). U pogledu polietilen-oksida niže molarne mase; polietilen-oksid se smatra da ima približnu molarnu masu 100,000 kada 5 mas% rastvor u vodi pomenutog polietilen-oksida, koristeći Brookfield-ov viskozimetar, Model RVT, osovina No. 1, sa 50 o/min, na 25ºC, pokazuje opseg viskoznosti od 30 do 50 mPa s (cP), a polietilen-oksid se smatra da ima približnu molarnu masu 900,000 kada 5 mas% rastvor u vodi pomenutog polietilen-oksida, koristeći Brookfield-ov viskozimetar, Model RVF, osovina No. 2, sa 2 o/min, na 25ºC, pokazuje opseg viskoznosti od 8800 do 17,600 mPa s (cP)
Termin "polietilen-oksid niske molarne mase" definiše se za potrebe ovog pronalaska tako što, na osnovu reoloških merenja pomenutih gore, ima približnu molarnu masu manju od 1,000,000.
Termin "direktno komprimovanje" definiše se za potrebe ovog pronalaska tako što se odnosi na proces tabletiranja, pri čemu se tableta, ili bilo koji drugi komprimovani oblik za doziranje, pravi u procesu koji se sastoji od koraka suvog mešanja jedinjenja i komprimovanja suve blende da se formira oblik za doziranje, npr. upotrebom difuzione blende i/ili procesa konvektivnog mešanja (videti npr. "Guidance for lndustry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum”).
Termin “sloj slobodno pokretnih tableta”, kako se definiše za potrebe ovog pronalaska, odnosi se na šaržu tableta koje se održavaju u kretanju, relativno jedna
prema drugoj, kao na primer u aparatu za oblaganje, pri pogodnoj brzini rotacije ili u fluidizacionom sloju tableta. Poželjno je da sloj slobodno pokretnih tableta smanjuje ili sprečava lepljenje tableta jedne sa drugom.
Termin “gnječenje” i srodni termini koji se koriste u kontekstu gnječenja tableta ili drugih oblika za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, označava da je tableta podvrgnuta sili, primenjenoj iz pravca suštinski vertikalnog na prečnik, i suštinski poravnatog sa debljinom, npr. tablete. Ova sila se može primeniti pomoću obične prese nalik sečivu (ukoliko se izričito drugačije ne naglasi) do mere neophodne da se postigne ciljana zgnječena/smanjena debljina. U skladu sa nekim realizacijama ovog pronalaska ovo gnječenje ne dovodi do kidanja tablete u komade, međutim može doći do krunjenja i stvaranja pukotina po ivicama. Ova zgnječenost se opisuje preko debljine,zgnječene tablete, u poređenju sa debljinom nezgnječene tablete, iskazane u % debljine, računato prema debljini nezgnječene tablete. Osim tableta, ovo gnječenje se može primeniti na bilo koju formu oblika za doziranje, pri čemu se sila primenjuje iz pravca suštinski poravnatog sa najamnjim prečnikom (tj. debljinom) te forme, kada je ta forma različita od sferne, a iz bilo kog pravca kada je ta forma sferna. Zgnječenost se tada opisuje preko debljine/najmanjeg prečnika zgnječene forme, u poređenju sa debljinom/najmanjim prečnikom nezgnječene forme, iskazano u % debljine, na osnovu debljine/najmanjeg prečnika nezgnječene forme, ukoliko početna forma nije sferna, ili u % debljine, na osnovu nezgnječenog prečnika, ukoliko je početna forma sferna. Ova debljina se meri pomoću nekog uređaja za merenje debljine (npr., digitalni instrument za merenje debljine ili digitalni nonijus). Na Slikama 4 do 6 prikazane su tablete koje su zgnječene pomoću stone prese sa sečivom. Početna forma tableta je prikazana na Slikama 1 do 3, na levoj strani fotografije.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, pored korišćenja stone prese, može se koristiti i čekić za gnječenje tableta/oblika za doziranje. Pri ovakvom procesu gnječenja čekićem se udara ručno, iz pravca koji je suštinski poravnat sa debljinom, npr. tablete. Zgnječenost se tada takođe opisuje preko debljine/najmanjeg prečnika zgnječene forme, u poređenju sa nezgnječenom formom, iskazano u % debljine, na
osnovu debljine/najmanjeg prečnika nezgnječene forme, ukoliko početna forma nije sferna, ili u % debljine, u odnosu na nezgnječeni prečnik, ukoliko je forma sferna. Debljina se meri upotrebom nekog aparata za merenje debljine (npr., digitalnog instrumenta za merenje debljine ili digitalnog nonijusa).
Nasuprot, kada se iskazuje jačina na kidanje ili obavlja test tvrdoće tablete, kao što je opisano u "Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18th izdanje, 1990, glava 89, "Oral Solid Dosage Forms”, strane 1633-1665, koje je ovde priključeno kroz citat, upotrebom aparata, model Schleuniger Apparatus, tableta/oblik za doziranje se stavlja između para ravnih ploča, postavljenih paralelno, pa se presuje pomoću ovih ravnih ploča, tako da se sila primenjuje suštinski vertikalno na debljinu, a suštinski poravnata sa prečnikom tablete, čime se smanjuje prečnik u tom pravcu. Ovaj smanjeni prečnik sa opisuje kao % prečnika, na osnovu prečnika tablete pre obavljanja testa jačine na kidanje. Jačina na kidanje ili tvrdoća tablete se definiše kao sila pri kojoj se testirana tableta/oblik za doziranje kida. Tablete/oblici za doziranje koji se ne kidaju, ali koji se deformišu usled primenjene sile, smatraju se otpornim na kidanje sa posmatranom silom.
Sledeći test za kvantitativno iskazivanje jačine tableta/oblika za doziranje je test sa utiskivanjem, koji koristi aparat Texture Analyzer, kao što je model TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairvievv Road, Scarsdale, NY 10583). U ovom postupku, tablete/oblici za doziranje se stavljaju na vrh stalka od nerđajućeg čelika, sa blago konkavnom površinom, pa se zatim probijaju pomoću padajuće probe aparata Texture Analyzer, kao što je model TA-8A, koju čini kugla od nerđajućeg čelika prečnika oko 3 mm. Pre početka merenja, tablete se poravnaju direktno ispod probe, tako da padajuća proba probija tabletu po sredini, tj. u centru tablete, i to tako da se se sila padajuće probe primenjuje suštinski vertikalno na prečnik i suštinski poravnato sa debljinom tablete. Prvo, proba aparata Texture Analyzer počinje da se kreće prema uzorku tablete prethodno-testiranom brzinom. Kada proba dodirne površinu tablete, a dostigne se sila startovanja, proba nastavlja njeno kretanje testiranom brzinom i prodire u tabletu. Za svaku dubinu prodiranja
probe, koja će se nakon toga iskazati kao "rastojanje”, izmeri se odgovarajuća sila, a podaci sakupljaju. Kada proba dostigne željenu maksimalnu dubinu prodiranja, ona menja smer i pokreće se nazad testiranom brzinom, da bi se mogli sakupiti sledeći podaci. Sila naprsline se definiše kao sila prvog lokalnog maksimuma dostignutog na odgovarajućem dijagramnu sila/rastojanje, a izračunava se upotrebom softvera, na primer Texture Analyzer softvvare “Texture Expert Exceed, Version 2.64 English”. Bez želje vezivanja za bilo kakvu teoriju, smatra se da do strukturnog oštećenja tablete/oblika za doziranje dolazi u obliku naprsline. Međutim, naprsle tablete/oblici za doziranje, u skladu sa nekim realizacijama ovog pronalaska, ostaju kohezivne, što pokazuje nastavak otpornosti prema padajućoj probi. Odgovarajuće rastojanje na prvom lokalnom maksimumu se zatim definiše kao rastojanje "dubine prodiranja naprsline”.
Za svrhe nekih realizacija ovog pronalaska, termin “jačina na kidanje” se odnosi na tvrdoću tableta/oblika za doziranje, koja se, poželjno je, meri korišćenjem aparata, model Schleuniger apparatus, pri čemu termin “sila naprsline” odražava jačinu tableta/oblika za doziranje, koja se poželjno meri testom utiskivanja, koristeći aparat Texture Analyzer.
Sledeći parametar formulacija matrice za produženo oslobađanje, koji se može izvesti iz testa utiskivanja, opisanog gore, je rad formulacije matrice za produženo oslobađanje upotrebljen u testu utiskivanja, opisanom gore. Vrednost ovog rada odgovara integralu sile po rastojanju.
Termin “otporan na drobljenje”, kako se definiše za potrebe nekih realizacija ovog pronalaska, odnosi se na oblike za doziranje koji se mogu najmanje zgnječiti bez kidanja, pomoću stone prese kao što je opisano gore, na ne više od oko 60% debljine, poželjno ne više od oko 50% debljine, poželjnije na ne više od oko 40% debljine, još poželjnije na ne više od oko 30% debljine, a najpoželjnije na ne više od oko 20% debljine, 10% debljine, ili 5% debljine.
Za potrebe nekih realizacija ovog pronalaska, oblici za doziranje se smatraju “rezistentnim prema ekstrakciji alkoholom”, kada posmatrani oblik za doziranje daje brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% etanol, na 37ºC, koju karakteriše procenat oslobođene aktivne supstance za 0. 5 h, poželjno za 0. 5 i 0. 75 h, poželjnije za 0. 5, 0. 75 i 1 h, još poželjnije za 0. 5, 0. 75, 1 i 1. 5 h, a najpoželjnije za 0. 75, 1, 1. 5 i 2 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 20 % ili poželjno ne više od oko 15 %, u svakom pomenutom vremenu, od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja, merene u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, bez etanola.
Termin “rezistentan prema zloupotrebi”, za potrebe ovog pronalaska, odnosi se na oblike za doziranje koji pružaju rezistentnost prema drobljenju ili rezistentnost prema ekstrakciji alkoholom, a poželjno obe, kako su definisani gore, a mogu posedovati i dodatne karakteristike protiv zloupotrebe.
Za potrebe ovog pronalaska, termin "aktivni agens" se definiše kao farmaceutski aktivna supstanca, koja obuhvata, ali bez ograničavanja, opijatne analgetike.
Za potrebe ovog pronalaska, termin “opijatni analgetik” obuhvata pojedinačna jedinjenja i kompozicije jedinjenja, koji se biraju iz grupe opijata, a koji pružaju analgetički efekat, kao što ga daje pojedinačni opijatni agonist, ili neka kombinacija opijatnih agonista, jedan pojedinačno pomešan opijatni agonist-antagonist, ili kombinacija pomešanih opijatnih agonista-antagonista, ili jedan pojedinačni parcijalni opijatni agonist, ili kombinacija parcijalnih opijatnih agonista, pomešani opijatni agonist-antagonisti i parcijalni opijatni agonisti sa jednim ilii više opijatnih antagonista, njihovih stereoizomera, etara ili estara, soli, hidrata i solvata, kompozicije bilo kojih od prethodno pomenutih, i slično.
Ovaj pronalazak, koji je ovde opisan, specifično obuhvata upotrebu opijatnih analgetika u obliku bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Farmaceutski prihvatljive soli su, ali bez ograničavanja, neorganske soli, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat, i slično; soli organskih kiselina, kao što su formijat, acetat, trifluoroacetat, maleat, tartrat i slično; sulfonati, kao što su metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, i slično; soli aminokiselina, kao što su arginat, asparginat, glutamat i slično, i soli metala, kao što su natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so, i slično; zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijumova so, magnezijumova so, i slično; soli organskih amina, kao što su so trietilamina, so piridina, so pikolina, so etanolamina, so trietanolamina, so dicikloheksilamina, so N,N'-dibenziletilenediamina, i slično.
Opijati, koji se koriste u skladu sa ovim pronalaskom, mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara, i mogu davati enantiomere, dijastereomere ili druge stereoizomerne oblike. Ovaj pronalazak takođe podrazumeva upotrebu svih tih mogućih oblika, kao i njihovih racemskih i razdvojenih oblika i njihovih kompozicija. Ako jedinjenja, koja su ovde opisana, sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, namera je da obuhvataju i E i Z geometrijske izomere. Isto tako, svi tautomeri su ouhvaćeni ovim pronalaskom.
Kako se ovde koristi, termin "stereoizomeri" je opšti termin za sve izomere pojedinačnih molekula, koji se razlikuju samo po orijentaciji njihovih atoma u prostoru. On obuhvata enantiomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra, koji se jedan prema drugom ne odnose kao predmet i lik u ogledalu (dijastereomeri).
Termin "hiralni centar" se odnosi na atom ugljenika sa kojim su spojene četiri različite grupe.
Termin "enantiomer", ili "enantiomerni", odnosi se na molekul koji se ne može preklopiti sa njegovim likom u ogledalu, pa je stoga optički aktivan, pri čemu enantiomer rotira ravan polarizovane svetlosti u jednom smeru, a njegov lik u ogledalu rotira ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru.
Termin "racemski" se odnosi na smešu jedankih delova enantiomera, koja je optički neaktivna.
Termin "razdvajanje" se odnosi na izdvajanje ili koncentrisanje ili osiromašenje jednog od dva enantiomerna oblika nekog molekula.
Opijati agonisti, korisni za ovaj pronalazak su, ali bez ograničavanja, alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetilthiambutene, dioxaphetyl butyrat, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, etilmetilthiambutene, etilmorphine, etonitazene, etorphine, dihydroetorphine, fentanyl i derivati, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, metopon, morphine, myrophine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, nalbuphene, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenoperidine, piminodine, piritramide, propheptazine, promedol, properidine, propoxyphene, sufentanil, tilidine, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, smeše bilo kog od prethodnih, i slično.
Opijatni antagonisti, korisni u kombinaciji sa opijatnim agonistima opisanim gore, su npr. naloxone, naltrexone i nalmephene ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, smeše bilo kog od prethodnih, i slično.
U nekim realizacijama upotrebljava se npr. kombinacija oxycodone HCI i naloxone HCI, u odnosu 2:1.
U nekim realizacijama, opijatni anagletik se bira između codeine, morphine, oxycodone, hydrocodone, hydromorphone ili oxymorphone, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata, smeša bilo kog od prethodnih, i slično.
U nekim realizacijama, opijatni analgetik je oxycodone, hydromorphone ili oxymorphone ili neka njihova so, kao što je npr. hidrohlorid. Oblik za doziranje sadrži od oko 5 mg do oko 500 mg oxycodone hidrohlorida, od oko 1 mg do oko 100 mg hydromorphone hidrohlorida, ili od oko 5 mg do oko 500 mg oxymorphone hidrohlorida. Ukoliko se koriste druge soli, derivati ili oblici, mogu se koristiti ekvimolarne količine bilo koje druge farmaceutski prihvatljive soli ili derivata ili oblika, uključujući ali bez ograničavanja, hidrate i solvate ili slobodne baze. Oblik za doziranje sadrži npr. 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, ili 80 mg, 90 mg, 120 mg ili 160 mg oxycodone hidrohlorida ili ekvimolarne količine bilo koje druge farmaceutski prihvatljive soli, derivata ili oblika, uključujući, ali bez ograničavanja, hidrate i solvate ili slobodnu bazu. Ovaj oblik za doziranje sadrži npr. 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30, mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, ili 80 mg, 90 mg, 120 mg ili 160 mg oxymorphone hidrohlorida ili ekvimolarne količine bilo koje druge farmaceutski prihvatljive soli, derivata ili oblika, uključujući, ali bez ograničavanja, hidrate i solvate ili slobodnu bazu. Ovaj oblik za doziranje sadrži npr. 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg ili 64 mg hydromorphone hidrohlorida ili ekvimolarnekoličine bilo koje druge farmaceutski prihvatljive soli, derivata ili oblika, uključujući, ali bez ograničavanja, hidrate i solvate ili slobodnu bazu.
U WO 2005/097801º1, US 7,129,248 B2 i US 2006/0173029 A1, a svi su ovde priključeni kroz citat, opisan je proces za dobijanje oxycodone hidrohlorida, koji ima nivo 14-hidroksikodeinona manji od oko 25 ppm, poželjno manji od oko 15 ppm,
manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm, poželjnije manji od oko 2 ppm, manji od oko 1 ppm, manji od oko 0.5 ppm, ili manji od oko 0.25 ppm.
Termin “ppm”, kako se ovde koristi, označava “delove na milion”. U pogledu 14-hidroksikodeinona, “ppm” označava delove na milion 14-hidroksikodeinona, određenije u uzorku proizvoda. Nivo 14-hidroksikodeinona se može odrediti bilo kojim postupkom, poznatim u stanju tehnike, poželjno pomoću analize HPLC, uz upotrebu detekcije pomoću UV.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, gde aktivni agens predstavlja oxycodone hidrohlorid, oxycodone hidrohlorid se koristi tako da ima nivo 14-hidroksikodeinona manji od oko 25 ppm, poželjno manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm, poželjnije,manji od oko 2 ppm, manji od oko 1 ppm, manji od oko 0.5 ppm ili manji od oko 0.25 ppm.
U nekim drugim realizacijama, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu se koristiti drugi terapeutski agensi, bilo u kombinaciji sa opijatima ili umesto opijata. Primeri ovakvih terapeutskih agenasa su antihistamini (npr. dimenhydrinat, diphenhydramin, chlorpheniramin i dexchlorpheniramin maleat), ne-steroidni anti-inflamatorni agensi (npr. naproxen, diclofenac, indomethacin, ibuprofen, sulindac, Cox-2 inhibitori) i acetaminophen, anti-emetici (npr. metoclopramide, metilnaltrexone), anti-epileptici (npr. phenytoin, meprobmate i nitrazepam), vazodilatatori (npr. nifedipine, papaverine, diltiazem i nicardipine), anti-tusivni agensi i ekspektoranti (npr. codeine fosfat), anti-astmatici (npr. theophylline), antacidi, anti-spazmodici (npr. atropine, scopolamin), antidiabetici (npr. insulin), diuretici (npr. etakrinska kiselina, bendrofluthiazide), anti-hipotenzivi (npr. propranolol, clonidine), antihipertenzivi (npr. clonidine, metildopa), bronhodilatatori (npr. albuterol), steroidi (npr. hydrocortisone, triamcinolone, prednisone), antibiotici (npr. tetracycline), antihemoroidali, hipnotici, psihotropici, antidiareali, mukolitici, sedativi, dekongestanti (npr. pseudoephedrine), laksativi, vitamini, stimulanti (uključujući suzbijače apetita, kao što je
fenilpropanolamin) i kanabinoidi, kao i farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati istih.
U nekim realizacijama, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu Cox-2 inhibitora kao aktivnih agensa, u kombinaciji sa opijatnim analgeticima, ili umesto opijatnih alagetika, na primer, upotreba Cox-2 inhibitora, kao što je meloxicam (4-hidroksi-2-metil-/V-(5-metil-2-tiazolil)-2/7-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1 -dioksid), kao što je opisano u U.S. Serial No. 10/056,347 i 11/825,938, koji su ovde priključeni kroz citat, nabumetone (4-(6-metoksi-2-naftil)-2-butanon), kao što je opisano u U.S. Serial No. 10/056,348, koji je ovde priključen kroz citat, celecoxib (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid), kao što je opisano u U.S. Serial No. 11/698,394, koji je ovde priključen kroz citat, nimesulide (N-(4-Nitro-2-fenoksifeniljmetansulfonamid), kao što je opisano u U.S. Serial No. 10/057,630, koji je ovde priključen kroz citat, i N-[3-(formilamino)-4-okso-6-fenoksi-4H-1-benzopiran-7-il] metansulfonamid (T-614), kao što je opisano u U.S. Serial No. 10/057,632, koji je ovde priključen kroz citat.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na oblike za doziranje koji koriste aktivne agense, kao što su na primer, benzodiazepini, barbiturati ili amfetamini. Ovi se mogu kombinovati sa respektivnim antagonistima.
Termin “benzodiazepini” se odnosi na benzodiazepine i lekove koji su derivati benzodiazepina, koji su u stanju smire centralni nervni sistem. Benzodiazepini su, ali bez ograničavanja, alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxide, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilphenidate, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, i njihove smeše. Antagonisti benzodiazepina, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku, su ali bez ograničavanja, flumazenil, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati.
Barbiturati se odnose na sedativno-hipnotičke lekove, koji se izvode iz barbiturine kiseline (2,4,6-trioksoheksahidropirimidin). Barbiturati su, ali bez ograničavanja, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, methohexital, mephobarbital, metharbital, pentobarbital, phenobarbital, secobarbital, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, i njihove smeše. Antagonisti barbiturata, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku, su ali bez ograničavanja, amphetamini, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati.
Stimulanti se odnose na lekove koji stimulišu centralni nervni sistem. Stimulanti su, ali bez ograničavanja, amfetamini, kao što su amphetamin, kompleks dextroamphetamin smola, dextroamphetamin, methamphetamin, metilphenidate, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, i njihove smeše. Antagonisti stimulanata, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku su, ali bez ograničavanja, benzodiazepini, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, opisani ovde.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.1, pre (leva strana) i posle (desna strana) testa jačine na kidanje, u kome je korišćen instrument, model Schleuniger Model 6D apparatus.
Slika 2 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.2 pre (leva strana) i posle (desna strana) testa jačine na kidanje, u kome je korišćen instrument, model Schleuniger Model 6D apparatus.
Slika 3 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.3, pre (leva strana) i posle (desna strana) testa jačine na kidanje, u kome je korišćen instrument, model Schleuniger Model 6D apparatus.
Slika 4 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.1 posle gnječenja sa ručnom Stonom presom Carver (hidraulična, model #3912).
Slika 5 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.2 posle gnječenja sa ručnom Stonom presom Carver (hidraulična, model #3912).
Slika 6 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.3 posle gnječenja sa ručnom Stonom presom Carver (hidraulična, model #3912).
Slika 7 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.1 posle 10 ručno obavljenih udaraca čekićem.
Slika 8 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.2 posle 10 ručno obavljenih udaraca čekićem.
Slika 9 je fotografija koja prikazuje pogled odozgo (pogled je poravnat sa debljinom tablete) tableta iz Primera 7.3 posle 10 ručno obavljenih udaraca čekićem.
Slika 10 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
13.1.
Slika 11 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
13.2.
Slika 12 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
13.3.
Slika 13 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
13.4.
Slika 14 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
13.5.
Slika 15 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
14.1.
Slika 16 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
14.2.
Slika 17 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
14.3.
Slika 18 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
14.4.
Slika 19 je dijagam koji prikazuje profil temperature procesa očvršćavanja u Primeru
14.5.
Slika 20 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 13.1 (očvršćavanom 30 min, neobloženom).
Slika 21 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 13.2 (očvršćavanom 30 min, neobloženom).
Slika 22 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 13.3 (očvršćavanom 30 min, neobloženom).
Slika 24 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 13.5 (očvršćavanom 30 min, neobloženom).
Slika 25 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 17.1 (očvršćavanom 15 min na 72°C, obloženom).
Slika 26 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 18.2 (očvršćavanom 15 min na 72°C, obloženom).
Slika 27 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 14.1 (očvršćavanom 1 h, obloženom).
Slika 28 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 14.2 (očvršćavanom 1 h, obloženom).
Slika 29 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 14.3 (očvršćavanom 1 h, obloženom).
Slika 30 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 14.4 (očvršćavanom 1 h, obloženom).
Slika 31 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 14.5 (očvršćavanom 1 h, obloženom).
Slika 32 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 16.1 (očvršćavanom 15 min, obloženom).
Slika 33 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 20, obavljenog sa tabletom iz Primera 16.2 (očvršćavanom 15 min, obloženom).
Slika 34 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 21, obavljenog sa tabletom iz Primera 16.1 (očvršćavanom 15 min, obloženom) i sa komercijalnom tabletom Oxycontin™ od 60 mg.
Slika 35 je dijagram testa utiskivanja u Primeru 21, obavljenog sa tabletom iz Primera 16.2 (očvršćavanom 15 min, obloženom) i sa komercijalnom tabletom Oxycontin™ od 60 mg.
Slika 36 pokazuje srednju koncentraciju oxycodone-a u plazmi u zavisnosti od vremenskog profila, na linearnoj skali [populacija: potpuna analiza (stanje praznog stomaka)] u skladu sa Primerom 26.
Slika 37 pokazuje srednju koncentraciju oxycodone-a u plazmi u zavisnosti od vremenskog profila, na log-linearnoj skali [populacija: potpuna analiza (stanje praznog stomaka)] u skladu sa Primerom 26.
Slika 38 pokazuje srednju koncentraciju oxycodone-a u plazmi u zavisnosti od vremenskog profila, na linearnoj skali [populacija: potpuna analiza (stanje praznog stomaka)] u skladu sa Primerom 26.
Slika 39 pokazuje srednju koncentraciju oxycodone-a u plazmi u zavisnosti od vremenskog profila, na log-linearnoj skali [populacija: potpuna analiza (stanje praznog stomaka)] u skladu sa Primerom 26.
Slika 40 pokazuje reprezentativne izglede zgnječene tablete OxyContin™ od 10mg i zgnječenih tableta iz Primera 7.2, u skladu sa Primerom 27.
Slika 41 pokazuje reprezentativne izglede mlevenih tableta iz Primera 7.2 i OxyContin™ od 10 mg, pre i posle 45 min rastvaranja, u skladu sa Primerom 27.
Slika 42 pokazuje profile rastvaranja mlevenih tableta iz Primera 7.2 i zdrobljenih tableta OxyContin™ od 10 mg, u skladu sa Primerom 27.
Slika 43 pokazuje grafike raspodele veličine čestica mlevenih tableta (tablete OxyContin™ od 10 mg, iz Primera 7.2 i Primera 14.5), u skladu sa Primerom 27.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji se sastoji najmanje od koraka: ,
(a) kombinovanja bar
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju;
(b) oblikovanja ove kompozicije, formirajući formulaciju matrice za produženo oslobađanje; i
(c) očvršćavanja pomenute formulacije matrice za produženo oslobađanje, koje se sastoji najmanje od koraka očvršćavanja, podvrgavanjem formulacije matrice za produženo oslobađanje temperaturi koja je najmanje jednaka temperaturi omekšavanja pomenutog polietilen-oksida, tokom perioda vremena od najmanje oko 1 min.
Poželjno je da se očvršćavanje obavlja na atmosferskom pritisku.
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji se sastoji najmanje od koraka:
(a) kombinovanja bar
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju;
(b) oblikovanja ove kompozicije uz formiranje formulacije matrice za produženo oslobađanje; i
(c) očvršćavanja pomenute formulacije matrice za produženo oslobađanje koje se sastoji najmanje od koraka očvršćavanja, podvrgavanjem formulacije matrice za produženo oslobađanje temperaturi, koja je najmanje jednaka temperaturi omekšavanja pomenutog polietilen-oksida, tokom perioda vremena od najmanje 5 min. Poželjno je da se ovo očvršćavanje obavlja na atmosferskom pritisku.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji se sastoji najmanje od koraka:
(a) kombinovanja bar
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju;
(b) oblikovanja ove kompozicije formirajući formulaciju matrice za produženo oslobađanje; i
(c) očvršćavanja pomenute formulacije matrice za produženo oslobađanje, koje se sastoji najmanje od koraka očvršćavanja, pri čemu se pomenuti polietilen-oksid bar delimično istopi.
Poželjo je da se ovo očvršćavanje obavlja na atmosferskom pritisku.
U nekim realizacijama kompozicija se oblikuje u koraku b) formirajući formulaciju matrice za produženo oslobađanje u obliku tablete. Za oblikovanje formulacije matrice za produženo oslobađanje u formu tablete može se koristiti proces direktnog
komprimovanja. Direktno komprimovanje je efikasan i jednostavan proces oblikovanja tableta, sa izbegavanjem koraka procesa, kao što je vlažna granulacija. Međutim, može se koristiti bilo koji drugi proces za proizvodnju tableta, koji je poznat u stanju tehnike, kao što je vlažna granulacija i zatim komprimovanje ovih granula da se formiraju tablete.
U jednoj realizaciji, očvršćavanje formulacije matrice za produženo oslobađanje u koraku c) sadrži najmanje korak očvršćavanja, u kome se polietilen-oksid visoke molarne mase u formulaciji matrice za produženo oslobađanje bar delimično istopi. Na primer, u formulaciji matrice za produženo oslobađanje istopi se najmanje oko 20%, ili najmanje oko 30% polietilen-oksida visoke molarne mase. Poželjno je da se u formulaciji matrice za produženo oslobađanje istopi najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50%, poželjnije najmanje oko 60%, najmanje oko 75%, ili najmanje oko 90% polietilen-oksida visoke molarne mase. U poželjnoj realizaciji, istopi se oko 100% polietilen-oksida visoke molarne mase.
U drugim realizacijama, očvršćavanje formulacije matrice za produženo oslobađanje u koraku c) sadrži najmanje korak očvršćavanja, pri čemu se formulacija matrice za produženo oslobađanje, podvrgava povišenoj temperaturi tokom izvesnog perioda vremena. U tim realizacijama, temperatura koja se koristi u koraku c), tj. temperatura očvršćavanja, je visoka najmanje kao temperatura omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase. Bez želje za vezivanje sa bilo kakvom teorijom smatra se da očvršavanje na nekoj temperaturi, koja je visoka bar kao temperatura omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, izaziva najmanje adheriranje čestica polietilen-oksida jedne sa drugom, ili čak i stapanje. U skladu sa nekim realizacijama, temperatura očvršćavanja je najmanje oko 60 °C, ili najmanje oko 62 °C, ili se kreće od oko 62°C do oko OO'C, ili od oko 62PC do oko SS'C, ili od oko 62°C do oko 8 °C, ili od oko 65‘C do oko 90 °C, ili od oko 65‘C do oko 85 °C, ili od oko 65‘C do oko 80°C. Poželjno je da se temperatura očvršćavanja kreće od oko 68 °C do oko 90°C, ili od oko 68 °C do oko 85 °C, ili od oko 68‘C do oko 80 °C, poželjnije od oko 70 °C do oko 90 °C, ili od o^O'C do oko 85 °C, ili od oko 70^0 do oko 80°C, najpoželjnije od
oko 72 °C do oko 90 °C, ili od oko 72 °C do oko 85 °C, ili od oko 72 °C do oko 80 °C. Temperatura očvršćavanja može biti najmanje oko 60 °C, ili najmanje oko 62 °C, ali manje od oko 90 °C ili manje od oko 80 °C. Poželjno je da je u opsegu od oko 62°C do oko 72 °C, a naročito od oko 68 °C do oko 72 °C. Poželjno je da je temperatura očvršćavanja visoka najmanje kao opseg donje granice temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, ili najmanje oko 62°C ili najmanje oko 68°C. Poželjnije je da je temperatura očvršćavanja unutar opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, ili najmanje oko 70 °C. Još je poželjnije da je temperatura očvršćavanja visoka najmanje kao gornja granica opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, ili najmanje oko 72°C. U jednoj alternativnoj realizaciji temperatura očvršćavanja je viša nego gornja granica opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer, tempeatura očvršćavanja je najmanje oko 75 °C, ili najmanje oko 80 °C.
U onim realizacijama u kojima očvršćavanje formulacije matrice za produženo oslobađanje u koraku c) sadrži najmanje korak očvršćavanja, u kome se formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava povišenoj temperaturi tokom nekog perioda vremena, ovaj period vremena će se u nastavku nazivati vreme očvršćavanja. Pri merenju vremena očvršćavanja definišu se početna tačka i završna tačka vremena očvršćavanja. Za potrebe ovog pronalaska, polazna tačka vremena očvršćavanja se definiše tačkom u vremenu kada se dostigne temperatura očvršćavanja.
U nekim realizacijama, profil temperature tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou između polazne tačke i završne tačke očvršćavanja. U tim realizacijama završna tačka koraka očvršćavanja se definiše tačkom u vremenu kada se grejanje završava ili bar smanjuje, npr. prekidanjem ili smanjivanjem grejanja i/ili početkom narednog koraka hlađenja, kada temperatura pada ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10 °C i/ili ispod donje granice opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer ispod oko 62°C. Kada se dostigne
temperatura očvršćavanja i time počne korak očvršćavanja, može doći do odstupanja od temperature očvršćavanja tokom koraka očvršćavanja. Ova odstupanja se tolerišu sve dok ne prevazilaze vrednost od oko ±10 °C, poželjno oko ±6°C, a poželjnije oko ±3°C. Na primer, ukoliko treba da se održava temperatura očvršćavanja od najmanje oko 75 °C, izmerena temperatura može privremeno da poraste i do vrednosti od oko 85°C, poželjno oko 81 °C, a poželjnije oko 78°C, a izmerena temperatura može takođe privremeno da padne na vrednost oko 65°C, poželjno oko 69°C, a poželjnije oko 72°C. U slučajevima većeg smanjenja temperature i/ili u slučaju da temperatura padne ispod donje granice opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer ispod oko 62°C, prekida se sa korakom očvršćavanja, tj. dostiže se završna tačka. Očvršćavanje se može ponovo početi ponovnim dostizanjem temperature očvršavanja.
U drugim realizacijama, profil temperature tokom koraka očvršćavanja pokazuje parabolični ili trougaoni oblik između polazne tačke i završne tačke očvršćavanja. To znači da posle polazne tačke, tj. tačke u vremenu kada se dostigne temperatura očvršćavanja, temperatura dalje raste dostižući maksimum, a zatim opada. U tim realizacijama završna tačka koraka očvršćavanja se definiše tačkom u vremenu kada temperatura padne ispod temperature očvršćavanja.
U ovom kontekstu, treba napomenuti da zavisno od upotrebljenog aparata za očvršćavanje, koji će se u nastavku nazivati uređaj za očvršćavanje, za karakterisanje temperature očvršćavanja mogu se meriti razne vrste temperature, unutar uređaja za očvršćavanje.
U nekim realizacijama, korak očvršćavanja se može odigrati u sušnici. U tim realizacijama meri se temperatura unutar sušnice. Na osnovu toga, ukoliko se korak očvršćavanja odigrava u sušnici, temperatura očvršćavanja se definiše kao ciljana unutrašnja temperatura u sušnici, a polazna tačka koraka očvršćavanja se definiše tačkom u vremenu kada unutrašnja temperatura sušnice dostigne temperaturu očvršćavanja. Završna tačka koraka očvršćavanja se definiše kao (1) tačka u
vremenu kada se zaustavi zagrevanje, ili se bar smanji, a temperatura u sušnici zatim padne ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer ispod oko 62°C, u slučaju profila temperature nalik platou, ili (2) tačka u vremenu kada temperatura unutar sušnice padne ispod temperature očvršćavanja, kod profila temperature oblika parabole ili trougla. Poželjno je da korak očvršćavanja počne kada temperatura unutar sušnice dostigne temperatura očvršćavanja, od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, ili najmanje oko 70°C, poželjnije od najmanje oko 72 °C, ili od najmanje oko 75⁰C. U poželjnim realizacijama, profil temperature tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, pri čemu temperatura očvršćavanja, tj. unutrašnja temperatura u sušnici, poželjno je da bude najmanje oko 68°C, na primer oko 70°C, ili oko 72°C, ili oko 73°C, ili da bude unutar opsega od oko 70 °C do oko 75°C, a vreme očvršćavanja je poželjno da bude unutar opsega od oko 30 min do oko 20 h, poželjnije od oko 30 min do oko 15 h, ili od oko 30 min do oko 4 h, ili od oko 30 min do oko 2 h. Najpoželjnije je da je vreme očvršćavanja unutar opsega od oko 30 min do oko 90 min.
U nekim drugim realizacijama, očvršćavanje se odigrava u uređajima za očvršćavanje koji se zagrevaju protokom vazduha i sadrže dovod zagrejanog vazduha (ulaznog) i ispusni odvod, kao što je na primer u sudu za oblaganje ili u fluidizacionoj koloni. Takvi uređaji za očvršćavanje će se u nastavku nazivati konvektivnim uređajima za očvršćavanje. U tim uređajima za očvršćavanje moguće je meriti temperaturu ulaznog vazduha, tj. temperaturu zagrejanog vazduha koji ulazi u konvektivni uređaj za očvršćavanje, i/ili temperaturu vazduha koji se ispušta, tj. temperaturu vazduha koji napušta konvektivni uređaj za očvršćavanje. Takođe, moguće je odrediti, ili bar proceniti temperaturu formulacija unutar konvektivnog uređaja za očvršćavanje tokom koraka očvršćavanja, npr. korišćenjem infracrvenih instrumenata za merenje temperature, kao što je neki IR pištolj, ili preko merenja temperature koja koristi temperaturnu probu, koja se stavlja unutar uređaja za očvršćavanje, u blizinu formulacija matrice za produženo oslobađanje. Na osnovu toga, kada se odigrava korak očvršćavanja u konvektivnom uređaju za očvršćavanje,
temperatura očvršćavanja može da se definiše, a vreme očvršćavanja može da se meri kao što sledi.
U jednoj realizaciji, u kojoj se vreme očvršćavanja meri u skladu sa postupkom 1, temperatura očvršćavanja se definiše ciljanom temperaturom ulaznog vazduha, a polazna tačka koraka očvršćavanja se definiše tačkom u vremenu kada temperatura ulaznog vazduha dostigne temperaturu očvršćavanja. Završna tačka koraka očvršćavanja se definiše kao (1) tačka u vremenu kada se zaustavi ili bar smanji zagrevanje, a temperatura ulaznog vazduha zatim padne ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer ispod oko 62 °C, u slučaju profila temperature nalik platou, ili (2) tačka u vremenu kada temperatura ulaznog vazduha padne ispod temperature očvršćavanja, kod profila temperature nalik paraboli ili trouglu. Poželjno je da korak očvršćavanja u skladu sa postupkom 1 počinje kada temperatura ulaznog vazduha dostigne temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C, ili najmanje oko 70°C, poželjnije, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C. U poželjnoj realizaciji profil temperature tokom koraka očvršćavanja ima oblik nalik platou, pri čemu je temperatura očvršćavanja, tj. ciljana temperatura ulaznog vazduha, poželjno najmanje oko 72ºC, na primer oko 75°C, a vreme očvršćavanja, koje se meri u skladu sa postupkom 1, poželjno je da je unutar opsega od oko15 min do oko 2 h, na primer oko 30 min, ili oko 1 h.
U sledećoj realizacij, kada se vreme očvršćavanja meri u skladu sa postupkom 2, temperatura očvršćavanja se definiše ciljanom temperaturom vazduha koji se ispušta, a polazna tačka koraka o čvršćavanja se definiše tačkom u vremenu kada temperatura vazduha koji se ispušta dostigne temperaturu očvršćavanja. Završna tačka koraka očvršćavanja se definiše kao (1) tačka u vremenu kada zagrevanje prestane, ili se bar smanji, pa zatim temperatura vazduha koji se ispušta padne ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer ispod oko 62ºC, kod profila temperature nalik platou, ili (2) tačka u vremenu kada
temperatura vazduha koji se ispušta padne ispod temperature očvršćavanja, kod profila temperature oblika parabole ili trougla. Poželjno je, u skladu sa postupkom 2, da korak očvršavanja počne kada temperatura vazduha koji se ispušta dostigne temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C ili najmanje oko 70°C, poželjnije, od najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C. U poželjnim realizacijama, profil temperature za vreme koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, pri čemu temperatura očvršćavanja, tj. ciljana temperatura vazduha koji se ispušta bude, poželjno najmanje oko 68 °C, najmanje oko 70°C ili najmanje oko 72°C, na primer ciljana temperatura vazduha koji se ispušta je oko 68°C, oko 70°C, oko 72°C, oko 75°C, ili oko 78 °C, a vreme očvršćavanja, koje se meri u skladu sa postupkom 2, poželjno je da bude unular opsega od oko 1 min do oko 2 h, poželjno od oko 5 min do oko 90 min, na primer vreme očvršćavanja je oko 5 min, oko 10 min, oko 15 min, oko 30 min, oko 60 min, oko 70 min, oko ,75 min, ili oko 90 min. U poželjnijoj realizaciji, vreme očvršćavanja, koje se meri u skladu sa postupkom 2, je unutar opsega od oko15 min do oko 1 h.
U sledećoj realizaciji, u kojoj se vreme očvršćavanja meri u skladu sa postupkom 3, temperaura očvršćavanja se đefiniše ciljanom temperaturom formulacije matrice za produženo oslobađanje, a polazna tačka koraka očvršćavanja se đefiniše tačkom u vremenu kada temperatura formulacije matrice za produženo oslobađanje, koja se može meriti, naprimer pomoću IR pištolja, dostigne temperaturu očvršćavanja Završna tačka koraka očvršćavanja se đefiniše kao (1) tačka u vremenu kada prestaje zagrevanje, ili kada se barem smanji zagrevanje, pa zatim temperatura formulacije matrice za produženo oslobađanje padne ispod temperature očvršćavanja za više od 10°C i/ili ispod donje granice opsega tamperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer ispod oko 62°C, kod profila temperature nalik platou, ili (2) tačka u vremenu kada temperatura formulacije matrice za produženo oslobađanje padne ispod temperature očvršćavanja, kod profila temperature oblika parabole ili trougla. Poželjno je, u skladu sa postupkom 3, da korak očvršćavanja počne kada temperatura formulacije matrice za produženo oslobađanje dostigne temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C ili najmanje oko 70°C, poželjnije, od najmanje oko 72°C, ili najmanje oko 75 °C.
U još jednoj realizaciji, kada se vreme očvršćavanja meri u skladu sa postupkom 4, temperatura očvršćavanja se definiše kao ciljana temperatura izmerena korišćenjem temperaturne probe, kao što je žica termosprega, smeštene unutar uređaja za očvršćavanje, blizu formulacije matrice za produženo oslobađanje, a polazna tačka koraka očvršćavanja se definiše tačkom u vremenu kada temperatura, izmerena pomoću temperaturne probe smeštene unutar uređaja za očvršćavanje, blizu formulacije matrice za produženo oslobađanje, dostigne temperaturu očvršćavanja. Završna tačka koraka očvršćavanja se definiše kao (1) tačka u vremenu kada zagrevanje prestane ili se smanji, a temperatura izmerena pomoću temperaturne probe zatim padne ispod temperature očvršćavanja za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer, ispod oko 62°C, kod profila temperature nalik platou, ili (2) tačka u vremenu kada temperatura merena pomoću temperaturene probe padne ispod temperature očvršćavanja, kod profila temperature oblika parabole ili trougla. Poželjno je da, u skladu sa postupkom 4, korak očvršćavanja počne kada temperatura izmerena pomoću temperaturne probe, smeštene unutar uređaja za očvršćavanje, blizu formulacije matrice za produženo oslobađanje, dostigne temperaturu očvršćavanja od najmanje oko 62°C, najmanje oko 68°C ili najmanje oko 70°C, poželjnije, od najmanje oko 72°C ili najmanje oko 75°C. U poželjnoj realizaciji, profil temperature tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, pri čemu temperatura očvršćavanja, tj. ciljana teperatura izmerena korišćenjem temperaturne probe, smeštene unutar uređaja za očvršćavanje, blizu formulacije matrice za produženo oslobađanje, bude poželjno najmanje oko 68°C, na primer oko 70 °C, a vreme očvršćavanja, koje se meri u skladu sa postupkom 4, je poželjno da bude unutar opsega od oko 15 min do oko 2 h, na primer vreme očvršćavanja je oko 60 min ili oko 90 min.
Ukoliko se očvršćavanje održava u konvektivnom uređaju za očvršćavanje, vreme očvršćavanja se može izmeriti bilo kojim od postupaka 1, 2, 3 ili 4. U poželjnoj realizaciji, vreme očvršćavanja se meri pomoću postupka 2.
U nekim realizacijama, temperatura očvršćavanja se definiše opsegom ciljane temperature, na primer, temperatura očvršćavanja se definiše kao opseg ciljane temperature ulaznog vazduha, ili kao opseg ciljane temperature vazduha koji se ispušta. U tim realizacijama, polazna tačka koraka očvršćavanja se definiše kao tačka u vremenu kada se dostigne donja granica ciljanog opsega temperature, a završna tačka koraka očvršćavanja se definiše kao tačka u vremenu kada zagrevanje prestane ili se bar smanji, pa temperatura zatim padne ispod donje granice ciljanog opsega temperature za više od oko 10°C i/ili ispod donje granice opsega temperature omekšavanja polietilen-oksida visoke molarne mase, na primer, ispod oko 62 °C.
Vreme očvršćavanja, tj. period vremena tokom koga se formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava temperaturi očvršćavanja, koje se na primer, može izmeriti u skladu sa postupcima 1, 2, 3 i 4, opisanim gore, je najmanje oko 1 min ili najmanje oko 5 min. Vreme očvršćavanja može da varira od oko 1 min do oko 24 h, ili od oko 5 min do oko 20 h, ili od oko 10 min do oko 15 h, ili od oko 15 min do oko 10 h, ili od oko 30 min do oko 5 h, zavisno od specifičnosti kompozicije i od formulacije i temperature očvršćavanja. Parametar kompozicije, vreme očvršćavanja i temperatura očvršćavanja se biraju tako da se postigne rezistentnost prema zloupotrebi, koja je ovde opisana. U skladu sa nekim realizacijama vreme očvršćavanja varira od oko 15 min do oko 30 min. U skladu sa drugim realizacijama, u kojima je temperatura očvršćavanja najmanje oko 60 °C, ili najmanje oko 62 °C, poželjno najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C, ili najmanje oko 75°C, ili varira od oko 62°C do oko 85 °C, ili od oko 65 °C do oko 85°C, poželjno je da vreme očvršćavanja bude najmanje oko 15 min, najmanje oko 30 min, najmanje oko 60 min, najmanje oko 75 min, najmanje oko 90 min ili oko 120 min. U poželjnim realizacijama, kada je temperatura očvršćavanja, na primer najmanje oko
62°C, najmanje oko 68°C, ili najmanje oko 70°C, poželjno najmanje oko 72°C, ili najmanje oko 75 °C, ili je unutar opsega od oko 62 °C do oko 80 °C, od oko 65 °C do oko 80 °C, od oko 68 °C do oko 80 °C, od oko 70°C do oko 80 °C, ili od oko 72°C do oko 80°C, poželjno je da vreme očvršćavanja bude najmanje oko 1 min, ili najmanje oko 5 min. Poželjnije je da vreme očvršćavanja bude najmanje oko 10 min, najmanje oko 15 min, ili najmanje oko 30 min. U nekim realiazcijama, vreme očvršćavanja se može odabrati tako da bude što je moguće kraće, a da se ipak postigne željena rezistentnost prema zloupotrebi. Na primer, poželjno je da vreme očvršćavanja ne prevazilazi oko 5 h, poželjnije da ne prevazilazi oko 3 h, a najpoželjnije da ne prevazilazi oko 2 h. Poželjno je da vreme očvršćavanja bude unutar opsega od oko 1 min do oko 5 h, od oko 5 min do oko 3 h, od oko15 min do oko 2 h, ili od oko15 min do oko 1 h. Bilo koja kombinacija temperatura očvršćavanja i vremena očvršćavanja, opisanih ovde, nalazi se unutar obima ovog pronalaska.
U nekim realizacijama, kompozicija se podvrgava temperaturi očvršćavanja, sve dok polietilen-oksid visoke molarne mase, prisutan u formulaciji matrice za produženo oslobađanje, ne dostigne njegovu temperaturu omekšavanja i/ili se bar delimično ne istopi. U nekim takvim realizacijama, vreme očvršćavanja može biti manje od oko 5 min, na primer vreme očvršćavanja može varirati od oko 0 min do oko 3 h, ili od oko 1 min do oko 2 h, ili od oko 2 min do oko 1 h. Moguće je i trenutno očvršćavanje, izborom uređaja za očvršćavanje koji dozvoljava trenutno zagrevanje polietilen-oksida visoke molarne mase u formulaciji matrice za produženo oslobađanje, do najmanje njegove temperature omekšavanja, tako da sepolietilen-oksid visoke molarne mase bar delimično istopi. Ovakvi uređaji za očvršćavanje su, na primer, mikrotalasne sušnice, ultrazvučni uređaji, aparat za ozračivanje sa svetlošću, kao što je aparat za UV-ozračivanje, polja ultra-visoke frekvencije (UHF), ili bilo koji postupak poznat osobi verziranoj u stanju tehnike.
Verzirana osoba je svesna da veličina formulacije matrice za produženo oslobađanje može da odredi zahtevano vreme očvršćavanja i temperaturu očvršćavanja, kako bi se postigla željena rezistentnost prema zloupotrebi. Bez želje za vezivanje sa bilo
kakvom teorijom, smatra se da je u slučaju velike formulacije matrice za produženo oslobađanje, kao što je velika tableta, potrebno duže vreme očvršćavanja, tokom koga se provodi toplota u unutrašnjost takve formulacije, nego u slučaju odgovarajuće formulacije manje veličine. Viša temperatura povećava brzinu toplotne provodljivosti, pa stoga smanjuje potrebno vreme očvršćavanja.
Korak očvršćavanja c) može da se odigrava u sušnici. Pogodno je da se korak očvršćavanja c) odigrava u sloju formulacije matrice za produženo oslobađanje koji slobodno teče, npr. u sudu za oblaganje. Sud za oblaganje dozvoljava obavljanje koraka očvršćavanja šarže, koga zatim može da sledi korak oblaganja, bez potrebe za prebacivanjem oblika za doziranje, npr. tableta. Takav proces može sadržati korake:
(a) kombinovanja bar
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju;
(b) oblikovanja pomenute kompozicije uz formiranje formulacije matrice za produženo oslobađanje u obliku tablete, direktnim komprimovanjem;
(c) očvršćavanja pomenute tablete
- podvrgavanjem sloja tableta koje se slobodno kreću temperaturi od oko 62 °C do oko 90 °C, poželjno od oko 70 °C do oko 90 °C, tokom perioda vremena od najmanje oko 1 min, ili najmanje oko 5 min, poželjno od najmanje oko 30 min, u sudu za oblaganje, i
- zatim hlađenja sloja tableta koje se slobodno kreću na temperaturu ispod oko 50 °C;
i zatim
(d) oblaganja ovog oblika za doziranje u pomenutom sudu za oblaganje.
U nekim realizacijama, i dodatni korak očvršćavanja može da usledi posle oblaganja oblika za doziranje u koraku d). Dodatni korak očvršćavanja se može obaviti kao što je opisano u koraku očvršćavanja c). U nekim takvim realizacijama, temperatura očvršćavanja u ovom dodatnom koraku očvršćavanja poželjno je da je najmanje oko 70°0, najmanje oko 72°0, ili najmanje oko 75°C, a poželjno vreme očvršćavanja je u opsegu od oko 15 min do oko 1 h, na primer oko 30 min.
U nekim realizacijama u kompoziciju se dodaje i neki antioksidant, npr. BHT (butilovani hidroksitoluen).
U nekim realizacijama, korak očvršćavanja c) dovodi do smanjenja gusline formulacije matrice za produženo oslobađanje, tako da je gustina očvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje niža nego gustina očvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje, pre koraka očvršćavanja c). Poželjno je da se gustina očvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje, u poređenju sa gustinom neočvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje, smanji za najmanje oko 0.5%. Poželjnije je da se gustina očvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje, u poređenju sa gustinom neočvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje, smanji za najmanje oko 0.7%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 2.0%, ili najmanje oko 2.5%. Bez želje za vezivanje sa bilo kakvom teorijom, smatra se da se formulacija matrice za produženo oslobađanje, usled odsustva povišenog pritiska za vreme koraka očvršćavanja c), širi, što vodi smanjenju gustine.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje u čvrstom oralnom farmaceutskom obliku za doziranje sa produženim oslobađanjem, poželjno u obliku za doziranje koji sadrži oxycodone HCI kao aktivni agens, jednaka ili manja od oko 1,20 g/cm3, Poželjno je da je jednaka ili manja od oko 1.19 g/cm3, jednaka ili manja od oko 1.18 g/cm3, ili jednaka ili manja od oko 1.17 g/cm3. Na primer, gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje je u opsegu od oko 1.10 g/cm3 do oko 1.20 g/cm3, od oko 1.11 g/cm3 do oko 1.20 g/cm3, ili od oko 1 11 g/cm3 do oko 1.19 g/cm:?. Poželjno je da je unutar opsega od oko 1.12 g/cm3 do oko 1.19 g/cm3, ili od oko 1.13 g/cm3 do oko 1.19 g/cm3, poželjnije od oko1.13 g/cm3 do oko 1.18 g/cm3.
Gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje poželjno je da se određuje pomoću Arhimedovog principa, upotrebom tečnosti poznate gustine (p0). Masa formulacije matrice za produženo oslobađanje se prvo odmeri u vazduhu, a zatim potopi u tečnost, pa izmeri masa. Iz ove dve mase, gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje, p može se odrediti uz pomoć jednačine:
gde ρ predstavlja gustinu formulacije matrice za produženo oslobađanje, A je masa formulacije matrice za produženo oslobađanje u vazduhu, B je masa formulacije matrice za produženo oslobađanje kada je potopljena u tečnost, i p0 je gustina tečnosti na datoj temperaturi. Pogodna tečnost poznate gustine, p0 je na primer heksan.
Poželjno je da se gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje meri korišćenjem specijalne vage, model Top-loading Mettler Toledo balance, Model # AB 135-S/FACT, Serial # 1127430072, i kompleta za određivanje gustine 33360. Poželjno je da se koristi heksan, kao tečnost poznate gustine, ρ 0.
Vrednosti gustine u ovom dokumentu odgovaraju gustini formulacije matrice za produženo oslobađanje na sobnoj temperaturi.
Gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje poželjno je da se odnosi na gustinu neobložene formulacije, na primer na gustinu jezgra tablete. U onim realizacijama, u kojima je formulacija matrice za produženo oslobađanje obložena, na primer kada se formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava koraku oblaganja d, posle koraka očvršćavanja c), gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje poželjno je da se meri pre obavljanja koraka oblaganja, ili uklanjanjem obloge sa obložene formulacije matrice za produženo oslobađanje, pa zatim merenjem gustine neobložene formulacije matrice za produženo oslobađanje.
U gore opisanim realizacijama može se koristiti polietilen-oksid visoke molarne mase, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od 2,000,000 do 15.000. 000, ili od 2,000,000 do 8,000,000. Naročito se mogu koristiti polietilen-oksidi, koji na osnovu reoloških merenja imaju približnu molarnu masu od 2,000,000, 4.000. 000, 7,000,000 ili 8,000,000. Naročito se mogu koristiti polietilen-oksidi koji na osnovu reoloških merenja imaju približnu molarnu masu od 4,000,000.
U realizacijama u kojima ova kompozicija može da sadrži još i najmanje jedan polietilen-oksid niske molarne mase, koristi se polietilen-oksid koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu manju od 1,000,000, kao što su polietilen-oksidi koji na na osnovu reoloških merenja imaju približnu molarnu masu od 100,000 do 900,000. Dodatak ovakvih polietilen-oksida niske molarne mase može se koristiti specifično, za podešavanje brzine oslobađanja, kao što je povećanje brzine oslobađanja formulacije, koja inače obezbeđuje brzinu oslobađanja koja je suviše niska za posmatrane svrhe. U takvim realizacijama može se koristiti najmanje jedan polietilen-oksid, koji na osnovu reoloških merenja ima, približnu molarnu masu od 100,000.
U nekim ovakvim realizacijama kompozicija sadži najmanje jedan polietilen-oksid, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, i najmanje jedan polietilen-oksid, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu manju od 1,000,000, pri čemu ova kompozicija sadrži najmanje oko 10 mas%, ili najmanje oko 20 mas% polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu manju od 1,000,000. U nekim takvim realizacijama temperatura očvršćavanja je manja od oko 80'C, ili čak manja od oko 77 °C.
U nekim realizacijama ukupni sadržaj polietilen-oksida u kompoziciji je najmanje oko 80 mas%. Bez želje za vezivanje sa bilo kakvom teoriom, smatra se da visoki sadržaji polietilen-oksida obezbeđuju rezistentnost prema zloupotrebi, koja je ovde opisana, kao što su jačina na kidanje i rezistentnost prema ekstrakciji sa alkoholom. U skladu sa nekim takvim realizacijama, aktivni sastojak je oxycodone hidrohlorid, a kompozicija sadrži više od oko 5 mas% oxycodone hidrohlorida.
U nekim takvim realizacijama kompozicija sadrži najmanje jedan polietilen-oksid, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, u iznosu od najmanje oko 80 mas%. U nekim realizacijama sadržaj u kompoziciji najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000, iznosi najmanje oko 85%, ili najmanje oko 90 mas%. U takvim realizacijama može se koristiti,polietilen-oksid, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 4,000,000, ili najmanje
7,000,000. U nekim takvim realizacijama aktivni agens je oxycodone hidrohlorid ili hydromorphone hidrohlorid, mada se mogu takođe koristiti i drugi aktivni agensi, u skladu sa ovim aspektom ovog pronalaska, pa kompozicija sadrži više od oko 5 mas% oxycodone hidrohlorida ili hydromorphone hidrohlorida.
U nekim realizacijama u kojima je sadržaj leka u kompoziciji najmanje oko 20 mas%, sadržaj polietilen-oksida može biti nizak, kao što je 75 mas%. U drugoj realizaciji, gde je sadržaj leka u kompoziciji u opsegu od oko 25 mas% do oko 35 mas%, sadržaj polietilen-oksida može biti u opsegu od oko 65 mas% do oko 75 mas%. Na primer, u realizacijama u kojima je sadržaj leka u kompoziciji oko 32 mas%, sadržaj polietilen-oksida može biti oko 67 mas%.
U nekim realizacijama ovog pronalaska dodaje se magnezijum-stearat, za vreme ili posle procesa očvršćavanja/koraka očvršćavanja, da bi se izbeglo lepljenje između tableta. U nekim takvim realizacijama dodaje se magnezijum-stearat na kraju procesa očvršćavanja/koraka očvršćavanja, pre hlađenja tableta, ili za vreme hlađenja tableta. Mogu se koristiti i drugi agensi protiv slepljivanja, kao što su talk, silicijum-dioksid, napareni silicijum-dioksid, koloidni silicijum-dioksid, kalcijum-stearat, karnauba vosak, masni alkoholi dugog lanca i voskovi, kao što su stearinska kiselina i stearil alkohol, mineralno ulje, parafin, mikrokristalna celuloza, glicerin, propilenglikol i polietilenglikol. Dodatno, ili alternativno, oblaganje se može početi na visokoj temperaturi.
U nekim realizacijama, u kojima se korak očvršćavanja c) obavlja u sudu za oblaganje, slepljivanje tableta se može izbeći, ili se slepljene tablete mogu rastaviti povećanjem brzine obrtanja suda, za vreme koraka očvršćavanja ili posle koraka očvršćavanja, u ovom poslednjem slučaju, na primer pre ili za vreme hlađenja tableta. Brzina obrtanja suda se povećava do takve vrednosti kada su sve tablete rastavljene i ne dolazi do slepljivanja.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, nanosi se film inicijalne obloge ili frakcija filma neke obloge, pre obavljanja koraka očvršćavanja c). Prevlačenje ovim filmom daje formulaciji matrice za produženo oslobađanje ili tabletama“prevlaku”, koja funkcioniše kao agens protiv slepljivanja, tj. sa ciljem da se izbegne uzajamno slepljivanje formulacija ili tableta. U nekim takvim realizacijama, film prevlake koja koji se nanosi pre koraka očvršćavanja, je prevlačenje sa filmom Opadry. Posle koraka očvršćivanja c), može se u sledećem koraku obaviti nanošenje filma.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe bilo koji čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem koji se može dobiti u procesu, koji je u skladu sa bilo kojim gore opisanim procesom.
Nezavisno, ovaj pronalazak se takođe odnosi na čvrste oralne farmaceutske oblike za doziranje sa produženim oslobađanjem.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrste oralne farmaceutske oblike za doziranje sa produženim oslobađanjem koji sadrže formulaciju matrice za produženo oslobađanje, koja sadrži aktivni agens u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu
ova tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri time pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida bez enzima (SŽF), na 37ºC, koju karakteriše procenat količine oslobođenog aktivnog sastojka tokom 0.5 h, ili tokom 0.5 i 0.75 h, ili tokom 0.5, 0.75 i 1 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1 i 1.5 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1, 1.5 i 2 h rastvaranja, koji ne odstupa više od oko 20 % u svakom pomenutom vremenu od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja nezgnječene referentne tablete ili referentnih zrnaca.
U nekim takvim realizacijama, tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 50 %, ili ne više od oko 40%, ili ne više od oko 30%, ili ne više od oko 20%, ili ne više od oko 16% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37eC, koju karakteriše procenat količine oslobođene aktivne supstance tokom 0.5 h, ili tokom 0.5 i 0.75 h, ili tokom 0.5, 0.75 i 1 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1 i 1.5 h ili tokom 0.5, 0.75, 1, 1.5 i 2 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 20 %, ili ne više od oko 15 %, u svakom pomenutom vremenu od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja nezgnječene referentne tablete ili referentnih zrnaca.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje koja sadrži aktivni agens u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca i nezgnječena referentna tableta ili nezgnječena referentna zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, mererru u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, koja je između oko 5 i oko 40 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h.
U nekim takvim realizacijama, tableta ili pojedinačno zrnce mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 50 %, ili ne više od oko 40%, ili ne više od oko 30%, ili ne više od oko 20%, ili ne više od oko 16% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca i nezgnječena referentna tableta ili nezgnječena referentna zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, koja je između oko 5 i oko 40 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h, ili je između oko 5 i oko 30 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h, ili je između oko 5 i oko 20 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h, ili je između oko 10 i oko 18 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, koja sadrži aktivni agens u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu zgnječena ili nezgnječena tableta ili zgnječena ili nezgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% etanol, na 37ºC, koju karakteriše procenat količine oslobođene aktivne supstance tokom 0.5 h ili tokom 0.5 i 0.75 h, ili tokom 0.5, 0.75 i 1 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1 i 1.5 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1, 1.5 i 2 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 20 % u svakom vremenu od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja, merene u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog lluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, bez etanola, koristeći zgnječenu ili nezgnječenu referentnu tabletu ili zgnječena ili nezgnječena referentna zrnca, respektivno.
U nekim takvim realizacijama tableta ili zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 60%, ili ne više od oko 50%, ili ne više od oko 40%, ili ne više od oko 30%, ili ne više od oko 20%, ili ne više od oko 16% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu zgnječena ili nezgnječena tableta ili pojedinačna zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% etanol, na 37ºC, a koju karakteriše procenat količine oslobođene aktivne supstance tokom 0.5 h, ili tokom 0.5 i 0.75 h, ili tokom 0.5, 0.75 i 1 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1 i 1.5 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1, 1.5 i 2 h rastvaranja, koji ne odstupa više od oko 20 % ili ne više od oko 15 % u svakom pomenutom vremenu od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja, merene u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, bez etanola, korišćenjem zgnječene ili nezgnječene referentne tablete ili referentnih zrnaca, respektivno.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, koja sadrži aktivni agens u obliku tablete ili zrnaca, pri čemu ova tableta ili pojedinačna zrnca mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu zgnječena ili nezgnječena tableta ili zgnječena ili nezgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% ili 0% etanola, na 37ºC, koja je između oko 5 i oko 40 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h.
U nekim takvim realizacijama, tableta ili pojedinačno zrnce mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 50%, ili ne više od oko 40%, ili ne više od oko 30%, ili ne više od oko 20%, ili ne više od oko 16% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu zgnječena ili nezgnječena tableta ili zgnječena ili nezgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% ili 0% etanola, na 37gC, koja je između oko 5, i oko 40 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h, ili je između oko 5 i oko 30 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h, ili je između oko 5 i oko 20 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h, ili je između oko 10 i oko 18 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 0.5 h.
Takvi oblici za doziranje se mogu dobiti kao što je opisano gore.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koja na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, koji se poželjno bira između cpijatnih analgetika;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida. Ova kompozicija može takođe sadržati najmanje oko 85 ili 90 mas% polietilen-oksida. U skladu sa nekim ovakvim realizacijama, pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida, aktivni agens je oxycodone hidrohlcrid ili hydromorphone hidrohlorid, a ta kompozicija sadrži više od oko 5 mas% oxycodone hidrohlorida ili hydromorphone hidrohlorida.
U nekim takvim realizacijama ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 10 mg oxycodone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 85 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 15 mg or 20 mg oxycodone hidrohlorid;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 40 mg oxycodone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 65 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 60 mg or 80 mg oxycodone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 60 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 8 mg hydromorphone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 94 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 12 mg hydromorphone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 92 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) 32 mg hydromorphone hidrohlorida;
a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 90 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak is se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog aktivnog agensa, koji se poželjno bira između opijatnih analgetika;
(2) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(3) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima približnu molarnu masu manju od 1,000,000. U nekim takvim realizacijama ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% of polietilen-oksida. Ova kompozicija može takođe sadržati najmanje oko 85 ili 90 mas% polietilen-oksida. U skladu sa nekim takvim realizacijama, pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida, aktivni agens je oxycodone hidrohlorid ili hydromorphone hidrohlorid, a ta kompozicija sadrži više od oko 5 mas% oxycodone hidrohlorida ili hydromorphone hidrohlorida. Ova kompozicija može takođe sadržati 15 do 30 mas% of polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i 65 do 80 mas% polietilen-oksida, koji na na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu manju od 1,000,000, ili ova kompozicija može sadržati najmanje oko 20 mas%, ili najmanje oko 30 mas%, ili najmanje oko 50 mas% polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za dozira lje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 800,000 ili bar 900,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa, koji se bira između opijatnih analgetika; and pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 80 mas% polietilen-oksida.
U nekim realizacijama ovog pronalaska matrica za produženo oslobađanje ima gustinu koja je jednaka ili manja od oko 1.20 g/cm3. U nekim takvim realizacijama, gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje je jednaka ili manja od oko 1.19 g/cm3, poželjno jednaka ili manja od oko 1.18 g/cm3, ili jednaka ili manja od oko 1.17 g/cm3. Na primer, gustina formulacije matrice za produženo oslobađanje je u opsegu od oko 1.10 g/cm3 do oko 1.20 g/cm3, od oko 1.11 g/cm3 do oko 1.20 g/cm3, ili od oko 1.11 g/cm3 do oko 1.19 g/cm3. Poželjan opseg je od oko 1.12 g/cm3 do oko 1.19 g/cm3, ili od oko 1.13 g/cm3 do oko 1.19 g/cm3, poželjnije od oko 1.13 g/cm3 do oko 1.18 g/cm3. Poželjno je da se gustina određuje pomoću Arhimedovog principa, kao što je opisano gore.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa;
a pri tome formulacija matrice za produženo oslobađanje, kada se podvrgne testu utiskivanja, ima silu stvaranja naprsline od najmanje oko 110 N.
U nekim realizacijama ovog pronalaska formulacija matrice za produženo oslobađanje ima silu stvaranja naprsline od najmanje oko 110 N, poželjno od najmanje oko 120 N, najmanje oko 130 N, ili najmanje oko 140 N, poželjnije od najmanje oko 150 N, najmanje oko 160 N, ili najmanje oko 170 N, najpoželjnije od najmanje oko 180 N, najmanje oko 190 N, ili najmanje oko 200 N.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a ova formulacija matrice za produženo oslobađanje sadrži kompoziciju koja se sastoji od najmanje:
(1) najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000; i
(2) najmanje jednog aktivnog agensa;
a pri tome formulacija matrice za produženo oslobađanje, kada se podvrgne testu utiskivanja, ima rastojanje "dubine prodiranja duž naprsline” od najmanje oko 1.0 , mm.
U nekim realizacijama ovog pronalaska formulacija matrice za produženo oslobađanje ima rastojanje “dubine prodiranja duž naprsline” od najmanje oko 1.0 mm, ili najmanje oko 1.2 mm, poželjno od najmanje oko 1.4 mm, najmanje oko 1.5 mm ili najmanje oko 1.6 mm, poželjnije od najmanje oko 1.8 mm, najmanje oko 1.9 mm ili najmanje oko 2.0 mm, najpoželjnije od najmanje oko 2.2 mm, najmanje oko 2.4 mm ili najmanje oko 2.6 mm.
U nekim takvim realizacijama ovog pronalaska formulacija matrice za produženo oslobađanje ima silu stvaranja naprsline od najmanje oko 110 N, poželjno od najmanje oko 120 N, najmanje oko 130 N, ili najmanje oko 140 N, poželjnije od najmanje oko 150 N, najmanje oko 160 N, ili najmanje oko 170 N, najpoželjnije od najmanje oko 180 N, najmanje oko 190 N, ili najmanje oko 200 N, i/ili rastojanje “duž dubine prodiranja naprsline” od najmanje oko 1.0 mm ili najmanje oko 1.2 mm, poželjno od najmanje oko 1.4 mm, najmanje oko 1.5 mm, ili najmanje oko 1.6 mm, poželjnije od najmanje oko 1.8 mm, najmanje oko 1.9 mm, ili najmanje oko 2.0 mm, najpoželjnije od najmanje oko 2.2 mm, najmanje oko 2.4 mm, ili najmanje oko 2.6 mm. Kombinacija bilo kojih gore pomenutih vrednosti sile za stvaranje naprsline i rastojanja “duž dubine prodiranja naprsline” je obuhvaćena obimom ovog pronalaska.
U nekim takvim realizacijama formulacija matrice za produženo oslobađanje, kada se podvrgne testu utiskivanja, opire se radu od najmanje oko 0.06 J, ili najmanje oko 0.08 J, poželjno od najmanje oko 0.09 J, najmanje oko 0.11 J, ili najmanje oko 0.13 J, poželjnije od najmanje oko 0.15 J, najmanje oko 0.17 J, ili najmanje oko 0.19 J, najpoželjnije od najmanje oko 0.21 J, najmanje oko 0.23 J, ili najmanje oko 0.25 J, bez stvaranja naprsline.
Parametri “sila stvaranja naprsline”, “rastojanje duž dubine prodiranja naprsline” i “rad” određuju se pomoću testa utiskivanja, kao što je opisano gore, korišćenjem instrumenta Texture Analyzer, model TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairvievv Road, Scarsdale, NY 10583). Sila stvaranja naprsline i/ili rastojanje “duž dubine prodiranja naprsline” se mogu odrediti korišćenjem neobložene ili obložene formulacije matrice za produženo oslobađanje. Poželjno je da se sila stvaranja naprsline i/ili rastojanje “duž dubine prodiranja naprsline” određuju na neobloženoj formulaciji matrice za produženo oslobađanje. Bez želje za vezivanje sa bilo kakvom teorijom, smatra se da oblaganje, kao što je oblaganje koje se obavlja u koraku d) proizvodnog procesa čvrstog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, opisanom gore, značajno ne doprinosi opaženoj sili stvaranja naprsline i/ili rastojanju “duž dubine prodiranja naprsline”. Stoga se ne očekuje da će sila stvaranja naprsline i/ili rastojanje “duž dubine prodiranja naprsline”, određeni za specifičnu obloženu formulaciju matrice za produženo oslobađanje, suštinski da variraju u odnosu na odgovarajuću neobloženu formulaciju matrice za produženo oslobađanje.
U nekim realizacijama formulacija matrice za produženo oslobađanje je u obliku tablete ili zrnaca, a tableta ili pojedinačno zrnce mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja. Poželjno je da
tableta ili pojedinačno zrnce mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 50 %, ili ne više od oko 40%, ili ne više od oko 30%, ili ne više od oko 20%, ili ne više od oko 16% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja.
Poželjno je da se gnječenje tableta ili pojedinačnih zrnaca obavlja sa Stonom presom, kao što je stona presa, tip sa sečivom, ili sa čekićem, kao što je gore opisano.
U nekim takvim realizacijama formulacija matrice za produženo oslobađanje je u obliku tablete ili zrnaca, a tableta ili pojedinačno zrnce mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri tome pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, koju karakteriše procenat količine oslobođene aktivne supstance tokom 0.5 h, ili tokom 0.5 i 0.75 h, ili tokom 0.5, 0.75 i 1 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1 i 1.5 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1, 1.5 i 2 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 20 % u svakom pomenutom vremenu od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja nezgnječene referentne tablete ili nezgnječenih referentnih zrnaca. Poželjno je da se tableta ili pojedinačno zrnce mogu zgnječiti bez drobljenja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 50 %, ili ne više od oko 40%, ili ne više od oko 30%, ili ne više od oko 20%, ili ne više od oko 16% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri tome pomenuta zgnječena tableta ili zgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, koju karakteriše procenat količine oslobođene aktivne supstance tokom 0.5 h, ili tokom 0.5 i 0.75 h, ili tokom 0.5, 0.75 i 1 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1 i 1.5 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1, 1.5 i 2 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 20 %, ili ne više od oko 15 %, u svakom pomenutom vremenu od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja nezgnječene referentne tablete ili nezgnječenih referentnih zrnaca.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži formulaciju matrice za produženo oslobađanje, a pri čemu je formulacija matrice za produženo oslobađanje u obliku tablete ili zrnaca, a tableta ili pojedinačno zrnce mogu biti zgnječeni bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od 60% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu zgnječena ili nezgnječena tableta ili zgnječena ili nezgnječena zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% etanol, na 37gC, koju karakteriše procenat količine oslobođene aktivne supstance tokom 0.5 h, ili tokom 0.5 i 0.75 h, ili tokom 0.5, 0.75 i 1 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1 i 1.5 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1, 1.5 i 2 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 20 % u svakom vremenu, od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja, merene u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37eC, bez etanola, koristeći zgnječenu ili nezgnječenu referentnu tabletu ili zgnječena ili nezgnječena referentna zrnca, respektivno. Poželjno je da se tableta ili zrnca mogu zgnječiti bez kidanja, što karakteriše debljina tablete ili pojedinačnog zrnca posle gnječenja, koja odgovara ne više od oko 60%, ili ne više od oko 50%, ili ne više od oko 40%, ili ne više od oko 30%, ili ne više od oko 20%, ili ne više od oko 16% debljine ove tablete ili pojedinačnog zrnca pre gnječenja, a pri čemu zgnječena ili nezgnječena tableta ili pojedinačna zrnca imaju brzinu rastvaranja in vitro, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), koji sadrži 40% etanol, na 37eC, koju karakteriše procenat količine oslobođene aktivne supstance tokom 0.5 h, ili tokom 0.5 i 0.75 h, ili tokom 0.5, 0.75 i 1 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1 i 1.5 h, ili tokom 0.5, 0.75, 1, 1.5 i 2 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 20 % ili ne više od oko 15 % u svakom pomenutom vremenu, od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja, merene u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, bez etanola, koristeći zgnječene i nezgnječene referentne tablete ili referentna zrnca, respektivno.
U nekim takvim realizacijama formulacija matrice za produženo oslobađanje se ne kida kada se podvrgne maksimalnoj sili od oko 196 N ili oko 439 N u testu tvrdoće tablete.
Poželjno je da se test tvrdoće tablete, kojim se određuje jačina na kidanje formulacije matrice za produženo oslobađanje, obavlja u aparatu, model Schleuniger Apparatus, kao što je gore opisano. Na primer, jačina na kidanje se određuje korišćenjem aparata, model Schleuniger 2E /106 Apparatus, primenom maksimalne sile od oko 196 N, ili aparata, model Schleuniger Model 6D Apparatus, primenom maksimalne sile od oko 439 N.
Opaženo je da su formulacije ovog pronalaska stabilne na skladištenje, pri čemu formulacija matrice za produženo oslobađanje, posle skladištenja na 25°C i 60 % relativnoj vlažnosti (RH), ili na 40°C i 75 % relativnoj vlažnosti (RH), tokom najmanje 1 mesec, poželjnije tokom najmanje 2 meseca, tokom najmanje 3 meseca, ili tokom najmanje 6 meseci, daje brzinu rastvaranja, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37ºC, koju karakteriše procenat količine oslobođene aktivne supstance tokom 1 h, ili tokom 1 i 2 h, ili tokom 1 i 4 h, ili tokom 1,2 i 4 h, ili tokom 1,4 i 12 h, ili tokom 1,2, 4 i 8 h, ili tokom 1, 2, 4, 8 i 12 h rastvaranja, koja ne odstupa više od oko 15 %, poželjno ne više od oko 12 %, ili ne više od oko 10 %, poželjnije ne više od oko 8 %, ili ne više od oko 6 %, najpoželjnije ne više od oko 5 % u svakom pomenutom vremenu, od odgovarajuće in vitro brzine rastvaranja referentne formulacije pre skladištenja. Poželjno je da se formulacija matrice za produženo oslobađanje skladišti u bocama, kao što je 100 označenih boca. Bilo koja kombinacija gore pomenutih vremena skladištenja, vremena rastvaranja i granica odstupanja je unutar obima ovog pronalaska.
U skladu sa sledećim aspektom stabilnosti skladištenja, formulacija matrice za produženo oslobađanje, posle skladištenja na 25°C i 60 % relativne vlažnosti (RH), ili na 40^0 i 75 % relativne vlažnosti (RH), tokom najmanje 1 mesec dana, poželjnije tokom najmanje 2 meseca, tokom najmanje 3 meseca, ili tokom najmanje 6 meseci, sadrži količinu najmanje jednog aktivnog agensa, u mas%, relativno prema specifikaciji aktivnog agensa u formulaciji matrice za produženo oslobađanje, koja ne odstupa više od oko 10 %, poželjno ne više od oko 8 %, ili ne više od oko 6 %, poželjnije ne više od oko 5 %, ili ne više od oko 4 %, ili ne više od oko 3 % od odgovarajuće količine aktivnog agensa u mas%, relativno prema specifikaciji aktivnog agensa u formulacijai matrice za produženo oslobađanje referentne formulacije pre skladištenja. Poželjno je da se formulacija matrice za produženo oslobađanje skladišti u bocama, kao što je 100 označenih boca. Bilo koja kombinacija gore pomenutih vremena skladištenja i granica odstupanja je unutar obima ovog pronalaska.
U skladu sa tim realizacijama, aktivni agens je oxycodone hidrohlorid.
Poželjno je da se količina najmanje jednog aktivnog agensa, u mas%, relativno prema specifikaciji aktivnog agensa u formulaciji matrice za produženo oslobađanje, određuje ekstrahovanjem najmanje jednog aktivnog agensa iz formulacije matrice za produženo oslobađanje, pa zatim analizom, koristeći tečnu hromatografiju visoke performanse. U nekim realizacijama, u kojima je najmanje jedan aktivni agens oxycodone hidrohlorid, poželjno je da se sadržaj oxycodone hidrohlorida, u mas%, relativno prema specifikaciji oxycodone hidrohlorida u formulaciji matrice za produženo oslobađanje, određuje ekstrahovanjem oxycodone hidrohlorida iz formulacije matrice za produženo oslobađanje sa 1:2 smešom acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz konstantno mešanje magnetnom mešalicom, sve dok se formulacija matrice za produženo oslobađanje potpuno ne disperguje, ili preko noći, pa zatim analizira korišćenjem tečne hromatografije visoke performanse, poželjno tečne hromatogafije visoke performanse sa reversnom fazom. U nekim takvim realizacijama, a pri tome je
formulacija matrice za produženo oslobađanje u obliku tableta, poželjno je da se sadržaj oxycodone hidrohlorida, u mas%, relativno prema specifikaciji oxycodone hidrohlorida u tabletama, određuje ekstrahovanjem oxycodone hidrohlorida iz dva seta tableta, svaki sa 900 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz konstantno mešanje magnetnom mešalicom, dok se tablete potpuno disperguju, ili preko noći, a zatim analiziraju korišćenjeme tečne hromatografije visoke performanse, poželjno sa reversnom fazom. Poželjno je da su rezultati ovog testa srednje vrednosti iz dva merenja.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, pri čemu ovaj oblik za doziranje ima brzinu rastvaranja, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37ºC, koja je između 12.5 i 55 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 1 h, između 25 i 65 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 2 h, između 45 i 85 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 4 h, i između 55 i 95 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 6 h, opciono između 75 i 100 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 8 h. Poželjno je da oblik za doziranje ima brzinu rastvaranja, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37eC, koja je između 15 i 45 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 1 h, između 30 i 60 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 2 h, između 50 i 80 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 4 h, i između 60 i 90 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 6 h, opciono između 80 i 100 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 8 h. Poželjnije je da oblik za doziranje ima brzinu rastvaranja, merenu u aparatu USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37ºC, koja je između 17.5 i 35 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 1 h, između 35 i 55 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 2 h, između 55 i 75 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 4 h, i između 65 i 85 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 6 h, opciono između 85 i 100 mas% oslobođenog aktivnog agensa posle 8 h.
U nekim takvim realizacijama aktivni agens je oxycodone hidrohlorid ili hydromorphone hidrohlorid.
Ti oblici za doziranje mogu se dobiti procesom koji je ovde opisan.
U gore opisanim realizacijama tableta se može oblikovati direktnim komprimovanjem kompozicije i očvršćavati tako što se pomenuta tableta podvrgava temperaturi od najmanje oko 60°C, najmanje oko 62ºC, najmanje oko 68TU, najmanje oko 70TU, najmanje oko 72 TU, ili najmanje oko 75 TU, tokom perioda vremena od najmanje oko 1 min, najmanje oko 5 min, ili najmanje oko 15 min.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, gore opisana tableta se može prevući slojem praha,,nanošenjem sloja praha polietilen-oksida na očvrslu ili neočvrslu tabletu, tako da okružuje njeno jezgro, pa očvršćavanjem tablete sa slojem ovog praha kao što je gore opisano. Ovakav spoljašnji sloj polietilen-oksida obezbeđuje odlaganje vremena početka oslobađanja aktivnog sastojka i/ili smanjivanje ukupne brzine rastvaranja.
U nekim realizacijama ovog pronalaska proizvodi se integralna dvo- ili višeslojna tableta, pri čemu najmanje jedan od slojeva sadrži formulaciju za produženo oslobađanje, kako je opisana gore, a najmanje jedan od drugih slojeva sadrži formulaciju za neposredno oslobađanje aktivnog agensa, sadržanu unutar formulacije sa produženim oslobađanjem, ili neki drugi aktivni agens. U nekim takvim realizacijama tableta je dvoslojna tableta, sa slojem formulacije sa produženim oslobađanjem, kako je ovde opisana, i slojem formulacije za neposredno oslobađanje. U nekim takvim realizacijama, naročito dvoslojnih tableta, opijatni analgetici su sadržani u sloju za produženo oslobađanje, a dodatni ne-opijatni analgetici su sadržani u sloju za neposredno oslobađanje. Ne-opijatni analgetici mogu biti nesteroidni anti-inflamatorni agensi, ali takođe i ne-opijatni analgetici, kao što je acetaminophen. Npr. acetaminophen se može koristiti u kombinaciji sa hydrocodone-om kao opijatnim analgetikom. Takve tablete se mogu dobiti specifičnim tehnikama komprimovanja tableta, koje omogućavaju komprimovanje najmanje dve kompozicije za formiranje tableta sa najmanje dva različita povezana sloja, od kojih svaki sarži jednu od najmanje dve kompozicije. Na primer, takve tablete se mogu proizvoditi u presi za tabletiranje, punjenjem alata za presovanje sa prvom kompozicijom, pa komprimovanja pomenute prve kompozicije, a zatim preko komprimovane prve kompozicije punjenjem druge kompozicije, pa zatim komprimovanjem ove dve kompozicije i formiranjem konačne slojevite tablete. Kompozicija za neposredno oslobađanje može biti bilo koja kompozicija poznata u stanju tehnike.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe i upotrebu polietilen-oksida visoke molarne mase, koji, na osnovu reoloških merenja ima molarnu masu od najmanje 1,000,000, kao materijala za formiranje matrice, u proizvodnji čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji sadrži aktivnu komponentu koja se bira između opijata, dajući čvrstom obliku za doziranje sa produženim oslobađanjem rezistentnost prema ekstrakciji sa alkoholom. Ova upotreba se može ostvariti kao što je opisano ovde, u vezi sa opisanim procesom ili opisanim formulacijama, ili na bilo koji drugi način koji je konvencionalan u stanju tehnike.
Opaženo je da fromulacije iz ovog pronalaska, koje sadrže polietilen-oksid visoke molarne mase, mogu biti zgnječene do debljine između oko 15 i oko 18 % debljine nezgnječene formulacije, a da zgnječena tableta delom ili u suštini zadržava početni oblik nezgnječene tablete tokom rastvaranja, zanemarujujući bubrenje koje se takođe odigrava tokom rastvaranja, tj. debljina tablete raste, a prečnik tablete se značajno smanjuje tokom rastvaranja. Bez želje za vezivanje sa bilo kakvom teorijom, smatra se da polietilen-oksid visoke molarne mase ima svojstvo memorisanja oblika i sposobnost da zadrži početni oblik posle deformacije, npr. posle gnječenja, u nekoj sredini koja dozvoljava obnavljanje, kao što je vodena sredina koja se koristi u testovima rastvaranja. Smatra se da ovo svojstvo doprinosi rezistentnosti prema zloupotrebi, naročito rezistentnosti prema alkoholu, oblika za doziranje iz ovog pronalaska.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe i postupak tretmana, u kome se oblik za doziranje ordinira za tretman neke bolesti ili nekog stanja pacijenta u kojima se posebno zahteva tretman bola, i upotrebu oblika za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom, za proizvodnju medikamenta za tretman neke bolesti ili nekog stanja pacijenta u kojima se posebno zahteva tretman bola.
U jednom aspektu ovog pronalaska, daje se dva puta na dan čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji posle ordiniranja humanim pacijentima obezbeđuje stacionarno stanje sa srednjim tmax od oko 2 do oko 6 h, ili od oko 2.5 do oko 5.5 h, ili od oko 2.5 do oko 5 h, za pojedinačnu dozu. Ovaj oblik za doziranjemože da sadrži oxycodone ili njegovu so, ili hydromorphone ili njegovu so.
U jednom aspektu ovog pronalaska, daje se jedanput na dan čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, koji posle ordiniranja humanim pacijentima obezbeđuje stacionarno stanje sa srednjim tmax od oko 3 do oko 10 h, ili od oko 4 do oko 9 h, ili od oko 5 do oko 8 h, za pojedinačnu dozu. Ovaj oblik za doziranje može da sadrži oxycodone ili njegovu so, ili hydromorphone ili njegovu so.
U sledećem aspektu ovog pronalaska, daje se dva puta na dan čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, pri čemu taj oblik za doziranje sadrži oxycodone ili njegovu so, u sadržaju od oko10 mg do oko 160 mg, pri čemu taj oblik za doziranje obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju oxycodone-a u plazmi (Cmax) u stacionarnom stanju, i do oko 240 ng/mL, ili od oko 6 ng/mL do oko 240 ng/mL, posle ordiniranja ili posle pojedinačne doze humanim pacijentima.
U sledećem aspektu ovog pronalaska, daje se čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, pri čemu taj oblik za doziranje sadrži oxycodone ili njegovu so, u sadržaju od oko10 mg do oko 40 mg, a pri tome ovaj oblik za doziranje
obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju oxycodone-a u plazmi (Cmax), u stacionarnom stanju, od oko 6 ng/mL do oko 60 ng/mL, posle ordiniranja ili posle pojedinačne doze humanim pacijentima.
U sledećem aspektu ovog pronalaska, daje se čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem koji je bioekvivalentan komercijalnom proizvodu OxyContin™.
U sledećem aspektu ovog pronalaska, daje se čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem koji je bioekvivalentan komercijalnom proizvodu Palladone™, koji se prodaje od 2005. u SAD.
U sledećem aspektu ovog pronalaska, daje se čvrst oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, pri čemu je aktivni agens oxycodone hidrohlorid, a pri tome oblik za doziranje sadrži 10 mg of oxycodone hidrohlorida, koji je, posle testiranja u komparativnoj kliničkoj studiji, bioekvivalentan referentnoj tableti koja sadrži 10 mg oxycodone hidrohlorida u formulaciji matrice, koju čini:
a) Oxycodone hidrohlorid: 10.0 mg/tableta
b) Laktoza (sušena raspršivanjem): 69.25 mg/tableta
c) Povidone: 5.0 mg/tableta
d) Eudragit® RS 30D (čvrst): 10.0 mg/tableta
e) Triacetin®: 2.0 mg/tableta
f) Stearil alkohol: 25.0 mg/tableta
g) Talk: 2.5 mg/tableta
h) Magnezijum-stearat: 1.25 mg/tableta;
a pri tome je ova referentna tableta dobijena u sledećim koracima:
1. Eudragit® RS 30D i Triacetin® se kombinuju prilikom propuštanja kroz sito od 60 meša, pa 5 min mešaju uz nisko smicanje, ili dok se ne dobije uniformna disperzija.
2. Oxycodone HCI, laktoza i povidon se stave u fluidizacionu kolonu koja je granulator/sušnica (FBD), pa se ova suspenzija rasprši u prah u fluidizacionoj koloni.
3. Posle raspršivanja, granulat se propušta kroz sito #12, ukoliko je potrebno da se smanje ugrušci.
4. Ovaj suvi granulat se prebaci u mikser.
5. U međuvremenu, otopi se potrebna količina stearil alkohola, na temperaturi od približno 70°C.
6. Istopljeni stearil alkohol se uz mešanje doda u granulat.
7. Ovako ovošteni granulat se prebaci u fluidizacionu kolonu, koja je istovremeno granulator/sušnica, ili na tacne, pa se ostavi da se ohladi na sobnu ili nižu temperaturu.
8. Ovako ohlađeni granulat se propusti kroz sito #12.
9. Ovaj ovošteni granulat se prebaci u mikser/blender, i približno 3 min podmazuje sa potrebnom količinom talka i magnezijum-stearata.
10. Ovaj granulat se komprimuje u tablete od 125 mg, u pogodnoj mašini za tabletiranje.
Farmakokinetički parametri, kao što su Cmax i tmax, AUCt, AUCm, itd. koji opisuju krivu krvne plazme, mogu se dobiti u kliničkim testovima, prvo ordiniranjem pojedinačne doze aktivnog agensa, npr. oxycodone-a nekom broju testiranih osoba, kao što su zdrave humane osobe. Vrednosti u krvnoj plazmi pojedinačnih testiranih osoba se zatim uprosečuju, npr. kao AUC, Cmax i tmax, i tako se dobiju srednje vrednosti. U kontekstu ovog pronalaska, farmakokinetički parametri, kao što su AUC, Cmax i tmax se odnose na srednje vrednosti. Dalje, u kontekstu ovog pronalaska, in vivo parametri, kao što su vrednosti AUC, Cmax, tmax, ili analgetička efikasnost, odnose se na parametre ili vrednosti u stacionarnom stanju, dobijene posle ordiniranja ili posle pojedinačne doze humanim pacijentima
Vrednost Cmax pokazuje makismalnu koncentraciju aktivnog agensa u krvnoj plazmi. Vrednost tmax pokazuje vreme u kome se dostiže Cmax. Drugim rečima, tmax je vreme kada se opazi maksimalna koncentracija u plazmi.
Vrednost AUC (od engl. Area Under the Curve, ili površina ispod krive) odgovara površini krive koncenracije. Vrednost AUC je proporcionalna ukupnoj količini aktivnog agensa absorbovanog u krvotoku, pa stoga predstavlja meru biodostupnosti.
Vrednost AUCt odgovara površini ispod krive koncentracija u plazmi-vreme, od vremena ordiniranja pa do poslednje merljive koncentracije u plazmi, a izračunava se pomoću uzlazno linearnog/silazno logaritamskog trapezoidnog pravila.
AUCint je površina ispod krive koncetracija u plazmi-vreme, ekstrapolisape na beskonačno vreme, a izračunava se pomoću formule:
gde Ct predstavlja poslednju merljivu koncentraciju u plazmi, a λZ je prividna konstanta brzine terminalne faze.
λZ predstavlja prividnu konstantu brzine terminalne faze, pri čemu je λZ vrednost nagiba profila linearne regresije logaritma koncentracije od vremena, tokom terminalne faze.
t1/2z predstavlja poluvreme prividne terminalne faze, a obično se određuje kao t1/2z= (In2)/ λZ.
Vreme odlaganja tlag se procenjuje kao vreme neposredno pred prvu merljivu vrednost koncentracije u plazmi.
Termin “zdrava” humana osoba se odnosi na mušku ili žensku osobu, sa prosečnim vrednostima visine, mase i fiszioloških parametara, kao što je krvni pritisak, itd. Zdrave humane osobe za potrebe ovog pronalaska, biraju se u skladu sa kriteijumima uključivanja i isključivanja, koji su zasnovani i u skladu sa preporukama
međunarodnog tela, International Conference tor Harmonization of Clinical Trials (ICH).
Tako, kriterijum uključivanja obuhvata muške i ženske osobe starosti zmeđu 18 i 50 godina, zaključno, telesne mase koja se kreće od 50 do 100 kg, i sa Indeksom telesne mase (Body Mass lndex, BMI) ≥ 18 i ≤ 34 (kg/m2), a te osobe su zdrave i bez značajnih nalaza abnormalnosti, na osnovu medicinske istorije, fizičkog ispitivanja, znakova vitalnosti, i elektrokardiograma, a ženske osobe, koje poseduju potencijal za rađanje, moraju da koriste adekvatan i pouzdan postupak kontracepcije, kao što je barijera sa dodatnom spermicidnom penom ili gelom, neki intra-uterino uređaj, hormonalnu kontracepciju (hormonalni kontraceptivi sami, nisu prihvatljivi), da ženske osobe kod kojih je prestala menstruacija, moraju biti u menopauzi > 1 godine i da imaju povišen sadržaj hormona za stimulaciju folikula u serumu (FSH), kao i da su svi ti subjekti voljni da jedu svu hranu koja im se daje tokom ispitivanja.
Sledeći kriterijum za uključivanje može biti da se osobe uzdržavaju od napornog vežbanja tokom čitavog ispitivanja i da neće počinjati novi program vežbanja, niti učestvovati u bilo kakvom neuobičajeno napornom fizičkom naprezanju.
Kriterijumi isključivanja obuhvataju žene koje su trudne (pozitivne na test beta humanog horionog gonadotropina) ili su dojilje, bilo kakva istorija i trenutna zloupotreba droga ili alkohola tokom prethodnih pet godina, istorija bio kakvog trenutnog stanja koje može da interferira sa absorpcijom, raspodelom, metabolizmom ili izlučivanjem leka, upotreba leka koji sadrži neki opijat tokom proteklih trideset (30) dana, istorija poznate osetljivosti na oxycodone, naltrexone, ili srodna jedinjenja, bilo kakava istorija česte mučnine ili povraćanja, bez obzira na etiologiju, bilo kakva istorija povreda ili traume glave sa trenutnim posledicama, učestvovanje u nekom kliničkom ispitivanju leka tokom trideset (30) dana pre prve doze u ovom ispitivanju, bilo kakva značajna bolest tokom trideset (30) dana pre prve doze u ovom ispitivanju, korišćenje bilo kakvih lekova kao terapije za zamenu hormona tioride (dozvolava se hormonalna kontracepcija), zatim vitamini, biljni, i/ili
mineralni dodaci, tokom 7 dana pre prve doze u ovom ispitivanju, odbijanja i apstiniranja od hrane tokom 10 h pre i 4 h posle ordiniranja ispitivanih lekova, i potpuno apstiniranje od kofeina i ksantina tokom svakog ograničavanja, konzumiranja alkoholnih pića unutar četrdeset-osam (48) h od početka ordiniranja leka (1. dan), ili u bilo koje vreme posle početka ispitivanja ordiniranja leka, istorija pušenja ili upotrebe proizvoda sa nikotinom unutar 45 dana ispitivanja ordiniranja leka, ili pozitivan test cotinine-a u urinu, dobrovoljnio davanje krvi ili proizvoda krvi tokom 30 dana pre ordiniranja ispitivanih lekova ili u bilo koje vreme tokom ispitivanja, izuzev ako to zahteva klinički protokol ispitivanja, pozitivni rezultati ispitivanja leka u urinu, ispitivanja alkohola prilikom provere u svakom periodu, i površinski antigen hepatitisa B (HBsAg), površinsko antitelo hepatitisa B HBsAb (ukoliko nije imunizovano), antitelo hepatitisa C (anti-HCV), pozitivan test na Naloksone HCI, prisustvo Gilbert-ovog sindroma ili bilo koje poznate hepatobilijarne anomalije, i ukoliko Ispitivač smatra da je osoba nepodesna iz nekih razloga koji nisu navedeni gore.
Osobe koje udovoljavaju svim kriterijumima uključivanja i nijednom kriterijumu isključivanja, uključuju se statistički rasppoređeni, u ispitivanje.
Upisana skupina je grupa osoba koja je informisana i koja je dala pismenu saglasnost.
Statistički bezbedna skupina je grupa subjekata koji su statistički raspoređeni, koja prima lek i ima najmanje jedno sigurnosno vrednovanje posle doze.
Potpuna analiza ove skupine na PK-metriju, je za grupu subjekata statistički odabranih, koja prima lek, i ima bar jednu valjanu PK-metriju. Subjekti kod kojih se javlja povraćanje unutar 12 h posle doziranja, mogu se uključiti na osnovu vizuelnog ispitivanja PK profila, pre zaključivanja baze podataka. Subjekti i profili/metrije koji su isključeni iz analize, dokumentovani su u Planu statističke analize.
U testu izlaganja Naloksone-u HCI, vitalni znakovi i pulsna oksimetrija (SPO2) se uzimaju pre testa izlaganja Naloksone-u HCI. Izlaganje Naloksone-u HCI se može obaviti intravenoznim ili subkutanim ordiniranjem. Kod intravenoznog ordiniranja, igla ili kanila treba da ostane u ruci tokom ordiniranja. Intravenoznom injekcijom se ordinira 0.2 mg Naloksone HCI (0.5 mL). Osoba se posmatra 30 s zbog evidentiranja znakova isključivanja ili simptoma. Zatim se intravenoznom injekcijom ordinira 0.6 mg of Naloksone HCI (1.5 mL). Ova osoba se posmatra 20 min na znakove i simpotme isključivanja. Kod subkutanog ordiniranja, ordinira se 0.8 mg of Naloksone HCI (2.0 mL), pa se osoba posmatra 20 min na znakove i simpotme isključivanja. Posle 20 min posmatranja nakon izlaganja Naloksone-u HCI, testiraju se vitalni znaci i SPO2.
Vitalni zpaci su sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni pritisak, puls, učestalost disanja i oralna temperatura.
Kroz Upitnik “Kako se osećate?”, za svako merenje vitalnog znaka osobe se ispituju kroz nesugestivno pitanje “Kako se osećate?”, kao što je “Ima li ikakvih promenau stanju vašeg zdravlja posle testiranja/od kada se poslednji put pitani?”. Odgovor osoba se ocenjuje da bi se odredilo da li treba da se zabeleži neki štetan efekat. Osobe se takođe ohrabruju da svojevoljno izveštavaju o štetnim efektima koji se pojave u bilo koje drugo vreme tokom ispitivanja.
Svaka osoba koja prima tretman uz hranu, ješće standardan obrok sa visokim sadržajem masnoće, u skladu sa “Guidance for lndustry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioekvivalence Studies” (US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002). Ovaj obrok se daje 30 min pre doziranja, i jede se ravnomernom brzinom tokom perioda od 25 min, tako da se završi 5 min pre doziranja.
Klinička laboratorijska vrednovanja koja se obavljaju tokom ovih kliničkih ispitivanja obuhvataju biohemiju (bez hrane najmanje 10 h), hematologiju, serologiju, analize urina, test na zloupotrebu leka, i ostale testove.
Biohemijska ispitivanja (bez hrane najmanje 10 h) su određivanje albumina, alkalne fosfataze, aminotransferaze alanina (alanin transaminaze, ALT), asparagin aminotransferaze (asparagin transaminaze, AST), kalcijuma, hlorida, kreatinina, glukoze, neorganskog fosfata, kalijuma, natrijuma, ukupnog bilirubina, ukupnih proteina, uree, laktat dehidrogenaze (LDH), direktnog bilirubina i CO2.
Hematološka ispitivanja obuhvataju određivanje hematokrita, hemoglobina, broja krvnih pločica, broja crvenih krvnih zrnaca, broja belih krvnih zrnaca, diferencijalni broj belih krvnih zrnaca (% i apsolutni): bazofile, eozinofile, limfocite, monocite i neutrofile.
Serološka ispitivanja obuhvataju određivanje površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg), površinskog antitela hepatitia B (HBsAb) i antitela hepatitisa C (anti-HCV).
Urinarne analize obuhvataju određivanje boje, izgleda, pH, glukoze, ketona, urobilinogena, nitrita, nevidljive krvi, proteina, leukocit esteraze, mikroskopsko i makroskpsko vrednovanje, specifične težine.
Testiranje na zlupotrebu leka obuhvata testiranje urina na opijate, amfetamine, kanabinoide, benzodiazepine, kokain, kotinin, barbiturate, fenilciklidine, metadon i propoksifen i testove na alkohol, kao što su alkohol u krvi i test analize daha.
Dodatni testove za ženske osobe predstavljaju samo serumski test trudnoće, urinski test trudnoće i serumski test hormona za stimulaciju folikula (FSH) (samo za ženske osobe koje same prijave postmenopauzu).
DETALJAN OPIS POŽELJNIH REALIZACIJA
Ovaj pronalazak će sada biti potpunije opisan pozivanjem na priključene primere. Međutim, podrazumeva se daje opis koji sledi samo ilustrativan i ne treba se uzimati kao bilo kakvo ograničenje ovog pronalaska.
Primer 1
U Primeru 1 dobija se tableta od 200 mg, sa 10 mg of oxycođone HCI, koristeći polietilen-oksid visoke molarne mase, u kombinaciji sa hidroksipropilcelulozom. Kompozicija:
Proces proizvodnje:
Koraci u proizvodnji tableta su sledeći:
1. Oxycodone HCI, polietilen-oksid i hidroksipropilceluloza se pomešaju na suvo u mikseru sa niskim/visokim smicanjem, model Black & Decker Handy Chopper dual blade mixer, kapaciteta 355 mL.
2. Blenda iz 1 koraka se kompritnuje u ciljanu masu, u presi za jednu tabletu, model ManestyType F 3.
3. Tablete iz 2. koraka se rašire na tacnu i stave u sušnicu, Hotpack model 435304, na 70ºC, i drže približno 14.5 h da tablete očvrsnu.
Testiranje in vitro, uključujući testiranje rezistentnosti na zloupotrebu (čekić i test jačine na kidanje) i rezistentnost na ekstrakciju alkoholom, obavljeno je kao što sledi.
Tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 2 (lopatica), sa 50 o/min, u 900 imL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, korišćenjem spektrometra, model Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Larnbda 20, sa UV detekcijom na 230 nm. Ovi rezultati su dati u Tabeli 1.1.
Testirane su neočvrsle tablete, očvrsle tablete i zloupotrebljene tablete, tj. zgnječene, očvrsle tablete. Očvrsle tablete se zgnječe sa čekićem, koristeći 7 ručno obavljenih udaraca čekićem, da se izazove zloupotrebljeno fizičko oštećenje. Na ovim uzorcima uzete su dimenzije tableta pre i posle gnječenja, i određeni profili rastvaranja na odvojenim uzorcima. Ovi rezultati su dati u Tabeli 1.1.
Kao sledeći,obavljen je test rezistentnosti na zloupotrebu, očvrsle tablete se podvrgavaju testu jačine na kidanje, primenom maksimalne sile od 196 N, koristeći aparat, model Schleuniger 2E /106 Apparatus, za ocenu rezistentnosti na kidanje. Ovi rezultati su takođe prikazani u Tabeli 1.1.
Pored toga, očvrsle tablete su testirane in vitro koristeći medijum etanol/SŽF, sa koncentracijama etanola 0%, 20% i 40%, da bi se ocenila moć ekstrakcije alkoholom. Testiranje je obavljeno koristeći aparat USP Apparatus 2 (lopatica), sa 50 o/min, u 500 mL medijuma, na 37ºC, koristeći spektrometar, model Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Larnbda 20, sa UV detekcijom na 220 nM. Vremena uzimanja uzorka su 0.5 i 1 h. Ovi rezultati su takođe dati, u Tabeli 1.2.
Primer 2
U Frimeru 2 dobijene su tri različite tablete od 100 mg, sa 10 i 20 mg Oxycodone HCI, koristeći polietilen-oksid visoke molarne mase, i opciono hidroksipropilcelulozu. Kompozicije:
Proces proizvodnje:
Koraci procesa proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Oxycodone HCI, polietilen-oksid i hidroksipropilceluloza se pomešaju na suvo, u mikseru sa niskim/visokim smicanjem, model Black & Decker Handy Chopper dual blade mixer, kapaciteta 355 rnL
2. Komprimuje se blenda iz 1. Koraka u ciljanu masu, u presi za jednu tabletu, model Manesty Type F 3 press.
3. Tablete iz 2. Koraka se rašire na tacnu, stave u sušnicu, Hotpack model 435304, na 70 - 75º C, i drže približno 6 do 9 h da tablete očvrsnu
Testiranje in vitro, uključujući testiranje rezistentnosti na zloupotrebu (stona presa i test jačine na kidanje) obavljaju se kao što sledi.
Očvrsle tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 2 (lopatica), sa 50 o/min, u 500 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, koristeći spektometar, model Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambđa 20, UV detekcija na 220 nm. Testiraju se očvrsle tablete i očvrsle zgnječene tablete. Tablete se gnječe koristeći pritisak od 172 bar u stonoj presi, model Carver style bench press, da bi se izvršila fizička zloupotreba. Ovi rezultati su dati u Tabeli 2.
Zatim, obavljen je test rezistentnosti na zloupotrebu, očvrsle tablete su podvrgnute testu jačine na kidanje, primenom maksimalne sile od 196 N, korišćenjem aparata, model Schleuniger 2E / 106 Apparatus, da bi se odredila rezistentnost na krdanje. Ovi rezultati su dati u Tabeli 2.
TABELA 2
Primer 3
U Primeru 3 dobijene su tablete od 200 mg, sa 10 mg oxycodone HCI i polietilen-oksidom visoke molarne mase.
Kompozicija:
Proces proizvodnje: ,
Koraci u proizvodnji tableta su kao što sledi:
1. Oxycodone HCI, polietilen-oksid i magnezijum-stearat se pomešaju na suvo, u mikesru sa niskim/visokim smicanjem, model Black & Decker Handy Chopper dual blade mixer, kapaciteta 355 mL.
2. Komprimuje se blenda iz 1. Koraka na ciljanu masu u presi za jednu tabletu, model Manesty Type F 3 press.
3. Tablete iz 2. Koraka se stave na tacnu, prebace u sušnicu, Hotpack model 435304, na 70º C, gde se od 1 do 14 h tablete očvršćavaju.
Testiranje in vitro, uključujući testiranje rezistentnosti prema zloupotrebi (test jačine na kidanje) obavljeno je kao što sledi:
Tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, uz upotrebu spektrometra Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20 USP Apparatus, sa UV detekcijom na 220 nm, pošto su bile podvrgnute očvršavanju 2, 3, 4, 8, i 14 h. Dimenzije neočvrslih i očvrslih tableta i rezultati rastvaranja dati su u Tabeli 3.
Kao dodatni test rezistentnosti na zloupotrebu, očvrsie i neočvrsle tablete se podvrgavaju testu jačine na kidanje, primenjujući maksimalnu silu od 196 N, korišćenjem aparata, model Schleuniger 2E/106 Apparatus. Određena je rezistentnost na kidanje. Ovi rezultati su dati u Tabeli 3.
Primer 4
U Primeru 4 dobijeno je šest različitih tableta od 100 mg (Primeri 4.1 do 4.6), sa 10 mg oxycodone HCI, sa promenljivom količinom i molarnom masom upotrebljenih polietilen-oksida.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta bili su kao što sledi:
1. Oxycodone HCI i polietilen-oksid (i BHT, po potrebi) se mešaju 30 s, na suvo, u mikesru sa niskim/visokim smicanjem, model Black & Decker Handy Chopper dual blade mixer
2. Blendi iz 1. Koraka se doda magnezijum-stearat, pa se meša još 30 s.
3. Blenda iz 2. Koraka se komprimuje na željenu masu, u presr za jednu tabletu, model Manesty Type F 3 press, koristeći standardni konkavni alat (6,75 mm)
4. Tablete iz 3.Koraka se prebace u sud za oblaganje od 38 cm (model LCDS Vector Laboratory Development Coaling System), sa 38 o/rrrim opremljen sa jednom pregradom. Temperaturna proba (žice termosprega) je postavljena unutar suda za oblaganje, u blizini sloja tableta, kako bi se pratila temperatura sloja. Sloj tableta se zagreva na temperaturi od oko 70 do oko 80 SC (ova temperatura, za svaki Primer se može dobiti iz Tabela 4.1 do 4.6), najmanje oko 30 min, a najviše 2 h. Sloj tableta se zatim ohladi i sud isprazni.
Testiranje in vitro, uključujući testiranje rezistentnosti na zloupotrebu (jačina na kidanje i test sa čekićem) obavlja se kao što sledi:
Neočvrsle i očvrsle tablete, sa 0.5, 1, 1.5 i 2 h očvršćavanja, testirane su in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37eC, uz upotrebu spektrometra Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20, sa Uvdetekcijom na talasnoj dužini 220 nm. Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja, koji odgovaraju respektivnim vremenima očvršćavanja i temperaturi, dati su u Tabelama 4.1 do 4.6.
Kao dodatni test rezistentnosti na zlouptrebu, očvrsle i neočvrsle tablete su podvrgnute testu jačine na kidanje, primenom maksimalne sile od 196 N, koristeć aparat, model Schleuniger 2E/106 Apparatus, za određivanje rezistentnosti na kidanje. Ovi rezultati su dati u Tabelama 4.1 do 4.6.
Pored toga, tablete su gnječene čekićom, koristeći 10 ručno izvedenih udaraca čekićem, da bi se izazvalo fizičko oštećenje (test sa čekićem).
TABELA 4.1
Primer 5
U Primeru 5 dobijene su još tri tablete, sa 10 mas% oxyccdone HCI.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje taleta bili su kao što sledi
1. Polietilen-oksid se proseje kroz Sweco Sifter, opremljen sitom od 20 meš, u pogodne odvojene kontejnere.
2. Šaržira se blender, model Gemco “V” (sa I pokretnom prečagom) - od 283 L, po sledećem redu:
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301
Oxycodone hidroblorid
Polietilen-oksid N10 (samo Primer 5.3)
Preostali polietilen-oksid WSR 301
3. Blenduju se 10 min materijali iz 2. Koraka, (Primer 5.1) ili 20 min (Primer 5.2) i 15 min (Primer 5.3) sa uključenom I pokretnom prečagom.
4. Šaržira se magnezijum-stearat u blender Gemco “V”.
5. Blenduju se 3 min materijali iz 4. Koraka, sa isključenom pokretnom prečagom.
6. Šaržira se blenda iz 5. Koraka u čiste, tarirane kontejnere od nerđajućeg čelika.
7. Blenda iz 5. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, pomoću prese za 40 tableta, model Masaon 40 station tableta press, brzinom od 135,000 tableta na sat, koristeći standardni, okrugli, konkavni (ravan) kalup od 23/81 cm.
8. Tablete iz 7. Koraka se prebace u sud za oblaganje od 122 cm, model Accela-Coat coating pan, sa 7 o/min i šaržom suda od 98.6 kg (Primer 5.1), 92.2 kg (Primer 5.2) i 96.9 kg (Primer 5.3), pa se sloj tableta zagreva, dok korišćenjem izlazne temperature vazduha ulazna temperatura ne dostigne približno 80 eC (Primer 5.2 i 5.3), ili 75 eC (Primer 5.1), pa se očvršćava 1 h na ciljanoj ulaznoj temperaturi.
9. Nastavi se sa brzinom obrtanja suda od 7 do 10 o/min, a sloj tableta se ohladi, korišćenjem temperature izlaznog vazduha, sve dok ulazna temperatura ne dostigne 25 ºC, a temperatura sloja ne dostigne 30 - 34 eC.
10. Sloj tableta se zagreva korišćenjem temperature izlaznog vazduha, dok ulazna temperatura ne dostigne 55ºC. Kada počne oblaganje filmom, izlazna temperatra se približi 39eC, pa se nastavi sve dok se ne postigne ciljani priraštaj mase od 3 %.
11. Posle završetka oblaganja, brzina suda se podesi na 1.5 o/min, a temperatura izlaznog vazduha se podesi na 27ºC, protok se vazduha održava na podešenoj vrednosti, sve dok se sistem ne ohladi na temperaturu izlaznog vazduha od 27 - 30 eC.
12. Tablete se isprazne.
Testiranje in vitro, uključujući testiranje rezistentnosti na zloupotrebu (jačina na kidanje i test sa čekićem) i rezistentnosti prema ekstrakciji alkoholom, obavlja se kao što sledi:
Tablete očvrsle tokom 0.5 h i tablete očvrsle tokom 1.0 h i obložene, testiraju se in vitro, koriseći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, uz upotrebu spektrometra Agilent UVA/IS Spectrometer Model HP8453, detekcija sa UV talasne dužine 220 nm. Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja koji odgovaraju respektivnim vremenima i temperaturi dati su u Tabelama 5.1 do 5.3.
Tablete očvršćavane 1.0 h i obložene, testirane su in vitro, koristeći medijum etanol/ SŽF, sa koncentracijom etanola 40%, da bi se ocenila mogućnot ekstrakcije alkoholom. Testiranje je obavljeno korišćenjem aparata USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37eC, uz upotrebu spektrometra Agilent UV/VIS Spectrometer Model HP8453, detekcija sa UV talasne dužine 230 nm. Rezultati rastvaranja tableta su dati u Tabeli 5.3.
Kao sledeći test rezistentnosti prema zloupotrebi, neočvrsle tablete i očvrsle tablete su podvrgnute testu jačine na kidanje, uz primenu maksimalne sile od 439 N, korišćenjem aparata, model Schleuniger Model 6D, da se oceni rezistentost prema kidanju. Ovi rezultati su dati u Tabelama 5.1 do 5.3.
Pored toga, tablete su gnječene sa čekićem, koristeći 10 udaraca čekićem obavljenih ručno, da se obavi fizičko oštećenje (test sa čekićem).
Primer 6
U Primeru 6 dobijene su tablete koje sadrže Naltrexone HCI. Kompozicije:
Ove tablete su dobijene kao što je navedeno u Primeru 5, pri čemu je koršćen blender, model Gemco “V” blender (sa 1 pokretnom prečagom) - od 56 L, a rotaciona presa za 8 tableta podešena na 24,000 tableta na sat, sa standardnim okruglim konkavnim (ravnim) alatom od 22/81 cm (gornji je reljefni/donji je ravan), a za oblaganje je korišćen uređaj od 60 cm, model Compu-Lab. Vreme blendovanja u 2. Koraku bilo je 8 min, šarža u sudu bila je 9.2 kg, a vreme očvršćavanja 2 h.
Primer 7
Proizvedena su sledeća tri Primera, od kojih svaki sadrži 10 mg oxycodone hidrohlorida.
Kompozicije-
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Magnezijum-stearat se proseje kroz Sweco Sifter, opremljen sitom od 20 meš, u odvojene pogodne kontejnere.
2. Šaržira se blender, model Gemco “V” blender (sa pokretnom I prečagom) - od 283 L, po sleđećem redu:
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301
Oxycodone hidrohlorid
Polietilen-oksid N10 (samo Primer7.3)
Preostali polietilen-oksid WSR 301
3. Blenduju se 10 min materijali iz 2. Koraka, sa uključenom pokretnom I prečagom.
4. Šaržira se magnezijum-stearat u blender Gemco “V”.
5. Blenduju se materijali iz 4. koraka, u trajanju 3 min, sa isključenom pokretnom I prečagom.
6. Šaržira se blenda iz 5. koraka u čiste, tarirane kontejnere od nerđajućeg čelika.
7. Komprimuje se blenda iz 5. Koraka na ciljanu masu, u presi sa 40 mesta za tablete, podešenoj na brzinu od 135,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni (ravni) kalup od 23/81 cm (Primer 7.1 i 7.2) a standardni okrugli, konkavni (ravni) kalup od 64 mm (Primer 7.3).
8. Šaržiraju se tablete iz 7. Koraka u sud za oblaganje od 22 cm, model Accela-Coat coating pan, sa šaržom od 97.388 kg (Primer 7.1), 91.051 kg (Primer 7.2) i 89.527 kg (Primer 7.3).
9. Podesi se brzina suda na 7 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem temperature izlaznog vazduha dok se ne postigne ulazna temperatura od približno 75ºC. Tablete se očvršćavaju 1 h na ciljanoj ulaznoj temperaturi (Primer 7.1 i 7.2), i 30 min za (Primer 7.3).
10. Nastavi se obrtanje suda sa 6 do 8 o/min, a sloj tableta se ohladi korišćenjem temperature izlaznog vazduha dok se ne postigne ulazna temperatura od 25ºC, a izlazna temperatura dostigne 30 - 34 eC.
11. Sloj tableta se zagreva korišćenjem temperature izlaznog vazduha dok ulazna temperatura ne dostigne ciljanih 55 eC. Kada počne oblaganje filmom, izlazna temperatura se približi 39 eG, i nastavi se sve dok ciljani priraštaj mase ne dostigne 3 %.
12. Po završetku oblaganja, brzina suda se podesi na 1.5 o/min, a temperatura izlaznog vazduha se podesi na 27ºC, uz održavanje protoka vazduha na podešenoj vrednosti, da se sistem ohladi tako da izlazna temperatura bude 27 - 30 ºC
13. Tablete se isprazne.
Obave se testovi in vitro, uključujući testiranje rezistentnosti na zloupotrebu (jačina na kidanje, test sa čekićem i gnječenje tableta) i rezistentosti prema ekstrakciji sa alkoholom, kao i testovi stabilnosti, kao što sledi:
Očvrsle, obložene tablete (ćele i gnječene) testiraju se in vitro, korišćenjem aparata USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni Waters Atlantis dC18 3.0x150 mm, 3 pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila i ne-baznog pufera kalijum-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 0.5, 0.75,1.0, 1.5 i 2.0 h. Dodatna vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 4.0 i 12 h.
Očvrsle, obložene tablete (ćele i gnječene) testiraju se in vitro, korišćenjem medijuma etanol/SŽF, sa koncentracijama 0% i 40% da bi se ocenila mogućnost ekstrakcije alkoholom. Testiranje se obavlja korišćenjem aparata USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37ºC Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni Waters Atlantis dC18 3.0x150 mm, 3pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila i ne-baznog pufera kalijum-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 0.5, 0.75, 1.0, 1.5 i 2.0 h.
Očvrsle tablete se podvrgavaju testu jačine na kidanje, primenjujući maksimalnu silu od 439 N, uz upotrebu aparata, model Schleuniger Model 6D, da bi se ocenila rezistentnost tableta na kidanje.
Očvrsle tablete se podvrgnu visokom pritisku, koristeći stonu ručnu presu, model Carver (hidraulična, model #3912) da bi se gnječenjem tableta obavilo fizičko oštećenje.
Očvrsle tablete se podvrgnu još i testu jačine na kidanje, primenom 10 udaraca čekićem, obavljenih ručno, kako bi se obavilo fizičko oštećenje.
Očvrsle, obložene tablete podvrgnute su testu stabilnosti, skladištenjem u 100 označenih boca, pod različitim uslovima skladištenja (25°C/60% relativna vlažnost, ili 40ºC/75% relativna vlažnost), tokom izvesnog perioda vremena, a zatim testiranju tableta in vitro, kao što je opisano gore. Vremena uzoraka u pogledu skladištenja obuhvataju inicijalni uzorak (tj. pre skladištenja), mesec dana, dva meseca, tri meseca i šest meseci skladištenja, a vremena uzoraka u pogledu testa rastvaranja su 1.0, 4.0 i 12.0 h.
Očvrsle, obložene tablete još su podvrgnute i testu stabilnosti skladištenjem u 100 označenih boca pod različitim uslovima skladištenja (25°C/60% relativna vlažnost ili 40°C/75% relativna vlažnost) tokom izvesnog perioda vremena, pa zatim podvrgavanjem tableta testu za određivanje sadržaja oxycodone HCI u uzorcima tableta, u procentima, relativno prema naznačenoj specifikaciji. Vremena uzoraka u pogledu skladištenja su inicijalni uzorak (tj. pre skladištenja), mesec dana, dva meseca, tri meseca i šest meseci skladištenja. U ovom testu, oxycodone hidrohlorid se ekstrahuje iz dva seta od po deset tableta u svakom, sa 900 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz konstantno mešanje magnetnom mešalicom, u volumetrijskom balonu od 1000 mL, dok se tablete potpuno ne disperguju, ili preko noći. Uzorci rastvora se razblaže, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dCis 3.0 x 250 mm, 5 |im, koja se drži na 60°C, koristeći mobilnu fazu koju čini acetonitril i pufer monobaznog kalijum-fosfata sa pH 3.0, i UV detekciju na 280 nm.
Očvrsle, obložene tablete još su podvrgnute i testu stabilnosti skladištenjem u 100 označenih boca pod različitim uslovima skladištenja (25°C/60% relativna vlažnost ili 40°C/75% relativna vlažnost) tokom izvesnog perioda vremena, pa zatim podvrgavanjem tableta testu oxycodone-N-oksid (ONO), da bi se odredio sadržaj
proizvoda raspadanja oxycodone-N-oksida, u procentima, relativno prema naznačenoj specifikaciji oxycodone HCI. Vremena uzoraka u pogledu skladištenja su inicijalni uzorak (tj. pre skladištenja), mesec dana, dva meseca, tri meseca i šest meseci skladištenja. U testu ONO, oxycodone hidrohlorid i njegovi proizvodi raspadanja se ekstrahuju iz seta od deset tableta, sa 900 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz konstantno mešanje magnetnom mešaiicom, u volumetrijskom balonu od 1000 mL, dok se tablete potpuno ne disperguju, ili preko noći. Uzorci rastvora se razblaže, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversncm fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 pm, koja se drži na 60°C, koristeći mobilnu fazu koju čini acetonitril i pufer monobaznog kalijum-fosfata sa pH 3.0, i UV detekciju na 206 nm.
Ovi rezultati su dati u Tabelama 7.1 do 7.3
TABELA 7.1.1
TABELA 7.1.2
TABELA 7.2.1
TABELA 7.2.2
TABELA 7.3.1
TABELA 7.3.2
1 [Mes = Mesec(i)];2 relativno prema specifikaciji oxycodone HCI
Primer 8
Proizvedene su još dve tablete sa 160 mg oxycodone hidrohlorida (Primeri 8.1 i 8.2). Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Oxycodone HCI i polietilen-oksid se pomešaju na suvo, u mikesru sa niskim/visokim smicanjem, model Black & Decker Handy Chopper dual blade mixer, kapaciteta 355 mL, tokom 30 s.
2. Doda se magnezijum-stearat i mesa još 30 s sa blendom iz 1. Koraka.
3. Blenda iz 2. Koraka se komprimuje u ciljanu masu, u presi za jednu tabletu, model Manesty Type F 3 press, koristeći kalup za oblikovanje (7.937 x 14.290 mm).
4. Tablete iz 2. Koraka se stave na tacnu, prebace u sušnicu, model Hotpack Mesdel 435304 oven, na 73ºC, tokom 3 h da tablete očvrsnu.
Testiranje in vitro, uključujući rezistentnosti na zloupotrebu (test jačine na kidanje), obavlja se kao što sledi:
Tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37ºC, upotrebljavajući spektrometar Agilent UVA/IS Spectrometer Mesdel HP8453, detekcija sa UV talasne dužine 280 nm, posle 3 h podvrgavanja očvršćavanju. Dimenzije neočvrslih i očvrslih tableta i rezultati rastvaranja su dati u Tabeli 8.
Kao sledeći test rezistentnosti na zloupotrebu, očvrsle i neočvrsle tablete se podvrgnu testu jačine na kidanje, primenjujući maksimalnu silu od 196 N, koristeći aparat, model Schleuniger 2E/106 Apparatus, za ocenu rezistentnosti prema kidanju. Ovi rezultati su dati u Tabeli 8.
Pored toga, tablete su bile zgnječene sa čekićem, koristeći 10 udaraca čekićem obavljenih ručno, da bi se dobilo fizičko oštećenje (test sa čekićem). Rezultati su dati u Tabeli 8.
TABELA 8
Primer 9
Proizvedena su i testirana tri Primera, svaki sa 12 mg hydromorphone hidrohlorida. Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Hydromorphone HCI i magnezijum-stearat se proseju kroz Svveco Sifter, opremljen sitom od 20 meš, u pogodne odvojene kontejnere.
2. Blender, model Gemco “V” (sa I pokretnom prečagom} - od 283 L, šaržira se sledećim redom:
Približno 25 kg polietilen-oksida WSR 303
Hydromorphone hidrohlorid
Približno 25 kg polietilen-oksida WSR 303
3. Blenduju se 10 min materijali iz 2. Koraka, sa uključenom I pokretnom prečagom.
4. Ostatak polietilen-oksida WSR 303 se šaržira u blender Gemco “V”.
5. Blenduju se 10 min materijali iz 4. Koraka, sa uključenom I pokretnom prečagom.
6. Šaržira se magnezijum-stearat u blender Gemco “V”.
7. Blenduju se 3 min materijali iz 6. Koraka, sa isključenom I pokretnom prečagom.
8. Šaržira se blenda iz 7. Koraka u Čiste, tarirane kontejnere od nerđajućeg čelika.
9. Blenda iz 8. Koraka se komprimuje na željenu masu, u presi za tablete sa 40 mesta, brzinom od 133,000 tableta na sat, koristeći standardan okrugao, konkavan (ravan) kalup od 12 mm.
10. Tablete iz 9. Koraka se šaržiraju u sud za oblaganje od 120 cm, model AcCele-Coat coating pan, sa šaržom od 80 kg (Primeri 9.1 i 9.3) i 79 kg (Primer 9.2).
11. Brzina obrtanja se podesi na 2 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem temperature izlaznog vazduha, dok se postigne ciljana ulazna temperatura od približno 75ºC Tablete se očvršćavaju 1 h i 15 min, pri sledećem opsegu ulazne temperature, 75 - 87eC (Primer 9.1), 75 - 89BC (Primer 9.2) i 75 - 86eC (Primer 9.3).
12. Na početku hlađenja suda, brzina obrtanja sa poveća na 7 o/min, a sloj tableta se hladi korišćenjem te'mperature izlaznog vazduha, tako da ulazna temperatura bude 25°C, a izlazna temperatura dostigne 30 - 34 eC. Tokom ovog procesa hlađenja dodaje se sloju tableta magnezijum-stearat, da se smanji lepljenje tableta.
13. Sloj tableta se zagreje, koristeći temperaturu izduvnog vazduha, tako da temperatura ulaznog vazduha dostigne ciljanih 55ºC. Oblaganje filmom počne kada se izlazna temperatura približi 39aC, i nastavlja se sve dok se ne dostigne ciljani priraštaj mase od 3 %.
14. Po završetku oblaganja, brzina obrtanja suda se podesi na 1.5 o/min, a izlazna temperatura se podesi na 27 ºC, uz održavanje protoka vazduha, kako je trenutno podešeno, pa se sistem hladi do izlazne temperature od 27-30 °C.
15. Tablete se isprazne.
Primer 10
Dobijena je sledeća tableta koja sadrži 12 mg hydromorphone hidrohlorida.
Kompozicija:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Hydromorphone HCI i magnezijum-stearat se proseju kroz Svveco Sifter, opremljen sitom od 20 meš, u pogodne odvojene kontejnere.
2. Blender, model Gemco “V” blender (sa I pokretnom prečagom) - od 283 L, šaržira se sledećim redom.
Približno 60 kg polietilen-oksida WSR 303 Hydromorphone hidrohlorid
3. Materijali iz 2. Koraka blenduju se 10 min sa uključenom I prečagom.
4. Preostali polietilen-oksid WSR 303 se šaržira u blender Gemco ”V”.
5. Blenduju se 10 min materijali iz 4. Koraka sa uključenom pokretnom I prečagom.
6. Šaržira se magnezijum-stearat u blender Gemco ”V”.
7. Blenduju se 3 min materijali iz 6. Koraka, sa isključenom I pokretnom prečagom.
8. Šaržira se blenda iz 7. Koraka u čiste, tarirane kontejnere od nerđajućeg čelika.
9. Komprimuje se blenda iz 8. Koraka na ciljanu masu, na presi za četrdeset tableta, sa brzinom od 150,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni (ravni) kalup od 12 mm.
10. Tablete iz 9. Koraka se šaržiraju u sud za oblaganje od 120 cm, model AcCele-Coat coating pan, sa šaržom od 92.887 kg.
11. Brzina obrtanja suda se podesi na 1.9 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem temperature izlaznog vazduha dok se postigne ciljana ulazna temperatura od približno 80ºC Ove tablete se 2 h očvršćavaju pri sledećem opsegu ulazne temperature 80 - 85ºC
12. Na kraju očvršćavanja i početku hlađenja, sloj tableta počinje da se aglomeriše (tablete se međusobno slepljuju). Brzina obrtanja suda se podesi na 2.8 o/min, a sloj tableta je potpunoi aglomerizovan i ne može se povratiti za oblaganje.
Predpostavljeno je da se aglomerizacija tableta može izbeći, na primer snižavanjem , temperature očvršćavanja, povećanjem brzine obrtanja suda, upotrebom magnezijum-stearata kao agensa protiv slepljivanja, ili nanošenjem prethodne prevlake pre očvršćavanja.
Međutim, deo tableta je uzet pre hlađenja, kao uzorak za testiranje in vitro, koje se obavlja se kao što sledi:
Očvrsle tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 2 (lopatica), sa 75 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC, koristeći sistem VVaters Alliance System, opremljen sa kolonom VVaters Novapak Ci8 3.9 mm x 150 mm, i mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila, SDS i pufera monobaznog natrijum-fosfata (pH 2.9). Detekcija je obavljena sa PDA detektorom. Vremena uzimanja uzoraka su 1,2, 4, 8, 12, 18, i 22 h.
TABELA 10
Primer 11
Dobijena je sledeća tableta koja sadrži 12 mg hydromorphone hidrohlorida. Kompozicija:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Hydromorphone HCI i magnezijum-stearat se proseju kroz Sweco Sifter, opremljen sitom od 20 meš, u pogodne odvojene kontejnere.
2. Šaržira se blender, model Gemco “V” (sa I pokretnom prečagom) - od 283 L, sledećim redom:
Približno 60 kg polietilen-oksida WSR 303 Hydromorphone hidrohlorid
3. Preostali polietilen-oksid WSR 303 se šaržira u blender Gemco ”V”.
4. Blenduju se 10 min materijali iz 4. Koraka, sa uključenom I pokretnom prečagom.
5. Šaržira se magnezijum-stearat u blender Gemco ”V”.
6. Materijali iz 5. Koraka se 3 min blenduju, sa isključenom I pokretnom prečagom.
7. Blenda iz 6. Koraka se šaržira u čiste, tarirane kontejnere od nerđajućeg čelika.
8. Blenda iz 7. Koraka se komprimuje na ciljanu masu u u presi za 40 tableta, brzinom od 150,000 tableta na sat, koristeći standardan okrugli, konkavni (ravan) kalup od 12 mm.
9. Tablete iz 9. Koraka se šaržiraju u sud za oblaganje od 120 cm, model AcCele-Coat coating pan, sa šaržom od 80.000 kg.
10. Brzina obrtanja suda se podesi na 1.8 o/min a sloj tableta se zagreva podešavanjem temperature izlaznog vazduha, tako da se postigne ulazna temperatura od približno 80ºC Ove tablete se očvršćavaju 1.25 h u sledećem opsegu ulazne temperature 75 - 85ºC.
11. Na kraju očvršćavanja, a na početku hlađenja, sloj tableta počne da se aglomeriše (tablete se međusobno slepljuju). Poveća se brzina obrtanja suda na 10 o/min, i tablete se razdvoje.
12. Nastavi se okretanje suda približno sa 10 o/min, a sloj tableta se hladi, koristeći temperaturu izlaznog vazduha dok se ne postigne ulazna temperatura 25°C, a izlazna temperatura ne dostigne 30 - 34 ºC
13. Sloj tableta se zagreva, korišćenjem temperature izlaznog vazduha tako da se dostigne ciljana ulazna temperatura od 55 ºC Kada počne oblaganje filmom, a izlazna temperatura se približi 39 SC, nastavi se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 3%.
14. Po završetku oblaganja, brzina obrtanja suda se podesi na 1.5 o/min a izlazna temperatura se podesi na 27 ºC, protok vazduha se održava na podešenoj vrednosti i sistem ohladi na izlaznu temperaturu 27 - 30 ºC.
15. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje se obavlja kao što sledi:
Obložene tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 2 (lopatica) sa 75 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 379C, koristeći sistem VVaters Alliance System, opremljen sa kolonom VVaters Novapak Cia 3.9 mm x 150 mm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila, SDS, i pufera monobaznog natrijum-fosfata (pH 2.9). Detekcija se obavlja pomoću PDA detektora. Vremena uzimanja uzoraka su 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22, i 24 h. Ovi rezultati su dati u Tabeli 11.
TABELA 11
Primer 12
Proizvedena su još dva primerka, koji sadrže 10 mg oxycodone hidrohlorida, koji imaju jezgra tableta data u Primeru 2.3, obložena prevlakom polietilen-oksida koja obezbeđuje odloženo oslobađanje.
Kompozicija: Jezgro tablete
Proces proizvodnje: Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Za jezgro tablete se koristi tableta iz Primera 2.3.
2. Presa za jednu tabletu, model Manesty Type F 3, opremljena je sa okruglim, standardnim konkavnim ravnim kalupom od 7,94 mm. __
3. U Primeru 12.1, u kalup se stavlja približno 100 mg polietilen-oksida, a jezgro tablete se ručno centrira u kalupu (na vrhu sloja praha), pa se preko ove tablete u kalupu stavi još 100 mg polietilen-oksida.
4. Ovi materijali se ručno komprimuju, okretanjem ručice za
komprimovanje.
5. U Primeru 12.2, u kalup se stavlja približno 50 mg polietilen-oksida, a jezgro tablete se ručno centrira u kalupu (na vrhu sloja praha), pa se preko ove tablete u kalupu stavi još 50 mg polietilen-oksida.
6. Ovi materijali se ručno komprimuju, okretanjem ručice za
komprimovanje.
7. Tablete iz 4. i 6. Koraka smeste se na tacnu i prebace u sušnicu, model Hotpack Mesdel 435304, podešenu na 75ºC, da tokom 3 h ove tablete obložene komprimovanjem očvrsnu.
In vitro testiranje se obavlja kao što sledi:
Tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), na 37ºC,
upotrebom spektrometra, model Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20 USP Apparatus, sa UV deterkcijom na 220 nm. Dimenzije i rezultati rastvaranja očvrslih, komprimovanjem obloženih tableta su dati u Tabeli 12.
TABELA 12
Primer 13
U Primeru 13, dobijeno je pet različitih tableta od 156 mg (Primeri 13.1 do 13.5) sa 10, 15, 20, 30 i 40 mg of Oxycodone HCI, koristeći polietilen-oksid visoke mclarne mase.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Šaržira se blender, model Patterson Kelly “V’ blender (sa I pokretnom prečagom) - od 15 L, sledećim redom:
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301
Oxycodone hidrohlorid
Preostali polietilen-oksid WSR 301
2. Materijali iz 1. Koraka-blenduju se 5 min sa uključenom I pokretnom prečagom.
3. Šaržira se magnezijum-stearat u “V” blender.
4. Materijali iz 3. Koraka se blenduju 1 min sa isključenom I pokretnom prečagom.
5. Blenda iz 4. koraka se šaržira u plastičnu kesu.
6. Blenda iz 5. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, u presi za 8 tableta, brzinom od 35,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni (reljefni) kalup od 22/81 cm.
7. Tablete iz 6. koraka šaržiraju se u sud za oblaganje od 60 cm, model Compu-Lab coating pan, sa šaržom 8.754 kg (Primer 13.1), 9.447 kg (Primer 13.2), 9.403 kg (Primer 13.3), 8.717 kg (Primer 13.4), 8.902 kg (Primer 13.5).
8. Temperaturna proba (žice termosprega) se stavi direktno iznad sloja tableta u sudu, tako da je vrh probe u blizini pokretnog sloja tableta.
9. Brzina obrtanja suda se podesi na 7 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature tako da se postigne ciljana temperatura probe od 75aC. Početak očvršćavanja (opisan postupkom 4) inicira se kada temperatura probe pokaže približno 70ºC (Primer
13.1 na 68.3ºC, Primer 13.2 na 69.9ºC, Primer 13.3 i 13.4 na 70.0eC, a Primer 13.5 na 71.0ºC). Kada se dostigne ciljana temperatura probe, ulazna temperatura se podesi tako da se održava ciljana temperatura probe. Ove tablete se očvršćavaju 90 min. Brzina obrtanja suda se povisi na 12 o/min tokom približno 60 min očvršćavanja (izuzev u Primeru 13.5, kada se brzina obrtanja suda održava na 7 o/min za vreme očvršćavanja). Uzorci se uzimaju posle 30 min, 60 min i 90 min očvršćavanja. Profil temperature procesa očvršćavanja u Primerima
13.1 do 13.5 dat je u tabelama 13.1.1 do 13.5.1 i na Slikama 10 do 14.
10. Po završetku očvršćavanja, tabletama koje se kreću dodaje se magnezijum-stearat, kao agens protiv slepljivanja. Količina dodatog magnezijum-stearata bila je 8.75 g (Primer 13.1), 1.8887 g (Primer J3.2), 1.8808 g (Primer 13.3), 1.7400 g (Primer 13.4) i 1.784 g (Primer 13.5). Magnezijum-stearat je odmeren u lađici za merenje i ručno je dispergovan (naprašen) kao prah preko pokretnog sloja tableta. Nastavi se sa brzinom obrtanja suda od 12 o/min (Primer 13.5 sa 7 o/min), a sloj tableta se hladi podešavanjem ulazne temperature na 21ºC Sloj tableta se hladi do izlazne temperature < 41ºC.
11. Sloj tableta se zagreva podešavajući ulaz na 55ºC Kada počne oblaganje filmom izlazna temperatura dostigne približno 43ºC, i nastavi se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 4 %.
12. Kada se završi oblaganje filmom, brzina obrtanja suda se smanji (3 do 6 o/min), a ulazna temperatura podesi na 21º do 25ºC da se sistem ohladi, a protok vazduha se održava na podešenoj vrednosti.
13. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, uključujući test jačine na kidanje i merenje gustine, obavlja se kao što sledi:
Tablete očvršćavane 30 min i 60 min, i tablete očvršćavane 90 min i obložene testiraju se in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u
900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37º
C. Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni Waters Atlantis dC18 3. 0 x 150 mm, 3pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila i pufera nebaznog kalijum-fosfata (pH 3. 0), sa detekcijom na 230 nm UV. Vremena uzimanja uzoraka su 1. 0, 2. 0, 4. 0, 8. 0 i 12. 0 h. Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja, koji odgovaraju respektivnim vremenima očvršćavanja i temperaturi, su dati u Tabelama 13. 1. 2 do 13. 5. 2.
Neočvrsle tablete, očvrsle tablete i očvrsle obložene tablete podvrgavaju se testu jačine na kidanje, primenjujući maksimalnu silu od 439 N, koristeći aparat, model Schleuniger Mesdel 6D apparatus, da se oceni rezistentnost tableta prema kidanju, testu jačine na kidanje, primenjujući maksimalnu silu od 196 N, koristeći aparat, model Schleuniger 2E /106 Apparatus, za ocenu rezistentnosti prema kidanju.
Gustina neočvrslih tableta i tableta očvrslih tokom raznih perioda vremena (uzorci od 30, 60 i 90 min) određuje se u skladu sa Arhimedovim priincipom, koristeći vagu, model Top-loading Mettler Toledo balance Mesdel # AB 135-S/FACT, Serial # 1127430072 i komplet za određivanje gustine 33360, u skladu sa sledećom procedurom:
1. Podesi se vaga Mettler Toledo sa kompletom za određivanje gustine.
2. Pehar, odgovarajuće veličine, napuni se heksanom (200 mL).
3. Izmeri se masa tablete u vazduhu i registruje kao Masa A.
4. Prebaci se ova ista tableta na nižu spiralu unutar pehara napunjenog heksanom.
5. Odredi se masa tablete u heksanu i registruje kao Masa B.
6. Obavi se izračunavanje gustine u skaldu sa jednačinom
ρ: Gustina tablete
A: Masa tablete u vazduhu
B: Masa tablete kada je uronjena u tečnost
p0: Gustina tečnosti na datoj temperaturi (gustina heksana na 20°C =
0.660 g/mL (Merck lndex))
7. Registruje se gustina.
Navedene vrednosti gustine su srednje vrednosti za 3 tablete i sve se odnose na neobložene tablete.
Ovi rezultati su dati u sledećim tabelama.
TABELA 13.1 1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 13.1
TABELA 13.1.2
TABELA 13.2.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 13.2
TABELA 13.3.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 13.3:
TABELA 13.3.2
TABELA 13.4 1 PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 13.4:
TABELA 13.4.2
TABELA 13.5.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 13.5:
TABELA 13.5.2
TABELA 13.6
Primer 14
U Primeru 14, dobijeno je pet različitih tableta od 156 mg (Primori 14.1 do 14.5) sa 10, 15, 20, 30 i 40 mg oxycodone HCI, koristeći polietilen-oksfd visoke mofarne mase, sa većom veličinom šarže, u poredenju sa Primerom 13.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Magnezijum-stearat se proseje kroz sito, model Svveco Sifter, opremljen sitom od 20 meš, u poseban odvojeni kontejner.
2. Blender, model Gemco “V” (sa I poketnom prečagom) - od 283 L, šaržira se sledećim redom:
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301
Oxycodone hidrohlorid
Preostali polietilen-oksid WSR 301
3. Materijali iz 2. Koraka blenduju se 10 min sa uključenom I prečagom.
4. Šaržira se magnezijum-stearat u blender Gemco ”V”.
5. Blenduju se 3 min materijali iz 4. Koraka, sa isključenom I prečagom.
6. Blenda iz 5. Koraka se šaržira u čiste, tarirane kontejnere od
nerđajućeg čelika.
7. Blenda iz 6. Koraka se komprimuje na ciljanu masu u presi za 40 tableta, brzinom od 135,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni (reljefni) kalup od 22/81 cm.
8. Tablete iz 7. Koraka se šaržiraju u sud za oblaganje od 120 cm, model AcCele-Coat coating pan, sa šaržom od 97.480 kg (Primer 14.1), 98.808 kg (Primer 14.2), 97.864 kg (Primer 14.3), 99.511 kg (Primer 14.4) i 98.788 kg (Primer 14.5).
9. Brzina obrtanja suda se podesi na 7 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem temperature izlaznog vazduha tako da se postigne ulazna temperatura od 75eC. Tablete se očvršćavaju 1 h na ciljanoj ulaznoj temperaturi (Primeri 14.1 do 14.5). Početna tačka, koja se koristi za određivanje vremena očvršćavanja, u skladu sa postupkom 1, bilo je vreme kada ulazna temperatura dostigne ciljanu temperaturu 75ºC. Profil temperature procesa očvršćavanja Primera 14.1 do 14.5 dat je u Tabelama 14.1.1 do 14.5.1 i na Slikama 15 do 19.
10. Nastavi se sa brzinom obrtanja suda od 7 o/min u Primerima 14.2, 14.4 i 14.5. Poveća se brzina obrtanja suda na 10 o/min, u Primeru 14.1, ina 8 o/min u Primeru 14.3. U Primerima 14.2 do 14.5, dodaje se 20 g magnezijum-stearata kao agensa protiv slepljivanja. Sloj tableta se hladi laganim snižavanjem izlazne temperature (Primer 14.1), ili neposrednim podešavanjem izlazne temperature na 25eC (Primer 14.2), ili 30eC (Primeri 14.3 do 14.5), sve dok se ne dostigne specifična izlazna temperatura od 30 do 34ºC.
11. Sloj tableta se zagreva korišćenjem izlazne temperature vazduha, tako da se dostigne ciljana ulazna temperatura od 55 ºC Kada počne oblaganje filmom izlazna temperatura se približi 39 SC i nastavi se tako, sve dok se ne postigne priraštaj mase od 4 %.
12. Po završetku oblaganja, brzina obrtanja suda se podesi na 1.5 o/min a izlazna temperatura se podesi na 27 eC, protok vazduha se održava na podešenoj vrednosti i sistem se ohladi na izlaznu temperaturu 27 - 30 ºC
13. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, koje obuhvata testove jačine na kidanje i testove stabilnosti, obavlja se kao što sledi:
Tablete očvršćavane 1 h i obložene, testirane su in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37ºC. Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 150 mm, 3pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila i pufera nebaznog kalij um-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 i 12.0 h. Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja, koji odgovaraju respektivnim vremenima očvrćavanja i temperaturi, su dati u Tabelama 14.1.2 do 14.5.2.
Neočvrsle tablete se podvrgnu testu jačine na kidanje primenjujući maksimalnu silu od 196 N, koristeći aparat, model Schleuniger 2E/106 Apparatus, za ocenu rezistentnosti tableta na kidanje.
Očvrsle, obložene tablete podvrgnute su testu stabilnosti, skladištenjem u 100 označenih boca pod različitim uslovima skladištenja (25°C/60% relativna vlažnost ili 40°C/75% relativna vlažnost) tokom izvesnog perioda vremena, a zatim testiranju tableta in vitro kao što je opisano gore. A vremena uzoraka, u pogledu skladištenja,
su inicijalni uzorak (tj. pre skladištenja), mesec dana, dva meseca, tri meseca i šest meseci skladištenja, a vremena uzoraka u pogledu testa rastvaranja su 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 i 12.0 h.
Očvrsle, obložene tablete još su podvrgnute i testu stabilnosti skladištenjem u 100 označenih boca pod različitim uslovima skladištenja (25°C/60% relativna vlažnost ili 40°C/75% relativna vlažnost) tokom izvesnog perioda vremena, pa zatim podvrgavanjem tableta testu za određivanje sadržaja oxycodone HCI u uzorcima tableta. A vremena uzoraka u pogledu skladištenja su inicijalni uzorak (tj. pre skladištenja), mesec dana, dva meseca, tri meseca i šest meseci skladištenja. U testu, oxycodone hidrohlorid se ekstrahuje iz dva seta od po deset tableta u svakom, sa 900 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF) uz konstantno mešanje magnetnom mešalicom u volumetrijskom balonu od 1000 ml_, dok se tablete potpuno ne disperguju, ili preko noći. Uzorci rastvora se razblaže, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dCia 3.0 x 250 mm, 5 pm, koja se drži na 60 °C, koristeći mobilnu fazu koju čini acetonitril i pufer monobaznog kalijum-fosfata, sa pH 3.0, i UV detekciju na 280 nm.
Očvrsle, obložene tablete još su podvrgnute i testu stabilnosti skladištenjem u 100 označenih boca pod različitim uslovima skladištenja (25°C/60% relativna vlažnost ili 40°C/75% relativna vlažnost) tokom izvesnog perioda vremena, pa zatim podvrgavanjem tableta testu oxycodone-N-oksid (ONO), da bi se odredio sadržaj proizvoda raspadanja oxycodone-N-oksida, i nepoznatih proizvoda raspadanja u masenim procentima, relativno prema naznačenoj specifikaciji oxycodone HCI. A vremena uzoraka, u pogledu skladištenja, su inicijalni uzorak (tj. pre skladištenja), mesec dana, dva meseca, tri meseca i šest meseci skladištenja. U testu ONO, oxycodone hidrohlorid i njegovi proizvodi raspadanja se ekstrahuju iz seta od deset tableta, sa 900 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz konstantno mešanje magnetnom mešalicom u volumetrijskom balonu od 1000 mL, dok se tablete potpuno ne disperguju, ili preko noći. Uzorci
rastvora se razbfaže, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 pm, koja se drži na 60°C, koristeći mobilnu fazu koju čini acetonitril i pufer monobaznog kalijum-fosfata sa pH 3.0, i UV detekcijom na 206 nm.
Gustina neočvrslh tableta, očvrslih tableta i očvrslih/obloženih tableta određena je kao što je opisano u Primeru 13.
Ovi rezultati su dati sledećim Tabelama.
TABELA 14.1.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 14.1
TABELA 14.1.2
TABELA 14.1.3
TABELA 14.1.4
TABELA 14.2.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 14.2
TABELA 14.2.2
TABELA 14.2.3
TABELA 14.2.4
TABELA 14.3.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 14.3
TABELA 14.3.3
TABELA 14.4.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 14.4
TABELA 14.4.2
TABELA 14.4.4
TABELA 14.5.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 14.5
TABELA 14.5.2
TABELA 14.5.3
TABELA 14.5.4
TABELA 14.6
Primer 15
U Primeru 15, dobijene su dve različite formulacije tableta sa Oxycodone HCI, i polietilen-oksidom visoke molarne mase. Jedna formulacija je tableta mase 234 mg (Primer 15.1) sa 60 mg Oxycodone HC, a jedna je formulacija tablete mase 260 mg (Primer 15.2) sa 80 mg Oxycodone HCI.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Šaržira se blender, model Patterson Keily “V’ blender (sa I pokretnom prečagom) - od 16 L, sledećim redom
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301 Oxycodone hidrohlorid (prosejan kroz sito od 20 meš)
Preostali polietilen-oksid WSR 301
2. Materijalt iz 1. Koraka blenduju se 5 min sa uključenom i pokretnom prečagom.
3. šaržira se magnezijum-steaiat u “V” blender (prosejan kroz sito od 20 meš).
4. Materijali iz 3. Koraka se blenduju 1 min sa isključenom I pokretnom prečagom.
5. Blenda iz 4. koraka se šaržira u plastičnu kesu (napomena: pripremljene su dve blende od 5 kg da se obezbedi 10 kg blende za komprimovanje tableta),
6. Blenda iz 5. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, u presi za 8 tableta sa brzinom od 35,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni (reljefni) kalup od 7/20 cm. Uzme se uzorak jezgra tableta.
7. Tablete iz 6. koraka šaržiraju se u sud za oblaganje od 60 cm, model Compu-Lab coating pan, sa šaržom 8.367 kg (Primer 15.1) i 8.205 kg (Primer 15.2).
8. Temperaturna proba (žice termosprega) se stavi direktno iznad sloja tableta u sudu, tako da je vrh probe u blizini padajućeg sloja tableta.
9. Brzina obrtanja suda se podesi na 10 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature da se postigne ciljana izlazna temperatura od 72ºC Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) se uzima kada izlazna temperatura dostigne 72ºC. Ulazna temperatura se podesi tako da bi se održavala ciljana izlazna temperatura. Ove tablete se očvršćavaju 15 min. Brzina obrtanja suda se održava na 10 o/min. Profil temperature procesa očvršćavanja za Primere 15.1 i 15.2 dat je u Tabelama 15.1.1 i 15.2.1.
10. Nastavi se sa brzinom obrtanja suda od 10 o/min. Ulazna temperatura se podesi na 22ºC, a sloj tableta se hladi dok izlazna temperatura ne dostigne 30.0ºC Na kraju hlađenja uzme se uzorak očvrslih tableta.
11. Sloj tableta se zagreva podešavajući ulaz na 53ºC Oblaganje filmom počinje kada izlazna temperatura dostigne približno 41ºC i nastavi se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 4%. Tokom oblaganja filmom poveća se brzina obrtanja suda na 20 o/min.
12. Po završetku oblaganja filmom, brzina obrtanja suda se smanji, a ulazna temperatura podesi na 22ºC, protok vazduha se održava na podešenoj vrednosti i sistem se ohladi na izlaznu temperaturu < 30ºC. Uzme se uzorak očvrslih / obloženih tableta.
13. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, uključujući test jačine na kidanje, obavlja se kao što sledi:
Jezgra tableta (neočvrsle), 15 min očvršćavane tablete i očvrsle / obložene tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom, sa sigurnosnom oprugom, postavljenom na vrhu korpe, da bi se smanjila sklonost tableta lepljenu za dno osovine), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), at 37.0aC. Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5|im, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila and putera mnobaznog kalijum-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 i 16.0 h.
Jezgra tableta (neočvrsle), 15 min očvršćavane tablete i očvrsle / obložene tablete podvrgnute su testu jačine na kidanje, primenjujući maksimalnu silu od 196 N, koristeći aparat, model Schieuniger 2E/106 apparatus, za ocenu rezistentnosti tableta prema kidanju.
Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja su dati u Tabelama 15.1.2 do 15.2.2.
TABELA 15.1.1 PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 15.1
TABELA 15.1.2
TABELA 15.2.1: PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 15.2
1 određen u skladu sa postupkom 2, 2 temperatura merena na ulazu, 3 Temperatura measured using the Temperatura probe (žice termosprega) 4 temperatura merena na izlazu.
TABELA 15.2.2
Primer 16
U Primeru 16, pripremljene su dve različite formulacije tableta sa Oxycodone HCI, koristeći polietilen-oksid visoke molarne mase. Jedna formulacija ima masu tablete od 234 mg (Primer 16.1), sa 60 mg Oxycodone HCI, a jedna formulacija ima masu tablete od 260 mg (Primer 16.2), sa 80 mg Oxycodone HCI. Ove formulacije su proizvdene u većoj šarži, u poređenju sa Primerom 15.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Oxycodone HCI i magnezijum-stearat se proseju kroz sito, model Sweco Sifter, opremljeno sitom od 20 meš, u pogodne odvojene kontejnere.
2. Blender, model Gemco “V” blender (sa I pokretnom prečagom) - od 283 L, šaržira se sledećim redom:
Približno polovina polietilemoksida WSR 301
Gxycodone hidrohlorid
Preostali polietilen-oksid WSR 301
3. Materijali iz 2. Koraka blenduju se 10 min sa uključenom I prečagom.
4. Šaržira se magnezijum-stearat u blender Gemco ”V”.
5. Blenduju se 2 min materijali iz 4. Koraka, sa isključenom I prečagom.
6. Blenda iz 5. Koraka se šaržira u čiste, tarirane kontejnere od
nerđajućeg čelika.
7. Blenda iz 6. Koraka se komprimuje na ciljanu masu u presi za 40 tableta, brzinom od 135,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni reljefni kalup, od 7/20 cm i silu komprimcvanja od 16.5 kN za Primer 16.1, a silu komprimovanja od 16.0 kN za Promet 16.2. Uzme se uzorak jezgra tableta.
8. Tablete iz 7. koraka se šaržiraju u sud za oblaganje od 120 cm, model AcCele-Coat Obloga pan, sa šaržom od 94.122 kg (Primer 16.1) i 93-530 kg (Primer 16.2).
9. Brzina obrtanja suda se podesi na 7 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem izlazne temperature vazduha tako da se postigne izlazna temperatura od 12-0,. Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) uzima se kada izlazna temperatura dostigne 12-0. Tablete se 15 min očvršćavaju na ciljanoj izlaznoj temperaturi. Profil temperature procesa očvršćavanja Primera 16.1 i 16.2 je prikazan u Tabelama 16.1.1 i 16.2.1.
10. Nastavi se sa brzinom obtanja od 7 o/min. Izlazna temperatura se podesi na 25ºC, a sloj tableta se hladi sve dok izlazna temperatura ne dostigne 30eC.
11. Sloj tableta se zagreva koričenjem izlazne temperature podešene na 30º do 38ºC Oblaganje filmom počinje kada izlazna temperatura
, dostigne 40ºC i nastavi se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 4%. Tokom oblaganja filmom brzina obrtanja suda se održava na 7 o/min.
12. Po završetku oblaganja filmom, brzina obrtanja suda se smanji na 1.5 o/min, izlazna temperatura se podesi na 27ºC, a protok vazduha održava na podešenoj vrednosti, dok se sloj tableta ne ohladi do izlazne temperature < 30ºC
13. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, uključujući test jačine na kidanje, obavlja se kao što sledi:
Obložene tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom sa sigurnosnom oprugom, postavljenom na vrhu korpe, da se smanji svojstvo tableta da se lepe za dno osobine), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), at 37.0ºC Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila and pufera monobaznog kalijum-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, i 12.0 h.
Neočvrsle tablete se podvrgavaju on-lajn testovima mase, debljine i tvrdoće pomoću aparata, model Key Checkvveigher.
Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja su dati u Tabelama 16.1.2 do 16.2.2.
TABELA 16.1.1 PROFIL TEMPERATURA PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 16.1
TABELA 16.1.2
TABELA 16.2.1: PRORL TEMPERATURA PROCESA OČVRŠĆAVANJA
PRIMER 16.2
TABELA 16.2.2
Primer 17
U Prirneru 17, daju se dve formulacije tableta Gxycodone HCI, koje sadrže 60 mg Oxycodone HCI, koristeći polšetilen-oksid visoke molarne mase. Primer 17.1 je ista formulacija koja je data u Primeru 15.1. Druga formulacija (Primer 17.2) sadrži 0.1% butiliovanog hidroksitoluena. Svaka formulacija je očvršćavana 15 min na ciljanoj izlaznoj temperaturi od 72ºC i 75®C, zatim oblagana filmom, za zatim ponovo 30 min očvršćavana na ciljanoj izlaznoj temperaturi.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Blender, model Patterson Kelly “V’ (sa I pokretnom prečagom) - od 15 L, šaržira se sledećim redom:
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301 Oxycodone hidrohlorid (prosejan kroz sito od 20 meš)
Preostali polietilen-oksid WSR 301
2. Materijali iz 1. Koraka blenduju se 5 min sa uključenom I pokretnom prečagom.
3. Šaržira se magnezijum-stearat u “V” blender.
4. Materijali iz 3. Koraka se blenduju 1 min sa isključenom I pokretnom prečagom.
5. Blenda iz 4. koraka se šaržira u plastičnu kesu (napomena: pripremljene su dve blende od po 5 kg za Primer 17.2, da se obezbedi 10 kg blende za komprimovanje tableta).
6. Blenda iz 5. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, u presi za 8 tableta, brzinom od 30,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni (reljefni) kalup, od 7/20 cm. Primer 17.1 sa silom komprimovanja od 12 kN, a Primer 17.2 sa 6 kN, 12 kN i 18 kN.
7. Tablete iz 6. koraka šaržiraju se u sud za oblaganje od 38 cm (za šaržu veličine 2 kg), ili od 60 cm, (za šaržu veličine 6 kg), model AcCele-Coat Coating pan.
8. Temperaturna proba (žice termosprega) se stavi direktno iznad sloja tableta u sudu, tako da je vrh probe u blizini padajućg sloja tableta.
9. Brzina obrtanja suda se podesi na 7 ili 10 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature tako da se postigne ciljana izlazna temperatura od 72ºC ili 75ºC Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) uzima se da je kada izlazna temperatura dostigne ciljanu. Ulazna temperatura se podesi tako da se održava ciljana izlazna temperatura. Ove tablete se 15 min očvršćavaju. Brzina obrtanja suda se održava na postojećem broju o/min. Profil temperature procesa očvršćavanja za Primere17.1 i 17.2 dat je u Tabelama 17.1.1 i 17.2.1.
10. Nastavi se sa brzinom obtanja sa postojećim brojem o/min. Ulazna temperatura se podesi na 20Q ili 22ºC, a sloj tableta se hladi dok se ne postigne izlazna temperatura od približno 30ºC Napomena: magnezijum-stearat nije korišćen.
11. Sloj tableta se zagreva podešavajući ulaz na 52º - 54ºC Oblaganje filmom počinje kada izlazna temperatura dostigne približno 399 - 42ºC i nastavlja se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 4%. Tokom oblaganja filmom brzina obrtanja suda se povisi na 15 ili 20 o/min.
12. Po završetku oblaganja filmom, brzina obrtanja suda se smanji na nivo koji je korišćen tokom očvršćavanja. Sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature tako da se postigne ciljana izlazna temperatura od 72ºC ili 759C. Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) počinje kada izlazna temperatura dostigne ciljanu. Ulazna temperatura se podesi tako da se održava ciljana izlazna temperatura. Obložene tablete očvršćavaju još 30 min. Brzina obrtanja suda se održava na postojećem broju o/min. Profil temperature ovog dodatnog procesa očvršćavanja, za Primere 17.1 i 17.2, dat je u Tabelama 17.1.1
i 17.2.1.
13. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, uključujući test jačine na kidanje, obavlja se kao što sledi:
Jezgra tableta (neočvrsle), očvršćavane tablete i očvrsle / obložene tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom sa zaštitnom oprugom, postavljenom na vrhu korpe, da se smanji tendencija tableta da se lepe za dno osovine), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), at 37.09C. Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila and pufera monobaznog kalijum-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 i 16.0 h.
Neočvrsle tablete se podvrgnu testu jačine na kidanje, primenom maksimalne sile od 196 N, koristeći aparat, model Schleuniger 2E/106 apparatus, za ocenu rezistentnosti tableta prema kidanju.
Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja su dati u Tabelama 17.1.2 do 17.2.2.
TABELA 17.1.1
TABELA 17.1.2
TABELA 17.2.1
TABELA 17.2.2
Frimer 18
U Primeru 18, dobijene su četiri različite formulacije tableta sa Gxycodone HCI, koje sadrže 80 mg Oxycodone HCI, koristeći poiietilen-oksid visoke molarne mase, sa masom tableta od 250 mg. Dve formulacije (Primeri 18.2 i 18.3) su sadržale 0.1% butilovanog hidroksitoluena. Jedna od formulacija (Primer 18.4) je sadržala 0.5% butilovanog hidroksitoluena. Tri formulacije (Primeri 18.1, 18.2, i 18.4) su sadržale 1% magnezijum-stearata. Jedna od formulacija (Primer 18.3) je sadržala 0.5% magnezijum-stearata.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Blender, model Patterson Kelly “V’, (sa I pokretnom prečagom) - od 15 L, šaržira se sledećim redom:
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301 Oxycodone hidrohlorid BHT (popotrebi)
Preostali polietilen-oksid WSR 301
2. Materijali iz 1. Koraka se blenduju: 10 min (Primer 18.1, veličina šarže 6.3 kg), 6 min (Primer 18.2), ili 5 min (Primer 18.1, veličina šarže 5 kg, Primeri 18.3 i 18.4), sa isključenom I pokretnom prečagom.
3. Šaržira se magnezijum-stearat u “V” blender.
4. Materijali iz 3. Koraka se blenduju 1 min sa isključenom I pokretnom prečagom.
5. Blenda iz 4. koraka se šaržira u plastičnu kesu.
6. Blenda iz 5. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, u presi za 8 tableta. Parametri kompromovanja su dati u Tabelama 18.1 do 18.4.
7. Tablete iz 6. koraka šaržiraju se u sud za oblaganje od 45 cm, model Compu-Lab coating pan, sa šaržom od 1.5 kg (Primer 18.1 očvršćavanje na 72eC), 2.0 kg (Primer 18.1 očvršćavanje na 75a i 78-C), 1.975 kg (Primer 18.2 očvršćavanje na 72ºC i 75ºC), 2.0 kg (Primer 18.3), 2.0 kg (Primer 18.4 očvršćavanje na 72ºC i 75ºC).
8. Temperaturna proba (žice termosprega) se stavi direktno iznad sloja tableta u sudu, tako da je vrh probe u blizini pokretnog sloja tableta.
9. U Primerima 18.1 do 18.4, sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature, tako da se postigne ciljana izlazna temperatura od 72BC, 755C ili 78ºC Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) se uzima kada izlazna temperatura dostigne ciljanu izlaznu temperaturu. Kada se dostigne ciljana izlazna temperatura, ulazna temperatura se podesi tako da se održava ciljana izlazna temperatura. Ove tablete se očvršćavaju u trajanju od 15 min do 90 min. Posle očvršćavanja, sloj tableta se hladi. Profili temperature za proces očvršćavanja za Primere 18.1 do 18.4 su dati u Tabelama 18.1.1 do 18.4.1.
10. Posle hlađenja, sloj tableta se zagreva, podešavajući ulaz na 535C (Primeri 18.2 i 18.3, a za Primere 18.1 i 18.4 oblaganje filmom nije obavljeno). Kada počne oblaganje filmom izlazna temperatura dostigne približno 40ºC i nastavi se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 3% (Primer 18.2) i 4% (Primer 18.3).
11. Kada se završi oblaganje filmom (Primer 18.2), sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature da se dostigne ciljana izlazna temperatura (725C za jednu šaržu, a 75ºC za drugu žaržu). Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) se uzima kada izlazna temperatura dostigne ciljanu izlaznu temperaturu. Kada se dostigne ciljana izlazna temperatura, ulazna temperatura se podesi tako da se održava ciljana izlazna temperatura. Filmom obložene tablete očvršćavaju još 30 min. Posle ovog dodatnog očvršćavanja, sloj tableta se hladi. Profil temperature procesa očvršćavanja za Primer 18.2 dat je u Tabeli 18.2.1.
12. Brzina obrtanja suda se smanji, a ulazna temperatura podesi na 22ºC. Sistem se ohladi do izlazne temperature 30ºC
13. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, uključujući test jačine na kidanje, obavlja se kao što sledi:
Jezgra tableta (neočvrsle), očvrsle tablete, i očvrsle / obložene tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (neka testiranja su sa korpom sa sigurnisnom oprugom postavljenom na vrhu korpe da se smanji tendencija tableta da se zalepe za dno osobine), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37.0ºC Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila i pufera monobaznog kalij um-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 i 12.0 h.
Neočvrsle tablete se podvrgavaju testu jačine na kidanje, primenom maksimalne sile od 196 N, koristeći aparat, model Schleuniger 2E/106 apparatus, za ocenu rezistentnosti tableta prema kidanju.
Tablete Primera 18.4 (očvršćavane na 72 °C i 75 ºC, respektivno) podvrgnute su testu stabilnosti skladištenjem u 6 označenih boca pod različitim uslovima skladištenja (25°C/60% relativna vlažnost ili 40°C/75% relativna vlažnost ili 50°C), tokom izvesnog perioda vremena, a zatim testiranju tableta in vitro, kao što je opisano gore. A vremena uzoraka, u pogledu skladištenja, su: inicijalni uzorak (tj. pre skladištenja), dve nedelje i mesec dana, a vremena uzimanja uzoraka u pogledu testa rastvaranja su 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 i 12.0 h.
Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja su dati u Tabelama 18.2.2 do 18.4.2.
TABELA 18.1.1
TABELA 18.1.2
TABELA 18.2.1
TABELA 18.2.2
TABELA 18.3.1
TABELA 18.3.2
TABELA 18.4.1
1 određen u skladu sa postupkom 2,2 temperatura merena na ulazu,3 temperatura merena korišćenjem temperaturne probe (žice termosprega) 4 temperatura merena na izlazu.
TABELA 18.4.2
Primer 19
U Primeru 19, dobijene su dve različite formulacije tableta Oxycodone HCI, koje sadrže 80 mg Oxycodone HCI, koristeći polietilen-oksid visoke molame mase, sa masom tablete 250 mg. Jedna od ovih formulacija (Primer 19.1) je sadržala polietilen-oksid N60K, a druga formulacija (Primer 19.2) je sadržala polietilen-oksid N12.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Blender, model Patterson Kelly “V’ blender (sa I pokretnom prečagom) - od
7,5 L, šaržira se sledećim redom:
Približno polovina polietilen-oksida Oxycodone hidrohlorid Preostali polietilen-oksid
Napomena: polietilen-oksid je prosejan kroz sito od 20 meš, zaostali materijal nije korišćen.
2. Materijali iz 1. Koraka blenduju se 5 min sa uključenom I pokretnom prečagom.
3. Šaržira se magnezijum-stearat u “V” blender.
4. Materijali iz 3. Koraka se blenduju 1 min sa isključenom I pokretnom prečagom.
5. Blenda iz 4. koraka se šaržira u plastičnu kesu.
6. Blenda iz 5. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, u presi za 8 tableta brzinom od 30,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni (reljefni) kalup, od 7/20 cm. Parametri komprimovanja su dati u Tabelama 19.1 i 19.2.
7. Tablete iz 6. koraka šaržiraju se u sud za oblaganje od 45 cm, model Compu-Lab coating pan.
8. Temperaturna proba (žice termosprega) se stavi direktno iznad sloja tableta u sudu, tako daje vrh probe u blizini pokretnog sloja tableta.
9. Sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature da se postigne ciljana izlazna temperatura od 72ºC Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) se uzima kada izlazna temperatura dostigne ciljanu temperaturu. Kada se dostigne ciljana izlazna temperatura, ulazna temperatura se podesi tako da se održava ciljana izlazna temperatura. Ove tablete se očvršćavaju 15 min. Posle očvršćavanja, ulazna temperatura se
podesi na 22ºC, a sloj tableta se hladi. Profili temperature za proces očvršćavanja za Primere 19.1 i 19.2 su dati u Tabelama 19.1.1 i 19.2.1.
10. Posle hlađenja, sloj tableta se zagreva podešavajući ulaz na 53ºC. Kada počne oblaganje filmom izlazna temperatura dostigne približno 41ºC i nastavi se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 4%.
11. Kada se završi oblaganje filmom, sloj tableta se hladi podešavanjem ulazne temperature na 22eC. Sloj tableta se hladi do izlazne temperature 30eC ili niže.
12. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, uključujući test jačine na kidanje, obavlja se kao što sledi:
Jezgra tableta (neočvrsle), očvrsle,tablete, and očvrsle / obložene tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom sa sigurnosnom oprugom postavljenom na vrhu korpe da se smanji tendencija tableta da se lepe za dno osovine), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37.0ºC Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5|im, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila and pufera monobaznog kalijum-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 i 16.0 h.
Neočvrsle tablete se podvrgnu testu jačine na kidanje, primenom maksimalne sile od 196 N, koristeći aparat, model Schleuniger 2E/106 apparatus, za ocenu rezistentnosti tableta prema kidanju.
Dimenzije tableta i rezultati rastvaranja su dati u Tabelama 19.1.2 i 19.2.2.
TABELA 19.1.1
TABELA 19.1.2
TABELA 19.2.1
TABELA 19.2.2
Primer 20: Test utiskivanja
U Primeru 20, tablete dobijene u skladu sa Primerima 13.1 do 13.5, 14.1 do 14.5, 16.1, 16.2, 17.1 i 18.2, podvrgnute su testu utiskivanja, u aparatu, Texture Analyzer, da se kvantitativno odredi jačina tableta.
Testovi utiskivanja se obavljaju u aparatu, model TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583), opremljenom sa sfernom probom od nerđajućeg čelika, TA-8A, prečnika 3,2 mm. Visina probe je kalibrisana na 6 mm iznad postolja od nerđajućeg čelika sa blago konkavnom površinom. Tablete se stavljaju na vrh ovog postolja od nerđajućeg čelika i postave direktno ispod probe. Svaka vrsta tableta se testira najmanje jedanput. Navedene su vrednosti za pojedinačno merenje. Testiranje obavljeno na istoj vrsti tablete daje slične rezultate, izuzev ako tableta i proba nisu bile poravnate. U tom slučaju podatak se odbacuje, nakon dobijanja potvrde vizuelnim ispitivanjem testirane tablete.
Testovi utiskivanja se obavljaju sa sledećim parametrima: brzina pre testa 0.5 mm/s,
brzina testa 0.5 mm/s,
automatski aktivirana sila 10 grams, brzina posle testa 1.0 mm/s,
rastojanje testa 3.0 mm.
Ovi rezultati su dati u Tabelama 20.1 do 20.3 i na Slikama 20 do 33.
TABELA 20.1
Vrednosti sile stvaranja naprsline, rastojanja “ duž dubine prodiranja naprsline” i rada
TABELA 20.2
Odabrane vrednosti sile za inkrement prcmene rastojanja od 0.1 mm
TABELA 20.3
Odabrane vređnosti sile za inkrement promene rastojanja od 0,1 mm
Primer 21: Test utiskivanja
U Primeru 21, tablete koje odgovaraju Primerima 16.1 (60 mg Oxycodone HCI) i 16.2 (80 mg oxycodone HCL) i komecijalne tablete Oxycontin™ sa 60 mg i Qxycontin™ sa 80 mg, podvrgnute su testu utiskivanja u aparatu Texture Analyzer, da se kvantitativno odredi jačina tableta.
Testovi utiskivanja su obavljeni kao što je opisano u Primeru 20.
Ovi rezultati su dati u Tabeli 21 i na Slikama 34 i 35.
TABELA 21: SELEKTIVNE VREDNOSTI SILE ZA INKREMENT PROMENE
RASTOJANJA OD 0,1 mm
Komparativni Primer 22
U komparativnom Primeru 22, pet različitih tableta od 150 mg (Primeri 22.1 do 22.5) sa 10, 15, 20, 30 i 40 mg oxycodone HCI, dobijeni su koriščenjem kompozicije opisane u Primeru 13, sa dodatkom procesu proizvodnje iz Primera 13 time da su tablete podvrgnute koraku topljenja, umesto koraku očvršćavanja.
Kompozicije:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Blender, mode! Patterson Keliy “V’ blender, (sa I pokretnom prečagom) - od 15 L, šaržira se sledećim redom
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301
Oxycodone hidrohlorid
Preostali poSietilen-oksid WSR 301
2. Materijali iz 1. Koraka blenduju se 5 min sa uključenom I pokretnom prečagom.
3. Šaržira se magnezijurmstearat u “V” blender.
4. Materijali iz 3. Koraka se blenduju 1 min sa isključenom I pokretnom prečagom
5. Blenda iz 4. koraka se šaržira u plastičnu kesu.
6. Blenda iz 5. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, u presi za 8 tableta, brzinom od 35,000 tableta na sat, koristeći standardni okrugli, konkavni (reljefni) kalup, od 22/81 cm.
7. Tablete iz 6. koraka se tope u presi sa kontrolisanom temperaturom, model Specac press. Komprimovane tablete iz 6. Koraka se stavljaju između dve zagrejane ploče, prethodno zagrejane na 120 °C, a zatim komprimuju pomoću uređaja za pritiskanj podešenog na 1000 kg, i drže 3 min. Istopljene tablete se ohlade na sobnu temperaturu pre merenja gustine.
Merenje gustine se obavlja kao što sledi:
Gustina tableta, pre i posla koraka topljenja je određena Arhimedovim principom, koristeći vagu, model Top-loading Mettler Toledo balance Mesdel # AB 135-S/FACT, Serial # 1127430072, i komplet za određivanje gustine 33360, u skladu sa sledećom procedurom:
1. Podesi se vaga, model Mettler Toledo, sa kompletom za određivanje gustine.
2. Napuni se heksanom pehar odgovarajuće zapremine (200 ml_).
3. Izmeri se masa tablete u vazduhu i registruje kao Masa A.
4. Prebaci se ista tableta na donji kalem unutar pehara napunjenog
heksanom.
5. Izmeri se masa tablete u heksanu i registruje kao Masa B.
6. Obavi se izračunavanje gustine u skladu sa jednačinom
P; gustina tablete
A: masa tablete u vazduhu
B: masa tablete uronjene u tečnost
p0: gustina tečnosti na datoj temperaturi (gustina heksana na 20°C = 0.660 g/mL (Merck lndex)
7. Registruje se gustina.
Navedene vrednosti gustine su srednje vrednosti za 3 tablete i sve se odnose na neobložene tablete.
Ovi rezultati su dati u Tabeli 22.1.
TABELA 22.1
PRIMER 23
U Primeru 23, dobijene su tablete od 154.5 mg sa 30 mg Hydromoiphone HCI, koristeći polietilen-oksid visoke molarne mase.
Kompozicija:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1 Blender, model PK V-blender (sa l-pokretnom prečagom) - od 15 L, šaržira se sledećim redom:
Približno polovina polietilen-oksida 301 Hydromorphone HCI Preostali polietilen-oksid 301
2. Materijali iz 1. Koraka 5 min blenduju sa uključenom prečagom za intenziviranje mešanja.
3. Šaržira se magnezijum-stearat u PK V-b!ender.
4. Materijali iz 3. Koraka se 1 min blenduju sa isključenom prečagom za intenziviranje mešanja.
5. Blenda iz 4. koraka se šaržira u plastičnu kesu (Napomena: napravljene su dve blende od po 5 kg, da se obezbedi 10 kg potrebnih za komprimovanje).
6. Blenda iz 5. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, u rotacionoj presi za koristeći standardni okrugli, konkavni (reljefni) kalup, od 22/81 cm, brzinom od 35,000 do 40,800 tableta na sat, koristeći silu za komprimovanje od 5-8 kN.
7. Tablete iz 6. koraka šaržiraju se u sud za oblaganje od 60 cm, model Compu-Lab coating pan, sa šaržom 9.068 kg.
8. Brzina obrtanja suda se podesi na 10 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature vazduha tako da se postigne izlazna temperatura od približno 72ºC Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) počinje kada izlazna temperatura dostigne 72‘C. Tablete se očvršćavaju na ciljanoj izlaznoj temperaturi 1 h. Uzorci tableta se uzimaju posle 30 min očvršćavanja.
9. After 1 h očvršćavanja na ciljanoj izlaznoj temperaturi od 72BC, ulazna temperatura se podesi na 90ºC da bi se povisila izlazna temperatura (temperatura sloja).
10. Posle 10 min pojačanog zagrevajja, izlazna temperatura dostigne 82aC. Tablete nastavljaju sa održavanjem dobrog protoka/kretanja u sloju. Slepljivanje nije opaženo.
11. Ulazna temperatura se podesi na 22eC da se inicira hlađenje. Tokom perioda hlađenja (do izlazne temperature 42ºC), nije opaženo slepljivanje ili aglomeracija tableta.
12. Tablete iz 11. Koraka se šaržiraju u sud za oblaganje od 60 cm, model Compu-Lab coating pan, sa šaržom 8.835 kg.
13. Sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature vazduha na 55eC. Kada počne oblaganje filmom izlazna temperatura se približi 42ºC, i nastavi se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 3%.
14. Oblaganje filmom se obavlja sa brzinom raspršavanja od 40-45 g/min, sa ciljanim protokom vazduha od 5,7 L/min, i brzinom obrtanja suda, na početku 10 o/min, sa povećanjem do 15 o/min. Po završetku oblaganja brzina obrtanja suda se podesi na 3.5 o/min, a tablete se ostave da se ohlade.
15. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, koje obuhvata rastvaranje, test ispitivanja sadržaja i test uniformnosti sadržaja, obavlja se kao što sledi:
Tablete očvršćavane 30 min (neobložene) testiraju se in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37.0ºC Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila i pufera monobaznog kalij um-fosfata (pH 3.0), sa detekcijom na 220 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 i 12.0 h.
Tablete očvršćavane 30 min (neobložene) podvrgnute su testu isptivanja sadržaja. Oxycodone hidrohlorid se ekstrahuje iz dva seta od po deset tableta u svakom, sa 900 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz
konstantno mešanje magnetnom mešalicom, u volumetrijskom balonu od 1000 mL, dok se tablete potpuno ne disperguju, ili preko noći. Uzorci rastvora se razblaže, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLG) sa reversnom fazom, na koloni Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 pm, koja se drži na 60°C, koristeći mobilnu fazu koju čini acetonitril i pufer monobaznog kalijum-fosfata sa pH
3.0, i UV detekciju na 280 nm.
Tablete očvršćavane 30 min (neobložene) podvrgnute su testu uniformnosti sadržaja. Oxycodone hidrohlorid se ekstrahuje iz deset odvojenih tableta, svaka sa 90 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz konstantno mešanje magnetnom mešalicom u volumetrijskom balonu od 100 mL, dok se tablete potpuno ne disperguju, ili preko noći. Uzorci rastvora se razblaže, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5 pm, koja se drži na 60°C, koristeći mobilnu fazu koju čini acetonitril i pufer monobaznog kalijum-fosfata sa pH
3.0, i UV detekciju na 280 nm.
Ovi rezultati su dati u Tabeli 23.
TABELA 23
Primer 24
U Primeru 24, dobijene su tablete od 150 mg, sa 2 mg Hydromorphone HCI, koristeći polietilen-oksid visoke molarne mase.
Kompozicija:
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Blender, model PK V-blender (sa l-pokretnom prečagom) - od 3,8 L, šaržira se sledećim redom:
Približno 600g polietilen-oksida 301
Hydromorphone HCI
Približno 600g polietilen-oksida 301
2. Materijali iz 1. Koraka se 2 min blenduju sa uključenom l-pokretnom prečagom, a zatim isprazne.
3. Blender, model PK V-blender (sa l-pokretnom prečagom) - od 15 L, šaržira se sledećim redom:
Približno polovina preostalog polietilen-oksida 301 Prethodna-blenda materijala (iz 2. Koraka)
Preostali polietilen-oksid 301
4. Materijali iz 3. Koraka se 5 min blenduju, sa uključenom prečagom za intenziviranje mešanja.
5. Magnezijum-stearat se šaržira u PK V-blender.
6. Materijali iz 5. Koraka se 1 min blenduju, sa isključenom prečagom za intenziviranje mešanja.
7. Blenda iz 6. Koraka se šaržira u plastičnu kesu (Napomena: proizvedene su dve blende od 5 kg, da se dobije 10 kg potrebnih za komprimovanje).
8. Blenda iz 7. Koraka se komprimuje na ciljanu masu, u rotacionoj presi za 8 tableta, koristeći standardni okrugli, konkavni (reljefni) kalup, od 22/81 cm, brzinom od 40,800 tableta na sat, koristeći silu za komprimovanje od 2 kN.
9. Tablete iz 8. Koraka šaržiraju se u sud za oblaganje od 60 cm, model Compu-Lab coating pan, sa šaržom 9.146 kg.
10. Brzina obrtanja suda se podesi na 10 o/min, a sloj tableta se zagreva podešavanjem ulazne temperature vazduha tako da se dostigne izlazna temperatura od približno 72ºC. Početak očvršćavanja (opisan postupkom 2) počinje kada izlazna temperatura dostigne 72 °C. Tablete se očvršćavaju na ciljanoj izlaznoj temperaturi 1 h. Uzorci tableta se uzimaju posle 30 min očvršćavanja.
11. Brzina obrtanja suda se povisi na 15 o/min, kada izlazna temperatura
dostigne 72ºC. ,
12. Posle 1 h očvršavanja na ciljanoj izlaznoj temperaturi, ulazna temperatura se podesi na 22ºC da se inicira hlađenje. Posle 3 min hlađenja sloj tableta počinje da stvara velike aglomerate tableta. Oblaganje je neizvodivo.
13. Tablete se isprazne.
Predpostavljeno je da se aglomeracija tableta može izbeći, na primer povišavanjem brzine obrtanja suda, upotrebom magnezijum-stearata kao agensa protiv slepljivanja, ili primenom prevlake nekog pod-sloja, pre očvršćavanja.
In vitro testiranje obuhvata testove rastvaranja, ispitivanja sadržaja i uniformnosti sadržaja, koji se obavljaju kao što sledi:
Tablete očvršćavane 30 min (neobložene) se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37.0ºC. Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni VVaters Atlantis dC18 3.0 x 250 mm, 5pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila i pufera monobaznog
kalijum-fosfata (pH 3.0), sa detekcijom na 220 nm. Vremena uzimanja uzoraka su
1.0, 2.0, 4.0, 8.0 i 12.0 h.
Tablete očvršćavane 30 min (neobložene) podvrgnute su testu ispitivanja sadržaja. Oxycodone hidrohlorid se ekstrahuje iz dva seta od po deset tableta u svakom, sa 900 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz konstantno mešanje magnetnom mešalicom, u volumetrijskom balonu od 1000 ml_, dok se tablete potpuno ne disperguju, ili preko noći. Uzorci rastvora se razblaže, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni Waters Atlantis dCia 3.0 x 250 mm, 5 pm, koja se drži na 60°C, koristeći mobilnu fazu koju čini acetonitril i pufer monobaznog kalijum-fosfata sa pH
3.0, i UV detekciju na 280 nm.
Tablete očvršćavane 30 min (neobložene) se podvrgnu testu uniformnosti sadržaja. Oxycodone hidrohlorid se odvojeno ekstrahuje iz deset tableta, svaka sa 90 mL 1:2 smeše acetonitrila i simuliranog želudačnog fluida, bez enzima (SŽF), uz konstantno mešanje magnetnom mešalicom, u volumetrijskom balonu od 100 mL, dok se tablete potpuno ne disperguju, ili preko noći. Uzorci rastvora se razblaže, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (FIPLC) sa reversnom fazom, na koloni Waters Atlantis dCis 3.0 x 250 mm, 5 pm, koja se drži na 60°C, koristeći mobilnu fazu koju čini acetonitril i pufer monobaznog kalijum-fosfata sa pH 3.0, i UV detekciju na 280 nm.
Ovi rezultati su dati u Tabeli 24.
TABELA 24
Primer 25
U Primem 25, đobijene su dve različite tablete od 400 mg, sa 60 mg (Primer 25.1ºnd 25.2) i 80 mg (Primeri 25.3 i 25.4) oxycodone HCI, koristeći polietilen-oksid visoke molarne mase i polietilen-oksid niske molarne mase. Đobijene su dve šarže od 100 kg za svaku formulaciju.
Koraci proizvodnje tableta su kao što sledi:
1. Magnezijum-stearat se proseje kroz sito, model Sweco Sifter opremljen sitom od 20 meš, u poseban odvojeni kontejner.
2. Blender, model Gemco “V” blender (sa I pokretnom prečagom) - od 283 L, šaržira se sledećim redom:
Približno polovina polietilen-oksida WSR 301 Oxycodone hidrohlorid
dostigne ciljanu izlaznu temperaturu. Profil temperature procesa očvršćavanja Primera 25.1 do 25.4 dat je u Tabelama 25.1.1 do 25.4.1.
11. Tokom procesa očvršćavanja, brzina obrtanja suda se povisi sa 7 na 9 o/min (Primeri 25.1 i 25.3) i sa 10 na 12 o/min (Primeri 25.2 i 25.4). Za Primere 25.1 do 25.4, doda se 20 g magnezijum-stearata kao agensa protiv slepljivanja. Sloj tableta se hladi podešavanjem izlazne temperature na 30ºC.
12. Posle hlađenja, sloj tableta se zagreva podešavajući ulaz na 53ºC. Kada počne oblaganje filmom izlazna temperatura dostigne približno 39ºC i nastavi se sve dok se ne postigne priraštaj mase od 4%.
13. Kada se završi oblaganje filmom, sloj tableta se hladi podešavanjem izlazne temperature na 27ºC. Sloj tableta se hladi dok se ne postigne izlazna temperatura 30ºC, ili niža.
14. Tablete se isprazne.
In vitro testiranje, uključujući test jačine na kidanje, obavlja se kao što sledi.
Očvrsle i obložene tablete se testiraju in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37ºC. Uzorci se analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom, na koloni Waters Atlantis dC18 3.0 x 150 mm, 3pm, koristeći mobilnu fazu koju čini smeša acetonitrila i pufera nebaznog kalijum-fosfata (pH 3.0), sa UV detekcijom na 230 nm. Vremena uzimanja uzoraka su 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 i 12.0 h.
Neočvrsle tablete se podvrgnu testu jačine na kidanje, primenom maksimalne sile od 196 N, koristeći aparat, model Schleuniger 2E/106 apparatus, za ocenu rezistentnosti tableta prema kidanju.
Ovi rezultati su dati u Tabelama 25.1.2 do 25.4.2
TABELA 25.1.1:
PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA PRIMERA 25.1
TABELA 25.1.2
TABELA 25.2.1:
PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA PRIMERA 25.2
TABELA 25.2.2
TABELA 25.3.1:
PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA PRIMERA 25.3
TABELA 25.3.2
TABELA 25.4.1:
PROFIL TEMPERATURE PROCESA OČVRŠĆAVANJA PRIMERA 25.4
TABELA 25.4.2
TABELA 25.5
Primer 26
U Primeru 26, statističko ispitivanje, otvoreno, za pojedinačne doze, četvorostrukog tretmana, u četiri perioda, četverostruko ukršteno ispitivanje, na zdravim humanim osobama obavljeno je da se ispitaju farmakokinetičke karakteristike i relativna
biodostupnost tri formulacije oxycodone-a, koje su rezistentne prema zloupotrebi (tablete sa 10 mg oxycodone HCI iz Primera 7.1 do 7.3), u odnosu na komercijalnu formulaciju OxyContin® (10 mg), u stanju praznog i punog stomaka.
Tretmani ispitivanja bili su kao što sledi:
Tretmani testa:
■ Tretman 1A: 1x tableta Oxycodone HCI od 10 mg iz Primera 7.3
(Fiormulacija 1º) u stanju praznog i punog stomaka.
■ Tretman 1B: 1x tableta Oxycodone HCI od 10 mg iz Primera 7.2
(Fiormulacija 1B) u stanju praznog i punog stomaka.
■ Tretman 1C: 1x tableta Oxycodone HCI od 10 mg iz Primera 7.1
(Fiormulacija 1C) u stanju praznog i punog stomaka.
Referentni tretman:
■ Tretman OC: 1x tableta Oxycodone HCI od 10 mg ordinirana u stanju praznog i punog stomaka.
Svaki od ovih tretmana je ordiniran oralno sa 240 mL vode, kao jedna doza, u stanju praznog i punog stomaka.
Posto je ovo ispitivanje obavljeno na zdravim humanim osobama, ordiniran je opijatni antagonist naltrexone hidrohlorid da se na minimum svedu štetni efekti povezani sa opijatom.
Izbor osoba
Procedure testiranja
Obavljene su sledeće procedure testiranja svih potencijalnih osoba, prilikom ispitivanja, 28 dana pre ordiniranja prve doze:
Dobrovoljna saglasnost.
- Masa, visina, indeks telesne mase (BMI), i demografski podaci.
- Kriterijumi ocene za uključivanje/isključivanje.
- Medicinska istorija i istorija lečenja, uključujući prateće lečenje.
- Vitalni znaci - krvni pritisak, respiratorni pokazatelji, temperatura u ustima, i puls (posle sedenja približno 5 min) i krvni pritisak i puls posle stajanja približno 2 min - oksimetrija pulsa (SP02), uključujući upitnik “Kako se osećate?”.
- Rutinsko fizičko ispitivanje (alternativno se može obaviti u Periodu 1 prilikom prijema).
- Klinička laboratorijska ispitivanja (uključujući biohemiju, hematologiju i analize urina [UA]).
- 12-kanalni elektrokardiogram (ECG).
- Ispitivanja na hepatitis (uključujući površinski antigen hepatitisa B [HBsAg], površinsko antitelo hepatitisa B [HBsAb], antitelo hepatitisa C [anti-HCV]), i na zloupotrebu odabranih lekova.
- Serumski test trudnoće (samo za ženske osobe).
- Serumski test stimulacije hormona folikule (FSH) (posle menopauze, samo kod žena)
Kriterijumi uključivanja
U ispitivanje su uključene osobe koje zadovoljavaju sledeće kriterijume.
- Muške i ženske osobe, starosti od 18 do 50, zaključno.
- Telesna masa, koja se kreće od 50 do 100 kg, i BMI >18 a <34 (kg/m2).
- Zdrave i bez značajnih abnormalnih nalaza, što se određuje preko medicinske istorije, fizičkog ispitivanja, znakova vitalnosti, i EKG.
- Žene, potencijalne rodilje moraju koristiti neki adekvatan i pouzdan postupak kontracepcije (npr. barijeru sa dodatnom spermicidnom penom ili gelom, intra-uterino uređajem, hormonalnu kontracpciju (samo hormonalni kontraceptivi nisu prihvatljivi). Žene posle menopauze moraju imati menopauzu > 1 godine i imati povišen serumski FSH.
- Pristanak da jedu hranu koja im se daje tokom ispitivanja.
Kriterijumi isključivanja
Sledeći kriterijumi isključuju potencijalne osobe iz ovog ispitivanja.
- Žene koje su trudne (pozitivan test na beta humani horioni gonadotropin) ili koje su dojilje.
- Bilo kakva istorija ili aktuelna zloupotreba leka ili alkohola tokom poslednjih 5 godina.
- Istorija ili bilo kakvih aktuelnih stanja koja mogu interferirati sa absorpcijom, raspodelom, metabolizmom ili izlučivanjem leka.
- Upotreba bilo kakvog leka koji sadrži opijat tokom proteklih 30 dana.
- Istorija poznate osetljivosti na oxycodone, naltrexone, ili srodna jedinjenja.
- Bilo kakva istorija čestih mučnina ili povraćanja, bez obzira na etiologiju.
- Bilo kakva istorija povreda ili traume glave sa aktuelnim posledicama.
- Učestvovanje u nekom kliničkom ispitivanju leka 30 dana pred primanje inicijalne doze u ovom ispitivanju.
- Bilo kakva značajna bolest tokom 30 dana koji perthode primanju inicijalne doze u ovom ispitivanju.
- Upotreba bilo kakvog lečenja, ujključujući terapiju zamene hormona tiroide (hormonalna kontracepcija je dopuštena), vitamina, trava, i/ili mineralnih dodataka, tokom 7 dana koji prethode primanju inicijalne doze.
- Odbijanje ili apstiniranje od hrane 10 h pre i 4 h posle ordiniranja ispitivanih lekova, i potpuno apstiniranje od kofeina ili ksantina, tokom svakog ograničavanja.
- Uzimanje alkoholnih pića unutar 48 h od inicijalnog ordiniranja ispitivanog leka (1. Dan), ili u bilo koje vreme nakon inicijalnog ordiniranja ispitivanog leka.
- Istorija pušenja ili uporeba proizvoda sa nikotinom unutar 45 dana od ordiniranja leka, ili pozitivan test na nikotin u urinu.
- Davanje krvi i proizvoda krvi 30 dana pre ordiniranja ispitivanih lekova, ili u bilo koje vreme tokom ispitivanja, izuzev ako to zahteva ovaj protokol.
- Pozitivni rezultati na ispitivanje droge u urinu, test na alkohol u bilo kom periodu Prijema i HBsAg, HBsAb (ukoliko nije imunizovan), anti-HCV.
- Pozitivan test na Naloksone HCI.
- Prisustvo Gilbert-ovog sindroma ili bilo koje poznate hepatobilijarne abnormalnosti.
- Ako ispitivač smatra da da je osoba nepogodna iz bilo kog razloga koji nije specifično naveden u kriterijumima isključivanja.
Osobe koje zadovoljavaju kriterijume uključivanja, a ni jedan od kriterijuma isključivanja, statistički se raspodele u ispitivanje. Bilo je predviđeno da se približno 34 osobe statistički raspodele, stim da 30 osoba završi ispitivanje. Bilo koja osoba koja prekine ispitivanje, se zameni.
Osobe su raspoređene prema planu statističkog razvrstavanja (RAS) u odnosu 2:1 stanja neuzimanja i uzimanja hrane, pri čemu je dvadeset osoba nasumično svrstano u stanje neuzimanja hrane, a 10 osoba je nasumično svrstano u stanje uzimanja hrane.
Procedure prijema
Prvog dana, (1. Dan) 1. Perioda, osobe koje su primljene u ovo ispitivanje su podvrgnute testu na Naloksone HCI. Rezultati ovog testa moraju biti negativni za osobe koje nastavljaju ovo ispitivanje. Mere se znaci vitalnosti i SP02 pre i posle testa na Naloksone HCI.
Obavljene su takođe sledeće procedure za sve osobe pri prijemu, u svakom od perioda:
- Provera kriterijuma za uključivanje/isključivanje, uključujući proveru dobrovoljnosti povinovanja kriterijumima restrikcije kofeina ili ksantena.
- Rutinsko fizičko i spitivanje prilikom prijema samo u 1. Periodu (ukoliko nije obavljeno prilikom testiranja).
- Znaci vitalnosti-krvni pritisak, respiratorni pokazatelji, i puls (posle sedenja približno 5 min) i SP02, uključujući upitnik "Kako se osećate?”.
- Ispitivanje na zloupotrebu alkohola (preko testa analize daha), kotinina, i odabranih lekova.
- Test trudnoće iz urina (za sve ženske osobe).
- Provera uzimanja lekova i medicinske istorije.
- Praćenje i registrovanje aktuelnog uzimanja lekova.
- Praćenje i registrovanje štetnih pojava.
Za osobe koje nastavljaju učešće u ovom ispitivanju, rezultati ispitivanja na lek (uključujući alkohol i nikotin) treba da su dostupni i negativni pre doziranja. Pored toga, proveravaju se saglasnost sa aktuelnim uzimanjem lekova i drugim restrikcijama prilikom prijema i tokom ispitivanja, u odgovarajućoj izvornoj dokumentaciji.
Pre prve doze u 1. Periodu, osobe se statistički raspodele prema redosledu tretmana, u kome se testirani i referentni tretmani primaju navedenim redom. Redosled tretmana, u skladu sa statističkim planom rasporeda (RAS) određuje biostatističar, koji ne učestvuje u ocenjivanju rezultata ovog ispitivanja. U ovom ispitivanju se koristi statističko razvrstavanje, da se poboljša vrednost statističkih poređenja tokom tretmana.
Redosledi tretmana u ovom ispitivanju su dati u Tabeli 26.1:
TABELA 26.1
Procedure ispitivanja
Ovo ispitivanje sadrži četiri perioda ispitivanja, svaki sa ordiniranjem jedne doze. Postoji period ispiranja ili čišćenja od sedam dana, između ordiniranja doze u svakom periodu ispitivanja. Tokom svakog perioda, osobe dolaze na mesto ispitivanja dan pre ordiniranja ispitivanih lekova, 48 h posle ordiniranja ispitivanih lekova, i vraćaju se na mesto ispitivanja u procedurama od 72 h.
U svakom periodu ispitivanja, osobama se ordinira jedna od testiranih formulacija oxycodone-a (10 mg), ili tablete OxyContin® od 10 mg (OC), sa 240 mL vode, posle 10 h neuzimanja hrane preko noći (za tretmane na prazan stomak). Osobe koje primaju tretman na prazan stomak, nastavljaju sa neuzimanjem hrane još 4 h nakon doziranja. Osobe koje primaju tretman na pun stomak, počinju sa standardnim obrokom (doručak sa puno masnoće, FDA) 30 min pre ordiniranja leka. Osobe se doziraju 30 min posle početka ovog obroka, stim da se ne dozvoljava nikakvo uzimanje hrane tokom sledećih najmanje 4 h posle doziranja.
Osobe primaju tablete naltrexone HCI od 50 mg u vremenima -12, 0, 12, 24, i 36 h, relativno prema doziranju svake testirane formulacije ili OxyContin-a®.
Osobe stoje ili sede u uspravljanom položaju dok primaju njihovu dozu ispitivanog leka. Osobe ostaju u uspravnom položaju najmanje još 4 h.
Kliničkom uzimanju laboratorijskih uzoraka, prethodi neuzimanje hrane (tj. najmanje 10 h) pre uzimanja hrane (to ne uključuje vodu). Neuzimanje hrane se ne zahteva u dane ispitivanja kada nema doziranja.
Tokom ovog ispitivanja, registruju se i prate štetne pojave i prateće lečenje, znaci vitalnosti (uključujući krvni pritisak, telesnu temperaturu, puls, i respiratornu učestalost) i SP02-
Uzorci krvi za određivanje koncentracija oxycodone-a u plazmi, uzimaju se svakoj osobi pre doziranja i 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 h posle doziranja, u svakom od perioda.
Za svaki uzorak uzme se 6 mL krvi iz vene, preko ugrađenog katetera i/ili direktnim uzimanjem iz vene, u epruvete koje sadrže K2EDTA kao antikoagulant (evakuisane sabirne epruvete Vacutainer® za uzimanje 6 mL, sa K2EDTA). Koncentracije u plazmi oxycodone-a kvantitativno su određivane postupkom prigodne tečne hromatografije u tandemu sa masenom spektrometrijom.
Procedure završetka ispitivanja
Sledeće procedure su obavljene klinički, za sve osobe na kraju ovog ispitivanja (Završetak ispitivanja) ili nakon prekida ispitivanja:
- Ocena pratećeg lečenja.
- Znaci vitalnosti i SP02, uključujući upitnik "Kako se osećate?”..
- Fizičko ispitivanje.
- 12-kanalni EKG.
- Ocena kliničke laboratorije (uključujući biohemiju [neuzimanje hrane najmanje 10 h], hematologiju i analize urina).
- Ocena štetnih događanja.
- Serumski test trudnoće (samo za ženske osobe).
Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u Tabelama 26.2 do 26.5.
TABELA 26.2:
Srednji podaci farmakokinetičkih merenja u plazmi Tretmani 1º, 1B, 1C i OC (na pun stomak)
TABELA 26.3:
Srednji podaci farmakokinetičkih merenja u plazmi Tretmani 1A, 1B, 1C i OC (stanje praznog stomaka)
TABELA 26.4: Statistički rezultati farmakokinetičkih merenja za Oxycođone: Biodostupnost tableta iz Primera 7.1 do 7.3 relativno prema OxyContin® od 10 mg u stanju punog stomaka (Populacija: Potpuna analiza)
a Srednji kvadrati za SREDNJE iz ANOVA. Prirodni log (ln) za merene SREDNJE vrednosti su izračunati transformisanjem In(SREDNJE) nazad na linearnu skalu, tj., geometrijske vrednosti SREDNJE; Odnos izmerenih vrednosti SREDNJE In-transformisanih merenja (iskazanih kao procenat). Ln-transformisanog odnosa transformisanog nazad na linearnu skalu (test = Tretman 1A, 1B, 1C; referentni = Tretman OC);b 90% interval pouzdanosti za odnos merenja vrednosti SREDNJE (iskazanih u procentima). Ln-transformisanih granica pouzdanosti transformisanih nazad na linearnu skalu.
TABELA 26.5: Statistički rezultati farmakokinetičkih merenja za Oxycodone: Biodostupnost tableta iz Primera 7.1 do 7.3 relativno prema OxyContin® od 10 mg u stanju praznog stomaka (Populacija: Potpuna analiza)
Primer 27
U Primeru 27, tablete sa oxycodone HCI iz Primere 7.2, i Primera 14.2 do 14.5, koje sadrže 10, 15, 20, 30, i 40 mg oxycodone HCI, respektivno, podvrgnute su raznim testiranjima rezistentnosti na zloupotrebu, korišćenjem mehaničke sile i hemijske ekstrakcije, za ocenu njihove rezistentnosti prema fizičkim i hemijskim manipulacijama.
Rezultati testiranja su poređeni sa kontrolnim podacima, a definisani kao procenat aktivnog farmaceutskog sastojka (AFS) oslobođenog iz nedirnutih tableta, posfe rastvaranja in vitro u simuliranom želudačnom fluidu bez enzima (SŽF), tokom 45 min. Ovo poređenje je izabrano kao referentna tačka za procenu količine AFS
prisutne u telu (posle 45 min), kada se proizvod uzima kao što je propisano Dostupni podaci za trenutnu tržišnu formulaciju, OxyContin™, su dati radi poređenja.
Proizvedeno je pet tableta različitih jačina na kidanje (sa 10, 15, 20, 30 i 40 mg oxycodone HCI, koje odgovaraju Primeru 7.2 i Primerima 14.2 do 14.5). Sve jačine tableta su približno iste veličine i mase, pa su stoga sva testiranja obavljena sa jačinom na kidanje tableta sa najnižim odnosom AFS prema ekscipijentu (10 mg, Primer 7.2) i najvišim odnosom AFS prema ekscipijentu (40 mg, Primer 14.5). Pored toga, nivo testiranja 1 je obavljen sa srednjim jačinama tableta (15, 20 i 30 mg, Primeri 14.2,14.3 i 14.4) da se ispita rezistentnost prema fizičkoj manipulaciji i potom hemijskoj ekstrakciji, upotrebom tučka i avana. Dalje testiranje na ovim tabletama nije obavljano, zato što viši nivoi testiranja koriste mlin za kafu, koji daje sličnu raspodelu čestica i sličnu količinu ekstrahovanog AFS za tablete koje su pokidane mlevenjem (Primeri 7.2 i 14.5).
Eksperimentalne tehnike koje se koriste u ovom testiranju su smišljene tako da predstavljaju procedure simulacije i vrednovanja uobičajenih postupaka zloupotrebe. Široko su definisana četiri nivoa rezistentnosti prema zloupotrebi, dajući aproksimaciju relativnog nivoa rezistentnosti prema zloupotrebi. Razmatrano je nekoliko pristupa zloupotrebljavanju; do su mehanička sila (primenjena da se ošteti proizvod leka), dostupnost i toksičnost rastvarača za ekstrakciju, i tretman toplotom. Svaki viši nivo rezistentnosti prema zloupotrebi predstavlja povećanu teškoću, koju je potrebno savladati za uspešnu zloupotrebu proizvoda leka. Definicije nivoa rezistentnosti prema zloupotrebi, uključujući primere opreme i reagenasa, dati su u Tabeli 27.1.
TABELA 27.1: Definicije i primeri testiranja
Rezultati testiranja
Kontrolni podaci ("uzeti prema uputsvu”) i granice specifikacije Testiranje rastvaranja nedirnutih tableta iz Primera 7.2 i Primera 14.2 do 14.5, obavljeno je in vitro, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 375C. Uzmu se uzorci posle 45 min rastvaranja, pa analiziraju pomoću tečne homatografije visoke performanse (HPLC) sa reversnom fazom. Prosečni rezultati analize u triplikatu navedeni su u Tabeli 27.2, i upoređeni sa ekvivalentnim podacima za tablete sa 10 mg OxyContinTI
TABELA 27.2: Kontrolni rezultati - % AFS oslobođene posle 45 min
Pored toga, Tabela 27.3 sadrži specifikaciju granica rastvaranja od jednog sata, za svaku od ispitivanih tableta. To ilustruje opseg prihvatljivog oslobađanja leka za jedan sat, za sve formulacije koje su testirane u ovom ispitivanju. Treba napomenuti da gornja prihvatljiva granica za rastvaranje in vitro, posle jednog sata, za oxycodone HCI, iz tableta sa 10 mg OxyContin-a, iznosi 49%.
TABELA 27.3: Specifikacija granice rastvaranja (oslobođeno %)
Testiranje na Nivou 1
Testiranje na Nivou jedan obuhvata drobljenje u avanu sa tučkom i prostu ekstrakciju.
Rezultati za Nivo 1 - Drobljenje
Posle drobljenja u avanu sa tučkom, testiranje rastvaranja in vitro, je obavljeno u triplikatu, za svaki od proizvoda, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37eC, kao što je opisano gore za kontrolne podatke. Tablete iz Primera 7.2 nisu se mogle zdrobiti upotrebom avana i tučka, pa stoga oslobađanje AFS nije značajno povećano, u poređenju sa kontrolnim rezultatima. Mada teško, tablete iz Primera 14.2 do 14.5 (tablete sa 15, 20, 30 i 40 mg) mogu da se polome na veće komade, upotrebom avana i tučka, ali uz stvaranje malo ili ni malo praha. Ovo smanjenje veličine čestica ima za rezultat veće oslobađanje AFS; međutim, bubrenje matrice tablete, kada se rastvori u SŽF, pruža zaštitu ispuštanju leka, pošto se manje od polovine AFS oslobodi posle 45 min. Tablete koje sadrže OxyContin™ se lako usitnjavaju u prah, upotrebom avana i tučka, što dovodi do oslobađanja većine AFS. Slika 40 sadrži reprezentativne prikaze zdrobljenih tableta. Tabela 27.4 sadrži prosečne rezultate za procenat oslobođenog AFS posle drobljenja.
TABELA 27.4: Rezultati drobljenja - % oslobođenog AFS posle 45 min
Pored toga, tablete iz Primera 14.5 se ne mogu zdrobiti između dve kašike, što pokazuje da je potrebno koristiti dodatni pribor za drobljenje tableta. Obrnuto, tablete GxyContin™ se lako drobe između dve kašike.
Rezultati Nivoa 1 - prosta ekstrakcija
Tablete iz Primera 7.2 i Primera 14.2 do 14.5 su zdrobljene u avanu sa tučkom i snažno mućkane u ručnoj mućkalici (šejkeru), sa uglom većim od 10°, tokom 15 min, u različitim rastvaračima, na sobnoj temperaturi. Kao što je prethodno navedeno, drobljenje u avanu sa tučkom nema efekat na tablete iz Primera 7.2, pa stoga ekstrahovane količine nisu povećane. Tablete iz Primera 14.2 do 14.5 su pre ekstrakcije bile zdrobljene korišćenjern avana i tučka. Usled bubrenja matrice tablete u testiranim rastvaračima, zdrobljene tablete su ostale rezistentne prema širem ispuštanju doze, dok su tablete OxyContin™ oslobodile skoro svu AFS. Tabela 27.5 sadrži prosečne količine AFS oslobođene u svakom rastvaraču.
TABELA 27.5: Rezultati proste ekstrakcije - % AFS oslobođen posle 15 min
1 relativno prema specifikaciji na etiketi Testiranje na Nivou 2
Testiranje na Nivou 2 obuhvata mlevenje, simulaciju intravenozne (IV) pripreme, tretman toplotom i ekstrakciju.
Rezultati Novoa 2 - Mlevenje
Tablete iz Primera 7.2 i Primera 14.5 su mlevene tokom 1 min, u mlinu za katu, model Cuisanart®, sa sečivom od nerđajućeg čelika (Mesdel DCG-12BC). Određeno je da je utrošak energije mlina za katu bio 10.5 kJ (tokom 1 min). Uzme se materijal, ekvivalentan jednoj jediničnoj dozi, u triplikatu, pa analizira testiranjem rastvaranja, koristeći aparat USP Apparatus 1 (sa korpom), sa 100 o/min, u 900 mL simuliranog želudačnog soka bez enzima (SŽF), na 37ºC, kao što je opisano gore,za kontrolni podatak. Posle jedan minut, melju se tablete iz Primera 7.2 i Primera 14.5 do slične raspodele veličine čestica, što ima za rezultat da se iz obeju tableta oslobodi približno polovina AFS. Tablete OxyContin™ mlevene su u smešu većih komada sa nešto praha, što je dalo za rezultat oslobađanje skoro kompletne AFS. Tabela 27.6 sadrži prosečnu količinu AFS oslobođenu iz ovako mlevenih tableta. Kao što je ranije pomenuto, mlevene tablete iz Primera 7.2 i 14.5 bubre i postaju želatinozne. Ova pojava pruža zaštitu od izvlačenja doze. Slika 41 sadrži reprezentativne prikaze mlevenih tableta pre i posle rastvaranja.
TABELA 27.6: Rezultati mlevenja - % AFS oslobođene posle 45 min
Relativna brzina rastvaranja in vitro
Da bi se testirala relativna brzina rastvaranja AFS, uzorci za rastvaranje su uzimani svakih 5 min, od t = 0 do t = 40 min, za mlevene tablete iz Primera 7.2 (mlin za katu) i za drobljene tablete OxyContin™ od 10 mg (avan sa tučkom). Tableta OxyContin™ se lakše i efikasnije drobi upotrebom avana i tučka. Mada se približno polovina AFS oslobodi tokom 45 min iz mlevenih tableta Primera 7.2, ona se oslobađa postepeno, što je karakteristično za proizvod sa kontrolisanim oslobađanjem. Nije opaženo raubovanje doze. Suprotno, rastvaranje mlevenih tableta OxyContin™, vodi potpunom raubovanju doze tokom 10 min. Ovo je ilustrovano na Slici 42.
Raspodela veličine čestica u mlevenim tabletama
Mlevene tablete iz Primera 7.2 i 14.5 (mlin za kafu) i drobljene tablete OxyContin™ od 10 mg (avan i tučak) analizirane su sejanjem, da se oceni raspodela veličine čestica mlevenog materijala. Tablete se seju 12 min, uz upotrebu vibracije. Upotrebljena sita i odgovarajuće vrednosti u jedinicama meš, dati su u Tabeli 27.7. Kao što pokazuju grafici raspodele veličine čestica na Slici 43, 70 - 80% mlevenih tableta Primera 7.2 i 14.5 je veće od 600 pm. Ovako velike dimenzije čestica mlevenog materijala verovatno ne odgovaraju ušmrkavanju. OxyContin™ od 10 mg dao je raspodelu mnogo manjih čestica.
TABELA 27.7: Dimenzije sita i odgovarajuće veličine u jedinicama meš
Rezultati Nivoa 2 - Simulacija intravenozne pripreme
Tablete iz Primera 7.2 i 14.5 su mlevene u mlinu za kafu (kao što je opisano gore) stavljene u kašiku. Tablete OxyContin™ od 10 mg su drobljene između dve kašike. Svakoj kašici se doda 2 mL vode da se ekstrahuje ili rastvori proizvod leka. Mlevene
tablete iz Primera 7.2 i 14.5 su postale viskozne posle dodavanja vode, što je dalo malu količinu tečnosti (< 0.3 mL) koja bi mogla da se uvuče u špric za insulin i analizira na sadržaj AFS. Regenerisano je vrlo malo AFS. Približno 1 mL, sadrži polovinu AFS, regenerisanu iz drobljenih tableta OxyContin od 10 mg. Tabela 27.8 sadrži rezultate simulacije intravenozne pripreme.
TABELA 27.8: Rezultati IV simulacije - % oslobođene AFS
Rezultati Novoa 2 - Tretman toplotom
Tretman toplotom je pokušan u mikrotalasnoj rerni; međutim, testiranje je bilo neuspešno sa malim zapreminama vode. Materijal mlevenih tableta iz Primera 7.2 i 14.5 ne može biti sadržan u 10 - 20 mL ključale vode, pa je stoga zapremina vode povećana na 100 mL. Posle 3 min, pri maksimalnoj snazi mikrotalasne rerne od 800 W (model, GE Mesdel JE835), dobijena tečnost se analizira na sadržaj AFS. Pored toga, ekstrakcija u maloj zapremini ključale vode je ispitana dodavanjem 10 mL ključale vode u fiolu koja sadrži mlevenu tabletu. Ova fiola se 15 min snažno mućka. Kao što je prikazano u Tabeli 27.9, posle primene tretmana toplotom, mlevena tableta zadržava svojstva kontrolisanog oslobađanja, koja su sprečila poptuno raubovanje doze. Ovaj mikrotalasni eksperiment nije obavljen na drobljenim tabletama OxyContin; Međutim, dati su uporedni podaci eksperimenta sa ključalom vodom.
TABELA 27.9: Rezultati tretmana toplotom - % oslobođene AFS
Rezultati Nivoa 2 - Ekstrakcija
Tablete iz Primera 7.2 i 14.5 su mlevene u mlinu za katu (kao u postupku opisanom gore), a zatim 15 min mućkane u raznim rastvaračima, na sobnoj temperaturi. Tablete OxyContin™ su drobljene upotrebom avana i tučka. Tabela 27.10 sadrži prosečne količine AFS oslobođene u svakom rastvaraču. Mlevene tablete su ostale rezistentne prema pojačanom raubovanju doze u raznim rastvaračima.
TABELA 27.10: Rezultati ekstrakcije - % oslobođene AFS posle 15 min
Testiranje na Nivou 3
Testiranje na nivou 3 obuhvata ekstrakciju tokom 60 min na sobnoj temperaturi (ST) i na 50 °C.
Rezultati Nivoa 3 - Pojačana ekstrakcija (ST, 50 V)
Tablete iz Primera 7.2 i 14.5 su mlevene u mlinu za katu (kao u postupku opisanom gore), a zatim 60 min snažno mućkane u raznim rastvaračima, na sobnoj temperaturi. Pored toga, mlevene tablete su ekstrahovane u raznim rastvaračima, držanim na 50°C, tokom 60 min, korišćenjem zagrejanog kupatila sa vodom. U svaku fiolu su stavljene mešalice da se tečnost pokreće. Posle 1 h ekstrakcije, mlevene tablete su zadržale neka svojstva kontrolisanog oslobađanja, koja su sprečila potpuno raubovanje doze. Ekstrakcija na povišenim temperaturama nije znatno
efikasnija, usled povećane rastvorljivosti matrice tableta na višim temperaturama u većini testiranih rastvarača. U Tabeli 27.11, upoređene su oslobođeni sadržaji tableta iz Primera 7.2 i 14.5, sa drobljenim tabletama OxyContin™ od 10 mg, prilikom ekstrakcije u trajanju od 15 min.
TABELA 27.11: Rezultati pojačane ekstrakcije - % oslobođene AFS za 60 min
Primer 28
U Primeru 28, obavljeno je statističko ovoreno, sa jednim centrom, na jednoj dozi, sa dvostruktim tretmanom, u dva perioda, dvosmerno ukršteno ispitivanje na zdravim humanim osobama, da se testira bioekvivalentnost formulacije Primera 14.1 sa oxycodone HCI (10 mg), u odnosu na komercijalnu formulaciju OxyContin® (10 mg), u stanju punog stomaka.
Tretman ovog ispitivanja bio je kao što sledi:
Tretman testa: 1 x tableta iz Primera 14.1 (10 mg oxycodone HCI)
Referentni tretman: 1 x tableta OxyContin® od 10 mg
Svaki od tretmana je ordiniran oralno sa 240 mL vode, kao jedna doza, u stanju punog stomaka.
Pošto je ovo ispitivanje obavljeno na zdravim humanim osobama, ordiniran je opijatni antagonist naltrexone hidrohlorid, da se na minimum svedu štetni efekti povezani sa opijatom.
Izbor osoba
Procedure testiranja su obavljene kao što je opisano u Primeru 26
U ovo ispitivanje uključene su osobe koje zadovoljavaju kriterijume za uključenje, koji su opisani u Primeru 26. Iz ovog ispitivanja su isključene sve potencijalne osobe, u skladu sa kriterijumima isključivanja, opisanim u Primeru 26, izuzimajući 11. tačku kriterijuma za isključivanje u ovom ispitivanju, koja se odnosi na “odbijanje ili apstinenciju od hrane tokom 4 h nakon ordiniranja ispitivanog leka, i potpuno apstiniranje od kofeina i ksantina tokom svakog uzimanja.”
Osobe koje zadovoljavaju sve kriterijume za uključivanje, a ni jedan od kriterijuma za isključivanje, bile su statistički raspoređene u ispitivanje. Predviđeno je da se statistički rasporede približno 84 osobe, stim da je ciljano da približno 76 osoba završi ispitivanje.
Procedure prijema
Procedure prijema su obavljene prvog dana, u Periodu 1, a prijem u svaki period je obavljan kao što je opisano u Primeru 26. Prethodno-doziranje (samo 1. Dan, Perioda 1) laboratorijski uzorci (hematologija, biohemija, i analize urina) su uzeti posle znakova vitalnosti i SPO2, a mereni su posle uzdržavanja od hrane preko noći (10 h).
Pre prvog doziranja u Periodu 1, osobe su statistički raspoređene prema redosledu tretmana, u skladu sa planom statističkog raspoređivanja (RAS), kao stoje opisano u Primeru 26. Redosledi tretmana u ovom ispitivanju su dati u Tabeli 28.1.
Procedure ispitivanja
Ovo ispitivanje je obuhvatilo dva perioda ispitivanja, svaki sa odiniranjem jedne doze Postojao je period ispiranja od najmanje šest dana između ordiniranja doza, u svakom periodu ispitivanja. Tokom svakog perioda, osobe su zadržane na mestu ispitivanja od jedan dan pre ordiniranja ispitivanih lekova, pa do 48 h posle ordiniaranja ispitivanih lekova, a osobe su se vraćale na mesto ispitivanja u procedurama od 72 h.
U svakom periodu ispitivanja, posle 10 h neuzimanja hrane preko noći, osobe su uzimale standardni obrok (doručak sa puno masnoće, FDA) 30 min pre ordiniranja, bilo formulacije iz Primera 14.1 ili tableta OxyContin® od 10 mg, sa 240 mL vode. Nije dozvoljeno uzimanje hrane tokom najmanje 4 h posle doze.
Osobe su primale tablete naltrexone HCI od 25 u vremenima -12, 0 i 12 h, relativno prema doziranju formulacije iz Primera 14.1 ili OxyContin®.
Osobe su stajale ili bile u uspravnom sedećem položaju prilikom primanja njihove doze formulacije iz Primera 14.1 ili OxyContin®. Osobe su ostajale u uspravnom položaju tokom sledećih najmanje 4 h.
Neuzimanje hrane nije zahtevano u danima ispitivanja kada nije bilo doziranja.
Tokom ovog ispitivanja, registrovana su štetna događanja i uzimanje pratećih lekova, a praćeni su znaci vitalnosti (uključujući krvni pritisak, telesnu temperaturu, puls i učestalost disanja) i SP02.
Uzorci krvi za određivanje koncentracije oxycodone u plazmi uzimani su svakoj osobi pre doziranja i u vremenima 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 h posle doze, u svakom periodu.
Svaki uzorak, je sadržao 6 mL krvi iz vene, uzete kroz ugrađeni kateter i/ili direktno iz vene, u epruvete koje su sadržale K2EDTA kao antokoagulant. Koncentracije oxycodone u plazmi su kvantitativno određivane pomoću odgovarajuće tečne hromatografije u tandemu sa postupkom masene spektrometrije.
Procedura završetka ispitivanja je obavljena kao što je opisano u Primeru 26.
Rezultati ovog ispitivanja su dati u Tabeli 28.2.
TABELA 28.2: Statistički rezultati farmakokinetičkih merenja Oxycodone Biodostupnost formulacije iz Primera 14.1, relativno prema OxyContin® od 10 mg, u stanju punog stomaka (populacija: poptuna analiza)
Ovi rezultati pokazuju da su tablete iz Primera 14.1 bioekvivalentne tabletama OxyContin® od 10 mg, u stanju punog stomaka.
Primer 29
U Primeru 29, obavljeno je statistički usrednjeno, otvoreno, sa jednim centrom, sa jednom dozom, sa dvostrukim tretmanom, u dva perioda, dvosmerno ispitivanje, na zdravim humanim osobama da se ispita bioekvivalentnost formulacije Primera 14.1 sa oxycodone HCI (10 mg), u odnosu na komercijalnu formulaciju OxyContin® (10 mg), u stanju praznog stomaka.
Tretman ovog ispitivanja bio je kao što sledi:
Tretman testa: 1 x tableta Primera 14.1 (10 mg oxycodone HCI)
Referentni tretman: 1 x tableta OxyContin® 10 mg
Svaki od ovih tretmana je ordiniran oralno, sa 240 mL vode, kao jedna doza, u stanju praznog stomaka.
Pošto je ovo ispitivanje obavljeno na zdravim humanim osobama, ordiniran je opijatni antagonist naltrexone hidrohlorid, da se na minimum svedu štetni efekti povezani sa opijatom.
Izbor osoba
Procedure testiranja su obavljene kao što je opisano u Primeru 26.
U ovo ispitivanje uključene su osobe koje zadovoljavaju kriterijume za uključivanje, kako su opisani u Primeru 26. Iz ovog ispitivanja isključene su potencijalne osobe, u skladu sa kriterijumima isključivanja, opisanim u Primeru 26.
Osobe koje zadovoljavaju kriterijume uključivanja, a ni jedan od kriterijuma isključivanja, statistički su raspoređene u ovom ispitivanju. Predviđeno je da približno
84 osobe budu statistički raspoređene, stim da je ciljanih približno 76 osoba završilo ovo ispitivanje.
Procedure prijema
Procedure prijema su obavljene prvog dana, Perioda 1, a prijem u svakom periodu je obavljan kao što je opisano u Primeru 26. Prethodno doziranje (samo 1. Dan, Period 1) i laboratorijski uzorci (hematologija, biohemija i analize urina) su uzimani posle merenja znakova vitalnosti i SPO2, posle neuzimanja hrane tokom noći (10 h).
Pre prve doze u Periodu 1, osobe su statistički raspoređene prema redosledu tretmana, u skladu sa planom statističkog raspoređivanja (RAS), opisanim u Primeru 26. Redosledi tretmana u ovom ispitivanju su dati u Tabeli 29.1.
TABELA 29.1
Procedure ispitivanja
Ovo ispitivanje obuhvata dva perioda ispitivanja, svaki sa ordiniranjem jedne doze. Postoji period ispiranja od najmanje šest dana između doziranja u svakom periodu ispitivanja. Tokom svakog perioda, osobe se zadržavaju na mestu ispitivanja od jedan dan pre ordiniranja ispitivanih lekova, do 48 h posle ordiniranja ispitivanih lekova, i osobe se vraćaju na mesto ispitivanja u procedurama od 72 h.
U svakom periodu ispitivanja, osobama se ordinira formulacija iz Primera 14.1 ili tablete OxyContin® od 10 mg, sa 240 mL vode, posle 10 h neuzimanja hrane preko noći. Osobe nastave sa neuzimanjem hrane tokom sledećih najmanje 4 h posle doze.
Subjekti primaju tablete naltrexone HCI od 25 mg, u vremenima -12, 0 i 12 h, relativno prema doziranju formulacije iz Primera 14.1 ili OxyContin®.
Osobe stoje ili su u uspravnom sedećem položaju, dok primaju njihove doze formulacije iz Primera 14.1 ili OxyContin®. Osobe ostaju u upravnom položaju još najmanje 4 h.
Kliničkom uzimanju laboratorijskih uzoraka (1. Dan) prethodi neuzimanje hrane (tj. tokom najmanje 10 h) (ne uključuje se voda). Neuzimanje hrane se ne zahteva u dane ispitivanja kada se ne prima doza.
Tokom ovog ispitivanja, registruju se štetni događaji i uzimanje pratećih lekova, a prate se znakovi „vitalnosti (uključujući krvni pritisak, telesnu temperaturu, puls i učestalost udisanja) i SP02.
Uzorci krvi za određivanje koncentracije oxycodone u plazmi uzimani su za svaku osobu, pre doziranja i u vremenima 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 h posle doze, u svakom periodu.
Svaki uzorak je sadržao 6 mL krvi iz vene, uzete kroz ugrađeni kateter i/ili direktno iz vene, u epruvete koje su sadržale K2EDTA kao antikoagulant. Koncentracije oxycodone u plazmi su kvantiativno određivane pomoću odgovarajuće tečne hromatografije u tandemu sa postupkom masene spektrometrije.
Procedure završetka ispitivanja sa opisane u Primeru 26.
Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u Tabeli 29.2.
TABELA 29.2:
Statistički rezultati farmakokinetičkih merenja Oxycodone: Biodoslupnost formulacije iz Primera 14.1 Relativno prema OxyContin® od 10 mg u stanju praznog stomaka (populacija: potpuna analiza)
Ovi rezultati pokazuju da su tablete iz Primera 14.1 bioekvivalentne tabletama OxyContin® od 10 mg, u stanju praznog stomaka.
PRIMER 30
U Primeru 30, obavljeno je statistički usrednjeno, otvoreno, sa jednom dozom, sa dva tretmana, dvosmerno ukršteno ispitivanje na zdravim humanim osobama, da se ispita bioekvivalentnost formulacije oxycodone HCI (40 mg) iz Primera 14.5, u odnosu na komercijalnu formulaciju OxyContin® (40 mg) u stanju punog stomaka.
Treman ovog ispitivanja bio je kao što sledi:
Tretman testa: 1 x Tableta iz Primera 14.5 (40 mg oxycodone HCI)
Referentni tretman: 1 x Tableta OxyContin® od 40 mg
Svaki od tretmana se ordinira oralno sa 240 mL vode, kao jedna doza, u stanju punog stomaka.
Pošto se ovo ispitivanje obavlja na zdravim humanim osobama, odinira se opijatni antagonist naltrexone hidrohlorid da se na minimum svedu štetni efekti povezani sa opijatom.
Selekcija osoba
Procedure testiranja su obavljene kao što je opisanu u Primeru 26.
U ovo ispitivanje uključene su osobe koje zadovoljavaju kriterijume za uključivanje, kako su opisani u Primeru 26. Iz ovog ispitivanja isključene su potencijalne osobe, u skladu sa kriterijumima isključivanja, opisanim u Primeru 26, izuzimajući 11. tačku kriterijuma za isključvanje iz ovog ispitivanja, koja se odnosi na "odbijanje ili apstiniranje od hrane, tokom 4 h nakon ordiniranja lekova iz ovog ispitivanja, i potpune apstinencije od kofeina i ksantina tokom svakog uzdržavanja”.
Osobe koje zadovoljavaju kriterijum uključivanja, a ni jedan od kriterijuma isključivanja, statistički su raspoređene u ovom ispitivanju. Predviđeno je da približno 84 osobe budu statistički raspoređene, stim da je ciljanih približno 76 osoba završilo ovo ispitivanje.
Procedure prijema
Procedure prijema su obavljene prvog dana, Perioda 1, a prijem u svakom periodu je obavljan kao što je opisano u Primeru 26. Prethodno doziranje (samo 1. Dan, Period 1) i laboratorijski uzorci (hematologija, biohemija i analize urina) su uzimani posle merenja znakova vitalnosti i SPO2, posle neuzimanja hrane od najmanje 4 h.
Pre prve doze u Periodu 1, osobe su statistički raspoređene prema redosledu tretmana, u skladu sa planom statističkog raspoređivanja (RAS), opisanom u Primeru 26. Redosledi tretmana u ovom ispitivanju su dati u Tabeli 30.1.
Procedure ispitivanja
Ovo ispitivanje obuhvata dva perioda ispitivanja, svaki sa ordiniranjem jedne doze. Postoji period ispiranja od najmanje šest dana između doziranja u svakom periodu ispitivanja. Tokom svakog perioda, osobe se zadržavaju na mestu ispitivanja od jedan dan pre ordiniranja ispitivanih lekova, do 48 h posle ordiniranja ispitivanih lekova, i osobe se vraćaju na mesto ispitivanja u procedurama od 72 h.
U svakom periodu ispitivanja, posle 10 h neuzimanja hrane preko noći osobama se daje standardni obrok (doručak sa puno masnoće, FDA), 30 min pre ordiniranja, ili formulacije iz Primera 14.5, ili tablete OxyContin® od 40 mg, sa 240 mL vode. Ne dozvoljava se uzimanje hrane tokom najmanje 4 h posle doze.
Subjekti primaju tablete naltrexone HCI od 25 mg, u vremenima -12, 0, 12, 24 i 36 h, relativno prema doziranju formulacije iz Primera 14.5 ili OxyContin®.
Osobe stoje ili su u uspravnom sedećem položaju, dok primaju njihove doze formulacije iz Primera 14.5 ili OxyContin®. Osobe ostaju u upravnom položaju još najmanje 4 h.
Neuzimanje hrane se ne zahteva u dane ispitivanj kada se ne prima doza.
Tokom ovog ispitivanja, registruju se štetni događaji i uzimanje pratećih lekova, a prate se znakovi vitalnosti (uključujući krvni pritisak, telesnu temperaturu, puls i učestalost udisanja) i SPO2.
Uzorci krvi za određivanje koncentracije oxycodone u plazmi uzimani su za svaku osobu pre doziranja i u vremenima 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 h posle doze, u svakom periodu.
Svakome se uzima 6 mL krvi iz vene, kroz ugrađeni kateter i/ili direktno iz vene, u epruvete koje sadrže K2EDTA kao antikoagulant. Koncentracije Oxycodone u plazmi kvantitativno se određuju pomoću odgovarajuće tečne hromatografije u tandemu sa postupkom masene spektroskopije.
Procedure završetka ovog ispitivanja obavljene su kao što je opisano u Primeru 26. Rezultati ovog ispitivanja pokazani su u Tabeli 30.2.
TABELA 30.2:
Statistički rezultati farmakokinetičkih merenja Oxycodone: Biodostupnost formulacije iz Primera 14.5 relativno prema OxyContin® od 40 mg u stanju punog stomaka (populacija: potpuna analiza)
Ovi rezultati pokazuju da su tablete iz Primera 14.5 bioekvivalentne tableti OxyContin® od 40 mg, u stanju punog stomaka.
Primer 31
U Primeru 31, obavljeno je statistički usrednjeno, otvoreno, sa jednom dozom, sa dva tretmana, dvosmerno ukršteno ispitivanje na zdravim humanim osobama da se ispita bioekvivalentnost Formulacije oxycodone HCI (40 mg) iz Primera 14.5, relativno prema komercijalnoj formulaciji OxyContin® (40 mg) u stanju praznog stomaka.
Treman ovog ispitivanja bio je kao što sledi:
Tretman testa: 1 x Tableta iz Primera 14.5 (40 mg oxycodone HCI)
Referentni tretman: 1 x Tableta OxyContin® od 40 mg
Svaki od tretmana se ordinira oralno sa 240 mL vode, kao jedna doza, u stanju praznog stomaka.
Pošto se ovo ispitivanje obavlja na zdravim humanim osobama, odinira se opijatni antagonist naltrexone hidrohlorid da se na minimum svedu štetni efekti povezani sa opijatom.
Selekcija osoba
Procedure testiranja su obavljene kao što je opisano u Primeru 26.
U ovo ispitivanje uključene su osobe koje zadovoljavaju kriterijume za uključivanje, kako je opisano u Primeru 26. Iz ispitivanja su isključene potencijalne osobe u skladu sa kriterijumima isključivanja, opisanim u Primeru 26.
Osobe koje zadovoljavaju sve kriterijume za uključivanje, a nijedan od kriterijuma za isključivanje, statistički su raspoređene u ovo ispitivanje. Predviđene su približno 84 osobe da se statistički raspodele, stim da ciljanih približno 76 osoba završi ovo ispitivanje.
Procedure prijema
Procedure prijema se obave 1. Dana Perioda 1, a prijem u svakom periodu je opisan u Primeru 26. Prethodno doziranje (samo 1. Dan, Perioda 1) i laboratorijski uzorci (hematologija, biohemija i analize urina) sakupe se posle merenja vitalnih znakova i SP02, nakon neuzimanja hrane najmanje 4 h.
Pre prve doze u Periodu 1, osobe se statistički rasporede prema redosledu tretmana, u skladu sa planom statističkog svrstavanja (RAS), kao što je opisano u Primeru 26. Redosledi tretmana u ovom ispitivanju su dati u Tabeli 31.1.
TABELA 31.1
Procedure ispitivanja
Ovo ispitivanje obuhvata dva perioda ispitivanja, svaki sa ordiniranjem jedne doze. Postoji period ispiranja od najmanje šest dana između ordiniranja doze u svakom periodu ispitivanja. Tokom svakog perioda, osobe se zadržavaju na mestu ispitivanja od jedan dan pre ordiniranja ispitivanih lekova, do 48 h posle ordiniranja ispitivanih lekova, i osobe se vraćaju na mesto ispitivanja u procedurama od 72 h.
U svakom periodu ordiniranja osobama se ordinira formulacija iz Primera 14.5, ili tablete OxyContin® od 40 mg, sa 240 mL vode, posle 10 h neuzimanja hrane preko noći. Osobe nastavljaju sa neuzimanjem hrane tokom najmanje sledećih 4 h posle doze.
Osobe primaju tablete naltrexone HCI od 50 mg u vremenima -12, 0, 12, 24, i 36 h, u odnosu na doziranje formulacije iz Primera 14.5 ili OxyContin®.
Osobe stoje ili su u spravnom sedećem položaju dok primaju njihovu dozu formulacije iz Primera 14.5 ili OxyContin®. Osobe ostaju u uspravnom položaju još najmanje 4 h.
Neuzimanje hrane se ne zahteva u dane ispitivanja kada se ne prima doza.
Tokom ovog ispitivanja, registrovani su štetni događaji i lečenje pratećim lekovima, a praćeni su znaci vitalnosti (koji obuhvataju krvni pritisak, telesnu temperaturu, puls i učestalost udisanja) i SP02.
Uzorci krvi za određivanje koncentracije oxycodone u plazmi uzimani su za svaku osobu pre doziranja i u vremenima.0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, i 72 h posle doze, u svakom periodu.
Svakome se uzima 6 mL krvi iz vene, kroz ugrađeni kateter i/ili direktno iz vene, u epruvete koje sadrže K2EDTA kao antikoagulant. Koncentracije oxycodone u plazmi kvantitativno se određuju pomoću odgovarajuće tečne hromatografije u tandemu sa postupkom masene spektroskopije.
Procedure završetka ovog ispitivanja obavljene su kao što je opisano u Primeru 26. Rezultati ovog ispitivanja prikazani su u Tabeli 31.2.
TABELA 31.2:
Statistički rezultati farmakokinetičkih merenja Oxycodone: Biodostupnost formulacije iz Primera 14.5 relativno prema OxyContin® od 40 mg u stanju praznog stomaka (populacija: potpuna analiza)
Ovi rezultati pokazuju da su tablete iz Primera 14.5 bioekvivalentne tableti OxyContin® od 40 mg u stanju praznog stomaka.

Claims (59)

1.    Proces za dobijanje čvrstog oralnog farmaceutskog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, naznačen time, što se sastoji najmanje od koraka: (a)    kombinovanja bar (1)    najmanje jednog polietilen-oksida, koji na osnovu reoloških merenja ima morarnu masu od najmanje 1,000,000, i (2)    najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju; (b)    oblikovanja ove kompozicije, formiranjem formulacije matrice za produženo oslobađanje; i (c)    očvršćavanja pomenute formulacije matrice za produženo oslobađanje, koje se sastoji najmanje od koraka očvršćavanja, podvrgavanjem formulacije matrice za produženo oslobađanje temperaturi koja je najmanje jednaka temperaturi omekšavanja pomenutog polietilen-oksida, tokom perioda vremena od najmanje oko 1 min.
2.    Proces prema Zahtevu 1, naznačen time, što se u koraku c) formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava temperaturi koja je najmanje jednaka temperaturi omekšavanja pomenutog polietilen-oksida, tokom perioda vremena od najmanje oko 5 min.
3.    Proces prema Zahtevu 1, naznačen time, što se u koraku c) formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava temperaturi koja je najmanje jednaka temperaturi omekšavanja pomenutog polietilen-oksida, tokom perioda vremena od najmanje oko 15 min.
4.    Proces prema Zahtevu 1, 2 ili 3, naznačen time, što se u koraku b) kompozicija oblikuje, formiranjem formulacije matrice za produženo oslobađanje u obliku tablete.
5.    Proces prema Zahtevu 4, naznačen time, što se u koraku b) kompozicija oblikuje direktnim komprimovanjem pomenute kompozicije.
6.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, naznačen time, što se u koraku c) formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava temperaturi od najmanje oko 60°C, ili najmanje oko 62°C, poželjno najmanje oko 68 °C, najmanje oko 70 °C, najmanje oko 72°C, ili najmanje oko 75 °C.
7.    Proces prema Zahtevu 6, naznačen time, što se formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava temperaturi od oko 62 °C do oko 90 ºC, od oko 65 °C do oko 90 °C, ili od oko 68 °C do oko 90 °C.
8.    Proces prema Zahtevu 6, naznačen time, što se formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava temperaturi od najmanje oko 62 °C ili najmanje oko 68°C, tokom perioda vremena od oko 1 min do oko 5 h, ili od oko 5 min do oko 3 h.
9.    Proces prema Zahtevu 6, naznačen time, što se formulacija matrice za produženo oslobađanje podvrgava temperaturi od najmanje oko 62°C ili najmanje oko 68ºC, tokom perioda vremena od najmanje oko 15 min.
10.    Proces prema Zahtevu 6, naznačen time, što se oblik za doziranje podvrgava temperaturi od najmanje oko 60°C, ili najmanje oko 62°C, poželjno najmanje oko 68°C, najmanje oko 70°C, najmanje oko 72°C ili najmanje oko 62°C, ili od oko 62°C do oko 85°C, tokom perioda vremena od najmanje oko 15 min, najmanje oko 30 min, najmanje oko 60 min, ili najmanje oko 90 min.
11.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, naznačen time, što se formulacija matrice za produženo oslobađanje u koraku c) podvrgava temperaturi od najmanje oko 60°C, ili najmanje oko 62°C, ali manjoj od oko GO'C, ili manjoj od oko 80°C.
12.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, naznačen time, što se korak očvršćavanja odigrava na temperaturi unutar neke sušnice.
13.    Proces prema Zahtevu 12, naznačen time, što temperaturu koraka c) predstavlja ciljana temperatura unutar sušnice, a pri tome korak očvršćavanja počinje kada temperatura unutar sušnice dostigne pomenutu temperaturu, dok se korak očvršćavanja završava ili kada prestane zagrevanje ili kada se bar smanji, pa temperatura unutar sušnice padne za više od oko 10°C, ili ispod oko 62°C, kod profila temperature nalik platou, ili temperatura unutar sušnice padne ispod pomenute temperature, kod profila temperature nalik paraboli ili trouglu.
14.    Proces prema Zahtevu 13, naznačen time, što profil temperature tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, a pri tome je poželjno da pomenuta temperatura bude najmanje oko 68 °C, a vreme očvršćavanja poželjno je da bude unutar opsega od oko 30 min do oko 20 h.
15.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, naznačen time, što se korak očvršćavanja c) odigrava u nekom konvektivnom uređaju za očvršćavanje, koga karakterišu ulazna temperatura vazduha, izlazna temperatura vazduha i/ili temperaturna proba.
16.    Proces prema Zahtevu 15, naznačen time, što se temperatura koraka c) definiše kao ciljana temperatura ulaznog vazduha, a pri tome korak očvršćavanja počinje kada temperatura ulaznog vazduha dostigne pomenutu temperaturu, dok se korak očvršćavanja završava, ili kada prestane zagrevanje, ili kada se bar smanji, pa zatim temperatura ulaznog vazduha padne ispod pomenute temperature, ili za više od oko 10°C, ili ispod oko 62°C, kada je profil temperature nalik platou, ili kada temperatura ulaznog vazduha padne ispod pomenute temperature, kada je profil temperature nalik paraboli ili trouglu.
17.    Proces prema Zahtevu 16, naznačen time, što profil temperature tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, a pri tome poželjno je da pomenuta temperatura bude najmanje oko 72 ºC, a vreme očvršćavanja poželjno je bude unutar opsega od oko15 min do oko 2 h.
18.    Proces prema Zahtevu 15, naznačen time, što temperatura koraka očvršćavanja c) predstavlja ciljanu temperaturu izlaznog vazduha, a pri tome korak očvršćavanja počinje kada temperatura izlaznog vazduha dostigne pomenutu temperaturu, dok se korak očvršćavanja završava, ili kada zagrevanje prestane, ili se bar smanji, pa zatim temperatura izlaznog vazduha padne ispod pomenute temperature za više od oko 10°C, ili ispod oko 62 °C, kada je profil temperatura nalik platou, ili kada temperatura izlaznog vazduha padne ispod pomenute temperature, kada je profil temperate nalik paraboli ili trouglu.
19.    Proces prema Zahtevu 18, naznačen time, što profil temperature tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, a pri tome poželjno je da pomenuta temperatura bude najmanje oko 68 °C, a vreme očvršćavanja poželjno je da bude unutar opsega od oko 1 min do oko 2 h.
20. Proces prema Zahtevu 15, naznačen time, što temperaturu koraka c) predstavlja ciljana temperatura formulacije matrice za produženo oslobađanje, a pri tome korak očvršćavanja počinje kada temperatura formulacije matrice za produženo oslobađanje dostigne pomenutu temperaturu, dok se korak očvršćavanja završava ili kada zagrevanje prestane ili kada se bar smanji, pa zatim temperatura formulacije matrice za produženo oslobađanje padne ispod pomenute temperature za više od oko 10°C, ili ispod oko 62°C, kada je profil temperature nalik platou, ili kada temperatura formulacije matrice za produženo oslobađanje padne ispod pomenute temperature, kada je profil temperature nalik paraboli ili trouglu.
21.    Proces prema Zahtevu 15, naznačen time, što temperaturu koraka c) predstavlja ciljana temperatura, koja se meri upotrebom temperaturne probe, a pri tome korak očvršćavanja počinje kada temperatura izmerena upotrebom temperaturne probe dostigne pomenutu temperaturu, dok se korak očvršćavanja završava, ili kada zagrevanje prestane, ili se bar smanji, pa temperatura merena upotrebom temperaturne probe zatim padne ispod pomenute temperature za više od oko 10°C, ili ispod oko 62 °C, kada je profil temperature nalik platou, ili kada temperatura merena upotrebom temperaturne probe padne ispod pomenute temperature, kada je profil temperature nalik paraboli ili trouglu.
22.    Proces prema Zahtevu 21, naznačen time, što profil temperature tokom koraka očvršćavanja pokazuje oblik nalik platou, i pri tome je poželjno da pomenuta temperatura bude najmanje oko 68 °C, a vreme očvršćavanja poželjno je da bude unutar opsega od oko15 min do oko 2 h.
23.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 11 i 15 do 22, naznačen time, što se korak očvršćavanja c) odigrava u sloju formulacija matrice za produženo oslobađanje koje se slobodno kreću.
24.    Proces prema Zahtevu 23, naznačen time, što se očvršćavanje odigrava u sudu za oblaganje.
25.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 24, naznačen time, što sadrži još i korak oblaganja očvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje.
26.    Proces prema Zahtevu 25, naznačen time, što se sastoji od koraka: (a) kombinovanja bar (1)    najmanje jednog polietilen-oksida koji, na osnovu reoloških merenja, ima molarnu masu od najmanje 1,000,000, i (2)    najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju; (b)    oblikovanja pomenute kompozicije formiranjem formulacije matrice za produženo oslobađanje u obliku tablete, direktnim komprimovanjem; (c)    očvršćavanja pomenute tablete -    podvrgavanjem sloja tableta koje se slobodno kreću temperaturi od oko 62 °C do oko 90°C, tokom perioda vremena od najmanje oko 1 min, u sudu za oblaganje, i -    zatim hlađenja sloja tableta koje se slobodno kreću na temperaturu ispod oko SO'C; i zatim    , (d)    oblaganja oblika za doziranje u pomenutom sudu za oblaganje.
27.    Proces za dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa produženim oslobađanjem, naznačen time, što se sastoji najmanje od koraka: (a)    kombinovanja bar (1)    najmanje jednog polietilen-oksida koji, na osnovu reoloških merenja, ima molarnu masu od najmanje 1,000,000, i (2)    najmanje jednog aktivnog agensa, formirajući kompoziciju; (b)    oblikovanja ove kompozicije formiranjem formulacije matrice za produženo oslobađanje; i (c)    očvršćavanja pomenute formulacije matrice za produženo oslobađanje, koje se sastoji najmanje od koraka očvršćavanja, pri čemu se pomenuti polietilen-oksid bar delimično istopi.
28.    Proces prema Zahtevu 27, naznačen time, što se kompozicija u koraku b) oblikuje formiranjem formulacije matrice za produženo oslobađanje u obliku tablete.
29.    Proces prema Zahtevu 28, naznačen time, što se kompozicija u koraku b) oblikuje direktnim komprimovanjem pomenute kompozicije.
30.    Proces prema Zahtevu 29, naznačen time, što se istopi najmanje oko 20%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 75% polietilen-oksida visoke molarne mase.
31.    Proces prema Zahtevu 30, naznačen time, što se istopi oko 100% polietilen-oksida visoke molarne mase.
32.    Proces prema bilo kom od Zahteva 27 do 31, naznačen time, što se korak očvršćavanja c) odigrava u nekoj sušnici.
33.    Proces prema bilo kojn od Zahteva 27 do 31, naznačen time, što se korak očvršćavanja c) odigrava u nekom konvektivnom uređaju za očvršćavanje.
34.    Proces prema bilo kom od Zahteva 27 do 31, naznačen time, što se korak očvršćavanja c) odigrava u sloju formulacija matrice za produženo oslobađanje koje se slobodno kreću.
35.    Proces prema Zahtevu 34, naznačen time, što očvršćavanje odigrava u nekom sudu za oblaganje.
36.    Proces prema bilo kom od Zahteva 27 do 35, naznačen time, što se sastoji još od koraka oblaganja očvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje.
37.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 36, naznačen time, što aktivni agens predstavlja neki opijatni analgetik.
38.    Proces prema Zahtevu 37, naznačen time, što se opijatni analgetik bira iz grupe koju čine alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetilthiambutene, dioxaphetyl butyrat, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, etilmetilthiambutene, etilmorphine, etonitazene, etorphine, dihydroetorphine, fentanyl i derivati, hydrocodone, hydromorphone, hidroksipethidine, isomethadone, ketobemidone, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, metopon, morphine, myrophine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, nalbuphene, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoksone, phenomorphan, phenazocine, phenoperidine, piminodine, piritramide, propheptazine, promedol, properidine, propoxyphene, sufentanil, tilidine, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, smeše bilo kog od prethodnih.
39.    Proces prema Zahtevu 37, naznačen time, što se opijatni analgetik bira iz grupe koju čine codeine, morphine, oxycodone, hydrocodone, hydromorphone, ili oxymorphone ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, i smeše bilo kog od prethodnih.
40.    Proces prema Zahtevu 39, naznačen time, što opijatni analgetik predstavlja oxycodone hidrohlorid, a oblik za doziranje sadrži od oko 5 mg do oko 500 mg oxycodone hidrohlorida.
41.    Proces prema Zahtevu 40, naznačen time, što oblik za doziranje sadrži 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, ili 80 mg, 90 mg, 120 mg ili 160 mg oxycodone hidrohlorida.
42.    Proces prema bilo kom od Zahteva 39 do 41, naznačen time, što aktivni sastojak predstavlja oxycodone hidrohlorid, a oxycodone hidrohlorid poseduje nivo 14-hidroksikodeinona koji je manji od oko 25 ppm, poželjno manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
43.    Proces prema Zahtevu 37, naznačen time, što opijatni analgetik predstavlja oxymorphone hidrohlorid, a oblik za doziranje sadrži od oko 1 mg do oko 500 mg oxymorphone hidrohlorida.
44.    Proces prema Zahtevu 43, naznačen time, što oblik za doziranje sadrži 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30, mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, ili 80 mg, 90 mg, 120 mg ili 160 mg of oxymorphone hidrohlorida.
45.    Proces prema Zahtevu 37, naznačen time, što opijatni analgetik predstavlja hydromorphone hidrohlorid, a oblik za doziranje sadrži od oko 1 mg do oko 100 mg hydromorphone hidrohlorida.
46.    Proces prema Zahtevu 45, naznačen time, što oblik za doziranje sadrži 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg ili 64 mg hydromorphone hidrohlorida.
47.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 46, naznačen time, što najmanje jedan polietilen-oksid, na osnovu reoloških merenja, ima približnu molarnu masu od 2.000. 000 do 8,000,000.
48.    Proces prema Zahtevu 47, naznačen time, što najmanje jedan polietilen-oksid koji, na osnovu reoloških merenja, ima približnu molarnu masu 2,000,000, 4,000,000, 7.000. 000 ili 8,000,000.
49.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 48, naznačen time, što ova kompozicija sadrži još najmanje jedan polietilen-oksid koji, na osnovu reoloških merenja, ima molarnu masu manju od 1,000,000.
50.    Proces prema Zahtevu 49, naznačen time, što ova kompozicija sadrži još najmanje jedan polietilen-oksid koji, na osnovu reoloških merenja, ima približnu molarnu masu od 100,000 do 900,000.
51.    Proces prema Zahtevu 50, naznačen time, što ova kompozicija sadrži još najmanje jedan polietilen-oksid koji, na osnovu reoloških merenja, ima približnu molarnu masu od 100,000.
52.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 51, naznačen time, što je ukupni sadržaj polietilen-oksida u kompoziciji jednak najmanje oko 80 mas%.
53.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 52, naznačen time, što aktivni agens predstavlja oxycodone hidrohlorid, a ukupni sadržaj oxycodone hidrohlorida u kompoziciji je veći od oko 5 mas%.
54.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 53, naznačen time, što sadržaj u kompoziciji najmanje jednog polietilen-oksida koji, na osnovu reoloških merenja, ima molarnu masu od najmanje 1,000,000, iznosi najmanje oko 80 mas%.
55.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 54, naznačen time, što ova kompozicija sadrži najmanje jedan polietilen-oksid koji, na osnovu reoloških merenja, ima molarnu masu od najmanje 1,000,000, i najmanje jedan polietilen-oksid koji, na osnovu reoloških merenja, ima molarnu masu manju od 1,000,000, a pri tome ova kompozicija sadrži najmanje oko 10 mas%, ili najmanje oko 20 mas% polietilen-oksida koji, na osnovu reoloških merenja, ima približnu molarnu masu manju od 1,000,000.
56.    Proces prema Zahtevu 55, naznačen time, što se oblik za doziranje podvrgava temperaturi nižoj od oko 80 °C, ili nižoj od oko 77°C.
57.    Proces prema bilo kom od Zahteva 1 do 56, naznačen time, što korak očvršćavanja c) dovodi do smanjenja gustine formulacije matrice za produženo oslobađanje.
58.    Proces prema Zahtevu 57, naznačen time, što je gustina očvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje, u poređenju sa gustinom neočvrsle formulacije matrice za produženo oslobađanje, manja za najmanje oko 0.5%, poželjno najmanje za oko 0.7%.
59.    Čvrst oralni farmaceutski oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem, dobijen pomoću nekog procesa, prema bilo kom od Zahteva 1 do 58.
MEP-2009-348A 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik ME01064B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84024406P 2006-08-25 2006-08-25
EP07114982A EP1897545B1 (en) 2006-08-25 2007-08-24 Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01064B true ME01064B (me) 2012-10-20

Family

ID=38754532

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-79A ME01187B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik
MEP-2011-26A ME01255B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik
MEP-2012-105A ME01482B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik
MEP-2013-58A ME01550B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici
MEP-2013-67A ME01580B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici
MEP-2009-348A ME01064B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik
MEP-2011-27A ME01339B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-79A ME01187B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik
MEP-2011-26A ME01255B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik
MEP-2012-105A ME01482B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik
MEP-2013-58A ME01550B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici
MEP-2013-67A ME01580B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-27A ME01339B (me) 2006-08-25 2007-08-24 Farmaceutski dozni oblici rezistentni na zloupotrebu koji sadrže opioidni analgetik

Country Status (41)

Country Link
US (69) US8894987B2 (me)
EP (11) EP2292230B1 (me)
JP (8) JP5069300B2 (me)
KR (8) KR101514388B1 (me)
CN (9) CN102743355B (me)
AP (1) AP2009004770A0 (me)
AR (4) AR062511A1 (me)
AT (5) ATE499101T1 (me)
AU (1) AU2007287341B2 (me)
BR (2) BRPI0714539B8 (me)
CA (2) CA2661573C (me)
CL (3) CL2007002485A1 (me)
CO (1) CO6160317A2 (me)
CR (2) CR10691A (me)
CY (7) CY1110573T1 (me)
DE (5) DE602007012747D1 (me)
DK (11) DK2399580T3 (me)
DO (2) DOP2009000026A (me)
EA (3) EA018311B1 (me)
ES (11) ES2411695T3 (me)
GT (2) GT200900023A (me)
HR (11) HRP20090688T1 (me)
IL (10) IL197214A (me)
IN (1) IN2015DN01813A (me)
JO (2) JO2858B1 (me)
MA (1) MA30766B1 (me)
ME (7) ME01187B (me)
MX (2) MX360849B (me)
MY (3) MY153092A (me)
NZ (3) NZ597760A (me)
PE (5) PE20150340A1 (me)
PL (11) PL1897545T3 (me)
PT (11) PT2070538E (me)
RS (11) RS51664B (me)
SA (1) SA07280459B1 (me)
SI (11) SI2070538T1 (me)
TN (1) TN2009000059A1 (me)
TW (1) TWI341213B (me)
UA (2) UA96306C2 (me)
WO (1) WO2008023261A1 (me)
ZA (1) ZA200900755B (me)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CN101797221B (zh) 2002-12-13 2013-06-12 杜雷科特公司 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统
ATE495732T1 (de) 2003-03-26 2011-02-15 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
CA2569958C (en) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DK2767292T3 (en) 2004-09-17 2016-12-19 Durect Corp RENEWABLE local anesthetic COMPOSITION CONTAINING SAIB
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CN101188999B (zh) * 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
EP2484347A1 (en) 2006-11-03 2012-08-08 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
PL2187873T3 (pl) 2007-08-13 2019-01-31 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Leki odporne na nadużywanie, metoda stosowania i metoda wytwarzania
WO2009075782A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
NZ586792A (en) * 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2009223061B2 (en) * 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
RU2508092C2 (ru) 2008-05-09 2014-02-27 Грюненталь Гмбх Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки
RU2523896C2 (ru) * 2008-09-18 2014-07-27 ПУРДЬЮ ФАРМА Эл.Пи. Фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон)
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8460640B2 (en) 2008-12-12 2013-06-11 Paladin Labs, Inc. Narcotic drug formulations with decreased abuse potential
DK2393487T3 (en) 2009-02-06 2017-01-23 Egalet Ltd Pharmaceutical compositions resistant to abuse
EP2393484A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US20100280059A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
WO2010127100A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extented release formulations
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
ES2534908T3 (es) 2009-07-22 2015-04-30 Grünenthal GmbH Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
KR20120059582A (ko) * 2009-08-31 2012-06-08 데포메드 인코퍼레이티드 아세트아미노펜의 속방성 및 서방성을 위한 위 체류 약제학적 조성물
ES2569925T3 (es) 2009-09-30 2016-05-13 Acura Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones de disuasión del abuso
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
US9700508B2 (en) 2010-05-10 2017-07-11 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
MX344846B (es) 2010-05-10 2017-01-10 Euro-Celtique S A * Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales.
EP2582366B1 (en) 2010-06-15 2015-10-28 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination for the treatment of pain
PE20131102A1 (es) 2010-09-02 2013-10-12 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica
PL2611425T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Odporna na ingerencję postać dawki zawierająca polimer anionowy
AU2011342893A1 (en) 2010-12-13 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Controlled release dosage forms
CN104856966A (zh) * 2010-12-22 2015-08-26 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CN104873455B (zh) * 2010-12-22 2023-09-12 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
PT2688556E (pt) * 2011-03-25 2015-09-11 Purdue Pharma Lp Formas de dosagem farmacêutica de libertação controlada
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
NO2736497T3 (me) 2011-07-29 2018-01-20
MX347961B (es) * 2011-09-16 2017-05-19 Purdue Pharma Lp Formulaciones de liberación inmediata resistentes a alteración.
MX355478B (es) * 2011-09-16 2018-04-19 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a la manipulación.
AU2012324534B2 (en) * 2011-10-18 2015-11-05 Purdue Pharma L.P. Acrylic polymer formulations
EP2780000B1 (en) 2011-11-17 2019-04-03 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
CA2853764C (en) * 2011-11-22 2017-05-16 Watson Pharmaceuticals, Inc. Immediate release abuse deterrent tablet
WO2013084059A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly (epsilon- caprolactone) and polyethylene oxide
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
DK2838512T3 (en) 2012-04-18 2018-11-19 Gruenenthal Gmbh MANIPULATED AND DOSAGE DUMPED PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM
MX356111B (es) 2012-04-18 2018-05-15 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas disuasorias de abuso, de liberacion inmediata.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
MX362838B (es) 2012-07-12 2019-02-19 SpecGx LLC Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada para disuadir el abuso de opioides que comprenden un plastómero, un elastómero y un plastificante delicuescente.
EP3446685A1 (en) 2012-11-30 2019-02-27 Acura Pharmaceuticals, Inc. Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
SG11201506064UA (en) 2013-02-05 2015-08-28 Purdue Pharma Lp Tamper resistant pharmaceutical formulations
EP2968182B8 (en) 2013-03-15 2018-07-25 SpecGx LLC Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
US20140275149A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
EP3068397A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2938699A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
US9616029B2 (en) 2014-03-26 2017-04-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
PL3164117T3 (pl) 2014-07-03 2024-03-11 SpecGx LLC Preparaty zapewniające natychmiastowe uwalnianie i powstrzymujące przed nadużywaniem, zawierające polisacharydy inne niż celuloza
WO2016010771A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
CA2964628A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP5888387B1 (ja) * 2014-10-22 2016-03-22 ミツミ電機株式会社 電池保護回路及び電池保護装置、並びに電池パック
MX2017013633A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas.
MX2017013643A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas y una matriz.
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
MX2017013636A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde diferentes particulas.
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
CA3000418A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Kashiv Pharma Llc Overdose protection and abuse deterrent immediate release drug formulation
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017070566A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Kashiv Pharma Llc Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
WO2017139106A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Mallinckrodt Llc Glucomannan containing pharmaceutical compositions with extended release and abuse deterrent properties
JP6323846B2 (ja) * 2016-04-07 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 オピオイドを含有する乱用防止製剤
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
MY205229A (en) 2016-07-06 2024-10-08 Durect Corp Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
CA3032598A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
AU2017310006A1 (en) 2016-08-12 2019-01-31 Grünenthal GmbH Tamper resistant formulation of ephedrine and its derivatives
DE202016105585U1 (de) * 2016-10-06 2017-01-23 L.B. Bohle Maschinen + Verfahren Gmbh Anlage zur Herstellung pharmazeutischer Tabletten
USD857156S1 (en) * 2016-11-02 2019-08-20 Innovative Water Care, Llc Chemical tablet for aquatic systems
EP3554548A4 (en) 2016-12-19 2020-08-19 The Regents of The University of California NON-CRUSHABLE PILL FORMULATIONS
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019003062A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 Zenvision Pharma Llp INVIOLABLE GALENIC FORM COMPRISING A PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENT
CA3069158C (en) * 2017-07-10 2024-10-01 Gel Cap Technologies, LLC DUAL-DOSAGE CAPSULE FOR RELEASE AND METHODS, DEVICES AND SYSTEMS FOR PRODUCING IT
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
US12459965B2 (en) 2017-10-09 2025-11-04 Compass Pathfinder Limited Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use
MX2020003928A (es) 2017-10-13 2020-10-14 Gruenenthal Gmbh Formas de dosificación de liberación modificada disuasivas del uso abusivo.
WO2019079729A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Purdue Pharma L.P. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS
AU2018390826B2 (en) * 2017-12-20 2024-09-12 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
CN111630144B (zh) 2018-02-22 2021-12-31 宝洁公司 用于制备单位剂量制品的方法
US12036189B2 (en) 2018-06-27 2024-07-16 Clexio Biosciences Ltd. Method of treating major depressive disorder
CA3111353A1 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 Fachhochschule Nordwestschweiz Controlled drug release formulation
EP3856160A4 (en) 2018-09-25 2022-07-06 SpecGx LLC ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS
US11865088B2 (en) 2018-10-05 2024-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Method of treating major depressive disorder
WO2020070706A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020070547A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020075134A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Clexio Biosciences Ltd. Esketamine for use in treating major depressive disorder
WO2020079699A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 M.O Advanced Technologies (Moat) Ltd Apparatus and method for prediction of tablet defects propensity
CN111251521B (zh) * 2018-12-03 2022-07-22 沈欣 液态珠丸的制造方法
EP3698776A1 (en) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
AU2020258086A1 (en) 2019-04-17 2021-11-11 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation
AU2020347662A1 (en) * 2019-09-13 2022-03-31 Meiji Co., Ltd. Solid food and solid milk
CN110946086B (zh) * 2019-12-04 2023-05-12 北京猫猫狗狗科技有限公司 一种下料装置以及下料控制方法
JP2023507926A (ja) 2019-12-30 2023-02-28 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 神経精神状態または神経学的状態を治療するためのエスケタミンを用いた投与計画
WO2021137148A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating neuropsychiatric or neurological conditions
IL293506A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Clexio Biosciences Ltd Dosage regime with esketamine for treating major depressive disorder
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
USD943706S1 (en) * 2020-06-10 2022-02-15 Emily Florence Johns Shower steamer
CN116940358A (zh) 2021-01-12 2023-10-24 度勒科特公司 持续释放药物递送系统和有关的方法
CN114659554B (zh) * 2022-03-01 2023-04-25 安徽农业大学 一种生物质颗粒机故障诊断方法
WO2025057111A1 (en) 2023-09-12 2025-03-20 Clexio Biosciences Ltd. Esketamine or a pharmaceutical salt thereof for use in a method of treating major depressive disorder

Family Cites Families (317)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1479293A (en) 1924-01-01 Hiabtor fbettlid
US1485673A (en) * 1924-03-04 Ministrator
US1468805A (en) 1923-09-25 Htabtin ereund
US636438A (en) 1899-02-08 1899-11-07 Charles H Lovejoy Molder's chaplet.
US2654756A (en) 1949-10-20 1953-10-06 Mallinckrodt Chemical Works Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US3096248A (en) 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
US3097144A (en) 1960-10-14 1963-07-09 Upjohn Co Heat-cured, polymeric, medicinal dosage film coatings containing a polyvinylpyrrolidone copolymer, polyethenoid acid, and polyethylene glycol
US3806603A (en) * 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
US3885027A (en) 1971-04-12 1975-05-20 West Laboratories Inc Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966747A (en) * 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US3888027A (en) 1973-07-30 1975-06-10 Kennametal Inc Arrangement for enhancing blade life
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) * 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
GB1598458A (en) 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3002664C2 (de) 1980-01-25 1989-05-18 Titmus Eurocon Kontaktlinsen Gmbh & Co Kg, 8750 Aschaffenburg Weiche Kontaktlinse
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4501828A (en) * 1983-01-20 1985-02-26 General Technology Applications,Inc. Dissolving water soluble polymers
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
FR2557459B1 (fr) 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4616644A (en) 1985-06-14 1986-10-14 Johnson & Johnson Products, Inc. Hemostatic adhesive bandage
WO1987000045A1 (en) 1985-06-24 1987-01-15 Ici Australia Limited Ingestible capsules
US4619988A (en) 1985-06-26 1986-10-28 Allied Corporation High strength and high tensile modulus fibers or poly(ethylene oxide)
AU607681B2 (en) 1985-06-28 1991-03-14 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
DE3689650T2 (de) 1985-12-17 1994-05-26 United States Surgical Corp Bioresorbierbare Polymere von hohem Molekulargewicht und Implantate davon.
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
EP0277289B8 (en) 1986-11-10 2003-05-21 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
DE3643789A1 (de) 1986-12-20 1988-06-30 Bayer Ag Thermoplastisch verarbeitbare, im wesentlichen lineare poly-(alpha)-aryl-olefin/polyurethan-blockcopolymere, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) * 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5051222A (en) 1989-09-01 1991-09-24 Air Products And Chemicals, Inc. Method for making extrudable polyvinyl alcohol compositions
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
FR2664851B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
SE9003904D0 (sv) 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
CA2123487A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-27 Adrian S. Fox Adhesive hydrogels having extended use lives and process for the preparation of same
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
CA2125148C (en) 1991-12-05 1999-05-11 Siva N. Raman A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
EP0617612B1 (en) 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
WO1993013758A1 (en) 1992-01-13 1993-07-22 Pfizer Inc. Preparation of tablets of increased strength
US5393528A (en) * 1992-05-07 1995-02-28 Staab; Robert J. Dissolvable device for contraception or delivery of medication
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
CZ291495B6 (cs) 1992-09-18 2003-03-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrogelotvorný farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
FR2701152B1 (fr) 1993-02-03 1995-03-10 Digipress Sa Procédé de fabrication d'un disque maître pour la réalisation d'une matrice de pressage notamment de disques optiques, matrice de pressage obtenue par ce procédé et disque optique obtenu à partir de cette matrice de pressage.
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5776146A (en) 1993-10-20 1998-07-07 Applied Medical Resources Laparoscopic surgical clamp
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
ATE212224T1 (de) 1993-11-23 2002-02-15 Euro Celtique Sa Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
CA2180424C (en) 1994-02-14 1999-05-04 Pankaj Modi Drugs, vaccines and hormones in polylactide coated microspheres
ATE241962T1 (de) 1994-02-16 2003-06-15 Abbott Lab Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
NZ283160A (en) 1994-05-06 1998-07-28 Pfizer Azithromycin in a controlled release dosage form for treating microbiol infections
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
CA2130410C (en) 1994-08-18 2001-12-04 Albert John Kerklaan Retractable expandable jack
SE502132C2 (sv) 1994-08-23 1995-08-28 Ecept Ab Gravstensfäste
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5516808A (en) 1994-10-27 1996-05-14 Sawaya; Assad S. Topical cellulose pharmaceutical formulation
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
WO1996032097A1 (fr) 1995-04-14 1996-10-17 Pharma Pass Compositions solides contenant du polyethyleneoxyde et un principe actif non amorphe
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5634702A (en) 1995-09-27 1997-06-03 Fistonich; Juraj Hands free waste container having a closed cover that automatically opens when the container is moved outside its cabinet enclosure
GB9523752D0 (en) * 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
CN1213308A (zh) 1996-03-11 1999-04-07 伊莱利利公司 治疗精神性药物滥用的方法
WO1997033566A2 (en) 1996-03-12 1997-09-18 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) * 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
MX9807594A (en) 1996-04-10 1999-03-31 Warner Lambert Co Denaturants for sympathomimetic amine salts
US5886164A (en) * 1996-04-15 1999-03-23 Zeneca Limited DNA encoding enzymes related to ethylene biosynthesis and ripening from banana
US20040024006A1 (en) * 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
AU3404997A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Euro-Celtique S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
GB9611328D0 (en) 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5955096A (en) 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
PT1014941E (pt) 1996-06-26 2009-07-08 Univ Texas Formulação farmacêutica extrudível por termofusão
US5730564A (en) 1996-07-24 1998-03-24 Illinois Tool Works Inc. Cargo load supporting air bag having inflation indicating means, and method of determining proper inflation for spaced loads
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
EP0950689B1 (en) 1996-11-05 2004-10-06 NOVAMONT S.p.A. Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
FR2761605B1 (fr) 1997-04-07 2001-02-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
PT998271E (pt) * 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
IL121038A0 (en) 1997-06-09 1997-11-20 Technion Res & Dev Foundation A pharmaceutical composition for lowering glucose level in blood
DE19724181A1 (de) 1997-06-09 1998-12-10 Bayer Ag Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
ES2263211T3 (es) 1997-07-02 2006-12-01 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida estabilizada.
EP1015276B1 (en) * 1997-09-26 2002-07-03 Magna Interior Systems Inc. Fastener assembly for joining two interior panels
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
DE19749724A1 (de) 1997-11-11 1999-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln
EP1033975B1 (de) * 1997-11-28 2002-03-20 Knoll Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
GB9726365D0 (en) 1997-12-13 1998-02-11 Ciba Sc Holding Ag Compounds
CA2315685C (en) 1997-12-22 2008-02-05 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP1041988A4 (en) * 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
ES2412409T3 (es) 1997-12-22 2013-07-11 Euro-Celtique S.A. Forma farmacéutica para dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opiáceo y un antagonista opiáceo
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) * 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
WO1999045067A1 (en) 1998-03-05 1999-09-10 Mitsui Chemicals, Inc. Polylactic acid composition and film thereof
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6852337B2 (en) 1998-04-09 2005-02-08 Roche Diagnostics Gmbh Carvedilol-galenics
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0974343B1 (en) 1998-07-22 2004-09-29 Pharma Pass II LLC Process for manufacturing a solid metoprolol composition
US6117452A (en) 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
DE19838636A1 (de) 1998-08-26 2000-03-02 Basf Ag Carotinoid-Formulierungen, enthaltend ein Gemisch aus beta-Carotin, Lycopin und Lutein
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
IE981008A1 (en) 1998-12-02 2000-06-14 Fuisz Internat Ltd Microparticles Containing Water Insoluble Active Agents
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US6451604B1 (en) 1999-06-04 2002-09-17 Genesis Research & Development Corporation Limited Compositions affecting programmed cell death and their use in the modification of forestry plant development
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6403703B1 (en) 1999-08-27 2002-06-11 Rohm And Haas Company Polymeric compositions from acrylic and unsaturated carboxyl monomers
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
IL148411A0 (en) 1999-08-31 2002-09-12 Gruenenthal Chemie Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6177567B1 (en) * 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
DE19960494A1 (de) * 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
AU2292901A (en) 1999-12-23 2001-07-03 Combe International Ltd. Dental adhesive device and method for producing same
US6630086B1 (en) 1999-12-30 2003-10-07 Ethicon, Inc. Gas assist molding of one-piece catheters
ECSP003314A (es) 2000-01-11 2000-03-22 Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
DE60138706D1 (de) 2000-02-08 2009-06-25 Euro Celtique Sa Missbrauchssichere orale opioid-agonist zubereitungen
US6277409B1 (en) * 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
DE10025947A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit
DE10025948A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
AU2001258825A1 (en) 2000-05-29 2001-12-11 Shionogi And Co., Ltd. Method for labeling with tritium
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
US20030086972A1 (en) * 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
BR0115382A (pt) * 2000-10-30 2003-09-16 Euro Celtique Sa Formulações para liberação controlada de hidrocodona, método de produzir analgesia efetiva, processo de preparação de uma forma farmacêutica de um sólido oral de liberação controlada, liberação controlada da forma farmacêutica oral e uso da forma farmacêutica
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20030065002A1 (en) * 2001-05-11 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
WO2002092059A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
AU2002314968B2 (en) 2001-06-08 2006-12-07 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
DE60223254T2 (de) * 2001-07-06 2008-08-14 Penwest Pharmaceuticals Co. Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
AU2002321879A1 (en) 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003013476A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
DE20220910U1 (de) 2001-08-06 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030069318A1 (en) * 2001-08-21 2003-04-10 Wenbin Dang Salts of analgesic substances in oil, and methods of making and using the same
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
EP1429735A2 (de) 2001-09-26 2004-06-23 Klaus-Jürgen Steffens Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
EP1429745A2 (en) 2001-09-28 2004-06-23 McNEIL-PPC, INC. Composite dosage forms having an inlaid portion
US6982094B2 (en) 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US20030229158A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 Chen Jen Chi Polymer composition and dosage forms comprising the same
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
US6938129B2 (en) 2001-12-31 2005-08-30 Intel Corporation Distributed memory module cache
US20030161882A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
AU2003211146B2 (en) 2002-02-21 2007-07-19 Valeant International (Barbados) Srl Controlled release dosage forms
GB0204772D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage forms
US20030181882A1 (en) 2002-03-22 2003-09-25 Yasuo Toyoshima Absorbent article
DE10217232B4 (de) * 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
NZ536252A (en) * 2002-04-29 2007-06-29 Alza Corp Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
EP1515674A4 (en) 2002-05-13 2008-04-09 Endo Pharmaceuticals Inc AGAINST MISUSE PROTECTED SOLID OPIOID DOSAGE FORM
MXPA04011327A (es) * 2002-05-17 2005-08-15 Jenken Biosciences Inc Opioides y compuestos similares a opioides y usos de los mismos.
CA2487786A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Alza Corporation Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
US7776314B2 (en) * 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2004004693A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US6853758B2 (en) 2002-07-12 2005-02-08 Optimer Photonics, Inc. Scheme for controlling polarization in waveguides
US20040011806A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
AR040684A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion solida recubierta y metodo de preparacion de la misma
CA2495182A1 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Noramco, Inc. Oxycodone-hydrochloride polymorphs
NZ538859A (en) 2002-09-20 2006-12-22 Fmc Corp Cosmetic sunscreen composition containing microcrystalline cellulose
WO2004026262A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
BR0314547A (pt) * 2002-09-28 2005-08-09 Mcneil Ppc Inc Forma de dosagem com liberação imediata compreendendo invólucro tendo aberturas no mesmo
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7093059B2 (en) 2002-12-31 2006-08-15 Intel Corporation Read-write switching method for a memory controller
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
EP1615625A4 (en) 2003-04-21 2010-12-15 Euro Celtique Sa SAFETY DOSING FORM WITH COEXTRUDED PARTICLES OF AN UNWANTED MEDIUM AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
NZ542969A (en) 2003-04-30 2009-09-25 Purdue Pharma Lp Tamper resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
EP1624859A4 (en) 2003-05-06 2010-06-23 Bpsi Holdings Inc METHOD FOR PRODUCING THERMOFORMED COMPOSITIONS WITH ACRYLIC POLYMER BINDERS, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20040241234A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050031655A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Schering Plough Healthcare Products, Inc. Emulsion composition
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
BR122018068298B8 (pt) * 2003-08-06 2021-07-27 Gruenenthal Gmbh processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento
FR2858749B1 (fr) 2003-08-14 2006-03-17 Marcel Legris Ruche permettant a l'abeille et a l'apiculteur de lutter radicalement contre le varroa jacobsoni tout en ameliorant la production de miel
ATE504288T1 (de) * 2003-09-26 2011-04-15 Alza Corp Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
CA2874604A1 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
EP1677798A2 (en) 2003-10-29 2006-07-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005064020A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Autogenomics, Inc. Multiplexed nucleic acid analysis with high specificity
WO2005070760A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Antoine Sakellarides Shock absorbing system for rowing boat oarlock
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403760D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Clements Paul Digging implement
TW201509943A (zh) * 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
PL1740156T3 (pl) * 2004-04-22 2011-12-30 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej
JP2006002886A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Noriatsu Kojima 排水管
JP2006002884A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Mitsubishi Plastics Ind Ltd 連結具
CA2571010A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Magna International Inc. Sealing molding for a motor vehicle
AR049839A1 (es) 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
BRPI0513300B1 (pt) 2004-07-01 2018-11-06 Gruenenthal Gmbh forma farmacêutica oral, protegida frente ao abuso, contendo (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-lpropil)-fenol
JP5259183B2 (ja) 2004-07-01 2013-08-07 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用に対して保護された経口剤形
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
GEP20105052B (en) 2005-01-28 2010-07-26 Euro Celtique Sa Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20080274183A1 (en) 2005-02-04 2008-11-06 Phillip Michael Cook Thermoplastic articles containing a medicament
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
AU2006269225B2 (en) * 2005-07-07 2011-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20070117826A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US7778314B2 (en) 2006-05-04 2010-08-17 Texas Instruments Incorporated Apparatus for and method of far-end crosstalk (FEXT) detection and estimation
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
WO2008070658A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Noramco, Inc. Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
PE20081632A1 (es) 2007-01-12 2008-12-10 Wyeth Corp Composiciones de tableta en tableta
US20100291205A1 (en) 2007-01-16 2010-11-18 Egalet A/S Pharmaceutical compositions and methods for mitigating risk of alcohol induced dose dumping or drug abuse
GB2450691A (en) 2007-07-02 2009-01-07 Alpharma Aps One-pot preparation of oxycodone from thebaine
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2260677A2 (en) 2008-03-11 2010-12-15 Robe Lighting Inc. Led array luminaires
US8671872B2 (en) 2009-02-16 2014-03-18 Thomas Engineering Inc. Production coater with exchangeable drums
ES2534908T3 (es) * 2009-07-22 2015-04-30 Grünenthal GmbH Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente
US9492492B2 (en) * 2010-12-17 2016-11-15 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Lilium martagon extracts and uses thereof
CN104873455B (zh) * 2010-12-22 2023-09-12 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
US9846413B2 (en) * 2011-09-08 2017-12-19 Fire Avert, Llc. Safety shut-off device and method of use
US10764498B2 (en) * 2017-03-22 2020-09-01 Canon Kabushiki Kaisha Image processing apparatus, method of controlling the same, and storage medium
US10764499B2 (en) * 2017-06-16 2020-09-01 Microsoft Technology Licensing, Llc Motion blur detection
EP3675842A4 (en) * 2017-08-31 2021-05-19 Purdue Pharma L.P. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS
WO2019079729A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Purdue Pharma L.P. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160099738A (ko) 2016-08-22
IL241122B (en) 2019-05-30
KR101455914B1 (ko) 2014-11-03
IL217789A0 (en) 2012-03-29
ES2388615T3 (es) 2012-10-17
CL2017000669A1 (es) 2017-11-10
KR20120105566A (ko) 2012-09-25
AR062511A1 (es) 2008-11-12
US20170319498A1 (en) 2017-11-09
AR109796A2 (es) 2019-01-23
CY1113220T1 (el) 2016-04-13
RS52793B (sr) 2013-10-31
SI2080514T1 (sl) 2011-05-31
KR20140049085A (ko) 2014-04-24
US20150335582A1 (en) 2015-11-26
US9775812B2 (en) 2017-10-03
CN101583360A (zh) 2009-11-18
PL2080514T3 (pl) 2011-09-30
EP2311459A1 (en) 2011-04-20
HK1118225A1 (en) 2009-02-06
ES2411695T3 (es) 2013-07-08
DK2343071T3 (da) 2013-05-13
CN107412179B (zh) 2020-09-04
DK2292229T3 (da) 2012-08-13
EP2082742A1 (en) 2009-07-29
US20170128372A1 (en) 2017-05-11
BRPI0714539B8 (pt) 2021-05-25
JP2010501543A (ja) 2010-01-21
CY1111887T1 (el) 2015-11-04
TWI341213B (en) 2011-05-01
HRP20110375T1 (hr) 2011-06-30
US20180369150A1 (en) 2018-12-27
SI2292230T1 (sl) 2012-09-28
US9763933B2 (en) 2017-09-19
US20130251796A1 (en) 2013-09-26
IN2015DN01813A (me) 2015-07-10
ME01550B (me) 2014-04-20
US9101661B2 (en) 2015-08-11
ES2411696T3 (es) 2013-07-08
SI2399579T1 (sl) 2013-07-31
US20170319488A1 (en) 2017-11-09
US20190000767A1 (en) 2019-01-03
US20170128375A1 (en) 2017-05-11
US20170319495A1 (en) 2017-11-09
US20250235407A1 (en) 2025-07-24
CY1113231T1 (el) 2016-04-13
CN102743355A (zh) 2012-10-24
EP2399579B1 (en) 2013-04-03
IL217792A0 (en) 2012-03-29
PT2343071E (pt) 2013-05-29
US20150028512A1 (en) 2015-01-29
RS52402B (sr) 2013-02-28
US10076499B2 (en) 2018-09-18
ES2357376T3 (es) 2011-04-25
HK1154789A1 (en) 2012-05-04
US20170348241A1 (en) 2017-12-07
RS51162B (sr) 2010-10-31
PE20140854A1 (es) 2014-07-19
KR101787605B1 (ko) 2017-10-19
US8834925B2 (en) 2014-09-16
PL2292230T3 (pl) 2012-10-31
US20170128374A1 (en) 2017-05-11
JP2012136543A (ja) 2012-07-19
AR109797A2 (es) 2019-01-23
US20170319497A1 (en) 2017-11-09
US8894987B2 (en) 2014-11-25
HK1132189A1 (en) 2010-02-19
ATE489954T1 (de) 2010-12-15
ES2388591T3 (es) 2012-10-16
DOP2009000026A (es) 2009-07-15
CN103861111A (zh) 2014-06-18
CN105213345A (zh) 2016-01-06
US8821929B2 (en) 2014-09-02
AR103463A2 (es) 2017-05-10
KR20150082669A (ko) 2015-07-15
US8894988B2 (en) 2014-11-25
IL217792A (en) 2015-09-24
US20170319493A1 (en) 2017-11-09
PL2292229T3 (pl) 2012-10-31
PL2384754T3 (pl) 2013-12-31
CN102657630A (zh) 2012-09-12
EP2080514B1 (en) 2011-02-23
PL1897545T3 (pl) 2010-02-26
JP5373133B2 (ja) 2013-12-18
US11964056B1 (en) 2024-04-23
US20150037413A1 (en) 2015-02-05
EP2399579B9 (en) 2013-07-24
US20150335583A1 (en) 2015-11-26
JP6286491B2 (ja) 2018-02-28
IL197214A0 (en) 2009-12-24
MX2009002023A (es) 2009-03-05
PT2080514E (pt) 2011-05-24
RS52813B (sr) 2013-10-31
JP2012236835A (ja) 2012-12-06
TN2009000059A1 (fr) 2010-08-19
HRP20120641T1 (hr) 2012-08-31
US20170065527A1 (en) 2017-03-09
ES2417334T3 (es) 2013-08-07
EA200900343A1 (ru) 2009-08-28
US11904055B2 (en) 2024-02-20
HRP20130434T1 (en) 2013-06-30
EA201171403A1 (ru) 2012-05-30
HRP20120613T1 (hr) 2012-08-31
GT200900023BA (es) 2018-09-28
IL217791A (en) 2015-09-24
PT2082742E (pt) 2011-03-02
IL217788A0 (en) 2012-03-29
HK1165316A1 (en) 2012-10-05
US20180153814A1 (en) 2018-06-07
HRP20110147T1 (hr) 2011-04-30
US20150335585A1 (en) 2015-11-26
CN102657630B (zh) 2014-10-01
RS51664B (sr) 2011-10-31
SI2070538T1 (sl) 2011-03-31
US20210169810A1 (en) 2021-06-10
PT2292229E (pt) 2012-08-28
CN101583360B (zh) 2014-02-26
ME01255B (me) 2013-06-20
RS52463B (sr) 2013-02-28
US9492393B2 (en) 2016-11-15
CA2707204C (en) 2015-06-23
NZ608651A (en) 2014-07-25
US20170128373A1 (en) 2017-05-11
US9492389B2 (en) 2016-11-15
US20240226019A1 (en) 2024-07-11
US20130259940A1 (en) 2013-10-03
PT2384754E (pt) 2013-05-24
UA96306C2 (ru) 2011-10-25
US11304908B2 (en) 2022-04-19
US20170128370A1 (en) 2017-05-11
MY153092A (en) 2014-12-31
CY1110573T1 (el) 2015-04-29
ME01580B (me) 2014-09-20
SI2082742T1 (sl) 2011-03-31
CN102688241A (zh) 2012-09-26
US12246094B2 (en) 2025-03-11
EP2399580B1 (en) 2013-04-03
US20170319489A1 (en) 2017-11-09
PT2311459E (pt) 2012-09-26
RS51591B (sr) 2011-08-31
US9084816B2 (en) 2015-07-21
US9492391B2 (en) 2016-11-15
US8808741B2 (en) 2014-08-19
DE602007002596D1 (de) 2009-11-12
DE602007010974D1 (de) 2011-01-13
SI2343071T1 (sl) 2013-07-31
US9763886B2 (en) 2017-09-19
EP2384754A1 (en) 2011-11-09
NZ597760A (en) 2013-04-26
IL241121A0 (en) 2015-11-30
US20170319492A1 (en) 2017-11-09
DE602007012747D1 (de) 2011-04-07
US9545380B2 (en) 2017-01-17
US20150265599A1 (en) 2015-09-24
JP5642736B2 (ja) 2014-12-17
JP5069300B2 (ja) 2012-11-07
US11298322B2 (en) 2022-04-12
ME01482B (me) 2014-04-20
US9775809B2 (en) 2017-10-03
US12396955B2 (en) 2025-08-26
DK2080514T3 (da) 2011-05-16
ATE489953T1 (de) 2010-12-15
CO6160317A2 (es) 2010-05-20
TW200824722A (en) 2008-06-16
PT2399580E (pt) 2013-07-05
AT11571U1 (de) 2011-01-15
SI1897545T1 (sl) 2010-01-29
US9770416B2 (en) 2017-09-26
US20130251801A1 (en) 2013-09-26
IL217794A (en) 2015-09-24
US20170319494A1 (en) 2017-11-09
DK1897545T3 (da) 2010-02-08
EP2082742B1 (en) 2010-12-01
US8846086B2 (en) 2014-09-30
EP2292229B1 (en) 2012-05-23
US8911719B2 (en) 2014-12-16
IL197214A (en) 2015-09-24
BR122016004010B1 (pt) 2020-11-24
DK2384754T3 (da) 2013-05-06
EA031873B1 (ru) 2019-03-29
US20210000747A1 (en) 2021-01-07
DK2311459T3 (da) 2012-09-10
KR20170118249A (ko) 2017-10-24
UA104745C2 (ru) 2014-03-11
ES2358066T3 (es) 2011-05-05
US20130259938A1 (en) 2013-10-03
US20170128440A1 (en) 2017-05-11
BRPI0714539A2 (pt) 2014-02-25
EA201300465A1 (ru) 2013-08-30
CN102688213A (zh) 2012-09-26
US20230270684A1 (en) 2023-08-31
US12280152B2 (en) 2025-04-22
IL217791A0 (en) 2012-03-29
US20150037412A1 (en) 2015-02-05
AP2009004770A0 (en) 2009-02-28
BR122016004010B8 (pt) 2021-05-25
US20150335580A1 (en) 2015-11-26
EP2070538A1 (en) 2009-06-17
EP2292230B1 (en) 2012-05-23
EP2070538B1 (en) 2010-12-01
EP2292229A1 (en) 2011-03-09
PL2343071T3 (pl) 2013-12-31
AU2007287341A1 (en) 2008-02-28
US20150265601A1 (en) 2015-09-24
US20250352480A1 (en) 2025-11-20
US20130251798A1 (en) 2013-09-26
DK2399579T3 (da) 2013-06-17
JO2858B1 (en) 2015-03-15
US20250073173A1 (en) 2025-03-06
EP2311459B1 (en) 2012-06-27
ZA200900755B (en) 2009-12-30
EP2399579A1 (en) 2011-12-28
RS51678B (sr) 2011-10-31
EP2399580A1 (en) 2011-12-28
SI2399580T1 (sl) 2013-07-31
KR20110119847A (ko) 2011-11-02
US20250082581A1 (en) 2025-03-13
JP5980881B2 (ja) 2016-08-31
RS52798B (sr) 2013-10-31
US9775808B2 (en) 2017-10-03
EP2080514A1 (en) 2009-07-22
HRP20130444T1 (en) 2013-06-30
JP2016222698A (ja) 2016-12-28
HRP20110130T1 (hr) 2011-03-31
US20130251800A1 (en) 2013-09-26
HK1154491A1 (en) 2012-04-27
DK2082742T3 (da) 2011-03-21
DOP2011000255A (es) 2011-10-15
MY161079A (en) 2017-04-14
HK1156845A1 (en) 2012-06-22
KR20090045381A (ko) 2009-05-07
DE202007011825U1 (de) 2008-04-30
HK1154788A1 (en) 2012-05-04
EP1897545B1 (en) 2009-09-30
US20090081290A1 (en) 2009-03-26
ATE499101T1 (de) 2011-03-15
US20140024669A1 (en) 2014-01-23
CY1111896T1 (el) 2015-11-04
PL2311459T3 (pl) 2012-12-31
PT2292230E (pt) 2012-08-28
CY1111897T1 (el) 2015-11-04
PE20091184A1 (es) 2009-08-03
GT200900023A (es) 2010-11-05
CN102688241B (zh) 2017-04-12
CL2014001029A1 (es) 2014-09-12
US20230310326A1 (en) 2023-10-05
SI2311459T1 (sl) 2012-10-30
US20130251799A1 (en) 2013-09-26
US9492390B2 (en) 2016-11-15
ME01339B (me) 2013-12-20
MX360849B (es) 2018-11-20
KR101649838B1 (ko) 2016-08-19
ES2361721T3 (es) 2011-06-21
US9095615B2 (en) 2015-08-04
US20130260015A1 (en) 2013-10-03
KR101568100B1 (ko) 2015-11-12
HK1165317A1 (en) 2012-10-05
KR101205579B1 (ko) 2012-11-28
HK1246175A1 (zh) 2018-09-07
EP2343071A1 (en) 2011-07-13
KR101514388B1 (ko) 2015-04-23
US20150335584A1 (en) 2015-11-26
US20170348240A1 (en) 2017-12-07
SI2292229T1 (en) 2012-09-28
US11938225B2 (en) 2024-03-26
US20170319496A1 (en) 2017-11-09
US20240115507A1 (en) 2024-04-11
HRP20120670T1 (hr) 2012-09-30
EP2343071B1 (en) 2013-03-20
NZ574447A (en) 2012-04-27
US20240408024A1 (en) 2024-12-12
HK1165318A1 (en) 2012-10-05
US20170128371A1 (en) 2017-05-11
RS52401B (sr) 2013-02-28
US20130259939A1 (en) 2013-10-03
JP2015044834A (ja) 2015-03-12
IL241122A0 (en) 2015-11-30
US20130251797A1 (en) 2013-09-26
EP1897545A1 (en) 2008-03-12
US8815289B2 (en) 2014-08-26
US9095614B2 (en) 2015-08-04
US20130251802A1 (en) 2013-09-26
US20170319490A1 (en) 2017-11-09
HK1138498A1 (en) 2010-08-27
US9486413B2 (en) 2016-11-08
EA023807B1 (ru) 2016-07-29
US11826472B2 (en) 2023-11-28
IL217790A0 (en) 2012-03-29
DK2292230T3 (da) 2012-08-20
CN107412179A (zh) 2017-12-01
US20170128369A1 (en) 2017-05-11
US20150037411A1 (en) 2015-02-05
RS52779B (sr) 2013-10-31
PT2070538E (pt) 2011-03-02
US9770417B2 (en) 2017-09-26
CY1113141T1 (el) 2016-04-13
PE20080765A1 (es) 2008-06-13
CA2707204A1 (en) 2008-02-28
ME01187B (me) 2011-10-31
US9492392B2 (en) 2016-11-15
HRP20090688T1 (hr) 2010-02-28
CN105267170A (zh) 2016-01-27
ES2417335T3 (es) 2013-08-07
CR10691A (es) 2009-06-05
KR101496510B1 (ko) 2015-03-03
US20140031381A1 (en) 2014-01-30
CR20140340A (es) 2014-10-16
EP2384754B1 (en) 2013-03-20
PE20150340A1 (es) 2015-02-28
IL217787A0 (en) 2012-03-29
US20230134700A1 (en) 2023-05-04
US11304909B2 (en) 2022-04-19
HK1133192A1 (en) 2010-03-19
US9775811B2 (en) 2017-10-03
US9775810B2 (en) 2017-10-03
CN105267170B (zh) 2019-01-01
MY146650A (en) 2012-09-14
CN103861111B (zh) 2017-04-12
US20180153815A1 (en) 2018-06-07
SI2384754T1 (sl) 2013-07-31
HRP20130539T1 (en) 2013-07-31
US20170354607A1 (en) 2017-12-14
KR20120105565A (ko) 2012-09-25
WO2008023261A1 (en) 2008-02-28
US10076498B2 (en) 2018-09-18
US20170319491A1 (en) 2017-11-09
US20140030327A1 (en) 2014-01-30
PE20191048A1 (es) 2019-08-06
US9486412B2 (en) 2016-11-08
PT1897545E (pt) 2009-12-16
DE602007010963D1 (de) 2011-01-13
HRP20130433T1 (en) 2013-06-30
IL241121A (en) 2017-09-28
PL2082742T3 (pl) 2011-05-31
CA2661573C (en) 2010-10-26
SA07280459B1 (ar) 2011-07-20
US20170246116A1 (en) 2017-08-31
ES2390419T3 (es) 2012-11-12
PL2399579T3 (pl) 2013-12-31
MA30766B1 (fr) 2009-10-01
DK2070538T3 (da) 2011-03-21
US20210000748A1 (en) 2021-01-07
AU2007287341B2 (en) 2011-08-25
CN102743355B (zh) 2014-12-24
BRPI0714539B1 (pt) 2020-11-24
PL2399580T3 (pl) 2013-12-31
CN105213345B (zh) 2019-04-19
ATE444070T1 (de) 2009-10-15
JP2012167102A (ja) 2012-09-06
EP2292230A1 (en) 2011-03-09
JP2012229249A (ja) 2012-11-22
JP2012229250A (ja) 2012-11-22
IL217794A0 (en) 2012-03-29
JO3323B1 (ar) 2019-03-13
DK2399580T3 (da) 2013-06-24
ES2334466T3 (es) 2010-03-10
PT2399579E (pt) 2013-06-24
EA018311B1 (ru) 2013-07-30
US20210000749A1 (en) 2021-01-07
CA2661573A1 (en) 2008-02-28
US20150265600A1 (en) 2015-09-24
PL2070538T3 (pl) 2011-05-31
CL2007002485A1 (es) 2008-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11938225B2 (en) Tamper resistant dosage forms
HK1246175B (zh) 含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型
AU2016206321A1 (en) Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic
HK1156845B (en) Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic