EA031873B1 - Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик - Google Patents

Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик Download PDF

Info

Publication number
EA031873B1
EA031873B1 EA201300465A EA201300465A EA031873B1 EA 031873 B1 EA031873 B1 EA 031873B1 EA 201300465 A EA201300465 A EA 201300465A EA 201300465 A EA201300465 A EA 201300465A EA 031873 B1 EA031873 B1 EA 031873B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sustained release
dosage form
oral dosage
form according
tablet
Prior art date
Application number
EA201300465A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300465A1 (ru
Inventor
Ричард Оуэн Мэннион
Эдвард Патрик О'Доннэлл
Уильям Генри Маккенна
Хайюн Хью Хуан
Original Assignee
Пэдью Фарма Л.П.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38754532&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031873(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пэдью Фарма Л.П. filed Critical Пэдью Фарма Л.П.
Publication of EA201300465A1 publication Critical patent/EA201300465A1/ru
Publication of EA031873B1 publication Critical patent/EA031873B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/02—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/80—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29B7/88—Adding charges, i.e. additives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C37/00—Component parts, details, accessories or auxiliary operations, not covered by group B29C33/00 or B29C35/00
    • B29C37/0025—Applying surface layers, e.g. coatings, decorative layers, printed layers, to articles during shaping, e.g. in-mould printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/32—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C43/52—Heating or cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B29C71/009—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor using gases without chemical reaction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B29C2035/046—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames dried air
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B29C2035/1658—Cooling using gas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2071/00—Use of polyethers, e.g. PEEK, i.e. polyether-etherketone or PEK, i.e. polyetherketone or derivatives thereof, as moulding material
    • B29K2071/02—Polyalkylene oxides, e.g. PEO, i.e. polyethylene oxide, or derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/25—Solid
    • B29K2105/251—Particles, powder or granules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0088—Molecular weight
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащим матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую по меньшей мере один полиэтиленоксид, имеющий по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000; и по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных ингредиентов; при этом композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида. Лекарственная форма является устойчивой к механическому разрушению и к экстракции спиртом и может быть использована для лечения боли.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам, например устойчивой к разрушению лекарственной форме, включающей опиоидный анальгетик, и способам их производства и применения, а также к методам лечения.
Предпосылки создания изобретения
Иногда встречаются случаи злоупотребления фармацевтическими средствами. Например, конкретная доза опиоидного агониста может действовать более эффективно при парентеральном введении, чем та же доза при пероральном употреблении. Некоторые препараты разрушают для того, чтобы использовать содержащийся в них опиоидный агонист для недозволенных целей. Например, иногда наркозависимые лица измельчают или подвергают экстракции растворителями (например, этанолом) препараты опиоидных агонистов с регулируемым высвобождением с тем, чтобы быстро выделить содержащиеся в них опиоиды для перорального или парентерального употребления.
Лекарственные формы опиоидных агонистов с пролонгированным высвобождением, которые могут высвободить часть опиоида при контакте с этанолом, могут также привести к тому, что пациент получит дозу быстрее, чем это планировалось, если пациент не ознакомится с инструкцией по применению и примет алкоголь вместе с лекарственной формой.
Остается потребность в разработке лекарственных форм для перорального введения, содержащих опиоидный агонист, в которых не наблюдалось бы существенного изменения высвобождения опиоида при контакте с алкоголем и/или которые обладали бы достаточной устойчивостью к разрушению.
Сущность изобретения
Задачей некоторых вариантов настоящего изобретения является предложение устойчивой к разрушению лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент, такой как опиоидный анальгетик.
Задачей некоторых вариантов настоящего изобретения является предложение лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент типа опиоидного анальгетика, устойчивой к измельчению.
Задачей некоторых вариантов настоящего изобретения является предложение лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент, такой как опиоидный анальгетик, устойчивой к экстракции алкоголем и потере дозы при применении его вместе со спиртом или при контакте со спиртом.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, в виде таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно по меньшей мере сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельной частицы из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц обеспечивает такую скорость растворения in vitro, определенную на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, что процент активного ингредиента, выделившегося за 0.5 час растворения, отличается не более чем примерно на 20% пунктов от соответствующей скорости растворения in vitro несплющенных эталонной таблетки или множества эталонных частиц.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, в форме таблетки или множества отдельных частиц, причем таблетки или множество отдельных частиц можно по меньшей мере сплющить без разрушения, и лекарственная форма отличается толщиной таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания, которая составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы перед сплющиванием, причем скорость растворения in vitro сплющенной или несплющенной таблетки или множества сплющенных или несплющенных частиц, определенная на USP Аппарате 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (SGF) с 40% этанолом при 37°C, такова, что процент активного ингредиента, выделившегося за 0.5 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов от соответствующей скорости растворения in vitro, определенной на USP Аппарате 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (SGF) при 37°C без этанола, сплющенной и несплющенной эталонной таблетки или множества сплющенных и несплющенных эталонных частиц соответственно.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением представляет собой композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000; и (2) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой
- 1 031873 опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных ингредиентов; и причем композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением представляет собой композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных веществ;
(2) по меньшей мере 50 мас.% полиэтиленоксида, имеющего по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000; и (3) дополнительно по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии менее 1000000.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000; и (2) 1-100 мг гидроморфон гидрохлорида; и в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида, имеющего по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000; и (2) 12 мг гидроморфон гидрохлорида; и в которой композиция содержит по меньшей мере примерно 92 мас.% полиэтиленоксида, имеющего по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000; и (2) 32 мг гидроморфон гидрохлорида; и в которой композиция содержит по меньшей мере примерно 90 мас.% полиэтиленоксида, имеющего по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую по меньшей мере:
(1) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных веществ;
(2) по меньшей мере 50 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000; и (3) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии менее 1000000.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением, как указано выше, и в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется разрушающим усилием по меньшей мере примерно 110 H.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой пероральной фармацевтической лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, как указано выше, и в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется
- 2 031873 глубиной проникновения до разрушения по меньшей мере примерно 1 мм.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится применению, при котором лекарственную форму согласно данному изобретению, содержащую опиоидный анальгетик, применяют для лечения боли.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к использованию лекарственной формы согласно данному изобретению, содержащей опиоидный анальгетик, для производства обезболивающего медикамента.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к использованию высокомолекулярного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000 в качестве образующего матрицу вещества в производстве лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент, выбранный из опиоидов, как указано выше, для придания твердой лекарственной форме для перорального введения с пролонгированным высвобождением устойчивости к экстракции спиртом.
Согласно некоторым вариантам изобретения твердую лекарственную форму с пролонгированным высвобождением используют в виде суппозитория.
Термин пролонгированное высвобождение используют в целях данного изобретения для продуктов, которые служат для изготовления лекарства, которое действует в течение длительного времени после введения путем глотания, что позволяет уменьшить частоту приема формы по сравнению с традиционной лекарственной формой (например, раствором или лекарственной формой немедленного высвобождения).
Термин немедленное высвобождение используют в данном изобретении для продуктов, которые служат для изготовления лекарства, которое растворяется в содержимом желудка без промедления или без продолжительного растворения или всасывания.
Термин твердая лекарственная форма для перорального введения с пролонгированным высвобождением относится к вводимой форме, содержащей единичную дозу активного ингредиента в форме с пролонгированным высвобождением, такой как матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением, и необязательно другие адъюванты и добавки, традиционные в данной области, такие как защитное покрытие или капсулы и т.п., и необязательно любые другие добавки или компоненты, используемые в лекарственных формах. Если не оговорено особо, термин твердая лекарственная форма для перорального введения с пролонгированным высвобождением относится к указанной лекарственной форме в неповрежденном виде, т.е. до любого разрушения. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением может быть, например, в виде таблетки, содержащей лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, или капсулы, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в виде множества частиц. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением может содержать часть активного ингредиента в форме с пролонгированным высвобождением и другую часть активного ингредиента в форме с немедленным высвобождением, например, в виде слоя активного ингредиента с немедленным высвобождением, окружающего лекарственную форму или компонент с немедленным высвобождением в составе лекарственной формы.
Термин матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением используют в целях данного изобретения для сформованной твердой формы композиции, содержащей по меньшей мере один активный ингредиент и имеющей по меньшей мере одну особенность - пролонгированное высвобождение, например, благодаря веществу матрицы для пролонгированного высвобождения, такому как высокомолекулярный полиэтиленоксид. Необязательно композиция может содержать более двух таких соединений, а именно другие активные ингредиенты и добавленные замедлители и/или другие вещества, включая, но не ограничиваясь ими, низкомолекулярные полиэтиленоксиды и другие адъюванты и добавки, традиционные в данной области.
Термин биоэквивалентный/биоэквивалентность используют в целях настоящего изобретения для обозначения лекарственной формы, которая характеризуется среднегеометрическими значениями AUCt и AUCinf для активного ингредиента, причем 90% доверительные интервалы, установленные для соотношения (тест/эталон), попадают в интервал 80.00-125.00%. Предпочтительно, чтобы средние значения Cmax, AUCt и AUinf, определенные как для состояния после еды, так и для состояния натощак, попадали в интервал 80.00-125.00%.
Термин полиэтиленоксид используют в целях данного изобретения для молекулярной массы по меньшей мере 25000, определенной как принято в данной области, и предпочтительно для молекулярной массы по меньшей мере 100000. Композиции с более низкими молекулярными массами обычно определяют как полиэтиленгликоли.
Термин высокомолекулярный полиэтиленоксид используют в целях настоящего изобретения для молекулярной массы по меньшей мере примерно 1000000. Для целей этого изобретения примерную молекулярную массу определяют реологическим методом. Считают, что полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 1000000, если 2 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 400-800 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Brookfield Model RVF со шпинделем No. 1 при 10 об/мин и 25°C. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 2000000, если 2
- 3 031873 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 2000-4000 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Brookfield Model RVF со шпинделем No. 3 при 10 об/мин и 25°C. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 4000000, если 1 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 1650-5500 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Brookfield Model RVF со шпинделем No. 2 при 2 об/мин и 25°C. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 5000000, если 1 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 5500-7500 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Brookfield Model RVF со шпинделем No. 2 при 2 об/мин и 25°C. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 7000000, если 1 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 7500-10000 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Brookfield Model RVF со шпинделем No. 2 при 2 об/мин и 25°C. Полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 8000000, если 1 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 10000-15000 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Brookfield Model RVF со шпинделем No. 2 при 2 об/мин и 25°C. Для низкомолекулярных полиэтиленоксидов принято считать, что полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 100000, если 5 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 30-50 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Brookfield Model RVF со шпинделем No. 1 при 50 об/мин и 25°C, и полиэтиленоксид имеет молекулярную массу примерно 900000, если 5 мас.% водный раствор указанного полиэтиленоксида имеет вязкость в интервале 8800-17600 мПа-с (сП), определенную на вискозиметре Brookfield Model RVF со шпинделем No. 2 при 2 об/мин и 25°C.
Термин низкомолекулярный полиэтиленоксид используют в целях данного изобретения для молекулярной массы менее примерно 1000000, определенной описанным выше реологическим методом.
Термин прямое прессование в целях настоящего изобретения относят к способу таблетирования, в котором таблетку или любую другую спрессованную лекарственную форму получают способом, включающим стадии сухого смешения соединений и прессования сухой смеси с образованием лекарственной формы, например с использованием диффузной смеси и/или конвекционного способа смешения (см. например, Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms (Твердые лекарственные формы для перорального введения с немедленным и модифицированным высвобождением), Manufacturing Equipment Addendum).
Термин слой движущихся частиц относят в целях настоящего изобретения к порции таблеток, которые движутся относительно друг друга, как, например, в дражировочных котлах, при соответствующей скорости вращения или в кипящем слое таблеток. Предпочтительно, чтобы слой свободно движущихся таблеток уменьшал слипание таблеток друг с другом или препятствовал ему.
Термин сплющивание и родственные термины, использованные в контексте сплющивания таблеток или других лекарственных форм согласно настоящему изобретению, означает, что к таблетке прилагают усилие в направлении, практически перпендикулярном к ее диаметру и практически вдоль оси, например, таблетки. Усилие можно приложить с помощью настольного пресса (если точно не назван другой) в такой степени, которая необходима для достижения заданного соотношения сплющенности/уменьшенной толщины. В некоторых вариантах изобретения сплющивание не приводит к разламыванию таблетки на куски, однако ребра растрескиваются с образованием отдельных кусков. Сплющенность описывают в терминах толщины сплющенной таблетки по сравнению с толщиной несплющенной таблетки в % толщины по отношению к толщине несплющенной таблетки. Помимо таблеток сплющивание можно применять к любой конфигурации лекарственной формы, причем усилие прилагают в одном направлении практически вдоль линии наименьшего диаметра (т.е. вдоль оси) частицы, если частица имеет несферическую форму, и в любом направлении, если частица является сферической. Затем сплющенность описывают в терминах соотношения толщина/наименьший диаметр сплющенной конфигурации по сравнению с соотношением толщина/наименьший диаметр несплющенной конфигурации, выраженной в % толщины относительно соотношения толщина/наименьший диаметр несплющенной конфигурации, если начальная форма является несферической, или в % толщины по отношению к диаметру несплющенной частицы, если начальная форма является сферической. Толщину измеряют с помощью прибора для измерения толщины (например, цифрового толщиномера или цифрового кронциркуля). На фиг. 4-6 показаны таблетки, которые были сплющены с помощью настольного пресса. Начальная конфигурация таблеток показана на фиг. 1-3 на левой фотографии.
В некоторых вариантах изобретения помимо использования настольного пресса для сплющивания таблеток/лекарственных форм можно применить молоток. При таком способе сплющивания ударяют молотком в направлении практически по линии, направленной вдоль оси, например, таблетки. Сплющенность также описывают в терминах соотношения толщина/наименьший диаметр сплющенной конфигурации по сравнению с несплющенной конфигурацией, выраженного в % толщины по отношению к соотношению толщина/наименьший диаметр для несплющенной конфигурации, если начальная форма является несферической, или в % толщины по отношению к диаметру несплющенной конфигурации, если начальная форма является сферической. Толщину измеряют с помощью прибора для измерения толщины (например, цифрового толщиномера или цифрового кронциркуля).
- 4 031873
Альтернативно тесты на разрушающее усилие или твердость таблетки можно проводить так, как это описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Chapter 89 Oral Solid Dosage Forms, pages 1633-1665, который включен здесь ссылкой. При этом используют аппарат Schleuniger, в котором таблетку/лекарственную форму помещают между парой плоскопараллельных пластин и прессуют с помощью плоских пластин таким образом, что усилие прилагается практически перпендикулярно толщине и практически вдоль оси таблетки, что приводит к уменьшению диаметра в этом K mailto:Oksana.Karpenko@gowlingwlg.com Oksana.Karpenko@gowlingwlg.com на диаметр таблетки до проведения теста на разрушающее усилие. Разрушающее усилие или твердость таблетки определяют как усилие, при котором тестированная таблетка/лекарственная форма ломается. Таблетки/лекарственные формы, которые не ломаются, а только деформируются под действием приложенной силы, считают устойчивыми к разрушению под действием этой конкретной силы.
Следующий тест для количественной оценки прочности таблеток/лекарственных форм представляет собой тест на вдавливание с использованием текстурного анализатора, такого как ТА-ХТ2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). В этом способе таблетки/лекарственные формы кладут на наковальню из нержавеющей стали со слегка вогнутой поверхностью и последовательно подвергают действию падающего зонда от текстурного анализатора ТА-8А, например зонда в виде стальных шариков диаметром 1/8 дюйма. Перед началом эксперимента таблетку располагают прямо под зондом так, чтобы падающий зонд проникал в таблетку вдоль оси, т.е. в центре таблетки, а усилие от падающего зонда было приложено практически перпендикулярно диаметру и практически вдоль оси таблетки. Вначале зонд текстурного анализатора перемещается по направлению к испытуемой таблетке с предтестовой скоростью. При контакте зонда с поверхностью таблетки и при достижении усилия срабатывания зонд начинает двигаться с тестовой скоростью и проникает внутрь таблетки. Для каждой глубины проникновения пробы, которую далее будут называть расстоянием, измеряют соответствующее усилие и суммируют данные. Когда зонд достигает нужной максимальной глубины проникновения, он изменяет направление движения и поднимается обратно с посттестовой скоростью, причем все последующие данные можно суммировать. Разрушающее усилие определяют как усилие в первом локальном максимуме, которое достигается на соответствующей диаграмме усилие/расстояние, и рассчитывают с помощью программы анализатора текстуры Texture Expert Exceed, Version 2.64 English. He связывая себя какой-либо теорией, можно считать, что в этой точке происходит структурное повреждение таблетки/лекарственной формы в виде разрушения. Однако разрушенные таблетки/лекарственные формы согласно некоторым вариантам настоящего изобретения остаются целыми, о чем свидетельствует наличие устойчивости к падающему зонду. Соответствующее расстояние в первом локальном максимуме далее называют расстоянием глубины проникновения до разрушения.
Для целей некоторых вариантов настоящего изобретения термин прочность при разрушении относится к твердости таблеток/лекарственных форм, которую предпочтительно определять с помощью аппарата Schleuniger, а термин разрушающее усилие отражает прочность таблеток/лекарственных форм, которую предпочтительно определять в тесте на вдавливание с помощью текстурного анализатора.
Следующим параметром матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, который можно оценить по результатам описанного выше теста на вдавливание, является нагрузка на матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание, как описано выше. Величина нагрузки соответствует интегральному усилию на все расстояние.
Термин устойчивый к разрушению для целей некоторых вариантов настоящего изобретения относят к лекарственным формам, которые можно по меньшей мере сплющить с помощью настольного пресса, как описано выше, без разрушения не более чем примерно на 60% толщины, более предпочтительно не более чем примерно на 50% толщины, более предпочтительно не более чем примерно на 40% толщины, даже более предпочтительно не более чем примерно на 30% толщины и наиболее предпочтительно не более чем примерно на 20% толщины, 10% толщины или 5% толщины.
Для целей некоторых вариантов настоящего изобретения лекарственные формы считают устойчивыми к экстракции спиртом, если соответствующие лекарственные формы обеспечивают такую скорость растворения in vitro, определенную на USP Аппарате 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (SGF) с 40% этанолом при 37°C, что процент активного вещества, выделившегося за 0.5 ч, предпочтительно за 0.5 и 0.75 ч, более предпочтительно за 0.5, 0.75 и 1 ч, даже более предпочтительно за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч и наиболее предпочтительно за 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов или предпочтительно не более чем примерно на 15% пунктов в каждый из указанных отрезков времени от соответствующей скорости растворения in vitro, определенной на USP Аппарате 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (SGF) при 37°C без этанола.
Термин устойчивость к разрушению для целей настоящего изобретения относится к лекарственным формам, которые, по меньшей мере, устойчивы к разрушению или устойчивы к экстракции спиртом, предпочтительно к тому и другому, как описано выше, и могут иметь другие параметры устойчивости.
Для целей настоящего изобретения термин активный ингредиент относят к фармацевтически ак
- 5 031873 тивному веществу, которое включает все без ограничения опиоидные анальгетики.
Для целей настоящего изобретения термин опиоидный анальгетик включает отдельные соединения или композиции соединений, которые выбирают из группы опиоидов и которые оказывают анальгезирующий эффект. К их числу относятся один опиоидный агонист или комбинация опиоидных агонистов, один смешанный опиоидный агонист-антагонист или комбинация смешанных опиоидных агонистов-антагонистов или часть опиоидных агонистов и одного или нескольких опиоидных антагонистов, а также стереоизомеры, простые или сложные эфиры, соли, их гидраты и сольваты, композиции из любых указанных выше соединений и т.п.
Описанное здесь изобретение конкретно относится к использованию опиоидных анальгетиков в форме любых фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глютамат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N.N'-дибензилэтилендиамина и т.п.
Опиоиды, используемые согласно настоящему изобретению, могут содержать один или несколько асимметрических центров и могут включать энантиомеры, диастереомеры или другие стереоизомерные формы. Настоящее изобретение также предполагает включить использование всех возможных форм, а также их рацемических и расщепленных форм и их смесей. В случае, если описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, то будут включены как Е, так и Z геометрические изомеры. Все таутомеры будут также включены в настоящее изобретение.
Использованный здесь термин стереомеры является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией их атомов. Он включает энантиомеры и изомеры соединений, содержащих более одного хирального центра, которые не являются зеркальным отображением друг друга (диастереоизомеры).
Термин хиральный центр относится к атому углерода, с которым соединены четыре разных группы.
Термин энантиомер или энантиомерный относится к молекуле, которая не совпадает с ее зеркальным изображением и, следовательно, оптически активна, причем энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное отображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.
Термин рацемический относится к оптически не активной смеси равных частей энантиомеров.
Термин расщепление относится к разделению, или концентрированию, или удалению одной из двух энантиомерных форм молекулы.
Опиоидные агонисты, используемые в настоящем изобретении, включают кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных ингредиентов.
В некоторых вариантах используют, например, комбинацию оксикодона HCl и налоксона HCl в соотношении 2:1.
В некоторых вариантах опиоидный анальгетик представляет собой гидроморфон или оксиморфон или их соль, например гидрохлорид. Лекарственная форма содержит примерно 1-100 мг гидроморфон гидрохлорида или примерно 5-500 мг оксиморфон гидрохлорида. При использовании других солей, производных или форм можно использовать эквимолярные количества любых других фармацевтически приемлемых солей или производных или форм, включая, но не ограничиваясь ими, гидраты и сольваты или свободные основания. Лекарственная форма содержит, например, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60, 80, 90, 120 или 160 мг оксикодон гидрохлорида или эквимолярные количества любой другой фармацевтически приемлемой соли, производного или формы, включая, но не ограничиваясь ими, гидраты и сольваты или свободные основания. Лекарственная форма содержит, например, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60, 80, 90, 120 или 160 мг оксиморфон гидрохлорида или эквимолярные количества любой другой фармацевтически приемлемой соли, производного или формы, включая, но не ограничиваясь ими, гидраты и сольваты или свободные основания. Лекарственная форма содержит, например, 2, 4, 8, 12, 16, 24, 32, 48 или 64 мг гидроморфон гидрохлорида или эквимолярные количества любой другой фармацевтически приемлемой соли, производного или формы, включая, но не ограничиваясь ими, гидраты и сольваты или свободные основания.
В патентах WO 2005/097801 А1, США 7129248 В2 и США 2006/0173029 А1, которые все включены здесь ссылками, описан способ получения оксикодон гидрохлорида с концентрацией 14гидроксикодеинона менее примерно 25 м.д., предпочтительно менее примерно 15 м.д., менее примерно 10 м.д. или менее примерно 5 м.д., более предпочтительно менее примерно 2 м.д., менее примерно 1 м.д.,
- 6 031873 менее примерно 0.5 м.д. или менее примерно 0.25 м.д.
Использованный здесь термин м.д. означает миллионная доля. Относительно 14гидроксикодеинона м.д. означает миллионную долю 14-гидроксикодеинона в конкретном образце.
Концентрацию 14-гидроксикодеинона можно определить любым способом, известным в данной области, предпочтительно методом ВЭЖХ с УФ-детектированием.
В некоторых других вариантах согласно данному изобретению можно использовать другие терапевтически активные ингредиенты либо в комбинации с опиоидами, либо вместо опиоидов. Примеры таких терапевтически активных ингредиентов включают антигистаминовые препараты (например, дименгидринат, дифенгидрамин, хлорфенирамин и дексхлорфенирамин малеат), нестероидные противовоспалительные ингредиенты (например, напроксин, диклофенак, индометацин, ибупрофен, сулиндак, ингибиторы Кокс-2) и ацетаминофен, противорвотные средства (например, метохлопрамид, метилналтрексон), антиэпилептики (например, фенитоин, мепробамат и нитразепам), сосудорасширяющие средства (например, нифедипин, папаверин, дилтиазем и никардипин), противокашлевые и отхаркивающие средства (например, кодеин фосфат), антиастматические средства (например, теофиллин), антациды, противоспазматические средства (например, атропин, скополамин), антидиабетические средства (например, инсулин), диуретики (например, этакриновая кислота, бендрофлутиазид), антигипотензивные средства (например, пропранолол, клонидин), антигипертензивные средства (например, клонидин, метилдопа), бронхорасширяющие средства (например, албутерол), стероиды (например, гидрокортизон, триамцинолон, преднизон), антибиотики (например, тетрациклин), противогеморроидальные средства, гипнотики, психотропные, антидиарейные, миколитики, седативные, противоотечные средства (например, псевдоэфедрин), слабительные, витамины, стимуляторы (включая подавляющие аппетит типа фенилпропаноламина) и каннабиоиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
В некоторых вариантах изобретение относится к использованию в качестве активных ингредиентов ингибиторов Кокс-2 в комбинации с опиоидными анальгетиками или вместо опиоидных анальгетиков, например, ингибиторов Кокс-2, таких как мелоксикам (4-гидрокси-2-метил-Н-(5-метил-2-тиазолил)-2Н1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид), как описано в патенте США сериальный № 10/056347 и 11/825938, который включен здесь ссылкой, набуметон (4-(6-метокси-2-нафтил)-2-бутанон), как описано в патенте США сериальный № 10/056348, который включен ссылкой, целекоксиб (4-[5-(4-метилфенил)3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид), как описано в патенте США сериальный № 11/698394, который включен здесь ссылкой, нимесулид (Х-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид), как описано в патенте США сериальный № 10/057630, который включен здесь ссылкой, и И-[3-(формиламино)-4-оксо-6-фенокси-4Н-1-бензопиран-7-ил]метансульфонамид (Т-614), как описано в патенте США сериальный № 10/057632, который включен здесь ссылкой.
Настоящее изобретение также относится к лекарственным формам, в которых используют такие активные ингредиенты как, например, бензодиазепины, барбитураты или амфетамины. Их можно объединять с соответствующими антагонистами.
Термин бензодиазепины относится к бензодиазепинам и лекарствам, которые являются производными бензодиазепина и способны подавлять центральную нервную систему. Бензодиазепины включают, но не ограничиваются ими, альпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, халазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты и смеси. Антагонисты бензодиазепина, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, флумазенил, а также его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Барбитураты относятся к седативно-гипнотическим лекарствам, полученным из барбитуровой кислоты (2,4,6,-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают, но не ограничиваются ими, амобарбитал, апробарботал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и также смеси их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов. Антагонисты барбитуратов, которые можно использовать в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, амфетамины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Стимуляторы относятся к лекарствам, которые стимулируют центральную нервную систему. Стимуляторы включают, но не ограничиваются ими, амфетамины, такие как амфетамин, комплекс декстроамфетаминовой смолы, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты и их смеси. Антагонисты стимуляторов, которые можно использовать в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, бензодиазепины, а также описанные здесь их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблеток из примера 2.1 до (слева) и после (справа) теста на прочность к разрушению на аппарате Schleuniger Model 6D.
Фиг. 2 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблеток из примера 2.2 до (слева) и после (справа) теста на прочность к разрушению на аппарате Schleuniger Model 6D.
Фиг. 3 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблеток из примера 2.3 перед (слева) и
- 7 031873 после (справа) после теста на прочность к разрушению на аппарате Schleuniger Model 6D.
Фиг. 4 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 2.1 после сплющивания с помощью настольного лабораторного пресса Carver (модель #3912).
Фиг. 5 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 2.2 после сплющивания с помощью настольного лабораторного пресса Carver (модель #3912).
Фиг. 6 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 2.3 после сплющивания с помощью настольного лабораторного пресса Carver (модель #3912).
Фиг. 7 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 2.1 после 10 ударов ручным молотком.
Фиг. 8 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 2.2 после 10 ударов ручным молотком.
Фиг. 9 представляет собой вид сверху (вдоль оси таблетки) таблетки из примера 2.3 после 10 ударов собой собой собой собой собой диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль диаграмму, изображающую температурный профиль способа способа способа способа способа отверотверотверотверотверручным молотком.
Фиг. 10 представляет ждения из примера 6.1.
Фиг. 11 представляет ждения из примера 6.2.
Фиг. 12 представляет ждения из примера 6.3.
Фиг. 13 представляет ждения из примера 6.4.
Фиг. 14 представляет ждения из примера 6.5.
На фиг. 15 показана средняя концентрация оксикодона в плазме в зависимости от временного профиля в линейном масштабе [совокупность: полный анализ, статус (после еды)] согласно примеру 9.
На фиг. 16 показана средняя концентрация оксикодона в плазме в зависимости от временного профиля в логарифмическом масштабе [совокупность: полный анализ, статус (после еды)] согласно примеру 9.
На фиг. 17 показана средняя концентрация оксикодона в плазме в зависимости от временного профиля в линейном масштабе [совокупность: полный анализ, статус (после еды)] согласно примеру 9.
На фиг. 18 показана средняя концентрация оксикодона в плазме в зависимости от временного профиля в логарифмическом масштабе [совокупность: полный анализ, статус (после еды)] согласно примеру 9.
На фиг. 19 показан типичный вид разрушенных таблеток OxyContin™ 10 мг и таблеток из примера 2.2 согласно примеру 10.
На фиг. 20 показан типичный вид размолотых 10 мг таблеток из примера 2.2 и таблеток OxyContin™ до и после растворения в течение 45 мин согласно примеру 10.
На фиг. 21 показаны профили растворения размолотой 10 мг таблетки из примера 2.2 и таблеток разрушенного OxyContin™ 10 мг согласно примеру 10.
На фиг. 22 показаны графики распределения частиц по размерам в размолотых таблетках (таблетки OxyContin™ 10 мг из примеров 2.2 и примера 6.5) согласно примеру 10.
Подробное описание
Твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения с пролонгированным высвобождением по изобретению может быть получена следующими способами.
Твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения с пролонгированным высвобождением по изобретению может быть получена способом, включающим по меньшей мере стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением; и (c) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения путем нагревания матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением до температуры, которая является, по меньшей мере, температурой размягчения указанного полиэтиленоксида, в течение по меньшей мере примерно 1 мин.
Предпочтительно проводить отверждение при атмосферном давлении.
В одном варианте способ получения твердой лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением включает по меньшей мере стадии:
(а) объединение по меньшей мере
- 8 031873 (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением; и (c) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее, по меньшей мере, стадию отверждения путем нагревания матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением до температуры, которая является, по меньшей мере, температурой размягчения указанного полиэтиленоксида, в течение по меньшей мере примерно 5 мин.
Предпочтительно проводить отверждение при атмосферном давлении. В некоторых вариантах способ получения твердой лекарственной формы для перорального введения с пролонгированным высвобождением включает по меньшей мере стадии:
(a) объединение по меньшей мере (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением; и (c) отверждение указанной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, включающее по меньшей мере стадию отверждения, на которой указанный полиэтиленоксид, по меньшей мере, частично плавится.
Предпочтительно проводить отверждение при атмосферном давлении.
В некоторых вариантах композицию формуют на стадии b) в матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в виде таблеток. Для формования матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением в виде таблетки можно использовать прямое прессование. Прямое прессование является эффективным и простым способом формования таблеток, при котором можно избежать таких стадий способа, как влажная грануляция. Однако можно использовать и другие способы получения таблеток, известные в данной области, такие как влажная грануляция и последующее прессование гранул в форме таблеток.
В одном варианте отверждение матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением на стадии с) включает, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой высокомолекулярный полиэтиленоксид в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением, по меньшей мере, частично плавится. Например, плавится по меньшей мере примерно 20% или по меньшей мере примерно 30% высокомолекулярного полиэтиленоксида в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением. Предпочтительно, чтобы плавилось по меньшей мере примерно 40% или по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 75% или по меньшей мере примерно 90% высокомолекулярного полиэтиленоксида в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением. В предпочтительном варианте плавится примерно 100% высокомолекулярного полиэтиленоксида.
В других вариантах отверждение матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением на стадии с) включает, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до повышенной температуры в течение определенного периода времени. В таких вариантах температуры, используемые на стадии с), т.е. температуры отверждения, достигают, по меньшей мере, температуры размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида. Не связывая себя какой-либо теорией, можно полагать, что отверждение при температуре, которая близка к температуре размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, вызовет, по меньшей мере, прилипание частиц полиэтиленоксида друг к другу или даже их слипание. Согласно вариантам температура отверждения составляет по меньшей мере примерно 60°C, или по меньшей мере примерно 62°C, или находится в интервалах примерно 62-90°C, или примерно 62-85°C, или примерно 62-80°C, или примерно 65-90°C, или примерно 65-85°C, или примерно 65-80°C. Предпочтительно, чтобы температура отверждения находилась в интервале примерно 68-90°C, или примерно 68-85°C, или примерно 68-80°C, более предпочтительно примерно 70-90°C, или примерно 70-85°C, или примерно 70-80°C, наиболее предпочтительно примерно 72-90°C, или примерно 72-85°C, или примерно 72-80°C. Температура отверждения может быть по меньшей мере примерно 60°C или по меньшей мере 62°C, но менее примерно 90°C или менее примерно 80°C. Предпочтительно, чтобы она находилась в интервале примерно 62-72°C, в частности примерно 68-72°C. Предпочтительно, чтобы температура отверждения была равна, по меньшей мере, нижнему пределу интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида или по меньшей мере примерно 62-68°C. Более предпочтительно, чтобы температура отверждения была внутри интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида или по меньшей мере примерно 70°C. Даже более предпочтительно, чтобы температура отверждения была равна по меньшей мере верхнему пределу интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида или по меньшей мере примерно 72°C. В альтернативном варианте температура отверждения может быть
- 9 031873 выше верхнего предела интервала размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например температура отверждения составляет по меньшей мере примерно 75°C или по меньшей мере примерно 80°C.
В тех вариантах, в которых отверждение матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением на стадии с) включает, по меньшей мере, стадию отверждения, на которой матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением нагревают до повышенной температуры в течение определенного периода времени, этот период времени далее называют временем отверждения. Для определения времени отверждения устанавливают начальный и конечный моменты стадии отверждения. Для целей настоящего изобретения начальный момент стадии отверждения определяют как момент достижения температуры отверждения.
В некоторых вариантах на температурном профиле стадии отверждения имеется плато между начальной и конечной точками отверждения. В таких вариантах конечный момент стадии отверждения определяют как момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, например снижают нагрев, и/или начинают следующую стадию охлаждения, и температура падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°C и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°C. По достижении температуры отверждения, т.е. в начале стадии отверждения, в ходе стадии отверждения могут наблюдаться отклонения от температуры отверждения. Такие отклонения допустимы, если они не превышают примерно ±10°C, предпочтительно примерно ±6°C и более предпочтительно примерно ±3°C. Например, когда надо поддерживать температуру отверждения по меньшей мере примерно 75°C, измеряемая температура может временно возрастать до значения примерно 85°C, предпочтительно примерно 81°C и более предпочтительно примерно 78°C, а также измеряемая температура может падать до значения примерно 65°C, предпочтительно примерно 69°C и более предпочтительно примерно 72°C. В случаях более заметного падения температуры и/или в случае, когда температура падает ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°C, стадия отверждения останавливается, т.е. достигается конечный момент. Отверждение можно начать заново путем подъема температуры до температуры отверждения.
В других вариантах температурный профиль стадии отверждения между начальным и конечным моментами стадии отверждения имеет форму параболы или треугольника. Это означает, что после начального момента, т.е. времени начала стадии отверждения, температура возрастает и достигает максимума, а затем снижается. В таких вариантах конечный момент определяют как момент времени, когда температура падает ниже температуры отверждения.
В этом контексте следует отметить, что для характеризации температуры отверждения в зависимости от типа аппарата для отверждения, который далее будут называть устройством для отверждения, можно измерять разные температуры.
В некоторых вариантах стадию отверждения можно проводить в сушильном шкафу. В таких вариантах измеряют температуру в сушильном шкафу. Когда стадия отверждения протекает в сушильном шкафу, то температуру отверждения определяют как заданную температуру внутри сушильного шкафа и началом стадии отверждения считают тот момент, когда температура достигает температуры отверждения. Конечным моментом стадии отверждения считают (1) тот момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и затем температура в сушильном шкафу падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°C и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°C на плато температурного профиля, или (2) момент времени, когда температура внутри сушильного шкафа падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась тогда, когда температура внутри сушильного шкафа достигает температуры отверждения - по меньшей мере примерно 62°C, по меньшей мере примерно 68°C или по меньшей мере примерно 70°C, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C. В предпочтительных вариантах температурный профиль в ходе стадии отверждения имеет форму плато, причем температура отверждения, т.е. температура внутри сушильного шкафа, предпочтительно составляет по меньшей мере примерно 68°C, например примерно 70°C, или примерно 72°C, или примерно 73°C или находится внутри интервала примерно 70-75°C, а время отверждения предпочтительно находится в интервале от примерно 30 мин до примерно 20 ч, более предпочтительно от примерно 30 мин до примерно 15 ч, или от примерно 30 мин до примерно 4 ч, или от примерно 30 мин до примерно 2 ч. Наиболее предпочтительно, чтобы время отверждения находилось в интервале от примерно 30 мин до примерно 90 мин.
В некоторых других вариантах отверждение проводят в устройствах для отверждения, которые нагревают током воздуха с подачей нагретого воздуха (на входе) и его отводом, типа, например, дражировочного котла или кипящего слоя. Такие устройства для отверждения далее называют устройствами для отверждения с конвекцией. В таких устройствах для отверждения возможно замерять температуру входящего воздуха, т.е. температуру нагретого воздуха, входящего в устройство для отверждения с конвекцией, и/или температуру уходящего воздуха, т.е. температуру воздуха, покидающего устройство для отверждения с конвекцией. Можно также определять или, по меньшей мере, устанавливать температуру
- 10 031873 препаратов внутри устройства для отверждения с конвекцией во время стадии отверждения, например, с помощью инфракрасных приборов для измерения температуры, таких как ИК-пирометр, или с помощью датчиков температуры внутри устройства для отверждения, помещенных рядом с матричными формами препаратов с пролонгированным высвобождением. На основании этого при проведении стадии отверждения в устройстве для отверждения с конвекцией можно определить температуру отверждения и измерить время отверждения следующим образом.
В одном варианте при измерении времени отверждения способом 1 температуру отверждения определяют как заданную температуру подаваемого воздуха, и началом стадии отверждения считают момент времени, когда температура подаваемого воздуха достигает температуры отверждения. Концом стадии отверждения считают (1) момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают и температура подаваемого воздуха затем падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°C и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°C, на плато температурного профиля или (2) момент времени, когда температура подаваемого воздуха падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась по способу 1, когда температура подаваемого воздуха достигает температуры отверждения - по меньшей мере примерно 62°C, по меньшей мере примерно 68°C или по меньшей мере примерно 70°C, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C. В предпочтительном варианте температурный профиль во время стадии отверждения имеет вид плато, причем предпочтительно, чтобы температура отверждения, т.е. заданная температура подаваемого воздуха, составляла по меньшей мере примерно 72°C, например примерно 75°C, и предпочтительно, чтобы время отверждения, определенное по способу 1, находилось в интервале от примерно 15 мин до примерно 2 ч, например примерно от 30 мин до примерно 1 ч.
В другом варианте, в котором время отверждения определяют по способу 2, температуру отверждения определяют как заданную температуру отходящего воздуха, и началом стадии отверждения считают момент времени, когда температура отходящего воздуха достигает температуры отверждения. Концом стадии отверждения считают (1) момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и затем температура отходящего воздуха падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°C и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°C, на плато температурного профиля, или (2) момент времени, когда температура отходящего воздуха падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась по способу 2, когда температура отходящего воздуха достигает температуры отверждения - по меньшей мере примерно 62°C, по меньшей мере примерно 68°C или по меньшей мере примерно 70°C, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C. В предпочтительных вариантах температурный профиль во время стадии отверждения имеет вид плато, причем предпочтительно, чтобы температура отверждения, т.е. заданная температура отходящего воздуха, составляла по меньшей мере примерно 68°C, по меньшей мере примерно 70°C или по меньшей мере примерно 72°C, например заданная температура отходящего воздуха составляет примерно 68°C, примерно 70°C, примерно 72°C, примерно 75°C или примерно 78°C, причем предпочтительно, чтобы время отверждения, определенное по способу 2, находилось в интервале от примерно 1 мин до примерно 2 ч, предпочтительно от примерно 5 мин до примерно 90 мин, например время отверждения составляет примерно 5 мин, примерно 10 мин, примерно 15 мин, примерно 30 мин, примерно 60 мин, примерно 70 мин, примерно 75 мин или примерно 90 мин. В более предпочтительном варианте время отверждения, которое определяют по способу 2, находится в интервале от примерно 15 мин до примерно 1 ч.
В следующем варианте, в котором время отверждения определяют по способу 3, температуру отверждения определяют как заданную температуру матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением, и начало стадии отверждения определяют как момент времени, когда температура матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением, которую можно определить с помощью, например, ИК-пирометра, достигает температуры отверждения. Конец стадии отверждения определяют как (1) момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и затем температура матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°C и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°C, на плато температурного профиля, или (2) момент времени, когда температура матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась по способу 3, когда температура матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением достигает температуры отверждения, равной по меньшей мере примерно 62°C, по меньшей мере примерно 68°C или по меньшей мере примерно 70°C, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C. В еще одном варианте, в котором время отверждения определяют по способу 4, температуру отверждения определяют как заданную температуру, измеренную с помощью датчика температуры, на
- 11 031873 пример проволочной термопары, помещенной внутри устройства для отверждения рядом с матричными формами препарата с пролонгированным высвобождением; при этом начало стадии отверждения определяют как момент времени, когда температура, измеренная с помощью датчика температуры внутри устройства для отверждения рядом с матричными формами препарата с пролонгированным высвобождением, достигает температуры отверждения. Конец стадии отверждения определяют как (1) момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и затем температура, измеренная с помощью датчика температуры, падает ниже температуры отверждения более чем примерно на 10°C и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°C, на плато температурного профиля, или (2) момент времени, когда температура, измеренная с помощью датчика температуры, падает ниже температуры отверждения на параболическом или треугольном температурном профиле. Предпочтительно, чтобы стадия отверждения начиналась по способу 4, когда температура, измеренная с помощью датчика температуры внутри устройства для отверждения рядом с матричными формами препарата с пролонгированным высвобождением, достигает температуры отверждения по меньшей мере примерно 62°C, по меньшей мере примерно 68°C или по меньшей мере примерно 70°C, более предпочтительно по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C. В предпочтительном варианте температурный профиль во время стадии отверждения имеет форму плато, причем предпочтительно, чтобы температура отверждения, т.е. заданная температура, измеренная с помощью датчика температуры внутри устройства для отверждения рядом с матричными формами препарата с пролонгированным высвобождением, составляла по меньшей мере примерно 68°C, например примерно 70°C, и предпочтительно, чтобы время отверждения, которое определяют по способу 4, находилось в интервале от примерно 15 мин до примерно 2 ч, например время отверждения составляет примерно 60 мин или примерно 90 мин.
Если отверждение проводят в конвекционном устройстве для отверждения, время отверждения можно определить любым из способов 1, 2, 3 или 4. В предпочтительном варианте время отверждения определяют по способу 2.
В некоторых вариантах температуру отверждения определяют как заданный температурный интервал, например температуру отверждения определяют как заданный интервал температур, например, подаваемого воздуха или заданный интервал температур отходящего воздуха. В таких вариантах начало стадии отверждения определяют как момент времени, при котором достигается нижний предел заданного интервала температур, а конец стадии отверждения определяют как момент времени, когда нагревание прекращают или, по меньшей мере, уменьшают, и температура последовательно падает ниже нижнего предела заданного интервала температур более чем примерно на 10°C и/или ниже нижнего предела интервала температур размягчения высокомолекулярного полиэтиленоксида, например ниже примерно 62°C.
Время отверждения, т.е. период времени, в течение которого матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением доводят до температуры отверждения, которую можно определить, например, способами 1, 2, 3 и 4, как описано выше, составляет по меньшей мере примерно 1 мин или по меньшей мере примерно 5 мин. Время отверждения может варьироваться от примерно 1 мин до примерно 24 ч, или от примерно 5 мин до примерно 20 ч, или от примерно 10 мин до примерно 15 ч, или от примерно 15 мин до примерно 10 ч, или от примерно 30 мин до примерно 5 ч в зависимости от конкретной композиции и от препарата и температуры отверждения. Параметр композиции, время отверждения и температуру отверждения выбирают такими, чтобы достичь указанной устойчивости к разрушению. Согласно некоторым вариантам время отверждения варьируют от примерно 15 мин до примерно 30 мин. Согласно другим вариантам, в которых температура отверждения составляет по меньшей мере примерно 60°C или по меньшей мере примерно 62°C, предпочтительно по меньшей мере примерно 68°C, по меньшей мере примерно 70°C, по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C или варьируется от примерно 62°C до примерно 85°C или от примерно 65°C до примерно 85°C, предпочтительно, чтобы время отверждения составляло по меньшей мере примерно 15 мин, по меньшей мере примерно 30 мин, по меньшей мере примерно 60 мин, по меньшей мере примерно 75 мин, по меньшей мере примерно 90 мин или примерно 120 мин. В предпочтительных вариантах, в которых температура отверждения составляет, например, по меньшей мере примерно 62°C, по меньшей мере примерно 68°C или по меньшей мере примерно 70°C, предпочтительно по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C или варьируется от примерно 62°C до примерно 80°C, от примерно 65°C до примерно 80°C, от примерно 68°C до примерно 80°C, от примерно 70°C до примерно 80°C или от примерно 72°C до примерно 80°C, предпочтительно, чтобы время отверждения составляло по меньшей мере примерно 1 мин или по меньшей мере примерно 5 мин. Более предпочтительно, чтобы время отверждения составляло по меньшей мере примерно 10 мин, по меньшей мере примерно 15 мин или по меньшей мере примерно 30 мин. В некоторых таких вариантах время отверждения можно выбрать по возможности коротким, но достичь нужной устойчивости к разрушению. Например, предпочтительно, чтобы время отверждения не превышало примерно 5 ч, более предпочтительно оно не должно превышать примерно 3 ч и наиболее предпочтительно, чтобы оно не превышало примерно 2 ч. Предпочтительно, чтобы время отверждения находилось в интервале от примерно 1 мин до примерно 5 ч, от примерно 5 мин до примерно 3 ч, от
- 12 031873 примерно 15 мин до примерно 2 ч или от примерно 15 мин до примерно 1 ч. Любая комбинация температур отверждения и времен отверждения, как описано здесь, находится в объеме настоящего изобретения.
В некоторых вариантах композицию только доводят до температуры отверждения, пока высокомолекулярный полиэтиленоксид, присутствующий в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением, не достигнет температуры размягчения и/или, по меньшей мере, частично не расплавится. В некоторых таких вариантах время отверждения может быть менее примерно 5 мин, например время отверждения может варьироваться от примерно 0 мин до примерно 3 ч, или от примерно 1 мин до примерно 2 ч, или от примерно 2 мин до примерно 1 ч. Возможно быстрое отверждение, если выбрать устройство для отверждения, в котором можно быстро нагреть высокомолекулярный полиэтиленоксид в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением, по меньшей мере до температуры размягчения, так чтобы высокомолекулярный полиэтиленоксид, по меньшей мере, частично расплавился. Такими устройствами для отверждения являются, например, микроволновые печи, ультразвуковые устройства, аппараты со световым обучением, такие как аппараты с УФ-облучением, микроволновые (СВЧ)-печи или любые способы, известные специалистам в данной области.
Специалистам известно, что размер матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением может определять необходимое время отверждения и температуру отверждения, которые приводят к нужной устойчивости к разрушению. Не связывая себя какой-либо теорией, можно считать, что в случае крупной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, такой как большая таблетка, необходим более длинный период отверждения для передачи тепла внутрь препарата, чем в случае соответствующего препарата меньшего размера. Более высокая температура повышает скорость теплопередачи и в результате уменьшает необходимое время отверждения.
Стадию отверждения с) можно проводить в сушильном шкафу. Лучше проводить стадию отверждения с) в движущемся слое матричных форм препарата с пролонгированным высвобождением, как, например, в дражировочном котле. Дражировочный котел позволяет проводить стадию отверждения в периодическом режиме с последующей стадией нанесения покрытия без переноса лекарственных форм, например таблеток. Такой способ может включать стадии:
(a) объединение (1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000 и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента с образованием композиции;
(b) формование указанной композиции с образованием матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением в форме таблетки прямым прессованием;
(c) отверждение указанной таблетки нагреванием движущегося слоя таблеток до температуры примерно 62-90°C, предпочтительно примерно 70-90°C в течение по меньшей мере примерно 1 мин или по меньшей мере 5 мин, предпочтительно по меньшей мере примерно 30 мин в дражировочном котле и последовательным охлаждением слоя движущихся таблеток до температуры ниже примерно 50°C;
и затем (d) нанесение покрытия на лекарственную форму в указанном дражировочном котле.
В некоторых вариантах после стадии d) нанесения покрытия на лекарственную форму можно проводить еще одну стадию отверждения. Дополнительную стадию отверждения можно проводить так же, как стадию с). В некоторых таких вариантах предпочтительно, чтобы температура отверждения дополнительной стадии составляла по меньшей мере примерно 70°C, по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C, а время отверждения находилось в интервале от примерно 15 мин до примерно 1 ч, например примерно 30 мин.
В некоторых вариантах в композицию добавляют антиоксидант, например ВНТ (бутилированный гидрокситолуол).
В некоторых вариантах стадия отверждения с) приводит к уменьшению плотности матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, так что плотность отвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением оказывается ниже плотности матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением до стадии отверждения с). Предпочтительно, чтобы плотность отвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением по сравнению с неотвержденной матричной формой препарата с пролонгированным высвобождением была ниже по меньшей мере примерно на 0.5%. Более предпочтительно, чтобы плотность отвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением по сравнению с плотностью неотвержденной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением была ниже по меньшей мере примерно на 0.7%, по меньшей мере примерно 0.8%, по меньшей мере примерно 1.0%, по меньшей мере примерно 2.0% или по меньшей мере примерно 2.5%. Не связывая себя какой-либо теорией, можно полагать, что благодаря отсутствию повышенного давления на стадии с) матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением расширяется, что приводит к уменьшению плотности.
Согласно следующему аспекту изобретения плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением в твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, предпочтительно содержащей оксикодон HCl в качестве активного ингредиен- 13 031873 та, равна или менее примерно 1.20 г/см3. Предпочтительно, чтобы она была равна или меньше примерно 1.19 г/см3, равна или меньше примерно 1.18 г/см3 или равна или меньше примерно 1.17 г/см3. Например, плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением находится в интервале примерно 1.10-1.20 г/см3, примерно 1.11-1.20 г/см3 или примерно 1.11-1.19 г/см3. Предпочтительно, чтобы она находилась в интервале примерно 1.12-1.19 г/см3 или примерно 1.13-1.19 г/см3, более предпочтительно примерно 1.13-1.18 г/см3.
Плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением предпочтительно определять по принципу Архимеда с помощью жидкости с известной плотностью (ρ0). Матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением сначала взвешивают на воздухе, затем пропитывают жидкостью и взвешивают. Из этих двух взвешиваний плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением ρ можно определить по уравнению где ρ - плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, А - масса матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением на воздухе, В - масса матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, смоченной жидкостью, и ρ0 - плотность жидкости при данной температуре. Подходящей жидкостью с известной плотностью ρ0 является, например, гексан.
Предпочтительно определять плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением с помощью весов Top-loading Mettler Toledo Model # AB 135-S/FACT, Serial # 1127430072 и комплекта для определения плотности 33360. Предпочтительно использовать гексан в качестве жидкости с известной плотностью ρ0.
Приведенные в описании значения плотности соответствуют плотности матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением при комнатной температуре.
Предпочтительно относить плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением к плотности препарата без покрытия, например к плотности внутренней таблетки. В тех вариантах, где матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением содержит покрытие, например, когда она уже прошла стадию нанесения покрытия d) после стадии отверждения с), предпочтительно определять плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением до стадии нанесения покрытия или удалять покрытие из матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением с покрытием и затем определять плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением без покрытия.
В описанных выше вариантах можно использовать высокомолекулярный полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000.
В тех вариантах, когда композиция содержит также по меньшей мере один низкомолекулярный полиэтиленоксид, можно использовать такие полиэтиленоксиды с примерной молекулярной массой по данным реологии менее 1000000, например полиэтиленоксиды с молекулярной массой по данным реологии примерно 100000-900000. Добавку таких низкомолекулярных полиэтиленоксидов можно использовать для конкретного регулирования скорости высвобождения, например, для увеличения скорости высвобождения препарата или для замедления этого процесса в некоторых специальных целях. В таких вариантах можно использовать по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой примерно 100000 по данным реологии.
В некоторых таких вариантах композиция содержит по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии по меньшей мере примерно 1000000 и по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии менее 1000000, причем композиция содержит по меньшей мере примерно 10 мас.% или по меньшей мере примерно 20 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии менее примерно 1000000. В некоторых таких вариантах температура отверждения составляет менее примерно 80°C или даже менее примерно 77°C.
В некоторых вариантах общее содержание полиэтиленоксида в композиции составляет по меньшей мере примерно 80 мас.%. Не связывая себя какой-либо теорией, можно считать, что высокие концентрации полиэтиленоксида повышают устойчивость к разрушению, как описано выше, т.е. увеличивают прочность при разрушении, и устойчивость к экстракции спиртом. Согласно некоторым таким вариантам активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид, и композиция содержит более примерно 5 мас.% оксикодон гидрохлорида.
В некоторых таких вариантах содержание в композиции по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000 составляет по меньшей мере примерно 80 мас.%. В некоторых вариантах содержание в композиции по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000 составляет по меньшей мере примерно 85 мас.% или по меньшей мере примерно 90 мас.%. В таких вариантах можно использовать полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии по меньшей мере примерно 4000000 или по меньшей мере 7000000. В некоторых таких вариантах активный ингредиент представляет собой окси- 14 031873 кодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид, хотя согласно этому аспекту изобретения можно использовать и другие активные ингредиенты, и композиция будет содержать более примерно 5 мас.% оксикодон гидрохлорида или гидроморфон гидрохлорида.
В некоторых вариантах, когда количество лекарства в композиции составляет по меньшей мере примерно 20 мас.%, полиэтиленоксид может составлять всего примерно 75 мас.%. В другом варианте, когда количество лекарства в композиции находится в интервале примерно 25-35 мас.%, полиэтиленоксид может составлять примерно 65-75 мас.%. Например, в вариантах, когда количество лекарства в композиции составляет примерно 32 мас.%, полиэтиленоксид может составлять примерно 67 мас.%.
В некоторых вариантах изобретения во время или после осуществления способа отверждения/стадии отверждения добавляют стеарат магния, с тем чтобы избежать слипания таблеток. В некоторых таких вариантах стеарат магния добавляют в конце процесса отверждения/стадии отверждения перед охлаждением таблеток или во время охлаждения таблеток. Другими реагентами против слипания могли бы быть тальк, оксид кремния, коллоидный диоксид кремния, стеарат кальция, воск карнаубы, длинноцепные жирные спирты и воски, такие как стеариновая кислота и стеариловый спирт, минеральное масло, парафин, микрокристаллическая целлюлоза, глицерин, пропиленгликоль и полипропиленгликоль. Наряду с этим или альтернативно нанесение покрытия можно начинать при высокой температуре.
В некоторых вариантах, когда стадию отверждения с) проводят в дражировочном котле, слипания таблеток можно избежать или слипшиеся таблетки можно разделить путем увеличения скорости вращения котла во время или после стадии отверждения, причем в последнем случае, например, до или во время охлаждения таблеток. Скорость вращения котла увеличивают до такой, при которой все таблетки разделяются и не слипаются.
В некоторых вариантах изобретения начальное пленочное покрытие или часть пленочного покрытия наносят до проведения стадии отверждения с). Это пленочное покрытие образует оболочку для матричных форм препаратов с пролонгированным высвобождением или таблеток, которая функционирует как антиадгезив, т.е. помогает избежать слипания препаратов или таблеток. В некоторых таких вариантах пленочное покрытие, которое наносят до стадии отверждения, представляет собой пленку Opadry. После стадии отверждения с) можно провести следующую стадию нанесения пленки. Настоящее изобретение охватывает также любые твердые лекарственные формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, получаемые по любому способу, описанному выше.
Независимо настоящее изобретение относится также к твердым лекарственным формам для перорального применения с пролонгированным высвобождением.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащим матричные формы препаратов с пролонгированным высвобождением, включающие активный ингредиент, в форме таблеток или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, так что толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения in vitro при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0.5 ч, или за 0.5 и 0.75 ч, или за 0.5, 0.75 и 1 ч, или за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч, или за 0.5, 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных частиц.
В некоторых таких вариантах таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения in vitro при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0.5 ч или за 0.5 и 0.75 ч, или за 0.5, 0.75 и 1 ч, или за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч, или за 0.5, 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов или не более чем на 15% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro несплющенных эталонной таблетки или множества эталонных частиц.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую активный ингредиент, в форме таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества
- 15 031873 частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц и несплющенная эталонная таблетка или множество эталонных частиц обеспечивают такую скорость растворения in vitro при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, при которой количество активного ингредиента, высвободившегося за 0.5 ч, составляет примерно 5-40 мас.%.
В некоторых таких вариантах таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания соответствует не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц и несплющенная эталонная таблетка или множество эталонных частиц обеспечивают такую скорость растворения in vitro при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, при которой количество активного ингредиента, высвободившегося за 0.5 ч, составляет примерно 5-40 мас.%, или примерно 5-30 мас.%, или примерно 5-20 мас.%, или примерно 10-18 мас.%.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую активный ингредиент, в форме таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества частиц после сплющивания соответствует не более чем примерно 60% толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная или несплющенная таблетка или множество сплющенных или несплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения in vitro при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF) и содержащего 40% этанол, при 37°C, при которой количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0.5 ч или за 0.5 и 0.75 ч, или за 0.5, 0.75 и 1 ч, или за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч, или за 0.5, 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем примерно на 20% пунктов в каждый момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro, определенной на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C без этанола, сплющенной или несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных сплющенных или несплющенных частиц.
В некоторых вариантах таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания соответствует не более чем примерно 60%, или не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или частиц из множества отдельных частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная и несплющенная таблетка или частица из множества частиц обеспечивают такую скорость растворения in vitro при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF) и содержащего 40% этанол, при 37°C, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0.5 ч или за 0.5 и 0.75 ч, или за 0.5, 0.75 и 1 ч, или за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч, или за 0.5, 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем примерно на 20% пунктов или не более чем примерно на 15% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro, определенной на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C без этанола, сплющенной или несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных частиц соответственно.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую активный ингредиент, в форме таблетки или множества частиц, причем таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества частиц после сплющивания соответствует не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная или несплющенная таблетка или множество сплющенных и несплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения in vitro при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF) и содержащего 40 или 0% этанола при 37°С, при которой за 0.5 ч высвобождается примерно 5-40 мас.% активного ингредиента.
В некоторых вариантах таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или частиц из множества отдельных частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная или несплю- 16 031873 щенная таблетка или множество сплющенных или несплющенных частиц обеспечивают такую скорость растворения in vitro при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF) и содержащего 40 или 0% этанола, при 37°C, при которой за 0.5 ч высвобождается примерно 5-40 мас.% активного ингредиента, или примерно 5-30 мас.%, или примерно 5-20 мас.%, или примерно 10-18 мас.% активного ингредиента.
Такие лекарственные формы можно изготовить, как описано выше.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, включающую композицию, состоящую из:
(1) по меньшей мере одного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000; и (2) по меньшей мере одного активного ингредиента, где активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных ингредиентов; и причем композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида. Композиция может также содержать по меньшей мере примерно 85-90 мас.% полиэтиленоксида. Согласно некоторым вариантам, в которых композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида, активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид, и композиция содержит более примерно 5 мас.% оксикодон гидрохлорида или гидроморфон гидрохлорида.
В некоторых из таких вариантов композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000 и (2) 8 мг гидроморфон гидрохлорида; и причем композиция содержит по меньшей мере примерно 94 мас.% полиэтиленоксида. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии по меньшей мере примерно 4000000 или 7000000 и (2) 12 мг гидроморфон гидрохлорида; и причем композиция содержит по меньшей мере примерно 92 мас.% полиэтиленоксида. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии по меньшей мере примерно 4000000 или 7000000; и (2) 32 мг гидроморфон гидрохлорида; и эта композиция содержит по меньшей мере примерно 90 мас.% полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую по меньшей мере:
(1) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных веществ;
(2) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии по меньшей мере примерно 4000000 или 7000000 и (3) дополнительно по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии менее примерно 1000000.
В некоторых таких вариантах композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида. Композиция может также содержать по меньшей мере примерно 85-90 мас.% полиэтиленоксида. Согласно некоторым таким вариантам, в которых композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% полиэтиленоксида, активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид или
- 17 031873 гидроморфон гидрохлорид, и композиция содержит более примерно 5 мас.% оксикодон гидрохлорида или гидроморфон гидрохлорида. Композиция может также содержать 15-30 мас.% полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии по меньшей мере 1000000.
В некоторых вариантах изобретения матрица с пролонгированным высвобождением имеет плотность, равную или меньше примерно 1.20 г/см3. В некоторых вариантах плотность матричной формы с пролонгированным высвобождением равна или меньше примерно 1.19 г/см3, предпочтительно равна или меньше примерно 1.18 г/см3 или равна или меньше примерно 1.17 г/см3. Например, плотность матричной формы с пролонгированным высвобождением находится в интервале примерно 1.10-1.20 г/см3, примерно
1.11- 1.20 г/см3 или примерно 1.11-1.19 г/см3. Предпочтительно, чтобы она была в интервале примерно
1.12- 1.19 г/см3 или примерно 1.13-1.19 г/см3, более предпочтительно примерно 1.13-1.18 г/см3. Предпочтительно определять плотность по принципу Архимеда, как описано выше.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии 4000000 или 7000000; и (2) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных ингредиентов, причем композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида, и причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется разрушающим усилием по меньшей мере примерно 110 H.
В некоторых вариантах изобретения матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением характеризуется разрушающим усилием по меньшей мере примерно 110 Н, предпочтительно по меньшей мере примерно 120 Н, по меньшей мере примерно 130 Н или по меньшей мере примерно 140 Н, более предпочтительно по меньшей мере примерно 150 Н, по меньшей мере примерно 160 Н или по меньшей мере примерно 170 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 180 Н, по меньшей мере примерно 190 Н или по меньшей мере примерно 200 Н.
В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую по меньшей мере:
(1) по меньшей мере один полиэтиленоксид с молекулярной массой по данным реологии по меньшей мере примерно 1000000 и (2) по меньшей мере один активный ингредиент, и причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере примерно 1.0 мм.
В некоторых вариантах изобретения матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание характеризуется глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере примерно 1.0 мм или по меньшей мере примерно 1.2 мм, предпочтительно по меньшей мере примерно 1.4 мм, по меньшей мере примерно 1.5 мм или по меньшей мере примерно 1.6 мм, более предпочтительно по меньшей мере примерно 1.8 мм, по меньшей мере примерно 1.9 мм или по меньшей мере примерно 2.0 мм, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 2.2 мм, по меньшей мере примерно 2.4 мм или по меньшей мере примерно 2.6 мм.
В некоторых таких вариантах изобретения матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением характеризуется разрушающим усилием по меньшей мере примерно 110 Н, предпочтительно по меньшей мере примерно 120 Н, по меньшей мере примерно 130 Н или по меньшей мере примерно 140
H, более предпочтительно по меньшей мере примерно 150 Н, по меньшей мере примерно 160 Н или по меньшей мере примерно 170 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 180 Н, по меньшей мере примерно 190 Н или по меньшей мере примерно 200 Н и/или глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере примерно 1.0 мм или по меньшей мере примерно 1.2 мм, предпочтительно по меньшей мере примерно 1.4 мм, по меньшей мере примерно 1.5 мм или по меньшей мере примерно
I. 6 мм, более предпочтительно по меньшей мере примерно 1.8 мм, по меньшей мере примерно 1.9 мм или по меньшей мере примерно 2.0 мм, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 2.2 мм, по меньшей мере примерно 2.4 мм или по меньшей мере примерно 2.6 мм. Комбинация любых указанных величин разрушающего усилия и глубины проникновения до растрескивания входит в объем настоящего изобретения.
В некоторых вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на вдавливание сохраняет свою форму без разрушения при нагрузке примерно 0.06 Дж или по меньшей мере примерно 0.08 Дж, предпочтительно по меньшей мере примерно 0.09 Дж, по меньшей мере примерно 0.11 Дж или по меньшей мере примерно 0.13 Дж, более предпочтительно по меньшей мере при- 18 031873 мерно 0.15 Дж, по меньшей мере примерно 0.17 Дж или по меньшей мере примерно 0.19 Дж, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 0.21 Дж, по меньшей мере примерно 0.23 Дж или по меньшей мере примерно 0.25 Дж.
Параметры разрушающее усилие, глубина проникновения до растрескивания и нагрузка определяют в тесте на вдавливание, как описано выше, с помощью текстурного анализатора типа ТА-ХТ2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). Разрушающее усилие и/или глубину проникновения до растрескивания можно определять для матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением без покрытия или с покрытием. Предпочтительно определять разрушающее усилие и/или глубину проникновения до растрескивания для матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением без покрытия. Не обращаясь к теории, можно полагать, что покрытие, нанесенное на стадии d) способа производства твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, как описано выше, не вносит заметного вклада в величины разрушающего усилия и/или глубины проникновения до растрескивания.
Поэтому нельзя ожидать, что разрушающее усилие и/или глубина проникновения до растрескивания, определенные для конкретной матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением с покрытием, будут заметно отличаться от значений, найденных для соответствующей матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением без покрытия.
В некоторых вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением имеет вид таблетки или множества частиц, и таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или множества отдельных частиц до сплющивания. Предпочтительно, чтобы таблетку или множество отдельных частиц можно было, по меньшей мере, сплющить без разрушения, и толщина таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания составляла не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или множества отдельных частиц до сплющивания.
Предпочтительно сплющивать таблетки или множество отдельных частиц на настольном прессе или молотком, как описано выше.
В некоторых таких вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением имеет форму таблетки или множества частиц, и эту таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, причем толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем указанная сплющенная таблетка или множество сплющенных частиц обеспечивают скорость растворения in vitro, определенную на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, отличающуюся тем, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0.5 ч или за 0.5 и 0.75 ч, или за 0.5, 0.75 и 1 ч, или за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч, или за 0.5, 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20 % пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro несплющенных эталонной таблетки или множества эталонных частиц. Предпочтительно, чтобы таблетку или множество отдельных частиц можно было, по меньшей мере, сплющить без разрушения, и толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляла не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, и причем скорость растворения in vitro указанной сплющенной таблетки или множества сплющенных частиц при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, такова, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0.5 ч или за 0.5 и 0.75 ч, или за 0.5, 0.75 и 1 ч, или за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч, или за 0.5, 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20 % пунктов или не более чем на 15% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных частиц.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением имеет форму таблеток или множества частиц, и таблетку или множество отдельных частиц можно, по меньшей мере, сплющить без разрушения, так что толщина таблетки или отдельных частиц из множества после сплющивания составляет не более чем примерно 60% от толщины таблетки или отдельной частицы из множества частиц до сплющивания, причем скорость растворения in vitro указанной сплющенной или несплющенной таблетки или множества сплющенных и несплющенных частиц при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF) и содержащего 40% этанол, при 37°C, такова, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0.5 ч или за 0.5 и 0.75 ч, или за 0.5, 0.75 и 1 ч, или за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч,
- 19 031873 или за 0.5, 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro, определенной на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF) без этанола, при 37°C, для сплющенной и несплющенной эталонной таблетки или множества несплющенных эталонных частиц соответственно. Предпочтительно, чтобы таблетку или множество отдельных частиц можно было, по меньшей мере, сплющить без разрушения, и толщина таблетки или множества отдельных частиц после сплющивания составляет не более чем примерно 60%, не более чем примерно 50%, или не более чем примерно 40%, или не более чем примерно 30%, или не более чем примерно 20%, или не более чем примерно 16% от толщины таблетки или множества отдельных частиц до сплющивания, причем скорость растворения in vitro указанной сплющенной или несплющенной таблетки или множества отдельных частиц при определении на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF) и содержащего 40% этанол, при 37°C, такова, что количество активного ингредиента в процентах, высвободившегося за 0.5 ч или за 0.5 и 0.75 ч, или за 0.5, 0.75 и 1 ч, или за 0.5, 0.75, 1 и 1.5 ч, или за 0.5, 0.75, 1, 1.5 и 2 ч растворения, отличается не более чем на 20% пунктов или не более чем на 15% пунктов в каждый указанный момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro, определенной на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C без этанола, для сплющенной и несплющенной эталонной таблетки или множества эталонных частиц соответственно.
В некоторых таких вариантах матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением в тесте на твердость таблетки не разрушается при максимальном усилии примерно 196 Н или примерно 439 Н.
Предпочтительно проводить тест на твердость таблетки для определения прочности к разрушению матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением в аппарате Schleuniger, как описано выше. Например, прочность к разрушению определяют в аппарате Schleuniger 2E /106, прилагая усилие максимум примерно 196 Н, или в аппарате Schleuniger Model 6D, прилагая усилие максимум примерно 439 Н.
Было установлено также, что препарат настоящего изобретения устойчив при хранении, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением после хранения при 25°C и 60% относительной влажности (отн. влажн.) или 40°C и 75% относительной влажности (отн. влажн.) в течение по меньшей мере 1 месяца, более предпочтительно в течение по меньшей мере 2 месяца, в течение по меньшей мере 3 месяцев или в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев растворяется со скоростью, определенной на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, при которой количество активного ингредиента, высвободившегося за 1 ч, или за 1 и 2 ч, или за 1 и 4 ч, или за 1, 2 и 4 ч, или за 1, 4 и 12 ч, или за 1, 2, 4 и 8 ч, или за 1, 2, 4, 8 и 12 ч растворения, отличается не более чем примерно на 15% пунктов, предпочтительно не более чем примерно на 12% пунктов или не более чем примерно на 10% пунктов, более предпочтительно не более чем примерно на 8% пунктов или не более чем примерно на 6% пунктов, наиболее предпочтительно не более чем примерно на 5% пунктов в каждый момент времени от соответствующей скорости растворения in vitro эталонного препарата до хранения. Предпочтительно хранить матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в мерных бутылках, например в 100 мерных бутылках. Любая комбинация указанных выше времен хранения, моментов растворения и пределов отклонений входит в объем настоящего изобретения.
Согласно следующему аспекту устойчивости матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением после хранения при 25°C и 60% относительной влажности (отн. влажн.) или 40°C и 75% относительной влажности (отн. влажн.) в течение по меньшей мере 1 месяца, более предпочтительно в течение по меньшей мере 2 месяцев, в течение по меньшей мере 3 месяцев или по меньшей мере в течение примерно 6 месяцев содержит количество по меньшей мере одного активного ингредиента, которое отличается не более чем примерно на 10% пунктов, предпочтительно не более чем примерно на 8% пунктов или не более чем примерно на 6% пунктов, более предпочтительно не более чем примерно на 4% пунктов или не более чем примерно на 3% пунктов от указанного на этикетке количества соответствующего активного ингредиента в мас.% в матричной форме эталонного препарата до хранения. Предпочтительно хранить матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в мерных бутылках, например в 100 мерных бутылках. Любая комбинация указанных выше времен хранения и пределов отклонений входит в объем настоящего изобретения.
Согласно некоторым вариантам активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид.
Предпочтительно определять количество по меньшей мере одного активного ингредиента в мас.% относительно указанного на этикетке количества активного ингредиента в матричной форме препарата с пролонгированным высвобождением путем экстракции по меньшей мере одного активного ингредиента из матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением и последующего анализа методом ВЭЖХ. В некоторых вариантах, в которых по меньшей мере один активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид, предпочтительно определять количество оксикодон гидрохлорида в мас.% относительно указанного на этикетке количества оксикодон гидрохлорида в матричной форме
- 20 031873 препарата с пролонгированным высвобождением путем экстракции оксикодон гидрохлорида из матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением смесью 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при постоянном перемешивании магнитной мешалкой до полного диспергирования матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением или в течение ночи и последующего анализа методом ВЭЖХ, предпочтительно обращенно-фазовой ВЭЖХ. В некоторых таких вариантах, в которых матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением находится в форме таблеток, предпочтительно определять количество оксикодон гидрохлорида в мас.% относительно указанного на этикетке количества оксикодон гидрохлорида в таблетках путем экстракции оксикодон гидрохлорида из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки до полного диспергирования таблеток или в течение ночи и последующего анализа методом ВЭЖХ, предпочтительно обращенно-фазовой ВЗЖХ. Предпочтительно, чтобы количественные результаты анализа были средними значениями из двух измерений.
В некоторых вариантах изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением, скорость растворения которой, определенная на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C такова, что при этом высвобождается 12.5-55 мас.% активного ингредиента за 1 ч, примерно 25-65 мас.% активного ингредиента за 2 ч, примерно 45-85 мас.% активного ингредиента за 4 ч и примерно 55-95 мас.% активного ингредиента за 6 ч и необязательно примерно 75-100 мас.% активного ингредиента за 8 ч. Предпочтительно, чтобы скорость растворения лекарственной формы, определенная на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C была такова, что 15-45 мас.% активного ингредиента высвобождается за 1 ч, примерно 30-60 мас.% активного ингредиента - за 2 ч, примерно 50-80 мас.% активного ингредиента - за 4 ч и примерно 60-90 мас.% активного ингредиента - за 6 ч и необязательно примерно 80-100 мас.% активного ингредиента - за 8 ч. Более предпочтительно, чтобы лекарственная форма растворялась с такой скоростью, определенной на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, что 17.5-35 мас.% активного ингредиента высвобождается за 1 ч, примерно 35-55 мас.% активного ингредиента - за 2 ч, примерно 5575 мас.% активного ингредиента - за 4 ч и примерно 65-85 мас.% активного ингредиента - за 6 ч и необязательно примерно 85-100 мас.% активного ингредиента - за 8 ч.
В некоторых таких вариантах активный ингредиент представляет собой оксикодон гидрохлорид или гидроморфон гидрохлорид.
Такие лекарственные формы можно изготовить описанным выше способом.
В описанных выше вариантах таблетку можно формовать прямым прессованием композиции и отверждать, по меньшей мере, путем нагревания указанной таблетки до температуры по меньшей мере примерно 60°C, по меньшей мере примерно 62°C, по меньшей мере примерно 68°C, по меньшей мере примерно 70°C, по меньшей мере примерно 72°C или по меньшей мере примерно 75°C в течение примерно 1 мин, по меньшей мере примерно 5 мин или по меньшей мере примерно 15 мин.
В некоторых вариантах указанную выше таблетку можно покрыть сверху слоем порошка полиэтиленоксида, нанося на отвержденную или неотвержденную таблетку слой порошка полиэтиленоксида, окружающий ядро, и отверждая таблетку со слоем порошка, как описано выше. Такой наружный слой полиэтиленоксида требует некоторого времени для высвобождения активного ингредиента и/или обеспечивает более низкую общую скорость высвобождения.
В некоторых вариантах изобретения получают двухслойную и многослойную слипшуюся таблетку, в которой по меньшей мере один из слоев содержит описанную выше матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, и по меньшей мере один из остальных слоев содержит препарат немедленного высвобождения активного ингредиента, содержащийся в препарате с пролонгированным высвобождением, или второй активный ингредиент. В некоторых таких вариантах таблетка представляет собой двухслойную таблетку со слоем препарата с пролонгированным высвобождением, как здесь описано, и слоем препарата с немедленным высвобождением. В некоторых таких вариантах, в частности в двухслойных таблетках, опиоидные анальгетики находятся в слое с пролонгированным высвобождением, а неопиоидные анальгетики содержатся в слое с немедленным высвобождением. Неопиоидные анальгетики могут быть нестероидными противовоспалительными препаратами, а также неопиоидными анальгетиками, такими как ацетаминофен. Ацетаминофен можно, например, использовать в комбинации с гидрокодоном как опиоидным анальгетиком. Такие таблетки можно изготовить по специальной методике прессования таблеток, позволяющей прессовать по меньшей мере две композиции в таблетки, состоящие по меньшей мере из двух соединенных разных слоев, каждый из которых содержит по меньшей мере одну из двух разных композиций. Например, такие таблетки можно изготовлять в прессе для таблеток, заполняя камеру пресса первой композицией и прессуя указанную первую композицию с последующим нанесением второй композиции поверх спрессованной первой композиции с последующим прессованием двух композиций с образованием конечной слоистой таблетки. Композицией с немедлен
- 21 031873 ным высвобождением может быть любая композиция, известная в данной области.
Изобретение также включает использование высокомолекулярного полиэтиленоксида с молекулярной массой по данным реологии по меньшей мере примерно 1000000 в качестве образующего матрицу вещества в производстве твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащей активный ингредиент, который выбирают из опиоидов, для придания твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонгированным высвобождением устойчивости к экстракции спиртом. Полиэтиленоксид можно использовать так, как это описано здесь в рамках приведенного способа с указанными препаратами или любым другим способом, принятым в данной области.
Было установлено, что препараты настоящего изобретения, содержащие высокомолекулярный полиэтиленоксид, можно сплющить до толщины, составляющей примерно 15-18% от толщины несплющенной таблетки, и сплющенная таблетка во время растворения частично или практически полностью повторяет начальную форму несплющенной таблетки, несмотря на то, что эффект набухания во время растворения приводит к утолщению таблетки и уменьшению ее диаметра. Не связывая себя с теорией, можно полагать, что высокомолекулярный полиэтиленоксид обладает памятью формы и способен восстанавливать начальную форму после деформации, например после сплющивания, в среде, которая способствует восстановлению, например в водной среде, используемой в тестах на растворение. Принято считать, что эта способность вносит свой вклад в устойчивость к разрушению, в частности в устойчивость лекарственных форм по данному изобретению к спирту.
Изобретение также включает способ лечения, при котором лекарственную форму вводят для лечения пациента при недомогании или некоторых заболеваниях, связанных с болью, и применяют лекарственную форму согласно данному изобретению для производства медикамента для лечения недомогания или конкретного заболевания у пациента, при котором необходимо избавление от конкретной боли.
В одном аспекте настоящего изобретения предложена твердая лекарственная форма для перорального применения дважды в день с пролонгированным высвобождением, которая дает среднее tmax примерно через 2-6 ч, или примерно через 2.5-5.5 ч, или примерно через 2.5-5 ч после введения человеку в постоянном режиме или в качестве единичной дозы. Лекарственная форма может содержать оксикодон или его соль или гидроморфон или его соль.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает твердую лекарственную форму для перорального применения один раз в день с пролонгированным высвобождением, которая дает среднее tmax примерно через 3-10 ч, или примерно через 4-9 ч, или примерно через 5-8 ч после введения людям в постоянном режиме или в качестве единичной дозы. Лекарственная форма может содержать оксикодон или его соль или гидроморфон или его соль.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает твердую лекарственную форму с пролонгированным высвобождением для перорального применения дважды в день, которая содержит оксикодон или его соль в количестве примерно 10-160 мг, причем лекарственная форма после введения людям в стационарном состоянии или в виде единичной дозы дает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax) оксикодона примерно до 240 нг/мл или примерно 6-240 нг/мл.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает твердую лекарственную форму с пролонгированным высвобождением для перорального применения, которая содержит оксикодон или его соль в количестве примерно 10-40 мг, причем лекарственная форма после введения людям в постоянном режиме или в виде единичной дозы дает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax) оксикодона примерно 6-60 нг/мл.
В следующем аспекте изобретение предлагает твердую лекарственную форму для перорального применения с пролонгированным высвобождением, которая биоэквивалентна коммерческому продукту OxyContin™.
В следующем аспекте изобретение предлагает твердую лекарственную форму для перорального применения с пролонгированным высвобождением, которая биоэквивалентна коммерческому продукту Palladone™, который продается в США с 2005 г.
В следующем аспекте изобретение предлагает твердую лекарственную форму для перорального применения с пролонгированным высвобождением, в которой активным ингредиентом является оксикодон гидрохлорид, причем лекарственная форма, содержащая 10 мг оксикодон гидрохлорида, при тестировании в сравнительном клиническом исследовании биоэквивалентна эталонной таблетке, содержащей 10 мг оксикодон гидрохлорида в матричной форме препарата, содержащего:
a) оксикодон гидрохлорид: 10.0 мг/таблетку,
b) лактоза (распылительная сушка): 69.25 мг/таблетку,
c) повидон: 5.0 мг/таблетку,
d) eudragit® RS 30D (твердый): 10.0 мг/таблетку,
e) триацетин®: 2.0 мг/таблетку,
f) стеариловый спирт: 25.0 мг/таблетку,
g) тальк: 2.5 мг/таблетку,
- 22 031873
h) стеарат магния: 1.25 мг/таблетку;
и причем эталонную таблетку изготавливают путем следующих стадий:
1. Eudragit® RS 30D и триацетин® объединяют, пропуская через сито 60 меш, и тщательно перемешивают в течение примерно 5 мин или до достижения равномерного диспергирования.
2. Оксикодон HCl, лактозу и повидон помещают в чашку гранулятора с кипящим слоем/сушителя (FBD), и суспензию распыляют на порошок в кипящем слое.
3. Если нужно уменьшить размер частиц, то после распыления гранулят пропускают через сито #12.
4. Сухой гранулят помещают в миксер.
5. Одновременно расплавляют требуемое количество стеарилового спирта при температуре примерно 70°C.
6. Расплавленный стеариловый спирт добавляют к грануляту при перемешивании.
7. Воскообразный гранулят переносят в гранулятор с кипящим слоем/сушитель или дражировочный котел и дают остыть до комнатной температуры или ниже.
8. Охлажденный гранулят просеивают через сито #12.
9. Воскообразный гранулят помещают в смеситель/блендер и покрывают нужными количествами талька и стеарата магния в течение примерно 3 мин.
10. Гранулят прессуют в 125 мг таблетки на подходящем аппарате для таблетирования.
Фармакокинетические параметры, такие как Cmax и tmax, AUCt, AUCinf и т.д., описывающие кривую плазмы крови, можно получить в клинических испытаниях сначала путем введения единичной дозы активного ингредиента, например оксикодона, многим тестируемым, таким как здоровые люди. Показатели плазмы крови у отдельных тестируемых затем усредняют, например, до средних значений AUC, Cmax и tmax. В контексте настоящего изобретения фармакокинетические параметры, такие как AUC, Cmax и tmax, относятся к средним значениям. Далее в контексте настоящего изобретения параметры in vivo, такие как AUC, Cmax, tmax или анальгезирующая эффективность, относят к параметрам или показателям, полученным после введения людям в постоянном режиме или в виде единичной дозы.
Значение Cmax означает максимальную концентрацию активного ингредиента в плазме крови. Значение tmax показывает момент времени, при котором достигается значение Cmax. Другими словами, tmax это момент максимальной наблюдаемой концентрации в плазме.
Величина AUC (площадь под кривой) соответствует площади под кривой концентрации. Значение AUC пропорционально количеству активного ингредиента, поглощенного при циркуляции крови в целом, и, следовательно, является мерой биодоступности.
Значение AUCt соответствует площади под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до последних измеренных концентраций в плазме и рассчитывается по правилу трапеции восходящая прямая/логарифм нисходящей линии.
Значение AUCinf представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время, экстраполированной к началу координат, и его рассчитывают по формуле г
AUCmf=AUCl+^ где Ct - последняя измеримая концентрация в плазме и λζ - наблюдаемая константа скорости в последней фазе, где λζ - наклон линейной регрессии логарифмической концентрации в зависимости от временного профиля во время последней фазы, t1/2Z -наблюдаемый полупериод последней фазы плазмы, который обычно определяют как t1/2Z =(1η2)/λζ.
Время запаздывания t1ag определяют как момент времени непосредственно перед первой измеряемой концентрацией в плазме.
Термин здоровые люди относится к мужчинам или женщинам среднего роста, веса и физиологических параметров, таких как кровяное давление и т.п. Здоровых людей для целей настоящего изобретения выбирают согласно критериям включения и исключения, которые основаны и соответствуют рекомендациям Международной конференции по гармонизации клинических испытаний (ICH).
Таким образом, критерии включения рассматривают возраст мужчин и женщин между 18 и 50 включительно, массу тела в интервале 50-100 кг (110-220 фунт) и индекс массы тела (BMI) >18 и <34 (кг/м2); такие субъекты являются здоровыми и не имеют заметных признаков отклонений, как это следует из медицинской истории, физического осмотра, жизненных показателей и электрокардиограммы; женщины, способные к деторождению, должны использовать адекватные и надежные способы контрацепции, такие как спермицидная пена или гель, внутриматочное устройство, гормональная контрацепция (одни только гормональные контрацептивы не приемлемы); женщины, которые находятся в менопаузе, должны иметь срок менопаузы >1 года и повышенное содержание сывороточного гормона, стимулирующего фолликулы (FSH), и субъекты должны быть согласны употреблять всю пищу, которую предлагают во время испытаний.
Другие критерии для включения касаются ограничений в физических упражнениях во время всего исследования и согласия не начинать новой программы тренировки и избегать необычных физических усилий.
- 23 031873
Критерии исключения включают беременных женщин (положительный тест с бета-человеческим хорионическим гонадотропином) или кормящих женщин, любой истории или современного состояния злоупотребления лекарствами или алкоголем в течение пяти лет, прошлых или любых текущих заболеваний, которые могут наложиться на прием лекарства, его распределение, метаболизм или выделение, использование опиоидсодержащих медикаментов в последние 30 суток, история известной чувствительности к оксикодону, налтрексону или родственным соединениям, любая история частой тошноты или рвоты любой этиологии, любая история постоянных приступов головной боли или травмы головы, участие в клинических испытаниях лекарств за 30 дней до первой дозы в данном испытании, любое заметное недомогание в течение 30 дней до принятия первой дозы в данном испытании, применение любых медикаментов, включая заместительную терапию тироидными гормонами (гормональная контрацепция разрешена), витамины, травы и/или минеральные добавки в течение предшествующих 7 дней перед первой дозой, отказ от воздержания от пищи в течение предшествующих 10 ч и последующих 4 ч после введения или в течение 4 ч после введения изучаемых лекарств и полный отказ от кофеина или ксантина в течение всего срока, употребления алкогольных напитков в течение 48 ч после введения первой испытуемой пробы (день 1) или в любое время, следующее за первым введением лекарства, история курения или использования никотинсодержащих продуктов в течение 45 суток до введения изучаемого лекарства или положительный тест на удержание мочи, кровь или продукты крови, употребленные в течение 30 дней до введения изучаемых лекарств или в любое время во время исследования, за исключением тех, которые нужны по клиническому протоколу, положительные результаты на лекарство в моче, пробы на спирт в любом периоде и поверхностные антигены гепатита В (HBsAg), поверхностные антитела гепатита В (HBsAb пока не иммунизированы), антитела гепатита С (анти-HCV), положительный тест на Naloxone HCl, наличие синдрома Г ильберта или любых известных гепатобилиарных отклонений и заключение исследователя о том, что данный субъект не пригоден по причинам, которые конкретно не указаны выше.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и не отвечающие ни одному критерию исключения, будут приняты для исследования.
Включенные субъекты представляют собой группу людей, которые дали согласие на свое участие на основе полученной информации.
Рандомизированный набор субъектов представляет собой группу людей, которые отобраны случайным образом, участвуют в испытании изучаемого лекарства и в конце проходят по меньшей мере одну оценку безопасности дозы.
Группа для полного анализа по показателям фармокинетического исследования (ФК) будет представлять собой группу субъектов, которые отобраны случайным образом, получают исследуемое лекарство и имеют по меньшей мере один значимый показатель ФК. Субъекты, у которых в течение 12 ч после введения дозы наступала рвота, могут быть включены в базу данных с учетом визуального обследования ФК-профиля. Субъекты и профили/метрики, исключенные из серии анализов, будут задокументированы в плане статистического анализа.
Для теста на налоксон HCl сначала определяют жизненные показатели и оксиметрию пульса (SPO2). Налоксон HCl можно вводить внутривенно или подкожно. При внутривенном вливании игла или катетер должна оставаться в руке. 0.2 мг налоксона HCl (0.5 мл) вводят внутривенной инъекцией. Субъекта наблюдают в течение 30 с на признаки или симптомы для отмены. Затем вводят 0.6 мг налоксона HCl (1.5 мл) внутривенной инъекцией. Субъекта наблюдают в течение 20 мин на признаки или симптомы для отмены. При подкожном введении вводят 0.8 мг налоксона HCl (2.0 мл), и субъекта наблюдают в течение 20 мин на признаки или симптомы для отмены. Через 20 мин после инъекции налоксона проводят тест на жизненные показатели и SPO2.
Жизненные показатели включают систолическое давление крови, диастолическое давление крови, частоту пульса и дыхания и температуру во рту.
При опросе субъектов не задают вопрос как Вы себя чувствуете? при каждом обследовании, а спрашивают замечаете ли Вы какие-либо изменения в здоровье после исследования/после того, как Вас спрашивали последний раз? Ответ субъекта оценивают для выявления отрицательного эффекта. Субъектам также предлагают самим сообщать об отрицательных признаках в любое время во время исследования.
Питание каждого субъекта будет включать стандартную пищу с высоким содержанием жира согласно Руководству для промышленности: изучение биодоступности и биоэквивалентности пищи Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (Министерство здоровья и здравоохранения, Введение пищи и лекарств, центр испытаний и разработки лекарств, декабрь 2002 г.) (US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002). Пищу дают за 30 мин до принятия дозы и ее съедают с обычной скоростью в течение 25 мин, так что заканчивают еду за 5 мин до приема дозы.
Клинические лабораторные испытания, проводимые в ходе клинических исследований, включают биохимию (натощак по меньшей мере через 10 ч после еды), гематологию, серологию, анализ мочи, тест на злоупотребление лекарствами и другие тесты.
- 24 031873
Биохимические анализы (голод в течение по меньшей мере 10 ч) включают определение альбумина, щелочной фосфатазы, аланин аминотрансферазы (аланин трансаминазы, ALT), аспартат аминотрансферазы (аспартат трансаминазы, AST), кальция, хлоридов, креатинина, глюкозы, неорганического фосфата, калия, натрия, общего билирубина, общего белка, мочевины, лактат дегидрогеназы (LDH), прямого билирубина и СО2.
Гематологический анализ включает определение гематокрита, гемоглобина, количества плоских клеток, количества эритроцитов, лейкоцитов, дифференциальный подсчет белых кровяных телец (% и абсолютный): базофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты и нейтрофилы.
Серологические исследования включают определение поверхностных антигенов гепатита В (HBsAg), поверхностных антител гепатита В (HBsAb) и антител гепатита С (анти-HCV).
Анализ мочи включает определение цвета, прозрачности, рН, сахара, кетонов, уробилиногена, нитрита, содержание крови, белка, лейкоцитэстеразы, микроскопическое и макроскопическое исследование, определение удельного веса.
Анализ на злоупотребление лекарствами включает анализ на опиаты, амфетамины, каннабиоиды, бензодиазепины, кокаин, котинин, барбитураты, фенциклидин, метадон и пропоксифен и спирт, например тест на спирт в крови и следы алкоголя при дыхании.
Дальнейшие тесты для женщин включают только сывороточный тест на беременность, анализ мочи на беременность и тест на фолликулостимулирующий сывороточный гормон (FSH) (только для женщин в менопаузе по их словам).
Подробное описание предпочтительных вариантов
Далее авторы проиллюстрируют изобретение более полно со ссылкой на сопровождающие примеры. Следует, однако, понимать, что последующее описание является только иллюстративным и никоим образом не ограничивает изобретение.
Пример 1.
В примере 1 таблетку 200 мг, включающую 10 мг оксикодон HCl, приготовили из высокомолекулярного полиэтиленоксида в комбинации с гидроксипропилцеллюлозой.
Композиция
Ингредиент мг/ед %
Оксикодон НО 10 5
Полиэтиленоксид (MW: примерно 4000000; Polyox™ WSR-301) 160 80
Г идроксипропилцеллюлоза (Klucel™ HXF) 30 15
Всего 200 100
Способ получения.
Стадии обработки для приготовления таблеток включали:
1. Оксикодон HCl, полиэтиленоксид и гидроксипропилцеллюлозу смешали в сухом виде в двухлопастном низко-/высокоскоростном миксере Black & Decker Handy Chopper емкостью 1.5 чашки.
2. Смесь со стадии 1 прессовали до заданной массы на однопозиционном прессе Manesty Type F 3.
3. Таблетки со стадии 2 распределяли на лотке, помещенном в сушильный шкаф Hotpack model 435304 при 70°C примерно на 14.5 ч для отверждения таблеток.
Тестирование in vitro, включая тестирование на устойчивость к разрушению (тест с молотком и разрушающим усилием) и устойчивость к экстракции спиртом, проводили следующим образом.
Таблетки тестировали in vitro на Аппарате USP 2 (с лопастью) при 50 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C с использованием спектрофотометра Perkin Elmer UV/VIS Lambda 20, УФ-анализ при 230 нм. Результаты представлены в табл. 1.1.
Тестировали неотвержденные таблетки, отвержденные таблетки и разрушенные, т.е. сплющенные таблетки. Отвержденные таблетки сплющивали 7 ударами молотка вручную до физического разрушения. На отдельных образцах определили размеры таблеток до и после сплющивания и профили растворения. Результаты представлены в табл. 1.1.
В качестве еще одного теста на устойчивость к разрушению отвержденные таблетки подвергали тесту на разрушающее усилие с приложением усилия максимум 196 Н на аппарате Schleuniger 2E /106. Результаты также представлены в табл. 1.1.
Кроме того, отвержденные таблетки тестировали in vitro в среде этанол/SGF с концентрациями этанола 0, 20 и 40% для оценки экстракции этанолом. Тестирование проводили на Аппарате USP 2 (с лопастью) при 50 об/мин в 500 мл среды при 37°C с использованием спектрофотометра Perkin Elmer UV/VIS Lambda 20, УФ-анализ при 220 нм. Промежутки времени для образцов составляют 0.5 и 1 ч. Результаты также представлены в табл. 1.2.
- 25 031873
Таблица 1.1
Отвержденная
Неотвержденная целая Целая Сплющенная 7 ударами молотка
Размеры таблетки Толщина (мм) 4.52 1 4.39 1 2.23 2
Диаметр (мм) - 7.56 1 10.27 2
Разрушающее усилие (Н) - 196+3 -
Диаметр (мм) после теста на разруш. усилие - 7.33 1 -
Растворени е (% высвобождения). (п = 3 таб на сосуд) 0.5 час 13 34 33
1 час 18 46 45
2 час 28 63 62
4 час 43 81 83
8 час 65 86 87
17 час 85 86 87
1- n - среднее из 3 измерений;
- n - среднее из 5 измерений;
3 - 196+ означает, что после воздействия максимального усилия 196 Н таблетки не разрушились, n - среднее из 3 измерений.
Таблица 1.2
Растворение (% высвобождения) (п = 2 таб на сосуд)
Время 0% Концентрация этанола в SGF 20% Концентрация этанола в SGF 40% Концентрация этанола в SGF
неотверж отвержден неотвержд отвержд неотвер отвержд
0.5 13 37 13 32 И 33
1 22 50 21 46 22 43
Пример 2.
Приготовили и протестировали еще три образца, содержащие каждый по 10 мг оксикодон гидро хлорида.
Композиции_________________
Пример 2.1 Пример 2.2 Пример 2.3
Таблетка мг/ед (%) мг/ед (%) мг/ед (%)
Оксикодон НО Ю(5) 10 (6.67) 10(10)
Полиэтиленоксид (MW: примерно 4000000; Polyox™ WSR 301) 188 (94) 138.5 (92.3) 69 (69)
Полиэтиленоксид (MW: примерно 100000; Polyox™ N10) 0 0 20 (20)
Стеарат магния 2(1) 1.5(1) 1(1)
Всего 200 150 100
Общая масса порции (кг) (приготовленное количество) 100 100 100
Пленочное покрытие мг/ед мг/ед мг/ед
Основная формула концентр, для покрытия белой пленкой Opadry Y-5-18024-A 6 4.5 3
Стадии обработки при изготовлении таблеток были следующими:
1. Стеарат магния пропускали через Sweco Sifter, снабженный ситом 20 меш, в отдельные подходящие контейнеры.
2. Загрузили смеситель Gemco V (с интенсификатором) - 10 куб. фут. следующим образом: примерно 1/2 полиэтиленоксида WSR 301, оксикодон гидрохлорид, полиэтиленоксид N10 (только пример 2.3), остальное полиэтиленоксид WSR 301.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Gemco V загрузили стеарат магния.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали 3 мин при отключенном интенсификаторе.
- 26 031873
6. Смесь со стадии 5 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
7. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе на 40 таблеток при скорости 135000 т/ч с помощью 9/32-дюймовой стандартной круглой вогнутой (плоского) пресс-формы (примеры 2.1 и 2.2) и с помощью 1/4-дюймовой стандартной круглой вогнутой (плоской) пресс-формы (пример 2.3).
8. Таблетки со стадии 7 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Accela-Coat при загрузке котла 97.388 кг (пример 2.1), 91.051 кг (пример 2.2) и 89.527 кг (пример 2.3).
9. Скорость котла установили на уровне 7 об/мин, и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла примерно 75°C. Таблетки отверждали при заданной температуре на входе в течение 1 ч (пример 2.1 и 2.2) и в течение 30 мин (пример 2.3).
10. Скорость котла поддерживали на уровне 6-8 об/мин, и слой таблеток охладили с помощью отходящего воздуха такой температуры, чтобы температура на входе была 25°C до тех пор, пока температура на выходе не достигала 30-34°C.
11. Слой таблеток нагрели с помощью отходящего воздуха с такой температурой, чтобы температура на входе была равна заданной 55°C. Наносить покрытие начинали по достижении температуры на выходе 39°C и продолжали до заданного увеличения массы на 3%.
12. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость котла равной 1.5 об/мин и температуру на выходе 27°C, поток воздуха поддерживали при текущих параметрах, и систему охладили до температуры на выходе 27-30°C.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование in vitro, включая тест на устойчивость к разрушению (разрушающее усилие, тест с молотком и сплющенные таблетки) и устойчивость к экстракции спиртом, а также тесты на стабильность проводили следующим образом:
Отвержденные таблетки с покрытием (целые и сплющенные) тестировали in vitro на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и неосновного калийфосфатного буфера (рН 3.0), с УФ-детектированием при 230 нм. Время растворения образцов составляло 0.5, 0.75, 1.0, 1.5 и 2.0 ч. Дополнительные времена составляли 1.0, 4.0 и 12 ч.
Отвержденные таблетки с покрытием (целые и сплющенные) тестировали in vitro в средах этанол/SGF при концентрации этанола 40%. Тестирование проводили на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и неосновного калийфосфатного буфера (рН 3.0), с УФ-детектированием при 230 нм. Время растворения образцов составляло 0.5, 0.75, 1.0, 1.5 и 2.0 ч.
В качестве теста на устойчивость к разрушению отвержденные таблетки подвергали действию разрушающего усилия с приложением силы максимум 439 Н на аппарате Schleuniger Model 6D.
Отвержденные таблетки подвергали давлению на настольном прессе Carver (модель #3912) для анализа механического разрушения при сплющивании таблеток.
Затем отвержденные таблетки подвергли тесту на разрушающее усилие с помощью 10 ударов молотка вручную вплоть до механического разрушения.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали на стабильность путем хранения их в 100 мерных бутылках в разных условиях (25°C/60% относительной влажности или 40°C/75% относительной влажности) в течение определенного периода времени и затем тестировали in vitro, как описано выше. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), один месяц, два месяца, три месяца и шесть месяцев, а время растворения образцов составляло 1.0, 4.0 и 12.0 ч.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали на стабильность путем хранения их в 100 мерных бутылках в разных условиях (25°C/60% относительной влажности или 40°C/75% относительной влажности) в течение определенного периода времени, и затем количественно анализировали образцы таблеток на содержание оксикодон HCl в процентах к количеству, указанному на этикетке. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), один месяц, два месяца, три месяца и шесть месяцев. В количественном тесте оксикодон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по 10 таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (SGF) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x250 мм, 5 мкм при 60°C с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3.0, с УФдетектированием при 280 нм.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали также на стабильность путем хранения их в 100 мерных бутылках в разных условиях (25°C/60% относительная влажность или 40°C/75% относительная влажность) в течение определенного периода времени, и затем тестировали таблетки на оксикодон-N
- 27 031873 оксид (ONO) для определения содержания оксикодон-И-оксида в процентах от количества оксикодон HCl, заявленного на этикетке. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), один месяц, два месяца, три месяца и шесть месяцев. В тесте на ONO оксикодон гидрохлорид и продукты его разложения экстрагировали из серии по 10 таблеток с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (SGF) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x250 мм, 5 мкм при 60°C с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3.0, с УФ-детектированием при 206 нм.
Результаты показаны в табл. 2.1-2.3.
Таблица 2.1.1
Пример 2Л
Целая (п = 10) Сплющенная (п = 3) (усилие 15000 фунт)
Размеры таблетки Масса (мг) 205 207 204
Толщина (мм) 5.95 1.011 0.961
% толщины 17.0 16.1
Диаметр (мм) 7.02 17.13 2 17.35 2
Разруш. усилие (Н) >4.383
Диаметр (мм) после Diameter (mm) 5.84
Толщина таблетки (мм) до и после теста с молотком ДО после
5.95 3.10
6.03 3.32
Целая Целая Сплющ. Сплющ.
SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH
Растворение (% высвобожд.) (п = 3) 0.5 час И 9 17 13
0.75 час 15 12 23 18
1.0 час 20 16 28 21
1.5 час 27 21 36 29
2.0 час 34 27 44 35
Целая
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 0.5 час -
1 час 2.2
2 час -
4 час 5.7
8 час -
12 час 9.7
1 - 3 измерения на таблетку;
2 - 2 измерения на таблетку;
3 - таблетки не разрушились под действием максимального усилия 438 Н.
Таблица 2.1.2
Тесты на стабильность Пример 2.1
Условия хранения (°С/% ОТН. ВЛАЖН.) и время хранения1
Нач. 1 Мо 2 Мо ЗМо ЗМо
40/75 40/75 25/60 40/75
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 1 час 22 21 21 20 21
4 час 57 57 58 56 58
12 час 97 98 98 97 97
Колич. тест (% оксикодон НС1)2 тест 1 96.6 96.2 97.3 97.1 95.0
тест 2 95.3 97.2 95.7 98.7 96.0
средн 96.0 96.7 96.5 97.9 95.5
Тест на ΟΝΟ (% оксикодон N-оксида)2 0.02 0.06 0.06 0.04 0.05
Mo - месяцы;
2 - относительно количества оксикодон HCl, заявленного на этикетке.
- 28 031873
Таблица 2.2.1
Пример 2.2
Целая (п = 10) Сплющ. (п = 3) (усилие 20000фунт)
Размеры таблеток Масса (мг) 1.54 154 153
Толщина (мм) 4.68 0.751 0.771
% толщины 16.0 16.5
Диаметр (мм) 7.02 17.14 2 16.90 2
Разруш. усилие (Н) 4383
Диаметр (мм) после разруш. усилия 4.93
Толщина таблетки (мм) до и после теста с молотком ДО после
4.73 2.65
4.64 2.95
4.67 2.60
Целая Целая Сплющ. Сплющ.
SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH
Растворение (% высвобожд.) (п = 3) 0.5 час 14 10 21 15
0.75 час 19 14 27 20
1.0 час 24 17 33 26
1.5 час 33 23 44 36
2.0 час 40 29 53 43
Целая
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 0.5 час -
1 час 2.6
2 час -
4 час 6.7
8 час -
12 час 9.8
1 - 3 измерения на таблетку;
2 - 2 измерения на таблетку;
3 - таблетки не разрушились под действием максимального усилия 438 Н.
Таблица 2.2.2
Тесты на стабильность Пример 2.2
Условия хранения (°С/% отн. влажности) и время хранения1
Нач. 1 Мо 40/75 2 Мо 40/75 ЗМо 25/60 ЗМо 40/75 6 Мо 25/60 6 Мо 40/75
Растворение (% высвобожд.) (и = 6) SGF 1 час 26 24 22 23 24 25 25
4 час 67 66 61 65 64 64 69
12 час 98 101 97 98 99 99 97
Ко лич. тест (% оксикодон НС1)2 Тест 1 97.1 97.7 96.4 98.4 97.3 96.3 94.1
Тест 2 96.6 96.6 96.2 98.0 96.9 96.3 94.2
Средн 96.9 97.1 96.3 98.2 97.1 96.3 94.2
Тест на ΟΝΟ (% оксикодон-У-оксида)2 0.02 0.08 0.04 0.03 0.04 0.06 0.26
Mo - месяц;
2 - относительно количества оксикодон HCl, заявленного на этикетке.
- 29 031873
Таблица 2.3.1
Пример 2.3
Целая (и = 10) Си. пот. (и - 3) (усилие 15000 фунт)
Размер табле- ток Масса (мг) 103 102 104
Толщина (мм) 3.92 0.611 (15.6) 0.661 (16.8)
Диаметр (мм) 6.25 15.36 2 15.24 2
Разруш. усилие (Н) 43 93
Диаметр (мм) после разруш. усилия 3.80
Толщина таблетки (мм) до и после теста с молотком До после
3.90 1.66
3.89 1.97
3.91 1.56
Целая Целая Сплющ. Сплющ.
SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH
Растворение (% высвобожд.) (п = 3) 0.5 час 19 15 26 19
0.75 час 25 20 34 25
1.0 час 30 25 40 31
1.5 час 41 33 51 41
2.0 час 50 41 60 50
Целая
Растворение (% высвобожд.) (п-6) 0.5 час
1 час 32
2 час -
4 час 83
8 час -
12 час 101
1 - 3 измерения на таблетку;
2 - 2 измерения на таблетку;
3 - таблетки не разрушились после действия максимального усилия 439 Н.
Таблица 2.3.2
Тесты на стабильность Пример 2.3
Условия хранения (°С/% отн. влажности) и время хранения1
Нач. 1 Мо 40/75 2Мо 40/75 3 Мо 25/60
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) SGF 1 час 32 29 30 31
4 час 83 76 77 78
12 час 101 103 102 103
Ко лич. анализ (% оксикодон нсп2 Тест 1 99.4 99.4 97.3 101.0
Тест 2 98.8 98.9 100.0 101.0
Средн. 99.1 99.1 98.6 101.0
Тест на ΟΝΟ (% оксикодон-N-оксида)2 0.05 0.01 0.01 0.02
Mo - месяц;
2 - относительно количества оксикодон HCl, заявленного на этикетке.
Пример 3.
Приготовили и протестировали три образца с 12 мг гидроморфон гидрохлорида. Композиции
Пример 3.1 Пример 3.2 Пример 3.3
Таблетка мг/ед мг/ед мг/ед
Г идроморфон НС1 12 12 12
Полиэтиленоксид (MW: примерно 7000000; Polyox™ WSR 303) Стеарат магния Всего Общая масса (кг) порции (приготов. количество) 483 5 500 100 681 7 700 100 829.5 8.5 850 100
- 30 031873
Пленочное покрытие мг/ед мг/ед мг/ед
Стеарат магния 0.100 0.142 0.170
Основная формула концентр, для покрытия белой пленкой Opadry Y-5-18024-A 15 21 25.5
Масса порции для нанесения покрытия (кг) 80 79 80
Стадии обработки при производстве таблеток были следующими:
1. Гидроморфон HCl и стеарат магния пропускали через Sweco Sifter, снабженный ситом 20 меш, в отдельные подходящие контейнеры.
2. В смеситель Gemco V (с интенсификатором) - 10 куб. фут. загрузили следующим образом: примерно 25 кг полиэтиленоксида WSR 303, гидроморфон гидрохлорид, примерно 25 кг полиэтиленоксида WSR 303.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Gemco V загрузили остальной полиэтиленоксид WSR 303.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
6. В блендер Gemco V загрузили стеарат магния.
7. Материалы со стадии 6 перемешивали в течение 3 мин при отключенном интенсификаторе.
8. Смесь со стадии 7 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
9. Смесь со стадии 8 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 40 позициями на скорости 133000 т/ч с использованием 1/2-дюймовой стандартной круглой вогнутой (плоской) пресс-формы.
10. Таблетки со стадии 9 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Accela-Coat при загрузке 80 кг (примеры 3.1 и 3.3) и 79 кг (пример 3.2).
11. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 2 об/мин, и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла заданного значения примерно 75°C. Таблетки отверждали в течение 1 ч и в течение 15 мин при температуре на входе в интервале 75-87°C (пример 3.1), 75-89°C (пример 3.2) и 75-86°C (пример 3.3).
12. В начале охлаждения скорость вращения дражировочного котла увеличили до 7 об/мин, и слой таблеток охладили с помощью отходящего воздуха, так чтобы температура на входе составляла 25°C, пока температура на выходе не достигала 30-34°C. Во время охлаждения в слой таблеток добавили стеарат магния для уменьшения слипания таблеток.
13. Слой таблеток нагрели с помощью отходящего воздуха, доведя температуру на входе до заданной температуры 55°C. Наносить пленочное покрытие начинали по достижении температуры на выходе 39°C и продолжали до заданного увеличения массы на 3%.
14. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость котла равной 1.5 об/мин и температуру на выходе 27°C, поток воздуха поддерживали при текущих параметрах, и систему охладили до температуры на выходе 27-30°C.
15. Таблетки выгрузили.
Пример 4.
Приготовили еще одну таблетку, содержащую 12 мг гидроморфон гидрохлорида.
Композиция .________________
Пример 4
Таблетка мг/ед
Гидроморфон НС1 12
Полиэтиленоксид (MW: примерно 7000000; Polyox™ WSR 303) 483
Стеарат магния 5
Всего 500
Общая масса порции для нанесения покрытия (кг) 119.98
Стадии обработки при изготовлении таблеток были следующими:
1. Гидроморфон HCl и стеарат магния пропускали через Sweco Sifter, снабженный ситом 20 меш, в отдельные контейнеры.
2. В смеситель Gemco V (с интенсификатором) - 10 куб. фут. загрузили:
примерно 60 кг полиэтиленоксида WSR 303, гидроморфон гидрохлорид, примерно 25 кг полиэтиленоксида WSR 303.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
- 31 031873
4. В блендер Gemco V загрузили остальной полиэтиленоксид WSR 303.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
6. В блендер Gemco V загрузили стеарат магния.
7. Материалы со стадии 6 перемешивали в течение 3 мин при выключенном интесификаторе.
8. Смесь со стадии 7 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
9. Смесь со стадии 8 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 40 позициями на скорости 150000 т/ч с использованием 1/2-дюймовой стандартной круглой вогнуто/плоской пресс-формы.
10. Таблетки со стадии 9 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Accela-Coat при загрузке 92.887 кг.
11. Скорость котла установили на уровне 1.9 об/мин, и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла заданного значения примерно 80°C. Таблетки отверждали в течение 2 ч при температуре на входе в интервале 80-85°C.
12. В конце отверждения и начале охлаждения слой таблеток начинал агломерировать (таблетки слипались). Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 2.8 об/мин, но слой таблеток полностью агломерировал и стал не пригодным для нанесения покрытия.
Предполагается, что агломерации таблеток можно избежать, например, понижая температуру отверждения, увеличивая скорость вращения дражировочного котла, используя стеарат магния в качестве реагента против слипания или нанося первое покрытие до отверждения.
Однако некоторые таблетки отбирают до охлаждения для тестирования in vitro, которое проводят следующим образом.
Отвержденные таблетки тестировали in vitro на Аппарате USP 2 (с лопастью) при 75 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (SGF) при 37°C с использованием Waters Alliance System, снабженной колонкой Waters Novapak C18 3.9x150 мм, с применением подвижной фазы, состоящей из смеси ацетонитрила, SDS и натрийдифосфатного буфера (рН 2.9). Детектировали с помощью PDAдетектора. Время для образцов составляло 1, 2, 4, 8, 12, 18 и 22 ч.
Пример 5.
Приготовили еще одну таблетку, содержащую 12 мг гидроморфон гидрохлорида.
Композиция
Таблетка мг/ед
Гидроморфон HC1 12
Полиэтиленоксид (MW: примерно 7000000; Polyox™ WSR 303) 681
Стеарат магния 7
Всего 700
Общая масса порции (кг) (приготовленное количество) 122.53
Пленочное покрытие мг/ед
Основная формула концентр, для покрытия белой пленкой Opadry Y-5-18024-A 21
Масса порции для нанесения покрытия (кг) 80
Стадии обработки при изготовлении таблеток были следующими:
1. Гидроморфон HCl и стеарат магния пропускали через Sweco Sifter, снабженный ситом 20 меш, в отдельные подходящие контейнеры.
2. Загрузили в смеситель Gemco V (с интенсификатором) - 10 куб. фут:
примерно 60 кг полиэтиленоксида WSR 303, гидроморфон гидрохлорид.
3. В блендер Gemco V загрузили остальной полиэтиленоксид WSR 303.
4. Материалы со стадии 4 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
5. В блендер Gemco V загрузили стеарат магния.
- 32 031873
6. Материалы со стадии 5 перемешивали в течение 3 мин при включенном интенсификаторе.
7. Смесь со стадии 6 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
8. Смесь со стадии 7 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 40 позициями на скорости 150000 т/ч с использованием 1/2-дюймовой стандартной круглой вогнутой (плоской) пресс-формы.
9. Таблетки со стадии 8 поместили в 48-дюймовый дражировочный котел Accela-Coat при загрузке 80.000 кг.
10. Скорость котла установили на уровне 1.8 об/мин, и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла заданного значения примерно 80°C. Таблетки отверждали в течение 1.25 ч при температуре на входе в интервале 75-85°C.
11. В конце отверждения и начале охлаждения слой таблеток начинал агломерировать (таблетки слипались). Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 10 об/мин, и таблетки разделились.
12. Скорость вращения дражировочного котла поддерживали на уровне примерно 10 об/мин, и слой таблеток охлаждали при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла примерно 25°C, пока температура воздуха на выходе не достигала 30-34°C.
13. Слой таблеток подогрели с помощью отходящего воздуха такой температуры, чтобы температура на входе установилась на заданном уровне 55°C. Наносить пленочное покрытие начинали по достижении температуры на выходе 39°C и продолжали до заданного увеличения массы на 3%.
14. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость вращения дражировочного котла равной 1.5 об/мин и температуру на выходе 27°C, поток воздуха поддерживали при текущих параметрах, и систему охладили до температуры воздуха на выходе 27-30°C.
15. Таблетки выгрузили.
Тестирование in vitro проводили следующим образом:
Отвержденные таблетки тестировали in vitro на Аппарате USP 2 (лопасть) при 75 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока без ферментов (SGF) при 37°C с использованием Waters Alliance System, снабженной колонкой Waters Novapak C18 3.9x150 мм, с применением подвижной фазы, состоящей из смеси ацетонитрила, SDS и натрийдифосфатного буфера (рН 2.9). Детектировали с помощью PDAдетектора. Моменты времени для образцов включали 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22 и 24 ч. Результаты приведены в табл. 5.
Таблица 5
Пример 6.
В примере 14 приготовили пять разных таблеток по 156 мг (примеры 6.1-6.5), содержащих 10, 15, 20, 30 и 40 мг оксикодон HCl, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида в большей порции по сравнению с примером 13.
Композиции
Пример 6.1 Пример 6.2 Пример 6.3 Пример 6.4 Пример 6.5
Ингредиент мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Оксикодон НС1 10 15 20 30 40
Полиэтиленоксид (MW: примерно 4000000; Polyox™ WSR-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5
Стеарат магния 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
Общая масса внутр.таблетки (мг) 150 150 150 150 150
Общая масса порции 100 кг 100 кг 100 кг 100 кг 100 кг
Покрытие мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед мг/ед
Пленка Opadry 6 6 6 6 6
Обшая масса таблетки (мг) 156 156 156 156 156
Масса порции для нанесения покрытия (кг) 97.480 98.808 97.864 99.511 98.788
Стадии обработки при производстве таблеток были следующими:
1. Стеарат магния пропускали через Sweco Sifter, снабженный ситом 20 меш, в отдельный подходящий контейнер.
2. Загрузили смеситель Gemco V (с интенсификатором) - 10 куб. фут. в следующем порядке:
- 33 031873 примерно '/2 полиэтиленоксида WSR 301, оксикодон гидрохлорид, остальное полиэтиленоксид WSR 301.
3. Материалы со стадии 2 перемешивали в течение 10 мин при включенном интенсификаторе.
4. В блендер Gemco V загрузили стеарат магния.
5. Материалы со стадии 4 перемешивали 3 мин при отключенном интенсификаторе.
6. Смесь со стадии 5 поместили в чистые сухие контейнеры из нержавеющей стали.
7. Смесь со стадии 6 прессовали до заданной массы на прессе на 40 таблеток при скорости 135000 т/ч с помощью 9/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной пресс-формы.
8. Таблетки со стадии 7 загрузили в 48-дюймовый дражировочный котел Accela-Coat 97.480 кг (пример 6.1), 98.808 кг (пример 6.2), 97.864 кг (пример 6.3), 99.511 кг (пример 6.4) и 98.788 кг (пример 6.5).
9. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 7 об/мин, и слой таблеток нагрели при такой температуре отходящего воздуха, чтобы температура на входе достигла 75°C. Таблетки отверждали при заданной температуре на входе в течение 1 ч (примеры 6.1-6.5).
Началом определения времени отверждения по способу 1 был момент, когда температура на входе достигла заданной температуры 75°C. Температурный профиль отверждения в примерах 6.1-6.5 представлен в табл. 6.1.1-6.5.1 и на фиг. 10-14.
10. Скорость вращения дражировочного котла в примерах 6.2, 6.4 и 6.5 поддерживали на уровне 7 об/мин. Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 10 об/мин в примере 6.1 и до 8 об/мин в примере 6.3. В примерах 6.2-6.5 добавили 20 г стеарата магния в качестве средства против слипания. Слой таблеток охладили, медленно понижая температуру на выходе (пример 6.1) или сразу установив температуру на выходе 25°C (пример 6.2) или 30°C (примеры 6.3-6.5), пока температура на выходе не достигнет конкретного значения 30-34°C.
11. Слой таблеток нагрели, установив температуру на выходе такой, чтобы температура на входе достигла заданного значения 55°C. Наносить покрытие начинали по достижении температуры на выходе 39°C и продолжали до заданного увеличения массы на 4%.
12. По окончании нанесения покрытия устанавливали скорость вращения дражировочного котла равной 1.5 об/мин и температуру на выходе 27°C, поток воздуха поддерживали при текущих параметрах и систему охладили до температуры на выходе 27-30°C.
13. Таблетки выгрузили.
Тестирование in vitro, включая тесты на разрушающее усилие и тесты на стабильность, проводили следующим образом:
Таблетки с покрытием, отвержденные в течение 1 ч, тестировали in vitro на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, состоящей из смеси ацетонитрила и калийфосфатного буфера (рН 3.0), с УФ-детектированием при 230 нм. Моменты времени для образцов включали 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 и 12.0 ч. Размеры таблеток и результаты растворения, соответствующие временам отверждения и температуре, представлены в табл. 6.1.2-6.5.2.
Для оценки устойчивости к разрушению неотвержденные таблетки тестировали на разрушающее усилие с приложением усилия максимум 196 Н на аппарате Schleuniger 2E/106.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали на стабильность путем хранения их в 100 мерных бутылках в разных условиях (25°C/60% относительной влажности или 40°C/75% относительной влажности) в течение определенного периода времени и затем тестировали in vitro, как описано выше. По времени хранения образцов различали начальный образец (т.е. до хранения), один месяц, два месяца, три месяца и шесть месяцев хранения, время в тесте на растворение составляло 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 и 12.0 ч.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали на стабильность путем хранения их в 100 мерных бутылках в разных условиях (25°C/60% относительной влажности или 40°C/75% относительной влажности) в течение определенного периода времени, и затем количественно анализировали образцы на содержание оксикодон HCl в процентах к количеству, указанному на этикетке. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), один месяц, два месяца, три месяца и шесть месяцев хранения. В количественном тесте оксикодон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (SGF) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x250 мм, 5 мкм при 60°C с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3.0, с УФдетектированием при 280 нм.
Отвержденные таблетки с покрытием испытывали также на стабильность путем хранения их в 100 мерных бутылках в разных условиях (25°C/60 % относительной влажности или 40°C/75% относительной
- 34 031873 влажности) в течение определенного времени, и затем тестировали таблетки на оксикодон-Н-оксид (ONO) для определения содержания продукта разложения - оксикодон-Н-оксида и неизвестных продуктов разложения в процентах от количества оксикодон HCl, заявленного на этикетке. Время хранения образцов включало начальный образец (т.е. до хранения), один месяц, два месяца, три месяца и шесть месяцев хранения. В тесте на ONO оксикодон гидрохлорид и продукты его разложения экстрагировали из серии в десять таблеток с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (SGF) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x250 мм, 5 мкм при 60°C с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3.0, с УФдетектированием при 206 нм. Результаты представлены в следующих таблицах.
Таблица 6.1.1
Температурный профиль отверждения в примере 6.1
Общее время (мин) Время отверж (мин)1 Темп, на входе (°C)2 Уст. темп, на выходе(°С ) Реальн. темп, на выходе (°C)3 Скорость вращ. котла (об/мин) Примечания
0 - - - - 7 Драж. котел загружен, начало нагревания
20 - 65 57 56 7
21 - 65,0 7
28 - 70,0 7
30 - 72,0 64 63 7
36 0 75,0 65 65 7 Начало отверждения. Обраб. 0 мин
43 7 73,2 7
46 10 73 67 67
51 15 72,2 7 Обраб. 15 мин
56 20 71,8 67 67 8
66 30 75,0 68 68 8 Обраб. 30 мин
76 40 73,0 68 68 8
81 45 74,8 8 Обраб. 45 мин
86 50 74,3 69 69 8
92 56 72,3 8
96 60 71,0 69 69 8 Конец отверж., обраб. 60 мин, стеарат Mg не исп., начало охл., табл, липкие
101 - 62,0 8 Нач. широкий поток таблеток
104 - 59,2 9 Поток очень широкий (слой “расслаивается”)
106 - 57 62 62 10
109 - 54,9 9 Поток таблеток еще широкий, но лучше
ПО - 53,2 8 Назад к нормальному потоку таблеток
116 - 48,0 58 58 8
126 - 29,0 30 46 7
132 - 24,0 30 33 7
1 - определено по способу 1;
2 - температура на входе;
3 - температура на выходе.
Таблица 6.1.2
Пример 6.1
Неотвержд. Отвержд. 60 мин (и = 5) Отвержд. 60 мин, покр. (и = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (п = 150 158
Толщина (мм) 4.42 (п = 5) 4.71 4.75
Диаметр (мм) 7.14 (п=5) 7.05 7.07
Разруш. усилие (Н) 68 (п = 100) 196 1 196 1
п= 6
Растворение (% высвобожд) SGF 1 час 25
2 час 42
4 час 67
8 час 94
12 час 101
- максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
- 35 031873 _______________________________________Таблица 6.1.3
Тесты на стабильность Пример 6.1, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач. 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (и =6) SGF 1 час 25 24 24 23 23
2 час 42 40 38 38 39
4 час 67 64 61 61 64
8 час 94 90 87 89 90
12 час 101 99 94 100 97
Колич. тесты (мг оксикодон НС1) Тест 1 9.8 9.8 9.8 9.8 9.7
Тест 2 9.8 9.9 9.8 9.9 9.8
Средн. 9.8 9.8 9.8 9.9 9.8
Тест на продукты разложения оксикодон-КГ-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
отдельные неизвест. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разлож. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
Таблица 6.1.4
Тесты на стабильность Пример 6.1, хранение при 40 °С/75 % отн.влажн.
Время хранения
Нач. 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) SGF 1 час 25 25 25 24 23
2 час 42 - 41 38 39
4 час 67 66 63 62 64
8 час 94 - 89 88 90
12 час 101 100 96 98 96
Колич. тесты (мг оксикодон НС1) Тест 1 9.8 9.8 9.7 9.6 9.8
Тест 2 9.8 10.0 9.7 9.8 9.8
Средн. 9.8 9.9 9.7 9.7 9.8
Тест на продукты разложения оксикодон-М-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизвест. /о/\1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
- 36 031873
Таблица 6.2.1
Температурный профиль отверждения в примере 6.2
Общее время (мин) Время отвер (мин)1 Темп, на входе (°C)2 Уст. темп, на выходе( °C) Реал, темп, на выходе (°C)3 Скорость вращ. котла (об/мин) Примечания
0 - 18 50 20 7 Загруж. котел, нач. нагрев.
1 - 41,0 7
5 - 50,0 62,0
8 - 67,7 51,0 50,5 7 Медл. устан. темп, на выходе
10 - 71 56 55
14 0 75,0 61,7 61,9 7 Нач. отверж., обр. 0 мин
19 5 77,2 61,7 64,8 7
21 7 77,8 7 Высок, темп, на входе, затем падение до 71 °C
24 10 68,9 65,3 65,3 7
29 15 70,6 66,1 65,5 7 Обр. 15 мин
33 19 72,6 7
34 20 73,6 67,0 66,3 7
36 22 75,0 7
39 25 75,9 67,0 67,3 7
44 30 73,3 67,0 67,4 7 Обр. 30 мин
49 35 70,1 67,2 67,0 7
54 40 71,7 67,5 67,3 7 Пары слипш. таблеток перманент, слипание отсутствует.
59 45 74,3 68,0 67,9 7 Обр. 45 мин
64 50 75 68 68 7
66 52 73,6 68,0 68,2 7
69 55 72,4 68,0 68,1 7
74 60 73,0 68 68 7 Конец отв., обр. 60 мин., добав. 20 г стеарата Mg, поток табл.слегка липкий (визуально), после добав. стеарата Mg поток улучшался
75 73 25 68 7
78 44,7 25 62,3 7
81 36,8 25 57,4 7 Норм, поток таблеток во
84 31,8 25 54,6 7 время охлаждения
85 30 25 53 7
94 23 25 33 7
1 - определено по способу 1;
2 - температура на входе;
3 - температура на выходе.
Таблица 6.2.2
Пример 6.2
Неотверж Отв. 60 мин (п = 5) Отв. 60 мин, покр. (п = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (и= 120) 149 156
Толщина (мм) 4.38 (и =5) 4.68 4.70
Диаметр (мм) 7.13 (и =5) 7.07 7.09
Разруш. усилие(Н) 70 (и = 100) 196 1 196 1
и= 6
Растворение (% высвобожд) SGF 1 час - - 23
2 час - - 39
4 час - - 64
8 час - - 93
12 час - - 100
- максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
- 37 031873
Таблица 6.2.3
Тесты на стабильность Пример 6.2, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (и =6) SGF 1 час 23 24 26 22 24
2 час 39 40 41 37 40
4 час 64 65 65 61 65
8 час 93 91 90 90 91
12 час 100 100 97 99 99
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 14.6 14.9 14.6 14.7 14.8
Тест 2 14.8 14.9 14.7 14.8 14.9
Средн. 14.7 14.9 14.7 14.7 14.8
Тест на продукты разлож. оксикодон-КГ-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. ирод, разлож. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
Таблица 6.2.4
Тесты на стабильность Пример 6.2, хранение при 40 °С/75 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (и =6) SGF 1 час 23 25 26 22 24
2 час 39 41 42 36 40
4 час 64 66 66 58 65
8 час 93 94 92 87 91
12 час 100 102 97 97 98
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 14.6 14.8 14.7 14.6 14.9
Тест 2 14.8 14.8 14.7 14.5 14.7
Средн. 14.7 14.8 14.7 14.5 14.8
Тест на продукты разлож. оксикодон-М-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. ирод, разлож. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
Таблица 6.3.1
Температурный профиль отверждения в примере 6.3
Общее время (мин) Время отверж (мин)1 Темп, на входе (°C)2 Устан. темп, на выходе( °C) Реальн. темп, на выходе (°C)3 Скорость вращ. котла (об/мин) Примечания
0 - 17,1 50 18 7 Загрузка котла, нач. нагрев.
5 - 61,0 50 42,5 7
10 - 70,2 56 55,8 7
15 0 75,0 61,6 61,9 7 Нач. отверж., обр. 0 мин
20 5 78,5 62,8 65,4 7
22 7 79,0 62,8 66,3 7 На входе высокая темп.
25 10 69,7 65,6 65,6 7
30 15 68,4 66,0 65,3 7 Обр. 15 мин
35 20 72,4 66,7 66,1 7
40 25 75,6 67,5 67,3 7
45 30 76,9 68,0 67,9 7 Обр. 30 мин
55 40 73,0 68,4 68,2 7
60 45 73,9 68,6 68,4 7 Обр. 45 мин
65 50 75 68,9 68,8 7
68 53 - - - 7 Пары табл. (1-4), прилипших, хороший поток табл.
70 55 76,2 69,6 69,6 8
75 60 77,0 70,5 70,8 8 Конец отверж., обр. 60 мин, добав. 20 г стеарата Mg, поток сразу улучшился
76 76 30 71 8 Норм, поток таблеток во
79 43,9 30 60,6 8 время охлаждения.
85 31,1 30 54,1 8 Слипания нет
86 30 30 53 8
96 23 30 33 8
1 - определено по способу 1;
2 - температура на входе;
3 - температура на выходе.
- 38 031873
Таблица 6.3.2
Пример 6.3
Неотверж Отв. 60 мин (п = 5) Отв. 60 мин, покр. (п = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (и — 120) 150 156
Толщина (мм) 4.38 (и =5) 4.69 4.67
Диаметр (мм) 7.14 (и =5) 7.08 7.10
Разруш. усилие(Н) 64 (и — ПО) 196 1 196 1
и= 6
Растворение (% высвобожд) SGF 1 час - - 24
2 час - - 41
4 час - - 66
8 час - - 92
12 час - - 98
1 - максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
Таблица 6.3.3
Тесты на стабильность Пример 6.3, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) SGF 1 час 24 25 22 24 21
2 час 41 42 38 40 38
4 час 66 69 61 66 63
8 час 92 96 89 91 88
12 час 98 102 97 99 96
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 19.6 19.4 19.5 19.4 19.8
Тест 2 19.4 19.3 19.4 19.4 19.4
Средн 19.5 19.4 19.4 19.4 19.6
оксикодон-Ы-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Тест на продукты разлож. Отдельные неизв. прод. разлож. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разд. (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
Таблица 6.3.4
Тесты на стабильность Пример 6.3, хранение при 40 °С/75 % отн. влажн.
Время хранения
Нач. 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) SGF 1 час 24 27 24 23 22
2 час 41 44 40 39 40
4 час 66 70 63 63 65
8 час 92 94 90 89 90
12 час 98 102 98 98 98
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 19.6 19.3 19.6 19.3 19.7
Тест 2 19.4 19.3 19.7 19.4 19.4
Средн. 19.5 19.3 19.6 19.4 19.6
Тест на продукты разлож. оксикодон-М-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. прод. разлож (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разд. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
- 39 031873
Таблица 6.4.1
Температурный профиль отверждения в примере 6.4
Уст ан. темп, на выходе
Примечания5
Загруз, котла, нач, нагрев.
Нач. отверж., обр. 0 мин
Обр. 15 мин
Обр. 30 мин
Пары табл., прилипших, нет постоянного слипания
Обр. 45 мин
Конец отверж., обр. 60 мин, добав. 20 г стеарата Mg, нач. охлажд., поток слегка слипается (визуально), пары таблеток прилипают, поток улучшается сразу после добавления стеарата Mg Mg stearate
Норм, поток таблеток во время охлаждения 1 - определено по способу 1;
2 - температура на входе;
3 - температура слоя таблеток, т.е. матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, определенная с помощью ИК-пирометр;
- температура на выходе;
5 - во время отверждения скорость котла была 7 об/мин.
Таблица 6.4.2
Пример 6.4
Неотверж Отв. 60 мин (и = 5) Отв. 60 мин, покр. (и = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (п= 120) 69 157
Толщина (мм) 4.34 (п=5) 4.60 4.63
Диаметр (мм) 7.6 (п= 5) 7.09 7.6
Разруш. усилие(Н) 61 (п= 100) 196 1 196 1
п= 6
Растворение (% высвобожд) SGF 1 час 22
2 час 39
4 час 66
8 час 94
12 час 100
1 - максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
Таблица 6.4.3
Тесты на стабильность Пример 6.4, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) SGF 1 час 22 23 24 24 23
2 час 39 39 39 41 40
4 час 66 64 63 68 65
8 час 94 91 88 93 91
12 час 100 98 96 99 98
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 28.8 28.8 28.4 28.8 29.2
Тест 2 29.1 29.0 28.8 28.8 29.2
Средн. 29.0 28.9 28.6 28.8 29.2
оксикодон-Л-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- 40 031873
Тест на продукты разлож. Отдельные неизв. прод. разлож (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разд. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
Таблица 6.4.4
Тесты на стабильность Пример 6.4, хранение при 40 °С/75 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (и = 6) SGF 1 час 22 26 24 24 24
2 час 39 44 41 41 41
4 час 66 70 64 67 67
8 час 94 93 88 92 93
12 час 100 99 96 98 98
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 28.8 29.3 28.2 29.0 28.4
Тест 2 29.1 29.3 28.1 28.9 28.6
Средн. 29.0 29.3 28.1 28.9 28.5
Тест на продукты разлож оксикодон-М-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. прод. разлож (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
Таблица 6.5.1
Температурный профиль отверждения в примере 6.5
Общее время (мин Время отвер (мин)1 Темп, на входе (°C)2 Темп, слоя (°C)3 Устан. темп, на выходе (°C) Реал, темп, на выходе (°C)4 Примечания5
0 16,6 30 60,0 19,7 Загруз, драж. котла, нач. нагрев.
1 - 32 60,0 -
4 56,8 39,8 60,0 36,7
5 60,1 43,9 60,0 40,4
8 66,8 52,5 60,0 49,4
10 69,1 56,9 60,0 53,8
13 71,7 61,3 60,0 58,8
15 73,3 63,5 61,0 60,8
17 0 75,0 65,3 63,0 62,5 Нач. отв.,Обр. 0 мин
21 4 77,7 67,3 66,0 65,0
23 6 78,8 68,1 67,0 65,9
25 8 79,9 69,3 67,0 66,7
27 10 80,9 69,5 67,0 67,3
30 13 82,4 70,1 67,0 68,2
32 15 83,1 70,8 70,0 68,7 Обр. 15 мин
37 20 80,9 72,4 70,4 69,4
38 21 80,9 71,8 71,0 69,5
42 25 82,5 73,1 72,0 70,4 Хор.поток табл, и каскад
45 28 84,2 76,6 71,0 72,2
47 30 82,7 77,6 72,2 74,1 Обр. 30 мин
49 32 72,9 74,7 72,2 73,2
52 35 71,2 73,8 72,2 71,4 Таблетки слегка слипаются, 1-2 таблетки прилипают к стенкам
56 39 75,4 74,7 72,2 71,5
57 40 75,9 74,7 72,2 71,9
60 43 76,9 75,5 72,2 72,8
62 45 75,4 75,3 72,2 72,9 Обр. 45 мин
66 49 73,4 74,5 72,2 71,8 Поток табл, слегка липкий, 1-2 табл, прилипают к стенкам (пост, слипание отсут.)
69 52 75,0 75,1 72,2 71,9
72 55 75,8 75,4 72,2 72,4
74 57 74,8 74,8 72,2 72,5
77 60 73,9 74,9 72,2 72,2 Конец отв., обр. 60 мин, добав. 20 г стеарата Mg, сразу поток/каскад улучш., нач. охл., нет прилипания (нет пост, прилипания)
80 - 46,8 64,9 30,0 64,7 Охлажд.
- - - - 30,0 - 2 табл, прилипли к стенкам
82 - 40,3 58,6 30,0 57,4 Табл, подвижны, прилипания нет
84 - 35,8 57,4 30,0 55,6 Норм, поток таблеток
86 - 32,5 55,9 30,0 54,2 во время охлажд. Охл. продолжали до темп, на выходе 30-34 °C для нач. нанесения покр.
87 - 30,3 54,1 30,0 52,8
89 - 28,8 51,8 30,0 51,3
91 - 26,9 47,2 30,0 47,9
- 41 031873
97 - - ~29 30,0 - Верхи, слой 30.3 °C, дно слоя 28.5 °C
1 - определено по способу 1;
2 - температура на входе;
3 - температура слоя таблеток, т.е. матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением, определенная с помощью ИК-пирометра;
- температура на выходе;
5 - во время отверждения скорость котла была 7 об/мин.
Таблица 6.5.2
Пример 6.5
Неотверж Отв. 60 мин (и = 5) Отв. 60 мин, покр. (и = 5)
Размеры таблеток Масса (мг) 150 (и= 120) 149 155
Толщина (мм) 4.30 (и =5) 4.49 4.52
Диаметр (мм) 7.15 (и =5) 7.10 7.15
Разруш. усилие (Н) 55 (и — НО) 196 1 196 1
и= 6
Растворение (% высвобожд) SGF 1 час - - 24
2 час - - 41
4 час - - 68
8 час - - 93
12 час - - 98
- максимальное усилие в тесте на твердость, таблетки не разрушились при максимальном усилии 196 Н.
Таблица 6.5.3
Тесты на стабильность Пример 6.5, хранение при 25 °С/60 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) SGF 1 час 24 25 27 23 25
2 час 41 43 44 40 43
4 час 68 69 69 66 69
8 час 93 94 93 89 92
12 час 98 98 97 96 96
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 37.8 38.4 36.9 37.6 39.2
Тест 2 37.9 37.6 36.5 38.1 39.2
Средн. 37.8 38.0 36.7 37.9 39.2
Тест на продукты разлож. оксикодон-Ю-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. ирод, разлож (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
1 - относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
Таблица 6.5.4
Тесты на стабильность Пример 6.5, хранение при 40 °С/75 % отн. влажн.
Время хранения
Нач 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
Растворение (% высвобожд) (п = 6) SGF 1 час 24 26 27 25 25
2 час 41 - 45 42 43
4 час 68 71 72 68 69
8 час 93 - 95 93 92
12 час 98 97 98 99 95
Колич. тест (мг оксикодон НС1) Тест 1 37.8 38.3 37.3 37.6 37.9
Тест 2 37.9 38.6 36.9 37.6 38.1
Средн. 37.8 38.5 37.1 37.6 38.0
Тест на продукты разлож оксшсодон-М-оксид (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Отдельные неизв. ирод, разлож (%)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
Всего продуктов разл. (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
- относительно оксикодон HCl, указанного на этикетке.
- 42 031873
Таблица 6.6
Плотность (г/см3) Изменение плотности после отверад. (%) Изменение плотности после отвержд. и нанесения покрытия
Неотверж Отверж. Отверж. ИС покрытием
Пример 6.1 1.186 1.145 1.138 -3.457 -4.047
Пример 6.2 1.184 1.152 1.129 -2.703 -4.645
Пример 6.3 1.183 1.151 1.144 -2.705 -3.297
Пример 6.4 1.206 1.162 1.130 -3.648 -6.302
Пример 6.5 1.208 1.174 1.172 -2.815 -2.980
Пример 7.
В примере 7 приготовили таблетки, содержащие 30 мг гидроморфон HCl, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида.
Композиция
Ингредиент мг/ед г/порц.
Гидроморфон НС1 30 1000
Полиэтиленоксид (MW: примерно 4000000; Polyox™ WSR-301) 119.25 3975
Стеарат магния 0.75 25
Общая масса внутренней таблетки (мг) 150
Общая масса порции 10 кг (2х 5 кг)
Покрытие мг/ед
Пленка Opadry 4.5
Общая масса таблетки (мг) 154.5
Масса порции для нанесения покрытия (кН 8.835 kg
Стадии обработки при получении таблеток были следующими:
1. Блендер PK V (с интенсификатором) - 16 кварт загружали следующим образом:
примерно половина полиэтиленоксида 301, гидроморфон HCl, остальное полиэтиленоксид 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 5 мин при включенном интенсификаторе.
3. В PK V-блендер загрузили стеарат магния.
4. Материалы со стадии 3 перемешали в течение 1 мин с выключенным интенсификатором.
5. Смесь со стадии 4 поместили в пластиковую сумку (примечание: приготовили две порции по 5 кг для получения 10 кг для прессования).
6. Смесь со стадии 5 прессовали до заданной массы на прессе для таблеток с 8 позициями с использованием 9/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной пресс-формы со скоростью 3500040800 т/ч при усилии сжатия 5-8 кН.
7. Таблетки со стадии 6 поместили в 24-дюймовый дражировочный котел Compu-Lab при загрузке 9.068 кг.
8. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 10 об/мин, и слой таблеток нагревали, доводя температуру воздуха на входе до такой величины, чтобы заданная температура на выходе была 72°C. Отверждение (как описано в способе 2) начинали, как только температура на выходе достигала 72°C. Таблетки отверждали при заданной температуре на выходе в течение 1 ч. Через 30 мин отверждения отобрали образцы таблеток.
9. Через 1 ч отверждения при заданной температуре на выходе 72°C температуру на входе устанавливали равной 90°C для повышения температуры на выходе (температуры слоя).
10. Через 10 мин усиленного нагревания температура на выходе достигла 82°C. Продолжался хороший поток и движение слоя таблеток. Прилипания не наблюдалось.
11. Температуру на входе устанавливали равной 22°C для инициирования охлаждения. Во время охлаждения (до температуры на выходе 42°C) слипания или агломерации таблеток не наблюдалось.
12. Таблетки со стадии 11 - 8.835кг поместили в 24-дюймовый дражировочный котел Compu-Lab.
13. Слой таблеток нагрели, установив температуру воздуха на входе 55°C. Нанесение пленочного покрытия начинали, как только температура на выходе достигала 42°C, и продолжали до тех пор, пока заданное увеличение массы не достигало 3%.
14. Пленку наносили при скорости струи 40-45 г/мин, заданном токе воздуха 350 см3/мин и скорости котла вначале 10 об/мин и затем доведенной до 15 об/мин. После нанесения пленки скорость вращения дражировочного котла установили равной 3.5 об/мин, и таблеткам дали остыть.
15. Таблетки выгрузили.
Тестирование in vitro, включая растворение, количественный анализ и анализ однородности, проводили следующим образом:
Таблетки, отвержденные в течение 30 мин (без покрытия), тестировали in vitro на Аппарате USP 1
- 43 031873 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18
3.0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3.0), с УФ-детектированием при 220 нм. Моменты времени для образцов включали
1.0, 2.,4.0, 8.0 и 12 ч.
Провели количественный анализ таблеток, отвержденных в течение 30 мин (без покрытия). Гидроморфон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (SGF) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x250 мм, 5 мкм при 60°C с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3.0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Таблетки, отвержденные в течение 30 мин (без покрытия), тестировали на однородность. Гидроморфон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (SGF) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x250 мм, 5 мкм при 60°C с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3.0, с УФ-детектированием при 280 нм. Результаты приведены в 8.835 кг табл. 7.
Таблица 7
Пример 7 Отв 30 мин
Колич. (%гидроморфон НО)1 98.9
Однородность содержимого (%гидроморфон НО)1 97.9
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 1 час 26
2 час 42
4 час 66
8 час 92
12 час 101
1 - относительно гидроморфон HCl, указанного на этикетке.
Пример 8.
В примере 8 приготовили таблетки по 150 мг, содержащие 2 мг гидроморфон HCl, с использованием высокомолекулярного полиэтиленоксида.
Композиция
Ингредиент мг/ед г/порц.
Гидроморфон НО 2 66.5
Полиэтиленоксид (MW: примерно 4000000; Polyox™ WSR-301) 147.25 4908.5
Стеарат магния 0.75 25
Общая масса внутренней таблетки (мг) 150
Общая масса порции 10 кг (2х 5 кг)
Стадии обработки при получении таблеток были следующими:
1. Блендер PK V (с интенсификатором) - 4 кварты загружали следующим образом: примерно 600 г полиэтиленоксида 301, гидроморфон HCl, примерно 600 г полиэтиленоксида 301.
2. Материалы со стадии 1 перемешивали 2 мин с помощью включенного интенсификатора и затем выгрузили.
3. Блендер PK V (с интенсификатором) - 16 кварт загружали следующим образом: примерно половина оставшегося полиэтиленоксида 301, предварительно смешанный материал (со стадии 2), оставшийся полиэтиленоксид 301
4. Материалы со стадии 3 смешивали в течение 5 мин с включенным интенсификатором.
5. В PK-V блендер загрузили стеарат магния.
6. Материалы со стадии 5 перемешивали в течение 1 мин с выключенным интенсификатором.
7. Смесь со стадии 6 поместили в пластиковую сумку (примечание: приготовили две порции по 5 кг для получения 10 кг для прессования).
8. Смесь со стадии 7 прессовали до заданной массы на вращающемся прессе для таблеток с 8 пози-
- 44 031873 циями с использованием 9/32-дюймовой стандартной кругло/вогнутой штамповочной пресс-формы со скоростью 40800 т/ч, прилагая усилие сжатия 2 кН.
9. Таблетки со стадии 8 поместили в 24-дюймовый дражировочный котел Compu-Lab при загрузке 9.146 кг.
10. Скорость вращения дражировочного котла установили на уровне 10 об/мин, и слой таблеток нагревали, доводя температуру воздуха на входе до такого значения, чтобы заданная температура на выходе была примерно 72°C. Отверждение начинали (как описано в способе 2), как только температура на выходе достигала 72°C. Таблетки отверждали при заданной температуре на выходе в течение 1 ч. Через 30 мин отверждения отобрали образцы таблеток.
11. Скорость вращения дражировочного котла увеличили до 15 об/мин, как только температура на выходе достигла 72°C.
12. Через 1 ч отверждения при заданной температуре на выходе устанавливали температуру на входе, равной 22°C, для инициирования охлаждения. Через 3 мин охлаждения в слое таблеток образовались большие агломераты таблеток. Наносить покрытие не было возможности.
13. Таблетки выгрузили.
Предполагают, что агломерации таблеток можно избежать, например, увеличивая скорость вращения дражировочного котла, используя стеарат магния в качестве реагента против слипания или нанося покрытие до отверждения.
Тестирование in vitro, включая растворение, количественный анализ и тест на однородность, проводили следующим образом:
Таблетки, отвержденные в течение 30 мин (без покрытия), тестировали ш vitro на Аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C. Образцы анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x150 мм, 3 мкм с использованием подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и калийдифосфатного буфера (рН 3.0), с УФ-детектированием при 220 нм. Моменты времени для образцов включали 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 и 12 ч.
Провели количественный анализ таблеток, отвержденных в течение 30 мин (без покрытия). Гидроморфон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 900 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (SGF) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 1000 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0x250 мм, 5 мкм при 60°C с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3.0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Таблетки, отвержденные в течение 30 мин (без покрытия), тестировали на однородность. Гидроморфон гидрохлорид экстрагировали из двух серий по десять таблеток каждая с помощью 90 мл смеси 1:2 ацетонитрила и модельного желудочного сока без фермента (SGF) при постоянном перемешивании магнитной мешалкой в 100 мл колбе до полного диспергирования всех таблеток или в течение ночи. Растворы образцов разбавляли и анализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters Atlantis dC18 3.0 x 250 мм, 5 мкм при 60°C с использованием подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила и калийдифосфатного буфера при рН 3.0, с УФ-детектированием при 280 нм.
Результаты представлены в табл. 8.
Таблица 8
Пример 8
Отв 30 мин
Колич. (%гидроморфон НО)1 95.7
Однородность содержимого (%гидроморфон НС1)1 94.9
Растворение (% высвобожд.) (п = 6) 1 час 26
2 час 39
4 час 62
8 час 89
12 час 98
1 - относительно гидроморфон HCl, указанного на этикетке
Пример 9.
В примере 9 проведено четырехкратно-перекрестное открытое исследование случайно выбранных здоровых людей при четырех приемах одноразовой дозы за четыре курса для определения фармакокинетических характеристик и относительной биодоступности трех препаратов оксикодона, устойчивых к разрушению (таблетки с 10 мг оксикодон HCl из примеров 2.1-2.3), по сравнению с выпускаемым промышленностью препаратом OxyContin® (10 мг) в состояниях натощак и после еды.
Лечение проводили следующим образом:
Тесты на лечение.
Лечение 1А: 1хтаблетка оксикодон HCl 10 мг из примера 2.3 (препарат 1А), введенная натощак или
- 45 031873 после еды.
Лечение IB: 1/таблетка оксикодон HCl 10 мг из примера 2.2 (препарат 1В), введенная натощак или после еды.
Лечение 1С: 1/таблетка оксикодон HCl 10 мг из примера 2.1 (препарат 1С), введенная натощак или после еды.
Эталонное лечение.
Лечение ОС: 1/таблетка OxyContin® 10 мг, введенная натощак или после еды.
Препараты вводили перорально с 8 унциями (240 мл) воды в качестве одной дозы натощак или после еды.
Поскольку это исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации вызванных опиоидом отрицательных явлений вводили опиоидный антагонист налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска.
Все потенциальные субъекты проходили следующие процедуры отбора при первых визитах за 28 дней до первого введения дозы:
Информированное согласие.
Вес, рост, индекс массы тела (BMI) и демографические данные.
Оценка критериев включения/исключения.
Медицинская и медикаментозная история, включая сопутствующие медикаменты.
Жизненные показатели - кровяное давление, скорость дыхания, температура во рту и частота пульса (после сиденья в течение примерно 5 мин), а также давление крови и частота пульса после стояния в течение примерно 2 мин и оксиметрия пульса (SPO2), включая опрос как Вы себя чувствуете?.
Рутинные физические исследования (их можно провести также при начальном контроле в периоде 1).
Клинические лабораторные анализы (включая биохимию, гематологию и анализ мочи [UA]).
12-точечная электрокардиограмма (ECG).
Пробы на гепатит (включая поверхностные антигены гепатита В [HBsAg], поверхностные антитела гепатита В [HBsAb], антитела гепатита С [anti-HCV]) и злоупотребление некоторыми лекарствами.
Сывороточный тест на беременность (только женщины).
Тест на фолликулостимулирующий сывороточный гормон (FSH) (только женщины в постменопаузе).
Критерии включения.
Субъекты, удовлетворяющие следующим критериям, были включены в исследование.
Мужчины и женщины в возрасте 18-50 включительно.
Масса тела в интервале 50-100 кг (110-220 фунт) и BMI>18 и <34 (кг/м2).
Здоровье и отсутствие заметных отклонений по данным медицинской истории, физического исследования, жизненных показателей и ECG.
Женщины детородного возраста должны применять адекватные и надежные способы контрацепции (например, спермицидную пену или гель), внутриматочные устройства, гормональную контрацепцию (только гормональная контрацепция не приемлема). Женщины в менопаузе должны иметь срок менопаузы >1года и повышенный сывороточный FSH.
Желание употреблять всю предлагаемую в ходе исследования пищу.
Критерии исключения.
Следующие критерии исключали потенциальных субъектов из исследования:
Беременные женщины (положительный тест на человеческий бета-хорионный гонадотропин) или кормящие женщины.
Злоупотребление лекарствами или алкоголем в прошлом или последние 5 лет.
Заболевания в прошлом или в настоящее время, которые могут наложиться на усвоение лекарств, их распределение, метаболизм или выведение.
Применение содержащих опиоиды лекарственных средств в течение последних 30 дней.
В прошлом известная чувствительность к оксикодону, налтрексону и родственным соединениям.
В прошлом частая тошнота и рвота неважно какой этиологии.
В прошлом головная боль или травма головы с продолжающимися последствиями.
Участие в клиническом испытании лекарства в течение 30 дней перед введением начальной дозы в данном исследовании.
Любая заметная болезнь в течение 30 дней перед введением начальной дозы в данном исследовании.
Применение любых препаратов, включая заместительную терапию тироидными гормонами (гормональная контрацепция разрешена), витаминов, трав и/или минеральных добавок в течение 7 дней перед начальной дозой.
Отказ от воздержания от пищи в течение 10 ч предшествующих и 4 ч следующих за введением ис- 46 031873 следуемых лекарств или отказ от кофеина или ксантина в течение всего периода.
Потребление алкогольных напитков в течение 48 ч после введения первой порции лекарства (день
1) или в течение любого периода после введения первой порции.
Курение или применение никотиновых продуктов в течение 45 дней после введения исследуемых лекарств или положительный тест в моче.
Кровь или продукты крови, введенные в течение 30 дней до введения исследуемых лекарств или за любой период во время исследования, если это не требуется по данному протоколу.
Положительные результаты анализов на лекарства в моче, на алкоголь при начальном контроле в каждом периоде и на HBsAg, HBsAb (если не иммунизированы), анти-HCV.
Положительный тест на налоксон HCl.
Наличие синдрома Gilbert или любых других гепатобилиарных отклонений.
Исследователь полагает, что субъект не подходит по причинам, не сформулированным конкретно в критериях исключения.
В исследование были включены субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и не удовлетворяющие ни одному из критериев исключения. Предполагалось включить примерно 34 субъекта, из них 30 субъектов для полного исследования. Любой субъект, который не может продолжать исследование, может быть заменен.
Субъекты были приписаны по методу случайного распределения (RAS) в соотношении 2:1 к состояниям натощак или после еды таким образом, что 20 субъектов относились к приему натощак и 10 субъектов к состоянию после еды.
Процедуры контроля.
В день-1 периода 1 субъекты поместили в помещение для исследований и они прошли тест на налоксон HCl. Для продолжения исследования результаты теста должны были быть отрицательными. Жизненные показатели и SPO2 были определены до и после теста на налоксон HCl.
При проверке всех субъектов в каждом периоде проводили следующие процедуры:
Подтверждение критериев включения/исключения, включая подтверждение желания выполнять критерии ограничения кофеина и ксантина.
Рутинное физическое исследование только при проверке в период 1 (если это не было сделано при отборе).
Жизненные показатели - кровяное давление, скорость дыхания и частота пульса (после сиденья в течение примерно 5 мин) и SPO2, включая опрос Как вы себя чувствуете?.
Поиск алкоголя (путем теста с анализатором дыхания), котинина и злоупотребления некоторыми лекарствами.
Тест на беременность по моче (для женщин).
Подтверждение медикаментозной и медицинской истории.
Мониторинг сопутствующих лекарств и ведение записи.
Мониторинг и записи отрицательных явлений.
Перед введением дозы субъектам для продолжения их участия в исследовании необходимо получить отрицательные результаты анализов на лекарства (включая алкоголь и котинин). Кроме того, при проверке хода исследования в соответствующей документации подтверждаются совместимость с сопутствующими лекарственными средствами и другие ограничения.
До введения первой дозы в периоде 1 субъекты были назначены на лечение, при котором тесты и эталонные лечения они получали в заданном порядке. Последовательность лечения согласно методу случайного распределения (RAS) была установлена биостатистиком, который не участвовал в оценке результатов исследования. Случайный выбор в данном исследовании использовали для повышения ценности статистических сравнений при лечении.
Последовательность лечения в данном исследовании представлена в табл. 9.1
Таблица 9.1
Последова- Период 1 Период 2 Период 3 Период 4
тельность Лечение
1 ОС 1С 1А 1В
2 1А ОС 1В 1С
1В 1А 1С ОС
4 1С 1В ОС 1А
Исследование включало четыре периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введениями доз в каждом периоде существовал период отмывания в семь суток. Во время каждого периода субъекты находились в помещении для исследования за сутки до введения лекарств и в течение 48 ч после введения исследуемых лекарств и возвращались на место исследования для 72-часовых процедур.
В каждом периоде изучения субъектам вводили один из тестируемых препаратов оксикодона (10 мг) или таблетки OxyContin® 10мг (ОС) с 240 мл воды после 10-часового воздержания от пищи в течение ночи (для лечения натощак). Субъекты, получившие лечение натощак, продолжали воздержание в течение 4 ч после приема дозы. Субъекты, получавшие лечение после еды, начинали со стандартной пищи (FDA завтрак с высоким содержанием жиров) за 30 мин до введения лекарства. Субъектам вводили
- 47 031873 дозу через 30 мин после начала еды и не разрешали есть в течение по меньшей мере 4 ч после дозы.
Субъекты получали налтрексон HCl в таблетках 50 мг с интервалом -12, 0, 12, 24 и 36 ч при каждом введении дозы тестируемого препарата или OxyContin®.
При получении дозы субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении минимум 4 ч.
Клинические лабораторные анализы отбирали после голодания (т.е. по меньшей мере 10 ч отказа от пищи, но не воды). Голодание не применяли в те дни, когда дозу не вводили.
Во время исследования вели запись отрицательных явлений и приема сопутствующих лекарств и проводили мониторинг жизненных показателей (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и скорость дыхания) и SPO2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме отбирали у каждого субъекта при введении предварительной дозы и через 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после дозы в каждом периоде.
Для каждого образца отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым забором в пробирки, содержащие антикоагулянт K2EDTA (6 мл стерильные пробирки K2EDTA Vacutainer®). Концентрации оксикодона в плазме определяли количественно методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры для завершения исследования.
В конце исследования или при отказе от продолжения исследования со всеми субъектами в клинике проводили следующие процедуры:
Оценка сопутствующих медикаментов.
Жизненные показатели и SPO2, включая опрос Как вы себя чувствуете?.
Физическое обследование. - 12-точечная ECG.
Клинические лабораторные анализы (включая биохимию [голодание в течение по меньшей мере 10 час], гематологию и анализ мочи).
Оценка отрицательных явлений.
Сывороточный тест на беременность (только для женщин).
Результаты этого исследования приведены в табл. 9.2-9.5.
Таблица 9.2
Средние данные по фармакокинетическим показателям плазмы
- 48 031873
Таблица 9.3
Средние данные по фармакокинетическим показателям плазмы. Лечение 1А, 1В, 1С и ОС (натощак)
Лечение 1А натощак
N Стах (нг/мл) 20 tmax (час) 20 AUCt (нгчас/мл) 20 AUCinf (нгчас/мл) 20 tl/2z (час) 20 λζ (1/час) 20 flag (час) 20
MEAN 8.84 4.60 109 111 4.66 0.156 0.0250
SD 2.25 1.90 20.1 20.3 1.26 0.0279 0.112
MIN 4.85 2.00 69.0 69.8 3.56 0.0752 0
MEDIAN 8.53 5.00 114 114 4.29 0.162 0
MAX 13.2 10.0 138 139 9.22 0.195 0.500
GEOMEAN 8.56 NA 108 109 NA ΝΑ NA
Лечение 1В натощак
Стах tmax AUCt AUCinf tl/2z λζ flag
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 19 19 19 19 19 19 19
MEAN 9.97 4.58 115 116 4.67 0.156 0
SD 1.82 1.18 23.8 23.8 1.24 0.0309 0
MIN 6.90 2.00 75.2 76.3 3.53 0.0878 0
MEDIAN 10.0 5.00 121 122 4.35 0.159 0
MAX 14.1 6.00 152 153 7.90 0.197 0
GEOMEAN 9.81 NA 113 114 NA ΝΑ NA
Лечение 1С натощак
Стах tmax AUCt AUCinf tl/2z λζ flag
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 22 22 22 22 22 22 22
MEAN 13.6 3.75 НО 111 4.18 0.169 0.0227
SD 3.79 1.38 18.5 18.5 0.594 0.0256 0.107
MIN 8.64 1.00 70.6 71.1 2.92 0.135 0
MEDIAN 12.9 3.75 112 113 4.13 0.169 0
MAX 23.7 6.00 142 143 5.14 0.237 0.500
GEOMEAN 13.2 NA 108 109 NA ΝΑ NA
Лечение ОС натощак
Стах tmax AUCt AUCinf tl/2z К flag
(нг/мл) (час) (нгчас/мл) (нгчас/мл) (час) (1/час) (час)
N 19 19 19 19 19 19 19
MEAN 9.73 2.82 114 115 4.82 0.154 0
SD 1.67 0.960 26.0 26.2 1.41 0.0379 0
MIN 7.38 1.00 76.3 77.8 3.11 0.0839 0
MEDIAN 9.57 3.00 112 112 4.37 0.159 0
MAX 13.2 5.00 181 183 8.27 0.223 0
GEOMEAN 9.60 ΝΑ 112 113 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
NA - не применяли.
Таблица 9.4
Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона. Примеры биодоступности таблеток 2.1-2.3 по сравнению с OxyContin® 10 мг в состоянии после еды (совокупный полный анализ)
Сравнение Стах AUCt
(Тест против эталона) LS среднее соотнош. (тест/эталон)а 90% доверительный интерваль LS среднее соотнош. (тест/эталон)а 90% доверительный интерваль
lAvs. ОС 67.5 [47.84,95.16] 62.6 [39.30,99.83]
IB vs. ОС 108.0 [76.59 , 152.33] 92.9 [58.31, 148.14]
ICvs. ОС 129.0 [91.54, 182.07] 97.0 [60.83 , 154.52]
а - среднеквадратичное значение от ANOVA. Показатель натуральный логарифм (ln) означает рассчитанное значение путем преобразования значений ln обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения; соотношение метрических значений для ^-преобразованного показателя (выраженное в процентах). Ln-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу (тест - лечение 1А, 1В, 1С; эталон - лечение ОС);
b - 90%-ный доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах). Ln-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
- 49 031873
Таблица 9.5
Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона. Примеры биодоступности таблеток 2.1-2.3 по сравнению с OxyContin® 10 мг в состоянии натощак (совокупный полный анализ)
Сравнение Стах AUCt
(Тест против эталона) LS среднее соотнош. (тест/эталон)а 90% доверительный интерваль LS среднее соотнош. (тест/эталон)а 90% доверительный интерваль
lAvs. ОС 89.5 [82.76,96.89] 97.0 [92.26,102.79]
IB vs. ОС 99.0 [91.33 , 107.30] 101.0 [95.42,106.57]
ICvs. ОС 133.0 [123.23 , 143.86] 96.4 [91.43,101.68]
а - среднеквадратичное значение от ANOVA. Показатель натуральный логарифм (ln) означает рассчитанное значение путем преобразования значений ln обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения. Соотношение метрических значений для ln-преобразованного показателя (выраженное в процентах). Ln-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу (тест - лечение 1А, 1В, 1С; эталон - лечение ОС);
b - 90%-ный доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах). Ln-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
Пример 10.
В примере 10 таблетки оксикодон HCl из примера 2.2 и примеров 6.2-6.5, содержащие 10, 15, 20, 30 и 40 мг оксикодон HCl соответственно, для оценки их устойчивости к физическим и химическим манипуляциям тестировали разными способами на устойчивость к разрушению под действием механического усилия и химической экстракции.
Результаты тестов сравнивали с контрольными данными, определенными как процент активного фармацевтического ингредиента (API), высвободившегося из целых таблеток после растворения in vitro в модельном желудочном соке, не содержащем ферментов (SGF), в течение 45 мин. Это сравнение было выбрано как точка отсчета для примерной оценки количества API в теле (через 45 мин), когда продукт принимают как указано в инструкции. Для сравнения также представлены имеющиеся данные для выпускаемого сейчас препарата OxyContin™.
Были приготовлены пять таблеток разной прочности (10, 15, 20, 30 и 40 мг оксикодон HCl, соответствующие примеру 2.2 и примерам 6.2-6.5). Все таблетки были примерно одного размера и массы, поэтому все брэкетинговые исследования на прочность таблеток проводили для минимального (10 мг, пример 2.2) и максимального соотношения API к наполнителю (40 мг, пример 6.5). Кроме того, тестирование 1 уровня проводили на таблетках промежуточной прочности (15, 20 и 30 мг, примеры 6.2, 6.3 и 6.4) для оценки устойчивости к физическим манипуляциям и последующей химической экстракции с использованием ступки и пестика. Следующий этап тестирования этих таблеток не проводили, т.к. более высокий уровень тестирования требует использования кофемолки, которая дает распределение частиц по размерам и количество экстрагированного API, близкое к тому, которое получали при брэкетинговых тестах (примеры 2.2 и 6.5).
Были разработаны экспериментальные методики тестирования для выработки процедур моделирования и оценки общих способов разрушения. Для оценки относительного уровня устойчивости к разрушению были определены четыре уровня устойчивости к разрушению Были рассмотрены несколько подходов к разрушению, которые включали механическое усилие (приложенное до повреждения лекарства), доступность и токсичность растворителей для экстракции, продолжительность экстракции и термическую обработку. Каждый более высокий уровень устойчивости к разрушению представляет повышение степени трудности, необходимой для успешного разрушения лекарства. Определения уровней устойчивости к разрушению, включая примеры оборудования и реагентов, представлены в табл. 10.1.
- 50 031873
Таблица 10.1 Определения и примеры тестирования
Уровень Определение Степень трудности Примеры оборудования Примеры реагентов
0 Могут быть разрушены без особых приготовлений незначит. N/A нет
1 Легко разрушаются разными способами без использованияреагентов или с помощью легкодоступных реагентов. Реагенты проглатывают и время экстракции уменьшается Миним. Средства разрушения (молоток, ботинок, дробилка и т.д.) вода, дистиллированные спиртные напитки (водка, джин и т.п.), уксус, пищевая сода, кулинарный жир
2 Легко разрушаются после необход. приготовлений и требует планирования Реагенты проглатывают, хотя они более неприятны, время экстракции уменьшается, и применяют термообработку Средняя Средства для IV приготовления, средства измельчения (кофемолка, блендер), микроволновая печь 100% этанол (чистый этиловый спирт), сильнокислые и щелочные растворы
3 Приготовление к разрушению требует знания химии, свойств лекарства, включает менее легкодоступные реагенты, может требовать промышл. средств, включает сложные процессы (наир, двухфазную экстракцию) Некоторые реагенты плохо пахнут и их нельзя проглотить, время экстракции и температуру повышают Существ. Мельница! (наир., Fitzmill) Кроме предварительно указанных растворителей: метанол, эфир, изопропанол, ацетон, этилацетат
Результаты тестирования.
Контрольные данные (как в инструкции) и пределы спецификаций.
Тесты на растворение целых таблеток из примера 2.2 и примеров 6.2-6.5 проводили in vitro на аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C. Через 45 мин растворения отобрали образцы и проанализировали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Средние результаты трижды повторенного анализа приведены в табл. 10.2, и проведено сравнение с аналогичными данными для таблеток OxyContin™ 10 мг.
Таблица 10.2
Контрольные результаты - % API, высвободившегося за 45 мин
Приготовление % оксикодон HCI1 высвободившегося за 45 мин
образца O\yCoiitinIVI (10 мг) Прим. 7.2 (10 мг)) Прим. 6.2 (15 мг) Прим. 6.3 (20 мг) Прим. 6.4 (30 мг) Прим. 6.5 (40 мг))
нет (целые таблетки) 34 19 20 20 18 19
- относительно указанного на этикетке.
Кроме того, в табл. 10.3 указаны установленные пределы для растворения в течение 1 ч каждой из изученных таблеток. Это иллюстрирует интервал приемлемых высвобождений лекарства за один час для всех препаратов, протестированных в данном исследовании. Следует отметить, что верхний допустимый предел для высвобождения в течение одного часа in vitro оксикодона HCl отличается от такового для таблеток OxyContin 10 мг на 49%.
Таблица 10.3
Установленные пределы для растворения (% высвобождения)
Продукт Установленный предел за час
Пример 2.2 15-35
Пример 6.2 15-35
Пример 6.3 15-35
Пример 6.4 15-35
Пример 6.5 15-35
OxyContin™ 10 мг 29-49
Уровень 1 тестирования.
Первый уровень тестирования включал измельчение в ступке пестиком и простую экстракцию.
Результаты уровня 1 - измельчение.
После измельчения в ступке пестиком тест на растворение in vitro проводили трижды для каждого продукта на аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, как описано выше для контрольных данных. Таблетки из примера 2.2 не удается измельчить в ступке пестиком, поэтому высвобождение API не так заметно возрастало по сравнению с контрольными результатами. Хотя и с трудом, но таблетки из примеров 6.2-6.5 (таблетки 15, 20, 30 и 40 мг) можно раздробить на большие куски в ступке пестиком практически без образования порошка. Такое уменьшение размеров частиц приводило к повышенному высвобождению API; однако набухание матрицы таблетки при растворении в SGF создает защиту от понижения дозы, т.к. менее по- 51 031873 ловины API выделяется за 45 мин. Таблетки OxyContin™ легко превратить в порошок с помощью ступки и пестика, что приводит к высвобождению большей части API. Фиг. 19 показывает репрезентативные изображения измельченных таблеток. Табл. 10.4 включает средние результаты для процента API, выделившегося после измельчения.
Таблица 10.4
Результаты измельчения - % API, высвободившегося за 45 мин
Приготовление образца % оксикодон НС11 высвободившегося за 45 мин
O.\yContinIM Прим. Прим. 6.2 (15 мг) Прим. 6.3 (20 мг) Прим. 6.4 (30 мг) Прим. 6.5 (40 мг)
10 мг 2.2 (10 мг)
Измельченные таблетки 92 20 41 44 42 43
Контроль - целые таблетки (высвоб. 45мин) 34 19 20 20 18 19
1 - относительно указанного на этикетке.
Кроме того, таблетки из примера 6.5 не удается измельчить между двумя ложками, что указывает на необходимость применения дополнительных средств измельчения таблеток. Напротив, таблетки OxyContin™ легко размалывались между двумя ложками.
Результаты уровня 1 - простая экстракция.
Таблетки из примера 2.2 и примеров 6.2-6.5 измельчали в ступке пестиком и энергично встряхивали на лабораторном шейкере с углом поворота 10° в течение 15 мин в различных растворителях при комнатной температуре. Как указано выше, таблетки из примера 2.2 не удалось измельчить в ступке пестиком, и поэтому количество экстрагированных веществ не увеличилось. Таблетки из примеров 6.2-6.5 измельчили в ступке пестиком до экстракции. Благодаря набуханию матрицы таблетки в изученных растворителях измельченные таблетки оставались устойчивыми к заметному уменьшению дозы, в то время как таблетки OxyContin™ высвободили почти весь API. Табл. 10.5 включает среднее количество API, высвободившегося в каждом растворителе.
% оксикодон HCl1 released
Таблица 10.5
Результаты простой экстракции - % API, высвободившегося за 15 мин
Измельченные таблетки в растворителе для экстракции OxyContin™ (10 мг) Прим. 2.2 (10 мг) Прим. 6.2 (15 мг) Прим. 6.3 (20 мг) Прим. 6.4 (30 мг) Прим. 6.5 (40 мг)
Вода 92 8 32 30 28 51
40% Е1ОН (об/об) 101 5 24 18 22 40
Уксус 102 11 28 35 41 54
Кулинарниый жир 79 0 2 1 2 6
0.026М раствор 95 6 26 25 29 50
пищевой соды
Контроль - целые 34 19 20 20 18 19
таблетки
(высвобожд 45 мин)
1 - относительно указанного на этикетке.
Тестирование уровня 2.
Тестирование второго уровня включало дробление, модельную подготовку для внутривенного (IV) введения, термическую обработку и экстракцию.
Результаты уровня 2 - дробление.
Таблетки из примеров 2.2 и 6.5 раздробили в кофемолке Cuisanart® с ножами из нержавеющей стали (модель DCG-12BC) в течение 1 мин. Затраты энергии в кофемолке (1 мин) составили 10.5 кДж. В трижды повторенном опыте материал, эквивалентный единичной дозе, был отобран и проанализирован в тесте на растворение на аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C, как описано выше для контрольных данных. Через 1 мин таблетки из примеров 2.2 и 6.5 таблетки раздробили до близкого распределения частиц по размерам, что привело к такой прочности обеих таблеток, при которой высвобождается половина API. Таблетки OxyContin™ раздробили в смесь более крупных кусков и порошка, что привело к почти полному высвобождению API. Табл. 10.6 включает среднее количество API, выделившегося из раздробленных таблеток. Как указано выше, раздробленные таблетки из примеров 2.2 и 6.5 набухают и превращаются в желеобразную массу. Это явление дает защиту от потери дозы. На фиг. 41 представлены репрезентативные изображения раздробленных таблеток до и после растворения.
- 52 031873
Таблица 10.6
Результаты измельчения - % API, высвободившегося за 45 мин
% оксикодон НС11 высвободившегося
Приготовление образца OxyContin (10 мг) прим. 2.2 (10 мг) прим. 6.5 (40 мг)
Измельченные таблетки 93 47 52
Контроль - целые таблетки (высвобожд. 45 мин) 34 19 19
- относительно указанного на этикетке.
Относительная скорость растворения in vitro.
Для оценки относительной скорости высвобождения API образцы для растворения отбирали каждые пять минут от t=0 до t=40 мин для раздробленных таблеток примера 2.2 (кофемолка) и размельченных таблеток OxyContin™ 10 мг (ступка с пестиком). Таблетку OxyContin™ легче и эффективнее измельчить с помощью ступки с пестиком. Хотя примерно половина API высвобождается из раздробленных таблеток примера 2.2 за 45 мин, он выделяется с постоянной скоростью, что характерно для продуктов с регулируемым высвобождением. Потери дозы нет. Напротив, растворение раздробленных таблеток OxyContin™ приводит к полной потере дозы за 10 мин. Это показано на фиг. 21.
Распределение частиц по размерам в раздробленных таблетках.
Для оценки распределения частиц по размерам в измельченном материале раздробленные таблетки из примеров 2.2 и 6.5 (кофемолка) и размельченные таблетки OxyContin™ 10 мг (ступка и пестик) просеяли. Таблетки просеивали в течение 12 мин при встряхивании. Использованные сита и соответствующие размеры отверстий представлены в табл. 10.7. Как показано на графиках распределения частиц по размерам на фиг. 22, 70-80% раздробленных таблеток из примеров 2.2 и 6.5 составляют частицы более 600 мкм. Большой размер частиц в раздробленном материале вероятно является неприятной неожиданностью. Таблетки OxyContin™ 10 мг дают распределение частиц с большей долей мелких частиц.
Таблица 10.7
Сита и соответствующие размеры отверстий
Номер сита Размеры отверстий (мкм)
30 600
40 425
60 250
80 180
120 125
200 75
325 45
Результаты уровня 2 - модельный внутривенный препарат.
Таблетки из примеров 2.2 и 6.5 раздробили в кофемолке (как описано выше) и поместили в ложку. Таблетки OxyContin™ 10 мг измельчили между двумя ложками. В каждую ложку добавили 2 мл воды для экстракции или растворения лекарства. Раздробленные таблетки из примеров 2.2 и 6.5 2.2 после добавления воды становились вязкими, и в результате в инсулиновый шприц можно было набрать малое количество (<0.3 мл) жидкости для анализа на содержание API. Было выделено очень мало API. В случае измельченных таблеток OxyContin 10 мг таблеток выделили примерно 1 мл, содержащий половину API. В табл. 10.8 представлены результаты модельной подготовки к внутривенному введению.
Таблица 10.8
Результаты модельного IV - % высвободившегося API
% высвобожд. оксикодон НС11
Приготовление образца OxyContin (10 мг) Прим. 2.2 (10 мг) Прим. 6.5 (40 мг)
Модельн. препарат IV 49 1 4
Контроль - целые таблетки (высвобож. 45 мин) 34 19 19
- относительно указанного на этикетке.
Результаты уровня 2 - термическая обработка.
Предприняли попытку провести термообработку в микроволновой печи; однако тестирование не было успешным ввиду малых объемов воды. Материал раздробленных таблеток из примеров 2.2 и 6.5 не может вместиться в 10-20 мл кипящей воды, поэтому количество воды увеличили до 100 мл. Через 3 мин на высокой мощности в 800 вт микроволновой печи (GE Model JE835) оставшуюся жидкость анализировали на содержание API. Кроме того, провели экстрацию малым количеством кипящей воды путем добавления 10 мл кипящей воды в пробирку, содержащую раздробленную таблетку. Пробирку энергично встряхивали в течение 15 мин. Как показано в табл. 10.9, после термообработки раздробленная таблетка сохранила контрольные свойства высвобождения, что препятствует полной потере дозы. Эксперимент в микроволновой печи не проводили на измельченных таблетках OxyContin; однако представлены сравнительные данные по эксперименту с кипящей водой.
- 53 031873
Таблица 10.9
Результаты термообработки - % высвобождения API
% высвобод. оксикодон НС11
Приготовление образца OxyContin (10 мг) Прим. 2.2 (10 мг) Прим. 6.5 (40 мг)
Раздроб. таблетка в 100 мл горячей воды (мв-печь 3 мин) N/A 44 52
Раздроб. таблетки с 10 млгорячей воды (15 мин встряхивания) 89 58 61
Контроль - целые таблетки (45 мин высвобожд.) 34 19 19
1 - относительно указанного на этикетке.
Результаты уровня 2 - экстракция.
Таблетки из примеров 2.2 и 6.5 раздробили в кофемолке (по способу, описанному выше) и затем встряхивали в течение 15 мин в различных растворителях при комнатной температуре. Таблетки OxyContin™ измельчили в ступке пестиком. В табл. 10.10 приведено среднее количество API, выделившееся в каждом растворителе. Раздробленные таблетки остались устойчивы к потере дозы в разных растворителях.
Таблица 10.10
Результаты экстракции - % высвободившегося API за 15 мин
% высвободи Bill, оксикодон НС11
Раздробл. таблетки с OxyContin Прим. 2.2 Прим. 6.5
растворителем для экстракции (10 мг) (10мг) (40 мг)
100% EtOH 96 53 48
0. IN HCl 97 45 51
0.2N NaOH 16 27 17
Контроль - целые таблетки (высвобожд.45 мин) 34 19 19
1 - относительно указанного на этикетке.
Тестирование уровня 3.
Тестирование уровня 3 включало экстракцию в течение 60 мин при комнатной температуре (RT) и 50°C.
Результаты уровня 3 - усиленная экстракция (при комнатной температуре и 50°C).
Таблетки из примеров 2.2 и 6.5 раздробили в кофемолке (по способу, описанному выше) и затем энергично встряхивали в течение 60 мин в разных растворителях при комнатной температуре. Кроме того, раздробленные таблетки экстрагировали разными растворителями при 50°C в течение 60 мин на горячей водяной бане. В каждую пробирку помещали мешалку для приведения жидкости в движение. Через 1 ч экстракции измельченные таблетки сохраняли свойства контрольного высвобождения, что создавало защиту от полной потери дозы. Экстракция при повышенных температурах ненамного эффективнее из-за повышенной растворимости матрицы таблетки при более высокой температуре в большинстве изученных растворителей. В табл. 10.11 представлены количества, выделившиеся из таблеток в примерах 2.2 и 6.5, по сравнению с 15 мин экстракцией измельченных таблеток OxyContin™ 10 мг.
Таблица 10.11
Результаты усиленной экстракции - % API, выделившегося за 60 мин
Раздробл. таблетки и растворители для экстракции % высвободившегося оксикодона1 (комнатная температура) % выделившегося оксикодона1 (50 °C)
*OxyContin (10 мг) Прим. 2.2 (10 мг) Прим. 6.5 40 мг) *OxyContin 10 мг Прим. 2.2 (10 мг) Прим. 6.5 (40 мг)
40% Этанол (об/об) 101 55 56 N/A 61 65
100% Этанол 96 66 61 78 67
Кулинарный жир 79 2 4 7 4
0.1NHC1 97 58 62 62 69
0.2N NaOH 16 38 35 41 17
70% изопропанол (об/об) 97 48 35 49 69
Ацетон 60 37 38 N/A N/A
Метанол 92 71 82 72 61
Этилацетат 83 25 5 39 30
Эфир 78 10 2 N/A N/A
Контроль - целые таблетки (высвобож. 45 мин) 34 19 19 34 19 19
1 - относительно указанного на этикетке;
* - данные об измельченном Crushed OxyContin за 15 мин для сравнения.
Пример 11.
В примере 11 проведено открытое двухкратно-перекрестное обследование отобранных по случай- 54 031873 ной выборке здоровых людей при двух приемах одноразовой дозы за два курса для определения биоэквивалентности препарата оксикодон HCl (10 мг) из примера 6.1 по сравнению с выпускаемым промышленностью препарата OxyContin® (10 мг) в состоянии после еды.
Лечение проводили следующим образом:
Тестовое лечение: 1хтаблетка из примера 6.1 (10 мг оксикодон HCl).
Эталонное лечение: 1хтаблетка OxyContin® 10 мг.
Каждое лечение проводили путем перорального введения каждой таблетки с 8 унциями (240 мл) воды в качестве единственной дозы после еды.
Поскольку данное исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации отрицательных явлений, связанных с опиоидом, вводили антагонист опиоида налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска проводили так, как описано в примере 9.
В исследование принимали субъектов, которые удовлетворили критериям включения, как описано в примере 9. Потенциальные субъекты исключали из исследования согласно критериям исключения, описанным в примере 9, за исключением того, что п.11 в критериях исключения для данного исследования относится к воздержанию от пищи в течение 4 ч после введения изучаемых лекарств и отказу от кофеина и ксантина полностью во время каждого ограничения.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, были отобраны в исследование по случайной выборке. Ожидалось, что будут приняты примерно 84 субъектов с тем, чтобы примерно 76 субъектов завершили исследование.
Процедура проверки.
Процедуру проверки на день-1 периода 1 и проверку в каждом периоде проводили, как описано в примере 9. Лабораторные анализы перед введением дозы (только день-1, период 1) (гематология, биохимия и анализ мочи) собирали после обследования жизненных показателей и SPO2 после ночного воздержания от пищи (10 ч).
Перед введением первой дозы в периоде 11 субъекты были отобраны по случайной выборке к последовательности лечения (RAS), как описано в примере 9. Последовательность лечения для данного исследования представлена в табл. 11.1.
Таблица 11.1
Период 1 Период 2
Последова Лечение
тельность
1 lx OxyContin® 10 мг 1х пример 6Л
2 1х пример 6Л lx OxyContin® 10 мг
Процедуры исследования.
Исследование включало два периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введением дозы в каждом периоде существовал период промывки в течение по меньшей мере шести суток. Во время каждого периода субъекты оставались на месте за сутки до введения изучаемых лекарств и в течение 48 час после введения изучаемых лекарств, и субъекты возвращались на место на 72-часовые процедуры.
В каждом периоде исследования после 10 ч ночного голодания субъекты получали стандартную пищу (завтрак FDA с высоким содержанием жира) за 30 мин до введения либо препарата из примера 6.1 либо таблеток OxyContin® 10 мг с 240 мл воды. После приема дозы не разрешали принимать пищу в течение по меньшей мере 4 ч.
Субъекты получали таблетки налтрексон HCl 25 мг в моменты времени -12, 0 и 12 ч относительно приема препарата из примера 6.1 или дозы OxyContin®.
При получении дозы препарата из примера 6.1 или OxyContin® субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении в течение минимум 4 ч.
В дни исследования без приема дозы голодание не требовалось.
Во время исследования фиксировали отрицательные явления и сопутствующее лечение и следили за жизненными показателями (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и частоту дыхания) и SPO2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме у каждого субъекта отбирали перед приемом дозы и через 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после приема дозы в каждом периоде.
Для каждого анализа отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым отбором из вены в пробирки с антикоагулянтом K2EDTA. Концентрации оксикодона в плазме количественно определяли методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры завершения исследования проводили так, как описано в примере 9. Результаты этого исследования приведены в табл. 11.2.
- 55 031873
Таблица 11.2
Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона. Примеры биодоступности препарата 6.1 по сравнению с OxyContin® 10 мг в состоянии после еды (совокупный полный анализ)
LS Средна Тест/Эталонс 90% доверительный интервал
Показатель N (Тест)ь N (Эталон)ь
Стах (НГ/МЛ) 79 13.9 81 13.3 105 (101.06 ; 108.51)
AUCt (нг*час/мл) 79 138 81 145 95.7 (93.85 ; 97.68)
AUCinf (нг*час/мл) 79 139 81 146 95.6 (93.73 ; 97.53)
а - среднеквадратичное значение от ANOVA. Показатель натуральный логарифм (ln) означает рассчитанное значение путем преобразования значений ln обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения;
b - тест - таблетка примера 6.1; эталон - таблетка OxyContin® 10 мг;
с - соотношения метрических значений показателя, преобразованного в ln-шкалу (выраженный в процентах). Ln-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу.
Полученные результаты показывают, что таблетки из примера 6.1 биоэквивалентны таблеткам OxyContin® 10 мг в состоянии после еды.
Пример 12.
В примере 12 проведено открытое двухкратно-перекрестное обследование отобранных по случайной выборке здоровых людей с одной дозой при двух приемах одноразовой дозы за два курса для определения биоэквивалентности препарата оксикодон HCl (10 мг) из примера 6.1 по сравнению с выпускаемым промышленностью препаратом OxyContin® (10 мг) в состоянии натощак. Лечение проводили следующим образом:
Тестовое лечение: 1хтаблетка из примера 6.1 (10 мг оксикодон HCl).
Эталонное лечение: 1хтаблетка OxyContin® 10 мг.
Каждое лечение проводили путем перорального введения каждой таблетки с 8 унциями (240 мл) воды в качестве единственной дозы натощак.
Поскольку данное исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации отрицательных явлений, связанных с опиоидом, вводили антагонист опиоида налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска проводили так, как описано в примере 9. В исследование отбирали те субъекты, которые удовлетворили критериям включения, как описано в примере 9. Потенциальные субъекты исключали из исследования согласно критериям исключения, описанным в примере 9.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения были отобраны в исследование по случайной выборке. Ожидалось, что будут приняты примерно 84 субъектов, чтобы примерно 76 субъектов завершили исследование.
Процедуры исследования.
Процедуры проверки на день-1 периода 1 и проверку в каждом периоде проводили, как описано в примере 9. Лабораторные анализы перед введением дозы (только день-1, период 1) (гематология, биохимия и анализ мочи) отбирали после обследования жизненных показателей и SPO2 после ночного воздержания от пищи (10 ч).
Перед введением первой дозы в периоде 1 субъекты были отобраны по случайной выборке к последовательности лечения согласно способу случайного распределения (RAS), как описано в примере 9. Последовательность лечения для данного исследования представлена в табл. 12.1.
Таблица 12.1
Период 1 Период 2
Лечение
Последова тельность lx OxyContin® 10 мг 1х пример 6Л
1х пример 6Л lx OxyContin® 10 мг
Процедуры исследования.
Исследование включало два периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введением дозы в каждом периоде существовал период промывки в течение по меньшей мере шести суток. Во время каждого периода субъекты оставались на месте за день до введения изучаемых лекарств и в течение 48 час после этого, и субъекты возвращались на место на 72-часовые процедуры.
В каждом периоде исследования после 10 ч ночного голодания субъекты получали препарат из примера 6.1 либо таблетки OxyContin® 10 мг с 240 мл воды. Субъекты продолжали голодание в течение по меньшей мере 4 ч после приема дозы.
Субъекты получали таблетки налтрексон HCl 25 мг в моменты -12, 0 и 12 ч относительно приема препарата из примера 6.1 или дозы OxyContin®.
При получении дозы препарата из примера 6.1 или OxyContin® субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении в течение минимум 4 ч.
- 56 031873
Отбор клинических лабораторных анализов (день-1) проводили после голодания (т.е. по меньшей мере 10 ч без пищи, но с водой). В дни исследования без приема дозы голодание не требовалось.
В ходе исследования фиксировали отрицательные явления и сопутствующее лечение и следили за жизненными показателями (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и частоту дыхания) и SPO2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме у каждого субъекта отбирали перед приемом дозы и через 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после приема дозы в каждом периоде.
Для каждого анализа отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым отбором из вены в пробирки с антикоагулянтом K2EDTA. Концентрации оксикодона в плазме количественно определяли методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры завершения исследования проводили так, как описано в примере 9.
Результаты этого исследования приведены в табл. 12.2.
Таблица 12.2
Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона.
Примеры биодоступности препарата 6.1 по сравнению с OxyContin® 10 мг в состоянии натощак (совокупный полный анализ)
Показатель LS средн. Тест/ Эталон0 90% доерительный интервал d
N (Тест)ь N (Эталон)ь
Стах (НГ/МЛ) 81 9.36 81 9.15 102 (99.35 , 105.42)
AUCt (нг*час/мл) 81 107 81 109 98.3 (95.20,101.48)
AUCinf (нг*час/мл) 81 108 81 НО 98.0 (94.94,101.19)
а - среднеквадратичное значение от ANOVA. Показатель натуральный логарифм (ln) означает рассчитанное значение путем преобразования значений ln обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения.
b - тест - таблетка примера 6.1; эталон - таблетка OxyContin® 10 мг.
с - соотношение метрических значений для ln-преобразованного показателя (выраженное в процентах). Ln-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу.
d - 90%-ный доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах). Ln-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
Полученные результаты показывают, что таблетки примера 6.1, принятые натощак, биоэквиваленты таблеткам OxyContin® 10 мг.
Пример 30.
В примере 12 проведено открытое двухкратно-перекрестное обследование отобранных по случайной выборке здоровых людей при двух приемах одноразовой дозы за два курса для определения биоэквивалентности препарата оксикодон HCl (40 мг) из примера 6.5 выпускаемому промышленностью препарату OxyContin® (40 мг) в состоянии после еды.
Лечение проводили следующим образом:
Тестовое лечение: 1хтаблетка из примера 6.5 (40 мг оксикодон HCl).
Эталонное лечение: 1хтаблетка OxyContin® 40 мг.
Каждое лечение проводили путем перорального введения каждой таблетки с 8 унциями (240 мл) воды в качестве единственной дозы после еды.
Поскольку данное исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации отрицательных явлений, связанных с опиоидом, вводили антагонист опиоида налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
Процедуры поиска проводили так, как описано в примере 9. В исследование отбирали субъекты, которые удовлетворили критериям включения, как описано в примере 9. Потенциальные субъекты исключали из исследования согласно критериям исключения, описанным в примере 9, за исключением того, что п.11 в критериях исключения относится к отказу от голодания в течение 4 ч после введения изучаемых лекарств и от полного воздержания от кофеина или ксантина в течение каждого периода воздержания.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, были отобраны в исследование по случайной выборке. Ожидалось, что будут приняты примерно 84 субъектов с тем, чтобы примерно 76 субъектов завершили исследование.
Процедуры исследования.
Процедуры исследования на день-1 периода 1 и проверку в каждом периоде проводили, как описано в примере 9. Лабораторные анализы перед введением дозы (только день-1, период 1) (гематология, биохимия и анализ мочи) собирали после обследования жизненных показателей и SPO2 после ночного воздержания от пищи в течение минимум 4 ч.
Перед введением первой дозы в периоде 1 субъекты были отобраны по случайной выборке (RAS), как описано в примере 9. Последовательность лечения для данного исследования представлена в табл.
13.1.
- 57 031873
Таблица 13.1
Период 1 Период 2
Последовательность Лечение
1 lx OxyContin® 40 мг 1х пример 6.5
2 1х пример 6.5 lx OxyContin® 40 мг
Процедуры исследования.
Исследование включало два периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введением дозы в каждом периоде существовал период промывки в течение по меньшей мере шести суток. Во время каждого периода субъекты оставались на месте за сутки до введения изучаемых лекарств и в течение 48 ч после введения изучаемых лекарств, и субъекты возвращались на место на 72-часовые процедуры.
В каждом периоде исследования после 10 ч ночного голодания субъекты получали стандартную пищу (завтрак FDA с высоким содержанием жира) за 30 мин до введения препарата из примера 6.5 либо таблетки OxyContin® 40 мг с 240 мл воды. Субъектам не разрешали есть в течение по меньшей мере 4 ч после приема дозы.
Субъекты получали таблетки налтрексон HCl 25 мг в моменты -12, 0, 12, 24 и 36 ч относительно приема препарата из примера 6.5 или дозы OxyContin®.
При получении дозы препарата из примера 6.1 или OxyContin® субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении в течение минимум 4 ч.
В дни исследования без приема дозы голодание не требовалось.
Во время исследования фиксировали отрицательные явления и сопутствующее лечение и следили за жизненными показателями (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и частоту дыхания) и SPO2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме у каждого субъекта отбирали перед приемом дозы и через 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после приема дозы в каждом периоде.
Для каждого анализа отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым отбором из вены в пробирки с антикоагулянтом K2EDTA. Концентрации оксикодона в плазме количественно определяли методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры завершения исследования проводили так, как описано в примере 9.
Результаты этого исследования приведены в табл. 13.2.
Таблица 13.2
Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона. Примеры биодоступности препарата 6.5 по сравнению с OxyContin® 40 мг в состоянии после еды (совокупный полный анализ)
LS Средн. тест/ эталон0 90% доверительный интервал'1
Показатель N (тест)ь N (эталон)ь
Стах (НГ/МЛ) 76 59.8 80 59.9 99.9 (95.40,104.52)
AUCt (нг*час/мл) 76 514 80 556 92.5 (90.01,94.99)
AUCinf (нг*час/мл) 76 516 80 558 92.4 (90.00,94.96)
а - среднеквадратичное значение от ANOVA. Показатель натуральный логарифм (ln) означает рассчитанное значение путем преобразования значений ln обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения;
b - тест - таблетка примера 6.1; эталон - таблетка OxyContin® 40 мг;
с - соотношение метрических значений для ln-преобразованного показателя (выраженное в процентах). Ln-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу; d - 90%-ный доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах). Ln-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
Полученные результаты показывают, что таблетки примера 6.5 биоэквивалентны таблеткам OxyContin® 40 мг после еды.
Пример 14.
В примере 14 проведено открытое двухкратно-перекрестное обследование отобранных по случайной выборке здоровых людей с одной дозой при двух приемах одноразовой дозы за два курса для определения биоэквивалентности препарата оксикодон HCl (40 мг) из примера 6.5 по сравнению с выпускаемым промышленностью препаратом OxyContin® (40 мг) в состоянии натощак.
Лечение проводили следующим образом:
Тестовое лечение: 1хтаблетка из примера 6.5 (40 мг оксикодон HCl).
Эталонное лечение: 1хтаблетка OxyContin® 40 мг.
Лечение проводили путем перорального введения каждой таблетки с 8 унциями (240 мл) воды в качестве единственной дозы натощак.
Поскольку данное исследование проводили со здоровыми людьми, для минимизации отрицательных явлений, связанных с опиоидом, вводили антагонист опиоида налтрексон гидрохлорид.
Выбор субъектов.
- 58 031873
Процедуры поиска проводили так, как описано в примере 9. В исследование отбирали субъекты, которые удовлетворили критериям включения, как описано в примере 9. Потенциальные субъекты исключали из исследования согласно критериям исключения, описанным в примере 9, за исключением того, что п.11 в критериях исключения относится к отказу от голодания в течение 4 ч после введения изучаемых лекарств и от полного воздержания от кофеина или ксантина.
Субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, были отобраны по случайной выборке. Ожидалось, что будут приняты примерно 84 субъекта с тем, чтобы примерно 76 субъектов завершили исследование.
Процедуры исследования.
Процедуры исследования на день-1 периода 1 и проверку в каждом периоде проводили, как описано в примере 9. Лабораторный анализы перед введением дозы (только день-1, период 1) (гематология, биохимия и анализ мочи) отбирали после обследования жизненных показателей и SPO2 после воздержания от пищи в течение минимум 4 ч.
Перед введением первой дозы в периоде 1 субъекты были отобраны по случайной выборке (RAS), как описано в примере 9. Последовательность лечения для данного исследования представлена в табл.
14.1.
Таблица 14.1
Период 1 Период 2
Последова- Лечение тельность__________________________________________ lx OxyContin® 40 мг 1х пример 6.5
1х пример 6.5 lx OxyContin® 40 мг
Процедуры исследования.
Исследование включало два периода, в каждом из которых вводили одну дозу. Между введением дозы в каждом периоде существовал период промывки в течение по меньшей мере шести суток. Во время каждого периода субъекты оставались на месте за сутки до введения изучаемых лекарств и в течение 48 ч после введения изучаемых лекарств, и субъекты возвращались на место на 72-часовые процедуры.
В каждом периоде исследования после 10-часового ночного голодания субъекты получали препарат из примера 6.5 либо таблетку OxyContin® 40 мг с 240 мл воды. После приема дозы субъекты продолжали воздерживаться от пищи в течение по меньшей мере 4 ч.
Субъекты получали таблетки налтрексон HCl 25 мг в моменты -12, 0, 12, 24 и 36 ч относительно приема препарата из примера 6.5 или дозы OxyContin®.
При получении дозы препарата из примера 6.5 или OxyContin® субъекты стояли или сидели прямо. Субъекты оставались в вертикальном положении в течение минимум 4 ч.
В дни исследования без приема дозы голодание не требовалось.
Во время исследования фиксировали отрицательные явления и сопутствующий прием лекарств и следили за жизненными показателями (включая давление крови, температуру тела, частоту пульса и частоту дыхания) и SPO2.
Образцы крови для определения концентрации оксикодона в плазме у каждого субъекта отбирали перед приемом дозы и через 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 и 72 ч после приема дозы в каждом периоде.
Для каждого анализа отбирали 6 мл венозной крови через катетер и/или прямым отбором из вены в пробирки с антикоагулянтом K2EDTA. Концентрации оксикодона в плазме количественно определяли методом сертифицированной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем.
Процедуры завершения исследования проводили так, как описано в примере 9.
Результаты этого исследования приведены в табл. 14.2.
Таблица 14.2
Статистические результаты по фармакокинетическим показателям оксикодона. Примеры биодоступности препарата 6.5 по сравнению с OxyContin® 40 мг в состоянии натощак (совокупный полный анализ)
LS средн. а тест/ 90% доверительный
Показатель N (Тест)ь N (Эталон)ь эталон0 интервал0
Стах (НГ/МЛ) 85 46 1 83 47.7 96.6 (92.80 , 100.56)
AUCt (нг*час/мл) 85 442 83 463 95.5 (92.93 ,98.18)
AUCmf (нг*час/мл) 85 444 82 468 94.8 (92.42,97.24)
а - среднеквадратичное значение от ANOVA. Показатель - натуральный логарифм (ln) означает рассчитанное значение путем преобразования значений ln обратно в линейную шкалу, т.е. геометрические значения.
b - тест - таблетка примера 6.1; эталон - таблетка OxyContin® 40 мг.
с - соотношение метрических значений для ln-преобразованного показателя (выраженное в процентах). Ln-преобразованное соотношение переведено обратно в линейную шкалу.
d - 90%-ный доверительный интервал для соотношения значений показателей (выраженный в процентах). Ln-преобразованные доверительные пределы переведены обратно в линейную шкалу.
Полученные результаты показывают, что таблетки из примера 6.5 биоэквивалентны таблеткам Ox- 59 031873 yContin® 40 мг, принятым натощак.
Настоящее изобретение не ограничивается в объеме конкретными вариантами, раскрытыми на примерах, которые служат для иллюстрации некоторых аспектов изобретения, и любые эквивалентные варианты входят в объем изобретения. Действительно, специалистам будут очевидны различные модификации изобретения наряду с теми, которые здесь описаны и которые войдут в объем предлагаемой формулы изобретения.
Были процитированы множество источников, полное раскрытие которых для всех целей включено здесь ссылками.

Claims (43)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) по меньшей мере один полиэтиленоксид, имеющий по данным реологии молекулярную массу по меньшей мере 7000000; и (2) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, состоящей из кодеина, морфина, гидрокодона, гидроморфона, оксиморфона, их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или любой их смеси; и причем композиция содержит по меньшей мере 90 мас.% полиэтиленоксида, имеющего по данным реологии молекулярную массу 7000000.
    (1) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных веществ;
    (1) по меньшей мере один полиэтиленоксид, имеющий по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000; и (2) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой гидроморфон гидрохлорид, и лекарственная форма содержит 1-100 мг гидроморфон гидрохлорида; и причем композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида, имеющего по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000.
    (1) по меньшей мере один полиэтиленоксид, имеющий по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000; и (2) по меньшей мере один активный ингредиент, причем активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных ингредиентов; и причем композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида.
    1. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
  2. (2) по меньшей мере 50 мас.% полиэтиленоксида, имеющего по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000; и (3) дополнительно по меньшей мере один полиэтиленоксид, имеющий по данным реологии молекулярную массу менее 1000000.
    2. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.1, в которой опиоидный анальгетик представляет собой гидроморфон гидрохлорид, и композиция содержит более 5 мас.% гидроморфон гидрохлорида.
  3. 3. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.1, в которой композиция содержит по меньшей мере 80 мас.% полиэтиленоксида, имеющего по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000.
  4. 4. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-3, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
  5. 5. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.4, в которой композиция содержит более 5 мас.% гидроморфон гидрохлорида.
  6. 6. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.4, в которой композиция содержит 8 мг гидроморфон гидрохлорида и в которой композиция содержит по меньшей мере 94 мас.% полиэтиленоксида.
  7. 7. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.4, в которой композиция содержит 12 мг гидроморфон гидрохлорида и в которой композиция содержит по меньшей мере 92 мас.% полиэтиленоксида.
  8. 8. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.4, в которой композиция содержит 32 мг гидроморфон гидрохлорида и в которой композиция содержит по меньшей мере 90 мас.% полиэтиленоксида.
  9. 9. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.1, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
  10. 10. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9, в которой плотность матричной формы препарата с пролонгированным высвобождением равна или меньше 1,20 г/см3, предпочтительно равна или меньше 1,19 г/см3.
    - 60 031873
  11. 11. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9, причем форма растворяется со скоростью, при которой при определении на аппарате USP 1 (с корзиной) при 100 об/мин в 900 мл модельного желудочного сока, не содержащего ферментов (SGF), при 37°C высвобождается 12,5-55 мас.% активного ингредиента через 1 ч, 25-65 мас.% активного ингредиента через 2 ч, 45-85 мас.% активного ингредиента через 4 ч и 55-95 мас.% активного ингредиента через 6 ч.
  12. 12. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1, 3 и 9, в которой опиоидный анальгетик представляет собой оксиморфон гидрохлорид и лекарственная форма содержит от 1 до 500 мг оксиморфон гидрохлорида.
  13. 13. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.12, которая содержит 5, 7,5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60, 80, 90, 120 или 160 мг оксиморфон гидрохлорида.
  14. 14. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1, 3 и 9, в которой опиоидный анальгетик представляет собой гидроморфон гидрохлорид и лекарственная форма содержит 1-100 мг гидроморфон гидрохлорида.
  15. 15. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.14, которая содержит 2, 4, 8, 12, 16, 24, 32, 48 или 64 мг гидроморфон гидрохлорида.
  16. 16. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9 в форме таблетки, полученной прямым прессованием композиции.
  17. 17. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9, которая имеет форму двухслойной и многослойной слоистой таблетки, причем один из слоев содержит указанный препарат с пролонгированным высвобождением, а один из других слоев дополнительно содержит препарат с немедленным высвобождением, содержащий дополнительный активный ингредиент, причем указанный дополнительный активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, выбранный из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных веществ.
  18. 18. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.17, в которой препарат с пролонгированным высвобождением и препарат с немедленным высвобождением содержат одинаковые или разные активные ингредиенты, выбранные из группы, включающей кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксиморфон, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты или смесь любых вышеуказанных веществ.
  19. 19. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9, представляющая собой фармацевтическую таблетку, которая в тесте на вдавливание выдерживает усилие до растрескивания по меньшей мере 110 H, предпочтительно по меньшей мере 120 Н, более предпочтительно по меньшей мере 130 Н или еще более предпочтительно по меньшей мере 140 Н.
  20. 20. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9, представляющая собой фармацевтическую таблетку, которая в тесте на вдавливание характеризуется глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере 1,0 мм, по меньшей мере 1,2 мм, предпочтительно по меньшей мере 1,4 мм или более предпочтительно по меньшей мере 1,6 мм.
  21. 21. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9, представляющая собой фармацевтическую таблетку, которая сохраняет свою форму при нагрузке по меньшей мере 0,06 Дж без растрескивания.
  22. 22. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9, представляющая собой фармацевтическую таблетку, которая характеризуется тем, что (а) в тесте на вдавливание выдерживает усилие до растрескивания по меньшей мере 110 H, предпочтительно по меньшей мере 120 Н, более предпочтительно по меньшей мере 130 Н или еще более предпочтительно по меньшей мере 140 Н, (б) в тесте на вдавливание характеризуется глубиной проникновения до растрескивания по меньшей мере 1,0 мм, по меньшей мере 1,2 мм, предпочтительно по меньшей мере 1,4 мм или более предпочтительно по меньшей мере 1,6 мм, (с) сохраняет свою форму при нагрузке по меньшей мере 0,06 Дж без растрескивания.
  23. 23. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.20, представляющая собой фармацевтическую таблетку, характеризующаяся плотностью меньше 1,20 г/см3, предпочтительно меньше 1,19 г/см3.
  24. 24. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9 для лечения боли.
  25. 25. Применение высокомолекулярного полиэтиленоксида, который имеет по данным реологии молекулярную массу 4000000 или 7000000 в качестве образующего матрицу вещества в производстве твердой лекарственной формы для перорального применения с пролонгированным высвобождением, по любому из пп. 1 -24 для придания твердой лекарственной форме для перорального применения с пролонги
    - 61 031873 рованным высвобождением устойчивости к экстракции спиртом.
  26. 26. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.1, в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением включает композицию, содержащую:
  27. 27. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.26, причем опиоидный анальгетик представляет собой гидрокодон, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
  28. 28. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.27, причем опиоидный анальгетик представляет собой фармацевтически приемлемую соль гидрокодона.
  29. 29. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.28, причем опиоидный анальгетик представляет собой фармацевтически приемлемую соль кислоты гидрокодона.
  30. 30. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.29, причем опиоидный анальгетик представляет собой фармацевтически приемлемую соль органической кислоты гидрокодона.
  31. 31. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.29, причем опиоидный анальгетик представляет собой фармацевтически приемлемый тартрат гидрокодона.
  32. 32. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-31 в форме двуслойной или многослойной таблетки.
  33. 33. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по п.32, содержащая матричную форму препарата с пролонгированным высвобождением в слое двуслойной или многослойной таблетки.
  34. 34. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-33, дополнительно содержащая часть опиоидного анальгетика с немедленным высвобождением в составе лекарственной формы.
  35. 35. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-34, в которой композиция дополнительно содержит стеарат магния.
  36. 36. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-35, в которой композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу.
  37. 37. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-36, в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением содержит покрытие.
  38. 38. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-37, в которой матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением содержит пленочное покрытие Opadry®.
  39. 39. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-38, дополнительно содержащая полиэтиленоксид, имеющий по данным реологии молекулярную массу меньше чем 1000000.
  40. 40. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-39, дополнительно содержащая полиэтиленоксид, имеющий по данным реологии молекулярную массу от 100000 до 900000.
  41. 41. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-33 и 35-40, причем матричная форма препарата с пролонгированным высвобождением содержит первую часть опиоидного анальгетика, и лекарственная форма с пролонгированным высвобождением дополнительно содержит компонент с немедленным высвобождением, включающий вторую часть опиоидного анальгетика.
  42. 42. Твердая лекарственная форма для перорального применения с пролонгированным высвобождением по любому из пп.26-31 и 34-41 в форме таблетки.
  43. 43. Применение лекарственной формы по любому из пп.26-42 в лечении боли.
EA201300465A 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик EA031873B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84024406P 2006-08-25 2006-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300465A1 EA201300465A1 (ru) 2013-08-30
EA031873B1 true EA031873B1 (ru) 2019-03-29

Family

ID=38754532

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171403A EA023807B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик
EA200900343A EA018311B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик
EA201300465A EA031873B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171403A EA023807B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик
EA200900343A EA018311B1 (ru) 2006-08-25 2007-08-24 Устойчивые оральные фармацевтические дозированные формы, содержащие опиоидный анальгетик

Country Status (42)

Country Link
US (63) US8894987B2 (ru)
EP (11) EP2082742B1 (ru)
JP (8) JP5069300B2 (ru)
KR (8) KR101568100B1 (ru)
CN (9) CN102657630B (ru)
AP (1) AP2009004770A0 (ru)
AR (4) AR062511A1 (ru)
AT (5) ATE499101T1 (ru)
AU (1) AU2007287341B2 (ru)
BR (2) BR122016004010B8 (ru)
CA (2) CA2661573C (ru)
CL (3) CL2007002485A1 (ru)
CO (1) CO6160317A2 (ru)
CR (2) CR10691A (ru)
CY (7) CY1110573T1 (ru)
DE (5) DE602007002596D1 (ru)
DK (11) DK2343071T3 (ru)
DO (2) DOP2009000026A (ru)
EA (3) EA023807B1 (ru)
ES (11) ES2388615T3 (ru)
GT (2) GT200900023BA (ru)
HK (12) HK1132189A1 (ru)
HR (11) HRP20090688T1 (ru)
IL (10) IL197214A (ru)
IN (1) IN2015DN01813A (ru)
JO (2) JO2858B1 (ru)
MA (1) MA30766B1 (ru)
ME (7) ME01255B (ru)
MX (2) MX360849B (ru)
MY (3) MY146650A (ru)
NZ (3) NZ574447A (ru)
PE (5) PE20191048A1 (ru)
PL (11) PL2082742T3 (ru)
PT (11) PT2082742E (ru)
RS (11) RS51162B (ru)
SA (1) SA07280459B1 (ru)
SI (11) SI1897545T1 (ru)
TN (1) TN2009000059A1 (ru)
TW (1) TWI341213B (ru)
UA (2) UA104745C2 (ru)
WO (1) WO2008023261A1 (ru)
ZA (1) ZA200900755B (ru)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
SI1575569T1 (sl) 2002-12-13 2010-12-31 Durect Corp Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale
EP2301526B1 (en) 2003-03-26 2016-03-23 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
EP2415484B1 (en) 2004-09-17 2014-06-18 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing SAIB
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
NZ563846A (en) * 2005-06-03 2010-03-26 Egalet As A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DK2117521T3 (da) 2006-11-03 2012-09-03 Durect Corp Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
WO2008148798A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
CN101801350A (zh) 2007-08-13 2010-08-11 阿巴斯迪特宁医药有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
CA2706931C (en) 2007-12-06 2015-05-12 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
EP2249811A1 (en) * 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
EP2344136B1 (en) * 2008-09-18 2016-06-15 Purdue Pharma LP Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone)
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
ES2414856T3 (es) 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2393487B1 (en) 2009-02-06 2016-11-02 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
US20100278915A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
CA2760689A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
NZ597283A (en) 2009-06-24 2013-07-26 Egalet Ltd Controlled release formulations
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
PL399450A1 (pl) * 2009-08-31 2013-01-21 Depomed, Inc Utrzymujace sie w zoladku kompozycje farmaceutyczne do natychmiastowego i przedluzonego uwalniania acetaminofenu
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
CN103002882B (zh) 2010-05-10 2016-03-02 欧洲凯尔特公司 不含活性剂之颗粒及包含其之片剂的制备
EA201291211A1 (ru) 2010-05-10 2013-05-30 Эро-Селтик С.А. Фармацевтические композиции, содержащие гидроморфон и налоксон
US9901540B2 (en) 2010-05-10 2018-02-27 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
WO2011157391A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination for the treatment of pain
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
AU2011342893A1 (en) 2010-12-13 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Controlled release dosage forms
CN103370058A (zh) * 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CN104856967A (zh) * 2010-12-22 2015-08-26 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CA2822769C (en) * 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
PL2688556T3 (pl) * 2011-03-25 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013038267A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
EP3078370B1 (en) * 2011-09-16 2018-11-07 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant immediate release formulations
EP2768537B1 (en) * 2011-10-18 2019-02-20 Purdue Pharma LP Acrylic polymer formulations
KR20140096062A (ko) 2011-11-17 2014-08-04 그뤼넨탈 게엠베하 약리학적 활성 성분, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 음이온성 중합체를 포함하는 탬퍼-저항성 경구 약제학적 투여형
CA2853764C (en) * 2011-11-22 2017-05-16 Watson Pharmaceuticals, Inc. Immediate release abuse deterrent tablet
US20150265536A1 (en) * 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EP2838516B1 (en) 2012-04-18 2018-10-17 SpecGx LLC Immediate release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9549899B2 (en) * 2012-07-06 2017-01-24 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2014011830A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
PL2968182T3 (pl) 2013-03-15 2018-10-31 SpecGx, LLC Zniechęcająca do nadużywania stała postać dawkowania dla natychmiastowego uwalniania z funkcjonalnym rowkiem
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
US20140275038A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6445537B2 (ja) * 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
KR102194174B1 (ko) 2013-11-13 2020-12-23 유로-셀티큐 에스.에이. 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2938699A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
AU2015237721B2 (en) 2014-03-26 2018-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
AU2015284078B2 (en) 2014-07-03 2020-01-30 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP5888387B1 (ja) * 2014-10-22 2016-03-22 ミツミ電機株式会社 電池保護回路及び電池保護装置、並びに電池パック
CA2983640A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
CA2983634A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
EP3285744A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US20190054031A1 (en) * 2015-09-30 2019-02-21 Kashiv Pharma Llc Overdose protection and abuse deterrent immediate release drug formulation
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US20180303757A1 (en) * 2015-10-23 2018-10-25 Kashiv Pharma Llc Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
EP3413893A4 (en) 2016-02-08 2019-08-28 SpecGx LLC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING GLUCOMANNAN WITH EXTENDED RELEASE AND WITH ABUSE DISSUASION PROPERTIES
JP6323846B2 (ja) * 2016-04-07 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 オピオイドを含有する乱用防止製剤
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
EP3490537A1 (en) 2016-08-01 2019-06-05 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
MX2019001738A (es) 2016-08-12 2019-05-09 Gruenenthal Gmbh Formulacion de efedrina y sus derivados resistente a la manipulacion.
DE202016105585U1 (de) * 2016-10-06 2017-01-23 L.B. Bohle Maschinen + Verfahren Gmbh Anlage zur Herstellung pharmazeutischer Tabletten
USD857156S1 (en) * 2016-11-02 2019-08-20 Innovative Water Care, Llc Chemical tablet for aquatic systems
US11541125B2 (en) 2016-12-19 2023-01-03 The Regents Of The University Of California Noncrushable pill formulations
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019003062A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 Zenvision Pharma Llp INVIOLABLE GALENIC FORM COMPRISING A PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENT
US10376471B2 (en) * 2017-07-10 2019-08-13 Gel Cap Technologies, LLC Dual release dosage form capsule and methods, devices and systems for making same
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
WO2019073028A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Grünenthal GmbH DOSAGE FORMS WITH MODIFIED RELEASE, DISSUASIVE FROM ABUSE
EP3697393A4 (en) * 2017-10-20 2021-10-13 Purdue Pharma LP PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS
US20200337994A1 (en) 2017-12-20 2020-10-29 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
EP3846784A1 (en) * 2018-09-06 2021-07-14 Fachhochschule Nordwestschweiz Controlled drug release formulation
WO2020068510A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms
WO2020070706A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020070547A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
CN112702995A (zh) 2018-10-05 2021-04-23 克雷西奥生物科技有限公司 治疗重度抑郁症的艾氯胺酮的治疗方案
WO2020075134A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Clexio Biosciences Ltd. Esketamine for use in treating major depressive disorder
WO2020079699A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 M.O Advanced Technologies (Moat) Ltd Apparatus and method for prediction of tablet defects propensity
CN111251521B (zh) * 2018-12-03 2022-07-22 沈欣 液态珠丸的制造方法
EP3698776A1 (en) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
AU2020259406A1 (en) 2019-04-17 2021-11-04 Compass Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin
CN110946086B (zh) * 2019-12-04 2023-05-12 北京猫猫狗狗科技有限公司 一种下料装置以及下料控制方法
WO2021137148A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating neuropsychiatric or neurological conditions
US20230063459A1 (en) 2019-12-30 2023-03-02 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating major depressive disorder
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
USD943706S1 (en) * 2020-06-10 2022-02-15 Emily Florence Johns Shower steamer
CN114659554B (zh) * 2022-03-01 2023-04-25 安徽农业大学 一种生物质颗粒机故障诊断方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20050031546A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Johannes Bartholomaus Abuse-proffed dosage form
WO2005016313A1 (de) * 2003-08-06 2005-02-24 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
WO2005102286A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform

Family Cites Families (294)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1468805A (en) 1923-09-25 Htabtin ereund
US1479293A (en) 1924-01-01 Hiabtor fbettlid
US1485673A (en) * 1924-03-04 Ministrator
US636438A (en) 1899-02-08 1899-11-07 Charles H Lovejoy Molder's chaplet.
US2654756A (en) 1949-10-20 1953-10-06 Mallinckrodt Chemical Works Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US3096248A (en) 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
US3097144A (en) 1960-10-14 1963-07-09 Upjohn Co Heat-cured, polymeric, medicinal dosage film coatings containing a polyvinylpyrrolidone copolymer, polyethenoid acid, and polyethylene glycol
US3806603A (en) * 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
US3885027A (en) 1971-04-12 1975-05-20 West Laboratories Inc Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966747A (en) * 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US3888027A (en) 1973-07-30 1975-06-10 Kennametal Inc Arrangement for enhancing blade life
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) * 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
GB1598458A (en) 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3002664C2 (de) 1980-01-25 1989-05-18 Titmus Eurocon Kontaktlinsen Gmbh & Co Kg, 8750 Aschaffenburg Weiche Kontaktlinse
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4501828A (en) * 1983-01-20 1985-02-26 General Technology Applications,Inc. Dissolving water soluble polymers
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
FR2557459B1 (fr) 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4616644A (en) 1985-06-14 1986-10-14 Johnson & Johnson Products, Inc. Hemostatic adhesive bandage
AU583639B2 (en) 1985-06-24 1989-05-04 Pitman-Moore Australia Limited Ingestible capsules
US4619988A (en) 1985-06-26 1986-10-28 Allied Corporation High strength and high tensile modulus fibers or poly(ethylene oxide)
AU607681B2 (en) 1985-06-28 1991-03-14 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
JP2962731B2 (ja) 1986-11-10 1999-10-12 バイオピュアー、コーポレーション 超純枠半合成代用血液
DE3643789A1 (de) 1986-12-20 1988-06-30 Bayer Ag Thermoplastisch verarbeitbare, im wesentlichen lineare poly-(alpha)-aryl-olefin/polyurethan-blockcopolymere, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
US5139790A (en) * 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5051222A (en) 1989-09-01 1991-09-24 Air Products And Chemicals, Inc. Method for making extrudable polyvinyl alcohol compositions
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
FR2664851B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
SE9003904D0 (sv) 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
AU3070892A (en) * 1991-11-12 1993-06-15 Nepera, Inc. Adhesive hydrogels having extended use lives and process for the preparation of same
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ATE140620T1 (de) 1991-12-05 1996-08-15 Mallinckrodt Veterinary Inc Glasartige kohlenhydratenmatrize zur verabreichung von heilmitteln mit verzögerter wirkstoffabgabe
EP0617612B1 (en) 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
EP0620728B1 (en) 1992-01-13 1997-01-08 Pfizer Inc. Preparation of tablets of increased strength
US5393528A (en) * 1992-05-07 1995-02-28 Staab; Robert J. Dissolvable device for contraception or delivery of medication
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
ES2179829T3 (es) * 1992-09-18 2003-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Preparacion de hidrogel de liberacion prolongada.
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
FR2701152B1 (fr) 1993-02-03 1995-03-10 Digipress Sa Procédé de fabrication d'un disque maître pour la réalisation d'une matrice de pressage notamment de disques optiques, matrice de pressage obtenue par ce procédé et disque optique obtenu à partir de cette matrice de pressage.
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
EP0647448A1 (en) 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
EP0654263B1 (en) 1993-11-23 2002-01-23 Euro-Celtique S.A. Method for preparing a sustained release composition
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
WO1995022318A1 (en) 1994-02-17 1995-08-24 Pankaj Modi Drugs, vaccines and hormones in polylactide coated microspheres
DE69530973T2 (de) 1994-02-16 2004-05-19 Abbott Laboratories, Abbott Park Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
CN1096862C (zh) 1994-05-06 2002-12-25 辉瑞大药厂 阿齐霉素的控释剂型
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
CA2130410C (en) 1994-08-18 2001-12-04 Albert John Kerklaan Retractable expandable jack
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5516808A (en) 1994-10-27 1996-05-14 Sawaya; Assad S. Topical cellulose pharmaceutical formulation
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
ATE214596T1 (de) 1995-04-14 2002-04-15 Pharma Pass Feste zusammensetzungen mit einem nicht-amorphem wirkstoff und polyäthylenoxyd
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5634702A (en) 1995-09-27 1997-06-03 Fistonich; Juraj Hands free waste container having a closed cover that automatically opens when the container is moved outside its cabinet enclosure
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
DK0914097T3 (da) 1996-03-12 2002-04-29 Alza Corp Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) * 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
PT894010E (pt) 1996-04-10 2003-11-28 Warner Lambert Co Desnaturantes para sais de amina simpaticomimetica
US5886164A (en) * 1996-04-15 1999-03-23 Zeneca Limited DNA encoding enzymes related to ethylene biosynthesis and ripening from banana
US20040024006A1 (en) * 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
AU3404997A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Euro-Celtique S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
GB9611328D0 (en) 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5955096A (en) 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
ES2325046T3 (es) 1996-06-26 2009-08-24 The Board Of Regents, The University Of Texas System Formulacion farmaceutica extruible por fusion en caliente.
US5730564A (en) 1996-07-24 1998-03-24 Illinois Tool Works Inc. Cargo load supporting air bag having inflation indicating means, and method of determining proper inflation for spaced loads
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
BR9712882A (pt) 1996-11-05 2000-02-01 Novamont Spa Composições poliméricas heterofásicas biodegradáveis
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
FR2761605B1 (fr) 1997-04-07 2001-02-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
DE69831335T3 (de) * 1997-06-06 2015-01-15 Depomed, Inc. Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
DE19724181A1 (de) 1997-06-09 1998-12-10 Bayer Ag Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL121038A0 (en) 1997-06-09 1997-11-20 Technion Res & Dev Foundation A pharmaceutical composition for lowering glucose level in blood
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
AU739974B2 (en) * 1997-09-26 2001-10-25 Magna Interior Systems Inc. Fastener assembly for joining two interior panels
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
DE19749724A1 (de) 1997-11-11 1999-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln
JP2001524503A (ja) * 1997-11-28 2001-12-04 クノル アクチエンゲゼルシヤフト 溶媒不含の非晶性生物活性物質の製造方法
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
GB9726365D0 (en) 1997-12-13 1998-02-11 Ciba Sc Holding Ag Compounds
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2314893C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
WO1999032118A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) * 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
JP3753254B2 (ja) 1998-03-05 2006-03-08 三井化学株式会社 ポリ乳酸樹脂組成物及びそれからなるフィルム
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0974343B1 (en) 1998-07-22 2004-09-29 Pharma Pass II LLC Process for manufacturing a solid metoprolol composition
US6117452A (en) 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
IE981008A1 (en) 1998-12-02 2000-06-14 Fuisz Internat Ltd Microparticles Containing Water Insoluble Active Agents
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
CN1202815C (zh) 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6177567B1 (en) * 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
DE19960494A1 (de) * 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
CA2394897C (en) 1999-12-23 2010-03-23 Combe International Ltd. Denture adhesive laminated product and method for producing same
ECSP003314A (es) 2000-01-11 2000-03-22 Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
BR0108379A (pt) 2000-02-08 2002-11-05 Euro Celtique Sa Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide
US6277409B1 (en) * 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
DE10025948A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10025947A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit
WO2001092188A1 (fr) 2000-05-29 2001-12-06 Shionogi & Co., Ltd. Procede de marquage au tritium
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
WO2002026928A1 (en) 2000-09-28 2002-04-04 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
AU2002227383B2 (en) * 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
UA81224C2 (ru) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
CA2778114A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
AU2002314968B2 (en) 2001-06-08 2006-12-07 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US7276250B2 (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
BR0212020A (pt) 2001-08-06 2005-08-16 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem
KR20040060917A (ko) 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030069318A1 (en) * 2001-08-21 2003-04-10 Wenbin Dang Salts of analgesic substances in oil, and methods of making and using the same
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
EP1429735A2 (de) 2001-09-26 2004-06-23 Klaus-Jürgen Steffens Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
US20040213848A1 (en) 2001-09-28 2004-10-28 Shun-Por Li Modified release dosage forms
US20030229158A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 Chen Jen Chi Polymer composition and dosage forms comprising the same
US6982094B2 (en) 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
US20030161882A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
EP1476139B1 (en) 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Controlled release dosage forms
GB0204772D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage forms
DE10217232B4 (de) * 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
CA2483655A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
EP1515674A4 (en) 2002-05-13 2008-04-09 Endo Pharmaceuticals Inc AGAINST MISUSE PROTECTED SOLID OPIOID DOSAGE FORM
EP2987788A1 (en) * 2002-05-17 2016-02-24 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
RU2004134728A (ru) 2002-05-31 2005-06-10 Алза Корпорейшн (Us) Дозированные формы и композиции для осмотической доставки различных дозировок оксикодона
US7776314B2 (en) * 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
BR0312876A (pt) 2002-07-25 2005-06-28 Pharmacia Corp Método de preparação de formas de dosagem sólidas revestidas em duas camadas compreendendo um polìmero insolúvel em água e um agente formador de poros solúvel em água
WO2004016618A1 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Noramco, Inc. Oxycodone-hydrochloride polymorhs
MXPA05002891A (es) 2002-09-20 2005-06-22 Fmc Corp Composicion cosmetica que contiene celulosa microcristalina.
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
MXPA05003283A (es) * 2002-09-28 2005-11-23 Johnson & Johnson Composicion de polimero y formas de dosis que comprenden la misma.
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MY141815A (en) 2003-04-30 2010-06-30 Purdue Pharma Lp Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
WO2004100883A2 (en) 2003-05-06 2004-11-25 Bpsi Holdings, Inc. Method for preparing thermoformed compositions containing acrylic polymer binders, pharmaceutual dosage forms and methods of preparing the same
US20040241234A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050031655A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Schering Plough Healthcare Products, Inc. Emulsion composition
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
KR20060115860A (ko) * 2003-09-26 2006-11-10 알자 코포레이션 활성 제제의 서방성 전달을 위한 ｏｒｏｓ 푸시-스틱
WO2005034859A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
CA2546691A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005070760A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Antoine Sakellarides Shock absorbing system for rowing boat oarlock
EP1750717B1 (en) 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
JP2006002886A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Noriatsu Kojima 排水管
JP2006002884A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Mitsubishi Plastics Ind Ltd 連結具
WO2006002286A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Magna International Inc. Sealing molding for a motor vehicle
PL1765298T3 (pl) 2004-07-01 2013-01-31 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania stałej postaci dawkowania, która jest zabezpieczona przez nadużywaniem, wykorzystujący wytłaczarkę z przekładnią planetarną
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CA2572352A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse containing (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
FI1765303T4 (fi) 2004-07-01 2023-01-31 Väärinkäytöltä suojattu oraalinen tabletti
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
AU2006208627B8 (en) 2005-01-28 2009-08-13 Mundipharma Pty Limited Alcohol resistant dosage forms
US20080274183A1 (en) 2005-02-04 2008-11-06 Phillip Michael Cook Thermoplastic articles containing a medicament
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
KR20080039400A (ko) * 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20070117826A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US7778314B2 (en) 2006-05-04 2010-08-17 Texas Instruments Incorporated Apparatus for and method of far-end crosstalk (FEXT) detection and estimation
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US7906647B2 (en) 2006-12-04 2011-03-15 Noramco, Inc. Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
BRPI0806543A2 (pt) 2007-01-12 2014-04-22 Wyeth Corp Composições de comprimido em comprimido
CA2930487A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Egalet Ltd. Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i)mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
GB2450691A (en) 2007-07-02 2009-01-07 Alpharma Aps One-pot preparation of oxycodone from thebaine
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8671872B2 (en) 2009-02-16 2014-03-18 Thomas Engineering Inc. Production coater with exchangeable drums
PL2456427T3 (pl) * 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
US9492492B2 (en) * 2010-12-17 2016-11-15 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Lilium martagon extracts and uses thereof
CN103370058A (zh) * 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
US9846413B2 (en) * 2011-09-08 2017-12-19 Fire Avert, Llc. Safety shut-off device and method of use
US10764498B2 (en) * 2017-03-22 2020-09-01 Canon Kabushiki Kaisha Image processing apparatus, method of controlling the same, and storage medium
US10764499B2 (en) * 2017-06-16 2020-09-01 Microsoft Technology Licensing, Llc Motion blur detection

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20050031546A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Johannes Bartholomaus Abuse-proffed dosage form
WO2005016313A1 (de) * 2003-08-06 2005-02-24 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
EP1859789A1 (de) * 2003-08-06 2007-11-28 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2005102286A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform

Also Published As

Publication number Publication date
EA200900343A1 (ru) 2009-08-28
US20150265600A1 (en) 2015-09-24
US8834925B2 (en) 2014-09-16
ES2411695T3 (es) 2013-07-08
CY1113220T1 (el) 2016-04-13
IL217792A (en) 2015-09-24
KR20170118249A (ko) 2017-10-24
HRP20130444T1 (en) 2013-06-30
CL2014001029A1 (es) 2014-09-12
ME01255B (me) 2013-06-20
US20150037412A1 (en) 2015-02-05
GT200900023BA (es) 2018-09-28
US20170319488A1 (en) 2017-11-09
DE602007002596D1 (de) 2009-11-12
DE602007010974D1 (de) 2011-01-13
PL2399579T3 (pl) 2013-12-31
MY161079A (en) 2017-04-14
NZ597760A (en) 2013-04-26
RS52402B (en) 2013-02-28
US20150335580A1 (en) 2015-11-26
DOP2009000026A (es) 2009-07-15
RS51664B (en) 2011-10-31
KR20150082669A (ko) 2015-07-15
SI2080514T1 (sl) 2011-05-31
US20170319496A1 (en) 2017-11-09
US20130259938A1 (en) 2013-10-03
HRP20110147T1 (hr) 2011-04-30
US9770417B2 (en) 2017-09-26
ES2417334T3 (es) 2013-08-07
DK2399579T3 (da) 2013-06-17
JP5980881B2 (ja) 2016-08-31
US11298322B2 (en) 2022-04-12
US20150265601A1 (en) 2015-09-24
CL2017000669A1 (es) 2017-11-10
KR101455914B1 (ko) 2014-11-03
JP2012236835A (ja) 2012-12-06
EA023807B1 (ru) 2016-07-29
IL217788A0 (en) 2012-03-29
US11304908B2 (en) 2022-04-19
CN102657630B (zh) 2014-10-01
DE602007012747D1 (de) 2011-04-07
PL2292230T3 (pl) 2012-10-31
KR101514388B1 (ko) 2015-04-23
CY1113231T1 (el) 2016-04-13
CA2661573A1 (en) 2008-02-28
US9763886B2 (en) 2017-09-19
DK2399580T3 (da) 2013-06-24
IL217794A (en) 2015-09-24
JP5642736B2 (ja) 2014-12-17
US20150265599A1 (en) 2015-09-24
AR103463A2 (es) 2017-05-10
RS52463B (en) 2013-02-28
HRP20120641T1 (hr) 2012-08-31
HK1165318A1 (en) 2012-10-05
IL217789A0 (en) 2012-03-29
DK2384754T3 (da) 2013-05-06
CN101583360B (zh) 2014-02-26
SA07280459B1 (ar) 2011-07-20
PE20080765A1 (es) 2008-06-13
HRP20130539T1 (en) 2013-07-31
EP1897545A1 (en) 2008-03-12
US10076498B2 (en) 2018-09-18
US20170319491A1 (en) 2017-11-09
DE202007011825U1 (de) 2008-04-30
US9095615B2 (en) 2015-08-04
ES2361721T3 (es) 2011-06-21
ATE489953T1 (de) 2010-12-15
DK2082742T3 (da) 2011-03-21
US20150335583A1 (en) 2015-11-26
US20150037411A1 (en) 2015-02-05
IL197214A0 (en) 2009-12-24
PT2070538E (pt) 2011-03-02
US20180153814A1 (en) 2018-06-07
HRP20130434T1 (en) 2013-06-30
JP2015044834A (ja) 2015-03-12
KR20160099738A (ko) 2016-08-22
EP2399580B1 (en) 2013-04-03
US20210000748A1 (en) 2021-01-07
IL217794A0 (en) 2012-03-29
US9486413B2 (en) 2016-11-08
US9492393B2 (en) 2016-11-15
ES2334466T3 (es) 2010-03-10
AR109796A2 (es) 2019-01-23
US8894987B2 (en) 2014-11-25
DK2292229T3 (da) 2012-08-13
SI2311459T1 (sl) 2012-10-30
JP2012167102A (ja) 2012-09-06
RS52798B (en) 2013-10-31
EP2399579B9 (en) 2013-07-24
ATE489954T1 (de) 2010-12-15
US11304909B2 (en) 2022-04-19
HK1132189A1 (en) 2010-02-19
CA2661573C (en) 2010-10-26
US9084816B2 (en) 2015-07-21
US20130251798A1 (en) 2013-09-26
US20170319490A1 (en) 2017-11-09
US20090081290A1 (en) 2009-03-26
IL197214A (en) 2015-09-24
AT11571U1 (de) 2011-01-15
TN2009000059A1 (fr) 2010-08-19
US20170128369A1 (en) 2017-05-11
US20170128375A1 (en) 2017-05-11
PL2399580T3 (pl) 2013-12-31
SI2343071T1 (sl) 2013-07-31
CN102657630A (zh) 2012-09-12
US20150335582A1 (en) 2015-11-26
US9775812B2 (en) 2017-10-03
KR101787605B1 (ko) 2017-10-19
ME01580B (me) 2014-09-20
AU2007287341A1 (en) 2008-02-28
AR062511A1 (es) 2008-11-12
SI2292230T1 (sl) 2012-09-28
US9763933B2 (en) 2017-09-19
DOP2011000255A (es) 2011-10-15
ES2358066T3 (es) 2011-05-05
WO2008023261A1 (en) 2008-02-28
EP2311459A1 (en) 2011-04-20
CN102743355B (zh) 2014-12-24
RS51591B (en) 2011-08-31
PE20091184A1 (es) 2009-08-03
US20170354607A1 (en) 2017-12-14
DK2311459T3 (da) 2012-09-10
US8894988B2 (en) 2014-11-25
CY1110573T1 (el) 2015-04-29
PE20150340A1 (es) 2015-02-28
EP2399580A1 (en) 2011-12-28
US9775809B2 (en) 2017-10-03
DK2070538T3 (da) 2011-03-21
EP1897545B1 (en) 2009-09-30
HRP20120670T1 (hr) 2012-09-30
US20170319493A1 (en) 2017-11-09
CN102688213A (zh) 2012-09-26
BR122016004010B1 (pt) 2020-11-24
PE20191048A1 (es) 2019-08-06
US9486412B2 (en) 2016-11-08
US20140024669A1 (en) 2014-01-23
RS52779B (en) 2013-10-31
ATE444070T1 (de) 2009-10-15
CN105267170B (zh) 2019-01-01
HRP20110130T1 (hr) 2011-03-31
US9492391B2 (en) 2016-11-15
US8815289B2 (en) 2014-08-26
US10076499B2 (en) 2018-09-18
EP2311459B1 (en) 2012-06-27
US11826472B2 (en) 2023-11-28
DE602007010963D1 (de) 2011-01-13
EP2080514B1 (en) 2011-02-23
HRP20130433T1 (en) 2013-06-30
SI2384754T1 (sl) 2013-07-31
RS51678B (en) 2011-10-31
US8808741B2 (en) 2014-08-19
US20180369150A1 (en) 2018-12-27
JP2016222698A (ja) 2016-12-28
US20130259940A1 (en) 2013-10-03
KR101496510B1 (ko) 2015-03-03
US20170319498A1 (en) 2017-11-09
HK1165317A1 (en) 2012-10-05
US11938225B2 (en) 2024-03-26
CN105213345B (zh) 2019-04-19
EP2292230B1 (en) 2012-05-23
US20230310326A1 (en) 2023-10-05
PT1897545E (pt) 2009-12-16
HK1138498A1 (en) 2010-08-27
US20170128373A1 (en) 2017-05-11
US9775808B2 (en) 2017-10-03
US20170319497A1 (en) 2017-11-09
HK1246175A1 (zh) 2018-09-07
US20140031381A1 (en) 2014-01-30
RS52813B (en) 2013-10-31
US9545380B2 (en) 2017-01-17
HK1154491A1 (en) 2012-04-27
ME01482B (me) 2014-04-20
US20170348240A1 (en) 2017-12-07
IL217792A0 (en) 2012-03-29
US20190000767A1 (en) 2019-01-03
PL1897545T3 (pl) 2010-02-26
JP2012136543A (ja) 2012-07-19
NZ608651A (en) 2014-07-25
CR10691A (es) 2009-06-05
AR109797A2 (es) 2019-01-23
EP2292230A1 (en) 2011-03-09
EP2384754B1 (en) 2013-03-20
IL241122A0 (en) 2015-11-30
US20170065527A1 (en) 2017-03-09
US20170246116A1 (en) 2017-08-31
HK1154789A1 (en) 2012-05-04
US9775810B2 (en) 2017-10-03
KR101649838B1 (ko) 2016-08-19
EP2384754A1 (en) 2011-11-09
MA30766B1 (fr) 2009-10-01
HRP20110375T1 (hr) 2011-06-30
PT2343071E (pt) 2013-05-29
KR101205579B1 (ko) 2012-11-28
US20130251800A1 (en) 2013-09-26
KR20110119847A (ko) 2011-11-02
IL217790A0 (en) 2012-03-29
US20150335585A1 (en) 2015-11-26
CN102688241A (zh) 2012-09-26
EP2070538B1 (en) 2010-12-01
EP2292229A1 (en) 2011-03-09
DK1897545T3 (da) 2010-02-08
IL241121A (en) 2017-09-28
US20130251802A1 (en) 2013-09-26
HK1118225A1 (en) 2009-02-06
RS52401B (en) 2013-02-28
US20130259939A1 (en) 2013-10-03
PT2311459E (pt) 2012-09-26
CY1111896T1 (el) 2015-11-04
CA2707204A1 (en) 2008-02-28
CN105267170A (zh) 2016-01-27
US20170128371A1 (en) 2017-05-11
ME01550B (me) 2014-04-20
ME01339B (me) 2013-12-20
KR20140049085A (ko) 2014-04-24
US20150028512A1 (en) 2015-01-29
CN107412179A (zh) 2017-12-01
MY153092A (en) 2014-12-31
PL2292229T3 (pl) 2012-10-31
TWI341213B (en) 2011-05-01
PL2082742T3 (pl) 2011-05-31
ME01187B (me) 2011-10-31
US9492392B2 (en) 2016-11-15
AU2007287341B2 (en) 2011-08-25
US20130251801A1 (en) 2013-09-26
US20170128440A1 (en) 2017-05-11
US20210000747A1 (en) 2021-01-07
CR20140340A (es) 2014-10-16
IN2015DN01813A (ru) 2015-07-10
IL241121A0 (en) 2015-11-30
SI2082742T1 (sl) 2011-03-31
CN102743355A (zh) 2012-10-24
CN101583360A (zh) 2009-11-18
UA104745C2 (ru) 2014-03-11
SI1897545T1 (sl) 2010-01-29
AP2009004770A0 (en) 2009-02-28
BR122016004010B8 (pt) 2021-05-25
KR20120105566A (ko) 2012-09-25
PL2384754T3 (pl) 2013-12-31
GT200900023A (es) 2010-11-05
US20170319489A1 (en) 2017-11-09
CL2007002485A1 (es) 2008-01-25
US20130251796A1 (en) 2013-09-26
HK1156845A1 (en) 2012-06-22
JP2010501543A (ja) 2010-01-21
NZ574447A (en) 2012-04-27
US11904055B2 (en) 2024-02-20
ES2411696T3 (es) 2013-07-08
US20170319492A1 (en) 2017-11-09
ZA200900755B (en) 2009-12-30
CN103861111A (zh) 2014-06-18
CN105213345A (zh) 2016-01-06
CN102688241B (zh) 2017-04-12
PT2292229E (pt) 2012-08-28
RS52793B (en) 2013-10-31
PE20140854A1 (es) 2014-07-19
US20170348241A1 (en) 2017-12-07
US20240115507A1 (en) 2024-04-11
EP2399579B1 (en) 2013-04-03
US8911719B2 (en) 2014-12-16
BRPI0714539B1 (pt) 2020-11-24
US20170128374A1 (en) 2017-05-11
EP2070538A1 (en) 2009-06-17
JO2858B1 (en) 2015-03-15
MX360849B (es) 2018-11-20
US20130251797A1 (en) 2013-09-26
US20170128372A1 (en) 2017-05-11
PT2082742E (pt) 2011-03-02
SI2070538T1 (sl) 2011-03-31
US9095614B2 (en) 2015-08-04
ATE499101T1 (de) 2011-03-15
US20170319494A1 (en) 2017-11-09
EP2343071A1 (en) 2011-07-13
PT2292230E (pt) 2012-08-28
HK1165316A1 (en) 2012-10-05
DK2080514T3 (da) 2011-05-16
US20230270684A1 (en) 2023-08-31
HRP20090688T1 (hr) 2010-02-28
JO3323B1 (ar) 2019-03-13
CY1111887T1 (el) 2015-11-04
DK2343071T3 (da) 2013-05-13
CN103861111B (zh) 2017-04-12
EP2082742B1 (en) 2010-12-01
EP2343071B1 (en) 2013-03-20
PL2080514T3 (pl) 2011-09-30
ME01064B (me) 2012-10-20
JP5373133B2 (ja) 2013-12-18
HK1133192A1 (en) 2010-03-19
US20150335584A1 (en) 2015-11-26
US20130260015A1 (en) 2013-10-03
EA201171403A1 (ru) 2012-05-30
IL217791A (en) 2015-09-24
CY1113141T1 (el) 2016-04-13
US20170319495A1 (en) 2017-11-09
MX2009002023A (es) 2009-03-05
PT2080514E (pt) 2011-05-24
US20210169810A1 (en) 2021-06-10
ES2390419T3 (es) 2012-11-12
KR101568100B1 (ko) 2015-11-12
EP2399579A1 (en) 2011-12-28
JP5069300B2 (ja) 2012-11-07
EP2082742A1 (en) 2009-07-29
IL217787A0 (en) 2012-03-29
PL2311459T3 (pl) 2012-12-31
HRP20120613T1 (hr) 2012-08-31
SI2399580T1 (sl) 2013-07-31
ES2388591T3 (es) 2012-10-16
MY146650A (en) 2012-09-14
US20210000749A1 (en) 2021-01-07
ES2388615T3 (es) 2012-10-17
IL241122B (en) 2019-05-30
KR20120105565A (ko) 2012-09-25
US20150037413A1 (en) 2015-02-05
PL2070538T3 (pl) 2011-05-31
UA96306C2 (ru) 2011-10-25
US20140030327A1 (en) 2014-01-30
KR20090045381A (ko) 2009-05-07
HK1154788A1 (en) 2012-05-04
EP2292229B1 (en) 2012-05-23
BRPI0714539B8 (pt) 2021-05-25
CN107412179B (zh) 2020-09-04
EA201300465A1 (ru) 2013-08-30
US11964056B1 (en) 2024-04-23
PT2399579E (pt) 2013-06-24
US8846086B2 (en) 2014-09-30
PT2384754E (pt) 2013-05-24
EP2080514A1 (en) 2009-07-22
EA018311B1 (ru) 2013-07-30
CO6160317A2 (es) 2010-05-20
US9492389B2 (en) 2016-11-15
SI2292229T1 (en) 2012-09-28
CA2707204C (en) 2015-06-23
PL2343071T3 (pl) 2013-12-31
US8821929B2 (en) 2014-09-02
PT2399580E (pt) 2013-07-05
US9775811B2 (en) 2017-10-03
US20130251799A1 (en) 2013-09-26
US9492390B2 (en) 2016-11-15
SI2399579T1 (sl) 2013-07-31
US20230134700A1 (en) 2023-05-04
CY1111897T1 (el) 2015-11-04
US20180153815A1 (en) 2018-06-07
TW200824722A (en) 2008-06-16
US20170128370A1 (en) 2017-05-11
RS51162B (sr) 2010-10-31
JP2012229249A (ja) 2012-11-22
JP2012229250A (ja) 2012-11-22
JP6286491B2 (ja) 2018-02-28
DK2292230T3 (da) 2012-08-20
US9101661B2 (en) 2015-08-11
IL217791A0 (en) 2012-03-29
ES2417335T3 (es) 2013-08-07
US9770416B2 (en) 2017-09-26
BRPI0714539A2 (pt) 2014-02-25
ES2357376T3 (es) 2011-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11938225B2 (en) Tamper resistant dosage forms
KR20130135973A (ko) 제어 방출형 제약 투여 형태

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KG MD TJ TM