BRPI0714539B1 - Processo para obtencao de forma de dosagem farmaceutica de liberacao prolongada de opioides - Google Patents

Processo para obtencao de forma de dosagem farmaceutica de liberacao prolongada de opioides Download PDF

Info

Publication number
BRPI0714539B1
BRPI0714539B1 BRPI0714539-0A BRPI0714539A BRPI0714539B1 BR PI0714539 B1 BRPI0714539 B1 BR PI0714539B1 BR PI0714539 A BRPI0714539 A BR PI0714539A BR PI0714539 B1 BRPI0714539 B1 BR PI0714539B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
temperature
approximately
curing
tablets
tablet
Prior art date
Application number
BRPI0714539-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Owen Mannion
William Henry Mckenna
Haiyong Hugh Huang
Edward Patrick O'donnell
Original Assignee
Purdue Pharma L.P.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38754532&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0714539(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Purdue Pharma L.P. filed Critical Purdue Pharma L.P.
Priority to BR122016004010A priority Critical patent/BR122016004010B8/pt
Publication of BRPI0714539A2 publication Critical patent/BRPI0714539A2/pt
Publication of BRPI0714539B1 publication Critical patent/BRPI0714539B1/pt
Publication of BRPI0714539B8 publication Critical patent/BRPI0714539B8/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/02—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/80—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29B7/88—Adding charges, i.e. additives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C37/00—Component parts, details, accessories or auxiliary operations, not covered by group B29C33/00 or B29C35/00
    • B29C37/0025—Applying surface layers, e.g. coatings, decorative layers, printed layers, to articles during shaping, e.g. in-mould printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/32—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C43/52—Heating or cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B29C71/009—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor using gases without chemical reaction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B29C2035/046—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames dried air
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B29C2035/1658—Cooling using gas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2071/00—Use of polyethers, e.g. PEEK, i.e. polyether-etherketone or PEK, i.e. polyetherketone or derivatives thereof, as moulding material
    • B29K2071/02—Polyalkylene oxides, e.g. PEO, i.e. polyethylene oxide, or derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/25—Solid
    • B29K2105/251—Particles, powder or granules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0088—Molecular weight
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor

Abstract

FORMAS FARMACEUTICAS. A presente invencao se refere a formas farmaceuticas, por exemplo, a uma forma farmaceutica resistente a violacao que inclui urn analgesico opioide, processos de fabricacao, usos, e seus metodos de tratamento.

Description

[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisorio Norte-Americano Numero de Serie 60/840.244, depositado em 25 de agosto de 2006, a revelacao do qual e incorporada aqui por referenda.
CAMPO TECNICO DA INVENCAO
[002] A presente invencao se refere a formas farmaceuticas, por exemplo, a uma forma farmaceutica resistente a adulteracao, incluindo urn analgesico opioide, e a processes de fabricapao, usos, e metodos de tratamento das mesmas.
HISTORICO DA INVENCAO
[003] Produtos farmaceuticos sao, algumas vezes, utilizados de forma abusiva. Por exemplo, uma dose especifica de agonista opioide pode ser mais potente quando administrada parenteralmente, se com- parada com a mesma dose administrada oralmente. Algumas formula- qoes podem ser adulteradas para prover o agonista opioide contido na mesma para uso ilicito. Formulaqoes de agonista opioide de liberacao controlada sao algumas vezes moidas, ou submetidas a extracao com solventes (por exemplo, etanol) por usuarios que abusam de drogas, para prover o opioide contido nas mesmas para liberacao imediata mediante administracao oral ou parenteral.
[004] Formas farmaceuticas de agonista opioide de liberacao controlada que podem liberar uma porcao do opioide mediante exposi- cao a etanol, podem tambem resultar no recebimento da dose, pelo paciente, de forma mais rapida do que o pretendido, se urn paciente desconsiderar as instru$6es de uso e usar alcool concomitantemente com a forma farmaceutica.
[005] Continua a existir uma necessidade na tecnica de formas farmaceuticas orais compreendendo urn agonista opioide sem proprie- dades de liberacaao de opioide significativamente modificadas quandoem contato com alcool e/ou com resistencia a triturapao.
OBJETIVOS E SU MARIO DA INVENCAO
[006] E urn objetivo de certas configurapoes da presente inven- pao prover uma forma farmaceutica oral de liberapao prolongada com- preendendo urn agente ativo tai como urn analgesico opioide que seja resistente a adulterapao.
[007] E urn objetivo de certas configurapoes da presente inven- pao prover uma forma farmaceutica oral de liberapao prolongada com- preendendo urn agente ativo tai como urn analgesico opioide que seja resistente a triturapao.
[008] E urn objetivo de certas configurapoes da presente inven- pao prover uma forma farmaceutica oral de liberapao prolongada com- preendendo urn agente ativo tai como urn analgesico opioide que seja resistente a extrapao com alcool e liberapao quando usado concomi- tantemente, ou em contato com alcool.
[009] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada, compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada na forma de urn comprimido ou multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem que sejam quebrados, caracterizada pelo fato de que uma espes- sura do comprimido ou do multiparticulado individual apos achatamen- to corresponde a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o referido comprimido achatado ou os multiparticulados achatados proveem uma taxa de dissolupao in vitro, quando medida em urn Equipamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada pelo fato de que a quantidade percentual de agente ativo liberado em 0,5 hora de dissolupao desvia nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais da taxa de dissolupao in vitro correspondente de um comprimido de referenda ou multiparticulado de referenda nao achatados.
[0010] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada na forma de um comprimido ou multiparticulados, onde o comprimido ou multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebra, caracterizada por uma espessura do comprimido ou multiparticulados individuals apos o achatamento corresponderem a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou multiparticulado individual antes do achatamento e onde o comprimido achatado ou nao achatado ou os multiparticulados achatados ou nao achatados proveem uma taxa de dissolupao in vitro, quando medida em um Equi- pamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simu- lado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% de etanol a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual de agente ativo liberado em 0,5 hora de dissolupao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais da taxa de dissolupao in vitro correspondente medida em um Equipamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C sem etanol, usando um comprimido de referenda achatado ou nao achatado ou multiparticulados de referenda achatados ou nao achatados, respectivamente.
[0011] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000;(2) pelo menos um agente ativo; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno.
[0012] De acordo com algumas destas configuragoes, o agente ativo e cloridrato de oxicodona e a composicao compreende mais que aproximadamente 5% (em peso) do cloridrato de oxicodona.
[0013] Em certas configuragoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um agente ativo;(2) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(3) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medigoes reologicas, um peso molecular menor que 1.000.000.
[0014] Em certas configuragoes, a presente invencao esta direcio- nada para um processo de preparacao de uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada, compreendendo pelo menos as etapas de:(a) combinar pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000, e(2) pelo menos um agente ativo, para formar uma composicao;(b) formatar a composicao para formar uma formulacao de matriz de liberacao prolongada; e(c) curar a referida formulacao de matriz de liberacao prolongada com-preendendo pelo menos uma etapa de cura que submete a formulacao de matriz de liberacao prolongada a uma temperatura que seja, pelo menos, a temperatura de amolecimento do referido oxido de polietileno durante um periodo de tempo de pelo menos aproximadamente 1 minute.
[0015] Em certas configurates, a presente invencao esta direcio- nada para um processo de preparacao de uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada, compreendendo pelo menos as etapas de:(a) combinaCAO de pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000, e(2) pelo menos um agente ativo, para formar uma composicao;(b) formatar a composicao para formar uma formulacao de ma- triz de liberacao prolongada; e(c) curar a referida formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo pelo menos uma etapa de cura onde o referido oxido de polietileno funde pelo menos parcialmente.
[0016] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo um agente ativo na forma de um comprimido ou de multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem que sejam quebrados, ca- racterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o referido comprimido acha- tado ou os multiparticulados achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um Equipamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, caracterizados pela quantidade percentual de agente ativo liberado em 0,5 hora de dissolucao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais da taxa de dissolucao in vitro correspondente de um comprimido de referencia nao achatado ou de multiparticulados de referenda nao achatados.
[0017] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo um agente ativo na forma de um comprimido ou de multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebra, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou multiparticulado individual antes do acha-tamento, e onde o referido comprimido achatado ou os multiparticulados achatados e o comprimido de referencia nao achatado ou multiparticulados de referencia nao achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro que, quando medida em um Equipamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 40% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora.
[0018] Em certas configuraQoes, a presente invenpao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberapao prolongada compreendendo um agente ativo na forma de um comprimido ou multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem que sejam quebrados, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o comprimido achatado ou nao achatado ou os multiparticulados achatados ou nao achatados proveem uma taxa de dissolupao in vitro, quando medida em um Equi- pamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simu- lado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% de etanol a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual de agente ativo liberado em 0,5 hora de dissolupao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais da taxa de dissolupao in vitro correspondente medida em um Equipamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulados sem enzimas (SGF) a 37°C sem etanol, usando um comprimido de referenda achatado e nao achatado ou multiparticulados de referenda achatados e nao achatados, respectivamente.
[0019] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo um agente ativo na forma de um comprimido ou de multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem que sejam quebrados, ca- racterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou multiparticulado indivi-dual antes do achatamento, e onde o comprimido achatado ou os mul-tiparticulados nao achatados proveem uma taxa de dissolupao in vitro que, quando medida em um Equipamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% ou 0% de etanol a 37°C, esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 40% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora.
[0020] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) pelo menos um agente ativo selecionado de analgesicos de opioi- de; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno.
[0021] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 10 mg de cloridrato de oxicodona; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 85% (em peso) de oxido de polietileno.
[0022] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 15 mg ou 20 mg de cloridrato de oxicodona; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxidode polietileno.
[0023] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 40 mg de cloridrato de oxicodona; e onde a composipao compre- ende pelo menos aproximadamente 65% (em peso) de oxido de polietileno.
[0024] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 60 mg ou 80 mg de cloridrato de oxicodona; e
[0025] onde a composipao compreende pelo menos aproximadamente 60% (em peso) de oxido de polietileno.
[0026] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000;e(2) 8 mg de cloridrato de hidromorfona; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 94% (em peso) de oxido de polietileno.
[0027] Em certas configuragoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 12 mg de cloridrato de hidromorfona; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 92% (em peso) de oxido de polietileno.
[0028] Em certas configuragoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 32 mg de cloridrato de hidromorfona; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 90% (em peso) de oxido de polietileno.
[0029] Em certas configuragoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo umacomposicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um agente ativo selecionado de analgesicos de opioi- des;(2) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(3) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado menor que 1.000.000.
[0030] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular de pelo menos 800.000; e(2) pelo menos um agente ativo selecionado de analgesicos de opioi- de; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno.
[0031] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) pelo menos um agente ativo; e onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada quando submetida a um teste de indentacao tern uma forga de fracionamento de pelo menos aproximadamente 110 N.
[0032] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao compreendendo pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) pelo menos um agente ativo; e onde a formulapao de matriz de liberapao prolongada quando submetida a um teste de indentapao tern uma distancia de “profundidade de penetrapao ate o rompimento” de pelo menos aproximadamente 1,0 mm.
[0033] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a um metodo de tratamento onde uma forma farmaceutica de acordo com a invenpao compreendendo um analgesico opioide e ad- ministrada para tratamento de dor a um paciente em necessidade da mesma.
[0034] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada ao uso de uma forma farmaceutica de acordo com a invenpao compreendendo um analgesico opioide para a fabricapao de um medi- camento para o tratamento de dor.
[0035] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada ao uso de oxido de polietileno de alto peso molecular que tern, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000, como material formador de matriz na fabricapao de um forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo um agente ativo selecionado de opioides para prover a forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada, resistencia a extrapao com alcool.
[0036] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a um processo de preparapao de uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada, compreendendo pelo menos as etapas de:(a) combi nacao de pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medigoes reologicas, um peso molecular de pelo menos 1.000.000, e(2) pelo menos um agente ativo,
[0037] para formar uma composicao;(b) formatacao da composicao para formar uma formulacao de matriz de liberacao prolongada; e(c) cura da referida formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo pelo menos uma etapa de cura de submissao da formulacao de matriz de liberacao prolongada a uma temperatura que seja pelo menos a temperatura de amolecimento do referido oxido de polietileno, durante um periodo de tempo de pelo menos 5 minutos.
[0038] De acordo com certas configuragoes da invencao, a forma farmaceutica solida de liberacao prolongada e para uso como um su- positorio.
[0039] O termo “liberacao prolongada” e definido, para objetivos da presente invencao, como referente a produtos que sao formulados para tornar o medicamento disponivel durante um periodo de tempo pro- longado apos ingestao, permitindo assim uma reducao na frequencia da administracao se comparado com um medicamento apresentado como uma forma farmaceutica convencional (por exemplo, como uma solucao ou uma forma farmaceutica de liberacao imediata).
[0040] O termo “liberacao imediata” e definido, para os objetivos da presente invencao, como referente a produtos que sao formulados para permitir que o medicamento dissolva no conteudo gastrintestinal sem intencao de retardar ou prolongar a dissolucao ou absorcao do medicamento.
[0041] O termo “forma farmaceutica oral solida de liberacao pro- longada” se refere a forma de administracao compreendendo uma dose unitaria de agente ativo na forma de liberacao prolongada, tai como uma “formulacao de matriz de liberacao prolongada” e, opcionalmente, outros adjuvantes ou aditivos convencionais na tecnica, tais como um revestimento protetor ou uma capsula e similares, e opcionalmente quaisquer outras caracteristicas ou componentes adicionais que sejam usados na forma farmaceutica. A menos que indicado especificamen- te, o termo “forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada” se refere a referida forma farmaceutica na forma Intacta, isto e, antes de qualquer adulteracao. A forma farmaceutica de liberacao prolongada pode ser, por exemplo, um comprimido compreendendo a formulacao de matriz de liberacao prolongada ou uma capsula compreendendo a formulacao de matriz de liberacao prolongada na forma de multiparticulados. A “forma farmaceutica de liberacao prolongada” pode com- preender uma porcao de agente ativo na forma de liberacao prolongada e uma outra porcao de agente ativo na forma de liberacao imediata, por exemplo, como uma camada de liberacao imediata de agente ativo envolvendo a forma farmaceutica ou um componente de liberacao imediata incluido dentro da forma farmaceutica.
[0042] O termo “formulacao de matriz de liberacao prolongada” e definido para objetivos da presente invencao como forma solida forma- tada de uma composicao compreendendo pelo menos um agente ativo e pelo menos uma caractenstica de liberacao prolongada, tai como um material de matriz de liberacao prolongada como, por exemplo, oxido de polietileno de alto peso molecular. A composicao pode, opcionalmente, compreender mais que estes dois compostos, isto e, agentes ativos adicionais e retardantes adicionais e/ou outros materiais, inclu- indo, mas nao limitados a oxidos de polietileno de baixo peso molecular e outros adjuvantes e aditivos convencionais na tecnica.
[0043] O termo “bioequivalente/bioequivalencia” e definido para os objetivos da presente invencao para se referir a uma forma farmaceutica que proveja valores medios geometricos de Cmax> AUCt, e AUCinf para um agente ativo, onde os intervalos de confianQa de 90% estima- dos para a proporCAO (teste/referencia) estejam dentro da faixa de 80,00% a 125,00%. Prefer!velmente, os valores medios Cmax, AUCt, e AUCinf estao dentro da faixa de 80,00% a 125,00%, conforme determi- nado, tanto no estado de jejum quanto no estado alimentado.
[0044] O termo “oxido de polietileno” e definido, para objetivos da presente invencao, como tendo um peso molecular de pelo menos 25.000, medido como e convencional na tecnica, e prefer!velmente tendo um peso molecular de pelo menos 100.000. ComposiQoes com pesos moleculares inferiores sao usualmente referidas como polietileno glicois.
[0045] O termo “oxido de polietileno de alto peso molecular” e definido, para os objetivos da presente invencao, como tendo um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000. Para o objetivo desta invencao, o peso molecular aproximado e baseado em mediQoes reologicas. Oxido de polietileno e considerado ter um peso molecular aproximado de 1.000.000 quando uma soluCAO aquosa a 2% (em peso) do referido oxido de polietileno usando um viscosimetro Brookfield Modelo RVF, eixo N2 1, a 10 rpm, a 25°C mostra uma faixa de viscosi- dade de 400 a 800 mPa s (cP). Oxido de polietileno e considerado ter um peso molecular aproximado de 2.000.000 quando uma soluCAO aquosa a 2% (em peso) do referido oxido de polietileno usando um viscosimetro Brookfield Modelo RVF, eixo N2 3, a 10 rpm, a 25°C mostra uma faixa de viscosidade de 2000 a 4000 mPa s (cP). Oxido de polietileno e considerado ter um peso molecular aproximado de 4.000.000 quando um soluCAO aquosa a 1% (em peso) do referido oxido de polietileno usando um viscosimetro Brookfield Modelo RVF, eixo N2 2, a 2 rpm, a 25°C mostra uma faixa de viscosidade de 1650 a 5500 mPa s (cP). Oxido de polietileno e considerado ter um peso molecular aproximado de 5.000.000 quando uma solucao aquosa a 1% (em peso) do referido oxido de polietileno usando um viscosimetro Brookfield Modelo RVF, eixo N2 2, a 2 rpm, a 25°C mostra uma faixa de viscosi- dade de 5500 a 7500 mPa s (cP). Oxido de polietileno e considerado ter um peso molecular aproximado de 7.000.000 quando um soluCAO aquosa a 1% (em peso) do referido oxido de polietileno usando um viscosimetro Brookfield Modelo RVF, eixo Ne 2, a 2 rpm, a 25°C mostra uma faixa de viscosidade de 7500 a 10.000 mPa s (cP). Oxido de polietileno e considerado ter um peso molecular aproximado de 8.000.000 quando uma solucao aquosa a 1% (em peso) do referido oxido de polietileno usando um viscosimetro Brookfield Modelo RVF, eixo N2 2, a 2 rpm, a 25°C mostra uma faixa de viscosidade de 10.000 a 15.000 mPa s (cP). Com referencia a oxidos de polietileno de peso molecular mais baixo; oxido de polietileno e considerado ter um peso molecular aproximado de 100.000 quando uma soluCAO aquosa a 5% (em peso) do referido oxido de polietileno usando um viscosimetro Brookfield Modelo RVF, eixo N2 1, a 50 rpm, a 25°C mostra uma faixa de viscosidade de 30 a 50 mPa s (cP) e oxido de polietileno e considerado ter um peso molecular aproximado de 900.000 quando uma soluCAO aquosa a 5% (em peso) do referido oxido de polietileno usando um viscosimetro Brookfield Modelo RVF, eixo N2 2, a 2 rpm, a 25°C mostra uma faixa de viscosidade de 8.800 a 17.600 mPa s (cP).
[0046] O termo “oxido de polietileno de baixo peso molecular” e definido, para objetivos da presente invencao, como tendo, com base em medigoes reologicas descritas acima, um peso molecular aproximado menorque 1.000.000.
[0047] O termo “compressao direta” e definido para objetivos da presente invencao como se referindo a um processo de formaCAO de comprimido onde o comprimido ou qualquer outra forma farmaceutica comprimida e feito por um processo compreendendo as etapas de mis- tura com secagem dos compostos e compressao da mistura seca para formar a forma farmaceutica, por exemplo, pelo uso de um processo de mistura por difusao e/ou mistura por conveccao (por exemplo, “Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Adden-dum”).
[0048] O termo “leito de comprimidos de fluxo livre” e definido, para os objetivos da presente invencao, como se referindo a um lote de comprimidos que sao mantidos em movimento em relacao uns aos outros como, por exemplo, em um tanque de revestimento ajustada em uma velocidade de rotacao adequada ou em um leito fluidizado de comprimidos. O leito de comprimidos de fluxo livre prefer!velmente re- duz ou impede a adesao dos comprimidos uns aos outros.
[0049] O termo “achatamento” e termos relacionados conforme usados no contexto de comprimidos achatados ou outras formas far- maceuticas de acordo com a presente invencao, significam que um comprimido e submetido a forga aplicada de uma direcao substancial- mente perpendicular ao diametro e substancialmente alinhada com a espessura, por exemplo, de um comprimido. A forga pode ser aplicada com uma prensa de bancada do estilo de entalhe (a menos que ex- pressamente mencionado de forma diferente) em uma extensao ne- cessaria para atingir a espessura de achatamento/reduzida alvo. De acordo com certas configuragoes da invencao, o achatamento nao re- sulta na quebra do comprimido em pedagos, entretanto, quebras nas bordas e rachaduras podem ocorrer. O achatamento e descrito em termos de espessura do comprimido achatado comparado a espessura do comprimido nao achatado expressa em % de espessura, baseada na espessura do comprimido nao achatado. Alem dos comprimidos, o achatamento pode ser aplicado a qualquer formato de uma forma far- maceutica, onde a forqa e aplicada de uma direCAO substancialmente em linha com o menor diametro (isto e, a espessura) do formato quando o formato for diferente de esferico e a partir de qualquer direCAO quando o formato inicial for esferico. O achatamento e, entao, descrito em termos da espessura/menor diametro do formato achatado compa- rado com a espessura/menor diametro do formato nao achatado ex- presso em % de espessura, baseado na espessura/menor diametro do formato nao achatado, quando o formato inicial for nao esferico, ou a % da espessura, baseada no diametro nao achatado quando o formato inicial for esferico. A espessura e medida usando um medidor de espessura (por exemplo, medidor de espessura digital ou calibre digital). Nas Figuras 4 a 6, sao mostrados comprimidos que foram achatados usando uma prensa de banco de entalhe. O formato inicial dos comprimidos e mostrado nas Figuras 1 a 3 no lado esquerdo da fotografia.
[0050] Em certas configuraqoes da invencao, alem de usar uma prensa de bancada, um martelo pode ser usado para achatar compri- midos/formas farmaceuticas. Neste processo de achatamento, golpes de martelo sao manualmente aplicados a partir de uma direCAO substancialmente em linha com a espessura, por exemplo, do comprimido. O achatamento e, entao, descrito tambem em termos da espessura/menor diametro do formato achatado comparado com o formato nao achatado expresso em % de espessura, baseado na espessura/menor diametro do formato nao achatado quando o formato inicial for nao esferico ou a % de espessura, baseada no diametro nao achatado quando o formato for esferico. A espessura e medida usando um medidor de espessura (por exemplo, medidor de espessura digital ou calibre digital).
[0051] Em contraste, ao conduzir o teste de resistencia a quebra ou dureza do comprimido, conforme descrito no “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18- ediCAO, 1990, Capitulo 89 “Oral Solid Dosage Forms”, paginas 1633-1655, que e incorporado aqui por referencia, usando o Equipamento de Schleuniger, o comprimido/forma farmaceutica e colocado entre um par de placas planas arranjadas em paralelo e pressionado por meio das placas planas, de modo que a forqa e aplicada substancialmente perpendicular a espessura e substancial- mente em linha com o diametro do comprimido, portanto reduzindo o diametro naquela direCAO. Este diametro reduzido e descrito em ter- mos de % de diametro, baseado no diametro do comprimido antes de conduzir o teste de resistencia a ruptura. A resistencia a ruptura ou dureza do comprimido e definida como a forqa na qual o comprimido/forma farmaceutica testado quebra. Comprimidos/formas farmaceuticas que nao quebram, mas que sao deformados devido a forqa aplicada, sao considerados resistentes a ruptura naquela forqa especifica.
[0052] Um teste adicional para quantificar a resistencia dos com-primidos/formas farmaceuticas e o teste de indentaCAO usando um Analisador de Textura, tai como o TA-XT2 Texture Analyser (Texture Technologies Corp, 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). Neste metodo, os comprimidos/formas farmaceuticas sao colocados na parte superior de uma prancha de aqo inoxidavel com superficie ligeiramen- te concava e subsequentemente penetrados pela sonda descendente do Analisador de Textura, tai como uma sonda esferica de aqo inoxidavel de 1/8 polegadas de diametro TA-8A. Antes de iniciar a mediCAO, os comprimidos sao alinhados diretamente sob a sonda, de modo que a sonda descendente penetrara no comprimido articuladamente, isto e, no centra do comprimido, e de modo que a forqa da sonda descendente seja aplicada substancialmente perpendicular ao diametro e substancialmente em linha com a espessura do comprimido. Primeiramen- te, a sonda do Analisador de Textura comeqa a se mover na direCAO da amostra de comprimido na velocidade de pre-teste. Quando a sonda contata a superficie do comprimido e a forqa de acionamento e atingida, a sonda continua seu movimento com a velocidade de teste e penetra no comprimido. Para cada profundidade de penetrapao da sonda, que sera doravante referida como “distancia”, a forpa corres- pondente e medida, e os dados sao coletados. Quando a sonda atinge a profundidade de penetrapao maxima desejada, ela muda de direpao e se move na velocidade de pos-teste, enquanto dados adicionais po- dem ser coletados. A forpa de fracionamento e definida como sendo a forpa do primeiro local maximo que e atingido no diagrama de for- pa/distancia correspondente e e calculada usando, por exemplo, o software do Analisador de Textura “Texture Expert Exceed, Versao 2,64 Ingles”. Sem limitapao a qualquer teoria, e considerado que neste pon- to, algum dano estrutural ao comprimido/forma farmaceutica ocorre na forma de rachadura. Entretanto, os comprimidos/formas farmaceuticas rachados de acordo com certas configurapoes da presente invenpao permanecem coesivos, conforme evidenciado pela resistencia conti- nuada a sonda descendente. A distancia correspondente no primeiro local maximo e, doravante, referida como a distancia de “profundidade de penetrapao ate o rompimento”.
[0053] Para os objetivos de certas configurapoes da presente invenpao, o termo “resistencia a ruptura” se refere a dureza dos comprimidos/formas farmaceuticas que e preferivelmente medida usando o equipamento Schleuniger, enquanto o termo “forpa de fracionamento” reflete a resistencia dos comprimidos/formas farmaceuticas que e preferivelmente medida no teste de indentapao usando um Analisador de Textura.
[0054] Um parametro adicional das formulapoes de matriz de libe- rapao prolongada que pode ser derivado do teste de indentapao, con- forme descrito acima, e o trabalho ao qual a formulapao de matriz de liberapao prolongada e submetida em um teste de indentapao conforme descrito acima. O valor do trabalho corresponds ao valor integralda forqa em relaCAO a distancia.
[0055] O termo “resistente a trituraCAO” e definido, para os objetivos de certas configuraqoes da presente invencao, como referente a certas formas farmaceuticas que podem ser, pelo menos, achatadas com uma prensa de bancada conforme descrito acima sem quebrar nao mais que aproximadamente 60% de espessura, prefer!velmente nao mais que aproximadamente 50% de espessura, mais preferivel- mente nao mais que aproximadamente 40% de espessura, ainda mais prefer!velmente nao mais que aproximadamente 30% de espessura e mais prefer!velmente nao mais que aproximadamente 20% de espessura, 10% de espessura ou 5% de espessura.
[0056] Para os objetivos de certas configuraqoes da presente invencao, formas farmaceuticas sao consideradas como “resistentes a extraCAO com alcool” quando a forma farmaceutica respectiva prove uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um Equipamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% de etanol a 37°C, caracterizada pe- la quantidade percentual de agente ativo liberada em 0,5 hora, preferi- velmente a 0,5 e 0,75 horas, mais prefer!velmente a 0,5, 0,75 e 1 hora, ainda mais prefer!velmente a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas e mais preferi- velmente a 0,75, 1, 1,5 e 2 horas de dissolucao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais ou prefer!velmente nao mais que aproximadamente 15 pontos percentuais em cada um dos referi- dos pontos no tempo a partir de taxa de dissolucao in vitro correspondente medida em um Equipamento 1 USP (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C sem etanol.
[0057] O termo “resistente a adulteraCAO” para os objetivos da presente invencao se refere a formas farmaceuticas que provejam pelo menos resistencia a trituraCAO ou resistencia a extraCAO de alcool, pre- ferivelmente ambas, conforme definido acima e podem ter caracteristi-cas de resistencia a adulteracao adicionais.
[0058] Para o objetivo da presente invencao, o termo “agente ativo” e definido como uma substancia farmaceuticamente ativa que in- clui, sem limitacao, analgesicos de opioide.
[0059] Para objetivos da presente invencao, o termo “analgesico de opioide” inclui compostos unicos e composigoes de compostos se- lecionados do grupo de opioides e que provejam um efeito analgesico tai como um unico agonista opioide ou como uma combinacao de ago- nistas opioide, um agonista/antagonista opioide unico misturado ou uma combinacao de antagonistas/agonistas opioide misturados, ou um agonista opioide parcial unico ou uma combinacao de agonistas opioide parciais e combinagoes de um agonista opioide, agonis- ta/antagonistas opioide misturados e agonistas opioide parciais com um ou mais antagonistas opioide, estereoisbmeros, eter ou ester, sais, hidratos e solvatos dos mesmos, composigoes de qualquer um dos anteriores, e similares.
[0060] A presente invencao revelada aqui e especificamente desti- nada a abranger o uso de analgesico opioide na forma de qualquer sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
[0061] Sais farmaceuticamente aceitaveis incluem, mas nao se limitam a sais de acido inorganico tais como cloridrato, hidrobrometo, sulfato, fosfato, e similares; sais de acido organico tais como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato e similares; sulfonatos tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e similares; sais de aminoacido tais como arginato, asparginato, glutamate e similares, e sais de metal tais como sal de sodio, sal de potassic, sal de cesio e similares; metais alcalinos terrosos tais como sal de calcio, sal de magnesio e similares; sais de amina organica tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de dicicloexilamina, sal de N, N’-dibenziletilenodiamina e si mil ares.
[0062] Os opioides usados de acordo com a presente invencao podem conter um ou mais centros assimetricos e podem fazer surgir enantiomeros, diasteromeros, ou outras formas estereoisomericas. A presente invencao tambem abrange o uso de todas estas formas pos- siveis, assim como suas formas racemicas e resolvidas e composiQbes das mesmas. Quando os compostos descritos aqui contem ligaQbes olefinicas duplas ou outros centros de assimetria geometrica, e pre- tendido incluir ambos isomeros geometricos E e Z. Tambem, todos os tautomeros sao abrangidos pela presente invencao.
[0063] Conforme usado aqui, o termo “estereoisomeros” e um termo geral para todos os isomeros de moleculas individuals que diferem apenas na orientapao de seus atomos no espaQO. Isto inclui enantiomeros e isomeros de compostos com mais que um centra quiral que nao sejam imagens de espelho um do outro (diasteromeros).
[0064] O termo “centra quiral” se refere a um atomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes estao anexados.
[0065] O termo “enantiomero” ou “enantiomerico” se refere a uma molecula que nao pode ser sobreposta em sua imagem de espelho e, dessa maneira, e oticamente ativa onde o enantiomero gira no piano de luz polarizada em uma direpao e sua imagem de espelho gira no piano de luz polarizada na direCAO oposta.
[0066] O termo “racemico” se refere a uma mistura de partes iguais de enantiomeros e que e oticamente inativa.
[0067] O termo “resoluCAO” se refere a separate ou concentraCAO ou esgotamento de uma das duas formas enantiomericas de uma molecula.
[0068] Agonistas opioide uteis na presente invencao incluem, mas nao se limitam a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benil- morfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazena, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, diidrocodema, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiam- buteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, diidroetorfina, fentanil e derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, iso- metadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, pa-paveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, feno- peridina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais, hidratos e solvatos far- maceuticamente aceitaveis dos mesmos, misturas de qualquer um dos anteriores, e similares.
[0069] Antagonistas opioide uteis em combinapao com agonistas opioide conforme descrito acima sao, por exemplo, naloxona, naltre- xona e nalmefeno ou sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos, misturas de qualquer um dos anteriores, e similares.
[0070] Em certas configurapoes, por exemplo, uma combinapao de oxicodona HCI e naloxona HCI em uma proporpao de 2:1 e usada.
[0071] Em certas configurapoes, o analgesico opioide e seleciona- do de codeina, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, ou oximorfona ou sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos, misturas de qualquer um dos anteriores, e similares.
[0072] Em certas configurapoes, o analgesico opioide e oxicodona, hidromorfona ou oximorfona ou um sal dos mesmos, tai como, por exemplo, o cloridrato. A forma farmaceutica compreende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de cloridrato de oxicodona, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de cloridrato de hidromorfona ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de cloridrato de oximorfona. Se outros sais, derivados ou formas sao usados, quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitavel ou derivado ou forma incluindo, mas nao limitado a hidratos e solvatos, ou a base livre, podem ser usados. A forma farmaceutica compreende, por exemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oxicodona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitavel, derivado ou forma incluindo, mas nao limitado a hidratos e solvatos ou a base livre. A forma farmaceutica compreende, por exemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oximorfona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitavel, derivado ou forma incluindo, mas nao limitado a hidratos e solvatos ou a base livre. A forma farmaceutica compreende, por exemplo, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg ou 64 mg de cloridrato de hidromorfona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitavel, derivado ou forma incluindo, mas nao limitado a hidratos e solvatos ou a base livre.
[0073] A WO 2005/097801 A1, US 7.129.248 B2 e US 2006/0173029 A1, todas as quais sao incorporadas aqui por referencia, descrevem um processo para preparar cloridrato de oxicodona tendo um nivel de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, prefer!velmente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, ou menor que aproximadamente 5 ppm, mais prefer!velmente menor que aproximadamente 2 ppm, menor que aproximadamente 1 ppm, menor que aproximadamente 0,5 ppm ou menor que aproximadamente 0,25 ppm.
[0074] O termo “ppm” conforme usado aqui significa “partes por milhao”. Com referenda a 14-hidroxicodeinona, “ppm” significa partes por milhao de 14-hidroxicodeinona em um produto de amostra especi- fico. O nivel de 14-hidroxicodeinona pode ser determinado por qual- quer metodo conhecido na tecnica, prefer!velmente por analise de HPLC usando deteccao de UV.
[0075] Em certas configuraQoes da presente invencao, onde o agente ativo e cloridrato de oxicodona, cloridrato de oxicodona e usa- do tendo um nivel de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, prefer!velmente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, ou menor que aproximadamente 5 ppm, mais prefer!velmente menor que aproximadamente 2 ppm, menor que aproximadamente 1 ppm, menor que aproximadamente 0,5 ppm ou menor que aproximadamente 0,25 ppm.
[0076] Em certas configuraQoes diferentes, outros agentes tera- peuticamente ativos podem ser usados de acordo com a presente in- vencao, tanto em combinacao com os opioides quanto em vez dos opioides. Exemplos destes agentes terapeuticamente ativos incluem anti-histaminas (por exemplo, dimenidrinato, difenidramina, clorfenira- mina e maleato de dexclorfeniramina), agentes antiinflamatdrios nao esteroidais (por exemplo, naproxeno, diclofenac, indometacina, ibupro- feno, sulindac, inibidores Cox-2) e acetaminofeno, antiemeticos (por exemplo, metoclopramida, metilnaltrezona), antiepilepticos (por exemplo, fenitoina, meprobmato e nitrazepam), vasodilatadores (por exem-plo, nifedipina, papaverina, diltiazem e nicardipina), agentes antitussi- genos e expectorantes (por exemplo, fosfato de codeina), antiasmati- cos (por exemplo, teofilina), antiacidos, antiespasmodicos (por exemplo, atropina, escopolamina), antidiabeticos (por exemplo, insulina), diureticos (por exemplo, acido etacrinico, bendroflutiazida), anti- hipotensivos (por exemplo, propranolol, clonidina), anti-hipertensivos (por exemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por exemplo, albuterol), esterdides (por exemplo, hidrocortisona, triancinolona, prednisona), antibioticos (por exemplo, tetraciclina), anti-hemorroidais, hipnoticos, psicotropicos, antidiarreicos, mucoliticos, sedatives, des- congestionantes (por exemplo, pseudoefedrina), laxantes, vitaminas, estimulantes (incluindo supressores de apetite tais como fenilpropano- lamina) e canabinoides, assim como sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos.
[0077] Em certas configuraQoes, a invencao esta direcionada para o uso de inibidores de Cox-2 como agentes ativos, em combinaCAO com analgesicos opioides ou em vez de analgesicos opioides, por exemplo, o uso de inibidores de Cox-2 tais como meloxicam (4-hidroxi- 2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1- dioxida), conforme revelado nas Patentes Norte-Americanas numeros de serie 10/056.347 e 11/825.938, que sao incorporadas aqui por referenda, nabumetona (4-(6-metoxi-2-naftil)-2-butanona), conforme revelado na Patente Norte-Americana Numero de serie 10/056.348, que e incorporada aqui por referencia, celecoxib (4-[5-(4-metilfenil)-3- (trifluorometil)-l H-pirazol-1-il]benzenossulfonamida), conforme revelado na Patente Norte-Americana Numero de serie 11/698.394, que e incorporada aqui por referencia, nimesulida (N-(4-Nitro-2-fenoxifenil) metanossulfonamida), conforme revelado na Patente Norte-Americana Numero de serie 10/057.630, que e incorporada aqui por referencia, e N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]metanossulfonamida (T-614), conforme revelado na Patente Norte- Americana Numero de serie 10/057.632, que e incorporada aqui por referencia.
[0078] A presente invencao e tambem direcionada para as formas farmaceuticas que utiliza agentes ativos tais como, por exemplo, ben- zodiazepinas, barbituricos ou anfetaminas. Estes podem ser combina- dos com os respectivos antagonistas.
[0079] O termo “benzodiazepinas” se refere a benzodiazepinas e medicamentos que sao derivados de benzodiazepina, os quais sao capazes de deprimir o sistema nervoso central. Benzodiazepinas in- cluem, mas nao se limitam a alprazolam, bromazepam, clordiazepoxi- do, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ceta- zolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato, assim como sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitaveis e misturas dos mesmos. Antagonis- tas benzodiazepina que podem ser usados na presente invenpao in- cluem, mas nao se limitam a flumazenil assim como sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitaveis.
[0080] Barbituricos se referem a medicamentos sedativos- hipnoticos derivados de acido barbiturico (2,4,6- trioxoexaidropirimidina). Barbituricos incluem, mas nao se limitam a amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, metoexital, mefobar- bital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e, tambem, sais, hidratos, e solvatos e misturas dos mesmos farmaceuticamente aceitaveis. Antagonistas barbituricos que podem ser usados na presente invenpao incluem, mas nao estao limitados a anfetaminas assim como sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitaveis.
[0081] Estimulantes se referem a medicamentos que estimulam o sistema nervoso central. Estimulantes incluem, mas nao se limitam a anfetaminas, tais como anfetamina, complexo de resina de dextroanfe- tamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, assim como sais, hidratos, e solvatos e misturas dos mesmos farmaceuticamente aceitaveis. Antagonistas estimulantes que podem ser usados na presente invencao incluem, mas nao se limitam a benzodiazepinas, assim como sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitaveis conforme descritos aqui.
BREVE DESCRICAO DOS DESENHOS
[0082] A Figura 1 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de comprimidos do Exemplo 7.1 antes (lado esquerdo) e apos (lado direito) do teste de resistencia a ruptura usando o equipamento Schleuniger Modelo 6D.
[0083] A Figura 2 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de comprimidos do Exemplo 7.2 antes (lado esquerdo) e apos (lado direito) do teste de resistencia a ruptura usando o equipamento Schleuniger Modelo 6D.
[0084] A Figura 3 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de comprimidos do Exemplo 7.3 antes (lado esquerdo) e apos (lado direito) do teste de resistencia a ruptura usando o equipamento Schleuniger Modelo 6D.
[0085] A Figura 4 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de um comprimido do Exemplo 7.1 apos achatamento com uma prensa de bancada Carver manual (unidade hidraulica modelo #3912).
[0086] A Figura 5 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de um comprimido do Exemplo 7.2 apos achatamento com uma prensa de bancada Carver manual (unidade hidraulica modelo #3912).
[0087] A Figura 6 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de um comprimido do Exemplo 7.3 apos achatamento com uma prensa de bancada Carver manual (unidade hidraulica modelo #3912).
[0088] A Figura 7 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de um comprimido do Exemplo 7.1 apos 10 golpes de martelo executados manual- mente.
[0089] A Figura 8 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de um comprimi- do do Exemplo 7.2 apos 10 golpes de martelo executados manual- mente.
[0090] A Figura 9 e uma fotografia que ilustra uma vista superior (a vista esta alinhada com a espessura do comprimido) de um comprimido do Exemplo 7.3 apos 10 golpes de martelo executados manual- mente.
[0091] A Figura 10 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 13.1.
[0092] A Figura 11 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 13.2
[0093] A Figura 12 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 13.3.
[0094] A Figura 13 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 13.4.
[0095] A Figura 14 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 13.5.
[0096] A Figura 15 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 14.1.
[0097] A Figura 16 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 14.2.
[0098] A Figura 17 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 14.3.
[0099] A Figura 18 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 14.4.
[00100] A Figura 19 e um diagrama que ilustra o perfil de temperature do processo de cure do Exemplo 14.5.
[00101] A Figura 20 e um diagrama de teste de indentapao do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 13.1 (curado durante 30 minutos, nao revestido).
[00102] A Figura 21 e um diagrama de teste de indentapao doExemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 13.2 (curado durante 30 minutos, nao revestido).
[00103] A Figura 22 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 13.3 (curado durante 30 minutos, nao revestido).
[00104] A Figura 23 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 13.4 (curado durante 30 minutos, nao revestido).
[00105] A Figura 24 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 13.5 (curado durante 30 minutos, nao revestido).
[00106] A Figura 25 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 17.1 (curado durante 15 minutos a 72°C, revestido).
[00107] A Figura 26 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 18.2 (curado durante 15 minutos a 72°C, revestido).
[00108] A Figura 27 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 14.1 (curado durante 1 hora, revestido).
[00109] A Figura 28 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 14.2 (curado durante 1 hora, revestido).
[00110] A Figura 29 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 14.3 (curado durante 1 hora, revestido).
[00111] A Figura 30 e um diagrama de teste de indentaCAO do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 14.4 (curado durante 1 hora, revestido).
[00112] A Figura 31 e um diagrama de teste de indentaCAO doExemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 14.5 (curado durante 1 hora, revestido).
[00113] A Figura 32 e um diagrama de teste de indentacao do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 16.1 (curado durante 15 minutos, revestido).
[00114] A Figura 33 e um diagrama de teste de indenta$ao do Exemplo 20 executado com um comprimido do Exemplo 16.2 (curado durante 15 minutos, revestido).
[00115] A Figura 34 e um diagrama de testes de indentapao do Exemplo 21 executado com um comprimido do Exemplo 16.1 (curado durante 15 minutos, revestido) e com um comprimido comercial de OxyContin™ 60 mg.
[00116] A Figura 35 e um diagrama de testes de indentacao do Exemplo 21 executados com um comprimido do Exemplo 16.2 (curado durante 15 minutos, revestido) e com um comprimido comercial de OxyContin™ 80 mg.
[00117] A Figura 36 mostra a concentracao plasmatica media de oxicodona em rela$ao ao perfil de tempo em escala linear [Populate: Analise Completa (Estado Alimentado)] de acordo com o Exemplo 26.
[00118] A Figura 37 mostra a concentrapao plasmatica media de oxicodona em relapao ao perfil de tempo em escala de registro-linear [PopulaCAO: Analise Completa (Estado Alimentado)] de acordo com o Exemplo 26.
[00119] A Figura 38 mostra a concentracao plasmatica media de oxicodona em relacao ao perfil de tempo em escala linear [Populate: Analise Completa (Estado de Jejum)] de acordo com o Exemplo 26.
[00120] A Figura 39 mostra a concentracao plasmatica media de oxicodona em relapao ao perfil de tempo em escala de registro-linear [PopulaCAO: Analise Completa (Estado de Jejum)] de acordo com oExemplo 26.
[00121] A Figura 40 mostra imagens representativas de comprimidos de OxyContin™ 10 mg triturados e do Exemplo 7.2 triturados, de acordo com o Exemplo 27.
[00122] A Figura 41 mostra imagens representativas de comprimido do Exemplo 7.2 e OxyContin™ 10 mg triturados antes e apos 45 minutes de dissolucao, de acordo com o Exemplo 27.
[00123] A Figura 42 mostra perfis de dissolucao de comprimidos do Exemplo 7.2 triturados e comprimidos de OxyContin™ 10 mg triturados, de acordo com o Exemplo 27.
[00124] A Figura 43 mostra graficos de distribuiCAO de tamanho de particula de comprimidos triturados (comprimidos de OxyContin™ 10 mg, Exemplo 7.2 e Exemplo 14.5), de acordo com o Exemplo 27.
DESCRICAO DETALHADA
[00125] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada a um processo de preparacao de uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada, compreendendo pelo menos as etapas de:(a) combinar pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000, e(2) pelo menos um agente ativo,
[00126] para formar uma composicao;(b) formatar a composicao para formar uma formulacao de matriz de liberacao prolongada; e(c) curar a referida formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo pelo menos uma etapa de cura de submissao da formulacao de matriz de liberacao prolongada a uma temperatura que seja pelo menos a temperatura de amolecimento do referido oxido de polietileno durante um periodo de tempo de pelo menos aproximadamente 1 minuto.
[00127] Preferivelmente, a cura e conduzida na pressao atmosferi- ca.
[00128] Em certa configurapao, a presente invenpao se refere a um processo de preparapao de uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada, compreendendo pelo menos as etapas de:(a) combinar pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000, e(2) pelo menos um agente ativo,
[00129] para formar uma composipao;(b) formatar a composipao para formar uma formulapao de matriz de liberapao prolongada; e(c) curar a referida formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo pelo menos uma etapa de cura de submissao da formulapao de matriz de liberapao prolongada a uma temperatura que seja pelo menos a temperatura de amolecimento do referido oxido de polietileno durante um periodo de tempo de pelo menos 5 minutos. Preferivelmente, a cura e conduzida na pressao atmosferica.
[00130] Em certas configurapbes, a presente invenpao esta direcionada para um processo de preparapao de uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada, compreendendo pelo menos as etapas de(a) combinar pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000, e(2) pelo menos um agente ativo,
[00131] para formar uma composipao;(b) formatar a composipao para formar uma formulapao de matriz de liberapao prolongada; e(c) curar a referida formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo pelo menos uma etapa de cura onde o referido oxido de polietileno funde pelo menos parcialmente. Preferivelmente, a cura e conduzida na pressao at mosferica.
[00132] Em certas configurapoes, a composipao e formatada na etapa b) para formar uma formulapao de matriz de liberapao prolongada na forma de um comprimido. Para formatar a formulapao de matriz de liberapao prolongada na forma de comprimido um processo de compressao direto pode ser usado. Compressao direta e um processo eficiente e simples para formar comprimidos que evita etapas de processo tais como granulapao umida. Entretanto, qualquer outro processo para fabricar comprimidos conforme mostrado na tecnica pode ser usado, tai como granulapao umida e compressao subsequente dos granules para formar comprimidos.
[00133] Em uma configurapao, a cura da formulapao de matriz de liberapao prolongada na etapa c) compreende pelo menos uma etapa de cura onde o oxido de polietileno de alto peso molecular, na formulapao de matriz de liberapao prolongada, funde pelo menos parcialmente. Por exemplo, pelo menos aproximadamente 20% ou pelo menos aproximadamente 30% do oxido de polietileno de alto peso molecular na formulapao de matriz de liberapao prolongada funde. Preferivelmente, pelo menos aproximadamente 40% ou pelo menos aproximadamente 50%, mais preferivelmente, pelo menos aproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente 75% ou pelo menos aproximadamente 90% do oxido de polietileno de alto peso molecular na formula-pao de matriz de liberapao prolongada funde. Em uma configurapao preferida, aproximadamente 100% do oxido de polietileno de alto pesomolecular funde.
[00134] Em outras configurapoes, a cura de formulacao de matriz de liberacao prolongada na etapa c) compreende pelo menos uma etapa de cura onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada e submetida a uma temperatura elevada durante certo periodo de tempo. Nestas configurapoes, a temperatura empregada na etapa c), isto e, a temperatura de cura, e pelo menos tao elevada quanto a temperatura de amolecimento de oxido de polietileno de alto peso molecular. Sem estar limitado a qualquer teoria, e considerado que a cura em uma temperatura que seja pelo menos tao alta quanto a temperatura de amolecimento do oxido de polietileno de alto peso molecular faz que particulas de oxido de polietileno pelo menos sejam aderidas umas as outras ou mesmo sejam fundidas. De acordo com algumas configurapoes, a temperatura de cura e pelo menos aproximadamente 60°C ou pelo menos aproximadamente 62°C ou varia de aproximadamente 62°C a aproximadamente 90°C ou de aproximadamente 62°C a aproximadamente 85°C ou de aproximadamente 62°C a aproximadamente 80°C ou de aproximadamente 65°C a aproximadamente 90°C ou de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C ou de aproxi-madamente 65°C a aproximadamente 80°C. A temperatura de cura prefer!velmente varia de aproximadamente 68°C a aproximadamente 90°C ou de aproximadamente 68°C a aproximadamente 85°C ou de aproximadamente 68°C a aproximadamente 80°C, mais prefer!velmen- te de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C ou de aproximadamente 70°C a aproximadamente 85°C ou de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C, mas prefer!velmente de aproximadamente 72°C a aproximadamente 90°C ou de aproximadamente 72°C a aproximadamente 85°C ou de aproximadamente 72°C a aproximadamente 80°C. A temperatura de cura pode ser de pelo menos aproximadamente 60°C ou pelo menos aproximadamente 62°C, mas menor que aproximadamente 90°C ou menor que aproximadamente 80°C. Preferivelmente, esta na faixa de aproximadamente 62°C a aproximadamente 72°C, em especial de aproximadamente 68°C a aproximadamente 72°C. Preferivelmente, a temperatura de cura e pelo menos tao alta quanto o limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento do oxido de polietileno de alto peso molecular ou pelo menos aproximadamente 62°C ou pelo menos aproximadamente 68°C. Mais preferivelmente, a temperatura de cura esta dentro da faixa de temperatura de amolecimento do oxido de polietileno de alto peso molecular ou pelo menos aproximadamente 70°C. Ainda mais preferivelmente, a temperatura de cura e pelo menos tao alta quanto o limite superior da faixa de temperatura de amolecimento do oxido de polietileno de alto peso molecular ou pelo menos aproximadamente 72°C. Em uma configu- rapao alternativa, a temperatura de cura e maior que o limite superior da faixa de temperatura de amolecimento do oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, a temperatura de cura e pelo menos de aproximadamente 75°C ou pelo menos aproximadamente 80°C.
[00135] Naquelas configurapoes onde a cura da formulapao de matriz de liberapao prolongada na etapa c) compreende pelo menos uma etapa de cura onde a formulapao de matriz de liberapao prolongada e submetida a uma temperatura elevada durante certo periodo de tempo, este periodo de tempo e, doravante, referido como o tempo de cura. Para a medipao do tempo de cura, um ponto de partida e um ponto de termino da etapa de cura sao definidos. Para os objetivos da presente invenpao, o ponto de partida da etapa de cura e definido para sendo o ponto no tempo em que a temperatura de cura e atingida.
[00136] Em certas configurapdes, o perfil de temperatura durante a etapa de cura mostra uma forma do tipo plato entre o ponto de partida e o ponto de termino da cura. Nestas configurapoes, o ponto de termino da etapa de cura e definido como sendo o ponto no tempo em que o aquecimento e interrompido ou pelo menos reduzido, por exemplo, interrompendo ou reduzindo o aquecimento e/ou iniciando uma etapa subsequente de resfriamento, e a temperatura subsequentemente cai abaixo da temperatura de cura em mais que aproximadamente 10°C e/ou abaixo do limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento do oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, abaixo de aproximadamente 62°C. Quando a temperatura de cura e atingida e a etapa de cura e, dessa maneira, iniciada, desvios da temperatura de cura durante a etapa de cura podem ocorrer. Estes desvios sao tolera- dos contanto que eles nao excedam um valor de aproximadamente ± 10°C, preferivelmente, aproximadamente ± 6°C, e mais preferivelmente, aproximadamente ±3°C. Por exemplo, se uma temperatura de cura de pelo menos aproximadamente 75°C deve ser mantida, a temperatura medida pode, temporariamente, aumentar para um valor de aproximadamente 85°C, preferivelmente de aproximadamente 81°C e mais preferivelmente, de aproximadamente 78°C, e a temperatura medida pode, tambem, temporariamente cair ate um valor de aproximadamente 65°C, preferivelmente de aproximadamente 69°C e mais preferivelmente de aproximadamente 72°C. Nos casos de uma diminuipao maior da temperatura e/ou no caso da temperatura cair abaixo do limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento do oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, abaixo de aproximadamente 62°C, a etapa de cura e descontinuada, isto e, um ponto de termino e atingido. A cura pode ser reiniciada atingindo novamente a temperatura de cura.
[00137] Em outras configurapoes, o perfil de temperatura durante a etapa de cura mostra uma forma parabolica ou triangular entre o ponto de partida e o ponto de termino da cura. Isto significa que apos o ponto de partida, isto e, o ponto no tempo quando a temperatura de cura e atingida, a temperatura aumenta adicionalmente para atingir um maximo, e entao diminui. Nestas configuraQoes, o ponto de termino da etapa de cura e definido como sendo o ponto no tempo em que a temperatura cai abaixo da temperatura de cura.
[00138] Neste contexto, deve ser observado que dependendo do equipamento usado para a cura, que doravante sera denominado de dispositive de cura, tipos diferentes de temperatures dentro do dispositive de cura podem ser medidas para caracterizar a temperatura de cura.
[00139] Em certas configuraQoes, a etapa de cura pode ocorrer em um forno. Nestas configuraQoes, a temperatura dentro do forno e medida. Com base nisto, quando a etapa de cura ocorre em um forno, a temperatura de cura e definida para ser a temperatura interna alvo do forno e o ponto de partida da etapa de cura e definido como sendo o ponto no tempo em que a temperatura interna do forno atinge a temperatura de cura. O ponto de termino da etapa de cura e definido como sendo (1) o ponto no tempo quando o aquecimento e interrompido ou pelo menos reduzido e a temperatura interna do forno subsequente- mente cai abaixo da temperatura de cura em mais que aproximadamente 10°C e/ou abaixo do limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento de oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, abaixo de aproximadamente 62°C, em um perfil de temperatura do tipo plato ou (2) o ponto no tempo quando a temperatura interna no forno cai abaixo da temperatura de cura em um perfil de temperatura parabolico ou triangular. Preferivelmente, a etapa de cura inicia quando a temperatura interna do forno atinge uma temperatura de cura de pelo menos aproximadamente 62°C, pelo menos aproximadamente 68°C ou pelo menos aproximadamente 70°C, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C. Em configuraQoes preferidas, o perfil de temperatura durante a etapa de cura mostra uma forma do tipo plato, onde a temperatura de cura, isto e a temperatura interna do forno, e preferi-velmente pelo menos aproximadamente 68°C, por exemplo, aproximadamente 70°C ou aproximadamente 72°C ou aproximadamente 73°C, ou esta dentro da faixa de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C, e o tempo de cura esta preferivelmente na faixa de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 20 horas, mais preferivelmente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 15 horas, ou de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas ou de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas. Mais preferivelmente, o tempo de cura esta na faixa de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos.
[00140] Em certas configuragoes adicionais, a cura ocorre em dis- positivos de cura que sao aquecidos por fluxo de ar e compreendem um suprimento de ar aquecido (entrada) e uma descarga, como, por exemplo, um tanque de revestimento ou leito fluidizado. Estes disposi- tivos de cura serao, doravante, denominados de dispositivos de cura de convecCAO. Nestes dispositivos de cura, e possivel medir a temperatura do ar de entrada, isto e, a temperatura do ar aquecido que entra no dispositive de cura de convecCAO e/ou a temperatura do ar de descarga, isto e, a temperatura do ar que sai do dispositivo de cura de convecCAO. E tambem possivel determinar ou pelo menos estimar a temperatura das formulapoes dentro do dispositivo de cura de convecCAO durante a etapa de cura, por exemplo, pelo uso de instrumentos de mediCAO de temperatura por infravermelho, tai como uma pistola de IV, ou por mediCAO da temperatura usando uma sonda de temperatura que foi colocada dentro do dispositivo de cura proximo das formula- Qoes de matriz de liberacao prolongada. Com base nisto, quando a etapa de cura ocorre em um dispositivo de cura de convecCAO, a temperatura de cura pode ser definida e o tempo de cura pode ser medido como segue.
[00141] Em uma configurapao, onde o tempo de cura e medido de acordo com o metodo 1, a temperatura de cura e definida como a temperatura do ar de entrada alvo e o ponto de partida da etapa de cura e definido como sendo o ponto no tempo em que a temperatura do ar de entrada atinge a temperatura de cura. O ponto de termino da etapa de cura e definido como sendo (1) o ponto no tempo em que o aquecimento e interrompido ou pelo menos reduzido e a temperatura do ar de entrada subsequentemente cai abaixo da temperatura de cura em mais que aproximadamente 10°C e/ou abaixo do limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento de oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, abaixo de aproximadamente 62°C, em um perfil de temperatura do tipo plato ou (2) o ponto no tempo em que a temperatura do ar de entrada cai abaixo da temperatura de cura em um perfil de temperatura parabolico ou triangular. Preferivelmente, a etapa de cura e iniciada, de acordo com o metodo 1, quando a temperatura do ar de entrada atinge uma temperatura de cura de pelo menos aproximadamente 62°C, pelo menos aproximadamente 68°C ou pelo menos aproximadamente 70°C, mais preferivelmente, de pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C. Em uma configurapao preferida, o perfil de temperatura durante a etapa de cura mostra uma forma do tipo plato, onde a temperatura de cura, isto e, a temperatura do ar de entrada alvo, e preferivelmente de pelo menos aproximadamente 72°C, por exemplo, aproximadamente 75°C, e o tempo de cura que e medido de acordo com o metodo 1 esta, preferivelmente, na faixa de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas, por exemplo, aproximadamente 30 minutos ou aproximadamente 1 hora.
[00142] Em uma outra configurapao, onde o tempo de cura e medido de acordo com o metodo 2, a temperatura de cura e definida como sendo a temperatura do ar de descarga alvo e o ponto de partida da etapa de cura e definido como sendo o ponto no tempo no qual a temperatura do ar de descarga atinge a temperatura de cura. O ponto de termino da etapa de cura e definido como sendo (1) o ponto no tempo no qual o aquecimento e interrompido ou pelo menos reduzido e a temperatura do ar de descarga subsequentemente cai abaixo da temperatura de cura em mais que aproximadamente 10°C e/ou abaixo do limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento do oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, abaixo de aproximadamente 62°C, em um perfil de temperatura do tipo plato ou (2) o ponto no tempo no qual a temperatura do ar de descarga cai abaixo da temperatura de cura em um perfil de temperatura parabolico ou trian-gular. Preferivelmente, a etapa de cura e iniciada, de acordo com o metodo 2, quando a temperatura do ar de descarga atinge uma temperatura de cura de pelo menos aproximadamente 62°C, pelo menos aproximadamente 68°C ou pelo menos aproximadamente 70°C, mais preferivelmente, de pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C. Em configurapoes preferidas, o perfil de temperatura durante a etapa de cura mostra uma forma do tipo plato, onde a temperatura de cura, isto e, a temperatura do ar de descarga alvo, e preferivelmente de pelo menos aproximadamente 68°C, pelo menos aproximadamente 70°C ou pelo menos aproximadamente 72°C, por exemplo, a temperatura do ar de descarga alvo e de aproximadamente 68°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 72°C, aproximadamente 75°C ou aproximadamente 78°C, e o tempo de cura que e me- dido de acordo com o metodo 2 esta, preferivelmente, na faixa de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas, preferivelmente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 90 minutes, por exemplo, o tempo de cura e de aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximada- mente 70 minutos, aproximadamente 75 minutos ou aproximadamente 90 minutos. Em uma configuraCAO mais preferida, o tempo de cura que e medido de acordo como o metodo 2 esta na faixa de aproximada-mente 15 minutos a aproximadamente 1 hora.
[00143] Em uma configuraCAO adicional, onde o tempo de cura e medido de acordo com o metodo 3, a temperatura de cura e definida como sendo a temperatura alvo das formulaQoes de matriz de liberacao prolongada e o ponto de partida da etapa de cura e definido como sendo o ponto no tempo quando a temperatura das formulaQoes de matriz de liberacao prolongada, que pode ser medida, por exemplo, por uma pistola de IV, atinge a temperatura de cura. O ponto de termino da etapa de cura e definido como sendo (1) o ponto no tempo em que o aquecimento e interrompido ou pelo menos reduzido e a temperatura das formulaQoes de matriz de liberacao prolongada subsequen- temente cai abaixo da temperatura de cura em mais que aproximadamente 10°C e/ou abaixo do limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento de oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, abaixo de aproximadamente 62°C, em um perfil de temperatura do tipo plato ou (2) o ponto no tempo no qual a temperatura das formulaQoes de matriz de liberacao prolongada cai abaixo da temperatura de cura em um perfil de temperatura parabolico ou triangular. Preferivelmente, a etapa de cura e iniciada, de acordo como o metodo 3, quando a temperatura das formulaQoes de matriz de liberacao prolongada atinge uma temperatura de cura de pelo menos aproximadamente 62°C, pelo menos aproximadamente 68°C ou pelo menos aproximadamente 70°C, mais preferivelmente, de pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C.
[00144] Em ainda uma outra configuraCAO, onde o tempo de cura e medido de acordo com o metodo 4, a temperatura de cura e definida como sendo a temperatura alvo medida usando uma sonda de tempe- ratura, tai como um fio termopar, que foi colocada dentro do dispositivo de cura proximo das formulapoes de matriz de liberapao prolongada e o ponto de partida da etapa de cura e definido como sendo o ponto no tempo no qual a temperatura medida usando a sonda de temperatura que foi colocada dentro do dispositivo de cura proxima das formula- pbes de matriz de liberapao prolongada atinge a temperatura de cura. O ponto de termino da etapa de cura e definido como sendo (1) o ponto no tempo no qual o aquecimento e interrompido ou pelo menos re-duzido e a temperatura medida usando a sonda de temperatura sub- sequentemente cai abaixo da temperatura de cura em mais que apro-ximadamente 10°C e/ou abaixo do limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento de oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, abaixo de aproximadamente 62°C, em um perfil de temperatura do tipo plato ou (2) o ponto no tempo no qual a temperatura medida usando a sonda de temperatura cai abaixo da temperatura de cura em um perfil de temperatura parabolico ou triangular. Preferivelmente, a etapa de cura e iniciada, de acordo com o metodo 4, quando a temperatura medida usando uma sonda de temperatura que foi colocada dentro do dispositivo de cura proxima das formulapoes de matriz de liberapao prolongada atinge uma temperatura de cura de pelo menos aproximadamente 62°C, pelo menos aproximadamente 68°C ou pelo menos aproximadamente 70°C, mais preferivelmente, de pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C. Em uma configurapao preferida, o perfil de temperatura durante a etapa de cura mostra uma forma do tipo plato, onde a temperatura de cura, isto e, a temperatura alvo medida usando a sonda de temperatura que foi colocada dentro do dispositivo de cura proxima das formulapoes de matriz de liberapao prolongada, e preferivelmente de pelo menos aproximadamente 68°C, por exemplo, e de aproximadamente 70°C, e o tempo de cura que e medido de acordo com o metodo 4 esta, prefe- rivelmente, na faixa de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas, por exemplo, o tempo de cura e de aproximadamente 60 minutos ou de aproximadamente 90 minutos.
[00145] Se a cura ocorrer em um dispositive de cura de convecCAO, o tempo de cura pode ser medido por qualquer um dos metodos 1,2, 3 ou 4. Em uma configuraCAO preferida, o tempo de cura e medido de acordo com o metodo 2.
[00146] Em certas configuraQoes, a temperatura de cura e definida como a faixa de temperatura alvo, por exemplo, a temperatura de cura e definida como a faixa de temperatura do ar de entrada ou uma faixa de temperatura do ar de descarga alvo. Nestas configuraQoes, o ponto de partida da etapa de cura e definido como sendo o ponto no qual o limite inferior da faixa de temperatura alvo e atingido, e o ponto de termino da etapa de cura e definido como sendo o ponto no tempo no qual o aquecimento e interrompido ou pelo menos reduzido, e a temperatura subsequentemente cai abaixo do limite inferior da faixa de temperatura alvo em mais que aproximadamente 10°C e/ou abaixo do limite inferior da faixa de temperatura de amolecimento de oxido de polietileno de alto peso molecular, por exemplo, abaixo de aproximadamente 62°C.
[00147] O tempo de cura, isto e, o periodo de tempo durante o qual a formulacao de matriz de liberacao prolongada e submetida a temperatura de cura, que pode, por exemplo, ser medida de acordo com os metodos 1, 2, 3 e 4 conforme descrito acima, e de pelo menos aproximadamente 1 minuto ou pelo menos aproximadamente 5 minutos. O tempo de cura pode variar de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas ou de aproximadamente 5 minutos a aproximada mente 20 horas ou demente 15 horas ou demente 10 horas ou de aproximadamente 10aproximadamente 15aproximadamente 30 minutos a aproximada- minutos a aproximada- minutos a aproximada- mente 5 horas, dependendo da composicao especifica e da formulacao e da temperatura de cura. O parametro da composicao, o tempo de cura e a temperatura de cura sao escolhidos para atingir a resistencia a adulteracao conforme descrito aqui. De acordo com certas configuragoes, o tempo de cura varia de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos. De acordo com configuragoes adicio- nais, onde a temperatura de cura e de pelo menos aproximadamente 60°C ou pelo menos aproximadamente 62°C, preferivelmente pelo menos aproximadamente 68°C, pelo menos aproximadamente 70°C, pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C, ou varia de aproximadamente 62°C a aproximadamente 85°C ou de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C, o tempo de cura e, preferivelmente, de pelo menos aproximadamente 15 minutos, pelo menos aproximadamente 30 minutos, pelo menos aproximadamente 60 minutos, pelo menos aproximadamente 75 minutos, pelo menos aproximadamente 90 minutos ou aproximadamente 120 minutos. Em configuragoes preferidas, onde a temperatura de cura e, por exemplo, pelo menos aproximadamente 62°C, pelo menos aproximadamente 68°C ou pelo menos aproximadamente 70°C, preferivelmente pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C, ou varia de aproximadamente 62°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 65°C a aproximadamente 80°C, de aproximada-mente 68°C a aproximadamente 80°C, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C ou de aproximadamente 72°C a aproximadamente 80°C, o tempo de cura e, preferivelmente, de pelo menos aproximadamente 1 minuto ou pelo menos aproximadamente 5 minutos. Mais preferivelmente, o tempo de cura e de pelo menos aproximadamente 10 minutos, pelo menos aproximadamente 15 minutos ou pelo menos aproximadamente 30 minutos. Em certas configuragoes, o tempo de cura pode ser escolhido para ser tao curto quanto possivel, embora ainda atingindo a resistencia a adulteracao desejada. Por exemplo, o tempo de cura preferivelmente nao excede aproximadamente 5 horas, mais preferivelmente, ele nao excede aproximadamente 3 horas e, mais preferivelmente, ele nao excede aproximadamente 2 horas. Preferivelmente, o tempo de cura esta na faixa de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas ou de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora. Qualquer combinacao das temperaturas de cura e dos tempos de cura, conforme revelados aqui, esta dentro do escopo da presente invencao.
[00148] Em certas configuragdes, a composicao e submetida ape- nas a temperatura de cura ate o oxido de polietileno de alto peso molecular presente na formulacao de matriz de liberacao prolongada ter atingido sua temperatura de amolecimento e/ou pelo menos fundir parcialmente. Em certas destas configuragoes, o tempo de cura pode ser menor que aproximadamente 5 minutos, por exemplo, o tempo de cura pode variar de aproximadamente 0 minuto a aproximadamente 3 horas ou de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas ou de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 1 hora. Cura instantanea e possivel pela escolha de um dispositivo de cura que permita um aquecimento instantaneo do oxido de polietileno de alto peso molecular na formulacao de matriz de liberacao prolongada ate pelo menos sua temperatura de amolecimento, de modo que o oxido de polietileno de alto peso molecular seja, pelo menos parcialmente, fundido. Estes dispositivos de cura sao, por exemplo, fornos de micro- ondas, dispositivos de ultrassom, aparelhos de irradiacao de luz, tai como equipamento de irradiacao de UV, campos de frequencia ultra- alta (UHF) ou qualquer metodo conhecido por alguem com especiali- zacao na tecnica.
[00149] A pessoa especializada na tecnica esta ciente de que o ta- manho da formulacao de matriz de liberacao prolongada pode deter- minar o tempo e a temperatura de cura requeridos, de modo a atingir a resistencia a adulteracao desejada. Sem estar limitado por qualquer teoria, e considerado que no caso de uma formulacao de matriz de liberacao prolongada grande, tai como um comprimido grande, um tempo de cura mais longo e necessario para conduzir o calor no interior da formulapao do que no caso de uma formulacao correspondente de ta- manho menor. Temperatura mais elevada aumenta a taxa de conduti- vidade termica e, portanto, diminui o tempo de cura requerido.
[00150] A etapa de cura c) pode ocorrer em um forno. Vantajosa- mente, a etapa de cura c) ocorre em um leito formulagoes de matriz de liberacao prolongada de fluxo livre, como, por exemplo, em um tanque de revestimento. O tanque de revestimento permite uma etapa de cura eficiente do lote que pode, subsequentemente, ser seguida por uma etapa de revestimento sem a necessidade de transferir as formas farmaceuticas, por exemplo, comprimidos. Este processo pode compre- ender as etapas de:(a) combinar pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos aproximadamente 1.000.000, e(2) pelo menos um agente ativo, para formar uma composicao;(b) formatar a referida composicao para formar uma formulacao de matriz de liberacao prolongada na forma de um comprimido por com- pressao direta;(c) curar o referido comprimido por- submissao de um leito de comprimidos de fluxo livre a uma temperatura de aproximadamente 62°C a aproximadamente 90°C, preferivelmente de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C por um periodo de tempo de pelo menos aproximadamente 1 minuto ou pelo menos aproximadamente 5 minutos, preferivelmente pelo menos aproximadamente 30 minutos, em um tanque de revestimento; e- subsequentemente resfriar o leito de comprimidos de fluxo livre ate uma temperatura abaixo de aproximadamente 50°C; e subsequentemente(d) revestir a forma farmaceutica no referido tanque de revestimento.
[00151] Em certas configuraQoes, uma etapa de cura adicional pode ocorrer apos a etapa d) de revestimento da forma farmaceutica. Uma etapa de cura adicional pode ser executada conforme descrito para a etapa de cura c). Em algumas destas configuraQoes, a temperatura de cura da etapa de cura adicional e preferivelmente de pelo menos aproximadamente 70°C, pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C, e o tempo de cura esta, preferivelmente, na faixa de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora, por exemplo, aproximadamente 30 minutos.
[00152] Em certas configuraQoes, um antioxidante, por exemplo, BHT (hidroxitolueno butilado) e adicionado a composicao.
[00153] Em certas configuraQoes, a etapa de cura c) conduz a uma diminuiCAO na densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada, de modo que a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada curada e menor que a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada antes da etapa de cura c). Preferivelmente, a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada curada, em comparaCAO com a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada nao curada, diminui em pelo menos aproximadamente 0,5%. Mais preferivelmente, a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada curada, em comparaCAO com a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada nao curada, diminui em pelo menos aproximadamente 0,7%, pelo menos aproximadamente 0,8%, pelo menos aproximadamente 1,0%, pelo menos aproximadamente 2,0% ou pelo menos aproximadamente 2,5%. Sem limitapao a qualquer teoria, e considerado que a formulapao de matriz de liberapao prolongada, devido a ausencia de pressao elevada durante a etapa de cura c), expande, resultando em uma diminuipao na densidade.
[00154] De acordo com um aspecto adicional da invenpao, a densidade da formulapao de matriz de liberapao prolongada na forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada, preferivelmente em uma forma farmaceutica contendo oxicodona HCI como agente ativo, e igual ou menor que aproximadamente 1,20 g/cm3. Preferivelmente, e igual ou menor que aproximadamente 1,19 g/cm3, igual ou menor que aproximadamente 1,18 g/cm3, ou igual ou menor que aproximadamente 1,17 g/cm3. Por exemplo, a densidade da formulapao de matriz de liberapao prolongada esta na faixa de aproximadamente 1,10 g/cm3 a aproximadamente 1,20 g/cm3, de aproximadamente 1,11 g/cm3 a aproximadamente 1,20 g/cm3, ou de aproximadamente 1,11 g/cm3 a aproximadamente 1,19 g/cm3. Preferivelmente, esta na faixa de aproximadamente 1,12 g/cm3 a aproximadamente 1,19 g/cm3 ou de aproximadamente 1,13 g/cm3 a aproximadamente 1,19 g/cm3, mais preferivelmente de aproximadamente 1,13 g/cm3 a aproximadamente 1,18 g/cm3.
[00155] A densidade da formulapao de matriz de liberapao prolongada e preferivelmente determinada pelo Principle de Archimedes usando um liquido de densidade conhecida (p0). A formulapao de matriz de liberapao prolongada e primeiramente pesada no ar e, entao, imersa em um liquido e pesada. Destes dois pesos, a densidade da formulapao de matriz de liberapao prolongada p pode ser determinada pela equapao:
Figure img0001
Figure img0002
[00156] onde pea densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada, A e o peso da formulacao de matriz de liberacao prolongada no ar, B e o peso da formulacao de matriz de liberacao prolongada quando imersa em um liquido e p0 e a densidade do liquido em uma temperatura dada. Um liquido adequado de densidade conhecida p0 e, por exemplo, hexano.
[00157] Preferivelmente, a densidade de uma formulacao de matriz de liberacao prolongada e medida usando uma balanga “Top-loading Mettler Toledo”, Modelo AB 135-S/FACT, numero de serie 1127430072 e um kit de determinacao de densidade 33360. Preferivelmente, hexano e usado como o liquido de densidade conhecida p0.
[00158] Os valores de densidade em todo este documento corres- pondem a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada na temperatura ambiente.
[00159] A densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada preferivelmente se refere a densidade da formulacao nao reves- tida, por exemplo, a densidade de um comprimido de nucleo. Naquelas configuragoes, onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada e revestida, por exemplo, onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada e submetida a uma etapa de revestimento d) apos a etapa de cura c), a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada e preferivelmente medida antes da execucao da etapa de revestimento, ou pela remocao do revestimento de uma formulacao de matriz de liberacao prolongada revestida e subsequentemente medindo a densi-dade da formulacao de matriz de liberacao prolongada nao revestida.
[00160] Nas configuragoes descritas acima, oxido de polietileno de alto peso molecular tendo, com base em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de 2.000.000 a 15.000.000 ou de 2.000.000 a 8.000.000 pode ser usado. Em especial, oxidos de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 ou 8.000.000 podem ser usados. Em especial, oxidos de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de 4.000.000, podem ser usados.
[00161] Em configuraQoes onde a composicao compreende ainda pelo menos um oxido de polietileno de baixo peso molecular, e usado oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado menor que 1.000.000, oxidos de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de 100.000 a 900.000 podem ser usados. A adiCAO destes oxidos de polietileno de baixo peso molecular pode ser usada para espe- cificamente adequar a taxa de liberacao de modo a aumentar a taxa de liberacao de uma formulacao que, do contrario, proveria uma taxa de liberacao muito lenta para o objetivo especifico. Nestas configuraQoes pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de 100.000 pode ser usado.
[00162] Em algumas destas configuraQoes, a composicao compreende pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000 e pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado menor que 1.000.000, onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 10% (em peso) ou pelo menos aproximadamente 20% (em peso) do oxido de polietileno tendo, baseado em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado menor que 1.000.000. Em algumas destas configuraQoes, a temperatura de cura e menor que aproximadamente 80°C ou ainda menor que aproximadamente 77°C.
[00163] Em certas configuraQoes, o teor geral de oxido de polietileno na composicao e de pelo menos aproximadamente 80% (em peso).Sem estar limitado a qualquer teoria, e considerado que altos teores de oxido de polietileno proveem resistencia a adulterapao conforme descrito aqui, tai como resistencia a ruptura e resistencia a extraCAO com alcool. De acordo com algumas destas configurapoes, o agente ativo e cloridrato de oxicodona e a composipao compreende mais que aproximadamente 5% (em peso) do cloridrato de oxicodona.
[00164] Em algumas destas configurapoes, o teor na composipao do pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medipoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000 e de pelo menos aproximadamente 80% (em peso). Em certas configurapoes, o teor na composipao do pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000 e pelo menos aproximadamente 85% ou pelo menos aproximadamente 90% (em peso). Nestas configurapoes, um oxido de polietileno tendo, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos aproximadamente 4.000.000 ou de pelo menos 7.000.000 pode ser empregado. Em algumas destas configurapoes, o agente ativo e cloridrato de oxicodona ou cloridrato de hidromorfona, embora outros agentes ativos possam tambem ser usados de acordo com este aspecto da invenpao, e a composipao compreende mais que aproximadamente 5% (em peso) de cloridrato de oxicodona ou cloridrato de hidromorfona.
[00165] Em certas configurapoes, onde a quantidade de medica- mento na composipao e de pelo menos aproximadamente 20% (em peso), o teor de oxido de polietileno pode ser tao baixo quanto aproximadamente 75% (em peso). Em uma outra configurapao, onde a quantidade de medicamento na composipao esta na faixa de aproximadamente 25% (em peso) a aproximadamente 35% (em peso), o teor de oxido de polietileno pode estar na faixa de aproximadamente 65% (em peso) a aproximadamente 75% (em peso). Por exemplo, em configuraQoes onde a quantidade de medicamento na composicao e de aproximadamente 32% (em peso) o teor de oxido de polietileno pode ser de aproximadamente 67% (em peso).
[00166] Em certas configuraQoes da invencao, estearato de magne- sio e adicionado durante ou apos o processo de cura/etapa de cura de modo a evitar que os comprimidos aglutinem. Em algumas destas con- figuragbes, o estearato de magnesio e adicionado ao final do processo de cura/etapa de cura antes do resfriamento dos comprimidos ou durante o resfriamento dos comprimidos. Outros agentes antiantiaderen- tes que poderiam ser usados seriam: talco, silica, silica defumada, dioxido de silica coloidal, estearato de calcio, cera de carnauba, alco- ois e ceras graxos de cadeia longa, tais como acido estearico e alcool estearilico, oleo mineral, parafina, celulose micro cristalina, glicerina, propileno glicol, e polietileno glicol. Adicionalmente ou alternativamen- te, o revestimento pode ser iniciado em alta temperatura.
[00167] Em certas configuragoes, onde a etapa de cura c) e execu- tada em um tanque de revestimento, a aderencia dos comprimidos pode ser evitada ou comprimidos aderente podem ser separados pelo aumento da velocidade do tanque durante a etapa de cura ou apos a etapa de cura, no ultimo caso, por exemplo, antes ou durante o resfriamento dos comprimidos. A velocidade do tanque e aumentada ate uma velocidade onde todos os comprimidos sao separados ou ne- nhuma aderencia ocorre.
[00168] Em certas configuragoes da invencao, um revestimento de filme inicial ou uma fracao de um revestimento de filme e aplicado antes de executar a etapa de cura c). Este revestimento de filme prove um “sobre-revestimento” para a formulacao de matriz de liberacao prolongada ou comprimidos, para funcionar como um agente antiaderen- te, isto e, de modo a evitar que as formulagoes ou comprimidos gru- dem entre si. Em algumas destas configuragoes, o revestimento de filme que e aplicado antes da etapa de cura e um revestimento de fil- me Opadry. Apos a etapa de cura c), uma etapa de revestimento de filme adicional pode ser executada.
[00169] A presente invencao abrange tambem qualquer forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada que possa ser obtida por um processo de acordo com qualquer processo conforme descrito acima.
[00170] Independentemente, a presente invencao e tambem refere- se a formas farmaceuticas orais solidas de liberacao prolongada.
[00171] Em certas configuragoes, a invencao e refere-se a formas farmaceuticas orais solidas de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, que compreende um agente ativo na forma de um comprimido ou de multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou dos multiparticulados individuals, apos o achatamento, que corresponde a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o referido comprimido achatado ou os multiparticulados achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual de principle ativo liberado a 0,5 hora ou a 0,5 e 0,75 hora, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas da dissolucao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais em cada um dos referidos pontos no tempo da taxa de dissolucao in vitro correspondents de um comprimido de referenda ou multiparticulados de referencia nao achatados.
[00172] Em algumas destas configuragoes, o comprimido ou os multiparticulados individuals pode ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento que corresponde a nao mais que aproximadamente 50%, ou nao mais que aproximadamente 40%, ou nao mais que aproximadamente 30%, ou nao mais que aproximadamente 20%, ou nao mais que aproximadamente 16% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o referido comprimido achatado ou os multiparticulados achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada pe- la quantidade percentual de principle ativo liberado a 0,5 hora ou a 0,5 e 0,75 hora, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas da dissolucao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 15 pontos percentuais em cada um dos referidos pontos no tempo da taxa de dissolucao in vitro correspondente de um comprimido de referenda ou multiparticulados de referenda nao achatados.
[00173] Em certas configuraqoes, a presente invencao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, que compreende um agente ativo na forma de um comprimido ou de multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebra, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o referido comprimido achatado ou os multiparticulados achatados e comprimido de referenda ou multiparticulados de referenda nao achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, que quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de flui- do gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 40% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora.
[00174] Em algumas destas configuragoes, o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento que corresponde a nao mais que aproximadamente 50%, ou nao mais que aproximadamente 40%, ou nao mais que aproximadamente 30%, ou nao mais que aproximadamente 20%, ou nao mais que aproximadamente 16% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o referido comprimido achatado ou os multiparticulados achatados e o comprimido de referencia nao achatado ou os multiparticulados de referencia nao achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, que quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 40% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora ou esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 30% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora ou esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 20% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora ou esta entre aproximadamente 10 e aproximadamente 18% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora.
[00175] Em certas configuragoes, a invencao esta direcionada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, que compreende um agente ativo na forma de um comprimido ou de multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento que corresponde a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o comprimido achatado ou nao achatado ou os multiparticulados achatados ou nao achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% de etanol a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual do agente ativo liberado a 0,5 hora ou a 0,5 e 0,75 hora, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas de dissolucao que desvia nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais em cada ponto no tempo da taxa de dissolucao in vitro correspondente, medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C sem etanol, usando um comprimido de referenda achatado e nao achatado ou multiparticulados de referenda achatados ou nao achatados, respectivamente.
[00176] Em algumas destas configuraQoes, o comprimido ou os multiparticulados podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, ca- racterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento que corresponde a nao mais que 60% ou nao mais que aproximadamente 50%, ou nao mais que aproximadamente 40% ou nao mais que aproximadamente 30%, ou nao mais que aproximadamente 20%, ou nao mais que aproximadamente 16% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o comprimido achatado ou nao achatado ou os multiparticulados individuals achatados ou nao achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro correspondente, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% de etanol a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual de agente ativo libera- do a 0,5 hora ou a 0,5 e 0,75 hora, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas de dissolupao que desvia nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 15 pontos percentuais em cada um dos referidos pontos no tempo da taxa de dissolupao in vitro correspondente, medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C sem etanol, usando um comprimido de referenda achatado e nao achatado ou multiparticulados de referenda achatados ou nao achatados, respecti- vamente.
[00177] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, que compreende um agente ativo na forma de um comprimido ou de multiparticulados, onde o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o comprimido achatado ou nao achatado ou os multiparticulados achatados ou nao achatados proveem uma taxa de dissolupao in vitro, que quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% ou 0% de etanol a 37°C, esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 40% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora.
[00178] Em algumas destas configurapoes, o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados pela espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 50%, ou nao mais que aproximadamente 40% ou nao mais que aproximadamente 30%, ou nao mais que aproximadamente 20%, ou nao mais que aproximadamente 16% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o comprimido achatado ou nao achatado ou os multiparticulados individuals achatados ou nao achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, que quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% ou 0% de etanol a 37°C, esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 40% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora ou esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 30% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora ou esta entre aproximadamente 5 e aproximadamente 20% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora ou esta entre aproximadamente 10 e aproximadamente 18% (em peso) de agente ativo liberado apos 0,5 hora.
[00179] Estas formas farmaceuticas podem ser preparadas conforme descrito acima.
[00180] Em certas configuraQoes, a invencao esta direcionada para uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma compo- siCAO que compreende pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) pelo menos um agente ativo, preferivelmente selecionado de analgesicos opioides; e onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno. A composicao pode tambem compreender pelo menos aproximadamente 85 ou 90% (em peso) de oxido de polietileno. De acordo com algumas destas configuragoes onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno, o agente ativo e cloridrato de oxicodona ou cloridrato de hidromorfona e a composicao compreende mais que aproximadamente 5% (em peso) do cloridrato de oxicodona ou cloridrato de hidromorfona.
[00181] Em algumas destas configuragoes a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno tendo, com base em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000.
[00182] Em certas configuragoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao que compreende pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 10 mg de cloridrato de oxicodona; e onde a composicaocompreende pelo menos aproximadamente 85% (em peso) de oxido de polietileno.
[00183] Em certas configuragoes, a presente invencao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo
[00184] uma composicao que compreende pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medigoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 15 mg ou 20 mg de cloridrato de oxicodona; e onde a com- posipao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno.
[00185] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao que compreende pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 40 mg de cloridrato de oxicodona; e onde a composipaocompreende pelo menos aproximadamente 65% (em peso) de oxido de polietileno.
[00186] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao que compreende pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 60 ou 80 mg de cloridrato de oxicodona; e onde a composipao compreende pelo menos aproximadamente 60% (em peso) de oxido de polietileno.
[00187] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao que compreende pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 8 mg de cloridrato de hidromorfona; e onde a composicaocompreende pelo menos aproximadamente 94% (em peso) de oxido de polietileno.
[00188] Em certas configuraQoes, a presente invenpao esta direcionada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao que compreende pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 12 mg de cloridrato de hidromorfona; e onde a composipaocompreende pelo menos aproximadamente 92% (em peso) de oxido de polietileno.
[00189] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcionada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo
[00190] uma composipao que compreende pelo menos(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, baseado em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) 32 mg de cloridrato de hidromorfona; e onde a composipaocompreende pelo menos aproximadamente 90% (em peso) de oxido de polietileno.
[00191] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcionada a uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, aformulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo uma composicao que compreende pelo menos:(1) pelo menos um agente ativo, preferivelmente selecionado de analgesicos opioides;(2) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(3) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular aproximado menor que 1.000.000.
[00192] Em algumas destas configuraQoes a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno. A composicao pode compreender, tambem, pelo menos aproximadamente 85 ou 90% (em peso) de oxido de polietileno. De acordo com algumas destas configuraQoes, onde a composicao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno, o agente ativo e cloridrato de oxicodona ou cloridrato de hidromorfona e a composicao compreende mais que aproximadamente 5% (em peso) do cloridrato de oxicodona ou cloridrato de hidromorfona. A com- posiCAO pode compreender, tambem, 15 a 30% (em peso) de oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular de pelo menos 1.000.000; e 65 a 80% (em peso) de oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular menor que 1.000.000, ou a composicao pode compreender pelo menos aproximadamente 20% (em peso) ou pelo menos aproximadamente 30% (em peso) ou pelo menos aproximadamente 50% (em peso) de oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular de pelo menos 1.000.000.
[00193] Em certas configuraQoes, a presente invencao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica de liberacao prolongada compre- endendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao que compreende pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em medipoes reologicas, um peso molecular de pelo menos 800.000 ou pelo menos 900.000; e(2) pelo menos um agente ativo selecionado de analgesicos opioides; e onde a composipao compreende pelo menos aproximadamente 80% (em peso) de oxido de polietileno.
[00194] Em certas configurapoes da invenpao, a matriz de liberapao prolongada tern uma densidade que e igual ou menor que aproximadamente 1,20 g/cm3. Em algumas destas configurapoes, a densidade da formulapao de matriz de liberapao prolongada e igual ou menor que aproximadamente 1,19 g/cm3, preferivelmente igual ou menor que aproximadamente 1,18 g/cm3 ou igual ou menor que aproximadamente 1,17 g/cm3. Por exemplo, a densidade da formulapao de matriz de liberapao prolongada esta na faixa de aproximadamente 1,10 g/cm3 a aproximadamente 1,20 g/cm3, de aproximadamente 1,11 g/cm3 a aproximadamente 1,20 g/cm3, ou de aproximadamente 1,11 g/cm3 a aproximadamente 1,19 g/cm3. Preferivelmente, esta na faixa de aproximadamente 1,12 g/cm3 a aproximadamente 1,19 g/cm3 ou de aproximadamente 1,13 g/cm3 a aproximadamente 1,19 g/cm3, mais preferivelmente de aproximadamente 1,13 g/cm3 a aproximadamente 1,18 g/cm3. Preferivelmente, a densidade e determinada pelo principle de Archimedes, conforme descrito acima.
[00195] Em certas configurapoes, a presente invenpao esta direcio- nada para uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada compreendendo uma formulapao de matriz de liberapao prolongada, a formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma composipao que compreende pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em mediqoes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) pelo menos um agente ativo; e onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada quando submetida a um teste de indentaCAO tern uma forqa de fracionamento de pelo menos aproximadamente 110 N.
[00196] Em certas configuraQoes da invencao, a formulacao de matriz de liberacao prolongada tern uma forqa de fracionamento de pelo menos aproximadamente 110 N, preferivelmente de pelo menos aproximadamente 120 N, pelo menos aproximadamente 130 N ou pelo menos aproximadamente 140 N, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 150 N, pelo menos aproximadamente 160 N ou pelo menos aproximadamente 170 N, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 180 N, pelo menos aproximadamente 190 N ou pelo menos aproximadamente 200 N.
[00197] Em certas configuraqoes, a presente invencao esta direcionada para uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, a formulacao de matriz de liberacao prolongada compreendendo
[00198] uma composicao que compreende pelo menos:(1) pelo menos um oxido de polietileno tendo, com base em mediqbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000; e(2) pelo menos um agente ativo; e onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada quando submetida a um teste de indentaCAO tern uma distancia de “profundidade de penetraCAO ate o rompimento” de pelo menos aproximadamente 1,0 mm.
[00199] Em certas configuraqoes da invencao, a formulacao de matriz de liberacao prolongada tern uma distancia “de profundidade de penetrapao ate o rompimento” de pelo menos aproximadamente 1,0 mm ou pelo menos aproximadamente 1,2 mm, preferivelmente de pelo menos aproximadamente 1,4 mm, pelo menos aproximadamente 1,5 mm ou pelo menos aproximadamente 1,6 mm, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 1,8 mm, pelo menos aproximadamente 1,9 mm ou pelo menos aproximadamente 2,0 mm, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 2,2 mm, pelo menos aproximadamente 2,4 mm ou pelo menos aproximadamente 2,6 mm.
[00200] Em algumas destas configuragoes da invencao, a formulacao de matriz de liberacao prolongada tern uma forga de fracionamento de pelo menos aproximadamente 110 N, preferivelmente de pelo menos aproximadamente 120 N, pelo menos aproximadamente 130 N ou pelo menos aproximadamente 140 N, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 150 N, pelo menos aproximadamente 160 N ou pelo menos aproximadamente 170 N, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 180 N, pelo menos aproximadamente 190 N ou pelo menos aproximadamente 200 N, e/ou uma distancia de “profundidade de penetracao ate o rompimento” de pelo menos aproximadamente 1,0 mm ou pelo menos aproximadamente 1,2 mm, preferi-velmente de pelo menos aproximadamente 1,4 mm, pelo menos de aproximadamente 1,5 mm ou pelo menos aproximadamente 1,6 mm, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 1,8 mm, pelo menos aproximadamente 1,9 mm ou pelo menos aproximadamente 2,0 mm, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 2,2 mm, pelo menos aproximadamente 2,4 mm ou pelo menos aproximadamente 2,6 mm. Uma combinacao de qualquer um dos valores men- cionados acima de forga de fracionamento e distancia de “profundidade de penetracao ate o rompimento” esta incluida no escopo da presente invencao.
[00201] Em algumas destas configuragoes, a formulacao de matriz de liberacao prolongada quando submetida a um teste de indentacao resiste a um trabalho de pelo menos aproximadamente 0,06 J ou pelo menos aproximadamente 0,08 J, preferivelmente de pelo menos aproximadamente 0,09 J, pelo menos aproximadamente 0,11 J ou pelo menos aproximadamente 0,13 J, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 0,15 J, pelo menos aproximadamente 0,17 J ou pelo menos aproximadamente 0,19 J, mais preferivelmente de pelo menos aproximadamente 0,21 J, pelo menos aproximadamente 0,23 J ou pelo menos aproximadamente 0,25 J, sem rachadura.
[00202] Os parametros “forga de fracionamento”, distancia de “pro- fundidade de penetracao ate o rompimento” e “trabalho” sao determi- nados em um teste de indentacao conforme descrito acima, usando um Analisador de Textura tai como o “TA-XT2 Texture Analyzer” (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). A forga de fracionamento e/ou “distancia de profundidade de penetracao ate o rompimento” pode ser determinada usando uma formulacao de matriz de liberacao prolongada nao revestida ou revestida. Preferivelmente, a forga de fracionamento e/ou a distancia de “profundidade de penetracao ate o rompimento” sao determinadas na formulacao de matriz de liberacao prolongada nao revestida. Sem limitacao a qualquer teoria, e considerado que um revestimento, tai como o revesti- mento aplicado na etapa d) do processo de fabricacao da forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada, conforme descrito acima, nao contribui significativamente para a forga de fracionamento e/ou distancia de “profundidade de penetracao ate o rompimento”. Por- tanto, a forga de fracionamento e/ou a distancia de “profundidade de penetracao ate o rompimento” determinadas para uma formulacao de matriz de liberacao prolongada revestida especifica nao sao espera- das variarem substancialmente dos valores determinados para a for-mulacao de matriz de liberacao prolongada nao revestida correspon- dente.
[00203] Em certas configuragoes a formulacao de matriz de liberacao prolongada esta na forma de um comprimido ou dos multiparticulados, e o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento. Preferivelmente, o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 50%, ou nao mais que aproximadamente 40%, ou nao mais que aproximada-mente 30%, ou nao mais que aproximadamente 20%, ou nao mais que aproximadamente 16% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento.
[00204] Preferivelmente, o achatamento dos comprimidos ou dos multiparticulados individuals e executado com uma prensa de banca- da, tai como uma prensa de bancado do tipo de entalhe, ou com um martelo, conforme descrito acima.
[00205] Em algumas destas configuraqoes a formulacao de matriz de liberacao prolongada esta na forma de um comprimido ou de multiparticulados, e o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados pela espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o referido comprimido achatado ou os multiparticulados achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual do agente ativo liberado a 0,5 hora ou a 0,5 e 0,75 horas, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas de dissolucao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais em cada um dos referidos pontos no tempo da taxa de dissolucao in vitro correspondente de um comprimido de referenda ou multiparticulados de referenda nao achatados. Preferivelmente, o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebra, caracterizados pela espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento corresponder a nao mais que aproximadamente 50%, ou nao mais que aproximadamente 40%, ou nao mais que aproximadamente 30%, ou nao mais que aproximadamente 20%, ou nao mais que aproximadamente 16% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o referido comprimido achatado ou os multiparticulados achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual de agente ativo liberado a 0,5 hora ou a 0,5 e 0,75 horas, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas de dissolucao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 15 pontos percentuais em cada um dos referidos pontos no tempo da taxa de dissolucao in vitro correspondente de um comprimido de referenda ou multiparticulados de referenda nao achatados.
[00206] Em certas configuraQoes a invencao esta direcionada a uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo uma formulacao de matriz de liberacao prolongada, onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada esta na forma de um comprimido ou de multiparticulados, e o comprimido ou os multiparticulados individuals podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulados individual apos o achatamento que corresponde a nao mais que aproximadamente 60% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o comprimido achatado ou nao achatado ou os multiparticulados achatados ou nao achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% de etanol a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual de agente ativo liberado a 0,5 hora ou a 0,5 e 0,75 horas, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas de dissolucao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais em cada um dos referidos pontos no tempo da taxa de dissolucao in vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C sem etanol, usando um comprimido de referenda achatado e nao achatado ou multiparticulados de referenda achatados e nao achatados, respectivamente. Preferivelmente, o comprimido ou os multiparticulados podem ser, pelo menos, achatados sem quebrar, caracterizados por uma espessura do comprimido ou do multiparticulado individual apos o achatamento que corresponde a nao mais que aproximadamente 60%, ou nao mais que aproximadamente 50%, ou nao mais que aproximadamente 40%, ou nao mais que aproximadamente 30%, ou nao mais que aproximadamente 20%, ou nao mais que aproximadamente 16% da espessura do comprimido ou do multiparticulado individual antes do achatamento, e onde o comprimido ou os multiparticulados individuals achatados ou nao achatados proveem uma taxa de dissolucao in vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de flui- do gastrico simulado sem enzimas (SGF) compreendendo 40% de etanol a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual de agente ativo liberado a 0,5 hora ou a 0,5 e 0,75 horas, ou a 0,5, 0,75 e 1 hora, ou a 0,5, 0,75, 1 e 1,5 horas ou a 0,5, 0,75, 1, 1,5 e 2 horas de dissolucao desviar nao mais que aproximadamente 20 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 15 pontos percentuais em cada um dos referidos pontos no tempo da taxa de dissolucao in vitro corres- pondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C sem etanol, usando um comprimido de referencia achatado e nao achatado ou multiparticulados de referencia achatados e nao achatados, respec- tivamente.
[00207] Em algumas destas configuragoes, a formulacao de matriz de liberacao prolongada, quando submetida a uma forga maxima de aproximadamente 196 N ou aproximadamente 439 N em um teste de dureza de comprimido, nao quebra.
[00208] Preferivelmente, o teste de dureza do comprimido para de- terminar a resistencia a ruptura da formulacao de matriz de liberacao prolongada e executado em um Equipamento Schleuniger conforme descrito acima. Por exemplo, a resistencia a ruptura e determinada usando um Equipamento Schleuniger 2E/106 e aplicando uma forga de no maximo aproximadamente 196 N, ou um Equipamento Schleuniger Modelo 6D e aplicando uma forga de no maximo aproximadamente 439 N.
[00209] Foi tambem observado que formulagoes da presente invencao sao estaveis durante a armazenagem, onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada apos ter sido armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa (UR) ou 40°C e 75% de umidade relativa (UR) por pelo menos 1 mes, mais preferivelmente por pelo menos 2 meses, por pelo menos 3 meses ou por pelo menos 6 meses, prove uma taxa de dissolucao, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada pela quantidade percentual do agente ativo liberado a 1 hora ou a 1 e 2 horas, ou a 1 e 4 horas, ou a 1, 2 e 4 horas, ou a 1,4 e 12 horas, ou a 1, 2, 4 e 8 horas ou a 1, 2, 4, 8 e 12 horas de dissolucao que desvia nao mais que aproximadamente 15 pontos percentuais, preferivelmente nao mais que aproximadamente 12 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 10 pontos percentuais, mais preferivelmente nao mais que aproximadamente 8 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 6 pontos percentuais, mais preferivelmente nao mais que aproximadamente 5 pontos percentuais em cada um dos referidos pontos no tempo da taxa de disso- lucao in vitro correspondente de uma formulacao de referenda antes da armazenagem. Preferivelmente, a formulacao de matriz de liberacao prolongada e armazenada em frascos de contagem, tais como 100 frascos de contagem. Qualquer combinacao dos tempos de armazenagem mencionados acima, pontos no tempo de dissolucao e limites de desvio mencionados acima esta dentro do escopo da presente invencao.
[00210] De acordo com um aspecto adicional de estabilidade de armazenagem, a formulacao de matriz de liberacao prolongada apos ter sido armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa (UR) ou a 40°C e 85% de umidade relativa (UR) por pelo menos 1 mes, mais preferivelmente por pelo menos 2 meses, por pelo menos 3 meses ou por pelo menos 6 meses, contem uma quantidade do pelo menos um agente ativo em % (em peso) em relacao ao valor declarado no rotulo do agente ativo para a formulacao de matriz de liberacao prolongada, que desvia nao mais que aproximadamente 10 pontos percentuais, preferivelmente nao mais que aproximadamente 8 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 6 pontos percentuais, mais prefer!- velmente nao mais que aproximadamente 5 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 4 pontos percentuais ou nao mais que aproximadamente 3 pontos percentuais da quantidade correspondente de agente ativo em % (em peso), em relacao ao valor declarado no rotulo do agente ativo para a formulacao de matriz de liberacao prolongada de uma formulacao de referenda antes da armazenagem. Preferivelmente, a formulacao de matriz de liberacao prolongada e ar- mazenada em frascos de contagem, tais como 100 frascos de conta- gem. Qualquer combinacao dos tempos de armazenagem e limites de desvio mencionados acima esta dentro do escopo da presente inven- cao.
[00211] De acordo com algumas destas configuragoes o agente ativo e cloridrato de oxicodona.
[00212] Preferivelmente, a quantidade do pelo menos um agente ativo em % (em peso), em relaCAO ao valor declarado no rotulo do agente ativo para a formulacao de matriz de liberacao prolongada, e determinada pela extracao do pelo menos um agente ativo da formulacao de matriz de liberacao prolongada e analise subseqiiente usando cromatografia liquida de alto desempenho. Em certas configuragoes, onde o pelo menos um agente ativo e cloridrato de oxicodona, preferivelmente a quantidade de cloridrato de oxicodona em % (em peso), em relacao ao valor declarado no rotulo de cloridrato de oxicodona para a formulacao de matriz de liberacao prolongada, e determinada pela extracao do cloridrato de oxicodona da formulacao de matriz de liberacao prolongada com uma mistura 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzima (SGF) sob agitacao magnetica constante ate a formulacao de matriz de liberacao prolongada estar completamente dispersa ou durante uma noite e por analise subsequente usando cromatografia liquida de alto desempenho, preferivelmente cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa. Em algumas destas con- figuragoes, onde a formulacao de matriz de liberacao prolongada esta na forma de comprimidos, preferivelmente a quantidade de cloridrato de oxicodona em % (em peso), em relacao ao valor declarado no rotu- lo de cloridrato de oxicodona para os comprimidos, e determinada pela extracao de cloridrato de oxicodona de dois conjuntos de dez comprimidos, cada um com 900 ml de uma mistura de 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzima (SGF) sob agitacao magnetica constants ate os comprimidos estarem completamente disperses, ou durante uma noite, e analise subsequente usando cromatografia liqui- da de alto desempenho, preferivelmente cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa. Preferivelmente, os resultados do en- saio sao valores medios de duas medigoes.
[00213] Em certas configuraqoes a invencao esta direcionada para uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada onde a forma farmaceutica prove uma taxa de dissolucao, que quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, esta entre 12,5 e 55% (em peso) de agente ativo liberado apos 1 hora, entre 25 e 65% (em peso) de agente ativo liberado apos 2 horas, entre 45% e 85% (em peso) de agente ativo liberado apos 4 horas e entre 55 e 95% (em peso) de agente ativo liberado apos 6 horas, e opcionalmente entre 75 e 100% (em peso) de agente ativo liberado apos 8 horas. Preferivelmente, a forma farmaceutica prove uma taxa de dissolucao, que quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, esta entre 15 e 45% (em peso) de agente ativo liberado apos 1 hora, esta entre 30 e 60% (em peso) de agente ativo liberado apos 2 horas, entre 50 e 80% (em peso) de agente ativo liberado apos 4 horas e entre 60 e 90% (em peso) de agente ativo liberado apos 6 horas e, opcionalmente, entre 80 e 100% (em peso) de agente ativo liberado apos 8 horas. Mais pre- ferivelmente, a forma farmaceutica prove uma taxa de dissolucao, que quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, esta entre 17,5 e 35% (em peso) de agente ativo liberado apos 1 hora, entre 35 e 55% (em peso) de agente ativo liberado apos 2 horas, entre 55 e 75% (em peso) de agente ativo liberado apos 4 horas e entre 65 e 85% (em peso) de agente ativo liberado apos 6 horas e, opcionalmente, entre 85 e 100% (em peso) de agente ativo liberado apos 8 horas.
[00214] Em algumas destas configuraQoes o agente ativo e cloridrato de oxicodona ou cloridrato de hidromorfona.
[00215] Estas formas farmaceuticas podem ser preparadas pelo processo conforme descrito aqui.
[00216] Em configuraQoes conforme descrito acima o comprimido pode ser formado por compressao direta da composicao e curado pelo menos pela submissao do referido comprimido a uma temperatura de pelo menos aproximadamente 60°C, pelo menos aproximadamente 62°C, pelo menos aproximadamente 68°C, pelo menos aproximadamente 70°C, pelo menos aproximadamente 72°C ou pelo menos aproximadamente 75°C durante um periodo de tempo de pelo menos aproximadamente 1 minuto, pelo menos aproximadamente 5 minutos ou pelo menos aproximadamente 15 minutos.
[00217] Em certas configuraQoes da invencao, o comprimido conforme descrito acima pode ser revestido novamente com uma camada de po de oxido de polietileno pela aplicaCAO ao comprimido curado ou nao curado de uma camada em po de oxido de polietileno envolvendo o nucleo e cura do comprimido coberto pela camada em po, conforme descrito acima. Esta camada de oxido de polietileno externa prove um tempo de intervalo antes da liberacao do agente ativo iniciar e/ou uma taxa de liberacao geral mais lenta.
[00218] Em certas configuraQoes da invencao um comprimido empi- lhado ou de camada dupla ou multipla e produzido, onde pelo menos uma das camadas contem uma formulacao de liberacao prolongada conforme descrito acima e pelo menos uma das outras camadas contem uma formulacao de liberacao imediata do agente ativo contido na formulacao de liberapao prolongada ou um segundo agente ativo dife- rente. Em algumas destas configurapoes o comprimido e um comprimido de camada dupla com uma camada de formulapao de liberapao prolongada conforme descrito aqui e uma camada de formulapao de liberapao imediata. Em algumas destas configurapoes, em especial nos comprimidos de camada dupla, analgesicos opioides estao conti- dos na camada de liberapao prolongada e, adicionalmente, analgesicos nao opioides estao contidos na camada de liberapao imediata. Analgesicos nao opioides podem ser agentes nao esteroides ou antiin- flamatorios, mas tambem analgesicos nao opioidees tais como aceta- minofeno. Acetaminofeno pode, por exemplo, ser usado em combinapao como hidrocodona como um analgesico opioide. Estes comprimidos podem ser preparados por tecnicas especificas de compressao de comprimido que permitem a compressao de pelo menos duas compo- sipoes para formar comprimidos com pelo menos duas camadas empi- Ihadas distintas, cada uma compreendendo um das pelo menos duas composipoes. Por exemplo, estes comprimidos podem ser produzidos em uma prensa de comprimido pelo enchimento da ferramenta de compressao com a primeira composipao e compressao da referida primeira composipao e, subsequentemente, pelo enchimento da parte superior da primeira composipao comprimida com a segunda composipao e compressao subsequente das duas composipoes para formar o comprimido final em camadas. A composipao de liberapao imediata pode ser qualquer composipao conforme conhecido na tecnica.
[00219] A invenpao tambem abrange o uso de oxido de polietileno de alto peso molecular que tern, com base em medipbes reologicas, um peso molecular aproximado de pelo menos 1.000.000, como material formador de matriz na fabricate de uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada compreendendo um agente ativo sele- cionado de opioides para prover resistencia a extraCAO com alcool para a forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada. O uso pode ser efetuado conforme descrito aqui com relacao ao processo des- crito ou as formulaQoes descritas ou de qualquer outra maneira conforme e convencional na tecnica.
[00220] Foi observado que as formulaQoes da presente invencao compreendendo oxido de polietileno de alto peso molecular podem ser achatadas ate uma espessura entre aproximadamente 15 e aproximadamente 18% da espessura nao achatada e que o comprimido achatado reassume parcialmente ou reassume substancialmente seu for- mato nao achatado inicial durante a dissolucao, desconsiderando o intumescimento que tambem ocorre durante a dissolucao, isto e, a espessura do comprimido aumenta e o diametro diminui consideravel- mente durante a dissolucao. Sem estar limitado por qualquer teoria, e considerado que o oxido de polietileno de alto peso molecular tern uma memoria de forma e a capacidade para recuperar a forma inicial apos deformaCAO, por exemplo, apos achatamento, em um ambiente que permita recuperaCAO, tai como um ambiente aquoso usado nos testes de dissolucao. Esta capacidade e considerada contribuir para a resistencia a adulteraCAO, em especial a resistencia ao alcool das formas farmaceuticas da presente invencao.
[00221] A invencao tambem abrange o metodo de tratamento onde uma forma farmaceutica e administrada para tratamento de uma doen- Qa ou certa condiCAO de um paciente que requeira tratamento, em especial dor, e o uso de uma forma farmaceutica de acordo com a inven- CAO para a fabricaCAO de um medicamento para o tratamento de uma doenQa ou certa condiCAO de um paciente que requer tratamento, em especial contra dor.
[00222] Em um aspecto da presente invencao, uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada e provida duas vezes ao dia, a qual prove uma tmax media de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas ou de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5 horas ou de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5 horas apos administracao no estado estavel ou de uma dose unica a individuos humanos. A forma farmaceutica pode compreender oxicodona ou um sal da mesma ou hidromorfona ou um sal da mesma.
[00223] Em um aspecto da presente invencao, uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada e provida uma vez ao dia, a qual prove uma tmax media de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 horas ou de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 horas ou de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 horas apos administracao no estado estavel ou de uma dose unica a individuos humanos. A forma farmaceutica pode compreender oxicodona ou um sal da mesma ou hidromorfona ou um sal da mesma.
[00224] Em um aspecto adicional da presente invencao, uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada e provida duas vezes ao dia, onde a forma farmaceutica compreende oxicodona ou um sal da mesma em uma quantidade de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 160 mg e onde a forma farmaceutica prove uma concen- tracao plasmatica media maxima (Cmax) de oxicodona de ate aproximadamente 240 ng/mL ou de aproximadamente 6 ng/mL a aproximadamente 240 ng/mL apos administracao em estado estavel ou de uma dose unica a individuos humanos.
[00225] Em um aspecto adicional da presente invencao, uma forma farmaceutica oral solida de liberacao prolongada e provida, onde a forma farmaceutica pode compreender oxicodona ou um sal da mesma em uma quantidade de aproximadamente 10 mg a aproximada- mente 40 mg e onde a forma farmaceutica prove uma concentrapao plasmatica media maxima (Cmax) de oxicodona de aproximadamente 6 ng/mL a aproximadamente 60 ng/mL apos administrapao em estado estavel ou de uma dose unica a individuos humanos.
[00226] Em um aspecto adicional da invenpao, uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada e provida, a qual e bioequi- valente ao produto comercial OxyContin™.
[00227] Em um aspecto adicional da invenpao uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada e provida, a qual e bioequiva- lente ao produto comercial Palladone™ conforme comercializado nos Estados Unidos da America em 2005.
[00228] Em um aspecto adicional da invenpao uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada e provida, onde o agente ativo e cloridrato de oxicodona e onde a forma farmaceutica compreendendo 10 mg de cloridrato de oxicodona, quando testada em um estudo clinico comparative, e bioequivalente a um comprimido de referenda contendo 10 mg de cloridrato de oxicodona em uma formulapao de matriz contendo:a) Cloridrato de oxicodona: 10,0 mg/comprimidob) Lactose (seco por pulverizapao): 69,25 mg/comprimidoc) Povidona: 5,0 mg/comprimidod) Eudragit® RS 30D (solidos): 10,0 mg/comprimidoe) Triacetin®: 2,0 mg/comprimidof) Alcool esteanlico: 25,0 mg/comprimidog) Talco: 2,5 mg/comprimidoh) Estearato de magnesio: 1,25 mg/comprimido.
[00229] e onde o comprimido de referenda e preparado pela etapas a seguir:1. Eudragit® RS 30D e Triacetin® sao combinados ao passar atraves de uma peneira de malha 60, e misturados sob baixo cisalhamento durante aproximadamente 5 minutos ou ate uma dispersao uniforme ser observada.2. Oxicodona HCI, lactose, e povidona sao colocadas em um granula- dor/secador de leito fluido (FBD), e a suspensao e pulverizada no po no leito fluido.3. Apos pulverizaCAO, a granulaCAO e passada atraves de uma peneira #12, se necessario, para reduzir aglutinapoes.4. A granulaCAO seca e colocada em um misturador.5. Enquanto isso, a quantidade requerida de alcool estearilico e fundi- da em uma temperatura de aproximadamente 70°C.6. O alcool estearilico fundido e incorporado na granulaCAO enquanto sob mistura.7. A granulaCAO encerada e transferida para um granulador/secador de leito fluido ou bandejas e deixada resfriar na temperatura ambiente ou abaixo da temperatura ambiente.8. A granulaCAO resfriada e, entao, passada por uma peneira #12.9. A granulaCAO encerada e colocada em um misturador e lubrificada com as quantidades requeridas de talco e estearato de magnesio durante aproximadamente 3 minutos.10. O granulado e prensado em comprimidos de 125 mg em uma ma- quina formadora de comprimidos adequada.
[00230] Parametros farmacocineticos tais como Cmax e tmax, AUCt, AUCinf etc. descrevendo a curva plasmatica de sangue podem ser ob- tidos em testes clinicos, primeiramente por administraCAO de dose unica do agente ativo, por exemplo, oxicodona a uma serie de individuos de teste, tais como individuos humanos higidos. E feita, entao, a media dos valores individuals de plasma sanguineo dos individuos de teste, por exemplo, um valor medio de AUC, Cmax e tmax e obtido. No con- texto da presente invencao, parametros farmacocineticos tais como AUC, Cmax e tmax se referem a valores medios. Adicionalmente, no con- texto da presente invencao, parametros in vivo tais como valores para AUC, Cmax, tmax, ou eficacia analgesica se referem a parametros ou valores obtidos apos administraCAO em um estado estavel ou de uma dose unica a pacientes humanos.
[00231] O valor Cmax indica a concentracao sanguinea plasmatica maxima do agente ativo. O valor tmax indica o ponto no tempo no qual o valor Cmax e atingido. Em outras palavras, tmax e o ponto no tempo da concentracao plasmatica maxima observada.
[00232] O valor AUC (Area Sob a Curva) corresponde a area da curva de concentracao. O valor AUC e proporcional a quantidade de agente ativo absorvida na circulacao sanguinea no total e e, dessa maneira, uma media para a biodisponibilidade.
[00233] O valor AUCt corresponde a area sob a curva de tempo- concentracao plasmatica a partir do momento da administracao ate a ultima concentracao plasmatica mensuravel e e calculado pela regra trapezoidal linear para cima/log para baixo.
[00234] AUCinf e a area sob a curva de tempo-concentracao plasmatica extrapolada ate o infinite e e calculada usando a formula:
Figure img0003
[00235] onde Cte a ultima concentracao plasmatica mensuravel e Xz e a constante de taxa de fase terminal aparente.
[00236] Xz e a constante de taxa de fase terminal aparente, onde Xz e a magnitude da inclinacao da regressao linear da concentracao de log contra o perfil de tempo durante a fase terminal.
[00237] ti/2z e a meia vida de fase terminal plasmatica aparente e e comumente determinada como
Figure img0004
[00238] O tempo de intervalo t|ag e estimado como o ponto no tempo imediatamente anterior ao primeiro valor de concentracao plasmatica mensuravel.
[00239] O termo individuo humano “saudavel” se refere a um indivi- duo do sexo masculino ou feminine com valores medios de altura, peso e parametros fisiologicos, tais como pressao arterial etc. Individuos humanos higidos para os objetivos da presente invencao sao selecio- nados de acordo com os criterios de inclusao e exclusao que sao ba- seados e estao de acordo com recomendagbes da Conferencia International para Harmonizacao de Ensaios Clinicos (ICH) (“International Conference for Harmonization of Clinical Trials”).
[00240] Dessa maneira, os criterios de inclusao compreendem individuos do sexo masculino e feminine com idades entre 18 e 50 anos, inclusive, um peso corporal variando de 50 a 100 kg (110 a 220 lbs) e um Indice de Massa Corporal (IMC) >18 e <34 (kg/m2), os quais sao higidos e isentos de achados anormais significativas conforme deter- minado pelo historico medico, exame fisico, sinais vitais, e eletrocardi- ograma, as mulheres em idade fertil devem estar usando um metodo de contracepcao adequado e confiavel, tai como uma barreira com es- puma ou gel espermicida adicional, um dispositivo intra-uterino, contracepcao hormonal (apenas contraceptive hormonal nao e aceitavel), que os individuos do sexo feminine que estejam na pos-menopausa estejam na pos-menopausa a 1 ano ou mais e que tenham hormbnio de estimulacao de foliculo serico elevado (FSH), e que os individuos queiram ingerir todo o alimento suprido durante o estudo.
[00241] Um criterio de inclusao adicional pode ser que os individuos se restrinjam de exercicios extenuantes durante todo o estudo e que eles nao iniciem um novo programa de exercicios nem participem de exercicios fisicos extenuantes nao usuais.
[00242] Os criterios de exclusao compreendem mulheres gravidas (teste de gonadotropina coribnica humana beta positiva) ou em periodo de lactacao, qualquer historico ou uso de drogas de abuso ou alco- ol nos ultimos cinco anos, um historico ou quaisquer condipbes atuais que possam interferir na absorpao, distribuipao, metabolismo ou ex- crepao do medicamento, uso de uma medicapao contendo opioide nos ultimos trinta (30) dias, um historico de sensibilidade conhecida a oxicodona, naltrexona, ou compostos relacionados, qualquer historico de nausea ou emese frequentes independente de etiologia, qualquer historico de tontura ou trauma craniano com sequela atual, participapao em um estudo clmico de medicamento nos trinta (30) dias anteriores a dose inicial neste estudo, qualquer doenpa significativa durante os trinta (30) dias anteriores a dose inicial neste estudo, o uso de qualquer medicamento incluindo terapia de reposipao de hormonio da tiroide (contraceptivo hormonal e permitido), suplementos vitaminicos, fitote- rapicos e/ou minerals, durante os 7 dias anteriores a dose inicial, recu- sa em se abster de alimento nas 10 horas anteriores e 4 horas poste- riores a administrapao ou nas 4 horas apos administrapao dos medi- camentos em estudo e se abster completamente de cafeina ou xantina durante cada confinamento, consumo de bebidas alcoolicas dentro de quarenta e oito horas (48) da administrapao inicial do medicamento em estudo (Dia 1) ou em qualquer memento apos a administrapao inicial do medicamento em estudo, historico de tabagismo ou uso de produ- tos com nicotina dentro de 45 dias da administrapao do medicamento em estudo ou um teste de cotinina positive na urina, sangue ou produ- tos do sangue doados dentro de 30 dias antes da administrapao dos medicamentos em estudo ou em qualquer momento durante o estudo, exceto conforme requerido pelo protocolo do estudo clinico, resultados positives de drogas na urina (soro), alcool na entrada de cada periodo, e antigeno de superficie de hepatite B (HBsAg), anticorpo de superfi- cie de hepatite B HBsAb (a menos que imunizado), anticorpo de hepatite C (Anti-HCV), um teste de desafio de Naloxona HCI positive, pre- senpa de Sindrome de Gilbert ou quaisquer anormalidades hepatobili- ares conhecidas, e que o Investigador acredite que o individuo seja inadequado por razoes nao especificamente declaradas acima.
[00243] Individuos que atendam a todos os criterios de inclusao e a nenhum dos criterios de exclusao serao randomizados no estudo.
[00244] A populapao inscrita e o grupo de individuos que prove consentimento livre e esclarecido.
[00245] A populaCAO de seguranpa randomizada e o grupo de individuos que sao randomizados, recebe o medicamento em estudo, e tern pelo menos uma avaliapao de seguranpa pos-administracao.
[00246] A populapao total da analise para metricas de farmacocine- tica sera o grupo de individuos que e randomizado, recebe o medicamento em estudo, e tern pelo menos uma medipao de farmacocinetica valida. Individuos que experimentam emese dentro de 12 horas apos a administrapao podem ser incluidos com base em inspepao visual dos perfis de farmacocinetica antes do fechamento do banco de dados. Individuos e perfis/medipoes excluidos do conjunto da analise serao documentados no Plano de Analise Estatistica.
[00247] Para o teste de desafio de Naloxona HCI, sinais vitais e oximetria da pulsapao (SPO2) sao obtidos antes do teste de desafio de HCI Naloxona. O desafio de Naloxona HCI pode ser administrado in- travenosamente ou subcutaneamente. Para a via intravenosa, a agu- Iha ou canula deve permanecer no brapo durante a administrapao. 0,2 mg de Naloxona HCI (0,5 mL) sao administrados por injepao intravenosa. O individuo e observado durante 30 segundos para evidencia de sinais ou sintomas de abstinencia. Entao, 0,6 mg de Naloxona HCI (1,5 mL) sao administrados por injepao intravenosa. O individuo e observado durante 20 minutos quanto a sinais e sintomas de abstinencia. Para a via subcutanea, 0,8 mg de Naloxona HCI (2,0 mL) sao administrados e o individuo e observado durante 20 minutos quanto a sinais e sintomas de abstinencia. Apos a observapao de 20 minutos, sinais vitais pos-teste de desafio de Naloxona HCI e SPO2 sao obtidos.
[00248] Sinais vitals incluem pressao arterial sistolica, pressao arterial diastolica, pulso, frequencia respiratoria, e temperatura oral.
[00249] Para o Questionario “Como voce se sentec”, individuos se- rao inquiridos com uma pergunta nao condutora tai como “Ocorreram algumas alteracoes em seu estado de saude desde a triagem/desde a ultima vezc” em cada mediCAO de sinal vital. A resposta do individuo sera avaliada para determinar se um evento adverse deve ser relata- do. Os individuos serao tambem encorajados a relatar voluntariamente eventos adversos que ocorram em qualquer outro momenta durante o estudo.
[00250] Cada individuo recebendo tratamento alimentar consumira uma refeiCAO padrao com alto teor de gordura de acordo com o “Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies” (US Department of Health and Human Services, Food and Drugs Administration, Center for Drug Evaluation and Research, De- zembro de 2002). A refeicao sera provida 30 minutos antes da admi- nistracao e sera ingerida em uma taxa estavel durante um periodo de 25 minutos, de modo que esteja completa 5 minutos antes da adminis- trapao.
[00251] AvaliaQbes laboratoriais clinicas executadas no curso de estudos clinicos incluem bioquimica (jejum a pelo menos 10 horas), hematologia, sorologia, urinalise, triagem para drogas de abuso, e testes adicionais.
[00252] Avaliacoes de bioquimica (jejum de pelo menos 10 horas) incluem determinaCAO de albumina, Fosfatase Alcalina, alanina aminotransferase (alanina transaminase, ALT), aspartato aminotransferase (aspartato transaminase, AST), calcio, cloreto, creatinina, glicose, fos- fato inorganico, potassio, sodio, bilirrubina total, proteina total, ureia, lactato desidrogenase (LDH), bilirrubina direta e CO2.
[00253] Avaliagoes de hematologia incluem determinacao de hema- tocrito, hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de eritrocitos, contagem de leucocitos, diferencial de leucocitos (% e absolute): baso- filos, eosinofilos, linfocitos, monocitos e neutrofilos.
[00254] Avaliagoes de sorologia incluem determinacao de antigeno de superficie de hepatite B (HBsAg), anticorpo de superficie de hepatite B (HBsAb) e anticorpo de hepatite C (anti-HCV).
[00255] Avaliagoes de urinalise incluem determinacao de cor, apa- rencia, pH, glicose, cetonas, urobilinogenio, nitrito, sangue oculto, pro- teina, leucocito esterase, avaliagoes microscopica e macroscopica, gravidade especifica.
[00256] Triagem de drogas de abuso incluem varredura da urina com relacao a opioides, anfetaminas, canabindides, benzodiazepinas, cocaina, cotinina, barbituricos, fenciclidina, metadona e propoxifeno e testes de dosagem alcoolica, tais como alcool no sangue e teste de alcool na respiracao.
[00257] Testes adicionais para mulheres incluem apenas teste seri- co de gravidez, teste de urina de gravidez e teste de hormonio de es- timulacao de foliculo no soro (FSH) (apenas para mulheres que relata- ram estar na pos-menopausa).
DESCRICAO DETALHADA DAS CONFIGURACOES PREFERIDAS
[00258] A presente invencao sera, agora, descrita de forma mais completa com referenda aos exemplos em anexo. Deve ser compre- endido, entretanto, que a descricao a seguir e apenas ilustrativa e nao deve ser considerada, de maneira alguma, como uma restricao a invencao.
EXEMPLO 1
[00259] No Exemplo 1, um comprimido de 200 mg incluindo 10 mg de oxicodona HCI foi preparado usando oxido de polietileno de alto peso molecular em combinacao com hidroxipropil celulose.Composipao:
Figure img0005
Processo de fabricapao:
[00260] As etapas de processamento para fabricar comprimidos fo- ram como segue:1. Oxicodona HCI, Oxido de polietileno e hidroxipropil celulose foram misturados a seco em um misturador de lamina dupla “Black & Decker Handy Chopper” de baixo/alto cisalhamento, com uma capacidade de copo de 1,5.2. A mistura da Etapa 1 foi comprimida para atingir o peso alvo em uma prensa de comprimido Manesty Tipo F3 de posto unico.3. Os comprimidos da etapa 2 foram espalhados em uma bandeja e colocados em um forno Hotpack modelo 435304 a 70°C durante apro-ximadamente 14,5 horas para curar os comprimidos.Testes in vitro, incluindo teste de resistencia a adulterapao (martelo e teste de resistencia a ruptura) e de resistencia a extrapao com alcool, foram executados como segue.
[00261] Os comprimidos foram testados in vitro usando o Equipamento USP 2 (pa) a 50 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, usando um Espectrometro Lambda 20 UV/VIS Perkin Elmer, UV a 230 nM. Os resultados sao apresentados na Tabe- la 1.1.
[00262] Comprimidos nao curados, comprimidos curados e comprimidos curados adulterados, isto e, achatados, foram testados. Os comprimidos curados foram achatados com um martelo usando 7 gol- pes de martelo aplicados manualmente para prover deformacao fisica. A dimensao do comprimido antes e apos o achatamento e os perfis de dissolucao foram avaliados em amostras separadas. Os resultados sao apresentados na Tabela 1.1.
[00263] Como um teste adicional de resistencia a adulteraCAO, os comprimidos curados foram submetidos a um teste de resistencia a ruptura aplicando uma forQa de um maximo de 196 N usando um Equipamento Schleuniger 2E/106 para avaliar a resistencia a ruptura. Os resultados sao, tambem, apresentados na Tabela 1.1.
[00264] Adicionalmente, comprimidos curados foram testados in vitro usando meio de etanol/SGF em concentrates de etanol de 0%, 20% e 40% para avaliar a capacidade de extrapao com alcool. O teste foi executado usando o Equipamento USP 2 (pa) a 50 rpm em 500 ml de meio a 37°C, usando um Espectrometro Lambda 20 UV/VIS Perkin Elmer, UV a 220 nM. Pontos de tempo da amostra incluem 0,5 e 1 hora. Os resultados sao tambem apresentados na Tabela 1.2.Tabela 1.1
Figure img0006
Figure img0007
 1n = media de 3 medipoes 2n = media de 5 medipoes3 196+ significa que submetidos a forga maxima de 196 Newtons os comprimidos nao quebraram, n = media de 3 medigoes.Tabela1.2
Figure img0008
EXEMPLO 2
[00265] No Exemplo 2, tres comprimidos de 100 mg diferentes, in- cluindo 10 e 20 mg de Oxicodona HCI, foram preparados usando oxido de polietileno de alto peso molecular e, opcionalmente, hidroxipropil celulose.ComposiQoes:
Figure img0009
Processo de fabricacao:
[00266] As etapas de processamento para fabricar comprimidos fo- ram como segue:1. Oxicodona HCI, Oxido de polietileno e hidroxipropil celulose foram misturados a seco em um misturador de lamina dupla “Black & Decker Handy Chopper” de baixo/alto cisalhamento, com uma capacidade de copo de 1,5.2. A mistura da Etapa 1 foi comprimida para atingir o peso alvo em uma prensa de comprimido Manesty Tipo F3 de posto unico.3. Os comprimidos da etapa 2 foram espalhados em uma bandeja e colocados em um forno Hotpack modelo 435304 a 70-75°C durante aproximadamente 6 a 9 horas para curar os comprimidos.
[00267] Teste in vitro, incluindo teste de resistencia a adulteracao (prensa de bancada e teste de resistencia a ruptura), foi executado como segue.
[00268] Os comprimidos curados foram testados in vitro usando o Equipamento USP 2 (pa) a 50 rpm em 500 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, usando um Espectrometro Lambda 20 UV/VIS Perkin Elmer, UV a 220 nM. Comprimidos curados e com- primidos achatados curados foram testados. Os comprimidos foram achatados usando 2500 psi com um prensa de bancada do estilo de entalhe para prover adulteraCAO fisica. Os resultados sao apresentados na Tabela 2.
[00269] Como um teste adicional de resistencia a adulteraCAO, os comprimidos curados foram submetidos a um teste de resistencia a ruptura aplicando uma forQa de um maximo de 196 Newtons usando um Equipamento Schleuniger 2E/106 para avaliar a resistencia a ruptura. Os resultados sao apresentados na Tabela 2. Tabela 2
Figure img0010
1 196+ significa que submetidos a forga maxima de 196 Newl tons oscomprimidos nao quebraram.
EXEMPLO 3
[00270] No Exemplo 3, um comprimido de 200 mg preparado inclu- indo 10 mg de oxicodona HCI e oxido de polietileno de alto peso molecular foi preparado.Composipao:
Figure img0011
Processo de fabricapao:
[00271] As etapas de processamento para fabricar comprimidos fo- ram como segue:1. Oxicodona HCI, Oxido de polietileno e Estearato de Magnesio foram misturados a seco em um misturador de lamina dupla “Black & Decker Handy Chopper” de baixo/alto cisalhamento, com uma capacidade de copo de 1,5.2. A mistura da Etapa 1 foi comprimida para atingir o peso alvo em uma prensa de comprimido Manesty Tipo F3 de posto unico.3. Os comprimidos da etapa 2 foram espalhados em uma bandeja e colocados em um forno Hotpack modelo 435304 a 70°C durante de 1 a 14 horas para curar os comprimidos.Teste in vitro, incluindo teste de resistencia a adulterapao (teste resistencia a ruptura), foi executado como segue.
[00272] Os comprimidos foram testados in vitro usando o Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, usando um Espectrometro Lambda 20 UV/VIS Perkin Elmer, UV a 220 nM, apos terem sido submetidos a cura durante 2, 3, 4, 8 e 14 horas. As dimensoes dos comprimidos nao curados e curados e os resultados de dissolucao sao apresentados na Tabela 3.
[00273] Como um teste adicional de resistencia a adulterapao, os comprimidos curados e nao curados foram submetidos a um teste de resistencia a ruptura pela aplicaCAO de uma forpa maxima de 196 Newtons, usando um Equipamento Schleuniger 2E /106 para avaliar a resistencia a ruptura. Os resultados sao apresentados na Tabela 3.Tabela 3
Figure img0012
1 Dimensoes do Comprimido n = 42 Dimensoes do Comprimido n = 103 196+ signifies que submetidos a forpa maxima de 196 Newtons os comprimidos nao quebraram.
EXEMPLO 4
[00274] No Exemplo 4, seis comprimidos de 100 mg diferentes (Exem- plos 4.1 a 4.6) incluindo 10 mg de oxicodona HCI sao preparados variando a quantidade e peso molecular dos oxides de polietileno usados.ComposiQoes:
Figure img0013
Figure img0014
[00275] As etapas de processamento para fabricar comprimidos foram como segue:1. Oxicodona HCI e Oxido de polietileno (e BHT, se requerido) foram misturados a seco durante 30 segundos em um misturador de lamina dupla “Black & Decker Handy Chopper” de baixo/alto cisalhamento.2. Estearato de magnesio foi adicionado a mistura da Etapa 1 e mistu- rado durante mais 30 segundos.3. A mistura da Etapa 2 foi comprimida para atingir o peso alvo em uma estapao de prensa de comprimido unica Manesty Tipo F3 usando ferramenta concava redonda padrao (0,2656 polegada).4. Os comprimidos da etapa 2 foram carregados em um tanque de revestimento de 15 polegadas (LCDS Vector Laboratory Development Coating System) a 38 rpm e equipada com um defletor. Uma sonda de temperatura (fio termopar) foi colocada dentro do tanque de revestimento proxima do leito de comprimidos para monitorar a temperatura do leito. O leito de comprimido foi aquecido a uma temperatura de aproximadamente 70 a aproximadamente 80°C (a temperatura pode ser derivada das Tabelas 4.1 a 4.6 para cada Exemplo) por um minimo de 30 minutos e um maximo de 2 horas. O leito do comprimido foi, entao, resfriado e descarregado.
[00276] Teste in vitro, incluindo teste de resistencia a adulterapao (teste de martelo e de resistencia a ruptura), foi executado como segue.
[00277] Os comprimidos nao curados e curados a 0,5, 1, 1,5 e 2 horas de cura foram testados in vitro usando o Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, usando um Espectrometro Lambda 20 UV/VIS Perkin Elmer, comprimento de onda UV a 220 nM. As dimensoes do comprimido e resultados de dissolucao correspondentes ao tempo e temperatura de cura respectivos sao apresentados nas Tabelas 4.1 a 4.6.
[00278] Como um teste adicional de resistencia a adulteracao, os comprimidos curados e nao curados foram submetidos a um teste de resistencia a ruptura aplicando uma forga de um maximo de 196 Newtons usando um Equipamento Schleuniger 2E/106 para avaliar a resistencia a ruptura. Os resultados sao providos nas Tabelas 4.1 a 4.6.
[00279] Adicionalmente, os comprimidos foram achatados com um martelo aplicando 10 golpes de martelo executados manualmente para prover adulteracao fisica (teste do martelo).Tabela 4.1
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
1 Comprimidos amassados e esmigalhados durante o teste de resis- tencia a ruptura2 196+ significa que submetidos a forqa maxima de 196 Newtons os comprimidos nao quebraram.3 Aplicados 10 golpes de martelo, os comprimidos achataram, mas nao se dividiram, os golpes causaram algumas rupturas nas bordas.Tabela 4.2
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
* Comprimidos amassados e esmiga hados durante o teste de resis- tencia a ruptura3 196+ significa que submetidos a forqa maxima de 196 Newtons os comprimidos nao quebraram.Tabela 4.3
Figure img0021
Figure img0022
Figure img0023
* Comprimidos amassados e esmiga hados durante o teste de resis- tencia a ruptura3 196+ significa que submetidos a forqa maxima de 196 Newtons os comprimidos nao quebraram.Tabela 4.4
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
* Comprimidos amassados e esmiga hados durante o teste de resis- tencia a ruptura3 196+ significa que submetidos a forpa maxima de 196 Newtons os comprimidos nao quebraram.Tabela 4.5
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Comprimidos amassados e esmigahados durante o teste de resis- tencia a ruptura3 196+ significa que submetidos a forqa maxima de 196 Newtons os comprimidos nao quebraram. Tabela 4.6
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
Comprimidos amassados e esmiga hados durante o teste de resis- tencia a ruptura196+ significa que submetidos a forqa maxima de 196 Newtons os comprimidos nao quebraram.Os comprimidos achataram, mas nao quebraram, os golpes de martelo causaram algumas quebras nas bordas.
EXEMPLO 5
[00280] No Exemplo 5 foram preparados outros tres comprimidos incluindo 10% (em peso) de oxicodona HCI.Com posi goes:
Figure img0033
Figure img0034
[00281] As etapas de processamento para a fabricacao dos com-primidos foram as seguintes:1. O oxido de polietileno foi passado por uma Peneira Sweco equipada com uma tela de 20 mesh, em recipientes separados e adequados.2. Um misturador Gemco “V” (com barra I) - 10 pes cubicos foi carrega- do na seguinte ordem:
[00282] Aproximadamente metade do oxido de polietileno WSR 301
[00283] Cloridrato de oxicodona
[00284] Oxido de polietileno N10 (somente Exemplo 5.3)
[00285] Restante do oxido de polietileno WSR 3013. Na etapa 2, os materials foram misturados por 10 minutos (Exemplo 5.1) ou 20 minutos (Exemplo 5.2) e 15 minutos (Exemplo 5.3) com a barra I presente.4. Foi carregado estearato de magnesio no misturador Gemco “V”.5. Na etapa 4, os materials foram misturados por 3 minutos sem a barra I.6. Na etapa 5, o misturador foi carregado nos recipientes limpos, tara- dos e de ago inoxidavel.7. Na etapa 5, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos com 40 postos em velocidade de 135.000 tph usando ferramental concavo (liso), redondo 9/32 polegadas padrao.8. Na etapa 7, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Accela-Coat de 48 polegadas a 7 rpm carregado com 98,6 kg (Exemplo 5.1), 92,2 kg (Exemplo 5.2) e 96,9 kg (Exemplo 5.3) e o leito de comprimidos foi aquecido usando temperatura de ar de descarga para alcangar aproximadamente 80°C (Exemplo 5.2 e 5.3) e 75°C (Exemplo 5.1) de temperatura de entrada, curado por 1 hora na temperatura de entrada desejada.9. A velocidade do tanque prosseguiu em 7 a 10 rpm e o leito de comprimidos foi resfriado usando a temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura de entrada de 25°C ate a temperatura do leito alcanqar 30 - 34°C.10. O leito de comprimidos foi aquecido usando uma temperatura do ar de descarga para alcanqar a temperatura de entrada de 55°C. O revestimento de filme inicia uma vez que a temperatura de descarga se aproxime de 39°C, continuando ate que o ganho de peso desejado de 3% seja alcanqado.11. Apos o termino do revestimento, a velocidade do tanque foi ajustada em 1,5 rpm e a temperatura de descarga foi ajustada em 27°C, sendo o fluxo de ar mantido no presente ajuste e o sistema res- friado ate uma temperatura de descarga de 27 - 30°C.12. Os comprimidos foram descarregados.
[00286] Os testes in vitro incluiram testes de resistencia a violaCAO (resistencia ao rompimento e teste do martelo), sendo a resistencia a extraCAO de alcool feita como a seguir:
[00287] Os comprimidos curaram em 0,5 hora e comprimidos cura- ram em 1,0 hora, e revestidos foram testados in vitro usando o Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, usando um Espectrometro Agilent UV/VIS Modelo HP8453, com comprimento de onda UV em 220 nM. Os resultados da dissolucao e das dimensoes dos comprimidos cor- respondentes aos respectivos tempos de cura e temperatura sao apresentados nas Tabelas 5.1 a 5.3.
[00288] Os comprimidos curados em 1,0 hora e revestidos foram testados in vitro usando meio de etanol / SGF em uma concentraCAO de 40% de etanol para avaliar a capacidade de extraCAO de alcool. Os testes foram feitos usando o Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, usando um Espectrometro Agilent UV/VIS Modelo HP8453, com comprimento de onda UV de 230 nM.
[00289] Os resultados da dissolucao dos comprimidos sao apresen- tados na Tabela 5.3.
[00290] Como outro teste de resistencia a violacao, os comprimidos curados e os comprimidos nao curados foram submetidos a um teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forca maxima de 439 Newtons usando um equipamento Schleuniger Modelo 6D para avaliar a resistencia ao rompimento. Os resultados sao fornecidos nas Tabelas 5.1 a 5.3.
[00291] Alem disso, os comprimidos foram achatados com um martelo por meio de 10 golpes de martelo manuals para proporcionar in- violabilidade fisica (teste do martelo).Tabela 5.1
Figure img0035
Figure img0036
1 Foram coletadas quatorze amostras em processo (40 comprimidos de cada amostra) e feita a media de cada amostra. O valor comunica- do e a media das medias.2 n = 393n = 1304 n = 10; Os comprimidos nao romperam ao serem submetidos a uma forga maxima de 438 NZ 439 N.Tabela 5.2
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
1 Foram coletadas nove amostras em processo (40 comprimidos de cada amostra) e feita a media de cada amostra. O valor comunicado e a media das medias.3 n = 904 n = 10; Os comprimidos nao romperam ao serem submetidos a uma forpa maxima de 438 NZ 439 N.Tabela 5.3
Figure img0040
Figure img0041
1 Foram coletadas doze amostras em processo (40 comprimidos decada amostra) e feita a media de cada amostra. O valor comunicado e a media das medias.2 n = 333n = 1304 n = 10; Os comprimidos nao romperam ao serem submetidos a uma forpa maxima de 438 NZ 439 N.
EXEMPLO 6
[00292] No Exemplo 6 foram preparados os comprimidos compreendendo Naltrexona HCI.ComposiQoes:
Figure img0042
[00293] Os comprimidos foram preparados como mencionado no Exemplo 5, sendo usados um misturador Gemco “V” (com barra I) - 2 pes cubicos, uma prensa rotativa de comprimidos com 8 postos ajustada em velocidade de 24.000 tph com um ferramental concavo redondo (abaulado em cima / piano em baixo) 9/32 polegadas padrao e um revestidor Compu-Lab de 24 polegadas. O tempo de mistura da etapa 2 foi de 8 minutos, a carga do tanque foi de 9,2 kg e o tempo de cura de 2 horas.
Exemplo 7
[00294] Foram fabricados e testados tres outros exemplos compreendendo cada um 10 mg de cloridrato de oxicodona.ComposiQoes:
Figure img0043
Figure img0044
[00295] As etapas de processamento para a fabricapao dos com- primidos foram:1. O estearato de magnesio passou por uma Peneira Sweco equipada com uma tela de 20 mesh, para recipientes adequados em separado.2. Um misturador Gemco “V” (com barra I) - 10 pes cubicos foi carregado na seguinte ordem:
[00296] Aproximadamente a metade do oxido de polietileno WSR 301
[00297] Cloridrato de oxicodona
[00298] Oxido de polietileno N10 (somente Exemplo 7.3)
[00299] Restante do oxido de polietileno WSR 3013. Na etapa 2, os materials foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.4. O estearato de magnesio foi carregado no misturadorGemco “V”.5. Na etapa 4, os materials foram misturados por 3 minutos sem a barra I presente.6. Na etapa 5, a mistura foi colocada em recipientes limpos, tarados e de aqo inoxidavel.7. Na etapa 5, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos com 40 postos com velocidade de 135.000 tph usando ferramental concavo (liso), redondo 9/32 polegadas padrao(Exemplo 7.1 e 7.2) e usando ferramental (liso) concavo, redondo padrao de % de polegada (Exemplo 7.3).8. Na etapa 7, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Accela-Coat com 48 polegadas carregado com 97,388 kg (Exemplo 7.1), 91,051 kg (Exemplo 7.2) e 89,527 kg (Exemplo 7.3).9. A velocidade do tanque foi ajustada em 7 rpm e o leito de comprimidos foi aquecido ajustando-se a temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura de entrada de aproximadamente 75°C. Os comprimidos foram curados na temperatura de entrada desejada por 1 hora (Exemplo 7.1 e 7.2) e por 30 minutos (Exemplo 7.3).10. A velocidade do tanque prosseguiu em 6 a 8 rpm e o leito de comprimidos foi resfriado usando uma temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura de entrada de 25°C ate a temperatura de descarga alcanqar 30 - 34°C.11. O leito de comprimidos foi aquecido usando a temperatura do ar de descarga ate a temperatura de entrada desejada de 55°C. Foi iniciado o revestimento com filme quando a temperatura de descarga aproximou-se de 39°C, continuando ate que o ganho de peso desejado de 3% fosse alcanqado.12. Apos o termino do revestimento, a velocidade do tanque foi ajustada em 1,5 rpm e a temperatura de descarga foi ajustada em 27°C, sendo o fluxo de ar mantido no presente ajuste e o sistema res- friado ate uma temperatura de descarga de 27 - 30°C.13. Os comprimidos foram descarregados.
[00300] Os testes in vitro incluiram testes de resistencia a violacao (resistencia ao rompimento, teste do martelo e comprimidos achatados), sendo a resistencia a extracao de alcool, assim como os testes de estabilidade feitos como a seguir:
[00301] Os comprimidos curados e revestidos (inteiros e achatados) foram testados in vitro usando o Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto de- sempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio nao basico (pH 3,0) em deteccao UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 0,5; 0,75; 1,0; 1,5 e 2,0 horas. Alem disso, os pontos no tempo de amostra incluem 1,0; 4,0 e 12 horas.
[00302] Os comprimidos curados e revestidos (inteiros e achatados) foram testados in vitro usando meio de etanol / SGF em concentrates de 0% e 40% para avaliar a capacidade de extracao de alcool. Os testes foram feitos usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio nao basico (pH 3,0) em deteccao UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 0,5; 0,75; 1,0, 1.5 e 2.0 horas.
[00303] Os comprimidos curados foram submetidos ao teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forga maxima de 439 Newtons, usando um equipamento Schleuniger Modelo 6D para avaliar a resistencia ao rompimento do comprimido.
[00304] Os comprimidos curados foram submetidos a alta pressao usando uma prensa de bancada manual Carver (unidade hidraulica modelo #3912) para proporcionar inviolabilidade fisica aplainando os comprimidos.
[00305] Os comprimidos curados foram submetidos a novo teste de resistencia ao rompimento por meio da aplicaCAO manual de 10 golpes de martelo para proporcionar inviolabilidade fisica.
[00306] Os comprimidos curados e revestidos foram submetidos a um teste de estabilidade por meio de sua armazenagem em 100 frascos de contagem em diferentes condiqoes de armazenagem (25 ‘C/60% de umidade relativa ou 40 ‘C/75% de umidade relativa) por um deter- minado periodo de tempo e posteriormente testando os comprimidos in vitro como acima descrito. Os pontos no tempo de amostra referen- tes a armazenagem incluem a amostra inicial (isto e, antes da armazenagem), um mes, dois meses, tres meses e seis meses de armazenagem, e os pontos no tempo de amostra referentes ao teste de disso- luCAO incluindo 1,0; 4,0 e 12,0 horas.
[00307] Os comprimidos curados e revestidos foram submetidos a outro teste de estabilidade por meio de sua armazenagem em 100 frascos de contagem em diferentes condiqoes de armazenagem (25 ‘C/60% de umidade relativa ou 40 ‘C/75% de umidade relativa) por um determinado periodo de tempo e posteriormente testando os comprimidos ao teste ensaio para determinar o teor de oxicodona HCI nas amostras dos comprimidos, porcentual com relaCAO ao valor declarado no rotulo. Os pontos no tempo de amostra referentes a armazenagem incluem a amostra inicial (isto e, antes da armazenagem), um mes, dois meses, tres meses e seis meses de armazenagem. No teste ensaio, o cloridrato de oxicodona foi extraido de dois conjuntos de dez comprimidos individuais com 900 mL de uma mistura 1:2 de acetonitri- la e fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) sob constante agita- cao magnetica em um frasco volumetrico de 1000 mL ate que todos os comprimidos estejam totalmente disperses ou por uma noite. As solu- Qoes de amostras foram diluidas e analisadas por cromatografia liqui- da de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 |im mantida a 60 ‘C, usando uma fase movel que consiste de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio mo- nobasico a pH 3,0 com detecCAO UV em 280 nm.
[00308] Os comprimidos curados e revestidos foram submetidos a outro teste de estabilidade armazenando-os em 100 frascos de conta- gem em diferentes condicoes de armazenagem (25 ‘C/6 0% de umidade relativa ou 40 ‘C/75% de umidade relativa) por u m determinado periodo de tempo e posteriormente submetendo os comprimidos ao teste oxicodona-N-6xido (ONO) para determinar o teor do produto de degra- daCAO oxicodona-N-6xido em porcentagem relative ao valor declarado no rotulo de oxicodona HCI. Os pontos no tempo de amostra referentes a armazenagem incluem a amostra inicial (isto e, antes da armazenagem), um mes, dois meses, tres meses e seis meses de armazenagem. No teste ONO, o cloridrato de oxicodona e seus produtos de degrada- CAO foram extraidos de um conjunto de dez comprimidos com 900 mL de uma mistura 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) sob constante agitacao magnetica em um frasco volumetrico de 1000 mL ate a dispersao completa de todos os comprimidos ou por uma noite. As soluQdes de amostras foram diluidas e analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dCi8 3,0 x 250 mm, 5 pirn mantida a 60 1C usando uma fase movel que consiste de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico a pH 3,0 com detecCAO UV em 206 nm.
[00309] Os resultados sao apresentados nas Tabelas 7.1 a 7.3 Tabela 7.1.1
Figure img0045
Figure img0046
1 3 mediqoes por comprimido2 2 mediqoes por comprimido3 Os comprimidos nao romperam quando submetidos a forqa maxima de 438 Newtons.Tabela 7.1.2
Figure img0047
Figure img0048
1 [Mo = mes(es)]; 2 relativo ao valor declarado no rotu o de oxicodonaHCI.Tabela 7.2.1
Figure img0049
Figure img0050
3 mediQoes por comprimido2 2 mediQoes por comprimido3 os comprimidos nao romperam quando submetidos a forqa maxima de 438 Newtons.Tabela 7.2.2
Figure img0051
Figure img0052
[Mo = mes(es)]; 2 relative ao valor declarado no rotulo de oxicodona HCI.Tabela 7.3.1
Figure img0053
Figure img0054
 1 3 medigoes por comprimido2 2 mediQoes por comprimido3 Os comprimidos nao romperam quando submetidos a forQa maxima de 439 Newtons. Tabela 7.3.2
Figure img0055
1 [Mo = mes(es)]; 2 relative ao valor declarado no rotulo de oxicodonaHCI. EXEMPLO 8 Foram fabricados dois outros comprimidos de 160 mg cloridrato de oxicodona (Exemplos 8.1 e 8.2).Composipoes:
Figure img0056
[00310] As etapas de processamento para a fabricapao dos comprimidos foram as seguintes:1. A Oxicodona HCI e o Oxido de Polietileno foram misturados a seco em um Misturador de lamina dupla Black & Decker Handy Chopper de alta/baixa forpa cortante com capacidade de copo de 1,5 por 30 segundos.2. Foi adicionado estearato de magnesio e misturado a mistura da etapa 1 por outros 30 segundos.3. Na etapa 2, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa Manesty Tipo F 3 de um posto unico para comprimidos usando uma ferramenta formatadora de capsulas (7,937 x 14,290 mm).4. Na etapa 2, os comprimidos foram carregados sobre uma ban- deja colocada em um forno Hotpack modelo 435304 a 73°C por 3 horas para a cura dos comprimidos.
[00311] Os testes in vitro, incluindo os testes de resistencia a viola- CAO (teste de resistencia ao rompimento) foram feitos como segue:
[00312] Os comprimidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, usando um Espectrometro Agilent UV/VIS Modelo HP8453, com comprimento de onda UV em 280 nM, apos terem sido submetidos a cura por 3 horas. As dimensoes dos comprimidos nao curados e dos comprimidos curados e os resultados da dissolucao sao apresentados na Tabela 8.
[00313] Como outro teste de resistencia a violaCAO, os comprimidos curados e nao curados foram submetidos a um teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forqa maxima de 196 Newtons e usando um Equipamento Schleuniger 2E/106 para avaliar a resistencia ao rompimento. Os resultados sao apresentados na Tabela 8.
[00314] Alem disso, os comprimidos foram achatados com um martelo usando 10 golpes de martelo aplicados manualmente para propor- cionar inviolabilidade fisica (teste do martelo). Os resultados sao apresentados na Tabela 8.Tabela 8
Figure img0057
Figure img0058
 1 O medidor de dureza teria maximo em 20+ Kp equivalente a 196+ Newtons (1 Kp = 9,807 Newtons), os comprimidos nao romperam quando submetidos a forpa maxima de 196 N.
EXEMPLO 9
[00315] Foram fabricados e testados tres exemplos compreendendo cada 12 mg de cloridrato de hidromorfona.Composipoes:
Figure img0059
Figure img0060
[00316] As etapas para o procedimento da fabricapao dos comprimidos foram:1. A Hidromorfona HCI e o estearato de magnesio foram pas- sados por uma Peneira Sweco equipada com uma tela de 20 mesh, para recipientes adequados em separado.2. Um misturador Gemco “V” (com barra I) - 10 pes cubicos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 25 kg de oxido de polietileno WSR 303.Cloridrato de hidromorfona.Aproximadamente 25 kg de oxido de polietileno WSR 303.3. Na etapa 2, os materiais foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.4. O oxido de polietileno WSR 303 remanescente foi carregado no misturador Gemco “V”.5. Na etapa 4, os materiais foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.6. O estearato de magnesio foi carregado no misturador Gemco “V”.7. Na etapa 6, os materiais foram misturados por 3 minutos sem a barra I presente.8. Na etapa 7, a mistura foi carregada em recipientes limpos, tarados e de apo inoxidavel.9. Na etapa 8, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos com 40 postos a 133.000 tph de velo- cidade usando ferramental (piano) redondo, concavo padrao de 1/2 polegada.10. Na etapa 9, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Accela-Coat com 48 polegadas com carga de 80 kg (Exemplo 9.1 e 9.3) e 79 kg (Exemplo 9.2).11. A velocidade do tanque foi ajustada em 2 rpm e o leito de compri- midos foi aquecido ajustando-se a temperatura do ar de descarga para alcanqar a temperatura desejada de entrada de aproximadamente 75°C. Os comprimidos foram curados por 1 hora e 15 minutos na se- guinte faixa de temperaturas de entrada, 75 - 87°C (Exemplo 9.1), 75 - 89°C (Exemplo 9.2) e 75 - 86°C (Exemplo 9.3).12. No inicio do resfriamento, a velocidade do tanque foi au- mentada para 7 rpm e o leito de comprimidos foi resfriado usando a temperatura do ar de descarga para obter a temperatura de entrada de 25°C ate que a temperatura de descarga alcanpasse 30 - 34°C. Durante o processo de resfriamento, foi adicionado o estearato de mag- nesio ao leito de comprimidos para reduzir a adesao entre os comprimidos.13. O leito de comprimidos foi aquecido usando a temperatura do ar de descarga ate a temperatura de entrada desejada de 55°C. Foi feito o revestimento de filme quando a temperatura de descarga apro- ximou-se de 39°C e continuou ate ser obtido o ganho desejado de peso de 3%.14. Depois do termino do revestimento, a velocidade do tanque foi ajustada em 1,5 rpm e a temperatura de descarga foi ajustada em 27°C, sendo o fluxo de ar mantido no presente ajuste e o sistema resfriado ate a temperatura de descarga de 27 - 30°C.15. Os comprimidos foram descarregados.
EXEMPLO 10
[00317] Foi preparado outro comprimido de cloridrato de hidromorfona 12 mg.Composipao:
Figure img0061
Figure img0062
[00318] As etapas para o procedimento da fabricate dos comprimidos foram:1. A hidromorfona HCI e o estearato de magnesio foram pas- sados por uma Peneira Sweco equipada com uma tela de 20 mesh, para recipientes adequados em separado.2. Um misturador Gemco “V” (com barra I) - 10 pes cubicos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 60 kg do oxido de polietileno WSR 303Cloridrato de hidromorfona3. Na etapa 2, os materials foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.4. O oxido de polietileno WSR 303 remanescente foi carregado no misturador Gemco “V”.5. Na etapa 4, os materials foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.6. O estearato de magnesio foi carregado no misturador Gemco “V”.7. Na etapa 6, os materials foram misturados por 3 minutos sem a barra I presente.8. Na etapa 7, a mistura foi carregada em recipientes limpos, tarados e de a$o inoxidavel.9. Na etapa 8, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos com 40 postos a 150.000 tph de velo- cidade usando ferramental (piano) redondo, concavo padrao de 1/2 polegada.10. Na etapa 9, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Accela-Coat de 48 polegadas carregado com 92,887 kg.11. A velocidade do tanque foi ajustada em 1,9 rpm e o leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura do ar de descarga para ob- ter a temperatura de entrada desejada de aproximadamente 80°C. Os comprimidos foram curados por 2 horas na faixa de temperatura de entrada seguinte 80 - 85°C.12. No final da cura e inicio do resfriamento, o leito de comprimidos comeqou a aglomerar (os comprimidos comegaram a aderir entre si). A velocidade do tanque foi aumentada ate 2,8 rpm, mas o leito de com-primidos aglomerou completamente e nao foi recuperavel para reves-timento.
[00319] E suposto que a aglomeraCAO dos comprimidos pode ser evitada, por exemplo, reduzindo a temperatura de cura, aumentando a velocidade do velocidade do tanque, com o uso do estearato de magnesio como agente antiaderente, ou aplicando um sub-revestimento antes da cura.
[00320] Entretanto, alguns comprimidos foram amostrados antes do res-friamento para os testes in vitro, que foram feitos com a seguir:
[00321] Os comprimidos curados foram testados in vitro usando o Equipamento USP 2 (pa) a 75 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C usando um Waters Alliance System equipado com uma coluna Waters Novapak Ci8 3,9 mm x 150 mm, usando uma fase move I que consiste de uma mistura de acetonitrila, SDS e tampao de fosfato de sodio monobasico (pH 2,9). A detecCAO foi feita por um detector PDA. Os pontos no tempo de amostra incluem 1, 2,4, 8, 12, 18 e 22 horas. Tabela 10
Figure img0063
EXEMPLO 11
[00322] Foi preparado outro comprimido de 12 mg de cloridrato de hidromorfona.Composicao:
Figure img0064
Figure img0065
[00323] As etapas de processamento para a fabricacao dos comprimidos foram:1. A hidromorfona HCI e o estearato de magnesio foram pas- sados por uma Peneira Sweco equipada com uma tela de 20 mesh, para recipientes adequados em separado.2. Um misturador Gemco “V” (com barra I) - 10 pes cubicos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 60 kg do oxido de polietileno WSR 303.Cloridrato de hidromorfona.3. O oxido de polietileno WSR 303 restante foi carregado no misturador Gemco “V”.4. Na etapa 4, os materials foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.5. O estearato de magnesio foi carregado no misturador Gemco “V”.6. Na etapa 5, os materials foram misturados por 3 minutos sem a barra I presente.7. Na etapa 6, a mistura foi carregada em recipientes limpos, tarados e de ago inoxidavel.8. Na etapa 7, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos com 40 postos a 150.000 tph de velocidade usando ferramental (piano) redondo, concavo padrao de 1/2 polegada.9. Na etapa 8, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Accela-Coat de 48 polegadas com carga de80.000 kg.10. A velocidade do tanque foi ajustada em 1,8 rpm e o leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura de entrada desejada de aproximadamente 80°C. Os comprimidos foram curados por 1,25 horas na faixa de temperatura de entrada seguinte 75 - 85°C.11. No final da cura e inicio do resfriamento, o leito de comprimidos comeqou a aglomerar (os comprimidos comeqaram a aderir entre si). A velocidade do tanque foi aumentada para ate 10 rpm, e os comprimidos separados.12. A velocidade do tanque continuou em aproximadamente 10 rpm e o leito de comprimidos foi resfriado usando uma temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura de entrada de 25°C ate a temperatura de descarga alcanqar 30 - 34°C.13. O leito de comprimidos foi aquecido usando uma temperatura do ar de descarga ate a temperatura de entrada 55°C desejada. O revestimento de filme foi iniciado quando a temperatura de descarga aproximou-se de 39°C e continuou ate ser obtido o ganho de peso desejado de 3%.14. Apos o termino do revestimento, a velocidade do tanque foi ajustada em 1,5 rpm e a temperatura de descarga foi ajustada em 27°C, sendo o fluxo de ar mantido no presente ajuste e o sistema resfriado ate a temperatura de descarga de 27 - 30°C.15. Os comprimidos foram descarregados.
[00324] Os testes in-vitro foram feitos como a seguir:
[00325] Os comprimidos revestidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 2 (pa) a 75 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C usando um Waters Alliance System equipado com uma coluna Waters Novapak C18 3,9 mm x 150 mm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila, SDS e tampao de fosfato de sodio monobasico (pH 2,9). A detecCAO foi feita com um detector PDA. Os pontos no tempo de amostra incluem 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22 e 24 horas. Os resultados sao apresentados na Tabela 11.Tabela 11
Figure img0066
EXEMPLO 12
[00326] Foram fabricados dois outros exemplos compreendendo 10 mg de cloridrato de oxicodona que incluem nucleos como apresentados no Exemplo 2.3 e revestidos com oxido de polietileno para proporcionar retardo da liberacao.Composipao: Nucleo do Comprimido
Figure img0067
Figure img0068
 Composicao: Revestimento de Compressao no nucleo do comprimido.
Figure img0069
Processo de fabricacao:
[00327] As etapas para o procedimento da fabricacao dos comprimidos foram:1. O comprimido do Exemplo 2.3 foi usado como nucleo do comprimido.2. Uma prensa de comprimidos Manesty Tipo F 3 de posto simples foi equipada com ferramental piano concavo padrao, redondo de 0,3125 polegada.3. No Exemplo 12.1, aproximadamente 100 mg de Oxido de polietileno foram colocadas no molde, o nucleo do comprimido foi manualmente centrado no molde (na parte superior do leito do po), sendo colocadas outras 100 mg de Oxido de polietileno na parte superior do comprimido no molde.4. Os materials foram manualmente comprimidos girando a roda de com pressao.5. No Exemplo 12.2, aproximadamente 50 mg de Oxido de polietileno foram colocadas no molde, o nucleo do comprimido foi manualmente centrado no molde (na parte superior do leito do po), sendo colocadas outras 50 mg de Oxido de polietileno na parte superior do comprimido no molde.6. Os materials foram comprimidos manualmente girando a roda de compressao.7. Na etapa 4, e etapa 6 os comprimidos foram colocados em uma bandeja colocada em um forno Hotpack modelo 435304 ate 75°C por 3 horas para curar os comprimidos revestidos por compressao.
[00328] Os testes in-vitro foram feitos como a seguir:
[00329] Os comprimidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, usando um Equipamento USP Espectrometro Perkin Elmer UV/VIS Lambda 20, UV a 220 nM. As dimensoes do comprimido revestido por compressao curado e os resultados da dissolucao sao apresentados na Tabela 12.Tabela 12
Figure img0070
Figure img0071
EXEMPLO 13
[00330] No Exemplo 13, foram preparados cinco comprimidos diferentes com 156 mg (Exemplos 13.1 a 13.5) incluindo 10,15,20, 30 e 40 mg de oxicodona HCI usando oxido de polietileno de alto peso molecular.ComposiQoes:
Figure img0072
Figure img0073
[00331] As el tapas para o procedimento da fabricacao dos compri-midos foram:1. Um misturador Patterson Kelly “V” (com barra I) - 16 quartos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 1/2 do oxido de polietileno WSR 301Cloridrato de oxicodona.Oxido de polietileno WSR 301 restante.2. Na etapa 1, os materials foram misturados por 5 minutos com a barra I presente.3. O estearato de magnesio foi carregado no misturador “V”.4. Na etapa 3, os materials foram misturados por 1 minuto sem a barra I presente.5. Na etapa 4, a mistura foi carregada em uma bolsa plastica.6. Na etapa 5, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos de 8 postos a 35.000 tph de velocidade usando ferramental concavo (em relevo), redondo 9/32 polegadas padrao.7. Na etapa 6, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Compu-Lab de 24 polegadas com carga do tanque de 8,754 kg (Exemplo 13.1), 9,447 kg (Exemplo 13.2), 9,403kg (Exemplo 13.3), 8,717 kg (Exemplo 13.4), 8,902 kg (Exemplo 13.5).8. Foi colocada uma sonda de temperaturas (fio termopar) no tanque, diretamente acima do leito de comprimidos para que a ponta da sonda ficasse perto do leito movel dos comprimidos.9. A velocidade do tanque foi ajustada em 7 rpm e o leito de comprimi-dos foi aquecido ajustando a temperatura de entrada para alcanqar a temperatura desejada da sonda de 75°C. O ponto de inicio da cura (como descrito pelo metodo 4) foi iniciado quando a sonda de temperaturas indicou aproximadamente 70°C (Exemplo 13.1 a 68.3°C, Exemplo 13.2 a 69.9°C, Exemplo 13.3 e 13.4 a 70.0°C e Exemplo 13.5 a 71.0°c). Uma vez alcangada a temperatura desejada da sonda, a temperatura de entrada foi ajustada como necessario para manter esta temperatura desejada da sonda. Os comprimidos foram curados por 90 minutos. A velocidade do tanque foi aumentada para 12 rpm em aproximadamente 60 minutos de cura (exceto pelo Exemplo 13.5, a velocidade do tanque foi mantida em 7 rpm por toda a cura). Foram tomadas amostras apos 30 minutos, 60 minutos e 90 minutos de cura. O perfil de temperatura dos processes de cura dos Exemplos 13.1 a 13.5 e apresentado nas Tabelas 13.1.1 a 13.5.1 e nas Figuras 10 a 14.10. No final da cura, foi adicionado estearato de magnesio ao leito movel dos comprimidos como agente antiaderente. A quantidade de estearato de magnesio adicionado foi de 8,75 g (Exemplo 13.1), 1,8887 g (Exemplo 13.2), 1,8808 g (Exemplo 13.3), 1,7400 g (Exemplo 13.4) e 1,784 g (Exemplo 13.5). O estearato de magnesio foi pesado em uma bandeja de pesagem e foi aplicado aplicando manualmente (dusting) o po ao leito de comprimidos em movimento. A velocidade do tanque prosseguiu em 12 rpm (Exemplo 13.5 a 7 rpm) e o leito de comprimidos foi resfriado ajustando a temperatura de entrada em 21 °C. O leito de comprimidos foi resfriado ate uma temperatura de descarga de < 41 °C. 11.0 leito de comprimidos foi aquecido usando um ajuste de entrada de 55°C. O revestimento de filme foi iniciado quando a temperatura de descarga alcangou aproximadamente 43°C, continuando ate que o ga- nho desejado de peso de 4% fosse alcangado.12. Depois de terminado o revestimento do filme, a velocidade do tanque foi reduzida (3 a 6 rpm) e a temperatura de entrada foi ajustada em 21° a 25°C para resfriar o sistema, sendo o fluxo de ar mantido no presente ajuste.13. Os comprimidos foram descarregados.
[00332] O teste in vitro, incluindo os testes de resistencia ao rompimento e a medicao de densidade, foi feito como segue:
[00333] Os comprimidos curados por 30 minutos e 60 minutos, e os comprimidos curados por 90 minutos e revestidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase re- versa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3 pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio nao basico (pH 3,0) com deteccao UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 e 12,0 horas. As dimensoes dos comprimidos e os resultados da dissolucao que correspondem aos respectivos tempos de cura e temperatura sao apresentados nas Tabelas 13.1.2 a 13.5.2.
[00334] Os comprimidos nao curados, os comprimidos curados e os comprimidos curados e revestidos foram submetidos a um teste de resistencia ao rompimento com a aplicacao de uma forga maxima de 439 Newtons usando um equipamento Schleuniger Modelo 6D para avaliar a resistencia do comprimidos ao rompimento ou um teste de resistencia ao rompimento com a aplicacao de uma forga maxima de 196 Newtons usando um equipamento Schleuniger 2E /106 para avaliar a resistencia ao rompimento.
[00335] A densidade dos comprimidos nao curados e dos compri- midos curados por diferentes penodos de tempo (amostras de 30, 60 e 90 minutos) foi determinada pelo principio de Arquimedes, usando uma balanqa Mettler Toledo de carregamento superior Modelo # AB 135- S/FACT, Serie # 1127430072 e um kit para determinacao de densida- de 33360, de acordo com o seguinte procedimento:1. Ajustar a balanpa Mettler Toledo com o kit para determinaqac de densidade.2. Preencher um bequer dimensionado de forma adequada (200 ml) com hexano.3. Pesar o comprimido ao ar e registrar o peso como Peso A.4. Transferir este comprimido para a bobina inferior dentro do bequer cheio com hexano.5. Determinar o peso do comprimido em hexano e registrar o peso como Peso B.6. Fazer o calculo da densidade de acordo com a equacao .
Figure img0074
, onde p = Densidade do comprimidoA: Peso do comprimido no arB: Peso do comprimido quando imerso em liquidopo = Densidade do liquido em dada temperatura (densidade do hexano a 20°C = 0,660 g/ml (Indice Merck).7. Registrar a densidade.
[00336] Os valores relatados de densidade sao os valores medios de 3 comprimidos e todos se referem a comprimidos nao revestidos.
[00337] Os resultados sao apresentados nas seguintes Tabelas. Tabela 13.1.1: Perfil de temperaturas do processo de cura do Ex. 13.1.
Figure img0075
1 determinado de acordo com o metodo 4, 2 temperatura medida na entrada; 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 13.1.2
Figure img0076
Forga maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forga maxima de 196 N.2 Forga maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forga maxima de 438 N.Tabela 13.2.1: Perfil de temperaturas do processo de cura do Ex.13.2
Figure img0077
Figure img0078
 1 determinado de acordo com o metodo 4, 2 temperatura medida na entrada; 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 13.2.2
Figure img0079
Figure img0080
 1 Forpa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forpa maxima de 196 N.Tabela 13.3.1: Perfil de temperaturas do processo de cura do Ex. 13.3:
Figure img0081
Figure img0082
 1 determinado de acordo com o metodo 4, 2 temperatura medida na entrada; 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 13.3.2
Figure img0083
Figure img0084
 1 Forqa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forqa maxima de 196 N.Tabela 13.4.1: Perfil de temperaturas do processo de cura do Ex. 13.4:
Figure img0085
Figure img0086
 1 determinado de acordo com o metodo 4, 2 temperatura medida na entrada; 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 13.4.2
Figure img0087
 1 Forpa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forpa maxima de 196 N.Tabela 13.5.1: Perfil de temperaturas do processo de cura do Ex. 13.5:
Figure img0088
1 determinado de acordo com o metodo 4, 2 temperatura medida na entrada; 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 13.5.2
Figure img0089
Figure img0090
1 Forqa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forqa maxima de 438 N.Tabela 13.6
Figure img0091
O valor da densidade e um valor medio de 3 comprimidos medidos;2 A mudanqa de densidade apos a cura corresponde a mudanqa de densidade observada em % dos comprimidos curados por 90 min em comparaCAO com os comprimidos nao curados.
EXEMPLO 14
[00338] No Exemplo 14, cinco diferentes comprimidos de 156 mg (Exemplos 14.1 a 14.5) incluindo 10, 15, 20, 30 e 40 mg de oxicodona HCI foram preparados usando oxido de polietileno de alto peso molecular, em um lote maior comparado ao Exemplo 13.Composiqoes:
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
[00339] As etapas para o procedimento da fabricate dos comprimidos foram:1. O estearato de magnesio foi passado por uma Peneira Sweco com tela de 20 mesh, para um recipiente adequado em separado.2. Um misturador Gemco “V” (com barra I) - 10 pes cubicos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 54 do oxido de polietileno WSR 301.Cloridrato de oxicodonaO restante do oxido de polietileno WSR 3013. Na etapa 2, os materials foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.4. O estearato de magnesio foi carregado no misturador Gemco “V”.5. Na etapa 4, os materials foram misturados por 3 minutos sem a barra I presente.6. Na etapa 5, a mistura foi carregada em recipientes limpos, tarados e de a$o inoxidavel.7. Na etapa 6, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos com 40 postos em velocidade de 135.000 tph usando ferramental concavo (em relevo), redondo 9/32 polegadas padrao.8. Na etapa 7, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Accela-Coat de 48 polegadas com carga de 97,480 kg (Exemplo 14.1), 98,808 kg (Exemplo 14.2), 97,864 kg (Exemplo 14.3), 99,511 kg (Exemplo 14.4) e 98,788 kg (Exemplo 14.5).9. A velocidade do tanque foi ajustada em 7 rpm e o leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura de ar de entrada de 75°C. Os comprimidos foram curados na temperatura de entrada desejada por 1 hora (Exemplos 14.1 a 14.5). O ponto inicial usado para a determinaCAO do tempo de cura de acordo com o metodo 1 foi o ponto quando a temperatura de entrada alcanqou a temperatura desejada de 75°C. O perfil de temperaturas dos processes de cura dos Exemplos 14.1 a 14.5 sao apresentados nas Tabelas 14.1.1 a 14.5.1 e nas Figuras 15 a 19.10. A velocidade do tanque prosseguiu em 7 rpm para os Exemplos 14.2, 14.4 e 14.5. A velocidade do tanque foi aumentada ate 10 rpm no Exemplo 14.1 e ate 8 rpm no Exemplo 14.3. Nos Exemplos 14.2 a 14.5, 20 g de estearato de magnesio foram adicionadas como agente antiaderente. O leito de comprimidos foi resfriado abaixando-se lenta- mente o ajuste de temperatura de descarga (Exemplo 14.1) ou pelo ajuste imediato da temperatura de descarga em 25°C (Exemplo 14.2) ou 30°C (Exemplos 14.3 a 14.5). ate ser obtida uma temperatura de descarga especifica de 30 a 34°C.11. 0 leito de comprimidos foi aquecido usando uma temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura de entrada de 55°C. O revestimento de filme foi iniciado quando a temperatura de descarga apro- ximou-se de 39°C, continuando ate que o ganho desejado de peso de 4% tivesse sido alcancado.12. Apos o termino do revestimento, a velocidade do tanque foi ajusta- da em 1,5 rpm e a temperatura de descarga foi ajustada em 27°C, sendo o fluxo de ar mantido no presente ajuste e os sistemas resfria- dos ate a temperatura de descarga de 27 - 30°C.13. Os comprimidos foram descarregados.
[00340] Os testes in vitro, incluindo os testes de resistencia ao rompimento e testes de estabilidade foram feitos como a seguir:
[00341] Os comprimidos curados por 1 hora e revestidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fa- se reverse (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3pm, usando uma fase mbvel que consiste de uma mistura de acetoni- trila e tampao de fosfato de potassio nao basico (pH 3,0) com detecpao UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 e 12,0 horas. As dimensbes dos comprimidos e os resultados da dissolupao correspondentes aos respectivos tempo e temperatura de cura sao apresentados nas Tabelas 14.1.2 a 14.5.2.
[00342] Os comprimidos nao curados foram submetidos a um teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forpa maxima de 196 Newtons, usando um Equipamento Schleuniger 2E /106 para avaliar resistencia ao rompimento do comprimido.
[00343] Os comprimidos curados e revestidos foram submetidos a um teste de estabilidade armazenando-os em 100 frascos de contagem em diferentes condipbes de armazenagem (25'0/60 % de umidade relativa ou 40'0/75% de umidade relativa) por um determinado periodo de tempo e depois testando os comprimidos in vitro como acima descrito. Os pontos no tempo de amostra referentes a armazenagem incluem a amostra inicial (isto e, antes da armazenagem), um mes, dois meses, tres meses e seis meses de armazenagem, os pontos de amostra no tempo referentes ao teste de dissolupao incluem 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 e 12,0 horas.
[00344] Os comprimidos curados e revestidos foram submetidos a outro teste de estabilidade armazenando-os em 100 frascos de contagem em diferentes condipbes de armazenagem (25 ‘C/6 0% de umidade relativa ou 40 'C/75% de umidade relativa) por u m determinado periodo de tempo e posteriormente submetendo os comprimidos ao teste ensaio para determinar o teor de oxicodona HCI nas amostras dos comprimidos. Os pontos no tempo de amostra referentes a armazenagem incluem a amostra inicial (isto e, antes da armazenagem), um mes, dois meses, tres meses e seis meses de armazenagem. No teste ensaio, o cloridrato de oxicodona foi extraido dos dois conjuntos de dez comprimidos cada com 900 mL de uma mistura 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) sob constante agitacao magnetica em um frasco volumetrico de 1000 mL ate a dispersao completa de todos os comprimidos ou por uma noite. As solugoes de amostras foram diluidas e analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 pirn mantida a 60 “C usando uma fase movel que consiste de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico a pH 3,0 com deteccao UV em 280 nm.
[00345] Os comprimidos curados e revestidos foram submetidos a outro teste de estabilidade armazenando-os em 100 fras- cos de contagem em diferentes condigoes de armazenagem (25 ‘C/60% de umidade relativa ou 40 <C/75% de umidade relativa) por um determinado periodo de tempo e posteriormente subme- tendo os comprimidos ao teste de oxicodona-N-6xido (ONO) para determinar o teor do produto de degradacao oxicodona-N-6xido e os produtos de degradacao desconhecidos em porcentagem por peso, referentes ao valor declarado no rotulo de oxicodona HCI. Os pontos no tempo de amostra referentes a armazenagem in- cluem a amostra inicial (isto e, antes da armazenagem), um mes, dois meses, tres meses e seis meses de armazenagem. No teste ONO, o cloridrato de oxicodona e seus produtos de degradacao foram extraidos de um conjunto de dez comprimidos com 900 mL de uma mistura 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) sob constante agitacao magnetica em um frasco volumetrico de 1000 mL ate a dispersao completa de todos os comprimidos ou por uma noite. As solugoes de amostras foram diluidas e analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 pirn mantida a 60 “C usando uma fase movel que consiste de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico a pH 3,0 com detecCAO UV em 206 nm.
[00346] A densidade dos comprimidos nao curados, dos comprimidos curados e dos comprimidos curados/revestidos foi de- terminada como descrito no Exemplo 13.
[00347] Os resultados sao apresentados nas seguintes Tabe- las.Tabela 14.1.1: Perfil de temperaturas do processo de cura do Ex. 14.1.
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
  1 determinado de acordo com o metodo 1, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura medida na descarga.Tabela 14.1.2
Figure img0098
Figure img0099
 1 Forqa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forqa maxima de 196 N.Tabela 14.1.3
Figure img0100
Figure img0101
 1 relative ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.1.4
Figure img0102
Figure img0103
 1 relative ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.2.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 14.2.
Figure img0104
Figure img0105
Figure img0106
  1 determinado de acordo com o metodo 1, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura medida na descarga.Tabela 14.2.2
Figure img0107
1 Forqa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forqa maxima de 196 N.Tabela 14.2.3
Figure img0108
Figure img0109
 1 relative ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.2.4
Figure img0110
Figure img0111
 1 relativo ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.3.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex.14.3.
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
  1 determinado de acordo com o metodo 1, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura medida na descarga.Tabela 14.3.2
Figure img0115
Figure img0116
 1 ForQa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forca maxima de 196 N.Tabela 14.3.3
Figure img0117
Figure img0118
 1 relativo ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.3.4
Figure img0119
Figure img0120
 1 relative ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.4.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 14.4.
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
  determinado de acordo com o metodo 1, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura do leito do comprimido, isto e, temperatura das formulapoes de matriz de liberacao prolongada medida com uma pisto- la IV, 4 medida na descarga,5 A velocidade do tanque foi de 7 rpm em todo o processo de cura.Tabela 14.4.2
Figure img0124
Figure img0125
 1 Forqa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forqa maxima de 196 N.Tabela 14.4.3
Figure img0126
Figure img0127
 1 relativo ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.4.4
Figure img0128
Figure img0129
 1 relative ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.5.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex.14.5.
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Figure img0133
    1. determinado de acordo com o metodo 1, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura do leito do comprimido, isto e, temperatura das formulapoes de matriz de liberapao prolongada medida com uma pisto- la IV, 4 medida na descarga,5 A velocidade do tanque foi de 7 rpm em todo o processo de cura.Tabela 14.5.2
Figure img0134
1 Forpa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forpa maxima de 196 N.Tabela 14.5.3
Figure img0135
Figure img0136
1 relativo ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.5.4
Figure img0137
Figure img0138
 1 relativo ao valor declarado no rotulo da oxicodona HCI.Tabela 14.6
Figure img0139
Figure img0140
 EXEMPLO 15 No Exemplo 15, foram preparadas duas diferentes formulapoes de comprimidos de Oxicodona HCI usando oxido de polietileno de alto peso molecular. Uma formulapao com peso de comprimido de 234 mg (Exemplo 15.1) com 60 mg de oxicodona HCI e uma formulapao com peso de comprimido de 260 mg (Exemplo 15.2) com 80 mg de oxicodona HCI.Composipoes:
Figure img0141
Figure img0142
As etapas para o procedimento da fabricaCAO dos comprimidos foram: 1. Um misturador Patterson Kelly “V” (com barra I) - de 16 quartos foi carregado na seguinte ordem:
[00348] Aproximadamente % do oxido de polietileno WSR 301
[00349] Cloridrato de oxicodona (peneirado com peneira de 20 mesh)
[00350] Restante do oxido de polietileno WSR 3012. Na etapa 1, os materials foram misturados por 5 minutos com a barra I presente.3. O estearato de magnesio foi carregado no misturador “V” (peneirado com peneira de 20 mesh).4. Na etapa 3, os materiais foram misturados por 1 minuto sem a barra I presente.5. Na etapa 4, a mistura foi carregada em uma bolsa plastica (nota: duas misturas de 5 kg foram preparadas para proporcionar 10 kg da mistura de comprimido desejada para compressao).6. Na etapa 5, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos de 8 postos a 35,000 tph de velocidade usando ferramental concavo (em relevo), redondo padrao 3/8 de polegada. Foi coletada uma amostra do nucleo dos comprimidos.7. Na etapa 6, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Compu-Lab de 24 polegadas com carga do tanque de 8,367 kg (Exemplo 15.1) e 8,205 kg (Exemplo 15.2).8. Uma sonda de temperaturas (fio termopar) foi colocada no tanque diretamente acima do leito de comprimidos para que a ponta da sonda estivesse perto do leito de cascata dos comprimidos.9. A velocidade do tanque foi ajustada em 10 rpm e o leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura de entrada para obter uma temperatura desejada de descarga de 72°C. O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando a temperatura de descarga alcancou 72°C. A temperatura de entrada foi ajustada como necessario para manter a temperatura desejada de descarga. Os comprimidos foram curados por 15 minutos. A velocidade do tanque foi mantida em 10 rpm. O perfil de temperaturas dos processos de cura dos Exemplos 15.1 e 15.2 e apresentado nas Tabelas 15.1.1 e 15.2.1.10. A velocidade do tanque prosseguiu em 10 rpm. A temperatura de entrada foi ajustada em 22°C e o leito de comprimidos foi resfriado ate ser obtida uma temperatura de descarga de 30,0° C. Foi retirada uma amostra dos comprimidos curados no final do resfriamento.11. 0 leito de comprimidos foi aquecido usando um ajuste de entrada de 53°C. O revestimento de filme iniciou-se quando a temperatura de descarga alcangou aproximadamente 41 °C e continuou ate ser obtido um ganho de peso desejado de 4%. A velocidade do tanque foi au- mentada ate 20 rpm durante o revestimento de filme.12. Depois de terminado o revestimento de filme, a velocidade do tanque foi reduzida e a temperatura de entrada foi ajustada em 22°C, sendo o fluxo de ar mantido no presente ajuste e os sistemas resfria- dos ate a temperatura de descarga de < 30°C. Foi coletada uma amostra de comprimidos curados/revestidos.13. Os comprimidos foram descarregados.
[00351] Os testes in vitro incluindo os testes de resistencia ao rompimento foram feitos como a seguir:
[00352] Os nucleos de comprimido (nao curados), comprimidos curados por 15 minutos e comprimidos curados/revestidos foram testa- dos in vitro usando o Equipamento USP 1 (cesta com uma mola de retencao colocada na parte superior da cesta para reduzir a propensao do comprimido para grudar na base do eixo) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37,0°c. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico (pH 3,0) com deteccao UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0 e 16,0 horas.
[00353] Os nucleos de comprimido (nao curados), comprimidos curados por 15 minutos e comprimidos curados/revestidos foram submetidos a um teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forga maxima de 196 Newtons usando um Equipamento Schleuniger 2E /106 para avaliar a resistencia ao rompimento do comprimido.
[00354] Os resultados das dimensoes e da dissolucao dos comprimidos sao apresentados nas Tabelas 15.1.2 a 15.2.2.Tabela 15.1.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 15.1.
Figure img0143
Figure img0144
  1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 15.1.2
Figure img0145
Tabela 15.2.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 15.2.
Figure img0146
Figure img0147
 1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga. Tabela 15.2.2
Figure img0148
1 Forqa maxima do medidor de dureza, os comprimidos nao romperam quando submetidos a uma forqa maxima de 196 N.
EXEMPLO 16
[00355] No Exemplo 16, foram preparadas duas diferentes formulacoes de  oxicodona HCI. As formulapoes foram fabricadas em lote de maior tamanho quando comparado com o Exemplo 15.Composipoes:
Figure img0149
[00356] As etapas para o procedimento da fabricapao dos comprimidos foram:1. A Oxicodona HCI e o estearato de magnesio foram passados por uma Peneira Sweco equipada com uma tela de 20 mesh, para recipientes adequados em separado.2. Um misturador Gemco “V” (com barra I) - 10 pes cubicos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente Vi do oxido de polietileno WSR 301.Cloridrato de oxicodona.Restante do oxido de polietileno WSR 301.3. Na etapa 2, os materials foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.4. O estearato de magnesio foi carregado no misturador Gemco “V”.5. Na etapa 4, os materials foram misturados por 2 minutos sem a barra I presente.6. Na etapa 5, a mistura foi carregada em recipientes limpos, tarados e de aqo inoxidavel.7. Na etapa 6, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos com 40 postos a 135,000 tph de velocidade usando ferramental concavo (em relevo), redondo padrao de 3/8 de polegada, e uma forpa de compressao de 16,5 kN para o Exemplo 16.1 e uma forpa de compressao de 16.0 kN para o Exemplo 16.2. Foi coletada uma amostra dos nucleos de comprimido.8. Na etapa 7, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Accela-Coat de 48 polegadas com carga de 94,122 kg (Exemplo 16.1) e 93,530 kg (Exemplo 16.2).9. A velocidade do tanque foi ajustada em 7 rpm e o leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura de descarga de 72°C. O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando a temperatura de descarga alcanpou 72°C. Os comprimidos foram curados na temperatura desejada de descarga por 15 minutos. O perfil de temperaturas dos processes de cura dos Exemplos 16.1 e 16.2 e apresentado nas Tabe- las 16.1.1 e 16.2.1.10. A velocidade do tanque prosseguiu em 7 rpm. A temperatura de descarga foi ajustada em 25°C e o leito de comprimidos foi resfriado ate ser obtida uma temperatura de descarga de 30°C.11. 0 leito de comprimidos foi aquecido usando um ajuste de descarga de 30° a 38°C. O revestimento de filme iniciou-se quando a temperatura de descarga alcangou 40°C e continuou ate ser obtido um ganho de peso desejado de 4%. A velocidade do tanque foi mantida em 7 rpm durante o revestimento de filme.12. Depois de terminado o revestimento de filme, a velocidade do tanque foi reduzida para 1,5 rpm e a temperatura de descarga foi ajustada em 27°C, sendo o fluxo de ar mantido no presente ajuste e o leito de comprimidos resfriado a uma temperatura de descarga de < 30°C.13. Os comprimidos foram descarregados.
[00357] Os testes in vitro incluindo os testes de resistencia ao rompimento foram feitos como a seguir:
[00358] Os comprimidos revestidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta) com uma mola de retencao colocada na parte superior da cesta para reduzir a propensao do comprimido para grudar na base do eixo) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37,0°C. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico (pH 3,0) com deteccao UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 1,0; 2,0; 4,0; 8,0; e 12,0 horas.
[00359] Os comprimidos nao curados foram submetidos a testes de peso, espessura e dureza on-line por um Key Checkweigher.
[00360] Os resultados das dimensoes e da dissolucao dos comprimidos sao apresentados nas Tabelas 16.1.2 a 16.2.2.Tabela 16.1.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 16.1.
Figure img0150
Figure img0151
  1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada; 3 temperatura medida usando uma pistola IV, 4 temperatura medida na descarga.Tabela 16.1.2
Figure img0152
Tabela 16.2.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 16.2.
Figure img0153
Figure img0154
Figure img0155
  1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada; 3 temperatura medida usando uma pistola IV, 4 temperatura medida na descarga.Tabela 16.2.2
Figure img0156
Figure img0157
 EXEMPLO 17 No Exemplo 17, duas formulaQoes de comprimidos de Oxicodona HCI contendo 60 mg de oxicodona HCI foram preparadas usando oxido de polietileno de alto peso molecular. O Exemplo 17.1 tern a mesma formulacao apresentada no Exemplo 15.1. A segunda formulacao (Exemplo 17.2) contem 0,1% de hidroxitolueno butilado. Cada formulacao de comprimido foi curada na temperatura desejada de descarga de 72°C e 75°C por 15 minutos, seguido pelo revestimento com filme, e entao uma nova etapa de cura na temperatura desejada de descarga por 30 minutos.ComposiQoes:
Figure img0158
Figure img0159
[00361] As etapas para o procedimento da fabricacao dos comprimidos foram:1. Um misturador Patterson Kelly “V” (com barra I) - 16 quartos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente % do oxido de polietileno WSR 301Cloridrato de oxicodona (peneirado com peneira de 20 mesh)Restante do oxido de polietileno WSR 3012. Na etapa 1, os materials foram misturados por 5 minutos com a barra I presente.3. O estearato de magnesio foi carregado no misturador “V”.4. Na etapa 3, os materials foram misturados por 1 minuto sem a barra I presente.5. Na etapa 4, a mistura foi carregada em uma bolsa plastica (nota: duas misturas de 5 kg foram preparadas para o Exemplo 17.2 para proporcionar 10 kg de mistura de comprimido desejada para compressao).6. Na etapa 5, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos de 8 postos a 30,000 tph de velocidade usando ferramental concavo (em relevo), redondo padrao 3/8 de polegada. No exemplo 17.1 foi comprimido com uma forqa de compressao de 12 kN e no Exemplo 17.2 a 6 kN, 12 kN e 18 kN.7. Na etapa 6, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Accela-Coat de 15 polegadas (para lote com tamanho de 2 kg) ou 24 polegadas (para lote com tamanho de 6 kg).8. Uma sonda de temperaturas (fio termopar) foi colocada no tanque diretamente acima do leito de comprimidos para que a ponta da sonda estivesse perto do leito de cascata dos comprimidos.9. A velocidade do tanque foi ajustada em 7 ou 10 rpm e o leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura de entrada para obter uma temperatura desejada de descarga de 72°C ou 75°C. O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando alcanqou a temperatura desejada de descarga. A temperatura de entrada foi ajustada como necessario para manter a temperatura desejada de descarga. Os comprimidos foram curados por 15 minutos. A velocidade do tanque foi mantida na atual rpm. O perfil de tempera-turas dos processes de cura dos Exemplos 17.1 e 17.2 e apresentado nas Tabelas 17.1.1 e 17.2.1.10. A velocidade do tanque foi mantida na atual rpm. A temperatura de entrada foi ajustada em 20° ou 22°C e o leito de comprimidos foi resfri- ado ate ser obtida uma temperatura de descarga de aproximadamente 30°C. NOTA:Nao foi usado o estearato de magnesio.11. 0 leito de comprimidos foi aquecido usando um ajuste de entrada de 52° - 54°C. O revestimento de filme iniciou-se quando a temperatura de descarga alcanqou aproximadamente 39° - 42°C e continuou ate ser obtido um ganho de peso desejado de 4%. A velocidade do tanque foi aumentada para 15 ou 20 rpm durante o revestimento de filme.12. Depois de terminado o revestimento de filme, a velocidade do tanque foi reduzida ate o nivel usado na cura. O leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura de entrada para alcanqar a temperatura desejada de descarga de 72°C ou 75°C. O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando alcanqou a temperatura desejada de descarga. A temperatura de entrada foi ajustada como necessario para manter a temperatura desejada de descarga. Os comprimidos revestidos foram curados por outros 30 minutos. A velocidade do tanque foi mantida na atual rpm. O perfil de temperaturas dos outros processes de cura dos Exemplos 17.1 e 17.2 e apresentado nas Tabelas 17.1.1 e 17.2.1.13. Os comprimidos foram descarregados.
[00362] Os testes in vitro incluindo os testes de resistencia ao rompimento foram feitos como a seguir:
[00363] Os nucleos de comprimido (nao curados), os comprimidos curados e os comprimidos curados/revestidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta com uma mola de retenCAO colo- cada na parte superior da cesta para reduzir a propensao do comprimido para grudar na base do eixo) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37,0°c. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico (pH 3,0) com deteeCAO UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0, 12,0 e 16,0 horas.
[00364] Os comprimidos nao curados foram submetidos ao teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forqa maxima de 196 Newtons usando um Equipamento Schleuniger 2E /106 para avaliar a resistencia ao rompimento do comprimido.
[00365] Os resultados das dimensoes e da dissolucao dos comprimidos sao apresentados na Tabelas 17.1.2 a 17.2.2. Tabela 17.1.1
Figure img0160
Figure img0161
Figure img0162
Figure img0163
  1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 17.1.2
Figure img0164
Figure img0165
 Tabela 17.2.1
Figure img0166
Figure img0167
Figure img0168
Figure img0169
   1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fiotermopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 17.2.2
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
  EXEMPLO 18 No Exemplo 18, foram preparadas quatro diferentes formulaQoes de comprimidos de Oxicodona HCI contendo 80 mg de oxicodona HCI usando oxido de polietileno de alto peso molecular com peso de comprimidos de 250 mg. Duas das formulaQoes (Exemplos 18.2 e 18.3) continham 0,1% de hidroxitolueno butilado. Uma das formulaQoes (Exemplo 18.4) continha 0,5% de hidroxitolueno butilado. Tres das formulaQoes (Exemplos 18.1, 18.2 e 18.4) continham 1% de estearato de magnesio. Uma das formulaQoes (Exemplo 18.3) continha 0,5% de estearato de magnesio.ComposiQoes:
Figure img0173
Figure img0174
[00366] As etapas de processamento para fabricaCAO dos compri-midos foram as seguintes:1. Um misturador Patterson Kelly “V” (com barra I) - 16 quartos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 54 do oxido de polietileno WSR 301.Cloridrato de oxicodona BHT (se necessario)O restante do oxido de polietileno WSR 3012. Na etapa 1, os materiais foram misturados por 10 minutos (Exemplo 18.1, tamanho de lote de 6,3 kg), 6 minutos (Exemplo 18.2), ou 5 minutos (Exemplo 18.1, tamanho de lote de 5 kg, Exemplo 18.3 e 18.4) com a barra I presente.3. O estearato de magnesio foi carregado no misturador “V”.4. Na etapa 3, os materiais foram misturados por 1 minuto sem a barra I presente.5. Na etapa 4, a mistura foi carregada em uma bolsa plastica.6. Etapa 5 a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos de 8 postos. Os parametros de compressao sao apresentados nas Tabelas 18.1 a 18.4.7. Na etapa 6, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Compu-Lab de 18 polegadas com carga do tanque de 1,5 kg (Exemplo 18.1 curado a 72°C), 2,0 kg (Exemplo 18.1 curado a 75° e 78°C), 1,975 kg (Exemplo 18.2 curado a 72°C e 75°C), 2,0 kg (Exemplo 18.3), 2,0 kg (Exemplo 18.4 curado a 72°C e 75°C).8. Uma sonda de temperaturas (fio termopar) foi colocada no tanque diretamente acima do leito de comprimidos para que a ponta da sonda estivesse perto do leito movel dos comprimidos.9. Nos Exemplos 18.1 a 18.4, o leito de comprimidos foi aquecido ajus- tando a temperatura de entrada para obter uma temperatura desejada de descarga de 72°C, 75°C ou 78°C. O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando a temperatura de descarga alcangou a temperatura desejada de descarga. Quando a temperatura desejada de descarga foi alcanqada, a temperatura de entrada foi ajustada como necessario para manter a temperatura desejada de descarga. Os comprimidos foram curados por penodos de 15 minutos a 90 minutos. Depois da cura, o leito de comprimidos foi resfriado. Os perfis de temperaturas dos processes de cura dos Exemplos 18.1 a 18.4 sao apresentados nas Tabelas 18.1.1 a 18.4.110. Depois do resfriamento, o leito de comprimidos foi aquecido usando um ajuste de entrada de 53°C (Exemplos 18.2 e 18.3, para os Exemplos 18.1 e 18.4 nao foi feito o revestimento de filme). O revestimento de filme foi iniciado quando a temperatura de descarga alcanqou apro- ximadamente 40°C, continuando ate que fosse alcanqado o ganho desejado de peso de 3% (Exemplo 18.2) e 4% (Exemplo 18.3).11. Apos terminado o revestimento de filme (Exemplo 18.2), o leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura de entrada para obter a temperatura desejada de descarga (72°c para um lote e 75°C para outro lote). O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando a temperatura de descarga alcanqou a temperatura desejada de descarga. Quando a temperatura desejada de descarga foi alcanQada, a temperatura de entrada foi ajustada como necessa- rio para manter a temperatura desejada de descarga. Os comprimidos revestidos com filme foram curados por outros 30 minutos. Depois da cura adicional, o leito de comprimidos foi resfriado. O perfil de temperaturas do processo de cura do Exemplo 18.2 e apresentado na Tabela 18.2.1.12. A velocidade do tanque foi reduzida e a temperatura de entrada foi ajustada em 22°C. O sistema resfriou ate uma temperatura de descarga de 30°C.13. Os comprimidos foram descarregados.
[00367] Os testes in vitro incluindo os testes de resistencia ao rompimento e os testes de estabilidade foram feitos como a seguir:
[00368] Os nucleos de comprimido (nao curados), os comprimidos curados e os comprimidos curados/revestidos foram testados in vitro usando o Equipamento USP 1 (alguns testes incluiram uma cesta com uma mola de reten$ao colocada na parte superior da cesta para redu- zir a propensao do comprimido para grudar na base do eixo) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37,0°c. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico (pH 3,0) com deteccao UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra in- cluiram 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0 e 12,0 horas.
[00369] Os comprimidos nao curados foram submetidos a um teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forga maxima de 196 Newtons usando um Equipamento Schleuniger 2E /106 para avaliar a resistencia ao rompimento do comprimido.
[00370] No exemplo 18.4 os comprimidos (curados a 72 d e 75 *0 respectivamente) foram submetidos a um teste de estabilidade armazenando-os em 6 frascos de contagem em diferentes condigoes de armazenagem (25 ‘C/60% de umidade relativa ou 40 ‘C /75% de umidade relativa ou 50 ‘C) por um determinado periodo de tempo e de- pois testando os comprimidos in vitro como acima descrito. Os pontos no tempo de amostra referentes ao armazenamento incluem a amostra inicial (isto e, antes da armazenagem), duas semanas e um mes, os pontos no tempo de amostra referentes ao teste de dissolucao incluindo 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0 e 12,0 horas.
[00371] Os resultados das dimensoes e da dissolucao dos comprimidos sao apresentados na Tabelas 18.2.2 a 18.4.2.Tabela 18.1.1
Figure img0175
Figure img0176
Figure img0177
Figure img0178
Figure img0179
1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 18.1.2
Figure img0180
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 18.2.2
Figure img0184
Figure img0185
 * Alguns testes incluiram o uso de uma mola de retenpao colocada na parte superior da cesta para reduzir a propensao do comprimido para grudar na base do eixo, 1 os valores entre parenteses indicam o desvio padrao relative.Tabela 18.3.1
Figure img0186
Figure img0187
 1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperatures (fio termopar) 4 temperatura medida na descarga.Tabela 18.3.2
Figure img0188
Figure img0189
 * Alguns testes incluiram o uso de uma mola de retencao colocada na parte superior da cesta para reduzir a propensao do comprimido para grudar na base do eixo, 1 os valores entre parenteses indicam o desvio padrao relativo.Tabela 18.4.1
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
  determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga.Tabela 18.4.2
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
1 condiqoes d e armazenagem, is1 o e, 25 “C / 60% UR o u 40 “C / 75%UR. EXEMPLO 19 No Exemplo 19, foram preparadas duas diferentes formulapoes de comprimidos de oxicodona HCI contendo 80 mg de oxicodona HCI usando oxido de polietileno de alto peso molecular com peso de comprimido de 250 mg. Uma das formulapoes (Exemplo 19.1) continha oxido de polietileno N60K e uma formulapao (Exemplo 19.2) continha oxido de polietileno N12K.Composipoes:
Figure img0196
Figure img0197
Figure img0198
[00372] As etapas para o procedimento da fabricaCAO dos compri- midos foram:1. Um misturador Patterson Kelly “V” (com barra I) - 8 quartos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 1Z> do oxido de polietilenoCloridrato de oxicodonaRestante do oxido de polietilenoNota: o oxido de polietileno foi peneirado com peneira de 20 mesh, o material retido nao foi usado.2. Na etapa 1, os materials foram misturados por 5 minutos com a barra I presente.3. O estearato de magnesio foi carregado no misturador “V”.4. Na etapa 3, os materials foram misturados por 1 minuto sem a barra I presente.5. Na etapa 4, a mistura foi carregada em uma bolsa plastica.6. Na etapa 5, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos de 8 postos a 30,000 tph de velocidade usando ferramental concavo (em relevo), redondo padrao 3/8 de polegada. Os parametros de compressao sao apresentados nas Tabelas 19.1 e 19.2.7. Na etapa 6, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Compu-Lab de 18 polegadas.8. Uma sonda de temperaturas (fio termopar) foi colocada no tanque diretamente acima do leito de comprimidos para que a ponta da sonda estivesse perto do leito movel dos comprimidos.9. O leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura de entrada para obter uma temperatura desejada de descarga de 72°C. O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando a temperatura de descarga alcangou a temperatura desejada. Quando a temperatura desejada de descarga foi alcangada, a temperatura de entrada foi ajustada como necessario para manter a temperatura desejada de descarga. Os comprimidos foram curados por 15 minutos. Apos a cura, a temperatura de entrada foi ajustada em 22°C e o leito de comprimidos foi resfriado. Os perfis de temperaturas dos processos de cura dos Exemplos 19.1 e 19.2 sao apresentados nas Tabelas 19.1.1 e 19.2.1.10. Depois do resfriamento, o leito de comprimidos foi aquecido usando um ajuste de entrada de 53°C. O revestimento de filme foi iniciado quando a temperatura de descarga alcangou aproximadamente 41 °C e continuou ate ser obtido um ganho de peso desejado de 4%.11. Apos terminado o revestimento de filme, o leito de comprimidos foi resfriado ajustando a temperatura de entrada em 22°C. O leito de comprimidos foi resfriado ate ser obtida uma temperatura de descarga de 30°C ou menos.12. Os comprimidos foram descarregados.
[00373] Os testes in vitro incluindo os testes de resistencia ao rompimento foram feitos como a seguir:
[00374] Os nucleos de comprimido (nao curados), os comprimidos curados e os comprimidos curados/revestidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta com uma mola de retencao colocada na parte superior da cesta para reduzir a propensao do comprimido para grudar na base do eixo) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37,0°c. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico (pH 3,0) com detecCAO UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluiram 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0 e 16,0 horas.
[00375] Os comprimidos nao curados foram submetidos a um teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forqa maxima de 196 Newtons usando um Equipamento Schleuniger 2E /106 para avaliar a resistencia ao rompimento do comprimido.
[00376] Os resultados das dimensoes e da dissolucao dos comprimidos sao apresentados na Tabelas 19.1.2 e 19.2.2.Tabela 19.1.1
Figure img0199
Figure img0200
 1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga, * valores de baixa temperatura comparados com a temperatura de descarga. Trocada a bate- ria antes do processamento do Exemplo 19.2.Tabela 19.1.2
Figure img0201
Figure img0202
 Tabela 19.2.1
Figure img0203
1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada, 3 temperatura medida usando a sonda de temperaturas (fio termopar)4 temperatura medida na descarga. Tabela 19.2.2
Figure img0204
EXEMPLO 20: Teste de Indentapao
[00377] No Exemplo 20, os comprimidos correspondentes aos Exemplos 13.1 a 13.5, 14.1 a 14.5, 16.1, 16.2, 17.1 e 18.2 foram submetidos a um teste de indentapao com um Analisador de Textura para quantificar a resistencia do comprimido.
[00378] Os testes de indentacao foram feitos com um Analisador de Textura TA-XT2(Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583) equipado com uma sonda de bola TA-8A em ago inoxidavel com diametro de 1/8 de polegada.
[00379] A altura da sonda foi calibrada em 6 mm acima de um supor- te inoxidavel com superficie levemente concava. Os comprimidos foram colocados em cima do suporte inoxidavel e alinhados diretamente sob a sonda. Cada tipo de comprimido foi testado pelo menos uma vez. Foram comunicados os valores de medigoes simples. Os testes feitos com o mesmo tipo de comprimido produziram resultados similares, a menos que o comprimido e a sonda estivessem desalinhados. Nessa eventualidade, os dados seriam rejeitados com a confirmacao por exame visual do comprimido testado.
[00380] Os testes de indentacao foram feitos com os seguintes parametros:
[00381] velocidade pre-teste 0,5 mm/s,
[00382] velocidade de teste 0,5 mm/s,
[00383] forga de disparo automatico 10 gramas,
[00384] velocidade pos-teste 1,0 mm/s,
[00385] distancia de teste 3,0 mm.
[00386] Os resultados sao apresentados na Tabelas 20.1 a 20.3 e nas Figuras 20 a 33.Tabela 20.1:Forga de rompimento, “profundidade de penetracao ate o rompimento” valores de distancia e trabalho.
Figure img0205
Figure img0206
 1 teste de indentapao feito com comprimidos curados por 30 min e nao revestidos (tempo de cura determinado de acordo com o metodo 4, cu-ra iniciada quando a temperatura da sonda atingiu 70 “C, ver Exemplo 13).2 teste de indentapao feito com comprimidos curados a 72 ‘C por 15 minutos e revestidos (tempo de cura determinado de acordo com o metodo 2, cura iniciada quando a temperatura do ar de descarga atingiu 72 IC, ver Exemplos 17 e 18),3 teste de indentapao feito com comprimidos curados por 1 hora e revestidos (tempo de cura determinado de acordo com o metodo 1, cura iniciada quando a temperatura do ar de entrada atingiu 75 “C, ver Exemplo 14),4 teste de indentapao feito com comprimidos curados por 15 minutos e revestidos (tempo de cura determinado de acordo com o metodo 2, cura iniciada quando a temperatura do ar de descarga atingiu 72 “C, ver Exemplo 16),5 a forpa maxima ultrapassou o limite de detecpao, 6 Nos testes de indentapao onde os comprimidos nao romperam sob as condipoes de teste supramencionadas, e dada a forpa maxima na profundidade de penetrapao de 3,0 mm em vez da forpa de rompimento;7 distancia de “profundidade de penetrapao ate o rompimento” 8 valor aproximado, calculado usando a equapao: Trabalho ~ V* ■ Forpa [N] x Distancia [m].Tabela 20.2: Valores seletivos de forga na mudanga da distancia incremental de 0,1 mm.
Figure img0207
Figure img0208
 1 Valor da forga em uma distancia de 2,0825 mm.Tabela 20.3: Valores seletivos de forga na mudanga da distancia incremental de 0,1 mm.
Figure img0209
Figure img0210
  EXEMPLO 21: Teste de Indentapao. No Exemplo 21, os comprimidos correspondentes aos Exemplos 16.1 (60 mg Oxicodona HCI) e 16.2 (80 mg oxicodona HCL) e os comprimidos OxyContin™ 60 mg e OxyContin™ 80 mg comercial foram submetidos a um teste de indentapao com um Analisador de Textura para quantificar a resistencia do comprimido.
[00387] Os testes de indentapao foram feitos como descritos no Exemplo 20.
[00388] Os resultados sao apresentados na Tabela 21 e nas Figures 34 e 35.Tabela 21: Valores seletivos de forpa na mudanpa da distancia incremental de 0,1 mm
Figure img0211
Figure img0212
 EXEMPLO COMPARATIVO 22 No Exemplo Comparative 22, foram preparados cinco diferentes comprimidos de 150 mg (Exemplos 22.1 a 22.5) incluindo de 10, 15, 20, 30 e 40 mg de oxicodona HCI usando as composigoes descritas no Exemplo 13, e atualizando o processo de fabricaCAO do Exemplo 13 na medida em que os comprimidos eram submetidos a etapa de molda- gem em vez de a etapa de cura.ComposiQoes:
Figure img0213
[00389] As etapas para o procedimento da fabricapao dos comprimidos foram:1. Um misturador Patterson Kelly “V” (com barra I) - 16 quartos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 14 do oxido de polietileno WSR 301Cloridrato de oxicodonaRestante do oxido de polietileno WSR 3012. Na etapa 1, os materiais foram misturados por 5 minutos com a barra I presente.3. O estearato de magnesio foi carregado no misturador “V”.4. Na etapa 3, os materiais foram misturados por 1 minuto sem a barra I presente.5. Na etapa 4, a mistura foi carregada em uma bolsa plastica.6. Na etapa 5, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos de 8 postos a 35,000 tph de velocidade usando ferramental concavo (em relevo), redondo 9/32 polegadas padrao.7. Na etapa 6, os comprimidos foram moldados em uma prensa Spe- cac com temperatura controlada. Os comprimidos prensados da etapa 6 foram colocados entre duas placas aquecidas com pre-aquecimento ate 120°C recebendo entao compressao ajustada em 1000 kg e man- tida por 3 minutos. Os comprimidos fundidos foram resfriados ate a temperatura ambiente antes da medicao de densidade.
[00390] A medicao de densidade foi feita como segue:
[00391] A densidade dos comprimidos, antes e depois da etapa de moldagem, foi determinada pelo principio de Arquimedes, usando uma balanga Mettler Toledo de carregamento superior Modelo # AB 135- S/FACT, Serie # 1127430072 e um kit para a determinacao de densidade 33360, de acordo com o seguinte procedimento:1. Ajustar a balanga Mettler Toledo com o Kit para a Determinacao de Densidade.2. Encher um bequer dimensionado adequadamente (200 ml) com hexano.3. Pesar o comprimido ao ar e registrar o peso como Peso A.4. Transferir este comprimido para a mola inferior com o bequer cheio de hexano.5. Determinar o peso do comprimido em hexano e registrar o peso como Peso B.6. Fazer o calculo da densidade de acordo com a equacao
Figure img0214
 p = Densidade do comprimidoA: Peso do comprimido no arB: Peso do comprimido quando imerso em liquidopo = Densidade do liquido em dada temperatura (densidade do hexano a 20°C = 0,660 g/ml (Indice Merck).7. Registrar a densidade.
[00392] Os valores relatados de densidade sao os valores medios de 3 comprimidos e todos se referem a comprimidos nao revestidos.
[00393] Os resultados sao apresentados na Tabela 22.1.Tabela 22.1
Figure img0215
O valor da densidade e um valor medio de 3 comprimidos medidos; 2 A densidade do “comprimido nao moldado” corresponde a densidade dos “comprimidos nao curados” dos Exemplos 13.1 a 13.5; 3 A alteraoao de densidade apos a moldagem corresponde a alteraoao de densidade observa- da em % dos comprimidos moldados em comparaCAO com os comprimidos nao moldados. EXEMPLO 23 No Exemplo 23, comprimidos de 154,5 mg incluindo 30 mg de Hidromorfona HCI foram preparados usando oxido de polietileno de alto peso molecular.Composicao:
Figure img0216
[00394] As etapas para o procedimento da fabricacao dos comprimidos foram:1. Um misturador PK V (com barra I) - 16 quartos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente metade do Oxido de polietileno 301.Hidromorfona HCIRestante do oxido de polietileno 3012. Na etapa 1, os materiais foram misturados por 5 minutos com a barra intensificadora ligada (ON).3. O estearato de magnesio foi carregado no misturador PK V.4. Na etapa 3, os materiais foram misturados por 1 minuto com a barra intensificadora desligada (OFF).5. Na etapa 4, a mistura foi carregada em uma bolsa plastica (Nota: foram feitas duas misturas de 5 kg para produzir 10 kg disponiveis para compressao).6. Na etapa 5, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa rotativa de comprimidos com 8 postos usando ferramental con- cavo (em relevo), redondo 9/32 polegadas padrao a 35.000 a 40.800 tph de velocidade usando forpa de compressao de 5-8 kN.7. Na etapa 6, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Compu-Lab de 24 polegadas com carga do tanque de 9,068 kg.8. A velocidade do tanque foi ajustada em 10 rpm e o leito de comprimidos foi aquecido estabelecendo a temperatura do ar de entrada para obter uma temperatura de descarga de aproximadamente 72°C. O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando a temperatura de descarga alcanpou 72 IC. Os comprimi dos foram curados na temperatura desejada de descarga por 1 hora. Foram coleta- das amostras de comprimidos depois de 30 minutos de cura.9. Depois de 1 hora de cura na temperatura desejada de descarga de 72°C, a temperatura de entrada foi ajustada em 90°C para aumentar a temperatura de descarga (a temperatura do leito).10. Depois de 10 minutos de aquecimento crescente, a temperatura de descarga alcanqou 82°C. O comprimido continuou mantendo bom fluxo e bom movimento do leito. Nao houve caso de aderencia.11. A temperatura de entrada foi ajustada em 22°C para iniciar o resfriamento. Durante o periodo de resfriamento (ate uma temperatura de descarga de 42°C), nao houve aderencias ou aglomeraCAO dos comprimidos.12. Na etapa 11, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Compu-Lab de 24 polegadas com carga do tanque de 8,835 kg.13. O leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura do ar de entrada em 55°C. O revestimento de filme foi iniciado quando a temperatura de descarga aproximou-se de 42°C e continuou ate que o ganho desejado de peso de 3% tivesse sido alcanqado. 14. O revestimento de filme foi feito com um indice de nebulizacao de 40-45 g/min, fluxo de ar desejado de 350 cfm e velocidade do tanque com inicio em 10 rpm e aumentada ate 15 rpm. Apos o termino do revestimento a velocidade do tanque foi ajustada em 3,5 rpm e os comprimidos foram deixados resfriar.15. Os comprimidos foram descarregados.
[00395] Os testes in vitro incluindo dissolucao, ensaio e teste de uniformidade de teor foram feitos como a seguir:
[00396] Os comprimidos curados por 30 minutos (nao revestidos) foram testados in vitro usando o Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37,0°C. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico (pH 3,0) com deteccao UV em 220 nm. Os pontos no tempo de amostra inclu- em 1,0; 2,0; 4,0; 8,0 e 12,0 horas.
[00397] Os comprimidos curados por 30 minutos (nao revestidos) foram submetidos ao teste ensaio. O cloridrato de oxicodona foi extra- ido de dois conjuntos de dez comprimidos cada com 900 mL de uma mistura 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) sob constante agitaCAO magnetica em um frasco volumetrico de 1000 mL ate a dispersao completa de todos os comprimidos ou por uma noite. As soluqoes de amostras foram diluidas e analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 pm mantida a 60 <C usando uma fase movel que consiste de acetonitrila e tampao de fosfato de potas- sio monobasico em pH 3,0 com detecCAO UV em 280 nm.
[00398] Os comprimidos curados por 30 minutos (nao revestidos) foram submetidos ao teste de uniformidade de teor. O cloridrato de oxicodona foi extraido de dez comprimidos em separado, cada qual com 90 ml_ de uma mistura 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) sob constants agitapao magnetica em um frasco volumetrico de 100 ml_ ate que os comprimidos fossem totalmente disperses ou por uma noite. As soluqoes de amostras foram diluidas e analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase re- versa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dCi8 3,0 x 250 mm, 5 pm mantida em 60 C usando uma fase movel que consists de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico a pH 3,0 com detecCAO UV em 280 nm.
[00399] Os resultados sao apresentados na Tabela 23.Tabela 23
Figure img0217
1 relative ao valor declarado no rotulo de oxicodona HCI. EXEMPLO24 No Exemplo 24, foram preparados comprimidos de 150 mg incluindo 2 mg Hidromorfona HCI usando oxido de polietileno de alto peso molecular.Composicao:
Figure img0218
[00400] As etapas para o procedimento da fabricaCAO dos comprimidos foram:1. Um misturador PK V (com barra I) - 4 quartos foi carregado na seguinte ordem:Aproximadamente 600g do Oxido de polietileno 301.Hidromorfona HCIAproximadamente 600g do Oxido de polietileno 301.2. Na etapa 1, os materials foram misturados por 2 minutos com a barra I presente (ON) e entao descarregados.3. Um misturador PK V (com barra I) - 16 quartos foi carregado na seguinte ordem:
[00401] Aproximadamente metade do restante do oxido de polietileno 301.
[00402] Material pre-misturado (da etapa 2)Restante do oxido de polietileno 301.4. Na etapa 3, os materials foram misturados por 5 minutos com a pre- senqa da barra intensificadora (ON).5. O estearato de magnesio foi carregado no misturador PK V.6. Na etapa 5, os materiais foram misturados por 1 minuto sem a pre- senga da barra intensificadora (OFF).7. Na etapa 6, a mistura foi carregada em uma bolsa plastica (Nota: foram feitas duas misturas de 5 kg para fornecer 10 kg disponiveis para compressao).8. Na etapa 7, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa rotativa de comprimidos de 8 postos usando ferramental concave (em relevo), redondo 9/32 polegadas padrao a 40.800 tph de velocidade usando forga de compressao de 2 kN.9. Na etapa 8, os comprimidos foram carregados em um tanque de revestimento Compu-Lab de 24 polegadas com carga do tanque de 9,146 kg.10. A velocidade do tanque foi ajustada em 10 rpm e o leito de com-primidos foi aquecido ajustando a temperatura de entrada do ar para obter uma temperatura de descarga de aproximadamente 72°C. O ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando a temperatura de descarga alcangou 72 “C. Os com primidos foram curados na temperatura desejada de descarga por 1 hora. As amostras de comprimido foram coletadas apos 30 minutos de cura.11. A velocidade do tanque foi aumentada para 15 rpm quando a temperatura de descarga atingiu 72°C.12. Apos 1 hora de cura na temperatura desejada de descarga, a temperatura de entrada foi ajustada em 22°C para iniciar o resfriamento. Apos 3 minutos de resfriamento, o leito de comprimidos formou uma massa de grandes aglomerados de comprimidos. Nao foi possivel o revestimento.13. Os comprimidos foram descarregados.
[00403] E suposto que a aglomeracao dos comprimidos possa ser evitada, por exemplo, aumentando a velocidade do tanque, com o uso do estearato de magnesio como agente antiaderente, ou aplicando um sub-revestimento antes da cura.
[00404] Os testes in vitro incluindo os testes de dissolucao, ensaio e de uniformidade de teor foram feitos como a seguir:
[00405] Os comprimidos curados por 30 minutos (nao revestidos) foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37,0°c. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempe- nho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico (pH 3,0) com deteccao UV em 220 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 1,0; 2,0; 4,0; 8,0 e 12,0 horas.
[00406] Os comprimidos curados por 30 minutos (nao revestidos) foram submetidos ao teste ensaio. O cloridrato de oxicodona foi extrai- do de dois conjuntos de dez comprimidos cada um com 900 mL de uma mistura 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) sob constante agitacao magnetica em um frasco volumetrico de 1000 mL ate a dispersao completa de todos os comprimidos ou por uma noite. As solugdes de amostras foram diluidas e analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 p,m mantida a 60 “C usando uma fase movel que consiste de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico em pH 3,0 com deteccao UV em 280 nm.
[00407] Os comprimidos curados por 30 minutos (nao revestidos) foram submetidos ao teste de uniformidade de teor. O cloridrato de oxicodona foi extra (do de dez comprimidos separados cada um com 90 mL de uma mistura 1:2 de acetonitrila e fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) sob constante agitacao magnetica em um frasco volumetrico de 100 mL ate que os comprimidos estivessem totalmente dis- persos ou por uma noite. As soluqoes de amostras foram diluidas e analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase re- versa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dCi8 3,0 x 250 mm, 5 pm mantida a 60 ID usando uma fase movel que consiste de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio monobasico em pH 3,0 com detecCAO UV em 280 nm.
[00408] Os resultados sao apresentados na Tabela 24.Tabela 24
Figure img0219
1 relative ao valor declarado no rotulo de oxicodona HCI. EXEMPLO 25 No Exemplo 25, foram preparados dois comprimidos diferentes de 400 mg incluindo 60 mg (Exemplo 25.1 e 25.2) e 80 mg (Exemplos 25.3 e 25.4) de oxicodona HCI usando oxido de polietileno de alto peso molecular e oxido de polietileno de baixo peso molecular. Dois lotes de 100 kg foram preparados para cada formulacao.
Figure img0220
Figure img0221
[00409] As etapas para o procedimento da fabricacao dos comprimidos foram:1. O estearato de magnesio foi passado em uma Peneira Swe-co equipada com uma tela de 20 mesh, para um recipiente adequado em separado.2. Um misturador Gemco “V” (com barra I) - 10 pes cubicos foi carregado na seguinte ordem:
[00410] Aproximadamente 14 do oxido de polietileno WSR 301
[00411] Cloridrato de oxicodona
[00412] Oxido de polietileno WSR N10
[00413] Restante do oxido de polietileno WSR 3013. Na etapa 2, os materials foram misturados por 10 minutos com a barra I presente.4. O estearato de magnesio foi carregado no misturador Gemco “V”.5. Na etapa 4, os materials foram misturados por 2 minutos sem a barra I presente.6. Na etapa 5, a mistura foi carregada em um recipiente limpo, tarado e de apo inoxidavel.7. Na etapa 6, a mistura foi comprimida ate o peso desejado em uma prensa de comprimidos com 40 postos a 124.000 tph usando ferramen- tal concavo (em relevo), redondo 13/32 polegadas padrao.8. Na etapa 7, os comprimidos foram carregados em um tanque de re-vestimento Accela-Coat de 48 polegadas com carga de 91,440 kg (Exemplo 25.1), 96,307 kg (Exemplo 25.2), 95,568 kg (Exemplo 25.3) e 98,924 kg (Exemplo 25.4).9. A velocidade do tanque foi ajustada em 6 a 10 rpm e o leito de com-primidos foi aquecido usando uma temperatura do ar de descarga ate a temperatura desejada de entrada de 55°C. Foi iniciado o revestimento com filme uma vez a temperatura de descarga tendo se aproximado de 40°C e continuando por 10, 15 ou 16 minutos. O revestimento de filme inicial foi feito para prover um “sobre-revestimento” para os comprimidos funcionando como um agente antiaderente durante o processo de cura.10. Depois do termino do “sobre-revestimento”, o leito de comprimidos foi aquecido ajustando a temperatura do ar de descarga para obter uma temperatura desejada de entrada do ar de 75°C (Exemplos 25.1 e 25.3) ou obter uma temperatura desejada de descarga de 78°C (Exemplos 25.2 e 25.4). Os comprimidos foram curados na temperatura desejada por 65 minutos (Exemplo 25.1), 52 minutos (Exemplo 25.2), 80 minutos (Exemplo 25.3) e 55 minutos (Exemplo 25.4). Nos Exemplos 25.1 e 25.3, o ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 1) foi iniciado quando a temperatura de entrada alcangou a temperatura desejada de entrada. Nos Exemplos 25.2 e 25.4, o ponto de inicio de cura (como descrito pelo metodo 2) foi iniciado quando a temperatura de descarga alcangou a temperatura desejada de descarga. O perfil de temperaturas dos processes de cura dos Exemplos 25.1 a 25.4 e apresentado nas Tabelas 25.1.1 a 25.4.1.11. Durante o processo de cura, a velocidade do tanque foi aumentada de 7 para 9 rpm (Exemplos 25.1 e 25.3) e de 10 para 12 rpm (Exemplos 25.2 e 25.4). Nos exemplos 25.1 a 25.4, foram adicionadas 20 g de estearato de magnesio como agente antiaderente. O leito de comprimidos foi resfriado ajustando-se a temperatura de descarga em 30°C.12. Apos o resfriamento, o leito de comprimidos foi aquecido usando um ajuste de entrada de 53°C. O revestimento de filme foi iniciado quando a temperatura de descarga alcangou aproximadamente 39°C continuando ate que o ganho desejado de peso de 4% tivesse sido alcanqado.13. Apos terminado o revestimento de filme, o leito de comprimidos foi resfriado ajustando a temperatura de descarga em 27°C. O leito de comprimidos foi resfriado ate ser alcangada uma temperatura de descarga de 30°C ou menos.14. Os comprimidos foram descarregados.
[00414] Os testes in vitro incluindo os testes de resistencia ao rom- pimento foram feitos como a seguir.
[00415] Os comprimidos curados e revestidos foram testados in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C. As amostras foram analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) em coluna Waters Atlantis dC18 3,0 x 150 mm, 3pm, usando uma fase movel que consiste de uma mistura de acetonitrila e tampao de fosfato de potassio nao basico (pH 3,0) com detecCAO UV de 230 nm. Os pontos no tempo de amostra incluem 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0 e 12,0 horas.
[00416] Os comprimidos nao curados foram submetidos ao teste de resistencia ao rompimento aplicando uma forqa maxima de 196 Newtons usando um Equipamento Schleuniger 2E /106 para avaliar a resistencia ao rompimento do comprimido.
[00417] Os resultados sao apresentados na Tabelas 25.1.2 a 25.4.2Tabela 25.1.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 25.1.
Figure img0222
Figure img0223
 1 determinado de acordo com o metodo 1, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura medida na descarga.Tabela 25.1.2
Figure img0224
Tabela 25.2.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 25.2
Figure img0225
Figure img0226
 1 determinado de acordo com o metodo 1, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura medida na descarga.Tabela 25.2.2
Figure img0227
Figure img0228
 Tabela 25.3.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 25.3
Figure img0229
Figure img0230
 1 determinado de acordo com o metodo 1, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura medida na descarga.Tabela 25.3.2
Figure img0231
Tabela 25.4.1: Perfil de temperatura do processo de cura do Ex. 25.4.
Figure img0232
Figure img0233
 1 determinado de acordo com o metodo 2, 2 temperatura medida na entrada;3 temperatura medida na descarga.Tabela 25.4.2
Figure img0234
Figure img0235
 Tabela 25.5
Figure img0236
1 A densidade foi medida como descrito para o Exemplo 13. O valor da densidade e um valor medio de 3 comprimidos medidos;2 A alteracao de densidade apos a cura corresponde a alteraCAO observada de densidade em % dos comprimidos curados por 60 min em comparacao com os comprimidos nao curados.
EXEMPLO 26
[00418] No Exemplo 26, foi feito um estudo cruzado de 4 vias de quatro penodos de tratamento, randomizado, rotulo aberto e dose uni- ca em individuos humanos higidos para avaliar as caractensticas far- macocineticas e biodisponibilidade relativa de tres formulapoes de oxicodona resistentes a violapao (comprimidos de 10 mg de oxicodona HCI dos Exemplos 7.1 a 7.3 referentes a formulapao comercial de OxyContin® (10 mg), nos estados em jejum e alimentado.
[00419] Os tratamentos do estudo foram os seguintes: Tratamentos de teste:• Tratamento 1A: 1x Comprimido de Oxicodona HCI 10 mg do Exemplo 7.3 (Formulapao 1A) administrado nos estados em jejum ou alimentado.• Tratamento 1B: 1x Comprimido de Oxicodona HCI 10 mg do Exemplo 7.2 (Formulapao 1B) administrado nos estados em jejum ou alimentado.• Tratamento 1C: 1x Comprimido de Oxicodona HCI 10 mg do Exemplo 7.1 (Formulapao 1C) administrado nos estados em jejum ou alimentado. Tratamento de referenda: • Tratamento OC: 1x Comprimido de OxyContin® 10 mg administrado nos estados em jejum ou alimentado.
[00420] Os tratamentos foram individualmente administrados por via oral com 8 oz. (240 mL) de agua como dose unica nos estados em jejum ou alimentado.
[00421] Como este estudo foi realizado em individuos humanos higidos, o antagonista opioide cloridrato de naltrexona foi administrado para minimizar os eventos adversos relacionados com o opioide.
Selecao de individuos
[00422] Procedimentos de triagem
[00423] Foram feitos os seguintes procedimentos de triagem para todos os individuos potenciais na visita de triagem realizada em 28 di- as antes da administrapao da primeira dose:- Consentimento livre e esclarecido.- Dados de peso, altura, indice de massa corporal (IMC) e demografi- cos.- Avaliapao dos criterios de inclusao/exclusao.- Historico medico e de medicapoes, incluindo medicapoes concomi- tantes.- Sinais vitais - pressao arterial, frequencia respiratoria, temperatura oral e pulso (apos estar sentado por aproximadamente 5 minutos) e pressao arterial e pulso apos ficar em pe por aproximadamente 2 minutos - e oximetria do pulso (SPO2), incluindo a pergunta “Como se sentec”.- Exame fisico de rotina (tambem pode ser feito na Apresentapao do Periodo 1).- Avaliapdes clinicas laboratoriais (incluindo bioquimica, hematologia e urinalise [UA]).- eletrocardiograma (ECG) de 12 derivapoes.- Triagens de hepatite (incluindo o antigeno de superficie da hepatite B [HBsAg], o anticorpo de superficie da hepatite B [HBsAb], anticorpo da hepatite C [anti-HCV]) e drogas de abuso selecionadas.- Teste serico de gravidez (somente mulheres).- Teste de hormonio foliculo estimulante serico (FSH) (somente para mulheres na pos-menopausa).Criterios de inclusao
[00424] Os individuos que atenderam os seguintes criterios foram incluidos no estudo.- Homens e mulheres com idades entre 18 e 50, inclusive.- Peso corporal variando entre 50 a 100 kg (110 a 220 lbs) e IMC >18 e <34 (kg/m2).- Higidos e isentos de achados anormais significativos como indicado pelo historico medico, exames fisicos, sinais vitais e ECG.- As mulheres em idade fertil devem estar usando um metodo adequa- do e confiavel de contracepcao (por ex., barreira com espuma ou ge- leia adicional espermicida, dispositive intra-uterino, contracepcao hormonal (somente contraceptivos hormonais nao sao aceitaveis). As mulheres na pos-menopausa devem estar nesta condicao > 1 ano e te- rem FSH serico elevado.- Que desejarem comer todos os alimentos fornecidos durante o estudo.Criterios de exclusao
[00425] Os seguintes criterios excluiram individuos potenciais do estudo.- Mulheres gravidas (teste de gonadotropina coridnica humana positive) ou que estiverem amamentando.- Qualquer historico ou atual abuse de drogas ou de alcool nos ultimos 5 anos.- Historico ou quaisquer condigoes atuais que possam interferir na ab- sorcao, distribuicao, metabolismo ou excrecao do medicamento.- Uso de medicacao contendo opioide nos ultimos 30 dias.- Historico de conhecida sensibilidade a oxicodona, naltrexona ou compostos relacionados.- Qualquer historico de nauseas ou de emese frequentes, independen- te da etiologia.- Qualquer historico de convulsoes ou traumas cranianos com suas sequelas presentes.- Participacao em estudo clinico com medicamentos nos 30 dias que precedem a dose inicial deste estudo.- Qualquer doenga significativa nos 30 dias que precedem a dose ini- cial deste estudo.- Uso de qualquer medicamento incluindo terapia de reposipao do hormonio da tireoide (a contraceppao hormonal e permitida), vitami- nas, suplementos minerals e/ou herbais nos 7 dias anteriores a dose inicial.- Recusa de se abster de alimentapao pelas 10 horas que antecedem e de 4 horas apos a administrapao dos medicamentos em estudo e de se abster de cafeina ou xantina totalmente em cada confinamento.- Consumo de bebidas alcoolicas nas 48 (quarenta e oito) horas da administrapao inicial do medicamento em estudo (Dia 1) ou a qualquer momento apos a administrapao inicial do medicamento em estudo.- Historico de fumo ou de produtos de nicotina nos 45 dias da administrapao do medicamento em estudo ou um exame positive de cotinina na urina.- Sangue ou seus produtos doados em 30 dias antes da administrapao dos medicamentos em estudo ou em qualquer momento durante o estudo, exceto como exigido por este protocolo.- Resultados positives na triagem de drogas na urina, triagem de alcool na apresentapao em cada periodo e HBsAg, HBsAb (a menos que imunizado), anti-HCV.- Teste de desafio positive ao Naloxona HCI.- Presenpa da Smdrome de Gilbert ou de quaisquer anormalidades hepatobiliares conhecidas.- O Investigador julgar que o individuo nao seja adequado por moti- vo(s) nao informados especificamente nos criterios de exclusao.
[00426] Os individuos que atenderam todos os criterios de inclusao e nenhum dos criterios de exclusao foram randomizados no estudo. Previu-se que aproximadamente 34 individuos seriam randomizados, com 30 individuos necessaries para completar o estudo. Qualquer individuo que descontinuasse no estudo poderia ser substituido.
[00427] Os individuos foram indicados pela programacao de aloca- cao randomica (RAS) em uma proporcao de 2:1 para os estados em jejum ou alimentado, com vinte individuos sendo randomizados para o estado em jejum e 10 individuos sendo randomizados para o estado alimentado.
Procedimentos de Apresentacao
[00428] No Dia -1 do Periodo 1, os individuos foram admitidos no centra de estudo e receberam um teste de desafio de Naloxona HCI. Os resultados do teste deviam ser negativos para os individuos que conti- nuariam no estudo. Os sinais vitais e SPO2 foram medidos antes e apos o teste de Naloxona HCI.
[00429] Tambem foram realizados os procedimentos a seguir para todos os individuos na Apresentacao em cada periodo:- Verificacao dos criterios de inclusao/exclusao, incluindo verificacao da disposicao em atender os criterios de restricao de cafeina e xanti- na.- Exame fisico de rotina somente na Apresentacao do Periodo 1 (caso nao realizado na Triagem).- Sinais vitais - pressao arterial, frequencia respiratoria e pulso (apos estar sentado por aproximadamente 5 minutos) — e SPO2, incluindo a pergunta “Como se sente”c- Triagem de alcool (pelo teste de analise de halito), cotinina e medi- camentos selecionados de abuso.- Teste de gravidez de urina (para todas as mulheres).- Verificacao do historico de medicagoes e historico clinico.- Monitoracao e registro da medicacao concomitante.- Monitoracao e registro de Eventos Adversos.
[00430] Para os individuos que continuarem participando no estudo, os resultados da triagem de drogas (incluindo alcool e cotinina) devem estar disponiveis e negativos antes das administragbes. Alem disso, a conformidade continuada com a medicapao concomitante e demais res- tripoes foi verificada na Apresentapao e em todo o estudo na docu- mentapao fonte adequada.
[00431] Antes da primeira dose no Periodo 1, os individuos foram randomizados para uma sequencia de tratamento em que os tratamentos de teste e de referenda sao recebidos em ordem especificada. A sequencia do tratamento de acordo com a programapao de alocapao randomica (RAS) foi preparada por um bioestatistico nao envolvido na avaliapao dos resultados do estudo. A randomizapao foi usada neste estudo para ampliar a validade das comparapoes estatisticas entre tra-tamentos.
[00432] As sequencias do tratamento deste estudo estao apresen- tadas na Tabela 26.1:Tabela 26.1.
Figure img0237
Figure img0238
Procedimentos do Estudo
[00433] O estudo teve quatro periodos, cada qual com administrapao de dose unica. Houve um periodo de adaptapao de sete dias entre as administrapoes das doses em cada periodo de estudo. Em cada periodo, os individuos foram confinados no centra de estudo a partir do dia anterior a administrapao dos medicamentos em estudo por 48 horas apos a administrapao das medicapoes do estudo, retornando ao centra de estudo para procedimentos de 72 horas.
[00434] Em cada periodo do estudo, os individuos receberam uma das formulagoes (10 mg) da oxicodona de teste ou os comprimidos de OxyContin® 10 mg (OC) com 240 mL de agua, apos um jejum noturno de 10 horas (para os tratamentos em jejum). Os individuos que recebe- ram os tratamentos em jejum continuaram em jejum alimentar por 4 horas apos a administracao. Os individuos que receberam os tratamentos com alimentos iniciaram a refeicao padrao (cafe da manha com alto teor de gorduras da FDA) 30 minutos antes da administracao do medicamento. Os individuos receberam as doses 30 minutos apos o inicio da refeicao nao sendo permitido nenhum outro alimento por pelo menos 4 horas pos-dose.
[00435] Os individuos receberam comprimidos de naltrexona HCI 50 mg em -12, 0, 12, 24 e 36 horas com relacao a cada formulacao de teste ou administracao de OxyContin®.
[00436] Os individuos estavam nas posigoes sentada ou em pe ao receberem suas doses da medicacao do estudo. Os individuos perma- neceram na posicao em pe por pelo menos 4 horas.
[00437] A amostragem clinica laboratorial foi precedida de um jejum (isto e, pelo menos 10 horas) de alimentos (nao incluindo agua). O jejum nao foi necessario nos dias de nao dosagem do estudo.
[00438] Durante o estudo, foram registrados os eventos adversos e as medicagoes concomitantes, sendo monitorados os sinais vitais (incluindo pressao arterial, temperatura corporal, pulso e frequencia respirator! a) e SPO2.
[00439] Foram coletadas amostras de sangue para a determinacao das concentragoes de oxicodona plasmatica de cada individuo na predose e em 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 28; 32; 36; 48 e 72 horas pos-dose em cada periodo.
[00440] Para cada amostra, foram coletados 6 mL de sangue venoso por meio de um cateter permanente e/ou por venopuntura direta em tubes contendo anticoagulants K2EDTA (coleta de 6 mL em tubos de coleta evacuados K2EDTA Vacutainer®). As concentrapoes plasmaticas de oxicodona foram quantificadas por um metodo validado espectrometrico de massa tandem associado a cromatografia liquida.
Procedimentos para a Conclusao do Estudo
[00441] Os seguintes procedimentos foram feitos na clinica para todos os individuos no Final do Estudo (Conclusao do Estudo) ou na descontinuapao do estudo:- Avaliapao das medicapoes concomitantes.- Sinais vitais e SPO2, incluindo a pergunta “Como se sente”c.- Exame fisico.- ECG de 12 derivapoes.- Avaliapdes clmicas laboratoriais (incluindo bioquimica [em jejum por pelo menos 10 horas], hematologia e urinalise).- Avaliapao dos eventos adversos.- Teste serico de gravidez (somente para mulheres).
[00442] Os resultados deste estudo estao mostrados nas Tabelas 26.2 a 26.5.Tabela 26.2: Dados metricos da farmacocinetica plasmatica media. Tratamentos 1A, 1B, 1C e OC (estado alimentado)
Figure img0239
Figure img0240
Figure img0241
  NA = Nao se aplica.Tabela 26.3: Dados metricos da farmacocinetica plasmatica media.Tratamentos 1A, 1B, 1C e OC (estado em jejum)
Figure img0242
Figure img0243
Figure img0244
 NA = Nao se aplica.Tabela 26.4:Resultados Estatisticos da Metrica Farmacocinetica da Oxicodona: Bi- odisponibilidade Exemplo 7.1 a 7.3 Comprimidos Referentes a OxyContin® 10 mg no Estado Alimentado (PopulaCAO: Analise Completa)
Figure img0245
Figure img0246
 a Media dos minimos quadrados de ANOVA. Medias metricas do loga- ritmo natural (In) calculadas pela transformapao das medias In de volta para a escala linear, isto e, media geometrica; Razao das medias metricas para metrica transformada para In (expressa em porcentagem). Razao transformada de In de volta para a escala linear (teste = Tratamento 1A, 1B, 1C; referenda = Tratamento OC); b 90% do intervalo de confianpa da razao da media metrica (expressa em porcentagem). Li- mites de confianpa transformados Ln transformados de volta para a escala linear.Tabela 26.5:Resultados Estatisticos da Metrica Farmacocinetica da Oxicodona: Bi- odisponibilidade dos Comprimidos do Exemplo 7.1 a 7.3 Referentes a OxyContin® 10 mg no Estado em Jejum (Populapao: Analise Completa).
Figure img0247
a Media dos minimos quadrados de ANOVA. Medias metricas do loga-ritmo natural log (In) calculadas pela transformapao das medias In de volta para a escala linear, isto e, media geometrica; Razao das medias metricas para metrica transformada para In (expressa em porcenta- gem). Razao transformada de In de volta para a escala linear (teste = Tratamento 1A, 1B, 1C; referencia = Tratamento OC);b 90% do interva- lo de confianpa da razao da media metrica (expressa em porcentagem). Limites de confianpa transformados Ln transformados de volta para a escala linear.
EXEMPLO 27
[00443] No Exemplo 27, os comprimidos de oxicodona HCI do Exemplo 7.2 e dos Exemplos 14.2 a 14.5 contendo 10, 15, 20, 30 e 40 mg de oxicodona HCI respectivamente, foram submetidos a varios testes de resistencia a violapao, usando forpa mecanica e extrapao quimica para avaliar suas resistencias a manipulapao fisica e quimica.
[00444] Os resultados dos testes sao comparados com os dados de controle, definidos como porcentual do Principio Ativo Farmaceutico (API) liberado em comprimidos intactos apos dissolupao in vitro em fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) por 45 minutos. Este comparador foi escolhido como ponto de referencia para aproximar a quantidade de API presente no corpo (apos 45 min) quando o produto e ingerido como recomendado. Os resultados disponiveis da atual formulapao comercializada, OxyContin™, sao tambem apresentados para comparapao.
[00445] Foram fabricadas cinco potencias diferentes de comprimidos (10, 15, 20, 30 e 40 mg de oxicodona HCI, correspondentes ao Exemplo 7.2 e aos Exemplos 14.2 a 14.5). Todas as potencias dos comprimidos tern cerca do mesmo tamanho e peso, portanto todos os testes foram feitos nas potencias entre parenteses, com o menor indice API para excipiente (10 mg, Exemplo 7.2) e o maior indice API para excipiente (40 mg, Exemplo 14.5). Alem disso, o teste de nivel 1 foi feito nas potencias intermediarias de comprimidos (15, 20 e 30 mg, Exemplos 14.2, 14.3 e 14.4) para avaliar a resistencia a manipulaCAO fisica e a subsequente extraCAO quimica, ao usar um almofariz e pisti- lo. Nao foram feitos outros testes com esses comprimidos, ja que mai- ores niveis de testes empregam moinho de cafe, que resulta em distri- buiqbes similares de tamanhos de particulas e similares quantidades de API extraido para os comprimidos triturados entre parenteses (Exemplos 7.2 e 14.5).
[00446] As tecnicas experimentais usadas para esses testes foram projetadas para proporcionar procedimentos para a simulaCAO e avalia- CAO dos metodos comuns de abuso. Foram definidos amplamente qua- tro niveis de resistencia a violaCAO para proporcionar uma aproxima- CAO do nivel relative de resistencia a violaCAO. Foram consideradas varias abordagens de violaCAO; estas incluem forqa mecanica (aplica- das para danificar o produto medicamentoso), disponibilidade e toxici- dade de solventes de extraCAO, duraCAO da extraCAO e tratamento ter- mico. Cada nivel maior de resistencia a violaCAO representa um au- mento no grau de dificuldade necessario para violar com sucesso o produto medicamentoso. As definiqoes dos niveis de resistencia a violaCAO, incluindo exemplos de equipamentos e reagentes estao apresen- tadas na Tabela 27.1.Tabela 27.1: Definiqoes e Exemplos de Testes
Figure img0248
Figure img0249
Figure img0250
Resultados dos testes
[00447] Dados de controle (“tornado como indicado”) e limites da especificaCAO.
[00448] Os testes de dissolucao dos comprimidos intactos dos Exemplo 7.2 e Exemplos 14.2 a 14.5 foram feitos in vitro usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C. As amostras foram coletadas em 45 minutos da dissolucao e analisadas por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC). Os resultados medios de uma analise em triplicata estao relacionados na Tabela 27.2 e comparados aos dados equivalentes dos comprimidos de OxyContin™ 10 mg.Tabela 27.2: Resultados de Controle - % API Liberada em 45 minutos.
Figure img0251
Figure img0252
 1 relativo ao valor declarado no rotulo.
[00449] Alem disso, a Tabela 27.3 contem os limites da especifica- pao da dissolucao de uma hora para cada um dos comprimidos estu- dados. Isto ilustra a faixa de liberacao aceitavel do medicamento em uma hora para todas as formulaQoes testadas neste estudo. Deve ser notado que o limite aceitavel superior da liberapao em uma hora in vitro dos comprimidos de oxicodona HCI do OxyContin 10 mg e de 49%.Tabela 27.3: Limites da Especificapao de Dissolupao (% Liberapao).
Figure img0253
Teste do Nivel 1
[00450] Os testes do nivel 1 incluiram o esmagamento com almofa- riz e pistilo e extrapao simples.Nivel 1 Resultados - Esmagamento
[00451] Apos o esmagamento em um almofariz e pistilo, foi fei- to o teste de dissolupao in vitro em triplicata para cada produto usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de flui- do gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, como acima descrito para os dados de controle. No Exemplo 7.2, os comprimidos nao puderam ser esmagados com almofariz e pistilo e, portanto a liberacao do API nao aumentou de maneira significati- va quando comparada aos resultados de controle. Apesar de difi- cil, os comprimidos dos Exemplos 14.2 a 14.5 (comprimidos de 15, 20, 30 e 40 mg) puderam ser quebrados em grandes pedagos usando um almofariz e pistilo, produzindo muito pouco ou ne- nhum pb. Essa reducao no tamanho das particulas resultou em maior liberacao do API; entretanto, o inchamento da matriz do comprimido, quando dissolvido em SGF, proporciona protecao contra a probabilidade de liberacao rapida ja que menos da metade do API foi liberada depois de 45 minutos. Os comprimidos de OxyContin™ foram facilmente reduzidos a pb usando almofariz e pistilo, resultando na liberacao da maior parte do API. A Figura 40 contem imagens representativas dos comprimidos esmagados. A Tabela 27.4 contem os resultados medios em porcentu- al de API liberado apos o esmagamento.Tabela 27.4: Resultados do Esmagamento - % API Liberado em 45 Minutos.
Figure img0254
1 relativo ao valor declarado no rotulo.
[00452] Alem disso, os comprimidos do Exemplo 14.5 nao puderam ser esmagados entre duas colheres, demonstrando a necessidade do emprego de outras ferramentas para esmagar os comprimidos. Por outro lado, os comprimidos de OxyContin™ foram facilmente esmagados entre duas colheres.Resultados do Nivel 1- Extracao Simples
[00453] No Exemplo 7.2 e nos Exemplos 14.2 a 14.5, os comprimidos foram esmagados em almofariz e pistilo e vigorosamente agitados em agitador com movimento de pulso, em angulo de 10°, por 15 minutos em varios solventes em temperatura ambiente. Como indicado an- teriormente, os comprimidos do Exemplo 7.2 nao foram afetados pelo esmagamento em almofariz e pistilo e, portanto as quantidades de extracao nao foram aumentadas. Os comprimidos dos Exemplos 14.2 a 14.5 foram esmagados usando almofariz e pistilo antes da extracao. Devido ao inchamento da matriz dos comprimidos nos solventes testados, os comprimidos esmagados permaneceram resistentes a ampla probabilidade de liberacao rapida, considerando que os comprimidos de OxyContin™ liberaram quase todo API. A Tabela 27.5 contem a quantidade media de API liberado em cada solvente.Tabela 27.5: Resultados de Extracao Simples - % API Liberado em 15 Minutos.
Figure img0255
Figure img0256
1 relativo ao valor declarado no rotulo.
[00454] Testes do Nivel 2
[00455] Os testes do nivel dois incluiram moagem, preparapao si- mulada intravenosa (IV), tratamento termico e extracao.
[00456] Resultados do Nivel 2 - Moagem
[00457] Os comprimidos do Exemplo 7.2 e do Exemplo 14.5 foram triturados em moinho de cafe Cuisanart® com laminas de apo inoxida- vel (modelo DCG-12BC) por 1 minuto. A produpao de energia do moinho de cafe (1 minuto) foi determinada como 10,5 kJ. Em triplicata, foi removido e analisado o equivalente do material a uma unidade poso- logica por teste de dissolupao usando Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gastrico simulado sem enzimas (SGF) a 37°C, como acima descrito para os dados de controle. Apos um minuto, os comprimidos do Exemplo 7.2 e do Exemplo 14.5 foram triturados em distribuipoes de tamanhos de particulas similares em ambas as potencias de comprimidos, liberando aproximadamente metade do API. Os comprimidos de OxyContin™ foram triturados em uma mistura de pedapos maiores e algum po, resultando na liberapao quase completa do API. A Tabela 27.6 contem a quantidade media de API liberado dos comprimidos triturados. Como mencionado anteriormente, os comprimidos triturados dos Exemplos 7.2 e 14.5 incham e se tornam gelatinosos. Este fendmeno da protepao contra a probabilidade de li- beracao rapida. A Figura 41 contem imagens representativas dos comprimidos triturados antes e depois da dissolucao.Tabela 27.6: Resultados da Moagem - % API Liberado em 45 Minu-tes.
Figure img0257
1 relative ao valor declarado no rotulo.
[00458] Taxa de Dissolucao Relativa In Vitro.
[00459] Para avaliar a taxa relativa de liberacao do API, foram cole- tadas amostras de dissolucao a cada cinco minutos a partir de t = 0 ate t = 40 minutos dos comprimidos triturados do Ex 7.2 (moinho de cafe) e dos comprimidos esmagados de OxyContin™ 10 mg (almofariz e pistilo). O comprimido de OxyContin™ e mais facil e efetivamente esma- gado usando um almofariz e pistilo. Apesar de aproximadamente a metade do API ser liberada dos comprimidos triturados no Exemplo 7.2 em 45 minutos, e liberada em uma taxa gradual que e caracteristi- ca de um produto de liberacao controlada. A probabilidade de liberacao rapida nao e observada. Por outro lado, a dissolucao dos comprimidos triturados de OxyContin™ resulta na completa probabilidade de liberacao rapida em 10 minutos. Isto esta ilustrado na Figura 42.
[00460] Distribuicao de Tamanho das Particulas dos Comprimidos Triturados
[00461] Os comprimidos triturados dos Exemplos 7.2 e 14.5 (moi- nho de cafe) e dos comprimidos de OxyContin™ 10 mg esmagados (almofariz e pistilo) foram analisados peneirando para avaliar a distri- buicao do tamanho das particulas do material triturado. Os comprimidos foram peneirados por 12 minutos usando vibracao. As peneiras usadas e os correspondentes tamanhos de mesh sao apresentados na Tabela 27.7. Como mostrado nos graficos de distribuiCAO do tamanho das particulas da Figura 43, 70 - 80% dos comprimidos triturados dos Exemplos 7.2 e 14.5 sao maiores que 600 pm. O grande tamanho das particulas do material triturado tern a desagradavel probabilidade de resfolego. O OxyContin™ 10 mg resultou em uma distribuiCAO muito menor do tamanho das particulas.Tabela 27.7: Tamanhos das Peneiras e o Correspondente Tamanho de Mesh.
Figure img0258
Resultados do Nivel 2- Preparacao Intravenosa Simulada
[00462] Os comprimidos dos Exemplos 7.2 e 14.5 foram triturados no moinho de cafe (como acima descrito) e colocados em uma colher. Os comprimidos de OxyContin™ 10 mg foram esmagados entre duas colheres. Foram adicionados dois mililitros de agua a cada colher para extrair ou dissolver o produto medicamentoso. Os comprimidos triturados dos Exemplos 7.2 e 14.5 se tornaram viscosos apos a adicao de agua, o que resultou em uma pequena quantidade (< 0,3 ml) do liquido podendo ser coletado em uma seringa de insulina e analisado com re- lapao ao teor de API. Foi recuperado muito pouco API. Aproximadamente um mililitro contendo metade do API foi recuperado dos comprimidos triturados de OxyContin 10 mg. A Tabela 27.8 contem os resultados da preparapao intravenosa simulada.Tabela 27.8: Resultados IV Simulados - % API Liberado.
Figure img0259
1 relativo ao valor declarado no rotulo.
[00463] Resultados do Nivel 2- Tratamento Termico
[00464] Foi tentado o tratamento termico no forno de micro-ondas; entretanto, o teste nao teve sucesso em pequenos volumes de agua. O material do comprimido triturado dos Exemplos 7.2 e 14.5 nao pode ser contido em 10 - 20 ml de agua fervente, portanto a quantidade de agua foi aumentada para 100 ml. Depois de 3 minutos em alta poten- cia em um forno de micro-ondas de 800 Watts (GE Modelo JE835), o liquido remanescente foi analisado quanto ao teor de API. Alem disso, a extraCAO em pequena quantidade de agua fervente foi avaliada por meio da adipao de 10 ml de agua fervente em um frasco contendo um comprimido triturado. O frasco foi vigorosamente agitado por 15 minutos. Como mostrado na Tabela 27.9, apos a aplicapao do tratamento termico, o comprimido triturado manteve as propriedades de liberapao controlada que evitaram a completa probabilidade de liberapao rapida. O experimento com micro-ondas nao foi feito nos comprimidos triturados de OxyContin; entretanto, apresentaram-se dados de comparacao do experimento com agua fervente.Tabela 27.9: Resultados do Tratamento Termico - % API Liberado.
Figure img0260
1 relative ao valor declarado no rotulo.
[00465] Resultados do Nivel 2- Extracao
[00466] Os comprimidos dos Exemplos 7.2 e 14.5 foram triturados em um moinho de cafe (de acordo com o metodo descrito acima) e depois agitados por 15 minutos em varios solventes em temperatura ambiente. Os comprimidos de OxyContin™ foram esmagados usando a almofariz e pistilo. A Tabela 27.10 contem a quantidade media de API liberado em cada solvente. Os comprimidos triturados permanece- ram resistentes a ampla probabilidade de liberacao rapida em varies solventes.Tabela 27.10: Resultados da Extracao - % API Liberado em 15 Mi-nutos.
Figure img0261
1 relative ao valor declarado no rotulo.
[00467] Testes do Nivel 3
[00468] Os testes do nivel 3 incluiram a extraCAO por 60 minutos em temperatura ambiente (RT) e SOlC.
[00469] Resultados do Nivel 3- Extracao Avangada (RT, 50V)
[00470] Os comprimidos dos Exemplos 7.2 e 14.5 foram triturados em um moinho de cafe (de acordo com o metodo descrito acima) e depois agitados vigorosamente por 60 minutos em varios solventes em temperatura ambiente. Alem disso, os comprimidos triturados foram extraidos em varios solventes mantidos a 500 por 6 0 minutos usando banho-maria aquecido. Foram colocadas barras de agitapao em cada frasco para agitar o liquido. Depois de uma hora de extraCAO, os com-primidos triturados retiveram algumas propriedades de liberacao con- trolada que forneceram protecao contra a total probabilidade de liberacao rapida. A extracao em temperaturas elevadas nao e significativa- mente mais efetiva devido ao aumento de solubilidade da matriz do comprimido em temperaturas mais altas na maioria dos solventes testados. Na Tabela 27.11, as quantidades liberadas pelos comprimidos dos Exemplos 7.2 e 14.5 sao comparaveis a extracao de 15 minutos dos comprimidos esmagados de OxyContin™ 10 mg.Tabela 27.11: Resultados da Extracao Avangada - % API Liberado em 60 Minutos.
Figure img0262
Figure img0263
1 relative ao valor declarado no rotulo. * Dados de OxyContin esmaga- do em 15 minutos para comparaCAO.
EXEMPLO 28
[00471] No Exemplo 28, foi feito um estudo cruzado de duas vias, dois periodos, dois tratamentos, dose unica, monocentrico, aberto e randomizado, em individuos humanos higidos para avaliar a bioequi- valencia da formulacao de oxicodona HCI (10 mg) do Exemplo 14.1 relativa a formulacao comercial OxyContin® (10 mg) no estado alimentado.
[00472] Os tratamentos do estudo foram os seguintes:Tratamento de teste: 1x comprimido do Exemplo 14.1 (10 mg oxicodona HCI).Tratamento de referenda: 1x comprimido de OxyContin® 10 mg.
[00473] Os tratamentos foram individualmente administrados por via oral com 8 oz. (240 mL) de agua como dose unica no estado alimentado.
[00474] Como este estudo foi feito com individuos humanos higidos, o antagonista opioide cloridrato de naltrexona foi administrado para minimizar os eventos adversos relacionados com o opioide.
Selecao de individuos
[00475] Os procedimentos de triagem foram feitos como os descri- tos para o Exemplo 26.
[00476] Os individuos que atenderam os criterios de inclusao des- critos para o Exemplo 26 foram inscritos no estudo. Os individuos potentials foram excluidos do estudo de acordo com os criterios de exclusao descritos para o Exemplo 26, exceto pelo item 11 dos criterios de exclusao para este estudo que se refere a “recusa de se abster de alimentos por 4 horas apos a administracao das medicagoes do estudo e se abster de cafeina ou xantina totalmente em cada confinamento.”
[00477] Os individuos que atenderam todos os criterios de inclusao e nenhum dos criterios de exclusao foram randomizados no estudo. Foi comunicado que aproximadamente 84 individuos seriam randomizados, com aproximadamente 76 individuos previstos para terminarem o estudo.
Procedi mentos de Apresentacao
[00478] Os procedimentos de apresentacao realizados no dia 1 do periodo 1 e na apresentacao em cada periodo foram feitos como des- critos no Exemplo 26. As amostras laboratoriais de pre-dose (Dia 1, Periodo 1 somente) (hematologia, bioquimica e urinalise) foram coletadas apos os sinais vitais e SPO2 terem sido medidos apos um jejum notur- no (10 horas).
[00479] Antes da primeira dose no Periodo 1, os individuos foram randomizados para uma sequencia de tratamento de acordo com a programacao de alocacao randdmica (RAS) descrita para o Exemplo 26. As sequencias do tratamento deste estudo estao apresentadas na Tabela 28.1.Tabela 28.1
Figure img0264
[00480] Os procedimentos do estudo inclu Tam dois penodos deadministracao de dose unica. Houve um periodo de adaptacao de pelo menos seis dias entre as administragoes das doses em cada periodo do estudo. Durante cada periodo, os individuos foram confinados no centro de estudo a partir do dia anterior a administracao das medica-poes do estudo ate 48 horas apos a administrapao das medicapoes do estudo, e os individuos retornaram ao centra de estudo para procedi- mentos de 72 horas.
[00481] Em cada periodo do estudo, apos um jejum noturno de 10 horas, os individuos receberam uma alimentapao padrao (cafe da ma- nha com alto teor de gorduras do FDA) 30 minutos antes da administrapao da formulapao do Exemplo 14.1 ou dos comprimidos de OxyContin® 10 mg com 240 mL de agua. Nao foi permitida alimentapao por pelo menos 4 horas pos-dose.
[00482] Os individuos receberam comprimidos de naltrexona HCI 25 mg em -12, 0 e 12 horas com relapao a formulapao do Exemplo 14.1 10 ou a administrapao de OxyContin®.
[00483] Os individuos estavam na posipao de pe ou sentada com as costas retas ao receberem suas doses da formulapao do Exemplo 14.1 ou de OxyContin®. Os individuos permaneceram em uma posipao ereta por um minimo de 4 horas.
[00484] O jejum nao foi exigido nos dias do estudo em que nao houve administrapao.
[00485] Durante o estudo, foram registrados os eventos adversos e as medicapoes concomitantes, sendo monitorados os sinais vitais (incluindo pressao arterial, temperatura corporal, pulso e frequencia respi- ratoria) e SPO2.
[00486] Foram coletadas amostras de sangue para a determinapao das concentrapdes plasmaticas de oxicodona para cada individuo na pre-dose e em 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 28; 32; 36; 48 e 72 horas pos-dose em cada periodo.
[00487] Para cada amostra, foram coletados 6 mL de sangue veno- so por meio de um cateter permanente e/ou venopuntura direta para tubos contendo anticoagulante K2EDTA. As concentrapdes plasmaticas de oxicodona foram quantificadas por um metodo validado espec- trometrico de massa tandem associado a cromatografia liquida.
[00488] Os procedimentos de termino do estudo foram realizados como descritos para o Exemplo 26.
[00489] Os resultados deste estudo estao mostrados na Tabela 28.2.Tabela 28.2: Resultados Estatisticos da Metrica Farmacocinetica da Oxicodona: Biodisponibilidade da Formulapao do Exemplo 14.1 Relativa a OxyContin® 10 mg no Estado Alimentado (Populapao: Analise Completa).
Figure img0265
a Media dos mmimos quadrados de ANOVA. Medias metricas do loga- ritmo natural log (In) calculadas pela transformapao das medias In de volta para a escala linear, ou seja, as medias geometricas.b Teste = Comprimido do Exemplo 14.1; Referenda = Comprimido de OxyContin® 10 mg.c Razao das medias metricas para metrica transformada para In (ex- pressa em porcentagem). Razao transformada de In de volta para a escala linear.d 90% do intervalo de confianpa da razao da media metrica (expressa em porcentagem). Limites de confianpa transformados Ln transforma- dos de volta para a escala linear.
[00490] Os resultados mostram que os comprimidos do Exemplo14.1 sao bioequivalentes aos comprimidos de OxyContin® 10 mg no estado alimentado.
EXEMPLO 29
[00491] No Exemplo 29, foi feito um estudo cruzado de duas vias, dois penodos, dois tratamentos, dose unica, monocentrico, aberto e randomizado, em individuos humanos higidos para avaliar a bioequi- valencia da formulacao de oxicodona HCI (10 mg) do Exemplo 14.1 relativa a formulacao comercial OxyContin® (10 mg) no estado em jejum.
[00492] Os tratamentos do estudo foram os seguintes:Tratamento de teste: 1x comprimidos do Exemplo 14.1 (10 mg oxicodona HCI).Tratamento de referenda: 1x comprimido de OxyContin® 10 mg.
[00493] Os tratamentos foram individualmente administrados por via oral com 8 oz. (240 mL) de agua em dose unica no estado em jejum.
[00494] Como este estudo foi feito com individuos humanos higidos, o antagonists opioide cloridrato de naltrexona foi administrado para minimizar os eventos adversos relacionados com o opioide.
Selecao dos individuos
[00495] Os procedimentos de triagem foram feitos como descrito para o Exemplo 26.
[00496] Os individuos que atenderam os criterios de inclusao des- critos para o Exemplo 26 foram incluidos no estudo. Os individuos potentials foram excluidos do estudo de acordo com os criterios de exclusao descritos para o Exemplo 26.
[00497] Os individuos que atenderam todos os criterios de inclusao e nenhum dos criterios de exclusao foram randomizados no estudo. Foi comunicado que aproximadamente 84 individuos seriam randomizados, com aproximadamente 76 individuos previstos para terminarem o estudo.Procedimentos de apresentacao
[00498] Os procedimentos de apresentacao realizados no dia 1 do periodo 1 e na apresentacao de cada periodo foram feitos como descri- tos no Exemplo 26. As amostras laboratoriais de pre-dose (Dia 1, Periodo 1 somente) (hematologia, bioquimica e urinalise) foram coletadas apos os sinais vitais e SPO2 terem sido medidos apos um jejum notur- no (10 horas).
[00499] Antes da primeira dose no Periodo 1, os individuos foram randomizados para uma sequencia de tratamento de acordo com a programacao de alocacao randdmica (RAS) descrita para o Exemplo 26. As sequencias de tratamento para este estudo estao apresentadas na Tabela 29.1.Tabela 29.1
Figure img0266
Procedimentos do Estudo
[00500] O estudo incluiu dois periodos, cada um com uma administracao de dose unica. Houve um periodo de adaptacao de pelo menos seis dias entre as administragoes de doses em cada periodo do estudo. Em cada periodo, os individuos foram confinados no centra de estudo a partir do dia anterior a administracao das medicagdes do estudo ate 48 horas apos a administracao das medicagoes do estudo, com os individuos retornando ao centra de estudo para procedimentos de 72 horas.
[00501] Em cada periodo do estudo, os individuos receberam a formulacao do Exemplo 14.1 ou os comprimidos de OxyContin® 10 mg com 240 mL de agua, apos um jejum noturno de 10 horas. Os indivi- duos continuaram em jejum alimentar por pelo menos 4 horas pos- dose.
[00502] Os individuos receberam comprimidos de naltrexona HCI 25 mg a -12, 0 e 12 horas com relaCAO a formulacao do Exemplo 14.1 ou da administracao de OxyContin®.
[00503] Os individuos estavam na posiCAO de pe ou sentada com as costas retas enquanto estavam recebendo suas doses da formulacao do Exemplo 14.1 ou de OxyContin®. Os individuos permaneceram em uma posiCAO ereta por um minimo de 4 horas.
[00504] A amostragem clinica laboratorial (Dia -1) foi precedida por um jejum (isto e, de pelo menos 10 horas) sem alimentos (nao incluindo agua). O jejum nao foi exigido nos dias do estudo em que nao houve administraCAO.
[00505] Durante o estudo, foram registrados os eventos adversos e as medicagoes concomitantes, sendo monitorados os sinais vitais (incluindo pressao arterial, temperatura corporal, pulso e frequencia respi- ratoria) e SPO2.
[00506] Foram coletadas amostras de sangue para a determinaCAO das concentraQdes plasmaticas de oxicodona para cada individuo na pre-dose e em 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 28; 32; 36; 48 e 72 horas pos-dose em cada periodo.
[00507] Para cada amostra, foram coletados 6 mL de sangue venose por meio de um cateter permanente e/ou venopuntura direta para tubes contendo anticoagulants K2EDTA. As concentraQdes plasmaticas de oxicodona foram quantificadas por um metodo validado espec- trometrico de massa tandem associado a cromatografia liquida.
[00508] Os procedimentos de termino do estudo foram realizados como descritos para o Exemplo 26.
[00509] Os resultados deste estudo estao mostrados na Tabela 29.2.Tabela 29.2:
[00510] Resultados Estatisticos da Metrica Farmacocinetica da Oxicodona: Biodisponibilidade da Formulacao do Exemplo 14.1 Relativa a OxyContin® 10 mg no Estado Em Jejum (PopulaCAO: Analise Completa).
Figure img0267
a Media dos minimos quadrados de ANOVA. Medias metricas do loga- ritmo natural log (In) calculadas pela transformaCAO das medias In de volta para a escala linear, isto e, media geometrica.b Teste = Comprimido do Exemplo 14.1; Referencia = Comprimido de OxyContin® 10 mg.c Razao das medias metricas para metrica transformada para In (expressa em porcentagem). Razao transformada de In de volta para a escala linear.d 90% do intervalo de confianQa da razao da media metrica (expressa em porcentagem). Limites de confianQa transformados Ln transformados de volta para a escala linear.
[00511] Os resultados mostram que os comprimidos do Exemplo 14.1 sao bioequivalentes aos comprimidos de OxyContin® 10 mg no estado em jejum.
EXEMPLO 30
[00512] No Exemplo 30, foi feito um estudo cruzado de duas vias, dois periodos, dois tratamentos, dose unica, monocentrico, aberto e ran- domizado, em individuos humanos higidos para avaliar a bioequiva- lencia da formulacao de oxicodona HCI (40 mg) do Exemplo 14.5 relativa a formulacao comercial OxyContin® (40 mg) no estado alimentado.
[00513] Os tratamentos do estudo foram os seguintes:Tratamento de teste: 1x comprimido do Exemplo 14.5 (40 mg oxicodona HCI)Tratamento de referenda: 1x comprimido de OxyContin® 40 mg.
[00514] Os tratamentos foram individualmente administrados por via oral com 8 oz. (240 mL) de agua em dose unica no estado alimentado.
[00515] Como este estudo foi feito com individuos humanos higidos, o antagonists opioide cloridrato de naltrexona foi administrado para minimizar os eventos adversos relatives ao opioide.
Selecao dos individuos
[00516] Os procedimentos de triagem foram feitos como descrito para o Exemplo 26.
[00517] Os individuos que atenderam os criterios de inclusao des- critos para o Exemplo 26 foram incluidos no estudo. Os individuos potentials foram excluidos do estudo de acordo com os criterios de exclusao descritos para o Exemplo 26, exceto os do item 11 dos criterios de exclusao para este estudo que se refere a “recusa de se abster de alimentos por 4 horas apos a administracao das medicagbes do estudo e de se abster de cafeina ou xantina totalmente em cada confinamen- to.”
[00518] Os individuos que atenderam todos os criterios de inclusao e nenhum dos criterios de exclusao foram randomizados no estudo. Foi comunicado que aproximadamente 84 individuos seriam randomizados, com aproximadamente 76 individuos previstos para terminarem o estudo.
Procedimentos de apresentacao
[00519] Os procedimentos de apresentacao realizados no dia 1 do periodo 1 e na apresentaCAO de cada periodo foram feitos como descri- tos no Exemplo 26. As amostras laboratoriais de pre-dose (Dia 1, Periodo 1 somente) (hematologia, bioquimica e urinalise) foram coletadas apos os sinais vitais e SPO2 terem sido medidos apos um jejum mini- mo de 4 horas.
[00520] Antes da primeira dose no Periodo 1, os individuos foram randomizados para uma sequencia de tratamento de acordo com a programaCAO de alocapao randdmica (RAS) descritos para o Exemplo 26. As sequencias de tratamento para este estudo estao apresentadas na Tabela 30.1.Tabela 30.1
Figure img0268
[00521] Os procedimentos do estudo incluiram dois periodos, cada um com uma administracao de dose unica. Houve um periodo de adaptaCAO de pelo menos seis dias entre as administraQoes de doses em cada periodo do estudo. Em cada periodo, os individuos foram confinados no centra de estudo a partir do dia anterior da administraCAO das medicaQoes do estudo ate 48 horas apos a administraCAO das medicares do estudo, com os individuos retornando ao centra de estudo para procedimentos de 72 horas.
[00522] Em cada periodo do estudo, apos um jejum noturno de 10 horas, os individuos receberam uma alimentaCAO padrao (cafe da ma- nha com alto teor de gorduras do FDA) 30 minutos antes da administraCAO da formulacao do Exemplo 14.5 ou dos comprimidos de OxyContin® 40 mg com 240 mL de agua. Nao foi permitida alimentaCAO por pelo menos 4 horas pos-dose.
[00523] Os individuos receberam comprimidos de naltrexona HCI 50 mg a -12, 0, 12, 24 e 36 horas com relapao a formulacao do Exemplo 14.5 ou da administrapao de OxyContin®.
[00524] Os individuos estavam na posipao de pe ou sentada com as costas retas ao receberem suas doses da formulapao do Exemplo 14.5 ou de OxyContin®. Os individuos permaneceram em posipao ere- ta por um mmimo de 4 horas.
[00525] O jejum nao foi exigido nos dias do estudo em que nao houve administrapao.
[00526] Durante o estudo, foram registrados os eventos adversos e as medicapoes concomitantes, sendo monitorados os sinais vitais (incluindo pressao arterial, temperatura corporal, pulso e frequencia respi- ratoria) e SPO2.
[00527] Foram coletadas amostras de sangue para a determinapao das concentrapoes plasmaticas de oxicodona para cada individuo na pre-dose e em 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 28; 32; 36; 48 e 72 horas pos-dose em cada periodo.
[00528] Para cada amostra, foram coletados 6 mL de sangue venose por um cateter permanente e/ou venopuntura direta para tubos contendo anticoagulante K2EDTA. As concentrapoes plasmaticas de oxicodona foram quantificadas por um metodo validado espectrometrico de massa tandem associado a cromatografia liquida.
[00529] Os procedimentos de termino do estudo foram realizados como descritos para o Exemplo 26.
[00530] Os resultados deste estudo estao mostrados na Tabela 30.2.Tabela 30.2: Resultados Estatisticos da Metrica Farmacocinetica da Oxicodona: Biodisponibilidade da Formulapao do Exemplo 14.5 Relativa a OxyContin® 40 mg no Estado Alimentado (Populapao: Analise Completa).
Figure img0269
Figure img0270
a Media dos minimos quadrados de ANOVA. Medias metricas do loga- ritmo natural log (In) calculadas pela transformacao das medias In de volta para a escala linear, isto e, media geometrica.b Teste = Comprimido do Exemplo 14.5; Referenda = Comprimido de OxyContin® 40 mg.c Razao das medias metricas para metrica transformada para In (ex- pressa em porcentagem). Razao transformada de In de volta para a escala linear.d 90% do intervalo de confianpa da razao da media metrica (expressa em porcentagem). Limites de confianpa transformados Ln transforma- dos de volta para a escala linear.
[00531] Os resultados mostram que, no Exemplo 14.5, os comprimidos sao bioequivalentes aos comprimidos de OxyContin® 40 mg no estado alimentado.
EXEMPLO 31
[00532] No Exemplo 31, foi feito um estudo cruzado de duas vias, dois penodos, dois tratamentos, dose unica, monocentrico, aberto e randomizado, em individuos humanos higidos para avaliar a bioequi- valencia da formulacao de oxicodona HCI (40 mg) do Exemplo 14.5 relativa a formulacao comercial OxyContin® (40 mg) no estado em jejum.
[00533] Os tratamentos do estudo foram os seguintes:Tratamento de teste: 1x comprimido do Exemplo 14.5 (40 mg oxicodona HCI).Tratamento de referenda: 1x comprimido de OxyContin® 40 mg.
[00534] Os tratamentos foram individualmente administrados por via oral com 8 oz. (240 mL) de agua em dose unica no estado em jejum.
[00535] Como este estudo foi feito com individuos humanos higi- dos, o antagonista opioide cloridrato de naltrexona foi administrado para minimizar os eventos adversos relacionado com o opioide.
Selecao dos individuos
[00536] Os procedimentos de triagem foram feitos como descrito para o Exemplo 26.
[00537] Os individuos que atenderam os criterios de inclusao des- critos para o Exemplo 26 foram incluidos no estudo. Os individuos potentials foram excluidos do estudo de acordo com os criterios de exclusao descritos para o Exemplo 26.
[00538] Os individuos em conformidade com todos os criterios de inclusao e nenhum dos criterios de exclusao foram randomizados no estudo. Foi comunicado que aproximadamente 84 individuos seriam randomizados, com aproximadamente 76 individuos previstos para termi- narem o estudo.
Procedimentos de apresentacao
[00539] Os procedimentos de apresentacao realizados no dia 1 do periodo 1 e na apresentacao de cada periodo foram feitos como descritos no Exemplo 26. As amostras laboratoriais de pre-dose (Dia 1, Periodo 1 somente) (hematologia, bioquimica e urinalise) foram coletadas apos os sinais vitais e SPO2 terem sido medidos apos um jejum mini- mo de 4 horas.
[00540] Antes da primeira dose no Periodo 1, individuos foram randomizados para uma sequencia de tratamento de acordo com a pro- gramapao de alocapao randdmica (RAS) descritos para o Exemplo 26. As sequencias de tratamento para este estudo estao apresentadas na Tabela 31.1.Tabela 31.1
Figure img0271
Procedimentos do Estudo
[00541] O estudo incluiu dois periodos, cada um com uma administrapao de dose unica. Houve um periodo de adaptapao de pelo menos seis dias entre as administrapoes de doses em cada periodo do estudo. Em cada periodo, os individuos foram confinados no centra de estudo a partir do dia anterior da administrapao das medicapoes do estudo ate 48 horas apos a administrapao das medicapoes do estudo, com os individuos retornando ao centra de estudo para procedimentos de 72 horas.
[00542] Em cada periodo do estudo, os individuos receberam a formulacao do Exemplo 14.5 ou os comprimidos OxyContin® 40 mg com 240 mL de agua, apos um jejum noturno de 10 horas. Individuos continuaram em jejum alimentar por pelo menos 4 horas pos-dose.
[00543] Individuos receberam os comprimidos de naltrexona HCI 50 mg a -12, 0, 12, 24 e 36 horas com relapao a formulapao do Exemplo 14.5 ou da administrapao de OxyContin®.
[00544] Os individuos estavam na posipao de pe ou sentada com as costas retas ao receberam suas doses da formulapao do Exemplo 14.5 ou de OxyContin®. Os individuos permaneceram em uma posipao ereta por um minimo de 4 horas.
[00545] O jejum nao foi exigido nos dias do estudo em que nao houve administrapao.
[00546] Durante o estudo, foram registrados os eventos adversos e as medicagbes concomitantes, sendo monitorados os sinais vitais (in- cluindo pressao arterial, temperatura corporal, pulso e frequencia respi- ratoria) e SPO2.
[00547] Foram coletadas amostras de sangue para a determinacao das concentragbes plasmaticas de oxicodona para cada individuo na pre-dose e em 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 28; 32; 36; 48 e 72 horas pos-dose em cada periodo.
[00548] Para cada amostra, foram coletados 6 ml_ de sangue venose por um cateter permanente e/ou venopuntura direta para tubos contendo anticoagulante K2EDTA. As concentragbes plasmaticas de oxicodona foram quantificadas por um metodo valida- do espectrometrico de massa tandem associado a cromatografia liquida.
[00549] Os procedimentos de termino do estudo foram realizados como descritos para o Exemplo 26.
[00550] Os resultados deste estudo estao mostrados na Tabela 31.2.Tabela 31.2: Resultados Estatisticos da Metrica Farmacocinetica daOxicodona: Biodisponibilidade da Formulacao do Exemplo 14.5 Relativa aOxyContin® 40 mg no Estado Em Jejum (Populacao: Analise Completa)
Figure img0272
Figure img0273
a Media dos minimos quadrados de ANOVA. Medias metricas do loga- ritmo natural log (In) calculadas pela transformaCAO das medias In de volta para a escala linear, isto e, media geometrica.b Teste = Comprimido do Exemplo 14.5; Referenda = Comprimido de OxyContin® 40 mg.c Razao das medias metricas para metrica transformada para In (expressa em porcentagem). Razao transformada de In de volta para a escala linear.d 90% do intervalo de confianpa da razao da media metrica (expressa em porcentagem). Limites de confianpa transformados Ln transformados de volta para a escala linear.
[00551] Os resultados mostram que Exemplo 14.5 comprimidos sao bioequivalentes aos comprimidos de OxyContin® 40 mg no estado em jejum.
[00552] A presente invencao nao deve ser limitada em seu escopo pelas configuragoes especificas reveladas nos exemplos, que preten- dem ser ilustraQdes de alguns dos aspectos da invencao, e quaisquer configuraQoes que sejam funcionalmente equivalentes se situam dentro do escopo desta invencao. Na verdade, varias modificaQoes da invencao, alem daquelas mostradas e descritas na presente se tornarao aparentes para aqueles que forem tecnicos no assunto, estando dentro do escopo das reivindicaQoes anexas.
[00553] Algumas referencias foram citadas, cuja totalidade das re- velaQoes estao incorporadas a presente por referenda para todos os objetivos.

Claims (25)

1. Processo para a preparapao de uma forma de dosagem farmaceutica oral solida de liberapao prolongada, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) combinar pelo menos(1) um oxido de polietileno tendo, com base em medi- poes reologicas, um peso molecular de 1.000.000 a 8.000.000, e(2) um agente ativo selecionado do grupo de oxicodona, naltrexona, seus sais farmaceuticamente aceitaveis e mistura de qualquer um dos mesmos,para formar uma composipao compreendendo de 67% (em peso) a menos que 100% (em peso) de oxido de polietileno;(b) moldar a composipao para formar uma formulapao de matriz de liberapao prolongada sob a forma de comprimido pela compressao direta; e(c) curar a referida formulapao de matriz de liberapao prolongada compreendendo uma etapa de cura de submissao da formulapao de matriz de liberapao prolongada a uma temperatura de 60 °C a 90 °C por um periodo de tempo de 5 minutos a 20 horas.
2. Processo, de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa c), a formulapao de matriz de liberapao prolongada e submetida a uma temperatura de 60 °C a 90 °C por um periodo de tempo de 15 minutos a 10 horas.
3. Processo, de acordo com a reinvindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na etapa c), a formulapao de matriz de liberapao prolongada e submetida a uma temperatura de 62 °C a 90 °C, preferivelmente de 68 °C a 90°C, de 70 °C a 90 °C, de 72 °C a 90 °C ou de 75 °C a 90 °C.
4. Processo, de acordo com a reinvindicação 3, caracterizado pelo fato de que a formulapao de matriz de liberapao prolongada e submetida a uma temperatura de 65 °C a 90 °C; e/ouonde a formulacao de matriz de liberacao prolongada e submetida a uma temperatura de 62 °C a 90 °C ou de 68 °C a 90 °C por um penodo de tempo de 5 minutos a 5 horas ou de 5 minutos a 3 horas; e/ouonde a formulacao de matriz de liberacao prolongada e submetida a uma temperatura de 62 °C a 90 °C ou de 68 °C a 90 °C por um periodo de tempo de 15 minutos a 10 horas; e/ouonde a forma farmaceutica e submetida a uma temperatura de 62 °C a 90 °C, de 68 °C a 90 °C, de 70 °C a 90 °C, de 72 °C a 90 °C ou de 75 °C a 90 °C ou de 62 °C a 85 °C por um periodo de tempo de 15 minutos a 10 horas, de 30 minutos a 5 horas, de 60 minutos a 5 horas ou de 90 minutos a 5 horas.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a formulacao de matriz de liberacao prolongada na etapa c) e submetida a uma temperatura de 60 °C a 80 °C ou de 62 °C a 80 °C.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa de cura c) ocorre em um forno com temperatura interior.
7. Processo, de acordo com a reinvindicação 6, caracterizado pelo fato de que a temperatura da etapa c) e a temperatura interna desejada do forno e onde a etapa de cura comega quando a temperatura interna do forno atinge a referida temperatura, e a etapa de cura termina seja quando o aquecimento seja interrompido ou reduzido e a temperatura interna do forno subsequentemente cair abaixo da referida temperatura em mais do que 10 °C ou abaixo de 62 °C, em um perfil temperatura constante ou quando a temperatura interna do forno cair abaixo da referida temperatura em um perfil de temperaturas pa- rabolico ou triangular,onde o perfil de temperatures durante a etapa de cura mos- tre de preferencia uma forma constante e onde a referida temperatura seja preferivelmente de 68 °C a 90 °C e o tempo de cura esteja preferivelmente na faixa de 30 minutos a 20 horas.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa de cura c) ocorre em um dispositivo de cura por conveccao compreendendo uma temperatura de ar de entrada, uma temperatura de ar de descarga e/ou uma sonda de temperaturas.
9. Processo, de acordo com a reinvindicação 8, caracterizado pelo fato de que a temperatura da etapa c) e definida como sendo a temperatura desejada de ar de entrada e onde a etapa de cura come- ca quando a temperatura de ar de entrada alcanna a referida temperatura e a etapa de cura termina seja quando o aquecimento for inter- rompido ou reduzido e a temperatura de ar de entrada subsequente- mente cair abaixo da referida temperatura em mais do que 10 °C ou abaixo de 62 °C, em um perfil de temperaturas constantes ou quando a temperatura de ar de entrada cair abaixo da referida temperatura em um perfil de temperaturas parabolico ou triangular,onde o perfil de temperaturas durante a etapa de cura preferivelmente mostrar uma forma constante e onde a referida temperatura seja preferivelmente de 72 °C a 90 °C e o tempo de cura seja preferivelmente na faixa de 15 minutos a 2 horas; e/ouonde a temperatura da etapa c) seja a temperatura desejada de ar de descarga e onde a etapa de cura comece quando a temperatura de ar de descarga atingir a referida temperatura e a etapa de cura termina seja quando o aquecimento for interrompido ou reduzido e a temperatura de ar de descarga subsequentemente cair abaixo da referida temperatura em mais do que 10 °C ou abaixo de 62 °C, em um perfil de temperaturas constantes ou quando a temperatura de ar de descarga cair abaixo da referida temperatura em um perfil de temperaturas parabolico ou triangular,onde o perfil de temperaturas durante a etapa de cura preferivelmente mostre uma forma constante e onde a referida temperatura seja preferivelmente de 68 °C a 90 °C e o tempo de cura esteja preferivelmente na faixa de 5 minutos a 2 horas; e/ouonde a temperatura da etapa c) seja a temperatura desejada de formulagoes de matriz de liberacao prolongada e onde a etapa de cura comece quando a temperatura das formulaQoes de matriz de liberacao prolongada alcangar a referida temperatura e a etapa de cura termina seja quando o aquecimento for interrompido ou reduzido e a temperatura das formulaQoes de matriz de liberacao prolongada sub- sequentemente cair abaixo da referida temperatura em mais do que 10 °C ou abaixo de 62 °C, em um perfil de temperaturas constantes ou quando a temperatura das formulaQoes de matriz de liberacao prolongada cair abaixo da referida temperatura em um perfil de temperaturas parabolico ou triangular, e/ouonde a temperatura da etapa c) for a temperatura desejada medida usando uma sonda de temperaturas e onde a etapa de cura comeQa quando a temperatura medida usando a sonda de temperaturas atingir a referida temperatura e a etapa de cura termina seja quando o aquecimento for interrompido ou reduzido e a temperatura medida usando a sonda de temperaturas subsequentemente cair abaixo da referida temperatura em mais do que 10 °C ou abaixo de 62 °C, em um perfil de temperaturas constantes ou quando a temperatura medida usando a sonda de temperaturas cair abaixo da referida temperatura em um perfil de temperaturas parabolico ou triangular,onde o perfil de temperaturas durante a etapa de cura preferivelmente mostrar uma forma constante e onde a referida temperatura seja preferivelmente de 68 °C a 90 °C e o tempo de cura esteja preferivelmente na faixa de 15 minutos a 2 horas.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 5, 8 e 9, caracterizado pelo fato de que a etapa de cura c) ocorre em um leito de formulaqoes de matriz de liberacao prolongada de fluxo livre, preferivelmente em um tanque de revestimento, onde o estearato de magnesio seja preferivelmente adicionado durante ou depois da etapa de cura.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende outra etapa de revestimento da formulacao de matriz de liberacao prolongada curada, preferivelmente compreendendo as etapas de:(a) combinar pelo menos(1) um oxido de polietileno tendo, com base em mediQoes reologicas, um peso molecular de 1.000.000 a 8.000.000, e(2) um agente ativo selecionado do grupo de oxicodona, naltrexona, seus sais farmaceuticamente aceitaveis e mistura de qualquer um dos mesmos,para formar uma composicao compreendendo de 67% (em peso) a menos que 100% (em peso) de oxido de polietileno;(b) moldar a composicao para formar uma formulacao de matriz de liberacao prolongada sob a forma de comprimido pela compressao direta; e(c) curar o referido comprimido- pela submissao de um leito de comprimidos de livre fluxo a uma temperatura de 62°C a 90°C por um periodo de tempo de 5 minutos a 20 horas em um tanque de revestimento e- subsequentemente resfriar o leito de comprimidos de livre fluxo a uma temperatura abaixo de 50 °C;e subsequentemente(d) revestir a forma farmaceutica no referido tanque de re- vestimento.
12. Processo de preparapao de uma forma farmaceutica oral solida de liberapao prolongada, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) combinar pelo menos(1) um oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reologicas, um peso molecular de 1.000.000 a 8.000.000, e(2) um agente ativo selecionado do grupo de oxicodona, naltrexona, seus sais farmaceuticamente aceitaveis e mistura de qualquer um dos mesmos,para formar uma composipao compreendendo de 67% (em peso) a menos que 100% (em peso) de oxido de polietileno;(b) moldar a composipao para formar uma formulapao de matriz de liberapao prolongada sob a forma de comprimido pela compressao direta; e(c) curar a referida formulapao de matriz de liberapao prolongada, compreendendo uma etapa de cura de submissao da formulapao de matriz de liberapao prolongada a uma temperatura de 60 °C a 90 °C por um periodo de tempo de 5 minutos a 20 horas, onde o referido oxido de polietileno funde pelo menos parcialmente.
13. Processo, de acordo com a reinvindicação 12, caracterizado pelo fato de que de 20% a 100%, de 40% a 100% ou de 75% a 100%, mais preferivelmente 100% do oxido de polietileno de alto peso molecular funde.
14. Processo de acordo com as reivindicaçoes 12 ou 13, ca-racterizado pelo fato de que a etapa de cura c) ocorre em um forno; e/ou onde a etapa de cura c) ocorre em um dispositivo de cura por convecpao; e/ouonde a etapa de cura c) ocorre em um leito de formulapoes de matriz de liberapao prolongada de fluxo livre, preferivelmente em um tanque de revestimento.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 12 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende uma ou- tra etapa de revestimento da formulapao de matriz de liberapao prolongada curada.
16. Processo, de acordo com a reinvindicação 15, caracterizado pelo fato de que o analgesico opioide e o cloridrato de oxicodona e a forma farmaceutica compreende de 5 mg a 500 mg de cloridrato de oxicodona, preferivelmente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oxicodona.
17. Processo, de acordo com as reivindicaçoes 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o agente ativo e o cloridrato de oxicodona e o cloridrato de oxicodona tern um nivel de 14-hidroxicodeinona de 0 ppm a 25 ppm, preferivelmente de 0 ppm a 15 ppm, de 0 ppm a 10 ppm, ou 5 ppm.
18. Processo, de acordo com a reinvindicação 15, caracterizado pelo fato de que o analgesico opioide e o cloridrato de oximorfona e a forma de dosagem compreende de 1 mg a 500 mg de cloridrato de oximorfona, preferivelmente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30, mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oximorfona; e/ouonde o analgesico opioide e o cloridrato de hidromorfona e a forma farmaceutica compreende de 1 mg a 100 mg de cloridrato de hidromorfona, preferivelmente 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg ou 64 mg de cloridrato de hidromorfona.
19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o oxido de polietileno tern, com base em medipbes reologicas, um peso molecular entre 2.000.000 a 8.000.000, preferivelmente de 2.000.000, 4.000.000,7.000.000 ou 8.000.000.
20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a composipao ainda compreende um oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reologicas, um peso molecular inferior a 1.000.000, preferivelmente entre 100.000 e 900.000, mais preferivelmente de 100.000.
21. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o teor geral de oxido de polietileno na composipao e de 80% (em peso) a menos que 100% (em peso).
22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o agente ativo e o cloridrato de oxicodona e o teor geral de cloridrato de oxicodona na composipao e de 5% (em peso) a 32% (em peso).
23. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o teor na composipao do oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reologicas, um peso molecular de 1.000.000 a 8.000.000 e de 80% (em peso) a menos que 100 % (em peso).
24. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a composipao compreende um oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reolbgi- cas, um peso molecular de 1.000.000 a 8.000.000 e um oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reologicas, um peso molecular inferior a 1.000.000, onde a composipao compreende de 10% (em peso) a 30% (em peso) ou de 20% (em peso) a 30% (em peso) do oxido de polietileno tendo, com base em medipbes reologicas, um peso molecular inferior a 1.000.000,onde a forma farmaceutica seja preferivelmente submetida a uma temperatura de menos que 80 °C ou menos que 77 °C.
25. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes de 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de cura c) leva a uma reducao na densidade de uma formulacao de matriz de liberacao prolongada,onde a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada curada em comparacao com a densidade da formulacao de matriz de liberacao prolongada nao curada preferivelmente se re- duz de 0,5% a 5,6%, mais preferivelmente de 0,7% a 5,6%.
BRPI0714539A 2006-08-25 2007-08-24 processo para obtenção de forma de dosagem farmaceutica de liberação prolongada de opioides BRPI0714539B8 (pt)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR122016004010A BR122016004010B8 (pt) 2006-08-25 2007-08-24 forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84024406P 2006-08-25 2006-08-25
US60/840,244 2006-08-25
PCT/IB2007/002515 WO2008023261A1 (en) 2006-08-25 2007-08-24 Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0714539A2 BRPI0714539A2 (pt) 2014-02-25
BRPI0714539B1 true BRPI0714539B1 (pt) 2020-11-24
BRPI0714539B8 BRPI0714539B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=38754532

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714539A BRPI0714539B8 (pt) 2006-08-25 2007-08-24 processo para obtenção de forma de dosagem farmaceutica de liberação prolongada de opioides
BR122016004010A BR122016004010B8 (pt) 2006-08-25 2007-08-24 forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122016004010A BR122016004010B8 (pt) 2006-08-25 2007-08-24 forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada

Country Status (42)

Country Link
US (62) US8894987B2 (pt)
EP (11) EP2399580B1 (pt)
JP (8) JP5069300B2 (pt)
KR (8) KR20170118249A (pt)
CN (9) CN102688241B (pt)
AP (1) AP2009004770A0 (pt)
AR (4) AR062511A1 (pt)
AT (5) ATE489953T1 (pt)
AU (1) AU2007287341B2 (pt)
BR (2) BRPI0714539B8 (pt)
CA (2) CA2661573C (pt)
CL (3) CL2007002485A1 (pt)
CO (1) CO6160317A2 (pt)
CR (2) CR10691A (pt)
CY (7) CY1110573T1 (pt)
DE (5) DE602007010974D1 (pt)
DK (11) DK2292230T3 (pt)
DO (2) DOP2009000026A (pt)
EA (3) EA023807B1 (pt)
ES (11) ES2411696T3 (pt)
GT (2) GT200900023A (pt)
HK (12) HK1133192A1 (pt)
HR (11) HRP20090688T1 (pt)
IL (10) IL197214A (pt)
IN (1) IN2015DN01813A (pt)
JO (2) JO2858B1 (pt)
MA (1) MA30766B1 (pt)
ME (7) ME01550B (pt)
MX (2) MX360849B (pt)
MY (3) MY161079A (pt)
NZ (3) NZ608651A (pt)
PE (5) PE20091184A1 (pt)
PL (11) PL2070538T3 (pt)
PT (11) PT2399579E (pt)
RS (11) RS52779B (pt)
SA (1) SA07280459B1 (pt)
SI (11) SI2070538T1 (pt)
TN (1) TN2009000059A1 (pt)
TW (1) TWI341213B (pt)
UA (2) UA96306C2 (pt)
WO (1) WO2008023261A1 (pt)
ZA (1) ZA200900755B (pt)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
EP2218448B1 (en) 2002-12-13 2015-09-23 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005123039A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
EP1809329B1 (en) 2004-09-17 2011-12-21 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing saib
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
JP5161075B2 (ja) * 2005-06-03 2013-03-13 エガレット エイ／エス 分散媒体の第１フラクションとマトリックスの第２フラクションを有し、第２フラクションが胃腸の液体に少なくとも部分的に最初に曝される固形の医薬組成物
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8337883B2 (en) 2006-11-03 2012-12-25 Durect Corporation Transdermal delivery systems
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
CN101801350A (zh) 2007-08-13 2010-08-11 阿巴斯迪特宁医药有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
JP2011506319A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
NZ586792A (en) * 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
KR101456741B1 (ko) * 2008-09-18 2014-10-31 퍼듀 퍼머 엘피 폴리(ｅ-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
EP2379111B1 (en) 2008-12-12 2013-03-20 Paladin Labs Inc. Narcotic drug formulations with decreased abuse potential
EP2393484A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010211376B2 (en) 2009-02-06 2013-08-22 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
EP2424534A2 (en) * 2009-05-01 2012-03-07 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
EP2424363A1 (en) * 2009-05-01 2012-03-07 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
US20110020451A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
AU2010275753B2 (en) 2009-07-22 2014-08-21 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
CN102596252A (zh) * 2009-08-31 2012-07-18 蒂宝制药公司 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物
CA2775890C (en) 2009-09-30 2016-06-21 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011095314A2 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
NZ603173A (en) 2010-05-10 2014-10-31 Euro Celtique Sa Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
NZ603170A (en) 2010-05-10 2015-04-24 Euro Celtique Sa Combination of active loaded granules with additional actives
PE20130657A1 (es) 2010-05-10 2013-06-15 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
JP6133772B2 (ja) 2010-06-15 2017-05-24 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 痛み治療用の医薬配合物
CN103269688A (zh) 2010-09-02 2013-08-28 格吕伦塔尔有限公司 包含无机盐的抗破碎剂型
EP2611425B1 (en) 2010-09-02 2014-07-02 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2651399A2 (en) 2010-12-13 2013-10-23 Purdue Pharma LP Controlled release dosage forms
CN103370058A (zh) 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CN104856967A (zh) * 2010-12-22 2015-08-26 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
EP2654733B1 (en) * 2010-12-23 2016-04-06 Purdue Pharma LP Tamper resistant solid oral dosage forms
PL2688556T3 (pl) * 2011-03-25 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
ES2655900T3 (es) 2011-07-29 2018-02-22 Grünenthal GmbH Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
MX355478B (es) * 2011-09-16 2018-04-19 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a la manipulación.
WO2013038268A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant immediate release formulations
US20140323512A1 (en) * 2011-10-18 2014-10-30 Purdue Pharma L.P. Acrylic Polymer Formulations
AU2012338872B2 (en) 2011-11-17 2017-06-22 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
EP2782558A4 (en) * 2011-11-22 2015-03-18 Watson Pharmaceuticals Inc MISSABLE TABLET WITH IMMEDIATE RELEASE
US20150265536A1 (en) * 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
SI2838512T1 (sl) 2012-04-18 2018-11-30 Gruenenthal Gmbh Pred posegi in prehitrim sproščanjem odporna farmacevtska oblika odmerka
MX356111B (es) 2012-04-18 2018-05-15 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas disuasorias de abuso, de liberacion inmediata.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
BR112015000150A2 (pt) * 2012-07-06 2017-06-27 Egalet Ltd composições farmacêuticas dissuasoras de abuso de liberação controlada
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
CN107595793B (zh) 2012-11-30 2020-11-13 阿库拉制药公司 活性药物成分的自调节释放
AU2014215478B2 (en) 2013-02-05 2018-09-13 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9572885B2 (en) 2013-03-15 2017-02-21 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
EP2968182B8 (en) 2013-03-15 2018-07-25 SpecGx LLC Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score
US20140275150A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9814710B2 (en) 2013-11-13 2017-11-14 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015120201A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
US9616029B2 (en) 2014-03-26 2017-04-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
PL3164117T3 (pl) 2014-07-03 2024-03-11 SpecGx LLC Preparaty zapewniające natychmiastowe uwalnianie i powstrzymujące przed nadużywaniem, zawierające polisacharydy inne niż celuloza
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
JP2017531026A (ja) 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
JP5888387B1 (ja) * 2014-10-22 2016-03-22 ミツミ電機株式会社 電池保護回路及び電池保護装置、並びに電池パック
CA2983648A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
CA2983640A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
CA2983634A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
WO2017059374A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Kashiv Pharma Llc Overdose protection and abuse deterrent immediate release drug formulation
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
CA3003950C (en) * 2015-10-23 2020-05-12 Kashiv Pharma Llc Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
MX2018008868A (es) 2016-02-08 2018-09-21 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas que contienen glucomanano con liberacion extendida y propiedades disuasivas de abuso.
JP6323846B2 (ja) * 2016-04-07 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 オピオイドを含有する乱用防止製剤
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
WO2018024709A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
BR112019002789A2 (pt) 2016-08-12 2019-05-21 Grünenthal GmbH formulação de efedrina resistente à adulteração e seus derivados
DE202016105585U1 (de) * 2016-10-06 2017-01-23 L.B. Bohle Maschinen + Verfahren Gmbh Anlage zur Herstellung pharmazeutischer Tabletten
USD857156S1 (en) * 2016-11-02 2019-08-20 Innovative Water Care, Llc Chemical tablet for aquatic systems
EP3554548A4 (en) 2016-12-19 2020-08-19 The Regents of The University of California NON-CRUSHABLE PILL FORMULATIONS
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019003062A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 Zenvision Pharma Llp INVIOLABLE GALENIC FORM COMPRISING A PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENT
US10376471B2 (en) * 2017-07-10 2019-08-13 Gel Cap Technologies, LLC Dual release dosage form capsule and methods, devices and systems for making same
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
CN111465390A (zh) 2017-10-13 2020-07-28 格吕伦塔尔有限公司 调释防滥用剂型
US20210205295A1 (en) * 2017-10-20 2021-07-08 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms
MX2020005438A (es) * 2017-12-20 2020-12-03 Purdue Pharma Lp Formas de dosificacion de sulfato de morfina disuasivas del abuso.
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
MX2021002686A (es) * 2018-09-06 2021-08-11 Fachhochschule Nordwestschweiz Formulacion controlada de liberacion de farmacos.
EP3856160A4 (en) 2018-09-25 2022-07-06 SpecGx LLC ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS
CA3113198A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020070706A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020070547A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
US20210378989A1 (en) 2018-10-11 2021-12-09 Clexio Biosciences Ltd. Esketamine for use in treating major depressive disorder
WO2020079699A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 M.O Advanced Technologies (Moat) Ltd Apparatus and method for prediction of tablet defects propensity
CN111251521B (zh) * 2018-12-03 2022-07-22 沈欣 液态珠丸的制造方法
EP3698776A1 (en) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
CA3138094A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods for treating anxiety disorders, headache disorders, and eating disorders with psilocybin
CN110946086B (zh) * 2019-12-04 2023-05-12 北京猫猫狗狗科技有限公司 一种下料装置以及下料控制方法
IL293506A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Clexio Biosciences Ltd Dosage regimen with escitamine for the treatment of clinical depression
WO2021137148A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating neuropsychiatric or neurological conditions
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法
USD943706S1 (en) * 2020-06-10 2022-02-15 Emily Florence Johns Shower steamer
CN114659554B (zh) * 2022-03-01 2023-04-25 安徽农业大学 一种生物质颗粒机故障诊断方法

Family Cites Families (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1479293A (en) 1924-01-01 Hiabtor fbettlid
US1485673A (en) * 1924-03-04 Ministrator
US1468805A (en) 1923-09-25 Htabtin ereund
US636438A (en) 1899-02-08 1899-11-07 Charles H Lovejoy Molder's chaplet.
US2654756A (en) 1949-10-20 1953-10-06 Mallinckrodt Chemical Works Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US3096248A (en) 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
US3097144A (en) 1960-10-14 1963-07-09 Upjohn Co Heat-cured, polymeric, medicinal dosage film coatings containing a polyvinylpyrrolidone copolymer, polyethenoid acid, and polyethylene glycol
US3806603A (en) * 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
US3885027A (en) 1971-04-12 1975-05-20 West Laboratories Inc Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966747A (en) * 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US3888027A (en) 1973-07-30 1975-06-10 Kennametal Inc Arrangement for enhancing blade life
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) * 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
GB1598458A (en) 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3002664C2 (de) 1980-01-25 1989-05-18 Titmus Eurocon Kontaktlinsen Gmbh & Co Kg, 8750 Aschaffenburg Weiche Kontaktlinse
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4501828A (en) * 1983-01-20 1985-02-26 General Technology Applications,Inc. Dissolving water soluble polymers
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
FR2557459B1 (fr) 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4616644A (en) 1985-06-14 1986-10-14 Johnson & Johnson Products, Inc. Hemostatic adhesive bandage
WO1987000045A1 (en) 1985-06-24 1987-01-15 Ici Australia Limited Ingestible capsules
US4619988A (en) 1985-06-26 1986-10-28 Allied Corporation High strength and high tensile modulus fibers or poly(ethylene oxide)
AU607681B2 (en) 1985-06-28 1991-03-14 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
JP2962731B2 (ja) 1986-11-10 1999-10-12 バイオピュアー、コーポレーション 超純枠半合成代用血液
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
US5139790A (en) * 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5051222A (en) 1989-09-01 1991-09-24 Air Products And Chemicals, Inc. Method for making extrudable polyvinyl alcohol compositions
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
FR2664851B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
SE9003904D0 (sv) 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
AU2670292A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Olin Corporation Fungicide tablet
JPH07501103A (ja) * 1991-11-12 1995-02-02 ネペラ　インコーポレイテッド 長い使用寿命をもつ接着性ヒドロゲルおよびその調製法
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2090714T3 (es) 1991-12-05 1996-10-16 Mallinckrodt Veterinary Inc Matriz de vidrio de carbohidrato para la liberacion prolongada de un agente terapeutico.
DK0617612T3 (da) 1991-12-18 1998-04-14 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
DK0620728T3 (da) 1992-01-13 1997-07-07 Pfizer Fremstilling af tabletter med forøget styrke
US5393528A (en) * 1992-05-07 1995-02-28 Staab; Robert J. Dissolvable device for contraception or delivery of medication
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
PT661045E (pt) 1992-09-18 2002-11-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Preparacao em hidrogel de libertacao prolongada
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
FR2701152B1 (fr) 1993-02-03 1995-03-10 Digipress Sa Procédé de fabrication d'un disque maître pour la réalisation d'une matrice de pressage notamment de disques optiques, matrice de pressage obtenue par ce procédé et disque optique obtenu à partir de cette matrice de pressage.
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
HU218673B (hu) 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
ATE212224T1 (de) 1993-11-23 2002-02-15 Euro Celtique Sa Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
ES2199981T3 (es) 1994-02-16 2004-03-01 Abbott Laboratories Modo de preparacion de formulaciones farmaceuticas de particulas finas.
DE69505949T2 (de) 1994-02-17 1999-06-02 Pankaj Modi Arzneimittel, impfstoffe und hormone in polylaktidbeschichteten mikropartikel
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
SI9520049A (en) 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Controlled-release dosage forms of azithromycin
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
CA2130410C (en) 1994-08-18 2001-12-04 Albert John Kerklaan Retractable expandable jack
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5516808A (en) 1994-10-27 1996-05-14 Sawaya; Assad S. Topical cellulose pharmaceutical formulation
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
AU5652796A (en) 1995-04-14 1996-10-30 Pharma Pass Llc Solid compositions containing polyethyleneoxide and a non-am orphous active principle
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5634702A (en) 1995-09-27 1997-06-03 Fistonich; Juraj Hands free waste container having a closed cover that automatically opens when the container is moved outside its cabinet enclosure
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
DK0914097T3 (da) 1996-03-12 2002-04-29 Alza Corp Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) * 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
EP0894010B1 (en) 1996-04-10 2003-07-02 Warner-Lambert Company LLC Denaturants for sympathomimetic amine salts
US5886164A (en) * 1996-04-15 1999-03-23 Zeneca Limited DNA encoding enzymes related to ethylene biosynthesis and ripening from banana
US20040024006A1 (en) * 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
AU3404997A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Euro-Celtique S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
GB9611328D0 (en) 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5955096A (en) 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
ATE427124T1 (de) 1996-06-26 2009-04-15 Univ Texas Heiss-geschmolzene extrudierbare pharmazeutische formulierung
US5730564A (en) 1996-07-24 1998-03-24 Illinois Tool Works Inc. Cargo load supporting air bag having inflation indicating means, and method of determining proper inflation for spaced loads
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
DE69731396C5 (de) 1996-11-05 2013-10-31 Novamont S.P.A. Biologisch abbaubare Polymerzusammensetzungen, die Stärke und ein thermoplastisches Polymer enthalten
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
FR2761605B1 (fr) 1997-04-07 2001-02-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
ES2248908T7 (es) * 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
IL121038A0 (en) 1997-06-09 1997-11-20 Technion Res & Dev Foundation A pharmaceutical composition for lowering glucose level in blood
DE19724181A1 (de) 1997-06-09 1998-12-10 Bayer Ag Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
WO1999016642A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Magna Interior Systems Inc. Fastener assembly for joining two interior panels
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
DE19758564A1 (de) 1997-11-11 1999-08-26 Gruenenthal Gmbh Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren Verwendung
US6547997B1 (en) * 1997-11-28 2003-04-15 Abbot Laboratories Method for producing solvent-free noncrystalline biologically active substances
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
GB9726365D0 (en) 1997-12-13 1998-02-11 Ciba Sc Holding Ag Compounds
PT1685839E (pt) 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
IL136805A0 (en) 1997-12-22 2001-11-25 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
MY126580A (en) 1997-12-22 2006-10-31 Merck Sharp & Dohme Molecular dispersion composition with enchanced bioavailabity
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) * 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
WO1999045067A1 (fr) 1998-03-05 1999-09-10 Mitsui Chemicals, Inc. Composition a base d'acide polylactique et son film
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0974343B1 (en) 1998-07-22 2004-09-29 Pharma Pass II LLC Process for manufacturing a solid metoprolol composition
US6117452A (en) 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
IE981008A1 (en) 1998-12-02 2000-06-14 Fuisz Internat Ltd Microparticles Containing Water Insoluble Active Agents
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
ES2226886T3 (es) 1999-08-31 2005-04-01 Grunenthal Gmbh Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6177567B1 (en) * 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
DE19960494A1 (de) * 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
US6638881B2 (en) 1999-12-23 2003-10-28 Combe Incorporated Dental adhesive device and method of producing same
ECSP003314A (es) 2000-01-11 2000-03-22 Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
AP1665A (en) 2000-02-08 2006-09-22 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
US6277409B1 (en) * 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
DE10025947A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit
DE10025948A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
AU2001258825A1 (en) 2000-05-29 2001-12-11 Shionogi And Co., Ltd. Method for labeling with tritium
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
KR100968128B1 (ko) * 2000-10-30 2010-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
ATE345112T1 (de) * 2001-05-11 2006-12-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
CN1525851A (zh) * 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
AU2002314968B2 (en) 2001-06-08 2006-12-07 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
WO2003002100A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
ES2292775T3 (es) * 2001-07-06 2008-03-16 Penwest Pharmaceuticals Co. Formulaciones de liberacion prolongada de oximorfona.
IL160217A0 (en) 2001-08-06 2004-07-25 Euro Celtique Sa Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
HUP0401195A3 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro Celtique Sa Compositions to prevent abuse of opioids containing aversive agent and process of their preparation
US20030069318A1 (en) * 2001-08-21 2003-04-10 Wenbin Dang Salts of analgesic substances in oil, and methods of making and using the same
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
AU2002342755A1 (en) 2001-09-26 2003-04-14 Klaus-Jurgen Steffens Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance
US20030229158A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 Chen Jen Chi Polymer composition and dosage forms comprising the same
US6982094B2 (en) 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
CN1592611A (zh) 2001-09-28 2005-03-09 麦克内尔-Ppc股份有限公司 改良释放的剂型
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
US20030161882A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
EP1476139B1 (en) 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Controlled release dosage forms
GB0204772D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage forms
DE10217232B4 (de) * 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
BR0309620A (pt) * 2002-04-29 2005-03-15 Alza Corp Métodos e formas de dosagem para liberação controlada de oxicodona
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
CA2486075A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
MXPA04011327A (es) * 2002-05-17 2005-08-15 Jenken Biosciences Inc Opioides y compuestos similares a opioides y usos de los mismos.
IL165361A0 (en) 2002-05-31 2006-01-15 Alza Corp Dosage forms and compositions for osmotic deliveryof variable dosages of oxycodone
US7776314B2 (en) * 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
JP4694207B2 (ja) * 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
US20040011806A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
WO2004010982A1 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Pharmacia Corporation Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former
CA2495182A1 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Noramco, Inc. Oxycodone-hydrochloride polymorphs
EP1539098B1 (en) 2002-09-20 2011-08-10 Fmc Corporation Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose
WO2004026262A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
BR0314777A (pt) * 2002-09-28 2005-07-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagem de liberação modificada
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US9579286B2 (en) 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
UA82880C2 (en) 2003-04-30 2008-05-26 Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
EP1624859A4 (en) 2003-05-06 2010-06-23 Bpsi Holdings Inc METHOD FOR PRODUCING THERMOFORMED COMPOSITIONS WITH ACRYLIC POLYMER BINDERS, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20040241234A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050031655A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Schering Plough Healthcare Products, Inc. Emulsion composition
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
EP1842533B1 (de) * 2003-08-06 2013-05-01 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
ATE504288T1 (de) * 2003-09-26 2011-04-15 Alza Corp Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
WO2005034859A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
CN1933837A (zh) 2003-10-29 2007-03-21 阿尔扎公司 一天一次经口受控释放氧可酮剂型
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
AU2004314224A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Antoine Sakellarides Shock absorbing system for rowing boat oarlock
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
WO2005102286A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
JP2006002884A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Mitsubishi Plastics Ind Ltd 連結具
JP2006002886A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Noriatsu Kojima 排水管
US20070257449A1 (en) * 2004-06-22 2007-11-08 Alain Pelchat Sealing molding for a Motor Vehicle
AR053304A1 (es) 2004-07-01 2007-05-02 Gruenenthal Gmbh Formas farmaceuticas orales protegidas frente al abuso con liberacion controlada de (1r,2r)-3-(3 dimetilamino-1-etil-2metil-propil)fenol y procedimiento para su produccion.
FI1765303T4 (fi) * 2004-07-01 2023-01-31 Väärinkäytöltä suojattu oraalinen tabletti
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
PL1765298T3 (pl) 2004-07-01 2013-01-31 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania stałej postaci dawkowania, która jest zabezpieczona przez nadużywaniem, wykorzystujący wytłaczarkę z przekładnią planetarną
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
BRPI0606339A2 (pt) 2005-01-28 2009-06-16 Euro Celtique Sa formas farmacêuticas resistentes a álcool
US20080274183A1 (en) 2005-02-04 2008-11-06 Phillip Michael Cook Thermoplastic articles containing a medicament
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
KR20080039400A (ko) 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20070117826A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US7778314B2 (en) 2006-05-04 2010-08-17 Texas Instruments Incorporated Apparatus for and method of far-end crosstalk (FEXT) detection and estimation
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
WO2008070658A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Noramco, Inc. Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
EP2117518A2 (en) 2007-01-12 2009-11-18 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Tablet-in-tablet compositions
EP2104493A2 (en) 2007-01-16 2009-09-30 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
GB2450691A (en) 2007-07-02 2009-01-07 Alpharma Aps One-pot preparation of oxycodone from thebaine
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8671872B2 (en) 2009-02-16 2014-03-18 Thomas Engineering Inc. Production coater with exchangeable drums
AU2010275753B2 (en) * 2009-07-22 2014-08-21 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
US9492492B2 (en) * 2010-12-17 2016-11-15 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Lilium martagon extracts and uses thereof
CN103370058A (zh) * 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
US9846413B2 (en) * 2011-09-08 2017-12-19 Fire Avert, Llc. Safety shut-off device and method of use
US10764498B2 (en) * 2017-03-22 2020-09-01 Canon Kabushiki Kaisha Image processing apparatus, method of controlling the same, and storage medium
US10764499B2 (en) * 2017-06-16 2020-09-01 Microsoft Technology Licensing, Llc Motion blur detection

Also Published As

Publication number Publication date
US8808741B2 (en) 2014-08-19
SA07280459B1 (ar) 2011-07-20
IL217794A0 (en) 2012-03-29
RS51591B (en) 2011-08-31
US11938225B2 (en) 2024-03-26
CL2017000669A1 (es) 2017-11-10
US8846086B2 (en) 2014-09-30
IL241122B (en) 2019-05-30
JP2016222698A (ja) 2016-12-28
DOP2009000026A (es) 2009-07-15
DE602007012747D1 (de) 2011-04-07
HRP20120641T1 (hr) 2012-08-31
MY161079A (en) 2017-04-14
NZ597760A (en) 2013-04-26
US20150335580A1 (en) 2015-11-26
SI2292229T1 (en) 2012-09-28
US8834925B2 (en) 2014-09-16
US20180369150A1 (en) 2018-12-27
CY1111896T1 (el) 2015-11-04
IN2015DN01813A (pt) 2015-07-10
DE602007002596D1 (de) 2009-11-12
DE602007010974D1 (de) 2011-01-13
KR20120105565A (ko) 2012-09-25
US9492393B2 (en) 2016-11-15
DK2343071T3 (da) 2013-05-13
SI2384754T1 (sl) 2013-07-31
US20090081290A1 (en) 2009-03-26
US9101661B2 (en) 2015-08-11
US20170319497A1 (en) 2017-11-09
PL2399580T3 (pl) 2013-12-31
US20210000749A1 (en) 2021-01-07
AU2007287341A1 (en) 2008-02-28
KR101649838B1 (ko) 2016-08-19
US20170319494A1 (en) 2017-11-09
NZ574447A (en) 2012-04-27
EP2311459B1 (en) 2012-06-27
US9775809B2 (en) 2017-10-03
ME01339B (me) 2013-12-20
DK2399579T3 (da) 2013-06-17
JO2858B1 (en) 2015-03-15
US9486413B2 (en) 2016-11-08
US11304908B2 (en) 2022-04-19
ES2411696T3 (es) 2013-07-08
CN102743355A (zh) 2012-10-24
KR101455914B1 (ko) 2014-11-03
EP2384754A1 (en) 2011-11-09
US20210169810A1 (en) 2021-06-10
ME01580B (me) 2014-09-20
HRP20130433T1 (en) 2013-06-30
RS52402B (en) 2013-02-28
AU2007287341B2 (en) 2011-08-25
DK1897545T3 (da) 2010-02-08
EP1897545B1 (en) 2009-09-30
EP2292229B1 (en) 2012-05-23
PE20150340A1 (es) 2015-02-28
BRPI0714539A2 (pt) 2014-02-25
JP6286491B2 (ja) 2018-02-28
EA200900343A1 (ru) 2009-08-28
JP2015044834A (ja) 2015-03-12
US20170348240A1 (en) 2017-12-07
AP2009004770A0 (en) 2009-02-28
BR122016004010B8 (pt) 2021-05-25
US8821929B2 (en) 2014-09-02
HRP20120670T1 (hr) 2012-09-30
ZA200900755B (en) 2009-12-30
EP2292230A1 (en) 2011-03-09
ES2334466T3 (es) 2010-03-10
SI2399580T1 (sl) 2013-07-31
RS52401B (en) 2013-02-28
US20130259939A1 (en) 2013-10-03
EP1897545A1 (en) 2008-03-12
EA023807B1 (ru) 2016-07-29
JP2012167102A (ja) 2012-09-06
US20230270684A1 (en) 2023-08-31
KR101787605B1 (ko) 2017-10-19
PT2070538E (pt) 2011-03-02
US20170065527A1 (en) 2017-03-09
IL197214A (en) 2015-09-24
HK1165317A1 (en) 2012-10-05
KR101514388B1 (ko) 2015-04-23
PT1897545E (pt) 2009-12-16
DK2082742T3 (da) 2011-03-21
PE20080765A1 (es) 2008-06-13
US9545380B2 (en) 2017-01-17
US9763933B2 (en) 2017-09-19
GT200900023BA (es) 2018-09-28
US20180153815A1 (en) 2018-06-07
HRP20130434T1 (en) 2013-06-30
US20130251802A1 (en) 2013-09-26
US10076499B2 (en) 2018-09-18
US20140030327A1 (en) 2014-01-30
US20170128373A1 (en) 2017-05-11
US20170319493A1 (en) 2017-11-09
ES2411695T3 (es) 2013-07-08
JP2012236835A (ja) 2012-12-06
PT2399580E (pt) 2013-07-05
US20150037413A1 (en) 2015-02-05
DOP2011000255A (es) 2011-10-15
EP2082742A1 (en) 2009-07-29
US20170128440A1 (en) 2017-05-11
US11298322B2 (en) 2022-04-12
CY1113141T1 (el) 2016-04-13
CN103861111B (zh) 2017-04-12
EP2082742B1 (en) 2010-12-01
US20130251796A1 (en) 2013-09-26
PL2292229T3 (pl) 2012-10-31
BR122016004010B1 (pt) 2020-11-24
US20130251798A1 (en) 2013-09-26
US20150037412A1 (en) 2015-02-05
CY1111897T1 (el) 2015-11-04
UA104745C2 (ru) 2014-03-11
KR20110119847A (ko) 2011-11-02
US20170128375A1 (en) 2017-05-11
EP2399579B1 (en) 2013-04-03
HRP20090688T1 (hr) 2010-02-28
DK2080514T3 (da) 2011-05-16
CA2707204C (en) 2015-06-23
HK1154789A1 (en) 2012-05-04
US9763886B2 (en) 2017-09-19
US20150037411A1 (en) 2015-02-05
KR20170118249A (ko) 2017-10-24
DK2292229T3 (da) 2012-08-13
CN101583360B (zh) 2014-02-26
SI2343071T1 (sl) 2013-07-31
US9492389B2 (en) 2016-11-15
PE20091184A1 (es) 2009-08-03
PE20140854A1 (es) 2014-07-19
EP2343071A1 (en) 2011-07-13
ES2361721T3 (es) 2011-06-21
CN107412179B (zh) 2020-09-04
EP2399579B9 (en) 2013-07-24
US20170319490A1 (en) 2017-11-09
PL1897545T3 (pl) 2010-02-26
HRP20110147T1 (hr) 2011-04-30
US9770417B2 (en) 2017-09-26
US9770416B2 (en) 2017-09-26
CN103861111A (zh) 2014-06-18
CN105213345A (zh) 2016-01-06
ME01255B (me) 2013-06-20
NZ608651A (en) 2014-07-25
CA2707204A1 (en) 2008-02-28
US20130251801A1 (en) 2013-09-26
US20170246116A1 (en) 2017-08-31
EA018311B1 (ru) 2013-07-30
US9492391B2 (en) 2016-11-15
KR101205579B1 (ko) 2012-11-28
ATE489954T1 (de) 2010-12-15
US20170348241A1 (en) 2017-12-07
UA96306C2 (ru) 2011-10-25
HK1132189A1 (en) 2010-02-19
MY153092A (en) 2014-12-31
EA201171403A1 (ru) 2012-05-30
IL217791A (en) 2015-09-24
HK1133192A1 (en) 2010-03-19
AR109797A2 (es) 2019-01-23
MX2009002023A (es) 2009-03-05
PT2080514E (pt) 2011-05-24
ME01187B (me) 2011-10-31
US9492392B2 (en) 2016-11-15
DE202007011825U1 (de) 2008-04-30
JP5373133B2 (ja) 2013-12-18
ME01064B (me) 2012-10-20
US20170128374A1 (en) 2017-05-11
RS52798B (en) 2013-10-31
JO3323B1 (ar) 2019-03-13
DK2292230T3 (da) 2012-08-20
AR109796A2 (es) 2019-01-23
PT2399579E (pt) 2013-06-24
CL2007002485A1 (es) 2008-01-25
US20130260015A1 (en) 2013-10-03
US20170354607A1 (en) 2017-12-14
US11826472B2 (en) 2023-11-28
CR10691A (es) 2009-06-05
BRPI0714539B8 (pt) 2021-05-25
JP2010501543A (ja) 2010-01-21
SI2311459T1 (sl) 2012-10-30
EA201300465A1 (ru) 2013-08-30
ES2358066T3 (es) 2011-05-05
IL217790A0 (en) 2012-03-29
KR20150082669A (ko) 2015-07-15
SI2292230T1 (sl) 2012-09-28
CR20140340A (es) 2014-10-16
EP2384754B1 (en) 2013-03-20
CN102743355B (zh) 2014-12-24
US8815289B2 (en) 2014-08-26
IL217791A0 (en) 2012-03-29
HK1156845A1 (en) 2012-06-22
EP2080514B1 (en) 2011-02-23
US20140024669A1 (en) 2014-01-23
ES2390419T3 (es) 2012-11-12
PT2311459E (pt) 2012-09-26
CA2661573C (en) 2010-10-26
US9095614B2 (en) 2015-08-04
SI2399579T1 (sl) 2013-07-31
CY1113220T1 (el) 2016-04-13
IL217787A0 (en) 2012-03-29
CA2661573A1 (en) 2008-02-28
US20150265601A1 (en) 2015-09-24
US9775808B2 (en) 2017-10-03
PT2292229E (pt) 2012-08-28
US20170128371A1 (en) 2017-05-11
HK1246175A1 (zh) 2018-09-07
HK1154491A1 (en) 2012-04-27
US20230134700A1 (en) 2023-05-04
RS51664B (en) 2011-10-31
US20170319489A1 (en) 2017-11-09
SI1897545T1 (sl) 2010-01-29
HK1165316A1 (en) 2012-10-05
US20170319492A1 (en) 2017-11-09
PT2082742E (pt) 2011-03-02
CY1111887T1 (el) 2015-11-04
US20150265599A1 (en) 2015-09-24
KR20090045381A (ko) 2009-05-07
EP2343071B1 (en) 2013-03-20
US20210000748A1 (en) 2021-01-07
KR20140049085A (ko) 2014-04-24
JP5642736B2 (ja) 2014-12-17
US20210000747A1 (en) 2021-01-07
IL217792A (en) 2015-09-24
RS52813B (en) 2013-10-31
PL2080514T3 (pl) 2011-09-30
ES2417334T3 (es) 2013-08-07
US20140031381A1 (en) 2014-01-30
CY1110573T1 (el) 2015-04-29
IL197214A0 (en) 2009-12-24
CN105267170A (zh) 2016-01-27
US20230310326A1 (en) 2023-10-05
EP2399580A1 (en) 2011-12-28
CN105213345B (zh) 2019-04-19
DK2070538T3 (da) 2011-03-21
US8894987B2 (en) 2014-11-25
EP2311459A1 (en) 2011-04-20
JP5069300B2 (ja) 2012-11-07
ES2388591T3 (es) 2012-10-16
IL241122A0 (en) 2015-11-30
US20170319488A1 (en) 2017-11-09
IL241121A0 (en) 2015-11-30
IL217788A0 (en) 2012-03-29
EA031873B1 (ru) 2019-03-29
MA30766B1 (fr) 2009-10-01
US20130251800A1 (en) 2013-09-26
CN102657630B (zh) 2014-10-01
RS52463B (en) 2013-02-28
PL2384754T3 (pl) 2013-12-31
EP2399580B1 (en) 2013-04-03
US20170319498A1 (en) 2017-11-09
KR101496510B1 (ko) 2015-03-03
US20180153814A1 (en) 2018-06-07
US20170319495A1 (en) 2017-11-09
US20240115507A1 (en) 2024-04-11
TWI341213B (en) 2011-05-01
US20170128369A1 (en) 2017-05-11
US20170128372A1 (en) 2017-05-11
SI2070538T1 (sl) 2011-03-31
US9775810B2 (en) 2017-10-03
TW200824722A (en) 2008-06-16
PT2343071E (pt) 2013-05-29
SI2080514T1 (sl) 2011-05-31
US20170319496A1 (en) 2017-11-09
US20130251799A1 (en) 2013-09-26
US9492390B2 (en) 2016-11-15
HRP20120613T1 (hr) 2012-08-31
PL2292230T3 (pl) 2012-10-31
IL217792A0 (en) 2012-03-29
ES2417335T3 (es) 2013-08-07
AR103463A2 (es) 2017-05-10
JP5980881B2 (ja) 2016-08-31
EP2070538A1 (en) 2009-06-17
ES2388615T3 (es) 2012-10-17
US20150265600A1 (en) 2015-09-24
MX360849B (es) 2018-11-20
US20130251797A1 (en) 2013-09-26
CO6160317A2 (es) 2010-05-20
DE602007010963D1 (de) 2011-01-13
US20130259940A1 (en) 2013-10-03
SI2082742T1 (sl) 2011-03-31
ME01482B (me) 2014-04-20
US20150335584A1 (en) 2015-11-26
HK1118225A1 (en) 2009-02-06
US9084816B2 (en) 2015-07-21
CN101583360A (zh) 2009-11-18
CY1113231T1 (el) 2016-04-13
PL2399579T3 (pl) 2013-12-31
KR20160099738A (ko) 2016-08-22
CN102688241A (zh) 2012-09-26
US20170128370A1 (en) 2017-05-11
US8911719B2 (en) 2014-12-16
KR101568100B1 (ko) 2015-11-12
US9775811B2 (en) 2017-10-03
HK1154788A1 (en) 2012-05-04
DK2384754T3 (da) 2013-05-06
IL241121A (en) 2017-09-28
ATE489953T1 (de) 2010-12-15
DK2311459T3 (da) 2012-09-10
CN102688213A (zh) 2012-09-26
AT11571U1 (de) 2011-01-15
US20150335582A1 (en) 2015-11-26
US9775812B2 (en) 2017-10-03
JP2012229249A (ja) 2012-11-22
JP2012229250A (ja) 2012-11-22
ME01550B (me) 2014-04-20
ATE444070T1 (de) 2009-10-15
EP2080514A1 (en) 2009-07-22
HRP20130444T1 (en) 2013-06-30
US11304909B2 (en) 2022-04-19
PL2070538T3 (pl) 2011-05-31
RS52779B (en) 2013-10-31
CN107412179A (zh) 2017-12-01
US20150028512A1 (en) 2015-01-29
US11904055B2 (en) 2024-02-20
CN102688241B (zh) 2017-04-12
RS51678B (en) 2011-10-31
EP2399579A1 (en) 2011-12-28
PL2311459T3 (pl) 2012-12-31
US20190000767A1 (en) 2019-01-03
PL2082742T3 (pl) 2011-05-31
US20130259938A1 (en) 2013-10-03
PT2384754E (pt) 2013-05-24
HRP20110375T1 (hr) 2011-06-30
PE20191048A1 (es) 2019-08-06
US9486412B2 (en) 2016-11-08
ATE499101T1 (de) 2011-03-15
PT2292230E (pt) 2012-08-28
JP2012136543A (ja) 2012-07-19
US8894988B2 (en) 2014-11-25
GT200900023A (es) 2010-11-05
HK1138498A1 (en) 2010-08-27
IL217794A (en) 2015-09-24
RS51162B (sr) 2010-10-31
CN102657630A (zh) 2012-09-12
HRP20130539T1 (en) 2013-07-31
US10076498B2 (en) 2018-09-18
US20170319491A1 (en) 2017-11-09
TN2009000059A1 (fr) 2010-08-19
US20150335583A1 (en) 2015-11-26
PL2343071T3 (pl) 2013-12-31
KR20120105566A (ko) 2012-09-25
MY146650A (en) 2012-09-14
US9095615B2 (en) 2015-08-04
ES2357376T3 (es) 2011-04-25
EP2070538B1 (en) 2010-12-01
EP2292229A1 (en) 2011-03-09
RS52793B (en) 2013-10-31
HK1165318A1 (en) 2012-10-05
AR062511A1 (es) 2008-11-12
IL217789A0 (en) 2012-03-29
CL2014001029A1 (es) 2014-09-12
US20150335585A1 (en) 2015-11-26
EP2292230B1 (en) 2012-05-23
DK2399580T3 (da) 2013-06-24
WO2008023261A1 (en) 2008-02-28
CN105267170B (zh) 2019-01-01
HRP20110130T1 (hr) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11938225B2 (en) Tamper resistant dosage forms
AU2017208264B2 (en) Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic

Legal Events

Date Code Title Description
B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B65Z Priority examination of the patent application refused (request does not comply with dec. 132/06 of 20061117)
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B65Z Priority examination of the patent application refused (request does not comply with dec. 132/06 of 20061117)
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.21 NA RPI NO 2533 DE 23/07/2019 POR TER SIDO INDEVIDA.

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/11/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/08/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF