JP2003505510A - β−カルボリン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
,048号に対する優先権の利益を主張する。
ラーゼ5型(PDE5)を阻害すると望ましいさまざまな医療適用状態を治療す
る上で有用なβ−カルボリン化合物とに関する。具体的には、本発明は、安定し
た製薬組成物、特に従来技術において今まで得られなかった所望の生物学的利用
能を達成できる組成物を、一様に組成できる粒度範囲で、β−カルボリン粒子の
遊離薬剤形態を提供するものである。
特異的PDE)インヒビターには、その生化学的、生理学的および臨床的な効果
からみて、平滑筋、腎臓、止血、炎症および/または内分泌機能の調節が必要な
さまざまな疾患状態における有用性があるのではないかと考えられる。脈管平滑
筋での主なcGMP加水分解酵素にcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型(
PDE5)があり、そのペニス海綿体における発現について報告がなされている
(Taher et al., J.Urol., 149:285A (1993))。このように、PDE5は性的機
能障害を治療する上での魅力的な標的なのである(Murray, DN&P 6(3):150-156(
1993))。
ことが望ましい状態の治療に役立つ、特定クラスのβ−カルボリン化合物とβ−
カルボリンを含有する製薬組成物とが開示されている。国際特許出願公開第WO
97/03675号には、このクラスのβ−カルボリン化合物を性的機能障害の
治療に用いることが開示されている。
米国特許第5,985,326号に開示されているように、PDE5インヒビタ
ーとして有用な多くのβ−カルボリン化合物は可溶性が低いため、共沈調製物が
開発された。簡単に説明すると、β−カルボリンとポリマー性ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなどとの共沈物を調製し、製粉し、賦形剤と混合
し、圧縮して経口投与用の錠剤を形成する。しかしながら、理想とは言えない共
沈物を製薬製剤に利用する、共沈生成物の正確に再現可能なロットを生成しよう
とすると問題が生じることが研究から明らかになった。
まず第一歩として3〜4時間でβ−カルボリン化合物の最大血中濃度に達するこ
とが共沈錠剤を投与しての臨床研究から明らかになった。しかしながら、男性の
勃起不全または女性の性的興奮の障害などの性的機能障害の治療では、速効性で
あることおよび/または効果があまり持続しないことを望む人々にとって、でき
るだけ短時間で最大血中濃度に達すると同時に、短時間で治療効果の得られる見
込みができるだけ高いとよい場合が多い。したがって、所望の時間枠、あるいは
少なくとも許容できる時間枠の範囲内で治療効果を発揮できる経口投与可能なβ
−カルボリン化合物およびβ−カルボリン含有製薬組成物に対する従来技術にお
ける需要は、依然として存在している。
形態の微粒子調製物を提供するものである。この規定の粒度によって、安定した
製薬組成物を均一な剤形で得ることができる。特に、本発明は、PDE5インヒ
ビターの最大血中濃度を短時間で達成するおよび/またはPDE5阻害治療効果
が短時間で得られる組成物を提供するものである。
ここで、この化合物は微粒子形態の遊離薬剤であり、粒子の少なくとも90%が
粒度約40ミクロン未満、好ましくは30ミクロン未満である。β−カルボリン
化合物(I)の非常に好ましい微粒子形態では、粒子の少なくとも90%が粒度
25ミクロン未満である。遊離化合物(I)の最も好ましい形態は、粒子の90
%が粒度10ミクロン未満の場合である。
果的な治療に利用することが可能な、β−カルボリン化合物の遊離形態と、β−
カルボリン化合物を含有する組成物とを提供するものである。β−カルボリン化
合物(I)の遊離形態は、経口投与後に比較的短時間でPDE5阻害による有益
な効果が得られはじめるような粒度のものである。
されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む製薬組成物にも関するものである
。さらに、本発明によれば、化合物(I)および製薬組成物を、男性の勃起不全
および女性の性的興奮の障害などの性的機能障害の治療に利用する方法も得られ
る。
療用薬物の製造に利用する方法を提供するものであるという言い方もできる。本
発明の化合物および組成物によって治療可能な具体的な状態として、男性の勃起
不全の他、女性の性的興奮の障害としても知られる女性の性的機能障害(女性の
興奮の障害など)があげられるが、これに限定されるものではない。
くとも90%が粒度約40ミクロン未満である、上記の化合物およびその薬学的
に許容される塩ならびに溶媒和物の遊離薬剤微粒子形態を提供することにある。
微粒子形態の粒子と、1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈
剤または賦形剤とを含む製薬組成物と、かかる組成物の製造方法とを提供するこ
とにある。
子形態の粒子と1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤また
は賦形剤とを含む組成物を、投与の必要性のある患者に治療有効量で投与するこ
とを含む、性的機能障害の治療が必要な患者におけるその治療方法を提供するこ
とにある。性的機能障害としては、たとえば男性の勃起不全または女性の興奮の
障害などが考えられる。
る塩ならびに溶媒和物の遊離薬剤形態と、(b)1種またはそれ以上の薬学的に
許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と、を含む製薬組成物であって、上記
の化合物を10mg用量で用いて測定した場合に、Cmaxが約180〜約280
μg/lまたはAUC(0〜24時間)が約2280〜約3560μg・時/l
である、製薬組成物を提供することにある。この組成物には、固形状、懸濁液状
または溶液状が可能である。
る塩ならびに溶媒和物と、(b)1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャ
リア、希釈剤または賦形剤と、を含む製薬組成物であって、上記の化合物を10
mg用量で用いて測定した場合に、Cmaxが約180〜約280μg/l、かつ
、AUC(0〜24時間)が約2280〜約3560μg・時/lである、製薬
組成物を提供することにある。この組成物には、固形状または懸濁液状が可能で
ある。
ロンである、化合物(I)およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物の
遊離薬剤形態と、(b)1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希
釈剤または賦形剤と、を含み、その生物学的に等価な組成物を含む、製薬組成物
を提供することにある。この組成物には、固形状または懸濁液状が可能である。
明らかになろう。
用語および略語を以下のとおり定義する。
防止、低減、停止または逆転することを含む。したがって、本発明は、治療的な
投与と予防的な投与の両方を適宜含むものである。
化合物(I)の量または化合物(I)を含有する組成物の量である。男性の性的
機能障害を治療する上での化合物(I)の有効量は、パートナーに挿入可能な程
度に勃起させてこれを持続できるだけの量である。女性の性的機能障害、特に女
性の性的興奮の障害を治療する上での化合物(I)の有効量は、性的に興奮した
状態を達成または持続する女性の機能を高めることができるだけの量である。
合物(I)の固形粒子を意味する。
を意味する。「溶液」という用語は、化合物(I)が溶解した液体組成物を意味
する。
分子と会合した化合物(I)の1種またはそれ以上の分子を含む。
られる。当業者らは、固形経口剤形には、錠剤、カプセルおよびエアロゾルなど
の形態を含むものと認識している。
り、かつ、かかる組成物で治療される個体に対して有害ではない、キャリア、賦
形剤、希釈剤、化合物(I)の塩形態および他の剤形成分を意味する。
、本願明細書でもこれを用いる。たとえば、d90が40である(またはd90
=40)とは、粒子の少なくとも90%が粒度40ミクロン未満であることを意
味する。
なくとも90%が粒度約40ミクロン未満であることを特徴とする、構造式(I
)の化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を提供するもので
ある。
式(I)
ル)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチルピラジノ[1
’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンすなわち
別名(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−
メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6
.1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンを加工して粒度を特に
狭い範囲におさめるようにすると、製造性が向上し、活性成分すなわち化合物(
I)の生物学的利用能が改善された製薬組成物を調製することが可能になること
が見出されている。
ちd90=40)であり、好ましくは30ミクロン未満である遊離化合物(I)
の粒子を包含するものである。一層好ましくは、粒子の少なくとも90%が粒度
25ミクロン未満、さらに好ましくは15ミクロン未満であり、本発明の利点を
最大限に活かすためには、d90は10ミクロン未満である。d90がナノメー
トル範囲(約200nm以下または約50nm以下など)の粒子も企図される。
しかしながら、化合物(I)のナノメートルサイズの粒子は取扱いや製剤化が難
しく、凝集してしまうことが多い。したがって、遊離化合物(I)の粒子で好ま
しいd90範囲は約1〜約40ミクロンである。
よび部分非晶質形態も企図され、本発明に含まれる。
0%以上の粒子の粒度を制限している点が本発明の微粒子化合物とサイズ分布範
囲の広い粒子とをさらに区別する特徴であることは理解できよう。粉砕プロセス
によって粒度を落とした物質では常に粒度むらが生じるため、本願明細書に記載
の物質の粒度の違いに触れた理由は、当業者であれば容易に納得できることであ
ろう。
許容される賦形剤、希釈剤またはキャリアと、を含む、製薬組成物を提供するも
のである。賦形剤、希釈剤またはキャリアは、組成物の固形成分であっても液体
成分であってもよい。したがって、遊離化合物(I)の粒子を含む製薬組成物は
、固形組成物であってもよいし、あるいは、液体の賦形剤、希釈剤またはキャリ
アに遊離化合物(I)粒子を懸濁させた懸濁液であってもよい。
6号に記載されている方法など、すでに確立された方法で製造可能なものである
。構造式(I)の化合物の調製については、米国特許第5,859,006号に
具体的に明記されている。
細書に援用する米国特許第4,605,517号に記載の一般的な方法を用いる
ことができる。以下、こうした方法の1つについて説明するが、適用可能な方法
はこれに限定されるものではない。
/散乱式粒度分布測定装置またはこれと等価な機器など、等体積の球の直径を測
定するように調節した機器を用いて、未加工状態である構造式(I)の化合物を
粒度ごとにキャラクタライズする。一般に、構造式(I)で表される化合物の代
表的な試料には、未加工状態で、等体積の球の直径d90が約75〜約200ミ
クロンであり、かつ、粒度分布が広い粒子が含まれるのではないかと思われる。
回転速度および原料供給速度が好適である条件下で遊離薬剤化合物を製粉し、粒
度値を上述した本発明の限界値内におさめる。HoribaLA910レーザ解析/散
乱式粒度分布測定装置を用いてサンプリングを行うことで製粉効率をモニタリン
グし、同様の方法で最終粒度を確認する。ミルに1回通しただけでは所望のサイ
ズ分布を得られない場合、さらに1回またはそれ以上ミルに通すようにする。ハ
ンマー製粉または流体エネルギ製粉などのさまざまな製粉技法をはじめとする他
の方法を利用して本願明細書に記載したような粒子を得ることも容易である。
、化合物(I)の粒子は形状にむらがある。したがって、たとえば、強度や屈折
光の角度など特性についての測定値を用いるなど、厚みや長さといった実際の粒
度とは異なる測定値を用いて、これらの粒子をキャラクタライズし、この測定値
を、同一の特性を有することが分かっている既知の球粒子の直径と同等とみなす
必要がある。このように、粒子に「等しい球の直径」を割り当て、多数の「未知
の」粒子をキャラクタライズすることで得られる値を累積度数vs.直径として
プロットしたり、あるいは、累積度数または重量に対する篩下粒度の比率を取り
入れるのが普通である他の方法で、重量vs.直径としてプロットしたりするこ
とが可能である。これによって、試料の粒度分布すなわち粒度分布曲線下の累積
率を表す特性曲線が得られる。この曲線から直接値を読み取ることが可能である
。あるいは、対数確率紙に測定値をプロットして直線を得、そこから値を読み取
ることも可能である。
ロット上に統計的に表示したものである。上記のとおり、HoribaLA910レー
ザ解析/散乱式粒度分布測定装置または当業者間で周知の他の同様の装置を用い
て、式(I)で表される化合物を製粉して得られる粒子の等体積の球の直径d9
0を評価する。このような機器を用いて粒度の分からない粒子の懸濁液について
の値を得て、粒度が統計的解析結果に基づいて予測した範囲内におさまる粒子を
含む対照試料を用いて、上記の機器をモニタリングする。
て測定することが可能である。小さくした材料からなる小さな試料を分散剤溶液
約180mlに懸濁させたものについて、レーザ散乱式粒度分布測定を実施する
。試料を懸濁させる前に、SPAN 80の0.1%シクロヘキサン溶液を含有
する、化合物(I)を用いて予備飽和させた分散剤溶液を調製する。この分散剤
溶液を0.2ミクロン微小孔濾膜で濾過し、粒子−遊離分散剤溶液を得る。次に
、許容可能なレーザ光遮蔽レベルが得られるまで上記の試料を分散剤溶液に加え
、このレベルに達した時点で粒度分布を測定する。
グされていることを確認するために、最低でも3回の測定を実施する。結果を自
動的に記録してグラフ表示し、その試料についての累積%篩下vs.直径および
度数比率vs.直径グラフを得る。このグラフから、等体積の球の直径値d90
を導き出す(90%累積篩下値)。
要に応じて、賦形剤、希釈剤またはキャリアと混合し、たとえば、乾燥粉末、エ
アロゾル、懸濁液、懸濁液充填カプセルまたは固形充填カプセル、圧縮錠剤など
を、化合物(I)の経口剤形として得ることができる。
ば、製剤化後の剤形において、あるいは、遊離薬剤の粒子として、顕微鏡的な方
法によって化合物(I)のd90粒度を求めることが可能であろうと思われる。
まず、組成物を個々の成分に分離するか、少なくとも化合物(I)をその組成物
から分離する。当業者であれば、化合物(I)を組成物から分離する際に化合物
(I)の粒度を維持する分離技法に通じているであろう。たとえば、化合物(I
)の粒子の粒度を変えることなく、化合物(I)の極めて水不溶性の高い粒子を
残したまま組成物の水溶性の構成成分を水に溶解する。
ある。結晶化合物(I)を目視によって非晶質の組成物成分と区別することがで
きる。目視検査を行い、粒度の分かっている標準化粒子と比較することによって
、化合物(I)の粒度を求める。化合物(I)粒子の粒度を確実に求められるよ
うにするには、赤外線マイクロプローブを用いて粒子をアッセイし、化合物(I
)としての同一性を確認することが可能である。
てもよい。これらの錠剤は一般に、化合物(I)を約1〜約20mg含有する。
したがって、たとえば、液体希釈剤、固形希釈剤(好ましくは水溶性希釈剤)、
湿潤剤、結合剤、崩壊剤および潤滑剤をはじめとする、安全な製剤用賦形剤とし
て一般に認められているものと、微粒子化合物(I)とを混合することが可能で
ある。たとえば、Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd Edition, Amer.
Pharm. Assoc. (1994)を参照のこと。好ましい固形賦形剤としては、ラクトース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース
、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、クロスカルメロースナトリウムがあげられる。液体賦形剤としては
、たとえば、プロピレングリコール、グリセリンおよびエタノールがあげられる
。これらの製薬組成物を、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1
990), Mack Publishing Co., Easton, PAに記載されているような標準的な製剤
技法によって調製する。このような技法としては、たとえば、湿式造粒に続いて
、乾燥、製粉を行い、(フィルムコーティングを使用するか、あるいはフィルム
コーティング未使用で)圧縮して錠剤を得る方法、乾式造粒に続いて製粉を行い
、(フィルムコーティングを使用するか、あるいはフィルムコーティング未使用
で)圧縮して錠剤を得る方法、ドライブレンド後に(フィルムコーティングを使
用するか、あるいはフィルムコーティング未使用で)圧縮して錠剤を得る方法、
成形錠剤、サシェ、懸濁液、湿式造粒、乾燥後にゼラチンカプセルに充填する方
法、ドライブレンドをゼラチンカプセルに充填する方法、懸濁液をゼラチンカプ
セルに充填する方法があげられる。通常、固形組成物には、表面に沈み彫りまた
は刻印する形で識別記号が付されている。かかる製薬組成物中、活性成分全体で
組成物の0.1重量%〜99.9重量%、好ましくは約1〜10重量%を占めて
いる。賦形剤の相対重量比が以下のとおりであると好ましい。
路、患者の生命状態および治療対象となる病理状態などをはじめとする、事例ご
とに個別の事情に応じて定められるものである。一般的な日用量では、化合物(
I)を約1〜約20mg/日の無毒用量濃度で含有する。好ましい日用量は通常
、約1〜約20mg/日であり、特に、5mg、10mgおよび20mgの錠剤
を必要に応じて投与する。
るが、経口的に投与すると好ましい。これらの化合物は、投与前に製薬組成物と
して製薬化すると好ましいものである。どの程度の用量にするかは担当医師が決
定する。
ほぼ準じた形で、化合物(I)/ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト共沈物を製造した。共沈物の調製後、この共沈物を製粉化し、粒度が比較的大
きく粒度分布幅も比較的広い(すなわち、d50=200ミクロン)である粒子
を得た。通常であればポリマー共沈成分から化合物(I)が放出しないpHで共
沈物を制御溶解させた。本願出願人らは、共沈ポリマーに埋入されなかった、化
合物(I)の遊離薬剤形態の一部が、共沈物に含まれていることを見出した。さ
らに、臨床研究(実施例2参照)において、本願出願人らは、投与30分以内で
の化合物(I)の血中濃度は、共沈組成物中に存在する遊離薬剤が原因で生じる
ものであろうということも発見した。
tlerに付与された米国特許第5,985,326号に鑑みると、これらの結
果は驚くべきものである。Butlerの米国特許第5,985,326号に開示され
ている方法および共沈物は、難水溶性薬剤の遊離粒子と比して生物学的利用能が
改善された難水溶性薬剤の固形分散物を提供することに焦点をあてたものである
。したがって、Butlerの米国特許第5,985,326号では、薬剤の遊離形態
を回避しようとしている。Butlerの米国特許第5,985,326号では主に、
共沈物を製粉することが開示されているが、製粉後の共沈粒子の粒度については
何ら開示されておらず、特に、化合物(I)の遊離薬剤形態が存在する場合にそ
の比率についても、化合物(I)の遊離薬剤形態の粒度についても、何ら開示さ
れていない。
子からのpH感受性放出時に速度を落としてこの薬剤を送達して、化合物(I)
の二峰性送達を達成できるのではないかという結論に至った。これらの観察結果
から、適した安定性を達成できる限りにおいて、遊離薬剤形態で完全に化合物(
I)を取り込んだ組成物によって薬剤を短時間で送達できるのではないか、また
、本件組成物の製造にあった明確な範囲内に薬剤の粒度を制御できるのではない
かという可能性が浮かびあがった。したがって、本発明の製薬組成物に含まれる
化合物(I)は、全体が微粒子形態の遊離薬剤からなるものであると好ましいが
、微粒子形態の遊離薬剤と埋入された薬剤形態との組み合わせを含有する組成物
を用いて、二峰性の薬剤送達を達成するような形であってもよい。好ましくは、
遊離薬剤が、かかる組成物中の化合物(I)のうち75%を上回る遊離薬剤であ
る(最も好ましくは90%を上回る遊離薬剤である)。
、希釈剤およびキャリアの遊離薬剤形態が、上記の化合物を10mg用量で用い
て測定した場合に、Cmax(すなわち化合物(I)の最高血漿中濃度)が約18
0〜約280μg/L(マイクログラム/リットル)であるか、あるいは、AU
C(0〜24時間)(すなわち0時間から24時間の血漿中濃度曲線下面積)が
約2280〜約3560μg・時/L(マイクログラム・時/リットル)である
製薬組成物中に存在する。好ましい実施形態では、この組成物は、上記の化合物
を10mg用量で用いて測定した場合に、Cmaxが約180〜約280μg/L
であり、かつ、AUCが約2280〜約3650μg・時/Lのものである。こ
の実施形態では、組成物は、固形の希釈剤、キャリアおよび/または賦形剤を用
いて、錠剤または粉末などの固形状としてもよいし、ソフトゲルに封入するなど
の懸濁液状としてもよいし、あるいは、液体のキャリア、希釈剤および/または
キャリアを用いて、溶液状としてもよいものである。
血漿中の分析して、化合物(I)のCmaxおよびAUC(0〜24時間)を求め
た。メタノール:水の90:10混合物150μLを用いる3mLのEmpore SD
C2カートリッジでの固相抽出によって、分析物と化合物(I)の内部標準すなわ
ち、[13C][2H3]アイソトープとを血漿から抽出した。Penomenex Lunaフェ
ニルヘキシル(4.6mm×100mm、5μ)カラムに水:アセトニトリル(
10:90)移動相を1.0mL/分で導入する高性能液体クロマトグラフィに
よって、分析物を分離した。大気圧化学イオン化(APCI)を正イオンモード
で用いて、Perkin Elmer Sciex API III Plusタンデム質量分析計によって検出
を実施した。
されたい。たとえば、化合物(I)を20mg用量で含有する組成物は、10m
g用量で含有する組成物と比べてCmaxおよびAUC(0〜24時間)が約2倍
になる。同様に、化合物(I)を5mg用量で含有する組成物は、10mg用量
で含有する組成物と比べてCmaxおよびAUC(0〜24時間)が約半分になる
。
4560〜約7120μg・時/Lである組成物と、化合物(I)を5mg用量
で含有し、Cmaxが約90〜約140および/またはAUC(0〜24時間)が
約1140〜約1780μg・時/Lである組成物とを包含する。当業者であれ
ば、化合物(I)を10mg以外の用量で含有する組成物のCmaxおよびAUC
(0〜24時間)を、化合物(I)を10mg用量で含有する組成物のCmaxお
よびAUC(0〜24時間)と比較したり、あるいはこれに対して標準化したり
することが可能な技法に明るいであろう。
沈物と混合された遊離薬剤として、化合物(I)と、その薬学的に許容される賦
形剤、希釈剤およびキャリアとを含有する組成物が、Cmax約180〜約280
μg/L、AUC(0〜24時間)約2280〜約3650μg・時/Lである
。この実施形態では、組成物には、固形状または懸濁液状が可能である。
である、化合物(I)の粒子を治療的に有効な量で含み、かつ、薬学的に許容さ
れるキャリア、希釈剤および賦形剤を含む、製薬組成物と、その生物学的に等価
な組成物である。「生物学的に等価な組成物」という用語を、本願明細書では、
d90=10である化合物(I)の粒子10mg用量と、ヒトの被検体とを用い
て測定した場合に、Cmaxが約180〜約280μg/Lであり、かつ、AUC
(0〜24時間)が約2280〜約3560μg・時/Lである組成物として定
義する。
イヌ、ウサギまたは齧歯類(ラット、マウス、モルモットおよびハムスターなど
)などを生物学的利用能についての被検体として用いて、当業者間で周知の方法
によって求められる。好ましい被検動物はヒトおよびイヌである。
理解できよう。実施例1は、さまざまな粒度での化合物(I)の遊離薬剤形態の in vitro 可溶性特性に関するものである。実施例2および3は、共沈物を取り込
んだ組成物および比較的粒度の大きな化合物(I)と比較した、本発明による微
粒子形態を取り込んだ製薬組成物のin vivo試験に関するものである。実施例4
および5は、本発明による微粒子遊離薬剤を異なる用量強度で用いた製薬組成物
に関するものである。 <実施例1> 未加工状態の微粒子形態(d90=75〜200ミクロン)から、d90(ミ
クロン)値を、ロット1ではd90=4、ロット2ではd90=22、ロット3
ではd90=55、ロット4ではd90=65、ロット5ではd90=73、ロ
ット6ではd90=116とし、微粒子調製物に製粉して加工した化合物(I)
を用いて、in vitro溶解試験を実施した。また、別の製粉技術を用いて、さまざ
まなロットを開発した。たとえば、供給速度28〜30kg/時の12インチの
パンケーキスタイルのジェットミルを十分な細砕圧力で使用し、d90=4の材
料を作出して、ロット1を作成した。また、ピンディスク(スタッドプレート)
を取り付け、約10,000rpmで回転させたAlpine VPZ-160ユニバーサルミ
ルを用いて、ロット2を作出した。
音波処理し、粉末が確実に濡れるようにして、ロットをin vitroにて評価した。
次に、0.5%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液1000mLの入った溶解装置の
容器に、37℃にて薬剤のスラリーを移した。複数アリコートの温溶解媒質で試
験管を洗浄し、溶解容器に戻した。パドル速度を50rpmとし、5分、10分
、20分および30分の時点で試料を採取し、続いてHPLCによって分析した
。結果を図1に示すが、これらの結果から、化合物(I)の粒度が小さくなるに
つれてin vitro溶解性が改善されることが分かる。 <実施例2> 本発明によって達成される、製薬組成物の生物学的利用能および再現性の改善
が、ヒトにおいてin vivoにて認められる。以下の表1では、微粒子遊離薬剤のd
90を8.4ミクロンとして実施例4および5と同様にして調製した製薬組成物
が、化合物(I)とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとの共沈物
を取り込んだ組成物(共沈)と比較して示す。各例において、錠剤化した組成物
を設計し、化合物(I)10mg用量を送達した。
含有する組成物(Tmaxは、薬剤の最大血中濃度に達するまでの時間測定値であ
り、作用開始時が改善されたことを示している)と比べて、Tmaxの有意な改善
が認められた。これに対応して、微粒子遊離薬剤では化合物(I)の血漿への吸
収速度が短く、30分の時点での幾何平均血漿濃度が、共沈製剤では29ng/
mlであったのに対し、微粒子遊離薬剤では51ng/ml(1ミリリットルあ
たりのナノグラム量)であった。 <実施例3> 異なる粒度で化合物(I)を含有する錠剤の生物学的利用能を判定するための
試験を行った。この錠剤には、d90=8.4μ(ミクロン)、d90=20μ
またはd90=52μの粒度で化合物(I)が含まれていた。
いて実施する、3つの期間の無作為化非盲検クロスオーバー試験とし、被検者を
12名ずつ2つのグループに分けて行った。これらの3つの治療期間各々におい
て、10mgの経口単回用量を水180mLと共に投与し、異なる粒度で化合物
(I)を含有する錠剤の薬物動態を比較した。
与間には少なくとも10日間の間隔をとり、前の治療期間からの残留化合物(I
)をすべて排除した。最終投与の7〜14日後に試験後評価を行った。
後では、比較的短時間で吸収された。しかしながら、粒度を小さくするにつれて
、化合物(I)の吸収速度と吸収の度合いが大きくなった。CmaxおよびAUC
(0〜24時間)のデータを比較したところ、投与後最初の24時間での粒度組
成間の吸収の差が最も顕著であることが明らかになった。本願明細書において使
用するCmaxは化合物(I)の最高血漿中濃度と定義され、AUC(0〜24時
間)は0時間から24時間の血漿中濃度・時間曲線下面積と定義される。Cmax
およびAUC(0〜24時間)はいずれも、さまざまな当業者間で周知であり、
理解されているものである。
信頼区間(CI)が0.8〜1.25等価限界外であったため、d90=8.4
μでの組成と生物学的に等価ではなかった。特に、8.4μでの組成と比較して
、52μおよび20μの組成ではCmaxがそれぞれ36%および23%低かった
。また、52μの組成は、AUC(0〜24時間)についても8.4μの組成よ
りも23%低く、8.4μの組成とは等価ではなかった。20μおよび8.4μ
の組成は、AUC(0〜24時間)の点で生物学的に等価であった。8.4μ、
20μおよび52μの組成は、0から無限大でのAUCすなわち血漿中濃度・時
間曲線下面積について生物学的に等価であった。
く化合物(I)の吸収速度は、8.4μの組成に対して52μの組成では遅めで
あることが明らかになった。上述したように、52μおよび20μの組成は8.
4μの組成とCmaxが等価ではない。52μの組成では1時間後にメジアンtmax が達成されたが、これは20μおよび8.4μの組成と同様であった。
用量での経口投与後の化合物(I)のさまざまな薬物動態パラメータを以下の表
にまとめておく。
形からの化合物(I)in vivoでの吸収速度に影響がおよぶため、結果として化
合物(I)の生物学的利用能に影響がおよぶことが明らかになった。たとえば、
統計的な解析では、52μの組成の方が8.4μの組成よりもずっと後になって
(すなわち1時間)tmaxが認められた。20μと8.4μの組成ではtmaxに有
意な差は認められなかった。したがって、投与後に化合物(I)による治療効果
が得られはじめるのは、8.4μおよび20μの組成の方が52μの組成の場合
に比して数段はやいことになる。
物性についてのもう1つの重要な態様が、薬剤生成物製造工程のさまざまな単位
作業に対する影響である。粒度を特定することで、胃腸管の吸収部位に対して薬
剤分子を着実に送達させることが可能であるが、錠剤製造工程においても一層良
く制御を行うことができる。
はない。 <実施例4> 以下の調合を用いて、化合物(I)10mgを提供する錠剤の最終剤形を調製
した。
剤には最低限の量しか残らないようにした。
る。造粒対象となる化合物(I)および賦形剤を安全ふるいにかけた。化合物(
I)を、ラクトース一水和物(噴霧乾燥)、ヒドロキシプロピルセルロース、ク
ロスカルメロースナトリウムおよびラクトース一水和物とドライブレンドする。
得られる粉末ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナ
トリウムの水溶液を用いて、Powrexまたは他の好適な高剪断造粒法によって造粒
した。所望のエンドポイントを達成すべく水を追加してもよい。ミルを用いて、
湿式造粒物の塊を崩し、乾燥を容易にすることが可能である。流動床乾燥機また
は乾燥用オーブンを用いて湿式造粒物を乾燥させた。乾燥後、材料のサイジング
を行い、大きな凝集塊をすべて除去した。微結晶セルロース、クロスカルメロー
スナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを安全ふるいにかけ、サイジング
後の乾燥顆粒に加えた。転倒回転ミキサー、リボンミキサーまたは他の好適な混
合装置を用いて、これらの賦形剤と乾式造粒物とを均一になるまで混合した。こ
の混合プロセスを2つのフェーズに分けることが可能である。第1のフェーズで
は、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび乾燥造粒物をミキ
サーに加えてブレンドし、続いて、上記の造粒物にステアリン酸マグネシウムを
加えて第2の混合フェーズを実施した。
ングパン(Accela Cottaなど)の中で核の錠剤に適当な着色混合物の懸濁液をフ
ィルムコーティングした。コーティングを施した錠剤に対して、タルクを軽く散
布し、錠剤の取扱特性を改善してもよい。
スチック製の容器に詰める(30錠/容器)。 <実施例5> 同様の方法によって、以下の調合を用いて、化合物(I)5.0mgおよび2
0mgを提供する錠剤の最終剤形を調製した。
したが、本願による権利保護を想定している本発明は、ここに開示する特定の形
態に限定されるものではない。これらの形態は限定的なものではなく一例にすぎ
ないためである。当業者であれば、本発明の趣旨から逸脱することなく、さまざ
まな変更および改変を施すことができるであろう。
な粒度での化合物(I)in vitro溶解特性を示している。
Claims (19)
- 【請求項1】 粒子の少なくとも90%が粒度約40ミクロン未満である式 【化1】 で表される化合物の遊離薬剤微粒子形態およびその薬学的に許容される塩ならび
にそれらの溶媒和物。 - 【請求項2】 前記微粒子の少なくとも90%が粒度約25ミクロン未満で
ある、請求項1に記載の遊離薬剤微粒子形態。 - 【請求項3】 前記微粒子の少なくとも90%が粒度約15ミクロン未満で
ある、請求項1に記載の遊離薬剤微粒子形態。 - 【請求項4】 前記微粒子の少なくとも90%が粒度約10ミクロン未満で
ある、請求項1に記載の遊離薬剤微粒子形態。 - 【請求項5】 請求項1に記載の遊離薬剤微粒子形態と1種またはそれ以上
の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む、製薬組成物。 - 【請求項6】 前記遊離薬剤が完全に微粒子形態である、請求項5に記載の
製薬組成物。 - 【請求項7】 請求項1に記載の遊離薬剤微粒子形態と1種またはそれ以上
の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む組成物を、治療有
効量で患者に投与することを含む、性的機能障害の治療が必要な患者におけるそ
の治療方法。 - 【請求項8】 前記性的機能障害が男性の勃起不全である、請求項7に記載
の方法。 - 【請求項9】 前記性的機能障害が女性の性的興奮の障害である、請求項7
に記載の方法。 - 【請求項10】 (a) 式 【化2】 で表される化合物の遊離薬剤形態およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒
和物と、 (b) 1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦
形剤と、を含む製薬組成物であって、 前記化合物を10mg用量で用いて測定した場合に、Cmaxが約180〜約2
80μg/lまたはAUC(0〜24時間)が約2280〜約3560μg・時
/lである、製薬組成物。 - 【請求項11】 Cmaxが約180〜約280μg/l、AUC(0〜24
時間)が約2280〜約3560μg・時/lである、請求項10に記載の組成
物。 - 【請求項12】 (a) 式 【化3】 で表される化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物と、 (b) 1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦
形剤と、を含む製薬組成物であって、 前記化合物を10mg用量で用いて測定した場合に、Cmaxが約180〜約2
80μg/l、かつ、AUC(0〜24時間)が約2280〜約3560μg・
時/lである、製薬組成物。 - 【請求項13】 (a) 粒子の少なくとも90%が粒度約10ミクロンで
ある、式 【化4】 で表される化合物の遊離薬剤形態およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒
和物と、 (b) 1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦
形剤と、を含み、その生物学的に等価な組成物を含む、製薬組成物。 - 【請求項14】 (a) 化合物の固形遊離形態を提供し、 (b) 前記化合物の固形遊離形態を粉砕し、少なくとも90%が粒度約40
ミクロン未満である、前記化合物の粒子を得る、請求項1に記載の遊離薬剤微粒
子形態を製造する方法。 - 【請求項15】 ステップ(b)の粒子と、1種またはそれ以上の薬学的に
許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と、を混合するステップをさらに含む
、請求項14に記載の方法。 - 【請求項16】 式 【化5】 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の粒子であっ
て、d90=40以下である前記粒子と、1種またはそれ以上の薬学的に許容さ
れるキャリア、希釈剤または賦形剤と、を混合することによって調製される、製
薬組成物。 - 【請求項17】 式 【化6】 で表される化合物の遊離形態の粒子であって、少なくとも90%が粒度約40ミ
クロン未満である前記粒子を、男性の勃起不全または女性の性的興奮の障害を治
療するための薬物の製造に使用する方法。 - 【請求項18】 式 【化7】 で表される化合物の遊離形態の粒子であって、前記化合物を10mg用量で用い
て測定した場合に、Cmaxが約180〜約280μg/l、かつ、AUC(0〜
24時間)が約2280〜約3560μg・時/lである前記粒子を、男性の勃
起不全または女性の興奮の障害を治療するための薬物の製造に使用する方法。 - 【請求項19】 上記にて定義した本発明。
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