CZ300151B6

CZ300151B6 - Cásticová forma beta-karbolinového volného léciva, zpusob její výroby a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Info

Publication number: CZ300151B6
Application number: CZ20020387A
Authority: CZ
Inventors: R. Anderson@Neil; J. Hartauer@Kerry; A. Kral@Martha; A. Stephenson@Gregory
Original assignee: Lilly Icos Llc
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2009-02-25
Also published as: EP1200092A2; JP4456788B2; HK1044278B; EA004302B9; PL199469B1; HRP20020091A2; HRP20020091B1; PT1200092E; EA004302B1; SV2002000137A; WO2001008688A3; IL147642A0; CZ2002387A3; NO20020531D0; HK1044278A1; MXPA02001197A; WO2001008688A2; AU6508400A; PE20010480A1; PL353268A1

Abstract

Cásticová forma volného léciva, slouceniny vzorceI a jejích farmaceuticky prijatelných solí a solvátu, v níž má alespon 90 % cástic velikost menší než 40 .mi.m. Vyrábí se tak, že se pevná volná forma slouceniny rozmelní na cástice dané velikosti a je vhodná zejména pro lécení sexuální dysfunkce zahrnující mužskou erektilní dysfunkci a poruchu vzrušivosti u žen. Muže se jí použít pro výrobu príslušných léciv. Farmaceutická kompozice obsahující tuto cásticovou formu a jeden nebo více farmaceuticky prijatelných nosicu, redidel nebo excipientu.

Description

Vynález se týká částicové forma /7-karboI i nového volného léčiva, způsobu její výroby a použití a farmaceutické kompozice s jejím obsahem. Část i co vá forma a farmaceutická kompozice podle vynálezu je použitelná pro léčbu různých onemocnění, u kterých je žádoucí inhibice cGMP-speio eifieké fosfodiesterázy typu 5 (PDE5). Částice volné formy mají velikost umožňující uniformní zpracování vedoucí k získání stabilních farmaceutických prostředků, zejména prostředků majících požadovanou biologickou dostupnost, které doposud v oboru nejsou k dispozici.

i 5 Dosavadní stav techniky

Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibitorů fosfodiesterázy specifické pro cyklický guanosin-3\5'-inonofosfát (cGMP-specifieké PDE) ukazují na jejich použitelnost při léčbě různých onemocnění, u kterých je žádoucí modulace funkce hladkého svalu, ledvin, hemoslázy,

2o zánětu a/nebo endokrinního systému, cGMP-spccifieká fosfodiesteráza typu 5 (PDE5) je hlavním enzymem fos foliujícím cGMP v hladkém svalu cév a byla také popsána její exprese v corpus eavernosum penisu (Taher et al„ T Urol. 149: 285A (1993)), Proto je PDE5 atraktivním cílem pro léčbu sexuální dysfunkce (Murray. DnandP 6(3): 150 156 (1993)).

Patent US 5 895 006 (Daguan) popisuje třídu β karbolinových sloučenin a farmaceutické prostředky obsahující β-karboliny, které jsou použitelné při léčbě onemocnění, při kterých je žádoucí inhibice PDES. PCT přihláška č. WO 97/03 675 popisuje použití této třídy β-karbolinových sloučenin při léčbě sexuální dysfunkce.

so Špatná rozpustnost mnoha β-karbolinových sloučenin použitelných jako inhibitory PDES vedla k vývoji kopreeipitátových prostředků, jak jsou popsány v PCT přihlášce WO 96/38 131 a v patentu US 5 985 326 (Butler). Stručně, připravily se například kopreeipitáty β-karbolinu s polymemím hydroxypropy Imethy I-celuloza ftalátem, ty sc rozemlely, smísily se s dalšími přísadami a lisovaly se do tablet pro orální podání. Testy však ukázaly, že existují obtíže při výrobě přesně reprod u kováte 1 nýeh šarží ko -precipi táto vých produktů, což znemožňuje použití ko-přec i pitát ů ve farmaceutických prostředcích.

Dále, klinické testy týkající se podávání kopreeipitátových tablet ukázaly, že maximální sérové koncentrace β-karbolinové sloučeniny je dosaženo během 3-4 hodin, s tím, že průměrná doba nástupu terapeutického efektu nebyla přesně stanovena. Pří léčbě sexuální dysfunkce, jako je mužská ercktilní dysfunkce nebo ženská sexuální porucha, je žádoucí rychlejší nástup účinku a déletrvaj ící účinek. Proto v oboru stále trvá potřeba orálních β-karbol inových sloučenin a farmaceutických prostředků obsahujících β-karbol in, které by byly účinné v určitém časovém rozmezí.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje přípravky volné formy β-karbolinové sloučeniny ve formě částic majících specifickou a předem definovanou velikost. Definovaná velikost částic umožňuje uni50 formní přípravu stabilních farmaceutických prostředků. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje prostředky, které vykazují rychlé dosažení maximální sérové koncentrace inhibitoru PDE5 a/nebo rychlý nástup terapeutického účinku vc smyslu inhibice PDE5.

Předmětem vynálezu jc částicová forma volného léčiva, sloučeniny vzorce l

a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů. v níž má alespoň 90 % částic velikost menší než 40 //m, přednostně menší než asi 25 //m, výhodně menší než asi 15 /an a nejvýhodněji pak menší než asi 10 /zm.

Předkládaný vynález proto poskytuje volnou formu β-karbol inové sloučeniny a prostředky obsahující β-karbolinovou sloučeninu, které mohou být použity jako účinná terapie pro léěbu onemocnění. u kterých je přínosem inhibice PDE5. Volná forma β-karbol inové sloučeniny I má io takovou velikost částic, že k nástupu klinicky výhodných účinků ve smyslu inhibice PDE5 dochází za relativně krátkou dobu po podání,

Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce I ve formě částic a jeden nebo více farmaceuticky nosičů, ředidel nebo přísad. Vynález dále posI? kytuje použití sloučeniny vzorce 1 a farmaceutických prostředků pro léčbu sexuální dysfunkce, například mužské erektilní dysfunkce a ženské poruchy vzruší vost i.

Jinými slovy, předkládaný vynález poskytuje použití výše uvedených částkových forem sloučeniny vzorce I pro výrobu léků pro léčbu sexuální dysfunkce. Mezi specifická onemocnění, která mohou být léčena způsobem a sloučeninami podle předkládaného vynálezu, patří mužská erektilní dysfunkce a ženská sexuální dysfunkce, například ženská porucha vzrušivosti. též známá jako ženská sexuální dysfunkce.

Proto předkládaný vynález v jednom aspektu poskytuje volnou sloučeninu vzorce 1 ve formě 2? částic, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde alespoň 90% částic má velikost částic menší než přibližně 40 mikronů.

Jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující volnou sloučeninu vzorce I ve formě částic mající d90 menší než 40, a jeden nebo více farmaceuticky přijatel30 ných nosičů, ředidel nebo přísad, a způsob výroby takového prostředku.

Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby sexuální dysfunkce u pacientů potřebujících takovou léčbu, při kterém je pacientům podáno terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího volnou sloučeninu vzorce 1 ve formě částic mající d90 menší než 40, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad. Sexuální dysfunkcí může být. například, mužská erektilní dysfunkce nebo ženská porucha vzrušivosti.

Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad, kde prostředek má C_nm přibližně 180 až

280 j.ig/1 nebo AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 pg.hodinu/litr. za použití 10 mg dávky sloučeniny. Prostředek může být ve formě pevného prostředku, suspenze nebo roztoku.

o

Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli a sol váty; a (b)jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad, kde prostředek má C_max přibližně 180 až

280 p,g/l a AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 pig.hodinu/litr, za použití 10 mg dávky slouce5 niny. Prostředek může být ve formě pevného prostředku, suspenze nebo roztoku.

Ještě jiným aspektem předkládaného vy nálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli a sol váty,, kde alespoň 90 % částic má velikost menší než přibližně 10 mikronů; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných io nosičů, ředidel nebo přísad ajejich biologicky ekvivalentních kompozic. Prostředek může být ve formě pevného prostředku nebo suspenze.

Tyto a další aspekty předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího podrobného popisu vynálezu.

Popis obrázku na připojeném výkresu

Obr. 1 je graf znázorňující % rozpuštěné sloučeniny 1 vs. čas a ilustruje rozpouštění sloučeniny 20 vzorce I s různou velikostí ěástic in vitro.

Podrobný popis vynálezu

V předkládaném vynálezu jsou použity následující termíny.

Termín „léčba označuje prevenci, zpomalení, zastavení nebo zvrácení progrese nebo závaznosti léčeného onemocnění. V této souvislosti vynález zahrnuje jak terapeutické, tak protylaktické podávání prostředků.

Termín „účinně množství je množství sloučeniny vzorce I nebo prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce 1. kleré je účinné při léčbě daného onemocnění nebo příznaku. Účinné množství sloučeniny vzorce l pro léčbu sexuální dysfunkce u muže je množství dostatečné pro dosažení a udržení erekce dostatečné pro penetraci do partnerky. Účinné množství sloučeniny vzorce l pro >5 léčbu sexuální dysfunkce u ženy je množství dostatečné pro dosažení a udržení v zru sen ost i u ženy.

Termín „volná forma léku označuje pevné částice sloučeniny vzorce 1, které nejsou vtěsněni spojení s polyrnerním koprecipitátem.

Termín „suspenze označuje kapalný prostředek obsahující volnou sloučeninu vzorce I ve formě částic. Termín „roztok označuje kapalnou kompozici obsahující rozpuštěnou sloučeninu vzorce I.

Termín „solvát“ označuje jednu nebo více molekul sloučeniny I v asociaci s jednou nebo více molekulami rozpouštědla, například vody nebo kyseliny octové, t ermín „orální dávková forma označuje obecně farmaceutické prostředky podávané ústy. Pevné dávkové formy jsou známe odborníkům v oboru a patří mezi ně tablety, kapsle a aerosoly.

Termín „farmaceuticky přijatelný označuje nosiče, přísady, ředidla, soli sloučeniny vzorce 1 a jiné složky použité při přípravě, které jsou kompatibilní se všemi dalšími složkami prostředku a které nejsou škodlivé pro jedince léčené prostředkem.

- 3 C7. 300151 B6

Vyraz popisující velikost částic sloučeniny vzorce I je běžně používán a značí se jako „090.

Například (190—40 znamená, že alespoň 90 % částic má velikost částic menší než 40 mikronů.

Jak bylo uvedeno výše. poskytuje předkládaný vynález sloučeninu strukturálního vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty. kde tato sloučenina je ve volné formě a ve formě částic, kde alespoň 90 % částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů.

Bylo zjištěno, že zpracováním (6R-trans)-6-(b3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7J2J2a-hexahydro-2-methylpyrazino[] ',2 :1 ,6]-pyrido[3,4-b]indol-1.4 dionu. alternativně označovaného io jak (6R. 12aR )-2.3,6.7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3.4-methylendioxyfenyl)pyrazino[1'.2':l,6]-pyrido[3,4-b]indol-l,4-díon. které je popsáno v patentu US 5 859 006. kde uvedená sloučenina má strukturální vzorec i:

(I) tak, že jsou získány částice s určitým úzkým rozmezím velikosti, se značně zlepší výroba a může být připraven farmaceutický prostředek s lepší biologickou dostupností aktivní složky, tj. sloučeniny 1.

?o Předkládaný vynález zahrnuje částice volné sloučeniny vzorce 1, kde alespoň 90 % částic volného léku má velikost částic menši než přibližně 40 mikronů (tj. d90-40), a výhodně menší než 30 mikronů. Lépe má alespoň 90% částic velikost menší než 25 mikronů, ještě lépe menší než 15 mikronů a pro dosažení plné výhody předkládaného vynálezu je d90 menší než 10 mikronů. Částice mající d90 v řádu nanometrů (například přibližně 200 nm nebo méně. nebo přibližně

50 nm nebo méně), se také předpokládají při provedení předkládaného vynálezu. Nicméně, s částicemi sloučeniny vzorce I velikosti v řádu nanometrů se špatně manipuluje a špatně se zpracovávají a mají tendenci k agregaci. Proto je výhodný rozsah d90 pro částice volné sloučeniny vzorce I přibližně 1 až přibližně 40 mikronů.

sa Výhodně je volný lék krystalický. Amorfní a částečně amorfní formy sloučeniny vzorce 1 mohou být také použity a spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Odborníkům bude jasné, že limit nastavený pro 90% nebo více částic, za použití normálních technik mletí, je vlastností, která dále odlišuje sloučeniny ve formě částic podle předkládaného vynálezu od částic majících větší distribuci velikosti. Vzhledem k variacím velikosti, ke kterým dochází během mletí, budou odlišnosti ve velikosti částic snadno akceptovány odborníky v oboru.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující uvedenou sloučeninu •ta vzorce I ve formě částic a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad, ředidel nebo nosičů,

Přísada, ředidlo nebo nosič může být pevná složka nebo kapalná složka. Proto mohou být farma-4CZ 300151 B6 ccutické prostředky obsahující volnou sloučeninu vzorce 1 pevné prostředky nebo sc může jednat o suspenzi částic volné sloučeniny vzorce I v kapalné přísadě, ředidle nebo nosiči.

Sloučenina strukturálního vzorce I může být připravena známými způsoby, jako jsou způsoby podrobně popsané v patentu US 5 859 006, který je zde uveden jako odkaz. Příprava sloučeniny strukturálního vzorce l je specificky uvedena v patentu US 5 859 006.

Způsoby pro stanovení velikosti částic jsou dobře známe v oboru. Například může být použit obecný způsob patentu US 4 605 517. který je zde uveden jako odkaz. Následující metody jsou m uvedeny pouze jako ilustrativní.

Při přípravě sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě částic se sloučenina vzorce I ve svém surovém stavu - nejprve charakterizuje z hlediska velikosti za použití přístroje upraveného pro měření průměru sférického objemu, jako je například Horiba LA910 Laser Scattering partiele Size Distribution Analyzer nebo ekvivalentní přístroj. Obvykle se předpokládá, že reprezentativní vzorek sloučeniny strukturálního vzorce I bude obsahovat, ve svém surovém stavu, částice mající d90 ekvivalentní průměru sférického objemu přibližně 75 až přibližně 200 mikronů, a širší distribuci velikosti částic.

2o Po charakterizaci velikosti částic v surovém stavu se volná sloučenina rozemele, například za použití hrotového mlýnku, za použití vhodné rychlosti rotace mlýnku a přísunu suroviny, za zisku hodnoty velikosti částic, která je ve výše uvedeném rozmezí podle předkládaného vynálezu. Účinnost mletí se sleduje odběrem vzorků, za použití například Horiba LA9I0 Laser Scattering Partiele Size Distribution Analyzer, a konečná velikost částic se potvrdí podobným způsobem.

2s Pokud se při prvním zpracování v mlecím zařízení nedosáhne požadované distribuce velikosti částic, provede se jedno nebo více dalších zpracování. Další způsoby pro přípravu zde uvedených částic jsou známé v oboru, jako například použití kladivových nebo fluidních mlecích zařízení.

Částice sloučeniny vzorce 1 v surovém stavu, stejné jako po mletí nebo jiném zpracování vedou5i) eím ke zmenšení velikosti, mají nepravidelný tvar. Proto je nutné charakterizovat částice jinak než měřením skutečné velikosti, jako jc délka nebo šířka, například pomocí intenzity a úhlu odraženého světla a porovnáním této hodnoty s průměrem známých sférických částic majících stejné naměřené hodnoty. Částice jsou takto určeny jako částice s “ekvivalentním sférickým průměrem“. Hodnoty získané z charakterizace velkého poctu „neznámých“ částic mohou potom být zakresleny do grafu kumulativní frekvence vs. průměru, nebo v jiné metodě hmotnosti vs. průměru, obvykle za použili procenta hodnot pod limitem pro kumulativní frekvenci nebo hmotnost. Takto se získá charakteristická křivka reprezentující distribucí velikosti vc vzorku, lj. kumulativní procento hodnot pod limitem křivky distribuce. Hodnoty mohou být odečteny přímo z křivky, nebo jsou hodnoty zaznamenány v logaritmickém měřítku za zisku přímky, ze které mohou být

-w hodnoty odečítány.

Takto zjištěný d90 ekvivalentní průměr sférického objemu je statistickým znázorněním 90% bodu grafu kumulativní frekvence. Jak je uvedeno, d90 ekvivalentní průměry sférického objemu částic namleté sloučeniny vzorce I jsou hodnoceny za použití například Horiba LA910 Laser

Scattering partiele Size Distribution Analyzer nebo jiného podobného přístroje známého odborníkům v oboru. Za použití takového přístroje sc získají hodnoty pro suspenzi částic neznámé velikosti a funkce přístroje se sleduje za použití kontrolního vzorku obsahujícího částice s velikostí v rozmezí předpokládaném podle statistické analýzy kontrolního vzorku.

Velikost částic sloučeniny vzorce I před zpracováním do farmaceutického prostředku může být měřena například následujícím způsobem. Analýza distribuce velikosti částic za použití rozptylu laseru se provede na malém vzorku redukovaného materiálu, který se suspenduje v přibližně 180 ml disperzního roztoku, Před suspenzí vzorku se připraví disperzní roztok obsahující 0,1% SPÁN 80 v cyklohexanu a ten sc předem nasytí sloučeninou vzorce 1. Disperzní roztok se předem přefiltruje přes 0,2 mikronovou mikroporózní membránu za zisku disperzního roztoku neobsahu- 5 CZ 300151 Bó jícího částice. Vzorek se potom přidává do disperzního roztoku do tč doby, dokud není dosaženo přijatelné hladiny rozptylu laserového světla, a v tuto dobu se změří distribuce velikosti částic.

Provedou se minimálně tři měření, (a) pro zajištění větší spolehlivosti měření, a (b) pro zajištění rovnocenného odběru vzorku ze suspendovaného materiálu. Výsledky se zaznamenávají automaticky a znázorní se graficky za zisku kumulativního % hodnot pod limitem vs. průměr a procenta frekvence vs. průměru pro daný vzorek. Z těchto hodnot se odvodí hodnota d90 ekvivalentního průměru sférického objemu (90% kumulativní hodnoty pod průměrem).

io Sloučenina strukturálního vzorce I ve formě volných částic velikosti ve výše uvedených mezích může být potom smísena s přísadami, ředidly nebo nosiči za zisku, například, suchých prášků, aerosolů, suspenzí nebo plněných kapslí a lisovaných tablet, což jsou orální dávkové formy pro sloučeninu vzorce 1.

Také může být určena velikost částic sloučeniny vzorce I ve farmaceutickém prostředku. Například se předpokládá, že d90 velikosti částic pro sloučeninu vzorce I může být určeno jak ve farmaceutické dávkové formě, tak ve volném léku za použití mikroskopické metody. Nejprve se prostředek separuje na jednotlivé složky, nebo se alespoň sloučenina vzorce I odseparuje z prostředku. Odborníkům v oboru budou známé techniky separace, které zachovají velikost čás20 tic sloučeniny vzorce 1 během separace sloučeniny vzorce 1 z prostředku. Například mohou být složky prostředku rozpustné ve vodě rozpuštěny ve vodě. což zanechá ve vodě nerozpustné částice sloučeniny vzorce I bez změny velikosti.

Nerozpuštěné částice mohou být potom analyzovány pod mikroskopem. Krystalická sloučenina vzorce I může být vizuálně odlišena od amorfních složek prostředku. Velikost částic sloučeniny vzorce I muže být potom určena vizuálně a srovnání se standardizovanými částicemi známé velikosti. Pro zajištění toho, že je analyzována velikost částic sloučeniny vzorce I. může být použita infračervená mikrosonda pro potvrzení identity částic jako částic sloučeniny vzorce I.

so Pro přípravu tablet může byl použito jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných přísad. Tablety obvykle obsahují od přibližně 1 do přibližné 20 mg sloučeniny vzorce I. Tak může být sloučenina vzorce 1 vc formě částic smísena se známými bezpečnými farmaceutickými přísadami, jako jsou kapalná ředidla, pevná ředidla (výhodně ředidla rozpustná ve vodě), smáčivá činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a kluzná činidla. Viz. například, Handbook of Pharmaceutical

Excipients. 2. vydání, Amer. Pharm, Assoc. (1994). Mezi výhodné pevné přísady patří laktóza. hydroxy propy leelulóza, laury I síran sodný, mikrokrystalická celulóza, talek, koloidní oxid křemičitý. magnézium stearát, kyselina stearová a kroskarmetlóza sodná. Mezi vhodné kapalné přísady patří, například, propylenglykol, glycerin a ethanol. Farmaceutické prostředky se připraví za použití standardních technik výroby farmaceutických prostředků, jak jsou popsány v Reming40 ton s Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990), Mack Publishing Co., Easton. PA. Mezi takové techniky patří, například, granulování za vlhka následované sušením, mletí a lisování do tablet s nebo bez potahování filmem; granulování za sucha následované mletím a lisování do tablet s nebo bez potahování filmem; míšení za sucha následované lisováním do tablet s nebo bez potahování filmem; odlévání tablet; výroba váčků s íčkem; suspenzí; granulováni za vlhka.

sušení a plnění do želatinových kapslí; míšení za sucha a plnění do želatinových kapslí; nebo plnění suspenze do želatinových kapslí. Obvykle mají pevné prostředky identifikační značky, které jsou vyryty nebo v lisovány na jejich povrchu. Celkové množství aktivních složek v takových farmaceutických prostředcích je od 0,1 % do 99,9 %, lépe od přibližně I do 1 % hmotnostních z celkové hmotnosti prostředku. Výhodná relativní hmotnostní procenta přísad jsou následu50 jící:

-6CZ 300151 B6

	Množství (% hmotnostní)
sloučenina vzorce I	1 až 6
laktóza (ředidlo)	50 až 75
hydroxypropylcelulóz a (poj ívo/ředidlo	1 až 5
kroskarmellóza sodná (činidlo podporující rozpadavost)	3 až 10
lauryl síran sodný (smáčívé činidlo)	0 až 5
mikrokrystalícká celulóza (ředidlo/ Činidlo podporující rozpadavost)	5 až 50
magnézium-stearát (kluzné činidlo)	0,25 až 2,0

Specifická dávka sloučeniny vzorce 1 podaná ve způsobu podle předkládaného vynálezu je samozřejmě - určena konkrétními okolnostmi případu, včetně, například, způsobu podáni, stavu pacienta a léčeného patologického stavu. Obvyklou denní dávkou jc netoxieká dávka od přibližně 1 do 20 mg sloučeniny vzorce I/den. Výhodné denní dávky jsou od přibližně 1 do přibližně 20 mg/den. konkrétně 5/mg, 10/mg a 20mg tablety, podávané podle potřeby.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány různými způsoby vhodnými pro konkrétní dávkové formy a výhodně jsou podávány orálně. Tyto sloučeniny jsou výhodně připraveny před podáním do formy farmaceutických prostředků. Výběr dávky je rozhodnutím ošetřujícího lékaře.

Kopreciphát sloučeniny vzorce I/hydroxypropylmethylcelulóza ftalátu je vyroben způsobem podle Butlcrova patentu US 5 985 326. Po přípravě kopreeipitátu se kopreeipitát namele za zisku částic s relativně velkou velikostí částic a s relativně Širokou distribucí velikosti částic, například d50 ~ 200 mikronů. Kopreeipitát se potom zpracuje řízeným rozpuštěním při pH, které neuvolní sloučeninu vzorce I z polymemího kopreeipitátu. Předkladatelé vynálezu zjistili, žc kopreeipitát obsahoval podíl volné sloučeniny vzorce I, která nebyla zanořená v koprecipitátovém polymeru. V klinickém pokusu (viz příklad 2) předkladatelé vynálezu dále zjistili, že koncentrace sloučeniny vzorce 1 v krvi během 30 minut po podání byly způsobené přítomností volného léčiva v koprecipitátových prostředcích.

Výsledky jsou překvapivé vzhledem k Butlerově patentu US 5 985 326, který se týká způsobu přípravy pevné disperze sloučeniny vzorce 1 jako kopreeipitátu. Popsaný způsob podle Butlerova patentu US 5 985 326 se týká pevné disperze léčiva špatně rozpustného vc vodě. která má lepší biologickou dostupnost ve srovnání svolnými částicemi léčiva špatně rozpustného ve vodě. Butlerův patent US 5 985 326 sc proto pokouší eliminovat přítomnost volné formy léku. Butlerův patent US 5 985 326 obecně popisuje mletí kopreeipitátu, ale nepopisuje velikost částic koprecipi tátu po mletí, a zejména nepopisuje ani přítomnost volných fórem sloučeniny vzorce I, ani pokud by byly přítomny - velikost částice volné formy sloučeniny vzorce I.

Z těchto výsledků lze usuzovat, že při bimodálním podání sloučeniny vzorce I může být dosaženo rychlejšího podání volného léku. po kterém následuje pomalejší podání léku po uvolnění z polymerních koprecipitátových částic, které jsou senzitivní na pH. Tato pozorování dále nazna-7 JUUIM 156 čují, že rychlého podání léku muže být dosaženo pomocí prostředků obsahujících sloučeními vzorce I ve volné formě, za předpokladu dosažení vhodné stability a za předpokladu kontroly velikostí částic léčiva ve vhodném rozmezí při výrobě prostředku. Proto je sloučenina vzorce I ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu výhodné zcela ve formě volných částic, ale alternativní prostředky mohou obsahovat kombinaci léčiva ve formě volných částic a částic zanořených do polymeru, čímž se dosáhne bimodálního způsobu uvolňování. Výhodně tvoří volné léčivo vlakových prostředcích více než 75% (nejlépe více než 99%) sloučeniny vzorce I.

V jednom provedení předkládaného vynálezu jsou volná forma sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelné přísady, ředidla nebo nosiče přítomny ve farmaceutickém prostředku, který vykazuje C_ltm (tj. maximální pozorovanou plazmatickou koncentraci sloučeniny I) přibližně 180 až přibližně 280 pg/l, nebo Al JC (0-24) (tj. plochu pod křivkou plazmatiekč koncentrace od 0 do 24 hodin) přibližné 2280 až 3560 pg.h/l, při měření pro lOmg dávku sloučeniny. Ve výhodném provedení má prostředek C_max přibližně 180 až přibližně 280 gg/l a AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 pg.h/l, při měření pro lOmg dávku sloučeniny. V tomto provedení může být prostředek v pevné formě, například ve formě tablety nebo prášku, který obsahuje pevná ředidla, nosiče a/nebo přísady, nebo ve formě suspenze, například ve formě en kapsu! o vaně v měkkém gelu. nebo ve formě roztoku využívajícího kapalné nosiče, ředidla aáiebo přísady.

C_inax a AUC(0-24) se určí analýzou plazmy na sloučeninu vzorce 1 za použití ověřené I.C/MS/MS metody, s dolním limitem kvantifikace 0,5 ng/ml. Analyt a vnitřní standard, tj. [^I?C] [“113] izotop sloučeniny vzorce I. se extrahují z plazmy extrakcí na pevné fázi za použití 3 ml Lmpore SD C2 náplní a 150 μΙ 90:10 směsi mcthanolu/vody. Analyty se separují za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie s Penonienex Luna fcnylhexvlovou kolonou {4,6 mm x 100 mm. 5 μ) a s mobilní fází voda:acetonitril (10:90) při průtoku 1,0 ml/minutu. Detekce se provede za použití perkin-LImer Sciex API 111 Plus tandemového hmotnostního spektrometru za využití chemické ionizace za atmosférického tlaku (APCI) v modu pozitivních iontu.

Je třeba si uvědomit, že C_max a AlJC(0-24) v plazmě jsou závislé na dávce. Například, prostředky obsahující 20 mg sloučeniny vzorce I budou mít C_max a AUC (0-24) přibližně dvojnásobné než prostředky obsahující 10 mg sloučeniny vzorce I. Obdobně, prostředky obsahující 5 mg sloučeniny vzorce I budou mil C_max a AUC (0-24) přibližně poloviční než prostředky obsahující 10 mg sloučeniny vzorce I.

Proto předkládaný vynález zahrnuje, například, prostředky obsahující 20mg dávku sloučeniny vzorce I, které mají C_rim přibližné 360 až přibližně 560 pg/l a/nebo AUC (0 24) přibližně 4560 až přibližně 7120 pg.h/l; a prostředky obsahující 5rng dávku sloučeniny vzorce 1, které mají C_Iimio přibližně 90 až přibližně 140 pg/l a/nebo AUC (0-24) přibližně 1 140 až přibližně 1780 pg.h/l.

Odborníkům v oboru budou známé techniky, pomocí kterých mohou být C_max a AUC (0 24) prostředků obsahujících dávku sloučeniny jinou než 10 mg srovnávány nebo standardizovány s C_max a AUC (0-24) prostředků obsahujících lOmg dávku sloučeniny I.

V jiném provedení vykazuje prostředek obsahující sloučeninu vzorce 1, buď ve formě volného léku samotného nebo ve formě volného léku smíšeného s kopreeipitátem sloučeniny vzorce I, a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, a přísady, C_max přibližně ISO až přibližně 280 pg/l a AUC (0-24) přibližně 2280 až přibližně 3650 gg.h/l. V tomto provedení může být prostředkem pevný prostředek nebo suspenze.

Sí>

Ještě jiným provedením předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství částic sloučeniny vzorce 1 a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla a přísady, kde alespoň 90 % částic sloučeniny vzorce I má velikost částic menší než přibližně mikronu, a jemu bioekvivalentní prostředky . Termín „bioekvivalentní prostředek označuje

-8CZ 300151 B6 prostředek mající C_mdX přibližné 180 až přibližně 280 gg/l a AlJC (0—24) přibližně 2280 až přibližně 3650 pg.h/l. při měření pro lOmg dávku částic sloučeniny vzorce I majících d90= 10 a lidského jedince.

C„_lax a AUC (0 24) mohou byt určeny způsoby dobře známými odborníkům v oboru za použití lidí, primátů, psu. králíků nebo hlodavců (například krys. myší, morčat a křečků) jako testovacích jedinců pro hodnocení bioekvi valence. Výhodnými testovacími subjekty' jsou lide a psi.

Předkládaný vynález bude lepe pochopitelný po prostudování následujících příkladů, kde; příklad io 1 popisuje charakteristiky rozpustnosti volné formy sloučeniny vzorce 1 s různou velikostí částic in vitro; příklady 2 a 3 popisují in vivo testování farmaceutického prostředku obsahujícího částice podle předkládaného vynálezu ve srovnání s prostředky obsahujícími koprecipitát a ve srovnání sc sloučeninou vzorce 1 s relativně velkou velikostí částic; a příklady 4 a 5 se týkají farmaceutických prostředků obsahujících volné částice léčiva podle předkládaného vynálezu v různých dávkách.

Příklady provedení.yynálezu

Příklad 1

Testy rozpouštění in vitro se provedly za použití sloučeniny vzorce (1), která byla zpracována mletím ze surové částicové formy (d90—75-200 mikronů) na částicové prostředky mající násle2? dující hodnoty d90 (mikrony): šarže 1. d90--4; šarže 2. d9()=22; šarže 3, d90=55; šarže 4, d90=65; šarže 5, d90=73; a šarže 6, d90= 116. Alternativní technologie mletí se použily pro přípravu různých šarží. Šarže 1 se například připravila za použití 12paleového (30.2 cm) kotoučového tryskového mlýnu s rychlostí doplňování suroviny 28-30 kg/hodinu s dostatečným tlakem drcení pro výrobu materiálu s d90~4. Šarže 2 se připravila v Alpíne VPZ 160 univerzálním tnlc30 cím přístroji vybaveném diskem opatřeným hroty (kolíky ) a pracujícím pří přibližně 10 000 otáčkách/hodinu.

Šarže se hodnotily in vitro pomocí přesného odvážení přibližně 10 mg surového léčiva do testovací zkumavky, přidáním 1 ml přečištěné vody a sonikací po dobu 2 minul pro zajištění zvlhčení prášku. Potom se kaše léčiva přenesla do baňky rozpouštecího přístroje obsahujícího 1000 ml 0,5% vodného roztoku lauryl síranu sodného o teplotě 37 °C. 'fest o vací zkumavka se potom vypláchla více podíly zahřátého rozpouštecího média a tyto podíly se přidávaly do rozpouštčcí nádoby. Rychlost lopatky byla 50 otoček za hodinu a vzorky se odebíraly v 5, 10, 20 a 30 minutách a potom se analyzovaly HPLC, Výsledky jsou uvedeny na obr. 1 a ukazují, žc k lepšímu rozpouštění in vitro dochází při menší velikosti částic sloučeniny vzorce I.

Příklad 2

Lepší biologická dostupnost a reprodukovatelnost farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu byla demonstrována in vivo na lidech. Následující tabulka 1 ukazuje srovnání farmaceutických prostředků připravených v příkladech 4 a 5 s volnými částicemi léčiva majícími d90 8.4 mikronů s prostředkem obsahujícím koprecipitovanou sloučeninu vzorce (I) s hydroxypropylmethylcelulóza-ftalátem (koprecipitát). V každém případě bylo složení tablety takové, aby

5o dodávala 10 mg sloučeniny vzorce (1).

- 9 CZ 300151 B6

Tabulka 1: Hodnocení in vivo

Farmaceutický prostředek	Počet pacientů	T_max (hodiny)
Sloučenina vzorce (I) ve volné formě	18	2/0
Koprecipitát sloučeniny vzorce (I)	18	3/5

Prostředek obsahující léčivo ve formě volných částic majících d90 8,4 mikronu vykazovalo významně lepší T_niax než prostředek obsahující koprecipitát (T_limjedoba dosazení maximálních kon5 centrací léku v krvi a ukazuje na lepší nástup účinku). Proto má prostředek obsahující volné částice rychlejší absorpci sloučeniny vzorce (1) do plazmy, za dosažení geometrického průměrů plazmatieké koncentrace ve 30 minutách 51 ng/ml (nanograniů na mililitr), ve srovnání s 29 ng/ml pro prostředek obsahující koprecipitát.

Příklad 3 io

Byl proveden pokus pro stanovení bioekvivalence tablet obsahujících sloučeninu vzorce (I) s různou velikostí částic. Tablety obsahovaly sloučeninu vzorce (1) s velikostí částic d90=8.4 μ (mikronů), d90=20 μ nebo d90=52 μ.

Studie byla otevřená, ran do mízovaná troj fázová překřížená a byla provedena na 24 zdravých mužích ve věku 18 až 65 let, kteří byli rozděleni do dvou skupin po 12. Jedna lOrng orální dávka byla podána se 180 ml vody v každé ze tří léčebných period, a srovnávaly se farmakokineliky tablet obsahujících sloučeninu vzorce (1) s různou velikostí částic.

Po podání se provedl odběr krve od jedinců pro farmakokinetická měření. Mezi jednotlivými dávkami byl interval alespoň 10 dnů z důvodu eliminace jakékoliv zbytkové sloučeniny vzorce (I) z předešlé aplikace. Hodnocení po testu se provedlo za 7 až 14 dnů po aplikaci poslední dávky.

Sloučenina vzorce (I) byla absorbována relativně rychle po orální aplikaci prostředků s částicemi velikosti d90=52, 30 a 8,4 μ. Nicméně, rychlost a rozsah absorpce sloučeniny (I) se zvyšoval s klesající velikostí částic. Srovnání C_nm a AlJC (0-24) ukázalo, že rozdíl v absorpci mezi prostředky s různou velikostí částic byl největší během prvních 24 hodin po podání dávky. C_m:íX je maximální pozorovaná plazmatická koncentrace sloučeniny vzorce (I) a AlJC (0-24) je defíno?o vána jako plocha pod křivkou plazmatieké koncentrace od 0 do 24 hodin. C_max i AUC (0-24)jsou proměnné dobře známé odborníkům v oboru.

Z hlediska C_max nebyly prostředky s d90=52 μ a d90-20 μ biologicky ekvivalentní prostředku sd90~8,4p, protože 90% interval spolehlivosti (C'l) byl mimo limity ekvivalence 0.8 1,25. b Konkrétně, C_lim byla o 36 % a o 23 % nižší pro prostředky s 52 μ a 20 μ, v příslušném pořadí, než pro prostředek s 8,4 μ. 52μ prostředek také nebyl ekvivalentní 8,4μ prostředku z hlediska

AUC (0-24), která byla o 23 % nižší než pro 8,4μ prostředek. 20μ a 8.4μ prostředky byly biologicky ekvivalentní z hlediska AUC (0-24). 8.4μ, 20μ a 52μ prostředky byly biologicky ekvivalentní z hlediska AUC, tj. jako plochy pod křivkou plazmatieké koncentrace od 0 do 24 hodin.

Pokus ukázal, že rychlost absorpce sloučeniny vzorce (I), podle C_lim a t_max (Ij. doby do dosažení maximální pozorované plazmatieké koncentrace léku) byla pomalejší pro 52μ prostředek ve srovnání s 8.4μ prostředkem. Jak bylo uvedeno výše, C„_iax nebyla ekvivalentní pro 52μ a 20μ prostředky ve srovnání s 8,4μ prostředkem. Medián t_max byl pozorován o hodinu později pro 52μ prostředek, ale byl podobný pro 20μ a 8,4μ prostředky.

- (0CZ 300151 B6

Následující tabulka shrnuje různé farmakokinetieké parametry pro sloučeninu vzorce (Γ) po orálním podání jediné l()mg dávky prostředků s velikostí částic d90 52μ, 20μ a 8,4μ.

	d90=52 μ	d90=20 μ	d9Q=8,4 μ
C (Hg/l)	142	189	224
Uax (h)¹	3,0	2,0	2/0
AUC (0-24)^	2201	2667	2849

'medián ‘v μη.h/l.

Tento pokus ukázal že redukce velikosti částic sloučeniny vzorce (1) způsobem podle předkládaného vynálezu má vliv na rychlost absorpce sloučeniny vzorce (1) z pevné dávkové formy in vivo a proto i na biologickou dostupnost sloučeniny vzorce (1). Například, podle statistické analýzy se t_niax pro 52μ prostředek dosáhlo významně (tj. o 1 hodinu) později, než pro 8.4μ prostředek. Nebyl pozorován významný rozdíl v t_lllilK mezi 20μ a 8,4μ prostředky. Proto je nástup terapeutického účinku sloučeniny vzorce (1) významně rychlejší pro 8,4μ a 20μ prostředky ve srovnání s 52μ prostředkem.

Kromě rozpouštění a absorpce in vivo má jiný významný aspekt fyzikálních vlastností β-karbo1 i no vých prostředků ve formě ěástic podle předkládaného vynálezu vliv na různé kroky zpracování při procesu výrobv léčiva. Kromě toho, žc zajištění určité velikosti částic určuje konstantní podávání léčiva do míst absorpce v gastrointestinálním traktu, zlepšuje také kontrolu během procesu výroby tablet.

Následující příklady složení prostředků jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 4

Následující složky se použily pro přípravu tablety obsahující 10 mg sloučeniny vzorce (1).

Složka	Množství (mg)
Granulování
Sloučenina vzorce (I) (šarže 1, d90 = 4}	10,00
Laktóza, monohydrát	153,80
Laktóza, monohydrát (sušená postřikem)	25,00
Hydroxypropylcelulóza (EF Extra Fine)	4,00
Kroskarmellóza sodná	9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1/7 5
Lauryl síran sodný	0,70
Vnější prášky
Mikrokrystalická celulóza (Granular-102)	37,50
Kroskarmellóza sodná	7,00
Magnezium-stearát (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Při výrobě tablet se použila přečištěná voda. USP. Voda se odstranila během zpracování a v konečných tabletách jí zbylo minimální množství.

Tablety se připravily za použití procesu granulování za vlhka. Postupovalo se následujícím způsobem. Sloučenina vzorce (1) a granulované přísady se důkladně prosely. Sloučenina vzorce (I) se za sucha smísila s inonohydrátcm laktózy (sušeným postřikem), hydroxypropylmethylceluló5 zou, kroskarmellózou sodnou a inonohydrátcm laktózy. Získaná prášková směs se granulovala za použití vodného roztoku hydroxypropylcelulózy a lauryl síranu sodného za použití Powrex nebo jiné vhodné granulace s vysokým střihem. Pro dosažení žádaného výsledku se může přidat další voda. Pro další zpracování granulačního materiálu a usnadnění sušení se může použít mlýnek. Materiál získaný granulaci za vlhka sc suší buď za použití fluídního lože, nebo za použití pícky, io Po sušení se materiál prosel pro eliminaci velkých aglomerát ů. Mikrokrystalická celulóza, kroskarmellóza sodná a magnezium-stearát se prosely a přidaly se k suchým prosetým granulím. Tyto přísady a materiál získaný granulaci za vlhka se mísily do homogenity za použití bubnového mísícího přístroje, páskového mixéru nebo jiné vhodného mísícího přístroje. Proces míšení může být rozdělen do dvou fází. Mikrokrystalická celulóza, kroskarmellóza sodná a suchý granulovaný materiál se přidají do mixéru a smés se mísí během první fáze, po které následuje přidání magnesium stearátu a druhá fáze míšení.

Směs se potom lisuje do tablet za použití rotačního lisu. Jádra tablet se potáhnou filmem za použití vodné suspenze vhodné barvy v potahovací peci (například Accela Cota). Potažené tablety mohou být lehce poprášeny talkem pro zlepšení možnosti manipulace s tabletami.

Tablety se potom plní do plastových zásobníků (30 lablet/zásobník) a přidá se k nim příbalový leták popisující bezpečnost a účinnost prostředku.

Příklad 5

Podobným způsobem se připraví tablety obsahující 5.0 a 20 mg sloučeniny vzorce (I).

->

Složka	Množství (mg)	Množství (mg)
Granulování
Sloučenina vzorce (I) (šarže 1, d90 = 4)	5,00	20,00
Laktóza,. monohydrát	109,66	210,19
Laktóza, monohydrát (sušená postřikem)	17,50	35,00
Hydroxypropyleelulóza (EF Extra Fine)	2,80	5,60
Kroskarmel1óza sodná	6,30	12,60
Hydroxypropyleelulóza (EF)	1,22	2,45
Lauryl síran sodný	0,49	0, 98
Vnější prášky
Mikrokrystalická celulóza (Granular- 102)	26,25	52,50
Kroskarmellóza sodná	4,90	9,80
Magnezium-stearát (rostlinný)	0,38	0,88
Celkem	175 mg	350 mg

Byly popsány principy, výhodná provedení a způsoby provádění předkládaného vynálezu. Tento popis však neomezuje rozsah předkládaného vynálezu a variace a modifikace vynálezu spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

Claims

1, Částicová forma volného léčiva, sloučeniny vzorce I io ajejich farmaceuticky přijatelných solí a sol vátů, vyznačuj ící se t í m , že alespoň 90 % částic má velikost menší než 40 //m.

7. Částicová forma volného léčiva podle nároku 1.vyznačující se t í m , že alespoň 90 % částic má velikost menší než asi 25 /zm.

3. Částicová forma volného léčiva podle nároku I nebo 2. v y z n a č u j i c i se t i m , že alespoň 90 % částic má velikost menší než asi 15 //m,

4. Částicová forma volného léčiva podle nároků 1, 2 nebo 3. v y z n a č u j í c í se t í m , žc 20 alespoň 90 % částic má velikost menší než asi 10 /an.

5. Částicová forma podle kteréhokoliv z nároků I až 4 pro použití jako léčivo, zejména k léčení sexuální dysfunkce zahrnující mužskou erektilní dysfunkci a poruchu v/rušivostí u žen,

25

6. Částicová forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použili k léčení sexuální dysfunkce zahrnující mužskou erektilní dysfunkci a poruchu vzrušívosti u žen.

7, Použití částieovc formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce zahrnující mužskou erektilní dysfunkci a poruchu vzrušivosti u žen.

8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje částicovou formu volného léčiva podle některého z nároků I až 4 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo excipientů.

55

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8. v y z n a č u j í c í se t í m , žc volné léčivo je zcela v částicové formě.

10. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í e í se t í m . že obsahuje:

(a) částicovou formu volného léčiva podle nároku 4 a ao (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo excipientů; a kompozice bioekvivalentní této kompozici.

- 14CZ 300151 B6

11, Způsob výroby částicové fonny volného léčiva podle nároku 1. vyznačující sc t í m , že se pevná volná forma sloučeniny rozmělní za vzniku částic sloučeniny, z nichž alespoň

90 % má velikost menší než 40 /an.

5

12. Způsob podle nároku 1 F v y z n a č u j í c í se t í m , že dále zahrnuje krok smísení částic s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči něho excipienty.

13. Použití částic volné formy sloučeniny vzorce I kde alespoň 90 % částic má velikost menší než 40 /mi, pro výrobu léčiva pro léčbu mužské erektilní dysfunkce nebo poruchy vzruš i vost i u žen.

5

14. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10 pro použití jako léčivo, zejména k léčení sexuální dysfunkce zahrnující mužskou crcktilní dysfunkci a poruchu vzruš i vost i u žen.

15. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10 pro použití k léčení sexuální o dysfunkce zahrnující mužskou e rekt i lni dysfunkci a poruchu vzruší vost i u žen.

16. Použití farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10 pro výrobu léčiva pro léčeni sexuální dysfunkce zahrnující mužskou erektilní dysfunkci a poruchu vzruší vosti u žen.

1 vvkres

- 15 CZ 300151 B6

Srovnání profilu rozpouštění surových léčivých substancí η M m ιη o oup^snhzor % čas, minuty

Konec dokumentu