HU230660B1

HU230660B1 - Béta-karbolint tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU230660B1
Application number: HU0202513A
Authority: HU
Inventors: Peter L. Oren; Neil R. Anderson; Martha A. Kral
Original assignee: Icos Corporation
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2017-06-28
Also published as: IL147641A; EP1200091A1; BR0012863A; EP1200091B1; NZ516616A; HUP0202513A3; EA200200118A1; HK1044277B; NO20020532D0; PT1200090E; WO2001008686A1; UA72922C2; EA004872B1; JP2010163464A; ATE399554T1; DK1200090T3; CN1365282A; EP1200090A1; PL199137B1; NO20020532L

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgya β-karbolint tartalmazó gyógyászati készítmények. A készítmények PDE5 inhibitort, vízoldékony hígítószert, csúszást elősegítő szert, hidrofil kötőanyagot, szétesést elősegítő szert és adott esetben mikrokristályos cellulózt és/vagy nedvesítő szert tartalmaznak, és alkalmazhatók szexuális működési zavarok kezelésére.

β-KarboIint tartalmazó gyógyászati készítmények

A találmány a 60/146.924-es UoA alapszámú, 1999. augusztus 3-án benyújtott bejelentés elsőbbségét élvezi.

A találmány a β-karbolln vegyü letekkel kapcsolatos gyógyászati és szerves kémiai területre vonatkozik, ezek a v egy ölelek különböző gyógyászati indikációk kezelésére alkalmasak, ahol az 5 típusú cGMP-specifikus foszfodlészteráz gátlása kívánatos. Közelebbről, a β-karbolin ve gyű leteket úgy szereljük ki, hogy homogén hatást biztosítsunk, és meglegyenek a kívánatos stabilitási és biohozzáférhetöségi jellemzők.

A ciklusos guanozin 3’,5'-monoíoszfát specifikus foszíodiészteráz (cGMP-speoifikus PDE) inhibitorok biokémiai, fiziológiai és klinikai hatásai alapján különböző olyan betegségek ellen használhatók, amelyeknél kívánatos a simaizom, a vese, a hemosztatikus, gyulladásos és/vagy endokrin működés módosítása. Az 5 fipusu cGMP-specifikus fesztödíészteráz, azaz a PDE5 a fő cGMP hidrolizálő enzim az ér simaizomzatban, és beszámoltak a pénlsz corpus cavernosumban történő expresszálődásáröl (A. Taher és fsai, J. Urol, 149, 28SA o, (1993}) Ily módon a PDEa a szexuális működési zavarok kezeI é s é n e k v ο n z é c I η ο π t j a (K. J. M u r r a y, D N & P 6 (3), 1 5 0-1 5 6. o.

Az. 5 859 006 ez. USA szabadalmi leírásban Daugan leírja a β-karbelípok egy csoportját, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket, amelyek olyan állapotok kezelésére alkalmasaik, aböl á PDES gátlás kívánatos. AVVO 97703675 sz. nemzetközi közzétételi iratban ss leírják az. Ilyen β-karbolinok alkalmazását szexuáIIs mök-Ödésí zavarok kezelésére.

Aktaszám: 96172-4440 KY/hxs

A P0E5 inhibitorként hasznos sok β-karbolin gyenge oldékonysága vezetett az együtt kicsapódó készítmények kifej* fesztéséhez (5 885 828, sz. USA szabadé Imi- leírás, Bufler). Röviden, ieirták a β-karbonnok együttes kmsapását egy polimerre!, p í. híd r o x 1 - p r ο p ΐ í - m e t i! - c e í I u í ő z - f t a! a 11 a!, melyeket előállításuk után megőrőlnek, segédanyagokkal kevernek össze, és orális adagolás céljából tablettákká préselnek. A vizsgálatok azonban bizonyos nehézségeket tártak tel, amikor pontosan reprodukálható, együttesen kicsapott terméket akartak előállítani, és ezért ezek az együtt kicsapott termékek a gyógyászati kiszerelések céljából kevéssé ideálisak.

Ezen kívül az Ilyen együtt kicsapott terméket tartalmazó tabletták adagolására vonatkozó klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a β-karbolin maximális koncentrációját a vérben 3-4 éra alatt lehet elérni, míg a gyógyászati hatás beállta még nincs is pontosan meghatározva. Amikor a szert szexuális működési zavarok, pl. férfi merevedési működési zavar vagy női ingerlékenység! rendellenesség kezelésére akarjuk használni, akkor a páciensek részéről a maximális vérkon cent ráció gyorsabb elérése és gyorsabb gyógyászati hatás bekövetkezése kívánatos, ha azonnali hatást szeretnénk elérni. Ennek megfelelően az irodalomban folyamatos szükség van olyan o?ahs adagolása 3karbohn dózisformák és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeket olyan állapot kezelésére lehet használni, ahol a PDE5 gátlás kívánatos.

A találmány tárgya (I) képlete hatóanyagot tartalmazó o y ο g y s z e r k é s zJ t m é n y e k, ahol a hat ő a n y a g (6 R -1 r a n s z) - <1,3 b e n z o d I o x ο I · 5 -11) - 2,3,6,7,12,12 a - h e x a h i d r o - 2 - m e tik- p i r a m η n [ 1¹,2⁵:1₅ 6] ρ I íído[3,4-t> j i ndoí ~ 1 ,-4 - d ion, illetve más néven (6R, 12aR)-2,3_I6,7, 12.1 2a- he>;ahíd) O-2-mefH~6-(3_:4 -meíHénd i o x I ·· f e η η) - ρ i r a z. i η o - í 2', Γ: 6,1 ] p I r i d o [ 3,4 ~ b ] i n d ο I -1,4 - d i ο n é s gyógyászatiiag elfogadható sói és szolvátjal, ahol a vegyidet •előnyösen szabad drug formájában fordul elő, hígítóval, sfkosftó anyaggal, hidrofil kötőanyaggal összekeverve, mely utóbbi lehet cellulózszármazék, povídon, vagy ezek elegye, és szétesést elősegítő szerrel, pl, kroszpovidönnal, kroszkarmeffóznátriummaf és ezek eiegyévei, és adott esetben mikrokristályos cellulózzal és/vagy nedvesítő szerrel összekeverve. A gyógyszerkészítményben a vegyidet szabad gyógyszer részecskékként biztosított,és ahol a részecskék legalább 90%-a 70 mikronnál kisebb részecskeméretté! rendelkezik, tartalmaz továbbá vízoldékony hígítót, csúszást elősegítő szert, az alábbiak alkotta csoportból választott hidrofil kötőanyagot: ceíiidözszárrnazék, povídon és ezek elegye, és az alábbiak alkotta csoportból választott szétesést elősegítő szert: kroszkarmedöz-nátrlam, kroszpovidon és ezek elegye, ahol a szabad gyógyszer jelentése olyan szilárd részecske, amely nincs p ohm eres kopre;οιpIfátcmba bensöségeen beágyazva, ahol a készítmény az alábbi, 10 mg (I) vegyüleíet tartalmazó tablettától eltérő:

Összetevő	Mennyiség (mg)
Granulál ás
(f) vegyidet (Lót 1, d9Ö értéke 4)	10,00
Laki óz-mono hidrát	153,80
L a k t ő z - m ο η o h I d r á t (p e r m e t e z v e s z á r f t v a j	25,00
111 d r o x I - p r ο p 11 - e ο I h d ó z f E F - e x t r a f I n e í	4,00

K r o s z k a r rn ollóz- n á t r i u m	9,00
H i d rox í ·· p rop i i ~ce i i u i óz (EF)	1.75
Mát ri u m -la úri l·- szült át	0,70
Külső porok
Mikrokristályos oolluloz (Granular-102)	37,50
Kroszkarmehóz-nátriu m	7,00
M a g n é z i u m -- s z t e a r á t (nővé n y i)	1,25
összesen	250 mg

és ahol a készítmény az alábbi, 5 mg (í) vegyúlefot tartalmazó ta h letté tő I e Ité rő:

Összetevő Granuíálás	............................ '' Mennyiség (mg)
(i) vegyüiet (Let 1, d90 értéké 4)	5,00
La k t ó z - m o no h 1 d r á t	109,66
Laktóz-mon o n í d r á í (per m e t e z v e szárítva)	17,50
Híd roxi -pro p ii-cellulóz	2,80
Kroszkarmehóz-nátriu m	6,30
í hdroxi-propi 1-oeIiuíóz ÍEF)	1,22
Nátrium-iauril-szulfát	0,49
Külső porok
Mikro kristályos cellulóz (Granular-1 02)	26,25
K r o s z k a r m e 11 ó z - n á t r i u m	4,90
Magnézium-sztearát (növényi)	0,88
Összesen	175 mg.

Előnyösen a készítmény még mikrokristályos cellulózt is tartalmaz.

Előnyösen a készítmény nedvesítő szert is tártaim az.

Előnyősén a készítményben a hatóanyag kb. 0,5 -- 10 Wm e g % m e η n y i s é g ü.

Előnyösen a készítményben a vízoidékony hígítószer kb, 50 -- 8S tÖrneg% mennyiségben van jelen:.

Előnyösen a vízoidékony hígító az alábbiak alkotta csoportból választott: cukor, poliszaoharid, pollol, cíkiodextrín és ezek elegye.

Előnyösen a vízoidékony hígítószer ez alábbiak alkotta csoportból választott' laktóz, szacharóz, dextroz, dextrát, maltodextrin, mennit xííit, szerbit cíkiodextrín és ezek elegye.

Előnyösen a készítményben a csúszóst elősegítő szer mennyisége kb, 0,25 - 2 tömeg%.

Előnyősén a csúszást elősegítő szer az alábbiak alkotta csoportból választott: taikum, magnéziijm-sztearáf kalciumsz.tearét, sztearínsav, kolloid sziííoium-dioxid, kalcium-sziíikát. keményítő, ásványi oiaj, viasz, ghceril-behenát, polieti!én~glikoí_:nétríum-benzoát, nátrium-acetét, nátrium-sztearí|~fumarét, hlörogénezeít növényi ólai és ezek elegye.

Előnyösen a hidrofil kötőanyag mennyisége kb. 1 - 6 tömeg %.

Előnyösen a ceuuíőzszármazék az alábbiak alkotta csoportból választott: h I d r ο x I - p r o p il - c e I lul ó z, h i d r o x i - p r ο p i I - m etilcellulóz és ezek elegye.

Előnyösen a s/ ól esést elősegítő szer kb. 3 - 10 tömeg % menynyiségű.

Előnyösen a mikrokristályos cellulóz mennyisége maximum 40 tömeo%.

tőElőnyösen a nedvesítő szer mennyisége kb. 0:,1 meg ti.

Előnyösen a nedvesítő szer az alábbiak alkotta csoportból választott: nátnum-iaurii-szulfát, dokuzát-nátrium, etoxilezett ríc’musolaj. po llg II k cl Izá 1I. glicerin, acetilezett monoglicerid.

az ο r b i1 á n - -z s I r s a v é s z t e r. p ö I ö x a m e r, p ο 11 ~ o x i e 111 é n - s z o r b i t á π zsirsavészter, poli-oxietilén. monogiloerid és etoxilezett származékai, digííceríd és eíoxílézeit származékah és ezek elegye.

Előnyősén a nedvesítő szer az alábbiak alkotta csoportból választott: nátrlum-lauril-szulfát, pobszorbát 80 és ezek elegye.

Előnyösen a készítmény tartalmaz:

(a) 1 ·· 4 Wmeg% hatóanyagot, (b> 50 -· 75 tő meg % laktózt, (e) 0,25 -- 2 tömeg% magnéziirm-sztearátot, (d) 1 ··· 5 tömegét IddroxI-pröpB-ceStníózt. és (e) 8 ···· 10 tömegéé kroszkarmellőz--nátriumot.

A találmány tárgya továbbá tablettakészítmény. amely tartalmazza a találmány szerinti készítményt, ahol a ha tő anyag mennyisége 1 - 20 mg/tabletta

Előnyösen a hatóanyag mennyisége 5 - 15 mg/tabletta. Előnyösen a hatóanyag mennyisége 1 - ő mg/tabletta. Előnyösen a hatóanyag mennyisége 5 mg/tabletta.

Előnyösen a hatóanyag mennyisége 10 mg/tabletta. Előnyösen a hatóanyag mennyisége 20 mg/tabletta.

A találmány tárgya továbbá száraz, szabadfolyású részecskék formájában lévő készítményt, beborító kemény héjat tartalmazó kapszula, ahol a hatóanyag 1 — 2-0 mg/kapszida mennyiA találmány tárgya továbbá gyógy szeré szett készítmény szekszyáiis dl szí un kóló, előnyösen férfi merevedési működési zavar és női ingerlékenység! rendellenesség kezelésében történő alkalmazásra.

A találmány targya továbbá gyógyszerészeti készítmény a fenti alkalmazásra, ahol a kezelés orális adminisztráción keresztül végzett, és ahol a készítmény préselt tabletta vagy kemény héj által kapszulázott száraz, szabadfolyású részecskék formájában van,

A találmány tárgya továbbá a készítmény alkalmazása szekszuális diszfonkció kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.

Előnyösen a szekszoáiis diszfonkció a férfi merevedési működési zavar és női ingerlékenység! rendellenesség közül választott.

Előnyösen a kezelés orális adminisztráción keresztül végzett, és ahol a készítmény préselt tabletta vagy kemény héj által kapszulázott száraz, szabadfolyásé részecskék formájában van.

A találmány céljára a kővetkező fogalmakat és rövidítéseket használjak.

A «.kezelés magában foglalja a megelőzést, a betegség enyhítését, lealdtásái. vagy megfordítását vagy, az állapot vagy kezelendő tünet csökkentését leállítását vagy megfordítását. Mint ilyen, a találmány kiterjed mind a gyógyászati és/vagy m e g előz ö a d a g o I á s r a i s.

A „hatékony mennyiség a gyógyszerkészítménynek azon mennyisége, amellyel a kívánt állapot vagy tünet hatékonyan kezelhető. Az (!) képletü vegyidet hatékony mennyisége férfi szexuális működési zavarának kezelésére olyan mennyiség, amellyel a férfi erekciója folytán képes a partnerébe behatolni, és ezt az állapotot fenntartani. Az (!) képletü vegyidet hatékony mennyisége női szexuális működési zavar, különösen a nő ingerlékenységében bekövetkező rendellenesség kezelésére olyan • δ · mennyiség, amellyel a páciens képességét fokozni lehet, hogy a felizgatott állapotot elérje vagy fenntartsa.

A „szabad drug kifejezés lényegében az (j) képletű vegyüíefböl álló szilárd részecskéket takarja, ellentétben azzal, amikor a vegye let egy po Sí mérés köp recip Hátúmba bensőségesen be van ágyazva.

A „síkosító” kifejezés gyógyászatilag elfogadható szer, amelyet rendszerint az irodalom szerint síkosító vagy csúszást elősegítő szerként használnak szilárd gyégyszerkészrtmények előállításához. Ilyen csúszást elősegítő szerek lehetnek pk a talkum, magnéziurn-sztearát, kalcium-sztearáL sztearinsav. kolloid szsliemm-dioxid. kalciunvszilikát, keményítő, ásványi olaj, viasz, giiceril-bebenát, polietilén-glíkol, nátrium-benzoát, nátrium-acéláé nátrium-ézteafit-fumafát és hidrogénezett növényi olajok vagy ezek elegye. A csúsztató szert előnyösen magnézium-sztearátból, nátnum-sztearil-fumarátból vagy sztearínsavbői választjuk. Legelőnyösebben a síkosító szer magnéziurnsztearát.

A „szóival egy vegyidet molekulájával kapcsolatos oldatban levő egy vagy több molekulára vonatkozik, pb az fi) képletű vegyületre, amely egy molekula vízzel vagy ecetsavval kapcsolódik,

Á „szilárd orális dózisforma'' kifejezést általános értelemben orálisan adagolt szilárd gyógyszertermékekre értjük. A szilárd orális dózisformát a szakember Ismeri, és tudja, begy ezek tabletta, kapszula stb. formájúak lehetnek.

A „vizoldékony higítószer” a gyógyszer-kiszerelésnél tipikusan használt vegyidet eket jelenti, a melye két a gyógyszerek kiszereléséhez használunk, hogy biztosítsuk a masszát, a gyakorlati mérető tabletták előállításához. A vízoldékony hígílószer lehet pl, cukor, ideértve a laktózt, szacharózt, dextrózt, poliszacharid, ideertve a dextrátot és rnaítodexfrínt, pohol, ideértve a mannítot, xiiitet és szorbitot, valamint mklodextrinek és ezek elegye.

A „nedvesítő· szer” a n ionos, ka ti o nos és nem ionos felületaktív anyag. Nem korlátozó jelleggel, nedvesítő szer lehet a nátriu m - I a u r i I - s z u I f á t_: d o k u z á t - n á t r i u m, azaz b i s z (2 - e t i I - h e x i I} nátrium-szulföszukcinát, etoxi lezett ricinusolaj, pedig h kobzait gliceridek, acetilezett rnonogliceridek, szorbitán-zsirsavé s z terek, p ο I o x a m e r e k, p ο 11 (o x i e 111 é n) - s z o r b i t á n - z s I r s a v észterek, poiiíoxiotílénj'Szái rnazékok,. monegiicéridek és etoxiiezett származékai, digiiceridek és etoxiiezett származékai és ezek elegye. A felületaktív anyag előnyösen nátriumdauril·· szulfát vagy po!i(őxíetilén)-szorbitán~zsírsav~észter, különösen poííszorbát 80.

Á részecske nagyságot leíró nomenklatúrát „dölKnek nevezzük. A. d90 4ü~böl azt jelenik hogy a részecskék legalább 90 %~a 40 mikronnál kisebb re szöcske méretű.

Ahogy már korábban említettük, a jeler tü vegyületet tartalmazó gyógyászati kész zik, amely vegyidet szerépei az 5 859 006 találmány (I) képlet m é n y e k r e v ο n a -kosz, USA szabadalmi leírásban, valamint kde und a találmány ezen vég yü letek gyógyásza ti lag elfogadható szol vátj a ira is. Előnyős oldószer az (1) képietű vegyidet előállítására az ecetsav.

Azt találtuk, hogy a dózis homogén voltát, stabditását és b í o h o z z á f é r h e t Ö s é g é t f c k o z h a t j u k, h a (6R-transz)-6-í 1,3- 10 b e η z o d I ο x ο I - 5 -1 i) - 2,3,8,7,12, 12 a - h e x a b i d r o - 2 - m e t II - p i r a z i η o [Γ,2':1,6]pirido[3_l4-bjindoi~1 _s4-diont azaz az (!) képlete vegyüfetet, amit A vegyüíetnek is nevezünk, mint hatóanyagot gyógyászatiiag. elfogadható hordozókkal kombinálunk. A találmány szerinti készítmények a hatóanyag és vlzoldökony hígitöszer, csúsztatóanyag, hidrofil kötőanyag, kroszkarmeííóz-nátrium vagy kroszpovidon, mint szétesést elősegítő szer., és adott esetben mikrokristályos cellulóz és/vagy nedvesítő szer elegyeíböi állnak.

Az A vegyütét összmennyisége a gyógyszerkészítményben kb. 0.1 - 45 tömeg%, előnyösen kb. 0,5 - 10 i:ömeg% a készítményre vonatkoztatva. Előnyösebb, ha a. hatóanyag kb, 1 - 4 tömeg%, még előnyösebben 2 - 4 törneg% mennyiségben van jelen. Az (I) képietű vegyületet ismert eljárással állíthatjuk elő (lásd pl. az. 5 859 006 sz. USA szabadalmi leírást).

A hatóanyag részecskenagysága fokozza a jelen találmány szerinti készítmény biohozzátérhetöségét és kezelhetőségét. így az (I) képletö vegyidet részecskenagyságái: a kiszerelés előtt úgy szabályozzuk, hogy nyersanyagot (kristály, amorf csapadék vagy elegye formájában) meg őrölj ük úgy, hogy legalább a részecskék 90 %-ának részecskemérete kb. 10 mikronnál kisebb.

Jói ismertek az irodalomban a részecskeméret meghatározási módszerek. Leírtak például ilyen módszert a 4 605 5 17 sz. USA szabadalmi leírásban. Különösen lézerszőrási részecskeméret disztribúciós analízist végezzük redukált anyag kis mintáján, amely kb. 180 mi dlszpergáiő oldatban van szuszpendálva. A mintát addig adagoljuk a dlszpergáiő szerhez, ameddig el nem érjük a lézersugár elsötétülós elfogadható szintjét, amely pontnái menük a részecskeméret eloszlását. A minta szuszpendáiása előtt diszpergáió oldatot állítunk eiő 0,1 % SPAN 30, azaz szorbltán-oleát cikíohexános oldalának előállításával, melyei a vegyüleltel elölte telítünk, A díszpergálé oldatot 0,2 mikron mikroporózus membránszűrőn szűrjük le, és igy a szükséges részecském cmtes szuszpendáíó diszpergáíőt kapjuk, Minimum háromszoros mérést végzünk (a) megbízhatóbb mérések produkálására, fb) a szuszpendált anyag ekvivalens ellenőrző mintavételének ellenőrzésére. Az eredményeket automatikusan feljegyezzük és grafikusan ábrázoljuk, és igy az összesítő százalék normálisnál kisebb méretű részecskéket az átmérő függvényében, és a frekvencia százalékát a minta átmérőjének függvényében ábrázoljuk. Ezekből az adatokból átlagos ekvivalens görnbtérfogat átmérő értéket és a d9Ö-et származtatjuk (90 % normálisnál kisebb méretű érték) a fent kiszámított eloszlás standard deviációjával együtt.

A készítményben levő vizoldékony hígitöszer elegendő mennyiségben biztosítja a formáláshoz a megfelelő masszát, amelyből tablettát gyárthatunk. Előnyös vizoldékony hígító a laktöz, amely kb, 50 85 fÖmegTo, előnyösen kb, 50 - 7S tömeg % mennyiségben van jelen.

Egy hidrofil kötőanyagot is biztosítunk olyan mennyiségben, amely ahhoz elegendő, hogy az A ve gyű letet és a segédanyagokat tapadó-szerként működve összetartsa a tablettában. Egy hidrofil kötőanyag is van jelen egy por készítmény ben, amelyet kemény zselatin burokba töltünk. .A száraz porkészít menyek ben a hidrofil kötőanyag megkönnyíti a per előállítását és kezelését.

és fokozza a hatóanyag stabilitását,

Előnyös hidrofil kötőanyag egy cellufózszármazék, pl. h i d r o x i - ρ r ο p i I - c e 11 u I ó z., hí d r o x i - p r o p í I - m e i sí c e II uI ó z. v a g y m á s hidrofil cenuíozszármazékok ss lehetnek, pl. fndroxs-etd-celluiőz vagy hídroxi buiíl-metíhceΠulóz., További nem korlátozó hidrofil kötőanyag a povidon. Előnyösen a hidrofil kötőanyag mennyisége a készítményben kb. 1 - 5 tömeg% a készítményre vonatkozhatva.

Míg a kötőanyagok, pl. a povidon megfelelő tapadó tulajdonságokat kölcsönöznek a hatóanyagnak, azt találtuk hogy a kötőanyag a p-karbolín vegyidet stabilitása szempontjából is fontos. A hidroxi-propil cellulóz és hidroxi-propd-rnetd-celiulőz megfelelő tapadást nyújtanak, miközben a povidon nak betudható oxidációs instabilitást elkerüljük, és ezért ezek előnyös kötőanyagok.

A kroszkarmellőz-natrium és kroszpovidon elősegítik a készítmény szétesését, különösen tabletta dózisforma esetében adagolás és vízzel való érintkezés után. A kroszkarmebóz nátrium és kroszpovidon különösen előnyös, ha kb. 3 - 15 tőmeg%, különösen 3 - 10 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a készítmény re vonatkoztatva. A kroszkarrnellóz -nát ri um karboxirnetd-céliulóz-nátrtűmként Is ismeri, amely térhálós, és előnyős szétesést elősegítő szer. A kroszpovidon térhálós povidon,

A csúszást elősegítő szert olyan mennyiségben használjuk, amellyel csők ken tjük a festék falnál való súrlódását a készítmény tablettákká préselése folyamán A csúszást elősegítő szer előnyösen magnézrum-sztearát, ez kb, 0,25 - 2 törnegAs menynyiségben van jelen. Egy sikosító szer megkönnyíti a készítmény száraz por formájában történő kezelését Is.

IÁ ívj

A mikrokristályos cellulóz. 0 ·· 40 tőm égőé menny is ég ben lehet jelen. A mikrokristályos cellulóz a készítményben többszörös funkciót is elláthat, pl. lehet szétesést elősegítő szer és/vagy a vízoidékony hígítón kívül egy második hígítószer.

Kívánt esetben a nedvesítő szert elegendő mennyiségben •alkalmazzuk· ahhoz, hogy csökkentse a gyógy.szer-réazec-skék és az oldódó közeg, pl, gyomorfluidumok érintkező felületének tenziöjót és ezáltal fokozza a gyógyszer oldódását és felszívódását. A felületaktív anyag előnyösen náfrium-íauril-szuifát vagy poli oxsetIlén-szorhitán-zsirsaveszter. különösen poliszorbát 80. melynek mennyisége ö - 5 tömeg%_:1 előnyösen kb, 0,1 - 5 tömeg %.

További, adott esetben használatos komponenseket, pl. színező- vagy ízesIfőanyagokat építhetünk be a készítménybe elegendő mennyiségben ehhez, begy érvényesüljenek a kívánt működések anélkül, hogy károsan befolyásolnák akár a porkészltményt vagy a készítmény felhasználásával gyártott, tablettákat.

Előnyős változatok szerint a készítmény relatív százalékos értéke tömeg%~ban a következő:

	Mennyiséé	(törneq%)
(1) képletéi vegyület	1	.... 4
Laktóz (hígítószer)	50	- 85
Hidrofil kötőanyag	1 -· 5
K r o s z k a r rn e 11 ó z - n á t r 1 u rn (s z é t e sást e I o s e -	3 -	- 15
gító szer)
Mátnum-Saunh-szulfát (nedvesítő szer)	0 - 5
Mikrokristályos cellulőz (hígító/szétésésí	0 - 40

. .. 14 elősegítő szer)

Megnézi omyszíea.rát.(síkosító szer)

A találmány szerinti készítményeket az irodalomból elismert különböző módszerekkel áillthatjuk elő. Ilyen módszer például a nedves granuíálás, maid szárítás, őrlés és tablettákká préselés filmbevonattal vagy anélkül, száraz granuíálás, melyet Őrlés és tablettákká préselés követ fUmbevonattal vagy anélkül, száraz keverés, amelyet tablettákká préselés követ fiimbevonattal vagy anélkül, olvasztott tabletták, nedves granuíálás, szárítjuk és zseiatmkapszuiaKba töltjük, a száraz keveréket zselatinkapszulákba töltjük, vagy szuszpenzsót vagy oldatot töltünk zselatinkapszulákba, Általában a készítmények azonosító jelekkel vannak ellátva, melyeket a felületre nyomtatunk vagy mélyített nyomatot állítunk elő.

A javított oldódáson és az In vívó felszívódáson kívül fontos fizikai tulajdonság még a stabilitás. A jelen találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek a korábbi készítményekhez k é p e s t s t a b 11 a b b a k.

A találmány szerint adagolt A vegyidet speciális dózisát a speciális ügy körülményei határozzák meg, Ideértve az adagolás módját, a dózisformát. a páciens állapotát és a kezelendő patológiás állapotot. Egy tipikus napi dózis kb. '1 -- 2Ö mg/nap (Ί) képletü vegyületet tartalmaz. Előnyös napi dózis kb. 1 - 10 mg/nap. különösen 5 - 10 mg tabletta- vagy kapszula, molyét naponta egyszer adagolunk. A legelőnyösebb dózisforma a tabletta. A többszörös dózisok adagolásával összesen max, 20 mg/nap (I) képletü vegyülő! osszdőzisl érünk. el. A dózísszlnt rnegváIasztása kezeIöorvos íeladata.

Egy hasznos dózis fór ma a kemény kapszula. amely készítményt porított, formában, kemény, oldódó burokban tartalmazza. A találmány szerint a kemény kapszulák olyan szilárd dózisformák, amelyekben száraz, szabadon folyó gyógyszer-részecskék egy kemény tartályba vagy zselatinból, keményítőből vagy más Ismert kapszulaanyagból álló burokba vannak töltve. A zselatin olyan egyedi tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek a kemény kapszulaburkok előállításának fő anyagává teszik. Másik ilyen h a szη os ka pszu Ia any a g a b u rgο n ya ke mén y 11 ö.

A kemény kapszulák bizonyos előnyt biztosítanak más szilárd dózlsforrnákkal· pl. a tablettákkal szemben. Így például sok páciens előnyben részesíti a kapszulákat, mert könnyebben lenyelhetek. így a kapszula gyógyszer forma a tablettákon kívül q y a kori g y óg y s ze rt o r m a.

A kemény kapszula kemény burokból áll, amely a száraz készítményt teljesen körülveszi. A száraz gyógyszerkészítményt rendszerint a kapszula első részéhez adagoljuk, majd a kapszula második részét az első rész nyitott végébe csúsztatjuk, hogy körülvegye a gyógyszerkészítményt. A kemény bürök méreté és formája változhat, .de rendszerint lekerekített végű hengerekről van szó. A kapszula méretét a burokkal kapszulázott gyógyszer dózisszlntjéhez viszonyítjuk, és különösen a megadott gyógys z e r k. é s z 11 m é n y h e z,

A kemény kapszula orális dózisformát előnyösen ügy állítjuk elő, hogy a burok felreped vagy feloldódik, és így sí bezárt gyógyszer az emésztés után 5-10 percen belül felszabadul. A kemény bürök és a kapszula előállítása a szakember számára ismert módon történik.

-IGAZ alábbi kiszerelési példák csak illusztrációul szolgálnak, nem korlátozó jellegűek. Különösen a tablettákra vonatkoznak, de azonos készítményeket is használhatunk egy száraz, szabadon Folyó részecske vagy por formájában kemény kapszulában.

összehasonlító példákat biztosítunk a találmány jobb megértése érdekében, amelyek azonban nem részei a találmány oltalmi körének,

7. (összehasonlító) példa .Az A vegyüiet első részét úgy állítjuk elő. hogy egy kb. 30 crn-es palacsinta típusú sugármalomba 28-30 kg/őra sebességgel és elegendő őrlési nyomással olyan anyagot állítunk elő, ahol a részecskék legalább 90 %-ának mérete 4 mikronnál kisebb.

A kiszerelt dózisforrna előállításához, azaz az 1-es anyagbő! 10,0 mg A vegyuietei tartalmazó tablettát állítunk elő.

Komponensek	Mennyiség (mg)
Gr a aulái ás
Λ vegyidet (4 nnkíon dOö)	10,.0
L.aktóz-monohidrát	153 8
L a k t ó z - rn o! r ο η 1 d r á t (p e r m e t e z v e szárit v a)	25 0
H íd roxi-pro pí 1 -cellulóz	4,0
K r o s z k a r m e 11 ó z -n á t r I a m	...........................9.0.......................
Hidroxl-propd-cellulóz (EF)	1,75
Nátrmm-laurd-szulfái	0,7
Külső porok
ΜI k ro k r i s I:á 1 y o s p e 11 u 1 ő z (G r a n u 1 a r - 7 02):	37,5
K r o s z k a r m e 11 ó z - π á 1 r i u rn	7,0

- 17 ·

Maqnézíum-sztearái. (növényi)	1.25
Összesen	250 mg

USP tisztított vizet, használunk a tabletták előállításához. A vizet a feldolgozás során eltávolítjuk, és a végső termékben minimális rnennymégü víz marod.

A tablettákat nedves granulálási eljárással gyártjuk. Az eljárás lépésenként! leírása a következő; a2 A vegyületet és a segédanyagokat biztonsági szitálásnak vetjük alá. A szelektív PDE5 inhibitort, azaz A vegyületet szárazon összekeverjük perszárított metezve coliul ózzál i a k t ő z - m ο η o hl d r á 11 a I, roxl-propíl· k r o s z k a r m e 11 ó z - n á t r i u m m a I és I a k t óz- m ο η o h I d r á 11 a I.

A kapott poreiegyet hidrc-xi-propií-oeííuíóz vizes oldatával és nátrium-íaurli-szulíáttaí granuláljuk, és Powrexet vagy más megfő lelő, nagy nyírásé granu latort haszná ion lé További vizet adhatunk hozzá, hogy a kívánt végpontot elérjük. Malmot használhatunk, hogy a nedves granulátumot aprítsuk, és a szárítást megkönnyítsük. /λ nedves granulátumot fluid ágyas szárítóval vagy szárítókemencével szárítjuk. Szárítás után az anyagot méret szerint osztályozzuk, hogy kizárjuk a nagy agglomerátumokat.

A mikrokristályos cellulózt, kroszkarntollóz-nátriumot és magnéziurn-sziearátoí biztonsági szitálásnak vetjük alá, és hozzáadjuk a száraz, méret szerint osztályozott granulátumokhoz. Ezeket a segédanyagokat és a száraz granulátumot homogenizáljuk, egy centrifugáló tartály, egy szalagkeverő vagy más megfelelő keverőberendezés segítségével addig keverjük, amíg homogén nem lesz. A keverési eljárást két fázisra oszthatjuk: (a) a mikrokristályos cellulózt, kroszkar mellőz-nátriumot és a száraz gránulátomot hozzáadjuk a követőhöz és összekeverjük, majd (b) a magnézmm-sztearáfot adjuk ehhez a granulátumhoz és ezután következik a második keverési fázis.

Az összekevert granuláfumöt ezután rotációs préselőgép segítségéve! tablettákká préseljük. A tablettamagokat kívánt esetben megfelelő szín keverék vizes szuszpenziójával vonhatjuk be filmként egy bevonóüstben (ok Acceia Cola). A bevont tablettákat talkummal enyhén beporozva javíthatjuk a tabletta kézélesi tulajdonságait.

A tablettákat műanyag konténerekbe tölthetjük (konténerenként 30 tabletta), és egy csomag felhasználási utasítással látjuk el. amely leírja a vegyül et biztonságosságát és hatékonyságát.

2. (ö s s zo h a s ο n í í t ó) p 41 d a

Analóg módszerrel a kővetkezőképpen állítjuk elő az 5 mg A vegyülefet tartalmazó tabletta dózisformáját az 1-es anyagból.

Komponensek

Granulálóé

A vegyidet (4 mikron d90)

L. a k t ő z m ο η o h i d r á t

Lakfőz-rrionehidrát (pernietezve szárítva) H I d r o x i ~ p 1' ο p 11 - c e 11 u I ó z Kroszkarmeliöz-nátnum Hi ^ÍOX!' Ρ.Γ9 PÁl ^ce H δίθζ...(.i f.)

Nátrlum-lauríl-szuifát _ __

Külső porok ívl i k r o k π s t á I y o s c e 11 u I ó z {G r a η u I a r -10 2)

K r o s z k a r m e 11 ő z - n á t r I u rn M a g n é z i u rn - s z t e arát (n ő v é n y í}

Összesen

5,0

109,055

17,50

2,80

6,30

1,225

0,49

26.2 5 4^90 0 88 I 75 mq

3, példa

Analóg eljárással kapjuk a 2,5 mg A veoyületet tartalmazó tabletta végső dózisformáját.

Komponensek	Mennyiség (mg)
Granulálóé
A vegyü let	2,50
L a k t ó z - rn ο η o h I d r á t	79,305
L a k t ó z - rn ο η o h! d r á t (p e r rn e t e z v e szárit v a)	12,50
H í d r o x l·· p r o p i l· c e Ifu í ó z	2,0
K. r oszkar m e i i ó z - n á t r i u m	4,50
H i rí r ο ;< l·propíkme11a16z (E:í·)	0,575
Nátríam-laurikszalíát	0,35
Külső porok
Mikrokristályos cellulóz. (Granular-102)	15,75
K r o s z k a r rn e I i ó z - n á t ri a rn	3,5
M a g η é z I u m - s z t e a r á t (n ő v é n y i)	0,63
összesen	1 25 mg

Analóg eljárással film bevonat nélkül 10 mg A vegyülő tét tartalmazó tabletta végső dózísíormáját állítjuk elő.

Komponensek

Granuíálás i ;
A vegyüiet i	10,0
Laktóz-monohidrát i	153,8 I
Laktóz-monohidrát (permetezve szántva) i	I 25.0 )
ΗI d ro x I ·· p rn p i I- ce i I u I ή z i	4.0 ;
Kroszkarmeilőz-nátriurn í	9.0 1
Hidroxi-propH-ceHulöz (EF) i	i.75 1
N á t r I u m ·· I a u r II - s z u I f á t i	0,7 i
Külső porok i
Mikrokristályos cellulóz (Granular-102) i	37,6 \|
KroszkarmeHőz nátrium I	7.0 1
Sztearinsav (pof>	3,75 \|
Összesen i	262,5 mg i

- 21 Anaiőg eljárással a következő komponensekből állítjuk elő a filmbevonat nélkül· 1ö mg A vegyületet tartalmazó tabletta végső dózisformáját.

Komponensek	Mennyiség (mg)
Granuíálás
A vegyidet	10,0
Laki őz-mono híd rét	163,8
Mannlt	25,0
Hídroxi-propil-cenitíóz	4,0
Kroszkarmellóz-nátrium	s.o
ΗIdroxí-proρ11-ceIluIóz (EF)	1_t75
N á t r i u m - 1 a u r i 1 - $ zu i f á t	0,7
Külső porok
Mikrokristályos cellulóz (Granular-102)	37,6
K roszk a r m el I őz-π átrium	7.0
M a g n é z í u m -szí e a r á t (n ö v é n y i)	1.25
Összesen	260 mg

8. példa

Analóg eljárással állítjuk elő a filmbevonal· nélküli, 10 mg A vegyö letet tartalmazó tabletta végső dőzisformáját

Komponensek Granulálón	Mennyis é g (nig}
A vegyidet (4 mikron 090}	'10,0
La któz-mono hidrát	153,8
Lakt.öz-monohidrát. (permetezve szárítva)	25,0
Röviden	4,0
K r o s z k. a r m e 11 ó z - n á t r í u m	9,0
Rév időn	1,75
Nátrium-lauríl-szulfát	O........J
Külső porok
Mikrokristályos col ulóz tGranuiar Ί 02)	37,5
Kroszkar mellóz-nátrium	7_tö
M a g n é z I u rn - s z t e a r á t (nő v é n y I)	1,25
Összesen	250 mg

- 23 Analóg eljárással a következő összetételben állítjuk elő a fílrnbevonal nélküli, 10 mg A vegyüleíet tartalmazó tabletta végső dózisformáját.

Komponensek Granulál ás	Mennyiség (mg)
A vegyüief	10,0
L.aktóz-monohidrát	153,8
L a k t ó z - m ο η o h i d rét (p e r m e t e z v e s z á r í t v a)	25.0
Povídon	4.0
K r o s z k a r m e I i ó z - n á t r i u m	9,0
............ : Povídon	ΐ ?£ ί , Γ xJ
.......... ..................................................... - .......... N á f r i u m -lau r i I - sz u l rá t
Külső porok
Mikrokristályos cellulóz (Granular-1 02)	37 5
K r o s z k a r m e! í ó z - n á t r l u m	7,í)
M a g n é z i u s n -· s z t e a r á I. (n ö v é n y i)	1,25
összesen	2 50 mg

- 24 8. példa

Analóg eljárással áll ltjuk a filmbe vonat nélküli, 10 mg A vegyületet tartalmazó tabletta kiszerelt dózlstormájáí.

Komponensek	Mennyiség (mg)
Granulálás
A vegyidet	10,0
Laktóz- monohidrát	157,8
L a k f ó z. ~ m ο η o h I d r á t (p e r rn e t e z v e szárit v a)	25,0
Kroszkarmollöz-nátrlum	9,0
IIidroxi·propiI-metII cellulóz	1........................<« 1
N á t ri u m -1 a úri I - § z η; I f á t	0.7
Külső porok
Mikrokristályos cellulóz (Gramjíar-102)	37,5
K r o s z k a r m e 11 ó z - n á t r í u rn	7,0
M a g n é z I u rn - s z t e a r á t (n ö v é n y i)	1,25
Összesen	250 mg

·· zö ··

Analóg eljárássá! kapjuk a fllmbevonat nélküli, 10 mg A ve gyű letet tartalmazó tabletta végső kiszerelt dózisformáját.

Komponensek

Granuláfás

1.

IA vegyidet (4 mikron dSÖ) j Laktőz-rnonohidrát iSzacharóz ___ ______

I H í d r ο x í - ρ r o p i I - c e 11 u 16 z I Kro sz ka r m e I i óz- n át rí irm I Í7!.^r° ^x * ·' P1.9 P i í^c θ Π u I ó z (El F > i Nátrlum laurd szulfát I Külső porok

10,0

153,8

25,0

...AAL

9,0

Mikrokristályos cellulóz (Granuiar-1 02

I 37,5

Kroszkarrneílóz-nátrrum i____ 7,0 íylagnézium-sztearát (növényi) | 1,25

........θ^sszesen : 250 rng

Analóg eljárással kapjuk a következő összetevőkből a filmbevonat nélküli, 10 mg A vegyüíetet tartalmazó tabletta végső kiszerelt dózisformáját

Komponensek	Mennyiség jmgj
Granulálási
A vagyaiét (4 mikron d90)	10.0
I.. a k t ó z - rn ο η o h i d r á t	153.8
L a k t ó z - m ο η o hidrát (p e r m e t e z v e szárit v a)	25 0
Hídroxí-propíí -cellulóz	4 Ö
K r o s z k a r m e I í ó z - n á t r í u m	9.0
Η i d r o x i - p r ο p i I - c e 11 u I ö z (E \|-)	1.75
Nátí ium-iaurd-szulfál	Q/A
Külső porok
Mikrokristályos cellulóz (Granuíar-102)	37,5
K r o s z k a r mell ó z -nátri u m	7,0
Nátriurn-sztearil-fumarát	1,25
Öoozeoen	250 mg

11, példa

Analóg eljárással a következő összetételű, film bevonat nél küii, 10 mg A vegyületet tartalmazó tabletta kiszerelt dözisfor máját kapjuk.

i Komponensek

Mennyiség (mg)

A venvület (4 mikre a dOO)

Laki ó z. - m ο η o h i d r á t

L akt ó z - rn ο η o h i d fát (ρ e r m e t e z v s s z á r i t v a) Híd roxí-propU-ceikdöz iKroszkarmeHóz-nátriu m ί H fd re xi ·· p r ο p 11 - eé l I ulóz (EF) i

I N á t. r i u m -1 a u Η I - s z. u Itat I Külső porok J K r o s z k a r m e 11 ó z n á t r i u m

10,0

153,8 2 5,0 4,0

9,0

1.75

0.7

M a g n é z I u m - s z t e a r é t (n ö v é n y i)

12. példa

Analóg eljárással kapjuk a filmbevonat nélküli, 10 mg A vegyületet tartalmazó tabletta végső dőzisformáját.

Claims

Komponensek G ra n u I á I á s Mennyiség (mg) A ve gyű let

1,22

Náírium-lauril-szulfáí

0,49

Küísö porok

Mikrokristályos cellulóz (Granular-102)

(1) vegyület (Lót 1, dOO értéke 4)

1,25

Összesen

250 mg és ahol a készítmény az alábbi, 5 mg (1) vegyüleíet tártálmázó tablettától eltérő:

Összetevő

Mennyiség (mg)

Granul ál ás

1,75

Nátrium-kwrii-szulfát

0,70

Külső porok

Mikrokristályos oelíaióz (Granular-102)

37,50

K r o s zk a r m e Hó z - n á Irt u m

1, Gyógyszerkészítmény, amely (Ó képietö hatóanyagot tartalmaz, ahol a vegyidet szabad gyógyszer részecskékként biztosított aböl a részecskék legalább 90%-a 10 mikronnál kisebb részecskemérettel rendelkezik, tartalmaz továbbá vízoldékony hígítót, csúszást elősegítő szert, az alábbiak alkotta cső portó el választott hidrofil kötőanyagot/ cehiilózszármazék, .©ovidon és ezek elegye, és az alábbiak alkotta csoportból választott szétesést elősegítő szert: kroszkarrneHóz-náirium, kroszpovidon és ezek elegye, ahol a szabad gyógyszer jelentés© olyan szilárd részecske, amely nincs pohrperes koprecípdátumba bensőségeen beágyazva, ahol a készítmény az alábbi, 10 mg (I) vegyületet tartalmazó tablettától eltérő:

_ ................................. —-------...............................................................................

.............. ...........................................................——......................................

összetevő

Mennyiség (mg)

Granulál ás (1) vegyidet (Lót 1, dOÖ értéke 4}

1,25

Összesen

250 mg

SZAB A D A L tvt I i G É ’. N V P Ο N T Ο K

1,75

Külső porok

M i k r o k r i stá 1 y o s ee 11 u I óz {6 rs π η 1 a r-102)

37,5

K ro s z k a r m eI i ó z - n á t rí υ m

1,25

Összesen

250 mg

- 29 13. példa

Analóg eíjai ássál kapjuk a fíírnbevonat nélküli, 10 mg A vegyüleíet tartalmazó tabletta végső dózisforrnáját.

Komponensek

Mennyiség (mg)

G ra n u 1 á I á s

A vegyidet (4 mikron dÖO)

2. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amely még rmkrokristályos coliul őzt is tartalmaz,

2,80

K roszk a r rn e II őz- n átri u m

2.5,00

Hidroxí-propil-celluióz (EF - extra fi ne}

3. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amely nedvesítő szert is tartalmaz.

4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a hatóanyag kb. 0,5 ~ 10 tömeg % mennyiségű.

4,90

M a g n é z i u m - s z t e a r á t (n ő v é n y I)

0,83

Összesen

176 mg.

4,00

Krosxkarme116z- nátrin m

4,0

K r o s z k a r m e 11 ο z - n á t r í u í n

4,0

Kroszpovidon

5. Az 1 igénypont szerint; készítmény, ahol a vízoldékony híg! tó szer kb. 50 - 86 tömeg % mennyiségben van jelen.

5,00

La kt óz-mono hidrát

109,66

Laktőz-monobidrát (permetezve szárítva)

6. Az 1. igénypont, szerinti készítmény, ahol a vízoldékony hígító az alábbiak alkotta csoport hói választott; cukor, pο11sz.acharid, pohos, cikioaeχIrIn és ezek elegye.

JÍ

6,30

H í d r ο χ 1 - p r ο p 11 - ce hu i 6 z (E F)

7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a vlzoldékony hígltószer az alábbiak alkotta csoportból választott, laktóz, szacharóz. dextróz, dextrát, maltodexfrin, marmít, x'Uít, szerbit, cikíodextrin és ezek elegye.

7,00

Magnézsum-sztearát (növényi)

7,0

Mag n é z I u m - s zte a r á t

7,0

M a g n é z i u m - s z teáról {n ö v é η y I)

8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a. csúszást elősegítő szer mennyisége kb. 0,25 - 2 tö m é gőt .

0. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a csúszást elősegítő szer az alábbiak alkotta csoportból választott; tal.kum, magnézium-sztearát, kaleium-szfearát, sztearinsav, kolloid szil·cium-dioxid. kalcium-szilikát, keményítő, ásványi olaj, viasz, g I lse r í l-b e h é n á t, po I i et i í é n -g 11 k o!, n á t rí urn - b e nzo át, nátriumacetát, óátrium-szloarn-furnarát, hidrogénezett növényi olaj és ezek elegye.

9,00

Hío rox>-p rop i Lee Hálóz (EF)

9,0

Hídroxí-propíb-ce 1 kdoz (F F)

10. A 18. igénypont szerinti tabletta, ahol a hatóanyag mennyisége 5 - 15 rng/tabletta.

10. AZ 1. igénypont szerinti: készítmény, ahol a hidrofil kötőanyag mennyisége kb. 1 - 5 tömeg%.

10,00

L.aktóz-monohídrát

153,80

L. akté z -ín ο η o h i d r át (per m e t e z. v e s z á r 11 v a}

10,0

L, a k t ő z - m ο n obi o r á t

154.50

L a k t ó z - m ο η o h i d r á t (permetezve s z á r í t v a)

10,0

L.akföz-monohidrát

153,8

Lakíóz monohidrát (permetezve szárítva)

11. Az 1.

származék az igénypont szerinti készítmény, ahol a ceiiulözalábbiak alkotta csoportból választott: hidroxtpropil - cellulóz, hídroxí-propjl-metil-celiulóz és ezek elegye.

12.. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a szétesést elősegítő szer kb. 3 -- 10 tömeg% mennyiségű.

13. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a mikrokristályos (3 e I1 a tó z mennyisége maximum 40 tomeg%.

14. A 3, igénypont szerinti készítmény, ahol a nedvesítő szer mennyisége kb. 0,1 - 5 tőmeg%.

15. A 14. igénypont szerinti készítmény, ahol a nedvesítő szer az alábbiak -alkotta csoportból választolt; nátríum-lauriiszulfát, dokuzát-nátrium, etoxilezett ricinusolaj, peligIikcllzáli g 11 c e r I d, a de ti I e z e t f rn ο π o g II c e r í d, s z o r b i 1 a n - z s I r s a v észter, *

<53 ροIοχamer, poli-oxíetilén-szorbitán-zsírsavésztér, pο II · o x i e t í I én, monoghceríd és etoxiiezett származékai, dígíícerid és etoxiiezetf. származékai, és ezek elegye.

16, A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a nedvesítő szer az alábbiak alkotta csoportból választott: nátrium-iaurll·szulfát, podszarbát 80 és ezek elegye.

17, Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely (a) 1 -· 4 tömeg% hatóanyagot, (b) 50 - 75 tómeg% laktőzt, (ej 0,:25 - 2 tömeg% rnagnézíum-sztearátot (d) 1 - 5 tömeg% hídroxi-propil-ceííüíó,zt, és (e) 3-10 tömeg% kiöszkarmellóz-nátriumot tartalmaz,

17,50

Hidroxi-propibceííulóz

18, Tablettakészítmény, amely tartalmazza az 1. igénypont szerinti készítményt, ahol a hatóanyag mennyisége 1 - 20 mg/tan lett a.

19.50

Kroszpovidon

20. A 18, igénypont szerinti tabletta, ahol a hatóanyag mennyisége 1 - 5 mg/tahíetta.

21. A 18. Igénypont szerinti tabletta, ahol a hatóanyag mennyisége 5 rng/tabletta.

22. A 18. igénypont szerinti tabletta, ahol a hatóanyag m e η n y í s é g e 10 m g / tahi e 11 a.

23. A 18, Igénypont szerinti tabletta, ahol a hatóanyag mennyisége 20 mg/tahíetta.

24. Az 1. igénypont szerinti, száraz, szabadfolyású részecskék formájában léve készítményt beborító kemény héjat, tartalmazó kapszula, ahol a hatóanyag 1 - 20 mg/kapszula mennyiségű.

25. Gyógyszerészed! készítmény az 1-24. igénypontok bármelyike .szerint, .szekszuális diszfunkció, előnyösen férfi roere.. 34 védési működési zavar és női ingerlékenység! rendellenesség kezelésében történő alkalmazásra,

25.0

H idroxi-propil· c e Π u 1 ó z

25,0

H idroxi-propii-cefíuí ó z

26, Készítmény alkalmazásra a 25. igénypont szerint, ahol a kezelés orális adminisztráción keresztül végzett, és ahol a készítmény préselt tabletta vagy kemény héj által kapszulázott száraz, szahadfolyású részecskék formájában van,

26,25

Kroszkarmeilóz-nátrium

27. Az 1-24, igénypontok bármelyike szerinti készitmény alkalmazása szekszuáhs diszfunkcfó kezelésére szolgáié gyógyszer előállítására,

27,00

Hídroxí-pröpíí-ceílulóz (EF;

1775

Nátrium-dauril-szulfáí ^; «:.......................i

Külső porok

Mikrokristályos cellulóz (Granular- I 02)

28, A 27. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szekszuális diszfunkcíó a férfi merevedési működési zavar és női ingerlékenységi rendellenesség közül választott,

29. A 27. vagy 28. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelés orális adminisztráción keresztül végzett, és ahol a készítmény préselt tabletta vagy kemény héj által kapszulázott száraz, szábadíolyású részecskék formájában van.

SZTNH

-1000

0201