MX2007007491A - Formas de dosificacion farmaceutica solidas administrables por via oral con liberacion modificada. - Google Patents
Formas de dosificacion farmaceutica solidas administrables por via oral con liberacion modificada.Info
- Publication number
- MX2007007491A MX2007007491A MX2007007491A MX2007007491A MX2007007491A MX 2007007491 A MX2007007491 A MX 2007007491A MX 2007007491 A MX2007007491 A MX 2007007491A MX 2007007491 A MX2007007491 A MX 2007007491A MX 2007007491 A MX2007007491 A MX 2007007491A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- pharmaceutical dosage
- dosage form
- form according
- active ingredient
- active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invencion se refiere a formas de dosificacion farmaceutica solidas administrables por via oral que contienen 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazol idin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida con liberacion modificada, asi como a procedimientos para su fabricacion, a su uso como medicamentos, a su uso para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades, asi como a su uso para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades.
Description
FORMAS DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA SOLIDAS ADMINISTRABLES POR VIA ORAL CON LIBERACIÓN MODIFICADA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéutica sólidas administrables por vía oral que contienen 5-cloro-N- ({ (5S) -2-0x0-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida con liberación modificada, así como a procedimientos para su fabricación, a su uso como medicamentos, a su uso para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades, así como a su uso para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Por formas de dosificación con liberación modificada se entienden según la invención aquellos preparados cuyas características de liberación de principio activo después de la toma se ajustan respecto al tiempo, perfil y/o sitio en el tracto gastrointestinal en un modo que no puede conseguirse después de la administración de formulaciones convencionales (por ejemplo, soluciones orales o formas de dosificación sólidas de liberación rápida del principio activo) . Además del término "liberación modificada" , se usan también frecuentemente términos alternativos como "liberación REF:183301
retardada" , "retrasada" o "controlada" . Estos están igualmente comprendidos en el alcance de la presente invención. Son conocidos diferentes procedimientos para la fabricación de formas de dosificación farmacéuticas con liberación modificada, véase, por ejemplo, B. Lippold en "Oral Controlled Reléase Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment", Ed. U. Gundert-Remy y H. Móller Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., 1989, 39-57. La 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida (I) es un inhibidor de bajo peso molecular administrable por vía oral del factor de coagulación sanguínea Xa que puede utilizarse para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de distintas enfermedades tromboembólicas (véase para ello el documento WO-A 01/47919, cuya descripción se incluye en la presente memoria como referencia) . Cuando se habla en adelante de principio activo (I) , se comprenden a este respecto todas las modificaciones cristalinas de 5 -cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofeno-carboxamida (I) , así como los hidratos, solvatos y cocristales respectivos . En enfermedades que deben tratarse durante un largo intervalo de tiempo, o para las que es deseable una profilaxis a largo plazo de las enfermedades, la frecuencia de toma de
los medicamentos ha de mantenerse lo más baja posible. Esto no es sólo más cómodo para los pacientes, sino que aumenta también la fiabilidad del tratamiento (cumplimiento) , reduciendo las desventajas de tomas irregulares. La reducción deseada de la frecuencia de toma, por ejemplo de administración dos veces al día a una vez al día, puede conseguirse mediante un alargamiento del nivel plasmático eficaz terapéutico mediante una liberación modificada de principio activo de las formas de dosificación. Después de la toma de las formas de dosificación con liberación modificada de principio activo, puede reducirse además la aparición de efectos secundarios indeseados correlacionados con los picos de concentración mediante el aplanamiento del perfil de nivel plasmático (minimización de las denominadas relaciones pico a valle) , a saber, las evitando altas concentraciones plasmáticas de principio activo que se observan frecuentemente después de la toma de formas farmacéuticas de liberación rápida. Es especialmente ventajoso para la terapia o la profilaxis a largo plazo y la profilaxis secundaria de enfermedades tromboembólicas arteriales y/o venosas (por ejemplo, trombosis de venas profundas, apoplejía, infarto de miocardio y embolia pulmonar) poner a disposición el principio activo (I) en una forma que conduzca a una reducción de la relación pico a valle mediante una liberación modificada del
principio activo y que permita una administración una vez al día. En el desarrollo de formulaciones han de tenerse en cuenta además las propiedades fisicoquímicas y biológicas del principio activo (I) , por ejemplo, la solubilidad en agua relativamente baja (aprox. 7 mg/l) , el punto de fusión relativamente alto de aprox. 230°C y la semivida plasmática de aprox. 7 horas. Por consiguiente, para la administración una vez al día deseada, son necesarias formulaciones galénicas especiales que liberan el principio activo (I) teniendo en cuenta sus propiedades fisicoquímicas y biológicas. Se describen formas de dosificación farmacéutica en el documento DE 10355461 que contienen el principio activo (I) en forma hidrofilizada. Se prefieren a este respecto comprimidos de liberación rápida que poseen un valor de Q (30 minutos) de 75% según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas) . Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que formas de dosificación que liberan el principio activo (I) a determinada velocidad modificada definida permiten una administración una vez al día a concentraciones plasmáticas comparativamente constantes . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Son objeto de la presente invención formas de dosificación farmacéutica sólidas administrables por vía oral
con liberación modificada que contienen 5-cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida (I), caracterizadas porque liberan un 80% del principio activo (I) (referido a la cantidad total declarada de principio activo) durante un intervalo de tiempo de al menos 2 y como máximo 24 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas) .
En una forma de realización preferida de la presente invención, se libera un 80% del principio activo (I) en un intervalo de tiempo de 4 a 20 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas) . El principio activo (I) puede presentarse en formas de dosificación farmacéutica según la invención en forma cristalina o en forma amorfa no cristalina, o en mezclas de proporciones cristalinas y amorfas de principio activa. En caso de que las formas de dosificación según la invención contengan el principio activo (I) en forma cristalina, se utiliza en una forma de realización preferida de la presente invención el principio activo (I) en forma micronizada. A este respecto, el principio activo (I) posee preferiblemente una tamaño medio de partícula X50 menor de 10 µm, especialmente menor de 8 µm, así como un valor de X90
(proporción del 90%) menor de 20 µm, especialmente menor de 15 µm. En una forma de realización preferida adicional de la
presente invención, en el caso de uso del principio activo (I) cristalino, el principio activo (I) micronizado se presenta en forma hidrofilizada, con lo que aumenta su velocidad de disolución. La fabricación de principio activo (I) hidrofilizado se describe con detalle en el documento DE 10355461, cuya descripción se incluye en la presente memoria como referencia. Sin embargo, preferiblemente, el principio activo (I) se presenta en las formas de dosificación farmacéutica según la invención no en forma cristalina, sino completamente o en proporción mayoritaria en forma amorfa. Una gran ventaja de la amorfización del principio activo (I) es el aumento de la solubilidad del principio activo y, por tanto, la posibilidad de aumentar la parte absorbida del principio activo (I) , especialmente en secciones intestinales profundas. Para la amorfización del principio activo (I) son concebibles distintos procedimientos de fabricación farmacéuticamente adecuados . A este respecto, el procedimiento de disolución en el que se disuelven un principio activo y el (los) coadyuvante (s) eventualmente utilizado (s) y después se procesan adicionalmente es menos adecuado, ya que el principio activo (I) cristalino presenta sólo una solubilidad limitada en disolventes orgánicos farmacéuticamente adecuados como, por ejemplo, acetona o etanol, y por tanto deben usarse cantidades
de disolvente desproporcionadamente grandes. El procedimiento preferido según la invención para la amorfización del principio activo (I) es el procedimiento de fusión, en el que se funde un principio activo junto con o en uno o varios coadyuvantes adecuados . Es especialmente preferido a este respecto el procedimiento de extrusión en estado fundido [Breitenbach J. "Melt extrusión: from process to drug delivery technology" , European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J. , "Feste Lósungen durch Schmelzextrusion- ein integriertes Herstellkonzept" , Pharmacie in unserer Zeit 29 (2000) , 46-49] . Mediante la elección de una formulación adecuada y de parámetros de fabricación adecuados, se asegura en este procedimiento que la degradación del principio activo no supera los límites farmacéuticamente aceptables. Éste es un cometido difícil con un punto de fusión de aprox. 230°C del principio activo (I) , ya que en este elevado intervalo de temperatura han de esperarse generalmente tasas de descomposición significativas del principio activo y/o los coadyuvantes . El procedimiento de extrusión en estado fundido para la fabricación del principio activo (I) en forma amorfa se lleva a cabo según la invención en presencia de un polímero como, por ejemplo, polivinilpirrolidona, polietilenglicol,
polimetacrilato, polimetilmetacrilato, poli (óxido de etileno) o un éter de celulosa como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC) . Es especialmente preferido a este respecto el polímero hidroxipropilcelulosa (HPC) . La proporción de HPC en el extruido fundido asciende preferiblemente según la invención al menos a 50% de la masa total del extruido fundido. El principio activo (I) se presenta preferiblemente según la invención en el extruido fundido en una concentración entre 1 y 20%, referida a la masa total del extruido fundido. En el procedimiento de extrusión en estado fundido para la fabricación del principio activo (I) en forma amorfa, se ha mostrado ventajoso añadir una o varias sustancias farmacéuticamente adecuadas para reducir la temperatura de fusión para reducir la degradación del principio activo realizada durante el proceso de extrusión. Preferiblemente, las sustancias farmacéuticamente adecuadas para la reducción de la temperatura de fusión del principio activo (I) se añaden según la invención en una concentración de 2 a 40%, referida a la masa total del extruido en estado fundido. Son adecuadas para ello, por ejemplo, urea, polímeros como polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polimetacrilato, polimetilmetacrilatos o alcoholes de azúcar como, por ejemplo, eritritol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol. Se prefiere
utilizar alcoholes de azúcar. Mediante la elección de los parámetros de fabricación adecuados, ha de asegurarse a este respecto que el principio activo (I) se transforma lo más completamente posible en el estado amorfo para aumentar la solubilidad del principio activo. El extruido obtenido mediante el procedimiento de extrusión en estado fundido que contiene el principio activo
(I) se corta, eventualmente se redondea y/o se laca y puede procesarse adicionalmente, por ejemplo, hasta una formulación de saquito o envasarse en cápsulas (formulaciones de múltiples unidades) . Una posibilidad adicional consiste en mezclar el extruido obtenido mediante extrusión en estado fundido después del corte y molido con coadyuvantes de formación de comprimidos habituales para comprimir en comprimidos, y a continuación lacar eventualmente estos de nuevo (formulaciones unitarias) . Pueden utilizarse distintas formas farmacéuticas de dosificación oral de liberación modificada del principio activo (I) según la invención. Sin limitar el alcance de la presente invención, se citan como ejemplos y preferiblemente:
1. Formulaciones de comprimido ("unitarias") basadas en sistemas de matriz de erosión. 2. Formas de dosificación multiparticuladas con cinética de liberación controlada por erosión y/o difusión como gr nulos, peletes, minicomprimidos y las formas
farmacéuticas fabricadas a partir de ellos como, por ejemplo, saquitos, cápsulas o comprimidos. 3. Formas de dosificación basadas en sistemas de liberación osmótica. 1. Formulaciones de comprimido basadas en sistemas de matriz de erosión La liberación modificada de principio activo se realiza a este respecto mediante la formulación del principio activo en una matriz erosionable de uno o varios polímeros solubles, en la que la liberación de principio activo depende de las tasas de hinchamiento y disolución o erosión de la matriz, así como de la velocidad de disolución, la solubilidad y la tasa de difusión del principio activo. Este principio para la liberación modificada de principio activo es también conocido con los términos sistema de matriz de erosión o de matriz hidrocoloidal. El principio de matriz de erosión/hidrocoloidal para la modificación de la liberación de principio activo de formas de dosificación farmacéutica se describe, por ejemplo, en: • Alderman, D.A., "A review of cellulose ethers in hydrophilic matrixes for oral controlled-release dosage forms", Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfr. 5 (1984), 1-9.
• Melia, C.D., "Hydrophilic matrix sustained reléase systems based on polysaccharide carriers" , Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 8 (1991) ,
395-421. • Vazques, M.J. et al., "Influence of technological variables on reléase of drugs from hydrophilic matrices" ,
Drug Dev. Ind. Pharm. 18 (1992), 1355-1375. La cinética de liberación deseada puede controlarse, por ejemplo, mediante el tipo de polímero, la viscosidad del polímero, el tamaño de partícula del polímero y/o del principio activo, la relación principio activo/polímero, así como las adiciones de coadyuvantes farmacéuticos habituales adicionales como, por ejemplo, cargas solubles y/o insolubles.
Como formadores de matriz son adecuados en el marco de la presente invención numerosos polímeros, por ejemplo, polisacáridos y éteres de celulosa como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, utilizándose preferiblemente hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o mezclas de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilceluosa. El formador de matriz está contenido preferiblemente en las formulaciones de comprimidos según la invención basadas en sistemas de matriz de erosión en una concentración entre 10 y 95%, referida a la masa total del comprimido. El principio activo (I) está contenido preferiblemente en las formulaciones de comprimidos según la invención basadas en sistemas de matriz de erosión en una concentración entre 1 y
50%, referida a la masa total del comprimido. Además del polímero o polímeros para la formación de la matriz de erosión (hidrocoloidal) y del principio activo, a las formulaciones de comprimidos según la invención pueden añadirse coadyuvantes de formación de comprimidos adicionales familiares para el experto (por ejemplo, aglutinantes, cargas, agentes lubricantes, deslizantes, fundentes) . Los comprimidos pueden recubrirse también con una laca. Son materiales adecuados para una laca fotoprotectora y/o coloreada, por ejemplo, polímeros como poli (alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa, eventualmente en combinación con plastificantes adecuados como, por ejemplo, polietilenglicol o polipropilenglicol y pigmentos como, por ejemplo, dióxido de titanio u óxidos de hierro. Además, son adecuados como materiales para la fabricación de una laca, por ejemplo, dispersiones acuosas como, por ejemplo, dispersión de etilcelulosa (por ejemplo Aquacoat, FMC) o una dispersión de poli (acrilato de etileno- etacrilato de metilo) (Eudragit NE 30 D, Róhm/Degussa) . Además, pueden añadirse a la laca plastificantes y humectantes (por ejemplo, citrato de trietilo o polisorbatos) , agentes antiadherentes como, por ejemplo, talco o estearato de magnesio y formadores de poro hidrófilos como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o azúcar. La
laca causa esencialmente que después de la administración pueda conseguirse un retardo de la liberación de principio activo durante las primera una a como máximo dos horas . Además, son adecuados como materiales para la fabricación de una laca sustancias para conseguir resistencia a los jugos gástricos como, por ejemplo, polímeros aniónicos basados en ácido metacrílico (Eudragit L+S, Róhm/Degussa) o celulosa acetato ftalato. Para la fabricación de formulaciones de comprimido según la invención que contienen el principio activo (I) en forma cristalina o mayoritariamente cristalina, son adecuados procedimientos habituales conocidos por el experto como formación directa de comprimidos, formación de comprimidos después de granulación en seco, granulación en estado fundido, extrusión o granulación en húmedo como, por ejemplo, granulación en lecho fluidizado. Preferiblemente, sin embargo, se utiliza para las formulaciones de comprimido según la invención basadas en sistemas de matriz de erosión el principio activo (I) en forma amorfa o principalmente amorfa, especialmente como extruido fundido, de modo que el principio activo (I) se presenta en forma amorfa en la formulación acabada. Es un objeto adicional de la presente invención un procedimiento para la fabricación de la formulación de comprimido según la invención basada en sistemas de matriz de
erosión, en el que preferiblemente con la ayuda de extrusión en estado fundido se fabrica un extruido que contiene principio activo (I) , que después se muele, se mezcla con otros coadyuvantes de formación de comprimidos conocidos por 5 el experto (formadores de matriz, aglutinantes, cargas, agentes lubricantes/deslizantes/fundentes) y a continuación se comprimen en comprimidos preferiblemente mediante formación directa de comprimidos, que finalmente pueden recubrirse con una lac . 2L0 Formas de dosificación multiparticuladas como granulos, peletes, minicomprimidos y cápsulas, saquitos y comprimidos fabricados a partir de ellos Además de las formas de dosificación descritas en 1. denominadas "unitarias" (single-unit) , son adecuadas también 15 para el principio activo (I) formas de dosificación multiparticuladas cuya liberación modificada de principio activo se realiza controlada por erosión/difusión. Por el término "formas de dosificación multiparticuladas" se entienden según la invención aquellas formulaciones que 20 consisten, en contraposición con "unitarias" (comprimidos) , en varias partículas pequeñas como partículas granuladas, granulos esféricos (peletes) o minicomprimidos. El diámetro de estas partículas asciende generalmente a entre 0,5 y 3,0 mm, preferiblemente entre 1,0 y 2,5 mm. 25 La ventaja de estos sistemas multiparticulados en
comparación con los "unitarios" consiste en una variabilidad intra- e interindividual del paso gastrointestinal muy notablemente menor, con una variabilidad del perfil plasmático resultante menor y a menudo también una dependencia menor del alimento (efecto alimento) , es decir, menores diferencias después de la toma en un estómago lleno o en ayunas. Los granulos (peletes) o comprimidos de pequeño formato (minicomprimidos de 3 mm de diámetro máximo) pueden envasarse en cápsulas o preparare como saquitos. Una posibilidad adicional consiste en el procesamiento adicional de comprimidos mayores que, después del contacto con agua/jugo gástrico, liberan los granulos/peletes primarios mediante disgregación rápida. Para la fabricación de formas de dosificación farmacéutica multiparticuladas que contienen el principio activo (I) son adecuados en principio todos los coadyuvantes y procedimientos citados en 1. Preferiblemente, a este respecto, se utiliza como formador de matriz un polímero del grupo de éster de celulosa, especialmente hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o una mezcla de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. El polímero está contenido en las formas de dosificación farmacéutica según la invención basadas en formas de dosificación multiparticuladas, preferiblemente, en una
concentración entre 10 y 99%, especialmente entre 25 y 95%, referida a la masa total de la composición. El principio activo (I) está contenido en las formas de dosificación farmacéutica según la invención basadas en formas de dosificación multiparticuladas, preferiblemente, en una concentración entre 1 y 30%, referida a la masa total de la composición. Para la fabricación de peletes que contienen el principio activo (I) en forma cristalina o mayoritariamente cristalina, es especialmente adecuado el procedimiento de extrusión/esferonización, que se describe por ejemplo en Gandhi, R. , Kaul, C.L. Panchagnula, R., "Extrusión and spheronization in the development of oral controlled-release dosage forms", Pharmaceutical Science & Technology Today, vol. 2, n° 4 (1999) , 160-170. En una forma de realización preferida de la presente invención, las formas de dosificación multiparticuladas contienen el principio activo (I) en forma amorfa y se fabrican a este respecto preferiblemente con ayuda del procedimiento de extrusión en estado fundido. Las partículas/peletes/minicomprimidos pueden lacarse igualmente, por ejemplo, con dispersiones acuosas como, por ejemplo, dispersión de etilcelulosa (por ejemplo Aquacoat, FMC) o una dispersión de poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo) (Eudragit NE 30 D, Róhm/Degussa) . Además, pueden
añadirse a la laca plastificantes y humectantes (por ejemplo, citrato de trietilo o polisorbatos) , antiadherentes como, por ejemplo, talco o estearato de magnesio y formadores de poros hidrófilos tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o azúcares. La laca causa esencialmente que después de la administración pueda conseguirse un retardo de la liberación de principio activo durante las primera una a como máximo dos horas . Además, son adecuados como materiales para la fabricación de una laca sustancias para conseguir resistencia a los jugos gástricos como, por ejemplo, polímeros aniónicos basados en ácido metacrílico (Eudragit L+S, Róhm/Degussa) o celulosa acetato ftalato. Son objeto adicional de la presente invención formas de dosificación farmacéutica, preferiblemente cápsulas, saquitos o comprimidos, que contienen las formas de dosificación multiparticuladas anteriormente descritas. Es un objeto adicional de la presente invención un procedimiento para la fabricación de las formas de dosificación farmacéutica multiparticuladas según la invención, en el que se obtiene preferiblemente mediante extrusión en estado fundido un extruido que contiene el principio activo (I) en forma amorfa. En una forma de realización preferida de la presente invención, se fabrica mediante corte de esta hebra extruida, y eventualmente un
posterior redondeo, una forma de dosificación multiparticulada de forma peletizada. Los peletes así obtenidos pueden recubrirse a continuación con una laca y envasarse en cápsulas o como saquitos . 3. Sistemas de liberación osmótica Otras formas de dosificación adecuadas que liberan el principio activo (I) modificadamente están basadas en sistemas de liberación osmótica. A este respecto, se rodean núcleos, por ejemplo cápsulas o comprimidos, preferiblemente comprimidos, con una membrana semipermeable que presenta al menos un orificio. La membrana permeable al agua es impermeable para los componentes del núcleo, pero permite la entrada en el sistema de agua del exterior por osmosis. El agua penetrada libera después por la presión osmótica formada el principio activo disuelto o suspendido por el (los) orificio (s) de la membrana. La liberación de principio activo total y la tasa de liberación pueden controlarse esencialmente mediante el grosor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número y tamaño de los orificios. Las ventajas, aspectos de formulación, formas de uso e informaciones sobre el procedimiento de fabricación se describen, entre otras cosas, en las siguientes publicaciones : • Santus, G., Baker, R.W. , "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature" , Journal of Controlled Reléase
(1995), 1-21 • Ver a, R.K., Mishra, B., Garg, S., "Osmotically controlled oral drug delivery" , Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7) , 695-708 (2000) • Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Reléase 79 (2002) , 7-27 • documentos US 4.327.725, US 4.765.989, US 20030161882, EP 1024793. Para el principio activo (I) son adecuados tanto sistemas monocamerales (bomba osmótica elemental) como sistemas bicamerales (sistemas de contrafase) . El principio activo (I) puede presentarse en los sistemas osmóticos tanto en forma cristalina, preferiblemente micronizada, como en forma amorfa o en mezclas con proporciones cristalinas y amorfas. La cubierta de los sistemas de liberación de medicamento consiste tanto en el sistema monocameral como en el sistema bicameral en un material permeable al agua impermeable para los componentes del núcleo. Dichos materiales de cubierta son en principio conocidos y se describen por ejemplo en el documento EP-Bl-1024793 , páginas 3-4, cuya descripción se incluye en la presente memoria como referencia. Según la invención, se utilizan preferiblemente como material de cubierta celulosa acetato o mezclas de celulosa acetato y
polietilenglicol . Puede aplicarse sobre la cubierta en caso necesario una laca, por ejemplo una laca fotoprotectora y/o coloreada. Los materiales adecuados para ello son, por ejemplo, polímeros como poli (alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa, eventualmente en combinación con plastificantes adecuados como, por ejemplo, polietilenglicol o polipropilenglicol y pigmentos como, por ejemplo, dióxido de titanio u óxidos de hierro. En el sistema monocameral osmótico, el núcleo contiene preferiblemente : • 2 a 30% de principio activo (I) , • 20 a 50% de xantano, • 10 a 30% de un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, en el que la diferencia hasta 100% se forma eventualmente mediante uno o varios componentes adicionales, que se seleccionan del grupo de polímeros hidrófilos hinchables adicionales, aditivos osmóticamente activos y coadyuvantes farmacéuticos habituales. La suma de los componentes del núcleo asciende a 100% y los datos de % se refieren respectivamente a la masa total del núcleo. El sistema monocameral osmótico contiene como un componente esencial del núcleo el polímero hidrófilo hinchable con agua xantano. A este respecto, se trata de un
heteropolisacárido aniónico que es obtenible comercialmente, por ejemplo, con la referencia Rhodigel® (fabricado por Rhodia) . Se presenta en una cantidad de 20 a 50%, preferiblemente de 25 a 40% referida a la masa total de los componentes del núcleo. Es un componente esencial adicional del núcleo el copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. Este copolímero es en sí conocido y puede fabricarse con relaciones de mezcla discrecionales de monómeros. El Kollidon® VA64 (fabricado por BASF) usado preferiblemente comercialmente obtenible es, por ejemplo, un copolimerizado 60:40. Presenta en general un valor medio ponderado del peso molecular Mw, determinado mediante medidas de dispersión de luz, de aproximadamente 45.000 a aproximadamente 70.000. La cantidad de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo en el núcleo asciende a 10 a 30%, preferiblemente a 15 a 25%, referida a la masa total de componentes del núcleo. Son polímeros hidrófilos hinchables adicionales eventualmente presentes en el núcleo, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, ácidos poliacrílicos o sus sales. Los aditivos osmóticamente activos adicionales eventualmente presentes en el núcleo son, por ejemplo, todas las sustancias solubles en agua cuyo uso sea inocuo en
farmacia como, por ejemplo, los coadyuvantes solubles en agua citados en las farmacopeas o en "Hager" y "Remington Pharmaceutical Science" . Especialmente, pueden usarse sales solubles en agua de ácidos inorgánicos u orgánicos o sustancias orgánicas no iónicas con alta solubilidad acuosa como, por ejemplo, hidratos de carbono, especialmente azúcares, alcoholes de azúcar o aminoácidos. Por ejeraplo, pueden seleccionarse los aditivos osmóticamente activos de sales inorgánicas como cloruros, sulfatos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos como litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, así como fosfatos, hidrogenofosfatos o dihidrogenofosfatos, acetatos, succinatos, benzoatos, citratos o ascorbatos de ellos. Además, pueden usarse pentosas como arabinosa, ribosa o xilosa, hexosas como glucosa, fructosa, galactosa o mañosa, disacáridos como sacarosa, maltosa o lactosa o trisacáridos como rafinosa. Se cuentan entre los aminoácidos solubles en agua glicina, leucina, alanina o metionina. Se usa de forma especialmente preferida según la invención cloruro de sodio. Los aditivos osmóticamente activos están contenidos preferiblemente en una cantidad de 10 a 30%, referida a la masa total de los componentes del núcleo. Los coadyuvantes farmacéuticos habituales adicionales eventualmente presentes en el núcleo son, por ejemplo, sustancias tampón corao bicarbonato de sodio, aglutinantes como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, lubricantes como estearato de magnesio, humectantes como laurilsulfato de sodio y/o agentes reguladores de flujo como dióxido de silicio de alta dispersión. Es otro objeto de la presente invención un procedimiento para la fabricación de un sistema monocameral osmótico según la invención en el que los componentes del núcleo se mezclan entre sí, se granulan eventualmente en húmedo o en seco, a continuación se forman comprimidos y se recubre el núcleo así formado con la cubierta, que se recubre eventualmente de nuevo con una laca fotoprotectora y/o coloreada y se proporcionan uno o varios orificios. En una forma de realización preferida de la presente invención, se someten los componentes del núcleo en la fabricación del sistema monocameral osmótico a una granulación en húmedo, ya que esta etapa de procedimiento causa una mejor humectabilidad del núcleo de comprimido, con lo que el flujo gastrointestinal de entrada al núcleo penetra mejor, lo que muchas veces conduce a una liberación más rápida y más completa del principio activo. En el sistema osmótico bicaraeral, el núcleo está compuesto por dos capas, una capa de principio activo y una capa de osmosis. Se describe con detalle uno de dichos sistemas osmóticos bicamerales en el documento DE 3417113 C2 ,
cuya descripción se incluye en la presente memoria como referencia. La capa de principio activo contiene preferiblemente: • 1 a 40% de principio activo (I) , • 50 a 95% de uno o varios polímeros osmóticamente activos, preferiblemente poli (óxido de etileno) de viscosidad media (40 a 100 mPa.s; solución acuosa al 5%, 25 °C. La capa osmótica contiene preferiblemente: • 40 a 90% de uno o varios polímeros osmóticamente activos, preferiblemente poli (óxido de etileno) de alta viscosidad
(5.000 a 8.000 mPa.s; solución acuosa al 1%, 25°C. • 10 a 30% de un aditivo osmóticamente activo, en la que la diferencia hasta 100% en las capas individuales se forma independientemente entre sí respectivamente mediante uno o varios componentes adicionales en forma de coadyuvantes farmacéuticos habituales . Los datos de % se refieren respectivamente a la masa total de la capa de núcleo respectiva. En el núcleo del sistema osmótico bicameral pueden usarse los mismos aditivos osmóticamente activos que en el caso anteriormente descrito de sistema monocameral. Se prefiere a este respecto el cloruro de sodio. En el núcleo del sistema osmótico bicameral pueden usarse los mismos coadyuvantes farmacéuticos habituales que en el caso anteriormente descrito de sistema monocameral. Se
prefieren a este respecto aglutinantes como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, lubricantes como estearato de magnesio, humectantes como laurilsulfato de sodio y/o agentes reguladores del flujo como dióxido de silicio de alta dispersión, así como un pigmento coloreado como óxido de hierro en una de las dos capas, para diferenciar la capa de principio activo y la de osmosis. Es objeto adicional de la presente invención un procedimiento para la fabricación del sistema osmótico bicameral según la invención, en el que los componentes de la capa de principio activo se mezclan y se granulan, los componentes de la capa de osmosis se mezclan y se granulan, y a continuación se comprimen ambos granulos en una prensa de comprimidos bicapa hasta un comprimido bicapa. El núcleo así formado se recubre después con una cubierta, se proporciona a la cubierta en el lado de principio activo uno o varios orificios, y a continuación se recubre eventualmente de nuevo con una lac . En una forma de realización preferida de la presente invención, en la fabricación del sistema osmótico bicameral se granulan en seco tanto los componentes de la capa de principio activo como los componentes de la capa de osmosis respectivamente, especialmente con ayuda de granulación con rodillo.
Según la invención, a causa de las propiedades fisicoquímicas del principio activo (I) se prefieren los sistemas osmóticos bicamerales (sistemas de contrafase) , en los que la capa de principio activo y la capa de osmosis se presentan separadas, por ejemplo y preferiblemente formuladas como comprimidos bicapa. Las ventajas frente a los sistemas osmóticos monocamerales son a este respecto la tasa de liberación más uniforme durante un periodo de tiempo más largo, así como la posibilidad de reducir el exceso de principio activo necesario condicionado por el sistema. Son objeto adicional de la presente invención medicamentos que contienen una forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene el principio activo (I) con liberación modificada según la invención. Es objeto adicional de la presente invención el uso de la forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral con liberación modificada según la invención que contiene el principio activo (I) para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente de enfermedades tromboembólicas arteriales y/o venosas como infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable) , reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales
periféricas, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas . Es objeto adicional de la presente invención el uso de la forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene el principio activo (I) con liberación modificada según la invención, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente de enfermedades tromboembólicas arteriales y/o venosas como infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable) , reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas. Es objeto adicional de la presente invención el uso de 5-cloro-N- ( { (5S) -2-OXO-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida (I) para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral con liberación modificada según la invención. Es objeto adicional de la presente invención un procedimiento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas arteriales y/o venosas mediante la administración de una forma de dosificación sólida administrable por vía oral que contiene el
principio activo (I) con liberación modificada según la invención. Parte experimental La invención se ilustrará con detalle a continuación mediante ejemplos de realización preferidos, a los que no está sin embargo limitada. A menos que se indique otra cosa, todos los datos de cantidades se refieren a porcentajes en peso. A menos que se indique otra cosa, se llevan a cabo los análisis de liberación in vi tro descritos a continuación según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas) .
La velocidad de giro del agitador se encuentra a 75 rpm
(revoluciones por minuto) en 900 ml de una solución tampón de pH 6,8, que se preparó a partir de 1,25 ml de ácido ortofosfórico, 4,75 g de ácido cítrico monohidratado y 27,46 g de hidrogenofosfato de disodio dihidratado en 10 1 de agua. Se añade eventualmente a a la solución también =1% de tensioactivo, preferiblemente laurilsulfato de sodio. Las formulaciones de comprimidos se liberan preferiblemente de un lastre correspondiente a la farmacopea japonesa. 1. Formulaciones de comprimido basadas en sistemas de matriz de erosión 1.1 Comprimidos de matriz de erosión que contienen principio activo (I) cristalino Formulación ejemplar 1.1.1 Composición del comprimido en mg/comprimido
Principio activo (I) micronizado 25, 0 mg Celulosa microcristalina 10,0 mg Lactosa monohidratada 26,9 mg
Hidroxipropilcelulosa, tipo HPC-L (Nisso) 52, 0 mg Hidroxipropilcelulosa, tipo HPC-M (Nisso) 10, 0 mg Laurilsulfato de sodio 0, 5 mg Estearato de magnesio 0, 6 mg Hidroxipropilmetilcelulosa, 15 cp 1, 8 mg Polietilenglicol 3.350 0, 6 mg Dióxido de titanio 0, 6 mg 128, 0 mg
Fabricación: Se disuelve una parte de la hidroxipropilcelulosa de tipo L y el laurilsulfato de sodio en agua. Se suspende en esta solución el principio activo (I) micronizado. Se pulveriza la suspensión así fabricada como líquido de granulación en el marco de una granulación en lecho fluidizado sobre la muestra de celulosa microcristalina, HPC-L y HPC-M y lactosa monohidratada. Después de secar y tamizar (amplitud de malla de 0,8 mm) los granulos formado, se añade estearato de magnesio y se mezcla. Se comprime la mezcla lista para comprimir así formada hasta comprimidos de 7 mm de diámetro y una resistencia a la rotura de 50 a 100 N. Se realiza el lacado posterior de los comprimidos con dióxido de titanio, que se suspende en una solución acuosa de
hidroxipropilmetilcelulosa (15 cp) y polietilenglicol. Formulación ejemplar 1.1.2 Composición de comprimido en mg/comprimido Principio activo (I) micronizado 25,0 mg
Celulosa microcristalina 10,0 mg
Lactosa monohidratada 26,9 mg
Hidroxipropilcelulosa, tipo HPC-L (Nisso) 12,0 mg
Hidroxipropilcelulosa tipo HPC-M (Nisso) 50,0 mg
Laurilsulfato de sodio 0,5 mg
Estearato de magnesio 0,6 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa, 15 cp 1,8 mg
Polietilenglicol 3.350 0 , 6 mg
Dióxido de titanio 0, 6 mg 128, 0 mg Se realiza la fabricación análogamente a la formulación ejemplar 1.1.1 Liberación in vitro de las formulaciones ejemplares 1.1.1 y 1.2 Comprimidos de matriz de erosión que contienen principio activo (I) amorfo Extruido en estado 1.1.2:
Procedimiento: Paletas USP, 75 rpm, 900 ml de tampón fosfato, pH 6,8 + laurilsulfato de sodio al 0,5%, lastre JP. Formulación ejemplar 1.2 Composición de los comprimidos en mg/comprimido Principio activo (I) micronizado 30,0 mg
Hidroxipropilcelulosa, tipo HPC-M (Nisso) 210,0 mg Xilitol 60, 0 mg 300,0 mg
Fabricación: Se mezclan principio activo (I) micronizado, hidroxipropilcelulosa y xilitol y se procesan en un extrusor de dos hélices (Leistritz Micro 18 PH) con tobera de salida de 2 mm de diámetro. Se extruye la mezcla a una temperatura de 195°C (medida en la tobera de salida) . Se corta la hebra extruida en trozos de 1 a 2 mm de tamaño y a continuación se muelen en un molino por rebotamiento. Después de tamizar (0,63 mm) , se mezclan los coadyuvantes adicionales (véase la tabla anterior) del extruido molido y se comprime esta mezcla hasta comprimidos de formato oblongo de 15 x 7 mm (A + B) o bien 14 x 7 mm (C) . Liberación in vi tro de las formulaciones 1.2 A a C:
Procedimiento: Paletas USP, 75 rpm, 900 ml de tampón fosfato, pH 6,8, lastre JP. Un comprimido de liberación rápida convencional que presenta la misma cantidad de principio activo de 30 mg de principio activo (I) por comprimido en forma cristalina micronizada, consigue en condiciones iguales sólo una
liberación incompleta de principio activo: después de 4 a 6 horas, se alcanza una meseta de únicamente aprox. 33% de liberación de principio activo. En comparación con esto, la liberación de principio activo prácticamente completa de las formulaciones de extruido A-C en el medio de liberación exento de tensioactivos muestra una muy clara elevación de la solubilidad del principio activo (I) . Esto podía alcanzarse mediante la transformación del principio activo (I) en el estado amorfo mediante el procedimiento de extrusión en estado fundido. 2. Fabricaciones multiparticuladas 2.1 Minicomprimidos que contienen principio activo (I) cristalino Formulación ejemplar 2.1 Composición de comprimido en mg/minicomprimido Principio activo (I) micronizado 0,50 mg Hidroxipropilcelulosa (Klucel HXF, Hercules) 5,91 mg Hidroxipropilcelulosa (HPC-L, Nisso) 0,04 mg Laurilsulfato de sodio 0, 01 mg Estearato de magnesio 0,04 mg 6,50 mg
Fabricación: Se granula hidroxipropilcelulosa Klucel HXF con una suspensión acuosa de principio activo (I) e hidroxipropilcelulosa de tipo HPC-L y laurilsulfato de sodio.
Después de secar y tamizar los granulos formados, se añade estearato de magnesio y se mezcla. La mezcla lista para comprimir así obtenida se comprime en minicomprimidos de 2 mm de 6,5 mg. La liberación de una cantidad de los minicomprimidos (50 unidades) equivalente a 25 mg de principio activo (I) se indica a continuación: Liberación in vi tro de la formulación 2.1:
Procedimiento: Paletas USP, 75 rpm, 900 ml de tampón fosfato, pH 6,8 + laurilsulfato de sodio al 0,5%. 2.2 Peletes que contienen principio activo (I) amorfo Formulación ejemplar 2.2.1 Composición en mg por 30 mg de dosis individual de principio activo (I)
Extruido en estado fundido Principio activo (I) micronizado 30,0 mg
Hidroxipropilcelulosa, tipo Klucel HXF (Hercules) 510,0 mg Xilitol 60,0 mg 600,0 mg
Cubiertas de laca Hidroxipropilmetilcelulosa, 3 cp 15,0 mg Estearato de magnesio 6,9 mg Dispersión al 30% de poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 126, 0 mg*
(Eudragit NE 30 D, Róhm/Degussa) Polisorbato 20 0 , 3 mg 60,0 mg** *corresponde a 37,8 mg de sustancia de lacado seca **sustancia de lacado seca Fabricación: Se mezclan principio activo (I) micronizado, hidroxipropilcelulosa y xilitol. Se procesan 1,5 kg de esta mezcla en un extrusor de doble hélice (Leistritz Micro 18 PH) con una tobera de salida de 2 mm de diámetro. Se extruye la mezcla a una temperatura de 200°C (medida en la tobera de salida). Se corta la hebra extruida obtenida en trozos de 1,5 mm de tamaño. Después de tamizar para separar la parte fina, se lacan los peletes en un lecho fluidizado. Para ello, se pulveriza sobre las partículas una dispersión acuosa de lacado compuesta por los componentes anteriormente descritos y una proporción de sólidos del 20%. Después de secar y tamizar, puede realizarse el envasado de los peletes, por ejemplo en botellas de vidrio, saquitos o cápsulas de gelatina dura.
Formulación ejemplar 2.2.2 Composición en mg por 30 mg de dosis individual de principio activo (I) Extruido en estado fundido Principio activo (I) micronizado 30,0 mg
Hidroxipropilcelulosa, tipo Klucel HXF (Hercules) 570,0 mg 600, 0 mg
Cubiertas de laca Hidroxipropilmetilcelulosa, 3 cp 15,0 mg Estearato de magnesio 6,9 mg Dispersión al 30% de poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 126, 0 mg*
(Eudragit NE 30 D, Rohm, Degussa) Polisorbato 20 0,3 mg 60,0 mg**
*corresponde a 37,8 mg de sustancia de lacado seca **sustancia de lacado seca Fabricación: análoga a 2.2.1 Se describe ciertamente un proceso/procedimiento similar para la fabricación de preparados de liberación retardada multiparticulados en el documento EP 1113787, pero con la diferencia de que en los ejemplos 2.2.1 y 2.2.2. aquí descritos el principio activo (I) se transforma en la forma amorfa debido a parámetros de proceso adecuados. Así, se
consigue especialmente un aumento de la solubilidad del principio activo: Liberación in vitro de las formulaciones 2.2.1 y 2.2.2
Procedimiento: Paletas USP, 75 rpm, 900 ml de tampón fosfato pH 6,8. Las formas de dosificación que contienen el principio activo (I) en forma cristalina consiguen sólo una liberación de aprox. 33% en iguales condiciones (véase también la discusión de los resultados de liberación de la formulación ejemplar 1.2) . 3. Sistemas osmóticos 3.1 Sistema monocameral que contiene principio activo (I) cristalino Formulación ejemplar 3.1 Composición de comprimidos en mg/comprimido (contenido declarado= 30 mg/comprimido)
Núcleo Principio activo (I) micronizado 36,0 mg Goma xantana (Rhodigel TSC, Rhodia) 100, 0 mg Copolividona (Kollidon VA 64, BASF) 55, 0 mg Cloruro de sodio 55,0 mg Bicarbonato de sodio 17,5 mg Carboximetilalmidón de sodio 23, 0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 10,0 mg Laurilsulfato de sodio 0,5 mg Dióxido de silicio de alta dispersión (Aerosil 200, Degussa) 1,5 mg Estearato de magnesio 1, 5 mg 300, 0 mg Cubierta (membrana osmótica) Acetato de celulosa 19,95 mg
Polietilenglicol 400 1,05 mg 21, 00 mg Fabricación: Se mezclan goma xantana, copolividona, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y carboximetilcelulosa de sodio y a continuación se granulan en húmedo con una suspensión acuosa de principio activo (I) e hidroxipropilmetilcelulosa. Después de secar y tamizar, se mezclan Aerosil y estearato de magnesio y se comprime la mezcla lista para comprimir así obtenida hasta comprimidos de 8 mm de diámetro. Se recubren los núcleos
de comprimido con una solución acetónica de celulosa acetato y polietielngicol y se secan. A continuación, se realizan en cada comprimido dos orificios de 1 mm de diámetro cada uno mediante un taladro manual . Liberación in vi tro de la formulación ejemplar 3.1
Procedimiento: Paletas USP, 100 rpm, 900 ml de tampón fosfato,
H 6,8 + laurilsulfato de sodio al 1,0%, lastre JP. 3.2 Sistema bicameral que contiene principio activo (I) cristalino Formulación ejemplar 3.2 Composición de comprimidos en mg/comprimido (contenido declarado= 30 mg/comprimido)
Núcleo
Capa de principio activo Principio activo (I) micronizado 33, 0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 8,2 mg Poli (óxido de etileno) * 122,2 mg
Dióxido de silicio de alta dispersión (Aerosil 200, Degussa) 1,3 mg
Estearato de magnesio 0, 8 mg 165, 5 mg
Capa de osmosis Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 4, 1 mg Cloruro de sodio 23, 9 mg Poli (óxido de etileno)** 52, 9 mg Rojo de oxido de hierro 0, 8 mg Estearato de magnesio 0,2 mg 81,9 mg
Cubierta (membrana osmótica) Celulosa acetato 29,07 mg
Polietilenglicol 400 1,53 mg 30,60 mg * Viscosidad en solución acuosa al 5% (25°C) : 40-100 mPa.s ** Viscosidad en solución acuosa al 1% (25°C) : 5.000-8.000 mPa.s Fabricación: Se mezclan los componentes de la capa de principio activo y se granulan en seco (granulación con rodillo) . Se mezclan igualmente los componentes de la capa de osmosis y se granulan en seco (granulación con rodillo) . Se comprimen en una prensa de comprimidos bicapa ambos granulos hasta un comprimido bicapa (diámetro 8,7 mm) . Se recubren los comprimidos con una solución acetónica de celulosa acetato y polietilenglicol y se secan. A continuación, se realiza en cada comprimido por la parte de principio activo un orificio de 0,9 mm de diámetro
mediante un taladro manual . Liberación in vitro de la formulación ejemplar 3.2
Procedimiento: Paletas USP, 100 rpm, 900 ml de tampón fosfato, pH 6,8 + laurilsulfato de sodio al 1,0%, lastre JP. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (44)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene 5 -cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-l}metil) -2-tiofenocarboxamida (I) con liberación modificada, caracterizada porque libera un 80% del principio activo (I) durante un intervalo de tiempo de 2 a 24 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas) . 2. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque libera un 80% del principio activo (I) en un intervalo de tiempo de 4 a 20 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas) .
- 3. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma cristalina.
- 4. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque contiene el principio activo (I) en forma micronizada.
- 5. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque contiene el principio activo (I) en forma hidrofilizada.
- 6. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
- 7. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el principio activo (I) se amorfizó mediante extrusión en estado fundido.
- 8. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque se utiliza como polímero en la extrusión en estado fundido hidroxipropilcelulosa (HPC) , ascendiendo la proporción de HPC en el extruido en estado fundido al menos a 50%, y presentándose el principio activo (I) en el extruido en estado fundido en una concentración de 1 a 20%.
- 9. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque se añade al menos una sustancia farmacéuticamente adecuada en una concentración de 2 a 40% para reducir la temperatura de fusión del principio activo (I) .
- 10. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el aditivo farmacéuticamente adecuado para la reducción de la temperatura de fusión es un alcohol de azúcar.
- 11. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, basada en un sistema de matriz de erosión.
- 12. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
- 13. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizada porque contiene hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa o mezclas de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa como formadores de matriz hidrófilos.
- 14. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el principio activo (I) está contenido en una concentración entre 1 y 50%.
- 15. Procedimiento para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque, con la ayuda de extrusión en estado fundido, se fabrica un extruido que contiene el principio activo (I) que se muele, se mezcla con coadyuvantes de formación de comprimidos adicionales y a continuación se comprime hasta comprimidos mediante formación directa de comprimidos .
- 16. Forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2.
- 17. Forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
- 18. Forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de conformidad con una de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque contiene hidroxipropilcelulosa como formador de matriz hidrófilo.
- 19. Forma de dosificación farmacéutica multiparticulada según la reivindicación 18, caracterizada porque contiene hidroxipropilcelulosa como formador de matriz hidrófilo en una concentración entre 10 y 99%.
- 20. Forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de conformidad con una de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizada porque el principio activo (I) está contenido en una concentración entre 1 y 30%.
- 21. Forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de conformidad con una de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizada porque el diámetro de partícula asciende a entre 0,5 y 3,0 mm.
- 22. Forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el diámetro de partícula asciende a entre 1,0 y 2,5 mm.
- 23. Forma de dosificación farmacéutica, caracterizada porque contiene formas de dosificación farmacéutica multiparticuladas de conformidad con una de las reivindicaciones 16 a 22.
- 24. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque tiene forma de una cápsula, un saquito o un comprimido.
- 25. Procedimiento para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de conformidad con una de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizado porque se fabrica mediante extrusión en estado fundido de una hebra extruida que contiene principio activo (I) que se corta.
- 26. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque tras el corte de la hebra extruida se redondean los cuerpos de moldeo obtenidos.
- 27. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizado porque los cuerpos de moldeo obtenidos se lacan.
- 28. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque se basa en un sistema de liberación osmótica.
- 29. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
- 30. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 28 ó 29, compuesta por un sistema osmótico monocameral, caracterizada porque comprende un núcleo que contiene • 2 a 30% de principio activo (I) , • 20 a 50% de xantano, • 10 a 30% de un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, así como una cubierta compuesta por un material permeable al agua impermeable para los componentes del núcleo con al menos un orificio.
- 31. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque contiene adicionalmente en el núcleo cloruro de sodio como aditivo osmóticamente activo.
- 32. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 30 ó 31, caracterizada porque la cubierta está compuesta por celulosa acetato o una mezcla de celulosa acetato y polietilenglicol.
- 33. Procedimiento para la fabricación de un sistema osmótico monocameral de conformidad con una de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado porque los componentes del núcleo se mezclan conjuntamente, se granulan y se forman comprimidos, el núcleo así formado se recubre con una cubierta y finalmente se proporciona al núcleo uno o varios orificios.
- 34. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 28 ó 29, compuesta por un sistema osmótico bicameral, caracterizada porque comprende un núcleo con una capa de principio activo, que contiene • 1 a 40% de principio activo (I) , • 50 a 95% de uno o varios polímeros osmóticamente activos, y una capa de osmosis que contiene • 40 a 90% de uno o varios polímeros osmóticamente activos, • 10 a 40% de un aditivo osmóticamente activo, así como una cubierta compuesta por un material permeable al agua impermeable para los componentes del núcleo con al menos un orificio.
- 35. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque contiene en el núcleo en la capa de principio activo poli (óxido de etileno) con una viscosidad de 40 a 100 mPa.s (solución acuosa al 5%, 25 °C) como polímero osmóticamente activo, y en el núcleo en la capa de osmosis poli (óxido de etileno) con una viscosidad de 5.000 a 8.000 mPa.s (solución acuosa al 1%, 25°C) como polímero osmóticamente activo.
- 36. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 34 ó 35, caracterizada porque la cubierta está compuesta por celulosa acetato o una mezcla de celulosa acetato y polietilenglicol.
- 37. Procedimiento para la fabricación de un sistema osmótico bicameral de conformidad con las reivindicaciones 34 a 36, caracterizado porque • los componentes de la capa de principio activo se mezclan y se granulan y • los componentes de la capa de osmosis se mezclan y se granulan, • a continuación se comprimen en una prensa de comprimidos bicapa ambos granulos hasta un comprimido bicapa, • el núcleo así formado se recubre después con la cubierta, y • se proporciona a la cubierta por la parte de principio activo uno o varios orificios.
- 38. Medicamento caracterizado porque contiene una forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral con una liberación modificada del principio activo (I) de conformidad con la reivindicación 1.
- 39. Uso de una forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene el principio activo (I) con liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades.
- 40. Uso de una forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene el principio activo (I) con liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades .
- 41. Uso de conformidad con la reivindicación 39 ó 40 para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
- 42. Uso de conformidad con la reivindicación 41 para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable) , reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas .
- 43. Uso de 5-cloro-N- ({ (5S) -2-OXO-3- [4- (3-OXO-4-morfolinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 1.
- 44. Procedimiento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral caracterizado porque contiene el principio activo (I) con liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004062475A DE102004062475A1 (de) | 2004-12-24 | 2004-12-24 | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
PCT/EP2005/013337 WO2006072367A1 (de) | 2004-12-24 | 2005-12-13 | Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen enthaltend rivaroxaban mit modifizierter freisetzung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2007007491A true MX2007007491A (es) | 2007-08-15 |
Family
ID=36001174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2007007491A MX2007007491A (es) | 2004-12-24 | 2005-12-13 | Formas de dosificacion farmaceutica solidas administrables por via oral con liberacion modificada. |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070026065A1 (es) |
EP (1) | EP1830855B1 (es) |
JP (1) | JP5285913B2 (es) |
KR (1) | KR20070094631A (es) |
CN (2) | CN103222969A (es) |
AR (1) | AR052843A1 (es) |
AT (1) | ATE458486T1 (es) |
AU (1) | AU2005324132B2 (es) |
BR (1) | BRPI0519376A2 (es) |
CA (1) | CA2591972C (es) |
CY (1) | CY1110649T1 (es) |
DE (2) | DE102004062475A1 (es) |
DK (1) | DK1830855T3 (es) |
ES (1) | ES2340053T3 (es) |
GT (1) | GT200500384A (es) |
HN (1) | HN2005036387A (es) |
IL (1) | IL184126A0 (es) |
MA (1) | MA29115B1 (es) |
MX (1) | MX2007007491A (es) |
MY (1) | MY143999A (es) |
NO (1) | NO20073853L (es) |
NZ (1) | NZ556015A (es) |
PE (2) | PE20081189A1 (es) |
PL (1) | PL1830855T3 (es) |
PT (1) | PT1830855E (es) |
RU (1) | RU2420290C2 (es) |
SI (1) | SI1830855T1 (es) |
SV (1) | SV2007002359A (es) |
TW (1) | TW200637558A (es) |
UA (1) | UA88938C2 (es) |
WO (1) | WO2006072367A1 (es) |
ZA (1) | ZA200704661B (es) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9910975D0 (en) * | 1999-05-13 | 1999-07-14 | Univ Strathclyde | Rapid dehydration of proteins |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
GB0116074D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Univ Strathclyde | Nanoparticle structures |
DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
GB0300427D0 (en) * | 2003-01-09 | 2003-02-05 | Univ Strathclyde | Pharmaceutical composition |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
EP1896002A4 (en) | 2005-06-27 | 2009-11-25 | Biovail Lab Int Srl | BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005047561A1 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
CA2624310C (en) | 2005-10-04 | 2014-01-07 | Bayer Healthcare Ag | Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide |
WO2007056142A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Theraquest Biosciences, Llc | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use therefor |
US8329744B2 (en) * | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
US9125833B2 (en) * | 2005-11-02 | 2015-09-08 | Relmada Therapeutics, Inc. | Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations |
WO2007087452A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof |
DE102006007146A1 (de) | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs |
US8617596B2 (en) * | 2006-04-12 | 2013-12-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Sustained-release tablet production process |
WO2008001341A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Biovail Laboratories International Srl | Multiparticulate osmotic delivery system |
AU2007275034A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophilic abuse deterrent delivery system |
DE102006039589A1 (de) * | 2006-08-24 | 2008-03-06 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs II |
MX2009002669A (es) * | 2006-09-12 | 2009-03-24 | Glaxo Group Ltd | Composicion farmaceutica que comprende una pluralidad de mini-comprimidos que comprenden un inhibidor del factor xa. |
DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
JPWO2008066102A1 (ja) * | 2006-11-30 | 2010-03-11 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤 |
GB0707938D0 (en) * | 2007-04-25 | 2007-05-30 | Univ Strathclyde | Precipitation stabilising compositions |
DE102007028407A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
US7985750B2 (en) | 2007-08-14 | 2011-07-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted oxazolidinone derivatives |
GB0724498D0 (en) * | 2007-12-15 | 2008-01-30 | Univ Strathclyde | Slow release compositions |
EP2303240A1 (en) * | 2008-07-08 | 2011-04-06 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
EP2317980A2 (en) * | 2008-08-11 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions of rivaroxaban with modified release properties |
DE102008059206A1 (de) * | 2008-11-27 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum |
US20100168111A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide |
US7816355B1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-10-19 | Apotex Pharmachem Inc | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
EP2266541A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-29 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
HUE031177T2 (hu) * | 2009-06-18 | 2017-07-28 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Rivaroxabant tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmény |
EP2308472A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
WO2011042156A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
PL2554168T3 (pl) | 2010-03-29 | 2018-05-30 | Astellas Pharma Inc. | Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania |
DE102010028362A1 (de) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellverfahren |
EP2404920A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-11 | Sandoz AG | Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
BR112014027618A2 (pt) | 2012-05-07 | 2017-06-27 | Bayer Pharma AG | processo para a fabricação de uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo nifedipina e candesartan cilexetil |
UY34856A (es) * | 2012-07-03 | 2013-12-31 | Bayer Pharma AG | Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida |
GB2504076A (en) | 2012-07-16 | 2014-01-22 | Nicoventures Holdings Ltd | Electronic smoking device |
CN103550166A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种利伐沙班口服微球制剂 |
CN103705520A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-09 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种利伐沙班固体组合物的制备方法 |
WO2015124995A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
CN104887633B (zh) * | 2014-03-04 | 2019-01-29 | 山东新时代药业有限公司 | 一种利伐沙班片剂及其制备方法 |
KR101499867B1 (ko) * | 2014-04-22 | 2015-03-06 | 에스케이케미칼주식회사 | 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법 |
KR101535586B1 (ko) * | 2014-08-01 | 2015-07-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 무정형 또는 열역학적 준 안정형 리바록사반을 포함하는 약학 제제 |
WO2016144071A2 (ko) * | 2015-03-06 | 2016-09-15 | 에스케이케미칼 주식회사 | 리바록사반을 포함하는 약학제제 |
US9989579B2 (en) * | 2016-06-20 | 2018-06-05 | Eaton Intelligent Power Limited | Monitoring systems and methods for detecting thermal-mechanical strain fatigue in an electrical fuse |
JP6744571B2 (ja) * | 2016-06-22 | 2020-08-19 | 富士ゼロックス株式会社 | 情報処理装置およびプログラム |
BR112019000187A2 (pt) * | 2016-07-05 | 2019-04-24 | Alphamed Formulations Pvt Ltd | composição sólida contendo anticoagulante oral |
GB201801655D0 (en) * | 2018-02-01 | 2018-03-21 | British American Tobacco Investments Ltd | Pouches containing an aerosolisable material, a container and aerosol generating device for use therewith |
EP3826619A1 (de) | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
TW202019402A (zh) | 2018-07-24 | 2020-06-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 可口服之修飾釋放藥物劑型 |
JP7305527B2 (ja) * | 2018-11-30 | 2023-07-10 | 大原薬品工業株式会社 | リバーロキサバンと嬌味剤を含有する固形製剤 |
EP4208462A1 (en) * | 2020-09-05 | 2023-07-12 | Inventia Healthcare Limited | Rivaroxaban compositions |
GR1010231B (el) | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2811555A (en) * | 1955-05-02 | 1957-10-29 | Eastman Kodak Co | Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene |
US3279880A (en) * | 1965-07-12 | 1966-10-18 | Eastman Kodak Co | Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones |
LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US4128654A (en) * | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
US4500519A (en) * | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
US4344934A (en) * | 1978-11-20 | 1982-08-17 | American Home Products Corporation | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability |
DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
HU190072B (en) * | 1983-03-11 | 1986-08-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Process for production of medical preparatives with sinergetic influence |
US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
US4977173A (en) * | 1987-10-21 | 1990-12-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US6764697B1 (en) * | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
AU667198B2 (en) * | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
US5349045A (en) * | 1993-01-26 | 1994-09-20 | United States Surgical Corporation | Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom |
ATE181735T1 (de) * | 1993-05-01 | 1999-07-15 | Merck Patent Gmbh | Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
WO1996023788A1 (en) * | 1995-02-03 | 1996-08-08 | Pharmacia + Upjohn Company | Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials |
HRP960159A2 (en) * | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
US5798375A (en) * | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
DE19524765A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19601264A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
HRP970049A2 (en) * | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
JPH1067657A (ja) * | 1996-06-18 | 1998-03-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | マルチプルユニット型持続性製剤 |
FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
FR2759585B1 (fr) * | 1997-02-17 | 1999-06-11 | Sanofi Sa | Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique |
WO1998041210A1 (fr) * | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Toray Industries, Inc. | Preparation de derive de prostaglandine i a liberation prolongee |
US5935724A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Wilson Greatbatch Ltd. | Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions |
JP2002501530A (ja) * | 1997-05-30 | 2002-01-15 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤 |
JP2002513424A (ja) * | 1997-07-11 | 2002-05-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルフェニルオキサゾリジノン抗菌剤 |
GB9715894D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
HN1998000115A (es) * | 1997-08-21 | 1999-06-02 | Warner Lambert Co | Formas de dosificación farmacéuticas sólidas |
DE19747261A1 (de) * | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
US5998406A (en) * | 1997-11-12 | 1999-12-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions |
US6083967A (en) * | 1997-12-05 | 2000-07-04 | Pharmacia & Upjohn Company | S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones |
US20010029351A1 (en) * | 1998-04-16 | 2001-10-11 | Robert Falotico | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease |
ATE222115T1 (de) * | 1998-05-18 | 2002-08-15 | Upjohn Co | Verbesserung der antibakteriellen wirkung von oxazolidinon durch arginin derivate |
DE19842753A1 (de) * | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Bayer Ag | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CO5140079A1 (es) * | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
JP4748839B2 (ja) * | 1999-03-25 | 2011-08-17 | 大塚製薬株式会社 | シロスタゾール製剤 |
PE20010851A1 (es) * | 1999-12-14 | 2001-08-17 | Upjohn Co | Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina |
SK7572002A3 (en) * | 1999-12-21 | 2002-12-03 | Upjohn Co | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents |
DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
AU2225901A (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Aspartame derivative crystals |
US6514529B2 (en) * | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
DE10105989A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10110438A1 (de) * | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110754A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10115945A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115922A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
DE10134481A1 (de) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10152460A1 (de) * | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Bayer Ag | Stents |
DE10238113A1 (de) * | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE10355461A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
DE102005047561A1 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
-
2004
- 2004-12-24 DE DE102004062475A patent/DE102004062475A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-12-13 UA UAA200708527A patent/UA88938C2/ru unknown
- 2005-12-13 MX MX2007007491A patent/MX2007007491A/es active IP Right Grant
- 2005-12-13 CA CA2591972A patent/CA2591972C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-13 DE DE502005009109T patent/DE502005009109D1/de active Active
- 2005-12-13 BR BRPI0519376-1A patent/BRPI0519376A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-13 CN CN2013101353805A patent/CN103222969A/zh active Pending
- 2005-12-13 WO PCT/EP2005/013337 patent/WO2006072367A1/de active Application Filing
- 2005-12-13 AT AT05821797T patent/ATE458486T1/de active
- 2005-12-13 NZ NZ556015A patent/NZ556015A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-13 CN CNA2005800486894A patent/CN101128205A/zh active Pending
- 2005-12-13 JP JP2007547259A patent/JP5285913B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-13 ES ES05821797T patent/ES2340053T3/es active Active
- 2005-12-13 DK DK05821797.7T patent/DK1830855T3/da active
- 2005-12-13 SI SI200530983T patent/SI1830855T1/sl unknown
- 2005-12-13 KR KR1020077016883A patent/KR20070094631A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-13 EP EP05821797A patent/EP1830855B1/de not_active Revoked
- 2005-12-13 PL PL05821797T patent/PL1830855T3/pl unknown
- 2005-12-13 PT PT05821797T patent/PT1830855E/pt unknown
- 2005-12-13 RU RU2007127995/15A patent/RU2420290C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-13 AU AU2005324132A patent/AU2005324132B2/en not_active Ceased
- 2005-12-16 PE PE2008001263A patent/PE20081189A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-16 PE PE2005001502A patent/PE20061334A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-22 AR ARP050105498A patent/AR052843A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-22 MY MYPI20056164A patent/MY143999A/en unknown
- 2005-12-22 GT GT200500384A patent/GT200500384A/es unknown
- 2005-12-22 HN HN2005036387A patent/HN2005036387A/es unknown
- 2005-12-23 US US11/317,720 patent/US20070026065A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-23 TW TW094145974A patent/TW200637558A/zh unknown
- 2005-12-23 SV SV2005002359A patent/SV2007002359A/es unknown
-
2007
- 2007-06-21 IL IL184126A patent/IL184126A0/en unknown
- 2007-06-22 ZA ZA200704661A patent/ZA200704661B/xx unknown
- 2007-06-28 MA MA30034A patent/MA29115B1/fr unknown
- 2007-07-23 NO NO20073853A patent/NO20073853L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-30 CY CY20101100389T patent/CY1110649T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005324132B2 (en) | Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release | |
AU2012210777B2 (en) | Oral dosage forms for modified release comprising tasocitinib | |
DK2370065T3 (en) | Pharmaceutical drug form containing nifedipine or nisoldipine AND A angiotensin II antagonist and / or a diuretic | |
JP6041823B2 (ja) | トファシチニブの経口持続放出剤形 | |
US20110189279A1 (en) | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid | |
JP2002526437A (ja) | アジテーション非依存性薬学的マルチプル−ユニット持効性製剤およびその製法 | |
RU2713428C1 (ru) | Частицы, содержащие аморфный эмпаглифлозин, способ их получения и содержащий их лекарственный препарат | |
AU2013286068A1 (en) | Pharmaceutical administration forms comprising 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide | |
JP2020529464A (ja) | 3−フルオロ−4−[7−メトキシ−3−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ベンゾニトリル含む医薬製剤 | |
US20120195966A1 (en) | Oral dosage form for modified release comprising a jak3 inhibitor | |
EP4373474A1 (en) | Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or rights | ||
FG | Grant or registration | ||
GB | Transfer or rights | ||
HC | Change of company name or juridical status |