PT1830855E - Formas de apresentação farmacêuticas sólidas, para administração oral, contendo ritaroxaban com libertação modificada - Google Patents

Formas de apresentação farmacêuticas sólidas, para administração oral, contendo ritaroxaban com libertação modificada Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "FORMAS DE APRESENTAÇÃO FARMACÊUTICAS SÓLIDAS, PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL, CONTENDO RITAROXABAN COM LIBERTAÇÃO MODIFICADA" A presente invenção refere-se a formas de apresentação farmacêuticas contendo 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil}-2-tiofencarboxamida sólidas, orais, com libertação modificada bem como ao processo para a preparação dos mesmos, respectiva utilização como medicamento, utilização para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças, bem como respectiva utilização para a preparação de um medicamento destinado à profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças.
Formas de apresentação de libertação modificada designa de acordo com a presente invenção, composições cujas caracteristicas de libertação do principio activo após a toma são adaptadas relativamente ao tempo, evolução e/ou local no tracto gastrointestinal, de uma forma impossível de conseguir com a aplicação de formulações convencionais (por exemplo soluções orais ou formas de apresentação sólidas de libertação rápida). Em conjunto com o conceito "libertação modificada" são frequentemente empregues também conceitos alternativos como "retardada", "desfasada" ou "libertação controlada". Estes conceitos são igualmente abrangidos pela presente invenção.
Para a preparação de formas de apresentação farmacêuticas de libertação modificada são conhecidos diferentes métodos, ver, por exemplo B. Lippold em "Oral 2
Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment" Ed. U. Gundert-Remy und H. Mõller, Stuttgart, Wiss.Verl.-Ges., 1989, 39-57. 0 5-cloro-JV- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I) é um inibidor do factor de coagulação Xa de baixo peso molecular, de aplicação por via oral, o qual pode ser utilizado para a profilaxia e/ou tratamento de variadas doenças tromboembólicas (ver, WO-A 01/47919). Doravante, quando se mencionar a substância activa (I), estão incluídas todas as modificações cristalinas e as forma amorfa de 5-cloro-.W-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil) -fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I) bem como os respectivos hidratos, solvatos e co-cristalizados.
No caso de doenças que necessitam de tratamento ao longo de um longo espaço de tempo ou no caso de uma profilaxia a longo prazo é desejável manter a frequência da administração de medicamentos o menor possível. Assim, não só será mais confortável para os doentes como aumenta a segurança do tratamento (compliance), diminuindo a desvantagem das tomas irregulares. A desejada redução da frequência de toma, por exemplo de duas vezes ao dia para uma aplicação diária, pode ser atingida por meio de um prolongamento do nível terapêutico real no plasma mediante libertação modificada da substância activa das formas de apresentação.
Após a toma das formas de apresentação com libertação modificada da substância activa pode-se ainda diminuir a ocorrência de efeitos secundários indesejados, associados com picos de concentração, frequentemente observados após a administração das formas farmacêuticas de libertação 3 rápida, por meio de um a uniformização da evolução do nível no plasma (minimização da relação designada peak-through), portanto evitando-se as concentrações da substância activa no plasma.
Especialmente para uma terapia ou profilaxia prolongada e profilaxia secundária de doenças tromboembólicas arteriais e/ou venosas (por exemplo tromboses venosas profundas, acidente vascular, enfarte do miocárdio e embolia pulmonar) é vantajoso ter à disposição a substância activa (I) numa forma que produza uma diminuição da relação peak-through graças a uma libertação modificada da substância activa e permita uma administração única diária.
Durante o desenvolvimento da formulação tem-se ainda em conta as características físico-químicas e biológicas da substância activa (I), por exemplo a hidrossolubilidade relativamente fraca (cerca de 7 mg/L; 25 °C) , o ponto de fusão relativamente elevado de cerca de 230 °C da substância activa (I) e a modificação cristalina na qual é obtida a substância activa (I), segundo a via descrita na preparação de acordo com a WO 01/47919, exemplo 44 e que doravante passa a ser designada por modificação I, e o tempo de semi-vida no plasma de cerca de 7 horas. Para a aplicação única diária desejada são ainda necessárias formulações galénicas especiais que libertem de forma modificada a substância activa (I) tendo em consideração as suas características físico-químicas e biológicas.
Na DE 10355461 são descritas formas de apresentação farmacêuticas que contêm a substância activa (I) sob forma hidrofilizada. São preferidos comprimidos de libertação rápida que possuem um índice Q (30 minutos) de 75% segundo o método de libertação FNA com aparelho 2 (pás). 4
Surpreendentemente constatou-se agora que as formas de apresentação que libertam a substância activa (I) a uma velocidade modificada definida especifica, permitindo uma aplicação única diária com concentrações no plasma constantes equivalentes. 0 objecto da presente invenção são formas de apresentação farmacêuticas, sólidas, de aplicação oral com libertação modificada, contendo 5-cloro-iV- ({ (5S) -2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I), caracterizado por se libertar 80% da substância activa (I) (relativamente à quantidade total declarada da substância activa) ao longo de um período de pelo menos 2 horas e no máximo 24 horas de acordo com métodos de libertação FNA com aparelho 2 (pá).
Numa concretização preferida da invenção libertam-se 80% a substância activa (I) num espaço de tempo de 4 a 20 horas de acordo com o método de libertação UJSP com aparelho 2 (pá). A substância active (1) pode encontrar-se nas formas de apresentação farmacêutica de acordo com a presente invenção sob forma cristalina ou forma amorfa não cristalina ou em misturas de fracções cristalinas e amorfas.
Se as formas de apresentação de acordo com a presente invenção contêm a substância activa (I) em forma cristalina, utiliza-se numa concretização preferida da presente invenção a substância activa (I) em forma micronisada da modificação cristalina I. Neste caso a substância activa (I) possui de preferência uma granulometria média X50 inferior a 10 pm, especialmente inferior 8 pm, bem como um indice X90 (fracção 90%) inferior a 20, especialmente inferior a 15 pm. 5
Numa outra concretização preferida da presente invenção, no caso da utilização da substância activa (I) cristalina, a substância activa (I) micronisada encontra-se sob forma hidrófila, aumentando-se assim a sua velocidade de dissolução. A preparação da substância activa (I) hidrófila encontra-se pormenorizadamente descrita na DE 10355461.
De preferência, a substância activa (I) não se encontra em forma cristalina nas formas de apresentação farmacêuticas de acordo com a presente invenção, mas sim integralmente ou maioritariamente sob forma amorfa. Uma grande vantagem da amorfização da substância activa (I) reside no aumento da solubilidade da substância activa e consequentemente na possibilidade de aumentar da quota de absorção da substância activa (I), especialmente nas secções mais profundas do intestino.
Para a amorfização da substância activa (I) são concebíveis diferentes métodos de preparação farmaceuticamente adequados.
Neste caso, o método de dissolução, pelo qual se dissolve uma substância activa e adjuvantes eventualmente empregues, é menos adequado, porque a substância activa (I) cristalina apresenta uma solubilidade limitada nos solventes orgânicos farmaceuticamente adequados, como por exemplo acetona ou etanol, e portanto têm de ser utilizadas quantidades de solvente desproporcionadamente grandes.
Os métodos preferidos de acordo com a presente invenção de amorfização da substância activa (I) são o processo de fusão, no qual a substância activa é fundida com ou em um ou vários adjuvantes adequados. 6 É especialmente preferido o processo de extrusão de massa fundida [Breitenbach, J., "Melt extrusion: from process to drug delivery technology", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J., "Feste Lõsungen durch Schmelzextrusion -ein integriertes Herstellkonzept", Pharmazie in unserer Zeit 29 (2000), 46-49 ].
Por meio de uma receita adequada e parâmetros de preparação adequados assegura-se com este processo que a desagregação da substância activa não ultrapassa os limites farmaceuticamente aceitáveis. Com um ponto de fusão de cerca de 230 °C da substância activa (I) na modificação cristalina I este objectivo é difícil de atingir porque a este elevado nível de temperatura são normalmente previstas taxas de decomposição significativas da substância activa e/ou do adjuvante. O processo de extrusão de massa fundida para a preparação da substância activa (I) em forma amorfa é realizado de acordo com a presente invenção em presença de um polímero, como por exemplo polivinilpirrolidona, polietilenglicol (PEG), polimetacrilato, polimetilmetacrilato, óxido de polietileno (especialmente resina de óxido de polietileno hidrossolúvel como por exemplo POLIOX™ Water Soluble Resins, Dow), copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, copolimerisados de vinilpirrolidona-acetato de vinilo ou de um éter de celulose como por exemplo hidroxipropilcelulose (HPC) ou uma mistura de vários polímeros como por exemplo misturas de dois ou mais dos polímeros mencionados. O polímero preferido é hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona (PVP) ou uma mistura de HPC e PVP. É especialmente preferido o polímero hidroxipropilcelulose (HPC) ou polivinilpirrolidona (PVP). 7 A fracção de polímero no extrudido constitui, de acordo com a presente invenção de preferência pelo menos 50% da totalidade do extrudido. A substância activa (I) encontra-se no extrudido de acordo com a presente invenção de preferência numa concentração entre 1 e 20%, relativamente à totalidade da massa do extrudido.
No processo de extrusão de massa fundida para a preparação da substância activa (I) sob forma amorfa constatou-se ser vantajoso adicionar uma ou várias substância farmaceuticamente adequadas para baixar a temperatura de fusão da substância activa ou como plastificante para diminuir a degradação da substância activa decorrente durante o processo de extrusão e facilitar o processamento.
De preferência, estas substâncias farmaceuticamente adequadas são adicionadas numa concentração de 2 a 40% relativamente à totalidade do extrudido. para este fim são adequados, por exemplo ureia, polímeros como polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polimetacrilato, polimetilmetacrilato, copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, copolimerisados de vinilpirrolidona-acetato de vinil ou álcoois de açúcar como por exemplo eritritol, maltitol, manitol, sorbitol e xilitol. São preferencialmente utilizados álcoois do açúcar. Mediante a escolha de parâmetros de preparação adequados assegura-se que a substância activa (I) seja transformada tanto quanto possível no estado amorfo para aumentar a solubilidade da substância activa. O extrudido obtido pelo processo de extrusão de massa fundida, contendo a substância activa (I) é cortado, 8 eventualmente arredondado e/ou revestido e pode continuar a ser processado, por exemplo numa formulação para saquetas ou em cápsulas (formulações de unidades múltiplas). Uma outra possibilidade consiste em misturar o extrudido obtido após a extrusão de massa fundida, depois de cortado e moído, com adjuvantes de prensagem, prensar em comprimidos e eventualmente revestir ainda estes últimos (formulações unidose) .
Diferentes formas de apresentação orais, farmacêuticas, de libertação modificada da substância activa (I) podem ser empregues de acordo com a presente invenção. Sem limitar o âmbito da presente invenção podem-se citar a título de exemplo: 1. Formulações em comprimidos ("single units") à base de sistemas de matriz de erosão 2. Formas de apresentação multiparticuladas com cinética de libertação de erosão e/ou difusão controladas como granulados, pellets, mini-comprimidos e formas farmacêuticas preparadas com estes, como por exemplo saquetas, cápsulas ou comprimidos. 3. As formas de apresentação à base dos sistemas de libertação osmóticos 1. Formulações de comprimidos à base de sistemas de matriz de erosão A libertação modificada da substância activa é atingida por meio da formulação da substância activa numa matriz de erosão constituída por um ou vários polímeros solúveis, dependendo a libertação da substância activa da velocidade de expansão e desintegração ou erosão da matriz, bem como da velocidade de dissolução, solubilidade e velocidade de difusão da substância activa. Este princípio de libertação 9 da substância activa modificada é também conhecido pelos conceitos sistema de matriz de erosão ou matriz hidrocolóide. 0 principio da matriz de erosão/hidrocolóide de modificação da libertação da substância activa de formas de apresentação farmacêuticas encontra-se descrito, por exemplo, em: • Alderman, D.A., "A review of cellulose ethers in hydrophilic matrixes for oral controlled-release dosage forms", Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfr. 5 (1984), 1-9. • Melia, C.D., "Hydrophilic matrix sustained release Systems based on polysaccharide carriers", Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 8 (1991), 395-421. • Vazques, M.J. et al, "Influence of technological variables on release of drugs from hydrophilic matrices", Drug Dev. Ind. Pharm. 18 (1992), 1355-1375 A cinética de libertação desejada pode ser controlada mediante o tipo de polímero, a viscosidade do polímero, a granulometria do polímero e/ou da substância activa, a proporção substância activa-polímero, bem como adição de outros adjuvantes farmacêuticos habituais, como por exemplo agentes de carga solúveis e/ou insolúveis.
No âmbito da presente invenção são adeguados como formadores da matriz numerosos polímeros, por exemplo polissacáridos e éteres de celulose como metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose, sendo preferidos hidroxipropilcelulose (HPC) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou misturas de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. 0 formador da matriz encontra-se nas formulações para comprimidos de acordo com a 10 presente invenção, à base de sistemas de matriz de erosão, numa concentração entre 10 e 95% relativamente à totalidade da massa do comprimido. Nas formulações para comprimidos de acordo com a presente invenção, à base de sistemas de matriz de erosão, a substância activa (I) encontra-se numa concentração entre 1 e 50% relativamente à totalidade da massa do comprimido. Para além do(s) polímero (s) para a formação da matriz de erosão(hidrocolóide) e da substância activa, as formulações para comprimidos podem ainda conter outros adjuvantes da prensagem conhecidos dos especialistas (por exemplo aglutinantes, cargas, lubrificantes, desmoldantes, fluidificantes). Os comprimidos podem ainda ser revestidos.
Os materiais adequados para uma camada fotoprotectora e/ou de cor são por exemplo polímeros como álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose e/ou hidroxipropilmetilcelulose, eventualmente em combinação com plastificantes adequados como por exemplo polietilenglicol ou polipropilenglicol e pigmentos como por exemplo dióxido de titânio ou óxido de ferro.
Além disso, são adequados como materiais para a preparação de um revestimento, por exemplo dispersões aquosas, como por exemplo dispersão de etilcelulose (por exemplo Aquacoat, FMC) ou uma dispersão de poli(etilacrilato, metilmetacrilat) (Eudragit NE 30 D, Rõhm/Degussa). Além disso, podem ser adicionados ao revestimento plastificantes e reticulantes (por exemplo citrato de trietilo ou polissorbato), anti-adesivos como por exemplo talco ou estearato de magnésio e agentes formadores de poros hidrófilos, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona ou açúcar. O revestimento faz essencialmente com que após a aplicação, 11 durante as primeiras uma a duas horas (máximo) haja um retardamento da libertação da substância activa.
Além disso, os materiais adequados para a preparação de um revestimento são materiais para criar uma resistência aos sucos gástricos, por exemplo polímeros anónicos à base de ácido metacrílico (Eudragit L+S, Rõhm/Degussa) ou acetatoftalato de celulose.
Para a preparação de formulações de comprimidos de acordo com a presente invenção que contêm a substância activa (I) em forma cristalina ou substancialmente cristalina são adequados os métodos habituais conhecidos dos especialistas, como prensagem directa, prensagem após granulação a seco, granulação em fusão, extrusão ou granulação em húmido como por exemplo em granulação em leito fluidizado.
De preferência, para as formulações de comprimidos de acordo com a presente invenção, à base de sistemas de matriz de erosão utiliza-se a substância activa (I) mas sob forma amorfa ou substancialmente amorfa, especialmente como produto de extrusão de massa fundida de forma a que a substância activa (I) se encontrar nas formulações prontas sob forma amorfa.
Outro objecto da presente invenção consiste num processo para a preparação da formulação de comprimidos de acordo com a presente invenção à base de sistemas de matriz de erosão, em que se prepara um extrudido contendo a substância activa (I), de preferência com ajuda da extrusão de massa fundida, que depois é moído, misturado com outros adjuvantes da prensagem conhecidos dos especialistas (formadores da matriz, aglutinantes, cargas, lubrificantes, deslizantes, fluidificantes) e depois é prensado em 12 comprimidos por meio de prensagem directa, os quais sao finalmente revestidos. 2. Formas de apresentação multiparticuladas, como granulados, pellets, mini-comprimidos e cápsulas preparadas com estes, saquetas e comprimidos.
Além das formas de apresentação descritas em 1., designadas "single-unit" (unidose) são também adequadas para a substância activa (I) formas de apresentação multiparticuladas, cuja libertação modificada da substância activa é controlada por erosão/difusão. 0 conceito "formas de apresentação multiparticuladas" inclui, de acordo com a presente invenção, as formulações que, ao contrário das "single units" (comprimidos) são constituídas por múltiplas pequenas partículas, como os grãos de um granulado, granulados esféricos (pellets) ou mini-comprimidos. 0 diâmetro destas partículas oscila em regra entre 0,5 e 3,0 mm, de preferência entre 1,0 e 2,5 mm. A vantagem destes sistemas multiparticuladas, em comparação com as single-units, reside numa variabilidade intraindivíduos e interindivíduos menos pronunciada na maioria das vezes da passagem estômago-intestino, com uma menor variabilidade do perfil plasmático resultante e frequentemente uma dependência do alimento (food effect) igualmente reduzida após administração com estômago cheio ou vazio. Os granulados (pellets) ou comprimidos de formato pequeno (mini-comprimidos com 3 mm de diâmetro no máximo) podem ser colocados em cápsulas ou preparados como saquetas. Uma outra possibilidade consiste no continuamento do processamento em comprimidos maiores, que libertam o granulado/pellets primário por meio de degradação rápida em contacto com água/sucos estomacais. 13
Para a preparação de formas de apresentação farmacêuticas multiparticuladas, contendo a substância activa (I), são fundamentalmente adequados todos os adjuvantes e processo indicados em 1.
Neste contexto é preferido como formador da matriz um polímero do grupo dos éteres de celulose, em especial hidroxipropilcelulose (HPC) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou uma mistura de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. 0 polímero encontra-se na forma de apresentação farmacêutica de acordo com a presente invenção à base de formas de apresentação multiparticuladas de preferência numa concentração entre 10 e 99% relativamente à totalidade da massa do comprimido. A substância activa (I) encontra-se na forma de apresentação farmacêutica de acordo com a presente invenção à base de formas de apresentação multiparticuladas de preferência numa concentração entre 1 e 30% relativamente à totalidade da massa do comprimido.
Para a preparação de pellets, que contêm a substância activa (I) sob forma cristalina ou substancialmente cristalina é especialmente adequado o processo de extrusão-esferonização, descrito por exemplo em Gandhi, R., Kaul, C.L., Panchagnula, R., "Extrusion and spheronization in the development of oral controlled-release dosage forms", Pharmaceutical Science & Technology Today Vol. 2, No. 4 (1999), 160-170.
Numa concretização preferida da presente invenção, as formas de apresentação multiparticuladas contêm a substância activa (I) sob forma amorfa e são preparadas de 14 preferência com ajuda do processo de extrusão de massa fundida.
As partículas/pellets/mini-comprimidos podem eventualmente ser revestidos, por exemplo com dispersões aquosas, como por exemplo dispersão de etilcelulose (por exemplo Aquacoat, FMC) ou uma dispersão de poli (etilacrilato, metilmetacrilat) (Eudragit NE 30 D, Rõhm/Degussa). Além disso, podem ser adicionados ao revestimento plastificantes e reticulantes (por exemplo citrato de trietilo ou polissorbato), anti-adesivos como por exemplo talco ou estearato de magnésio e agentes formadores de poros hidrófilos, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona ou açúcar. O revestimento faz essencialmente com que após a aplicação, durante as primeiras uma a duas horas (máximo) haja um retardamento da libertação da substância activa.
Além disso, os materiais adequados para a preparação de um revestimento são materiais para criar uma resistência aos sucos gástricos, por exemplo polímeros anónicos à base de ácido metacrílico (Eudragit L+S, Rõhm/Degussa) ou acetatoftalato de celulose.
Outro objecto da presente invenção consiste em formas de apresentação farmacêuticas, de preferência cápsulas, saquetas ou comprimidos, contendo as formas de apresentação multiparticuladas descritas.
Outro objecto da presente invenção consiste num processo para a preparação das formas de apresentação farmacêuticas de acordo com a presente invenção, em que se obtém, de preferência por extrusão de massa fundida, uma substância activa (I) sob forma amorfa contendo extrudido. Numa concretização preferida da presente invenção prepara-se directamente uma forma de apresentação multiparticulada, 15 em pellets a por meio de corte da fita de extrudido e eventualmente posterior arredondamento. Os pellets assim preparados podem depois ser revestidos e colocados em cápsulas ou em saquetas. 3. Sistemas de libertação osmóticos
Outras formas de apresentação adequadas, que libertam de forma modificada a substância activa (I), baseiam-se em sistemas de libertação osmóticos. Entre estes contam-se núcleos, por exemplo cápsulas ou comprimidos, de preferência comprimido, envoltos numa membrana semi- permeável com pelo menos uma abertura. A membrana permeável à água é impermeável para os componentes do núcleo, porém permite a penetração de água do exterior por osmose para o sistema. A água que penetra dissolve ou suspende a substância activa através da pressão osmótica gerada, libertando-a pela(s) abertura(s) da membrana. A libertação total da substância activa e a velocidade de libertação podem ser controladas pela espessura e porosidade da membrana semi-permeável, a composição do núcleo e o número e tamanho da(s) abertura(s). As vantagens, aspectos da formulação, formas de aplicação e informações sobre o processo de preparação encontram-se descritos nas seguintes publicações, entre outras: • Santus, G., Baker, R.W., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21 • Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., "Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000) • Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically 16 controlled oral drug delivery Systems", Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27 • US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, EP 1 024 793.
Para a substância activa (I) tanto são adequados sistemas de uma câmara (elementary osmotic pump) como de duas câmaras (sistemas push-pull). A substância activa (I) pode encontrar-se nos sistemas osmóticos tanto sob forma cristalina, de preferência sob forma micronisada, como sob forma amorfa ou em misturas de fracções cristalinas e amorfas. O revestimento do sistema de libertação farmacêutico osmótico consiste, tanto nos sistemas de uma câmara como de duas câmaras, num material permeável à água mas impermeável para os componentes do núcleo. Estes materiais de revestimento são conhecidos em princípio e encontram-se descritos, por exemplo EP-B 1-1 024 793, página 3-4. De acordo com a presente invenção, são preferidos como material de revestimento acetato de celulose ou misturas de acetato de celulose e polietilenoglicol.
Facultativamente o revestimento pode ser coberto por uma laca, por exemplo uma laca fotoprotectora e/ou corante. Os materiais adequados para este caso são por exemplo polímeros como álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose e/ou hidroxipropilmetilcelulose, eventualmente em combinação com plastificantes adequados como por exemplo polietilenglicol ou polipropilenglicol e pigmentos como por exemplo dióxido de titânio ou óxido de ferro.
No caso de sistemas de uma câmara osmóticos, o núcleo contém, de preferência: 2 a 30% de substância activa (I) 17 • 20 a 50% de goma de xantano, • 10 a 30% de um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, sendo eventualmente completada a diferença até 100% com um ou vários componentes adicionais, seleccionados do grupo de outros polímeros hidrófilos, expansíveis, aditivos osmoticamente activos e adjuvantes farmaceuticamente habituais. A soma dos componentes do núcleo perfaz 100% e os dados % referem-se à massa total do núcleo. O sistema osmótico de uma câmara contém como um dos componentes essenciais do núcleo o polímero hidrófilo, expansível goma de xantano. Este é um heteropolissacárido aniónico que é obtido no comércio, por exemplo com a designação Rhodigel® (da Rhodia). Encontra-se numa quantidade de 20 a 50%, de preferência 25 a 40%, relativamente à totalidade da massa dos componentes do núcleo.
Um componente essencial do núcleo consiste no copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. Este copolímero é conhecido e pode ser preparado em proporções facultativas dos monómeros. O Kollidon® VA64 (da BASF) utilizado de preferência e comercialmente disponível é por exemplo um copolimerizado de 60:40. Normalmente apresenta um peso médio do peso molecular Mw, determinado por medição da difusão da luz entre cerca de 45.000 e cerca de 70.000. A quantidade de copolímero de vinilpirrolidona-acetato no núcleo perfaz 10 a 30%, de preferência 15 a 25%, relativamente à totalidade da massa dos componentes do núcleo.
Os polímeros hidrófilos expansíveis, eventualmente adicionalmente presentes no núcleo, são por exemplo 18 hidrοχipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilamido de sódio, ácido poliacrilico e respectivos sais.
Os aditivos osmoticamente activos eventualmente adicionalmente presentes no núcleo são, por exemplo, todas as substâncias hidrossolúveis cuja utilização em produtos farmacêuticos seja inofensiva, como, por exemplo os adjuvantes hidrossolúveis citados nas farmacopeias ou em "Hager" e "Remington Pharmaceutical Science". Em especial, podem ser empregues sais hidrossolúveis de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou substâncias orgânicas não iónicas com grande hidrossolubilidade, como por exemplo hidratos de carbono, em especial açúcar, álcoois de açúcar ou aminoácidos. Por exemplo, os aditivos osmoticamente activos podem ser seleccionado de entre sais inorgânicos como cloretos, sulfatos, carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos como lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio bem como fosfatos, hidrogenofosfatos ou di-hidrogenofosfatos, acetatos, succinatos, benzoatos, citratos ou ascorbatos. Além disso, podem ser utilizadas pentoses, como arabinose, ribose ou xilose, hexoses como glucose, frutose, galactose ou manose, dissacáridos como sucrose, maltose ou lactose ou trissacáridos como rafinose. Entre os aminoácidos hidrossolúveis contam-se a glicina, leucina, alanina ou metionina. De acordo com a presente invenção é especialmente preferido o cloreto de sódio. Os aditivos osmoticamente activos encontram-se de preferência numa quantidade entre 10 e 30% relativamente à totalidade da massa dos componentes do núcleo.
Outros adjuvantes farmaceuticamente habituais eventualmente adicionalmente existentes no núcleo são por 19 exemplo, substancias tampão como carbonato de sódio, aglutinantes como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, lubrificantes como estearato de magnésio, reticulantes como laurilsulfato de sódio e/ou reguladores do fluxo como dióxido de silício de alta dispersão.
Outros objectos da presente invenção consistem num processo para a preparação de um sistema osmótico de uma câmara de acordo com a presente invenção, em que os componentes do núcleo são misturados entre si, eventualmente granulados em húmido ou a seco, seguidamente prensados e o núcleo formado é revestido, o qual pode ainda ser coberto com uma laca fotoprotectora e/ou corante e que possui uma ou mais aberturas.
Numa concretização preferida da presente invenção, os componentes do núcleo são sujeitos a uma granulação em húmido durante a preparação do sistema osmótico de uma câmara, dado que esta etapa do processo produz uma melhor capacidade de molhagem dos componentes do núcleo do comprimido, sendo o núcleo melhor penetrado pelos fluidos gastrointestinais, o que muitas vezes conduz a uma libertação mais rápida e completa da substância activa.
No caso de sistemas osmóticos de duas câmaras, o núcleo consiste em duas camadas, uma camada com a substância activa e uma camada osmótica. Um sistema osmótico de duas câmaras deste género encontra-se pormenorizadamente descrito na DE 34 17 113 C2. A camada de substância activa contém de preferência: • 1 a 40% de substância activa (I), • 50 a 95% de um ou vários polímeros osmoticamente activos, de preferência óxido de polietileno de viscosidade 20 média (40 a 100 mPa · s; solução aquosa a 5%, 25 °C, de preferência medido com um viscosimetro de Brookfield adequado e um spindle com um número de rotações adequado, em especial com um viscosimetro de Brookfield modell RVT e um spindle n° 1 com um número de rotações de 50 r/min, ou com um modelo equivalente em condições equivalentes (spindle, rotações)). A camada osmótica contém de preferência: 40 a 90% de um ou vários polímeros osmoticamente activos, de preferência óxido de polietileno de alta viscosidade (5000 a 8000 mPa ♦ s; solução aquosa a 1%, 25 °C, de preferência medido com um viscosimetro de Brookfield adequado e um spindle com um número de rotações adequado, em especial com um viscosimetro de Brookfield modell RVT e um spindle n° 2 com um número de rotações de 2 r/min, ou com um modelo equivalente em condições equivalentes (spindle, rotações)). • 10 a 40% de um aditivo osmoticamente activo,
Sendo a diferença até 100% em cada camada. Independentemente, preenchida com um ou vários componentes adicionais sob a forma de adjuvantes farmaceuticamente habituais. Os dados % referem-se à totalidade da massa de cada camada do núcleo.
No núcleo do sistema de duas câmaras osmótico é possível utilizar os mesmos aditivos osmoticamente activos, tal como no caso descrito anteriormente do sistema de uma câmara. Neste caso é preferido o cloreto de sódio.
No núcleo do sistema de duas câmaras osmótico é possível utilizar os mesmos adjuvantes farmaceuticamente habituais, tal como no caso descrito anteriormente do sistema de uma câmara. Neste caso são preferidos 21 aglutinantes como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, lubrificante como estearato de magnésio, reticulantes como laurilsulfato de sódio e/ou reguladores do fluxo como dióxido de silício altamente disperso, bem como um pigmento como óxido de ferro numa das duas camadas para distinção da camada de substância activa e a camada osmótica.
Outro objecto da presente invenção consiste num processo para a preparação do sistema osmótico de duas câmaras de acordo com a presente invenção, em que os componentes da camada de substância activa são misturados e granulados, os componentes da camada osmótica são misturados e granulados e depois ambos os granulados são prensados numa prensa de comprimidos de dupla camada, formando um comprimido de dupla camada. 0 núcleo formado deste modo é depois coberto com um revestimento, os revestimentos possuem uma ou várias aberturas do lado da substância activa e depois são eventualmente ainda revestidos com uma laca.
Numa concretização preferida da presente invenção, durante a preparação do sistema osmótico de duas câmaras, tanto os componentes da camada de substância activa como os componentes da camada osmótica são granulados a seco, especialmente com ajuda de granulação por cilindros.
De acordo com a presente invenção, devido às características físico-químicas da substância activa (I) , são preferidos os sistemas osmóticos de duas câmaras (sistemas push-pull) com camada de substância activa e osmótica separadas, exemplo e de preferência formulados como comprimidos de 2 camadas. As vantagens em comparação com os sistemas osmóticos de uma câmara residem na velocidade de libertação mais uniforme por um espaço de 22 tempo mais prolongado, bem como a possibilidade de diminuir o excesso de substância activa que tornado necessário pelo sistema.
Outro objecto da presente invenção consiste em medicamentos contendo a substância activa (I) de acordo com a presente invenção, sólida, de aplicação oral, contendo a forma de apresentação farmacêutica com libertação modificada. Outro objecto da presente invenção consiste na utilização da forma de apresentação farmacêutica, de aplicação oral, sólida, de acordo com a presente invenção com libertação modificada, contendo a substância activa (I) para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças, em especial doenças tromboembólicas arteriais e/ou venosas como enfarte do miocárdio, angina de peito (incluindo angina instável), reoclusão e restenose na sequência de angioplastias ou bypass aortocoronário, acidente vascular, ataques isquémicos transitórios, doenças oclusivas das artérias periféricas, embolias pulmonares, tromboses venosas profundas.
Outro objecto da presente invenção consiste na utilização da forma de apresentação farmacêutica, de aplicação oral, sólida, de acordo com a presente invenção com libertação modificada, contendo a substância activa (I) para a preparação de medicamentos destinados à profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças, em especial doenças tromboembólicas arteriais e/ou venosas como enfarte do miocárdio, angina de peito (incluindo angina instável), reoclusão e restenose na sequência de angioplastias ou bypass aortocoronário, acidente vascular, ataques isquémicos transitórios, doenças oclusivas das artérias periféricas, embolias pulmonares, tromboses venosas profundas. 23
Outro objecto da presente invenção consiste na utilização de 5-cloro-iV- ({ (5S) -2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I) para a preparação de forma de apresentação farmacêutica, de aplicação oral, sólida, de acordo com a presente invenção com libertação modificada.
Outro objecto da presente invenção consiste num processo preparação de profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças, em especial doenças tromboembólicas arteriais e/ou venosas através da administração de uma forma de apresentação farmacêutica com libertação modificada contendo a substância activa (I) de acordo com a presente invenção, sólida, de aplicação oral.
Seguidamente a invenção é esclarecida mais pormenorizadamente através dos exemplos de execução preferidos, os quais não constituem limitações. Excepto em caso de indicação em contrário, todos os dados percentuais referem-se a percentagens em peso.
Parte experiemental
Excepto quando houver indicação em contrário, os ensaios de libertação in vitro descritos seguidamente foram executados de acordo com o método de libertação FNA com aparelho 2 (pá). A velocidade de rotação do agitador situou-se a 75 rpm (rotações por minuto) em 900 ml de uma solução tampão de pH 6,8, preparada a partir de 1,25 ml de ácido ortofosfórico, 4,75 g de ácido cítrico mono-hidratado e 27,46 g de di-hidrato de hidrogenofosfato dissódico em 10 1 de água. Eventualmente adiciona-se à solução mais <1% de substâncias tensioactivas, de preferência laurilsulfato de sódio. As formulações para comprimidos são preferencialmente libertados de um sinker em conformidade com a Farmacopeia Japonesa. 24 1. Formulações de comprimidos à base de sistemas de matriz de erosão 1.1 Comprimido com matriz de erosão contendo substância activa (I) cristalina
Formulação de exemplo 1.1.1
Composição do comprimido em mg/comprimido
Substância activa (I), 25,0 mg micronizada
Celulose microcristalina 10,0 mg
Lactose mono-hidratada 26,9 mg
Hidroxipropilcelulose, tipo 52,0 mg HPC-L (Nisso)
Hidroxipropilcelulose, tipo 10,0 mg HPC-M (Nisso)
Laurilsulfato de sódio 0,5 mg
Estearato de magnésio 0,6 mg
Hidroxipropilmetilcelulose, 1,8 mg 15 cp
Polietilenoglicol 3.350 0,6 mg
Dióxido de titânio 0,6 mg 128,0 mg
Preparação:
Uma subguantidade de hidroxipropilcelulose de tipo L e laurilsulfato de sódio são dissolvidos em água. Nesta 25 solução suspende-se a substância activa (I) micronisada. A suspensão preparada é pulverizada como fluido de granulação no âmbito de uma granulação em leito fluidizado sobre a mistura de celulose microcristalina, HPC-L e HPC-M e lactose mono-hidratada. Após secagem e tamisagem (0,8 mm de largura da malha) do granulado formado adiciona-se estearato de magnésio e mistura-se. A mistura obtida, pronta a ser prensada, é prensada em comprimidos com 7 mm de diâmetro e uma resistência à ruptura de 50 a 100 N. A lacagem posterior dos comprimidos é efectuada com dióxido de titânio, que é suspenso numa solução aquosa de hidroxipropilmetilcelulose (15 cp) e polietilenoglicol.
Formulação de exemplo 1.1.2
Composição do comprimido em mg/comprimido
Substância activa (I), 25,0 mg micronizada
Celulose microcristalina 10,0 mg
Lactose mono-hidratada 2 6,9 mg
Hidroxipropilcelulose, tipo 12,0 mg HPC-L (Nisso)
Hidroxipropilcelulose, tipo 50,0 mg HPC-M (Nisso)
Laurilsulfato de sódio o,5 mg
Estearato de magnésio o,6 mg
Hidroxipropilmetilcelulose, 1,8 mg 15 cp 26
Polietilenoglicol 3.350 0,6 mg
Dióxido de titânio 0,6 mg 128,0 mg A preparação é efectuada de forma análoga à da formulação de exemplo 1.1.1
Libertação in vitro da formulação de exemplo 1.1.1 e 1.1.2
Tempo [min] 1120 2240 4480 7720 9960 Libertação [%] 1.1.1 338 774 994 996 997 CM 1—1 \—1 114 332 6 6 6 889 998
Métodos: Pá FNA, 75 rpm, 900 ml de tampao de fosfato pH
6,8 + 0,5% de laurilsulfato de sódio, sinker-JP 1.2 Comprimido com matriz de erosão contendo substância activa (I) amorfa
Formulação de exemplo 1.2
Composição do comprimido em mg/comprimido Extrusão de massa fundida:
Substância activa (I), micronizada 30.0 mg Hidroxipropilcelulose, tipo HPC-M (Nisso) 210.0 mg Xilitol 60.0 mg 300.0 mg 27
Comprimidos: A B C Extrudido, moído 300,0 mg 300,0 mg 300,0 mg Manitol (Pearlitol, Roquette) 195,0 mg 100,0 mg — Hidroxipropilcelulose, tipo HPC-L (Nisso) — — 95,0 mg Hidroxipropilmetilcelulose, 15 cp ““ 95,0 mg — Celulose microcristalina 50,0 mg — — Dióxido de silício altamente disperso 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg (Aerosil 200, Degussa) Estearato de magnésio 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 550,0 mg 500,0 mg 400,0 mg
Preparação :
Substância activa micronisada (I), hidroxipropilcelulose e xilitol são misturados e processados numa extrusora de rosca dupla (Leistritz Micro 18 PH) com uma fieira de 2 mm de diâmetro. A mistura é extrudida a uma temperatura de 195 °C (medido à saida da fieira). A fita extrudida obtida é cortada em pedaços de 1 a 2 mm de tamanho e depois moida num moinho de impacto.
Após tamisagem (0,63 mm) misturam-se os restantes adjuvantes (consultar quadro anterior) ao extrudido moido e prensa-se esta mistura em comprimidos de formato oblongo 15 x 7 mm (A + B) ou 14 x 7 mm (C). 28
Libertação in vitro da formulação de exemplo 1.2 A a C:
Tempo [min] 240 480 720 1440 Libertação 30 63 83 95 [%] A B 27 56 77 99 C 23 45 64 98
Métodos: Pá FNA, 75 rpm, 900 ml de tampão de fosfato pH 6,8, sinker-JP
Um comprimido de libertação rápida convencional, onde se encontra a mesma quantidade de substância activa, de 30 mg de substância activa (I) por comprimido em forma cristalina micronisada, atingiu nas mesma condições uma libertação incompleta da substância activa. Passadas 4 a 6 horas atingiu uma plataforma com apenas cerca de 33% de libertação da substância activa. Em comparação, a libertação praticamente total da formulação extrudida A-C no meio de libertação isento de tensioactivos revelou um nítido aumento da solubilidade da substância activa (I) . Este aumento foi possível por meio da transformação da substância activa (I) no estado amorfo por meio do processo de extrusão de massa fundida. 2. Composições multiparticulares 2.1 Mini-comprimidos com substância activa (I) cristalina
Formulação de exemplo 2,1
Composição do comprimido em mg/mini-comprimido 29
Substância activa (I), micronizada 0,50 mg Hidroxipropilcelulose (Klucel HXF, Hercules) 5, 91 mg Hidroxipropilcelulose, (HPC-L, NÍSSO) 0,04 mg Laurilsulfato de sódio 0,01 mg Estearato de magnésio 0,04 mg 6,50 mg
Preparação :
Hidroxipropilcelulose Klucel HXF é granulada com uma suspensão aquosa de substância activa (I) e hidroxipropilcelulose tipo HPC-L e laurilsulfato de sódio. Após secagem e tamisagem do granulado formado adiciona-se estearato de magnésio e mistura-se. A mistura obtida, pronta a ser prensada é prensada em mini-comprimidos de 2 mm com 6,5 mg. A libertação de uma quantidade dos mini-comprimidos equivalente a 25 mg de substância activa (I) é indicada de seguida:
Libertação in vitro da formulação de exemplo 2.1:
Tempo [min] 2240 4480 7720 11200 Libertação [%] 114 331 552 889
Métodos: Pá FNA, 75 rpm, 900 ml de tampao de fosfato pH 6,8 + 0,5% de laurilsulfato de sódio 2.2 Pellets contendo substância activa (I) amorfa
Formulação de exemplo 2.2.1 30
Composição em mg por 30 mg de dose unitária da substância activa (I)
Extrusão de massa fundida
Substância activa micronizada (I) , 30,0 mg Hidroxipropilcelulose tipo 510,0 mg Klucel HXF (Hercules) Xilitol 60,0 mg 600,0 mg
Revestimento de laca
Hidroxipropilmetilcelulose, 3 cp 15,0 mg Estearato de magnésio 6,9 mg Dispersão de Poli(etilacrilato, metilmetacrilato) 30% (Eudragit NE 30 D, Rõhm/Degussa) 126,0 mg * Polysorbat 20 0,3 mg 60.0 mg * * *corresponde a 37,8 mg de laca seca **substância seca 31
Preparação :
Misturam-se substância activa (J) micronisada, hidroxipropilcelulose e xilitol. 1,5 kg desta mistura são processados numa extrusora de rosca dupla (Leistritz Micro 18 PH) com uma fieira de 2 mm de diâmetro. A mistura é extrudida a uma temperatura de 200 °C (medido à saída da fieira). A fita de extrudido obtida é cortada em pedaços de 1,5 mm. Após tamisagem para separação das fracções mais pequenas, cobrem-se os pellets com laca em leito fluidizado. Com este fim pulveriza-se uma dispersão de laca constituída pelos componentes descritos e uma fracção de sólidos de 20% sobre as partículas. Após secagem e tamisagem, pode-se proceder à colocação dos pellets por exemplo em frascos, saquetas ou cápsulas de gelatina.
Formulação de exemplo 2.2.2
Composição em mg por 30 mg de dose unitária da substância activa (I)
Extrusão de massa fundida
Substância activa (I), micronizada 30,0 mg Hidroxipropilcelulose tipo Klucel HXF (Hercules) 570,0 mg 600,0 mg 32
Revestimento de laca
Hidroxipropilmetilcelulose, 3 cp 15.0 mg Estearato de magnésio 6.9 mg Dispersão de Poli (etilacrilato, metilmetacrilato) 30% (Eudragit NE 30 D, Rõhm/Degussa) 12 6.0 mg * * Polissorbato 20 0.3 mg 6 0.0 mg * * *corresponde a 37,8 mg de laca seca **substância seca
Preparação: Análogo a 2.2.1
Um procedimento semelhante para a preparação de composições retard multiparticuladas encontra-se descrito na EP 1 113 787, porém com a diferença de nos exemplos 2.2.1 e 2.2.2 descritos neste documento se transformar a substância activa (I) na forma amorfa devido aos parâmetros processuais adequados. Deste modo consegue-se especialmente um aumento da solubilidade da substância activa: 33
Libertação in vitro da formulação 2.2.1 e 2.2.2
Tempo [min] 240 480 720 1440 Libertação [%] 3.2.1 34 69 91 95 3.2.2 30 57 80 94
Métodos: Pá FNA, 75 rpm, 900 ml de tampão de fosfato pH 6, 8
As formas de apresentação contendo a substância activa (I) em forma cristalina atingem, nas mesmas condições uma libertação de apenas cerca de 33% (ver também a discussão acerca dos resultados de libertação da formulação de exemplo 1.2) 3. Sistemas osmóticos 3.1 Sistema de uma câmara contendo a substância activa (I) cristalina
Formulação de exemplo 3.1
Composição do comprimido em mg/comprimido (teor declarado = 30 mg/comprimido) núcleo
Substância activa (I), micronizada 36,0 mg Goma de xantano (Rhodigel 100,0 mg TSC, Rhodia) Copolividona (Kolidon VA 64, 55,0 mg BASF) Cloreto de sódio 55,0 mg 34
Carbonato de sódio 17,5 mg Carboximetilamido de sódio 23,0 mg Hidroxipropilmetilcelulose (5 cp) 10,0 mg Laurilsulfato de sódio 0,5 mg Dióxido de silício (Aerosil 200, Degussa) 1,5 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 300,0 mg
Revestimento (membrana osmótica) Acetato de celulose 19,95 mg
Polietilenoglicol 400 1,05 mg 21,00 mg
Preparaçao:
Goma de xantano, copolividona, cloreto de sódio, carbonato de sódio e carboximetilcelulose de sódio são misturados e depois são granulados em húmido com uma suspensão aguosa da substância activa (I) e hidroxipropilcelulose. Após secagem e tamisagem, misturam-se Aerosil e estearato de magnésio e prensa-se a mistura pronta em comprimidos com 8 mm de diâmetro. Os núcleos de comprimido são cobertos com uma solução acetónica de acetato de celulose e polietilenoglicol e secos. Em seguida são aplicadas duas aberturas de 1 mm de diâmetro em cada comprimido com um furador manual. 35
Libertação in vitro da formulação de exemplo 3.1 Tempo [min] 240 480 720 1440 Libertação[%] 21 54 72 90 Métodos: Pá FNA, 100 rpm, 900 ml de tampão de fosfato
pH 6,8 + 1,0% de laurilsulfato de sódio, sinker-JP 3.2 Sistema de duas câmaras contendo substância activa (I) cristalina
Formulação de exemplo 3.2
Composição do comprimido em mg/comprimido (teor declarado = 30 mg/comprimido) Núcleo
Camada de substância activa
Substância activa (I), micronizada 33,0 mg Hidroxipropilmetilcelulo se (5 cp) 8,2 mg Óxido de polietileno * 122,2 mg Dióxido de silício (Aerosil 200, Degussa) 1,3 mg Estearato de magnésio 0,8 mg 165,5 mg 36
Camada osmótica
Hidroxipropilmetilcelulo 4,1 mg se (5 cp) Cloreto de sódio 23,9 mg Óxido de polietileno ** 52,9 mg Vermelho de óxido de 0,8 mg ferro Estearato de magnésio 0,2 mg 81,9mag
Revestimento (membrana osmótica)
Acetato de 2 9, 07 mg celulose Polietilenogl 1,53mg icol 400 30,60 mg *viscosidade solução aquosa a 5% (25 °c, viscosímetro Brookfield Viskosimeter Model RVT, Spindle N° 1, rotações: 50 r/min): 40-100 mPa*s (por exemplo POLYOXTM Water-Soluble Resin NF WSR N-80; Dow) *viscosidade solução aquosa a 1% (25 °c, viscosímetro Brookfield Viskosimeter Model RVT, Spindle N° 2, rotações: 2 r/min): 5000-8000 mPa*s (por exemplo POLYOXTM Water- Soluble Resin NF WSR N-80; Dow) 37
Preparação :
Os componentes da camada de substância activa são misturados e granulados a seco (granulação em cilindros). Do mesmo modo, os componentes da camada osmótica são misturados e granulados a seco (granulação em cilindros). Numa prensa de comprimidos de camada dupla ambos os granulados são prensados em comprimidos de camada dupla (diâmetro 8,7 mm). Os comprimidos são cobertos com uma solução acetónica de acetato de celulose e polietilenoglicol e secos. Em seguida aplica-se uma abertura de 0,9 mm de diâmetro em cada comprimido, do lado da substância activa, com um furador manual.
Libertação in vitro da formulação de exemplo 3.2
Tempo [min] 240 480 720 1200 Libertação [%] 21 54 81 99
Métodos: Pá FNA, 100 rpm, 900 ml de tampão de fosfato pH 6,8 + 1,0% de laurilsulfato de sódio, sinker-JP 38
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
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• WO 0147919 A • DE 10355461
• US 4327725 A
US 4765989 A
• US 20030161882 A EP 1024793 A
• EP 11024793 B • DE 3417113 C2
• EP 1113787 A
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • B. Lippold. Oral Controled Release Products:
Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment. Wiss.Verl.-Ges, 1989, 39-57 • Breitenbach, J. Melt extrusion: from process to drug delivery technology. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2002, vol. 54, 107-117 • Breitenbach, J. Feste Lõsungen durch Schmelzex- trusion - ein integriertes Herstelkonzept. Pharmazie in unserer Zeit, 2000, vol. 29, 46-49 39 • Alderman, D.A. A review of celulose ethers in hy-drophilic matrixes for oral controled-release dosage forms. lnt. J. Pharm. Tech. Prod. Mfr., 1984, vol. 5, 1-9 • Melia, C.D. Hydrophilic matrix sustained release Systems based on polysaccharide carriers. Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, vol. 8, 395-421 • Vazques, M.J. et al. lnfluence of technological variables on release of drugs from hydrophilic matrices. Drug Dev. Ind. Pharm., 1992, vol. 18, 1355-1375 • Gandhi, R.; Kaul, C.L. ; Panchagnula, R. Extru-sion and spheronization in the development of oral controled-release dosage forms. Pharmaceutical Science & Technology Today, 1999, vol. 2 (4), 160-170 • Santus, G. ; Baker, R.W. Osmotic drug delivery: a review of the patent literature. Journal of Controled Release, 1995, vol. 35, 1-21 • Verma, R.K. ; Mishra, B. ; Garg, S. Osmoticaly controled oral drug delivery. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2000, vol. 26 (7), 695-708 • Verma, R.K. ; Krishna, D.M. ; Garg, S. Formulation aspects in the development of osmoticaly controled oral drug delivery Systems. Journal of Controled Release, 2002, vol. 79, 7-27
Lisboa, 21/04/2010

Claims (42)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formas de apresentação farmacêuticas, sólidas, para administração oral, com libertação modificada, contendo 5-cloro-iV- ({ (5S) -2-oxo-3- [4 - (3-oxo-4-morfolinil) -fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I), caracterizadas por se libertar 80% da substância activa (I) ao longo de um período de 2 horas a 24 horas de acordo com métodos de libertação FNA com aparelho 2 (pá) .
2. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 1, caracterizada por se libertar 80% da substância activa (I) num espaço de tempo de 4 a 20 horas de acordo com o método de libertação FNA com aparelho 2 (pá).
3. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a substância activa (I) se encontrar sob forma cristalina.
4. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 3, contendo a substância activa (I) sob forma micronisada.
5. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 4, contendo a substância activa (I) sob forma hidrofilizada.
6. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a substância activa (I) se encontrar sob forma amorfa.
7. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 6, caracterizada por a substância activa (I) ser tornada amorfa por meio de extrusão da massa fundida.
8. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 7, caracterizada por, durante a extrusão 2 da massa fundida, se utilizar como polímero a hidroxipropilcelulose (HPC) ou polivinilpirrolidona (PVP), constituindo a fracção de polímero no extrudido pelo menos 50% e encontrando-se a substância activa (I) no extrudido numa concentração de 1 a 20%.
9. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 7 ou 8, caracterizada por se adicionar pelo menos uma substâncias farmaceuticamente adequada numa concentração de 2 a 40% como plast if icante e/ou para baixar a temperatura de fusão da substância activa (I) ·
10. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 9, caracterizada por o aditivo farmaceuticamente adequado ser álcool de açúcar.
11. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 1 ou 2, à base de um sistema de matriz de erosão.
12. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 11, caracterizada por a substância activa (I) se encontrar sob forma amorfa.
13. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 11 ou 12, contendo hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose ou misturas de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose como formador de matriz hidrófilo.
14. Forma de apresentação farmacêutica segundo uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada por a substância activa (I) se encontrar numa concentração entre 1 e 50%.
15. Processo para a preparação de uma forma de apresentação farmacêutica segundo uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada por se preparar por meio de extrusão de massa fundida um extrudido contendo a substância activa 3 (I), o qual é moído, misturado com outros adjuvantes de prensagem e depois é prensado por meio de prensagem directa em comprimidos.
16. Forma de apresentação farmacêutica multiparticulada segundo uma das reivindicações 1 ou 2.
17. Forma de apresentação farmacêutica multiparticulada segundo a reivindicação 16, caracterizada por a substância activa (I) se encontrar sob forma amorfa.
18. Forma de apresentação farmacêutica multiparticulada segundo uma das reivindicações 16 ou 17, contendo hidroxipropilcelulose como formador hidrófilo da matriz.
19. Forma de apresentação farmacêutica multiparticulada segundo a reivindicação 18, caracterizada por a hidroxipropilcelulose utilizada como formador da matriz hidrófilo se encontrar numa concentração entre 10 e 99%.
20. Forma de apresentação farmacêutica multiparticulada segundo uma das reivindicações 16 a 19, caracterizada por a substância activa (I) se encontrar numa concentração entre 1 e 30%.
21. Forma de apresentação farmacêutica multiparticulada segundo uma das reivindicações 16 a 20, caracterizada por o diâmetro das partículas se situar entre 0,5 e 3,0 mm.
22. Forma de apresentação farmacêutica multiparticulada segundo a reivindicação 21, caracterizada por o diâmetro das partículas se situar entre 1,0 e 2,5 mm.
23. Forma de apresentação farmacêutica contendo formas de apresentação farmacêuticas multiparticuladas segundo uma das reivindicações 16 a 22. 4
24. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 23 sob forma de uma cápsula, uma saqueta ou um comprimido.
25. Processo para a preparação de uma forma de apresentação farmacêutica multiparticulada, tal como definido numa das reivindicações 16 a 22, caracterizado por se preparar por meio de extrusão da massa fundida uma fita extrudida contendo a substância activa (I), que é cortada.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por se arredondarem os objectos moldados obtidos após o corte da fita extrudida.
27. Processo de acordo com uma das reivindicações 25 ou 26, caracterizado por os objectos moldados obtidos serem revestidos por película.
28. Forma de apresentação farmacêutica segundo uma das reivindicações 1 ou 2, à base de um sistema de libertação osmótico.
29. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 28, caracterizada por a substância activa (I) se encontrar sob forma amorfa.
30. Forma de apresentação farmacêutica segundo uma das reivindicações 28 ou 29, que consiste num sistema osmótico de uma câmara compreendendo um núcleo, contendo • 2 a 30% de substância activa (I), • 20 a 50% de goma de xantano, • 10 a 30% de um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, bem como um revestimento que consiste num material permeável à água, impermeável aos componentes do núcleo, com pelo menos uma abertura. 5
31. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 30, que contém, adicionalmente no núcleo, cloreto de sódio como aditivo osmoticamente activo.
32. Forma de apresentação farmacêutica segundo uma das reivindicações 30 a 31, caracterizada por o revestimento consistir em acetato de celulose ou uma mistura de acetato de celulose e polietilenoglicol.
33. Processo para a preparação de um sistema osmótico de uma câmara, tal como definido numa das reivindicações 30 a 32, caracterizado por se misturarem os componentes do núcleo, por se granular e prensar, por se revestir o núcleo obtido e se abrir depois no revestimento uma ou mais aberturas.
34. Forma de apresentação farmacêutica segundo uma das reivindicações 28 ou 29, que consiste num sistema osmótico de duas câmaras compreendendo um núcleo, com uma camada de substância activa contendo • 1 a 40% de substância activa (I), • 50 a 95% de um ou vários aditivos osmoticamente activos, e uma camada osmótica contendo • 40 a 90% de um ou vários polímeros osmoticamente activos • 10 a 40% de um aditivo osmoticamente activo, bem como um revestimento que consiste num material permeável à água, impermeável aos componentes do núcleo, com pelo menos uma abertura.
35. Forma de apresentação farmacêutica segundo a reivindicação 34 que contém no núcleo na camada de substância activa óxido de polietileno com uma viscosidade de 40 a 100 mPa · s (solução aquosa a O o f 25 °C) como polímero osmoticamente activo e no núcleo da camada osmótica óxido de polietileno com uma 6 viscosidade de 5000 a 8000 mPa · s (solução aquosa a 1%, 25 °C) como polímero osmoticamente activo.
36. Forma de apresentação farmacêutica segundo uma das reivindicações 34 a 35, caracterizada por o revestimento consistir em acetato de celulose ou uma mistura de acetato de celulose e polietilenoglicol.
37. Processo para a preparação de um sistema osmótico de duas câmaras, tal como definido nas reivindicações 34 a 36, caracterizado por • os componentes da camada de substância activa serem misturados e granulados • os componentes da camada osmótica serem misturados e granulados, • se prensarem numa prensa de comprimidos de camada dupla ambos os granulados em comprimidos de camada dupla, • se revestir o núcleo obtido e • se abrir no revestimento, do lado da substância activa uma ou várias aberturas.
38. Medicamento contendo uma forma de apresentação farmacêutica sólida, para administração oral, com uma libertação modificada da substância activa (I), conforme definida na reivindicação 1.
39. Utilização de uma forma de apresentação farmacêutica sólida, para administração oral, contendo a substância activa (I) com libertação modificada, tal como definida na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento destinado à profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças.
40. Utilização segundo a reivindicação 39 para a preparação de um medicamento para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças tromboembólicas.
41. Utilização segundo a reivindicação 40 para a preparação de um medicamento destinado à profilaxia, profilaxia 7 secundária e/ou tratamento do enfarte do miocárdio, angina de peito, reoclusão e restenose na sequência de angioplastias ou bypass aortocoronário, acidente vascular, ataques isquémicos transitórios, doenças oclusivas das artérias periféricas, embolias pulmonares ou tromboses venosas profundas.
42. Utilização de 5-cloro-JV- ({ (5S) -2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I) para a preparação de uma forma de apresentação farmacêutica tal como definida na reivindicação 1. Lisboa, 21/04/2010
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9910975D0 (en) * 1999-05-13 1999-07-14 Univ Strathclyde Rapid dehydration of proteins
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
GB0116074D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Univ Strathclyde Nanoparticle structures
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
GB0300427D0 (en) * 2003-01-09 2003-02-05 Univ Strathclyde Pharmaceutical composition
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
NZ561375A (en) 2005-06-27 2011-06-30 Biovail Lab Int Srl Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE502006009169D1 (en) 2005-10-04 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Ag NEUE POLYMORPHE FORM VON 5-CHLOR-N-(ä ( 5S )-2-0X0-3-Ä4-( 3-OXO-4-MORPHOLINYL)-PHENYLÜ-1,3-OXAZOLIDIN-5-YLü -METHYL)-2-THIOPHENCARBOXAMID
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US20100210732A1 (en) * 2005-11-02 2010-08-19 Najib Babul Methods of Preventing the Serotonin Syndrome and Compositions for Use Therefor
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
CN101420937B (zh) * 2006-04-12 2011-06-22 日本曹达株式会社 缓释性片剂的制造方法
EP2032124A1 (en) * 2006-06-27 2009-03-11 Biovail Laboratories International Srl Multiparticulate osmotic delivery system
EP2049087A2 (en) * 2006-07-21 2009-04-22 LAB International SRL Hydrophilic abuse deterrent delivery system
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
MX2009002669A (es) * 2006-09-12 2009-03-24 Glaxo Group Ltd Composicion farmaceutica que comprende una pluralidad de mini-comprimidos que comprenden un inhibidor del factor xa.
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US20110045028A1 (en) * 2006-11-30 2011-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
GB0707938D0 (en) * 2007-04-25 2007-05-30 Univ Strathclyde Precipitation stabilising compositions
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CN101821260B (zh) * 2007-08-14 2013-07-31 康塞特医药品有限公司 取代的噁唑烷酮衍生物
GB0724498D0 (en) * 2007-12-15 2008-01-30 Univ Strathclyde Slow release compositions
CA2729979A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20110189279A1 (en) * 2008-08-11 2011-08-04 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102008059206A1 (de) * 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
US7816355B1 (en) * 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2266541A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
DK2442799T3 (da) * 2009-06-18 2017-01-02 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Fast farmaceutisk sammensætning omfattende rivaroxaban
EP2485715A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
PT2554168T (pt) 2010-03-29 2018-02-28 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação controlada
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
MX2014013320A (es) 2012-05-07 2015-08-10 Bayer Pharma AG Procedimiento de fabricacion de una forma de dosificacion farmaceutica que comprende nifedipina y candesartan cilexetilo.
UY34856A (es) * 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
GB2504076A (en) 2012-07-16 2014-01-22 Nicoventures Holdings Ltd Electronic smoking device
CN103550166A (zh) * 2013-10-31 2014-02-05 江苏阿尔法药业有限公司 一种利伐沙班口服微球制剂
CN103705520A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 华润赛科药业有限责任公司 一种利伐沙班固体组合物的制备方法
WO2015124995A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
CN104887633B (zh) * 2014-03-04 2019-01-29 山东新时代药业有限公司 一种利伐沙班片剂及其制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
KR101535586B1 (ko) * 2014-08-01 2015-07-09 에스케이케미칼주식회사 무정형 또는 열역학적 준 안정형 리바록사반을 포함하는 약학 제제
WO2016144071A2 (ko) * 2015-03-06 2016-09-15 에스케이케미칼 주식회사 리바록사반을 포함하는 약학제제
US9989579B2 (en) * 2016-06-20 2018-06-05 Eaton Intelligent Power Limited Monitoring systems and methods for detecting thermal-mechanical strain fatigue in an electrical fuse
JP6744571B2 (ja) * 2016-06-22 2020-08-19 富士ゼロックス株式会社 情報処理装置およびプログラム
BR112019000187A2 (pt) * 2016-07-05 2019-04-24 Alphamed Formulations Pvt Ltd composição sólida contendo anticoagulante oral
GB201801655D0 (en) * 2018-02-01 2018-03-21 British American Tobacco Investments Ltd Pouches containing an aerosolisable material, a container and aerosol generating device for use therewith
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CA3107174A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release
MA53368A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Bayer Ag Formes galéniques pharmaceutiques à libération modifiée à administrer par voie orale
JP7305527B2 (ja) * 2018-11-30 2023-07-10 大原薬品工業株式会社 リバーロキサバンと嬌味剤を含有する固形製剤
EP4208462A1 (en) * 2020-09-05 2023-07-12 Inventia Healthcare Limited Rivaroxaban compositions
GR1010231B (el) 2021-03-24 2022-05-10 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) * 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) * 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) * 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) * 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
DE3033919A1 (de) * 1980-09-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung
HU190072B (en) * 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4977173A (en) * 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US6764697B1 (en) * 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
US5349045A (en) * 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
KR100441334B1 (ko) * 1995-02-03 2004-10-20 파마시아 앤드 업존 캄파니 헤테로-방향족고리치환된페닐옥사졸리딘온항균제
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
JPH1067657A (ja) * 1996-06-18 1998-03-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd マルチプルユニット型持続性製剤
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
EP0947196B1 (en) * 1997-03-14 2009-06-17 Toray Industries, Inc. Sustained-release prostaglandin i derivative preparation
US5935724A (en) * 1997-04-04 1999-08-10 Wilson Greatbatch Ltd. Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions
US6218413B1 (en) * 1997-05-30 2001-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
CA2294293A1 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
GB9715894D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
HN1998000115A (es) * 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
DE19747261A1 (de) * 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
CA2303959A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) * 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
US20010029351A1 (en) * 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
ATE222115T1 (de) * 1998-05-18 2002-08-15 Upjohn Co Verbesserung der antibakteriellen wirkung von oxazolidinon durch arginin derivate
DE19842753A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CO5140079A1 (es) * 1998-10-14 2002-03-22 Novartis Ag Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
PE20010851A1 (es) * 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
SK7572002A3 (en) * 1999-12-21 2002-12-03 Upjohn Co Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
KR20020063609A (ko) * 1999-12-28 2002-08-03 아지노모토 가부시키가이샤 아스파탐 유도체 결정
US6514529B2 (en) * 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102005047561A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
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UA88938C2 (ru) 2009-12-10
US20070026065A1 (en) 2007-02-01
PE20081189A1 (es) 2008-10-16
SI1830855T1 (sl) 2010-05-31
AR052843A1 (es) 2007-04-04
CA2591972A1 (en) 2006-07-13
AU2005324132B2 (en) 2011-04-28
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JP5285913B2 (ja) 2013-09-11
RU2007127995A (ru) 2009-01-27
DK1830855T3 (da) 2010-06-07
KR20070094631A (ko) 2007-09-20
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GT200500384A (es) 2006-11-07
AU2005324132A1 (en) 2006-07-13
ATE458486T1 (de) 2010-03-15
TW200637558A (en) 2006-11-01
WO2006072367A1 (de) 2006-07-13
MA29115B1 (fr) 2007-12-03
NZ556015A (en) 2010-07-30
ES2340053T3 (es) 2010-05-28

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