CN101821260B - 取代的噁唑烷酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的噁唑烷酮衍生物及其药学上可接受的盐的新化合物。更具体地说，本发明涉及作为利伐沙班衍生物的新噁唑烷酮化合物。本发明还提供包含本发明的一种或多种化合物和载体的无热原组合物，以及所公开的化合物和组合物在治疗通过施用因子Xa的选择性抑制剂如利伐沙班有益地治疗的疾病和状态的方法中的用途。

Description

取代的噁唑烷酮衍生物
相关申请
本申请要求于2007年8月14日提交的美国临时申请60/964,693的优先权。本文引入上述申请的完整记载作为参考。
发明背景
利伐沙班(Rivaroxaban)，也称为5-氯-N-[2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5(S)-基甲基]噻吩-2-甲酰胺，通过抑制凝血因子Xa的活性形式而发挥作用。
利伐沙班目前处于肺栓塞、中风、血栓栓塞、深静脉血栓形成、血栓形成和急性冠状动脉综合征的临床试验中(http://clinicaltrials.gov/)。
利伐沙班在体内转化为两种主要代谢物，CYP3A4介导的吗啉酮环氧化产物(M1)和氯代噻吩酰胺水解并随后甘氨酸偶联的产物(M4)。没有代谢物是活性的(Weinz，C等人，Drug Metab Rev，2004，36(suppl 1)：98)。
与使用利伐沙班相关的不良反应包括，但不限于，味觉缺乏症(ageusia)(味觉丧失)、瘀斑(ecchymosis)(瘀伤)和头痛(Kubitza，D等人，Cl Pharmacol Therapeutics，2005，78(4)：412-421)。
尽管利伐沙班存在有益活性，但仍然需要用于治疗上述疾病和状态的新化合物。
发明概述
本发明涉及取代噁唑烷酮衍生物及其药学上可接受的盐的新化合物。更具体地说，本发明涉及作为利伐沙班衍生物的新噁唑烷酮化合物。本发明还提供包含一种或多种本发明的化合物和载体的无热原组合物，以及所公开的化合物和组合物在治疗通过施用因子Xa的选择性抑制剂(如利伐沙班)有益地治疗的疾病和状态的方法中的用途。
本发明由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001052936400021
其中：
X1a、X1b、X2a、X2b、X3a、X3b、Y1a和Y1b各独立地选自氢和氘，且至少一个X或一个Y是氘。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐和组合物可用于治疗通过抑制凝血因子Xa的化合物(如利伐沙班)有效治疗的疾病。因此，本发明包括治疗疾病的方法，所述疾病对于抑制凝血因子Xa的化合物如利伐沙班的治疗是敏感的，该方法包括如本文所述的向需要治疗的患者施用有效量的：(i)化合物或其药学上可接受的盐；或(ii)不含热原的组合物(例如，药物组合物)。
对抑制凝血因子Xa的化合物(如利伐沙班)的治疗敏感的疾病和状态包括但不限于肺栓塞、中风、血栓栓塞、深静脉血栓形成、血栓形成、急性冠脉综合征、凝血障碍、微血管病和相关的疾病如血小板减少性紫癜。
本发明的化合物和组合物也可在用于确定溶液中的利伐沙班浓度、检查利伐沙班的代谢和其它分析研究的方法中用作试剂。本文的任何化学式的化合物的其它用途包括它们用作内标以确定利伐沙班在生物基质如血浆中的真实浓度。
发明详述
术语“改善”和“治疗”可互换使用，包括治疗性的治疗和预防性的治疗(减少发生的可能性)。这两个术语意味着降低、抑制、减弱、减少、阻止或者稳定疾病(例如，本文描述的疾病或障碍)的发展或进程，降低疾病的严重程度或改善与疾病有关的症状。
“疾病”是指任何损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的状态或障碍。
可以认识到：根据在合成中所用的化学材料的来源不同，在合成的化合物中出现天然同位素的某些丰度变化。因此，利伐沙班的制备自然地含有少量的氘化的同位素类似物。尽管存在这种变化，自然条件下丰富的稳定氢和碳同位素的浓度与本发明化合物的稳定同位素取代程度相比是小的和无关紧要的。参见，例如，Wada E等人，Seikagaku 1994，66：15；Ganes LZ等人，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998，119：725。在本发明的化合物中，当一个特定位置指定为具有氘时，可以理解：在这个位置上氘的丰度远大于氘的天然丰度(其为0.015％)。指定具有氘的位置通常在所述化合物中指定为氘的各原子上具有至少3340的最小同位素富集因子(50.1％的氘掺入)。
如本文所用，术语“同位素富集因子”意思是指定同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。
在其它实施方式中，本发明的化合物对于指定的氘原子具有至少3500(在各指定的氘原子52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。
在本发明的化合物中，任何没有明确指定为特定同位素的原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置明确指定为“H”或“氢”时，该位置可以理解具有按其天然丰度同位素组成的氢。此外，除非另有说明，当一个位置明确指定为“D”或“氘”时，该位置可以理解为具有按照大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3340倍的丰度(即，至少50.1％的氘掺入)的氘。
术语“同位素类似物”指仅在同位素组成上区别于本发明的特定化合物的物质。
术语“化合物”，当指本发明的化合物时，是指除了可能在分子的组成原子中有同位素变化外具有相同的化学结构的分子的集合。因此，本领域的技术人员会清楚：由含有标明的氘原子的特定化学结构代表的化合物也包含较少量的在该结构中的一个或多个指定的氘位置具有氢原子的同位素类似物。本发明的化合物中这种同位素类似物的相对量取决于许多因素，包括用于制备化合物的氘化试剂的同位素纯度和氘在用于制备化合物的各个合成步骤中的掺入效率。但是，如上文指出，这种同位素类似物的相对量低于化合物的49.9％。如本文所用的术语“化合物”也意图包括其任何盐、溶剂化物或水合物。
在酸和化合物的碱性基团(如氨基官能团)之间或者在碱和化合物的酸性基团(如羧基官能团)之间，形成本发明化合物的盐。根据另一种实施方式，这种化合物是药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指的是在合理的医学判断的范围内适用于与人类和其它哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应等的成分，并与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”指任何在向接受者施用时能够直接或间接地提供本发明的化合物的非毒性盐。“药学上可接受的反离子”是在向接受者施用后从盐释放出来时非毒性的盐的离子部分。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和醋酸，以及相关的无机酸和有机酸。这种药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。在一种实施方式中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的酸加成盐，尤其是那些与有机酸如马来酸形成的酸加成盐。
如本文所用的术语“水合物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水的化合物。
如本文所用的术语“溶剂化物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等的化合物。
本发明的化合物(例如，式I化合物)可能包含不对称碳原子，例如，由于氘取代或其它原因。因此，本发明的化合物可作为单独的对映体或两个对映体的混合物存在。因而，本发明的化合物可能作为外消旋混合物或非外消旋(scalemic)混合物存在，或作为基本上不含另一种可能的立体异构体的单独的各个立体异构体存在。如本文所用的术语“基本上不含其它立体异构体”指存在小于25％的其它立体异构体、优选小于10％的其它立体异构体、更优选小于5％的其它立体异构体和最优选小于2％的其它立体异构体，或少于“X”％的其它立体异构体(其中，X是0至100之间的数字，包括0和100在内)。获得或合成给定化合物的单个对映体的方法是本领域已知的，且可以根据实际情况应用于最终化合物或起始原料或中间体。
除非另有说明，当公开的化合物通过结构命名或描述而不指明其立体化学性质，且具有一个或多个手性中心时，可以理解为这代表化合物的所有可能的立体异构体。
如本文所用，术语“稳定化合物”指具有足以允许其制备的稳定性并在用于本文详述的目的(例如，配制成治疗产品、用于产生治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物，治疗对治疗药物敏感的疾病或状态)的足够长的时间内保持化合物的完整性的化合物。
“D”指氘。“立体异构体”指对映体和非对映体。“叔”、“t”和“t-”各指三级。“US”指美国。
在整个说明书中，变量可以一般地指代(例如，“各个R”)或特定地指代(例如，R1、R2、R3等)。除非另有说明，当变量一般地指代时，它意思是包括该特定变量的所有的特定实施方式。
治疗化合物
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001052936400061
其中：
X1a、X1b、X2a、X2b、X3a、X3b、Y1a和Y1b各独立地选自氢和氘，和至少一个X或一个Y是氘。
式I的其它实施方式包括以下。
a)其中结合共用碳原子的各X和各Y相同的化合物。
b)其中X1a和X1b同时是氘的化合物。
c)其中X2a和X2b同时是氘的化合物。
d)其中X3a和X3b同时是氘的化合物。
e)其中X1a、X1b、X2a和X2b同时是氘，且X3a和X3b同时是氢的化合物。在本实施方式的一方面，各个Y是氢。在另一方面，各个Y是氘。
f)其中X1a、X1b、X2a和X2b同时是氢，且X3a和X3b同时是氘的化合物。在本实施方式的一方面，各个Y是氢。在另一方面，各个Y是氘。
g)其中X1a、X1b、X3a和X3b同时是氘，且X2a和X2b同时是氢的化合物。在本实施方式的一方面，各个Y是氢。在另一方面，各个Y是氘。
h)其中X1a、X1b、X3a和X3b同时是氢，且X2a和X2b同时是氘的化合物。在本实施方式的一方面，各个Y是氢。在另一方面，各个Y是氘。
i)其中X2a、X2b、X3a和X3b同时是氘，且X1a和X1b同时是氢的化合物。在本实施方式的一方面，各个Y是氢。在另一方面，各个Y是氘。
j)其中X2a、X2b、X3a和X3b同时是氢，且X1a和X1b同时是氘的化合物。在本实施方式的一方面，各个Y是氢。在另一方面，各个Y是氘。
k)其中X1a、X1b、X2a、X2b、X3a和X3b同时是氘的化合物。在本实施方式的一方面，各个Y是氢。在另一方面，各个Y是氘。
l)其中Y1a和Y1b同时是氘的化合物。
式I的具体化合物的例子如下面的表1所示。
表1：式I化合物的例子
  化合物   X1a   X1b   X2a  X2b   X3a  X3b   Y1a   Y1b
  100   D   D   D  D   D  D   D   D
  101   D   D   D  D   D  D   H   H
  102   H   H   H  H   H  H   D   D
  103   D   D   D  D   H  H   H   H
  104   D   D   D  D   H  H   D   D
  105   D   D   H  H   D  D   H   H
  106   D   D   H  H   D  D   D   D
  107   H   H   D  D   D  D   H   H
  108   H   H   D  D   D  D   D   D
  109   D   D   H  H   H  H   D   D
  110   H   H   D  D   H  H   D   D
  111   H   H   H  H   D  D   D   D
  112   D   D   H  H   H  H   H   H
  113   H   H   D  D   H  H   H   H
  114   H   H   H  H   D  D   H   H
在另一组实施方式中，任何上文所列的实施方式中任何没有指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
式I的化合物的合成可以很容易通过普通的合成化学工作人员实现。以下文献公开了相关的方法和中间体：例如，PCT公开WO 03/000256和WO 2005/068456A1；EPO公开EP 1479675和Roehrig，S等人，J MedChem 2005，48：5900。
可以利用相应的氘化试剂和任选的其它含同位素的试剂和/或中间体以合成本文所述的化合物，或借助于本领域内已知的向化学结构引入同位素原子的标准方案进行这种方法。某些中间体可以经过或不经纯化(例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、研磨、固相萃取和色谱)使用。
示例性的合成
本发明的化合物可以根据下述的路线制备。
路线1.式I化合物的合成。
Figure GPA00001052936400081
上述路线1显示制备式I化合物的一般途径。市售的吗啉和2，2，3，3，5，5，6，6-d8吗啉可作为试剂11互换使用，以从1-硝基-4-氟苯(10)制备1-硝基-4-吗啉代苯中间体12。全氘代吗啉试剂11产生其中X1a、X1b、X2a、X2b、X3a和X3b同时是氘的式I化合物。可选择地，2，2，6，6-d4-吗啉或3，3，5，5-d4-吗啉可用作试剂11。
路线2.2，2，6，6-d 4 -吗啉的合成。
Figure GPA00001052936400091
路线2显示制备2，2，6，6-d4-吗啉11-(2，2，6，6，-d4)的途径。根据Cam，PL等人，Chemica Scripta 1971，1：65-68所述的方法，在重水中用氢氧化钠对市售的二甘醇酸(19)进行处理产生二甘醇酸盐(diglycolate)20。在加热下与市售的氯化铵-d4缩合产生d5-二甘醇二酰亚胺(diglycolimide)21。用原位产生的乙硼烷对二酰亚胺21进行还原产生11-(2，2，6，6，-d4)。2，2，6，6-d4-吗啉在路线1中作为试剂11提供X1a、X1b、X2a和X2b同时是氘，且X3a和X3b同时是氢的式I化合物。
路线3A.3，3，5，5-d 4 -吗啉的合成。
路线3显示制备3，3，5，5-d4-吗啉11-(3，3，5，5-d4)的途径。利用Cam，PL等人，Chemica Scripta 1971，1：65-68所述的方法，在重水(D2O)中用氢氧化钠处理市售的亚氨基二乙酸二钠(22)，接着用干燥甲醇和亚硫酰氯处理，产生四氘代的二甲酯23。随后用氢化铝锂对二酯进行还原产生d4-二乙醇胺24。最后的步骤包括酸催化的热环化，以产生3，3，5，5-d4-吗啉11-(3，3，5，5-d4)。3，3，5，5-d4-吗啉在路线1中用作试剂11产生其中X1a、X1b、X2a和X2b同时是氢，且X3a和X3b同时是氘的式I化合物。
路线3B.3，3，5，5-d 4 -吗啉的替代合成
Figure GPA00001052936400101
路线3B描述了3，3，5，5-d4-吗啉的替代合成途径。因此，使用甲醇中的亚硫酰氯将二甘醇酸40转化为相应的二酯41。二酯41的LAD还原提供了氘化的2，2′-氧联二乙醇42，其在常规条件下使用甲苯磺酰氯和吡啶转化为相应的二甲苯磺酸酯(ditosylate)43。用苄胺处理二甲苯磺酸酯43提供N-苄基-吗啉44，其在氢解条件下去保护以提供所需的3，3，5，5-d4-吗啉11-(3，3，5，5-d4)。
通过使用如下面的路线所示的制备中间体13的氘代形式的替代途径合成其它的式I化合物。这些中间体可用于路线1中给出的后续步骤。
路线4.4-(4-硝基苯基)-6，6-d 2 -吗啉-3-酮的合成。
Figure GPA00001052936400111
上述路线4显示得到4-(4-硝基苯基)-6，6-d2-吗啉-3-酮(13)的途径。根据Maruyama，T等人，Bioorg Med Chem 2002，10：975-988所述的方法，在氢化钠的存在下，用1，1-d2-2-氯乙醇25(使用McManus，S P等人，J OrgChem 1993，58：6466-6469所述的方案制备)处理市售的氯乙酸甲酯(24)，产生了二氘代甲酯26。甲酯26经皂化作用，产生的酸暴露于草酰氯，产生了相应的酰基氯27。用酰基氯27使市售的4-硝基苯胺(28)酰化，接着使用Mederski，WWKR等人，Bioorg Med Chem Lett 2004，14：5817-5822所述的方法用碳酸钾处理时对吗啉酮13-(6，6-d2)进行环化。4-(4-硝基苯基)-6，6-d2-吗啉-3-酮在路线1中用作试剂13的使用产生其中X1a、X1b、X3a和X3b同时是氢，且X2a和X2b同时是氘的式I化合物。
路线5.4-(4-硝基苯基)-2，2-d 2 -吗啉-3-酮的合成。
Figure GPA00001052936400112
路线5显示用于制造4-(4-硝基苯基)-2，2-d2-吗啉-3-酮13-(2，2-d2)的途径。使用Baldwin，JE等人，J Am Chem Soc 1992，114：9401-9408所述的方案，用亚硫酰氯和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)处理市售的d4-乙酸(29)，接着用甲醇稀释，产生氯乙酸甲酯-2，2-d230。根据Maruyama，T等人，BioorgMed Chem 2002，10：975-988所述的方法，在氢化钠的存在下，用2-氯乙醇处理二氘-氯乙酸酯30，产生二氘代的甲酯31。甲酯31用氘氧化钠(sodium deuteroxide)溶液皂化，并将产生的酸暴露于草酰氯，产生相应的酰基氯32。用2，2-d2-(2-氯-乙氧基)乙酰氯32使市售的4-硝基苯胺(33)酰化，接着使用Mederski，WWKR等人，Bioorg Med Chem Lett 2004，14：5817-5822所述的方法在用碳酸钾处理时使吗啉酮13-(2，2-d2)环化。4-(4-硝基苯基)-2，2-d2-吗啉-3-酮在路线1中作为试剂13使用产生其中X2a、X2b、X3a和X3b同时是氢，且X1a和X1b同时是氘的式I化合物。
通过使用市售的
Figure GPA00001052936400121
在路线1中作为试剂15合成其中X1a和X1b同时是氘的式I化合物。
上文所示的特定的步骤和化合物不是限制性的。本文的路线中的化学结构描绘了由本文的化学式中的相应位置的化学基团(部分、原子等)定义所相应限定的变量，无论是否由相同的变量名称(即，R1、R2、R3等)加以识别。化合物结构中的化学基团用于另一种化合物合成的合适性属于本领域普通技术人员的知识范围之内。另外的合成式I化合物及其合成前体(包括那些在本文的路线中没有明确显示出来的途径中的)的方法属于本领域的普通化学人员的技能范围之内。优化反应条件及，如有需要，最小化竞争副产物的方法是本领域已知的。除了本文引用的合成的参考文献外，反应路线和方案可以由熟练的技术人员通过使用市售的结构检索的数据库软件确定，例如，SciFinder(美国化学学会的CAS部门(CAS division of the American Chemical Society))、STN型
Figure GPA00001052936400123
(美国化学学会的CAS部门)、CrossFire Beilstein(Elsevier MDL)或互联网搜索引擎(如Google
Figure GPA00001052936400125
)或关键字数据库，如美国专利和商标局文本数据库。
本文所述的方法还可以在本文具体描述的步骤之前或之后包括另外的步骤以添加或去除适当的保护基团，以便最终合成本发明的化合物。此外，也可以以交替的次序或顺序进行各种合成步骤以产生所需的化合物。用于合成适用的化合物的合成化学变换和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，且包括以下文献所述的：Larock R，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；Greene TW等人，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley and Sons(1999)；Fieser L等人，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；和Paquette L编著，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
本发明设想的取代基和变量的组合只是那些导致形成稳定化合物的取代基和变量的组合。
组合物
本发明还提供包含有效量的式I(例如，包括本文的任何化学式)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和可以接受的载体的无热原组合物。优选，本发明的组合物制成药用制剂(“药物组合物”)，其中，载体是药学上可接受的载体。从与制剂的其它成分相容及在药学上可接受的载体的情况下以药物中所用的量对于接受者无害的意义上讲，载体是“可以接受的”。
可以用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和溶剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如果需要，可以通过本领域公知的方法提高药物组合物中的本发明化合物的溶解度和生物利用度。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见：“Oral Lipid-Based Formulations：Enhancing the Bioavailability ofPoorly Water-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，”David J.Hauss编著，Informa Healthcare，2007；和“Role of Lipid Excipientsin Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery：Basic Principles andBiological Examples，”Kishor M.Wasan编著，Wiley-Interscience，2006。
另一种已知的提高生物利用度的方法是使用本发明化合物的无定形形式，任选地与泊洛沙姆(poloxamer)(如LUTROLTM和PLURONICTM(BASF Corporation))或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物一起配制。参见美国专利7,014,866和美国专利公开20060094744和20060079502。
本发明的药物组合物包括那些适于口腔、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)施用的药物组合物。在某些实施方式中，本文化学式的化合物经皮施用(例如，使用经过透皮贴片或离子导入(iontophoretic)技术)。其它制剂可以方便地以单位剂型如片剂、缓释胶囊存在和存在于脂质体中，并可以通过药学领域中熟知的任何方法制备。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(17thed.1985)。
这种制备方法包括使某些成分(如构成一种或多种辅助成分的载体)与待施用的分子结合的步骤。一般地，通过均匀且密切地使活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或两者结合，然后(如有必要)使产品成形制备组合物。
在某些实施方式中，化合物经口施用。适合口服的本发明的组合物可以作为离散单位出现，如各含有预定量的活性成分的胶囊、囊剂(sachets)或片剂；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳剂；油包水型液体乳剂；封装于脂质体中；或作为大丸剂(bolus)，等。软胶囊可以用于包含这种悬浮液，这可能有利地提高化合物的吸收率。
在经口使用的片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适于经口施用的组合物包括含有调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的成分的锭剂(lozenges)和含有惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂(pastilles)。
适于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性灭菌注射液，其可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和导致制剂与预定接收者的血液等渗的溶质；和水性和非水性灭菌悬浮液，其可能包括助悬剂和增稠剂。该制剂可能以单位剂量和多剂量的容器形式存在，例如，密封的安瓿和小瓶，并可以在冷冻干燥(冻干)的条件下保存，只需要在使用前直接加入灭菌液体载体，例如，注射用水。可以从灭菌粉末、颗粒和片剂制备即时的注射溶液和悬浮液。
这种注射液可以是例如，灭菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。可以根据本领域已知的技术，使用适当的分散剂或润湿剂(例如，吐温80)和助悬剂配制这种悬浮液。灭菌的可注射制剂也可以是在非毒性胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或悬浮液，例如，1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂有甘露醇、水、林格氏液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用灭菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，其是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可能包含长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可能以用于直肠给药的栓剂形式施用。通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述非刺激性赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度是液体，因此在直肠中熔化以释放活性成分。这些材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔气溶胶或吸入来施用。根据药物制剂领域公知的技术制备这样的组合物，且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂制成盐水溶液。参见，例如：Rabinowitz JD和Zaffaroni AC，美国专利6,803,031，属于Alexza Molecular DeliveryCorporation。
当需要的治疗包括局部应用容易接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用特别有利。对于皮肤的局部应用，药物组合物应该用含有悬浮或溶解于载体中的活性成分的合适油膏配制。用于本发明化合物局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、凡士林(whitepetroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选择地，药物组合物可以用含有悬浮或溶解于载体中的活性成分的合适洗液或乳膏配制。合适的载体包括但不限于，矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇(octyldodecanol)、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂或合适的灌肠制剂局部应用于下肠道。局部经皮贴片和离子导入的施用也包括在本发明中。
患者治疗药物的应用可能是局部的，以便施用在目标位置。各种技术可用于在感兴趣的位置向患者提供组合物，如注射、使用导管、套管针、抛射体、聚醚凝胶、支架、药物缓释聚合物或提供内部接触的其它装置。
因此，根据又一种实施方式，本发明的化合物可掺入用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、人造血管、支架或导管的组合物。合适的涂层和涂覆的可植入装置的一般制备是本领域已知的，且在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中举例说明。涂层通常是生物相容性的聚合材料，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。涂层可以任选地由合适的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层覆盖，以赋予组合物控释特征。侵入性装置的涂层包括在本文使用的术语药学上可接受的载体、佐剂或溶剂的定义之内。
根据另一种实施方式，本发明提供了涂覆可植入医疗装置的方法，包括将所述装置与上文所述的涂层组合物接触的步骤。装置的涂层发生在植入哺乳动物之前对于本领域的技术人员是显而易见的。
根据另一种实施方式，本发明提供了浸渍可植入药物释放装置的方法，包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入的药物释放装置包括但不限于，可生物降解的聚合物胶囊或弹丸、非降解的扩散性聚合物胶囊和可生物降解的聚合物干胶片。
根据另一种实施方式，本发明提供了涂覆有包含本发明化合物的化合物或组合物的可植入医疗装置，使得所述化合物具有治疗活性。
根据另一种实施方式，本发明提供了浸渍有或含有包含本发明化合物的化合物或组合物的可植入药物释放装置，使得所述化合物从所述装置释放并具有治疗活性。
在器官或组织由于从患者体内移除而可接近的情况下，这样的器官或组织可以浸浴在含有本发明的组合物的介质中，本发明的组合物可以涂布于器官上，或本发明的组合物可以以任何其它方便的方式应用。
在另一种实施方式中，本发明的组合物进一步包含第二治疗药物。第二剂治疗药物可以选自已知在与具有与利伐沙班同样的作用机制的化合物一起施用时具有或显示出有利特性的任何化合物或治疗药物。表明可用于与利伐沙班组合的这种药物包括但不限于WO 2003000256和WO2007039134中所描述的药物。
优选地，第二治疗药物是可用于治疗或预防选自肺栓塞、中风、血栓栓塞、深静脉血栓形成、血栓形成、急性冠脉综合征、心肌梗塞、凝血障碍和微血管病变及相关疾病(如血小板减少性紫癜)的疾病或状态的药物。
在一种实施方式中，第二治疗药物是阿司匹林。
在另一种实施方式中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种上述第二治疗药物的独立剂型，其中，所述化合物和第二治疗药物彼此关联。本文所用的术语“彼此关联”意思是独立的剂型包装在一起或以其它方式彼此结合，以使得所述独立的剂型很明显是意图一起出售并施用的(彼此在24小时之内连续或同时施用)。
在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文所用，术语“有效量”指在以合适的用药方案施用时足以治疗(治疗性地或预防性地)目标疾病的量。例如，有效量足以减轻或改善待治疗疾病的严重程度、持续时间或进展，防止待治疗疾病的发展，导致待治疗疾病的逆转，或增强或改善另一种治疗的预防或治疗效果。
在Freireich等人，(1966)Cancer Chemother.Rep 50：219中描述了动物和人类剂量(mg/平方米体表面积)的相互关系。体表面积可以从患者的身高和体重近似地确定。参见，例如，Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，1970，537。
在一种实施方式中，本发明的化合物的有效量范围可以是每次治疗大约0.025至300mg。在更特定的实施方式中，该范围是每次治疗大约0.25至150mg或0.5至60mg，或者最特别地是每次治疗大约2.5至30mg。治疗通常是每天施用大约1至2次。
本领域的技术人员可以认识到，有效剂量随待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径，患者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂使用、与其它治疗处理共同使用(如使用其它药物)的可能性和治疗医生的判断而改变。例如，选择有效剂量的指导可以参照对于利伐沙班的处方信息确定。
对于包含第二治疗药物的药物组合物，第二治疗药物的有效量是在仅使用该药物的单一治疗方案中正常使用剂量的大约20％至100％。优选地，有效量是正常单一治疗剂量的大约70％至100％。这些第二治疗药物的正常单一治疗剂量是在本领域公知的。例如，参见，Wells等人编著，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon PocketPharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)，本文完整引入其中的各个文献作为参考。
可以预期，上面提到的某些第二治疗药物与本发明的化合物发挥协同作用。当这种情况发生时，允许第二治疗药物和/或本发明的化合物的有效剂量比单一疗法所需的剂量减少。这具有以下优势：使第二治疗药物或本发明化合物的毒副作用最小化、协同增效、提高施用或使用的方便性和/或降低化合物制备或制剂的整体费用。
治疗方法
在另一种实施方式中，本发明提供抑制细胞中的凝血因子Xa的活性的方法，包括将细胞与本文的一种或多种式I化合物接触。
根据另一种实施方式，本发明提供了一种在需要治疗的患者中治疗可有利地由利伐沙班治疗的疾病的方法，包括向所述患者施用有效量的本发明化合物或组合物的步骤。这样的疾病是本领域中众所周知的，且公开于以下专利和申请公开中：WO 2001047919、WO 2003000256、WO2007042146、WO 2007039122，但不限于此。这样的疾病包括但不限于肺栓塞、中风、血栓栓塞、深静脉血栓形成、血栓形成、急性冠脉综合征、凝血障碍和微血管病和相关的疾病如血小板减少性紫癜。
在一种特定的实施方式中，本发明的方法用于在需要治疗的患者中治疗选自肺栓塞、中风、血栓栓塞、深静脉血栓形成、血栓形成、心肌梗塞和急性冠脉综合征的疾病或状态。
本文所述的方法还包括其中患者确定为需要特别表明的治疗的方法。确定需要这种治疗的患者可以在患者或健康护理专业人员的判断之内，且可能是主观的(如意见)或客观的(如可通过检验或诊断方法测量的)。
在另一种实施方式中，任何上述治疗方法包括向所述患者共施用一种或多种第二治疗药物的另外的步骤。第二治疗药物可以从任何已知可用于与利伐沙班共施用的第二治疗药物进行选择。第二治疗药物的选择也取决于待治疗的特定疾病或状态。可以用于本发明的方法的第二治疗药物的例子是上文提出的用于包含本发明的化合物和第二治疗药物的联合组合物中的治疗药物。
尤其是，本发明的联合治疗包括共同施用式I的化合物和阿司匹林用于治疗急性冠脉综合征。
本文所用的术语“共同施用”意思是第二治疗药物可以作为单一剂型(如包含本发明的化合物和上述的第二治疗药物的本发明的组合物)的一部分或者作为独立的多种剂型与本发明的化合物一起施用。可选择地，可以在本发明化合物施用之前、顺序地与本发明化合物一起或在本发明化合物施用之后施用另外的药物。在这种联合治疗中，通过常规方法施用本发明的化合物和第二治疗药物。向患者施用包含本发明的化合物和第二治疗药物的本发明组合物不排除在疗程中的另一时间向所述患者单独施用同样的治疗药物、任何其它第二治疗药物或者任何本发明的化合物。
这些第二治疗药物的有效量是本领域的技术人员众所周知的，且用于给药的指导可以在本文引用的专利和专利申请公开文献中，以及Wells等人编著，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon PocketPharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)和它医学文献中找到。然而，确定第二治疗药物的最佳有效量的范围是在熟练技术人员的能力范围之内。
在向受试者施用第二治疗药物的本发明的一种实施方式中，本发明的化合物的有效量低于其在不施用第二治疗药物的情况中的有效量。在另一种实施方式中，第二治疗药物的有效量低于其在不施用本发明的化合物的情况中的有效量。这样，与任何一种药物的高剂量相关的不需要的副作用可以最小化。其它的潜在优势(包括但不限于给药方案改善和/或药物成本降低)对于本领域的技术人员将是显而易见的。
在更另外的一方面，本发明提供了式I化合物单独或与一种或多种上述第二治疗药物一起在制造用于治疗或预防患者的上述疾病、障碍或症状的药物(或者作为单一组合物，或者作为独立剂型)中的用途。本发明的另一方面是用于治疗或预防本文患者的所述疾病、障碍或症状的式I化合物。
诊断方法和试剂盒
本发明的化合物和组合物也可用作确定溶液或生物样品如血浆中的利伐沙班浓度、检查利伐沙班的代谢和其它分析研究的方法中的试剂。
根据一种实施方式，本发明提供了一种确定溶液或生物样品中的利伐沙班的浓度的方法，包括以下步骤：
a)向溶液或生物样品加入已知浓度的式I化合物；
b)使溶液或生物样本接受区分式I化合物和利伐沙班的测量装置的测量；
c)校准测量装置以使式I化合物的检测量与向生物样本或溶液中加入的式I化合物的已知浓度相关联；和
d)用所述校准的测量装置测量生物样品中的利伐沙班的量；和
e)使用由式I化合物获得的检测量与浓度之间的相关性确定样品溶液中的利伐沙班浓度。
可以区分利伐沙班和相应的式I化合物的测量装置包括任何可以区分仅同位素丰度彼此不同的两种化合物的测量装置。示例性的测量装置包括质谱仪、核磁共振谱仪或红外光谱仪。
在另一种实施方式中，本发明提供了评价式I化合物的代谢稳定性的方法，包括使式I化合物与代谢酶源接触一段时间并比较这段时间之后式I化合物和式I化合物的代谢产物的量的步骤。
在一种相关的实施方式中，本发明提供了在施用式I化合物后评价患者中式I化合物的代谢稳定性的方法。该方法包括以下步骤：在向受试者施用式I化合物后的一段时间从患者获得血清、尿液或粪便样本；并比较血清、尿液或粪便样本中式I化合物和式I化合物的代谢产物的量。
本发明还提供了用于治疗肺栓塞、中风、血栓栓塞、深静脉血栓形成、血栓形成、心肌梗塞和急性冠状动脉综合征的药盒。这些药盒包括：(a)包含式I化合物或其盐的药物组合物，其中，所述药物组合物在容器中；和(b)描述使用药物组合物治疗肺栓塞、中风、血栓栓塞、深静脉血栓形成、血栓形成和急性冠状动脉综合征的方法的说明书。
容器可以是可以容纳所述药物组合物的任何器皿或其它密封的或可密封的装置。其例子包括瓶、安瓿、分割的或多腔支的支架瓶，其中各分隔或腔室包含所述组合物的单一剂量；分割的箔包装，其中各个分隔包含所述组合物的单一剂量；或分配所述组合物的单一剂量的分配器。容器可以是由药学上可接受的材料制成的本领域已知的任何常规形状或形式，例如，纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重复密封的袋(例如，为了将片剂置于另一容器中而容纳“再装填”片剂)，或具有用于根据治疗方案压紧包装的单独剂量的泡罩包装。采用的容器可以取决于涉及的具体剂型，例如，常规的纸板盒一般不会用来保存液体悬浮剂。可以在单一包装中一起使用多个容器以销售单一剂型是可行的。例如，片剂可能包含在瓶子中，瓶子又容纳在盒中。在一种实施方式中，容器是泡罩包装。
本发明的药盒还可能包括施用或量出药物组合物的单位剂量的装置。这种装置可以包括：吸入器(如果所述组合物是可吸入的组合物)、注射器和针头(如果所述组合物是可注射的组合物)、注射器、取样勺、泵或具有或没有体积标记的器皿(如果所述组合物是口服液体组合物)或适于药盒中存在的组合物剂型的任何其它测量或递送装置。
在某些实施方式中，本发明的药盒可以在容器的单独的器皿中包括包含第二治疗药物(如那些上述列出的用于与本发明的化合物共施用的药物中的一种)的药物组合物。
实验
实施例1，3，3，5，5-d 4 -吗啉(11a)的合成。如下面路线6所述制备中间体11a。下面提出合成的细节。
路线6.11a的合成
Figure GPA00001052936400221
Figure GPA00001052936400231
2，2′-氧联二乙酸二甲酯(34)的合成。在氮气气氛下搅拌二甘醇酸19(17.40g，129.76mmol)的100mL无水甲醇溶液，然后冷却至0℃。在10分钟(min)时间内逐滴加入亚硫酰氯(21.72mL，35.51g，2.3当量)。使得产生的混合物升温至室温(rt)，并搅拌过夜。真空除去溶剂，产生的油在高真空下干燥以获得21.1g(100％)结晶白色固体34。
2，2′-氧联双(1，1-d2-乙醇)(35)的合成。在氮气氛中、0℃下，在2小时时间内向LiAlD4(40.0g，0.953mol，2.3当量)(Cambridge Isotope，98原子％D)的无水THF溶液(700mL)中逐滴加入800mL THF中的化合物34(67.2g，0.414mol，1.0当量)。回流条件下搅拌反应混合物2小时，然后冷却至0℃。在搅拌下，向此混合物逐部分地加入40mL水、40mL 15％的氢氧化钠水溶液，然后是40mL水。30分钟后，通过过滤除去固体，并用THF(500mL)清洗。真空浓缩滤液，以产生29.1g(64％)的黄色油35。
2，2′-氧联双(1，1-d2-乙烷-2，1-二基)二(4-甲苯磺酸酯)(36)的合成。在0℃下，在10分钟时间内向化合物35(29.1g，0.264mol)的吡啶溶液(500mL)逐部分加入对甲苯磺酰氯(115.9g，0.608mol，2.3当量)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后倒入600mL的盐水中，并搅拌10分钟。经过滤收集固体，用水冲洗，然后真空干燥以获得96.4g(87％)的白色固体36。
4-苄基-3，3，5，5-d4-吗啉(37)的合成。在氮气氛中，向1.5L无水甲苯中的二磺酸酯36(96.4g，0.230mol)加入苄胺(252mL，246.8g，2.303mmol，10当量)。在回流下搅拌混合物18小时，然后使其冷却至室温。减压除去溶剂，并通过真空蒸馏除去过量的苄胺，以获得32.12g的含有化合物37的母液，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
3，3，5，5-d4-吗啉(11a)的合成-向化合物37(32.12g，从前面的步骤获得)的甲醇溶液(150mL)中加入20％的Pd(OH)2(4g)。在30psi的氢气氛下振摇混合物2天，然后经硅藻土过滤，并用甲醇清洗固体。真空浓缩滤液，然后将产生的油溶解于300mL无水乙醚中，并用44mL的4N HCl处理以形成白色沉淀。倾出乙醚，并用乙醚再次清洗固体。倾出溶剂，并在真空状态下干燥固体，以产生18.54g(64％，2个步骤)的白色固体11a。
实施例2.(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-2，2，5，5，6，6-d 6 -吗啉)苯基) 噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(101)的合成。如上面路线1和下面的路线7所述制备化合物101。下面给出合成的细节。
路线7.101的合成
Figure GPA00001052936400241
4-(4-硝基苯基)吗啉-d8(12a)的合成。在氮气气氛下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯10(13.47g，95.49mmol)的100mL乙腈溶液中加入吗啉-d8 11b(10.0g，105.04mmol，1.1当量)(Cambridge Isotopes，98原子％D)，接着加入三乙胺(14.64mL，10.63g，105.04mmol，1.1当量)。回流下搅拌混合物16小时，然后冷却到室温。然后将混合物倒入400mL水中，并用乙酸乙酯(2x400mL)萃取。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩，然后真空干燥以获得19.1g(92％)的黄色固体12a。
4-(4-硝基苯基)-2，2，5，5，6，6-d6-吗啉-3-酮(13a)的合成。搅拌下，向化合物12a(14.00g，64.74mmol)的500mL二氯甲烷溶液中加入高锰酸钾(30.70g，194.20mmol，3当量)和苄基三乙基氯化铵(44.20g，194.20mmol，3当量)。使反应混合物在回流下搅拌15小时，然后冷却至室温，并用350mL的10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。水层用400mL二氯甲烷萃取，合并的有机层用300mL盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过用二氯甲烷中的甲醇(0-10％梯度)洗脱的硅胶层析纯化获得的黑色油，以产生5.76g(39％)的橙黄色固体13a。含有起始原料和痕量产物的部分(总共～7g)再次经受氧化条件的作用。
4-(4-氨基苯基)-2，2，5，5，6，6-d6-吗啉-3-酮(14a)的合成。氮气氛下，向搅拌的化合物13a(10.41g，45.60mmol)的300mL甲醇溶液中加入2.0g的20％Pd(C)/50％H2O。将该混合物置于1个大气压的氢气中30分钟，然后经硅藻土过滤。用甲醇清洗固体，滤液真空浓缩，然后用甲醇研磨以除去杂质。真空干燥固体，以获得6.60g(73％)的深褐色固体14a。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.13(s，2H)，6.54(d，J＝8.8，1H)，6.95(d，J＝8.8，1H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ114.34，127.11，130.90，148.06，166.48。HPLC(方法：Zorbax 4.6x50mm SB-Aq 3.5μm柱-梯度法：在6.0分钟内，2-98％ACN+0.1％甲酸；0.63mL/min；波长：254nm)：保留时间：2.17min；98.0％纯度。MS(M+H)：199.1。元素分析(C10H6D6N2O2)：计算值：C＝60.59，H＝6.10，N＝14.13。实测值：C＝60.34，H＝6.09，N＝13.97。
(R)-4-(4-(3-氯-2-羟基丙氨基)苯基)-2，2，5，5，6，6-d6-吗啉-3-酮(16a)的合成。向化合物14a(7.00g，35.31mmol)的40mL异丙醇溶液中加入(R)-表氯醇(4.14mL，4.90g，52.96mmol，1.5当量)。在氮气气氛下，回流搅拌混合物16小时。然后真空除去溶剂，黑色固体直接用于下一步骤。
(R)-4-(4-(5-(氯甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-2，2，5，5，6，6-d6-吗啉-3-酮(38a)的合成。将化合物16a(来自上一步骤)的100mL二氯甲烷溶液置于氮气氛下，并在搅拌下加入羰基二咪唑(17.18g，105.93mmol，3当量)。使混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。产生的油经过采用二氯甲烷中的甲醇(0-10％梯度)洗脱的硅胶层析纯化。合并含有38a的组分，并真空浓缩，然后在室温下用甲醇研磨30分钟。倾出甲醇，剩余固体在50℃下真空干燥过夜，以产生3.27g(29％，2个步骤)的米色固体38a。
(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-2，2，5，5，6，6-d6-吗啉代)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(39a)的合成。向化合物38a(3.20g，10.10mmol)的20mL无水DMF溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(3.74g，20.21mmol，2当量)。在120℃、氮气氛下搅拌混合物2小时，然后室温下搅拌过夜(14小时)。然后加热混合物至125℃，并在加入另外的邻苯二甲酰亚胺钾(1.87g，1当量)之前搅拌4小时。在125℃下搅拌再持续2小时，混合物冷却至室温，然后倒入300mL甲醇中。30分钟后，白色沉淀形成。过滤产生的固体，真空干燥以获得2.39g(55％)的米色固体39a。
(S)-4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-2，2，5，5，6，6-d6-吗啉-3-酮(18a)的合成。向化合物39a(2.36g，5.52mmol)的50mL乙醇溶液中加入肼(0.69g，13.81mmol，2.5当量)。回流下搅拌混合物4.5小时，然后允许其冷却至室温。过滤新形成的沉淀，并用乙醇清洗。真空浓缩滤液以获得900mg的白色固体18a，其包含痕量的副产物酞嗪(phthalazine)。该材料无需进一步纯化直接用于下一步骤。
(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-2，2，5，5，6，6-d6-吗啉代)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(101)的合成。在0℃，向5-氯噻吩-2-碳酸(738mg，4.54mmol，1.5当量)的15mL二氯甲烷溶液中逐滴加入亚硫酰氯(540mg，0.33mL，4.54mmol，1.5当量)。加入5滴DMF以催化反应。使用用甲胺猝灭的等份试样定期分析反应混合物。2小时后，加入另外的0.33mL亚硫酰氯，持续搅拌2小时，并加入第三部分的亚硫酰氯(0.38mL)。室温下搅拌混合物1小时，然后真空除去溶剂。将产生的油溶解在10mL二氯甲烷中，并在0℃下将该溶液加入化合物18a(900mg，3.03mmol，1当量)和三乙胺(1.27mL，919mg，9.08mmol，3当量)的15mL二氯甲烷溶液中。使混合物加热到室温过夜(16小时)，然后倒入120mL饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩有机层，然后用甲醇重结晶产生的固体，以产生740mg(56％)的白色固体化合物101。浓缩母液，并用甲醇重结晶，产生130mg(10％)第二批的化合物101。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.60(t，J＝5.6，2H)，3.84(dd，J1＝9.3，J2＝6.4，1H)，4.18(t，J＝9.1，1H)，4.79-4.88(m，1H)，7.19(d，J＝4.1，1H)，7.41(d，J＝8.8，2H)，7.55(d，J＝8.8，2H)，7.69(d，J＝4.1，1H)，8.99(t，J＝5.8，1H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ42.90，48.11，72.02，119.01，126.61，128.88，129.14，133.96，137.15，137.73，139.16，154.80，161.49，166.70。HPLC(方法：20mm C18-RP柱-梯度法：在3.3分钟内，2-95％ACN+0.1％甲酸，保持在95％ACN 1.7分钟；波长：254nm)：保留时间：2.93分钟；98.2％纯度。MS(M+H)：442.2。元素分析(C19H12D6ClN3O5S)：计算值：C＝51.64，H＝4.11，N＝9.51，Cl＝8.02，S＝7.26。实测值：C＝51.74，H＝3.76，N＝9.45，Cl＝8.29，S＝7.35。
实施例3.(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-5，5-d 2 -吗啉代)苯基)噁唑 烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(114)的合成。
Figure GPA00001052936400271
如上面路线7所述制备化合物114，除了使用3，3，5，5-d4-吗啉(11a)取代吗啉-d8(11b)。合成的细节如下所示。
4-(4-硝基苯基)-3，3，5，5-d4-吗啉(12b)的合成。
Figure GPA00001052936400281
在氮气氛中，向搅拌的1-氟-4-硝基苯10(12.16g，86.17mmol，1.1当量)的100mL乙腈溶液中加入化合物11a(10.0g，78.34mmol)，接着加入三乙胺(32.76mL，23.78g，235.01mmol，3.0当量)。回流下搅拌混合物16小时，然后冷却到室温。然后将该混合物倒入400mL水中，并用乙酸乙酯(2x700mL)萃取。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩。产生的油经使用以二氯甲烷中的甲醇(0-10％梯度)洗脱的硅胶层析纯化，以产生14.94g(90％)的黄色固体12b。
4-(4-硝基苯基)-5，5-d2-吗啉-3-酮(13b)的合成。
Figure GPA00001052936400282
向搅拌的化合物12b(16.20g，76.32mmol)的700mL二氯甲烷溶液中加入高锰酸钾(36.18g，228.96mmol，3当量)和苄基三乙基氯化铵(52.15g，228.96mmol，3当量)。使反应混合物在回流下搅拌24小时，再加入36g高锰酸钾。经过另外的24小时后，反应物冷却至室温，并用350mL的10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。用二氯甲烷(2x400mL)萃取该水层，合并的有机层用300mL盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空浓缩。产生的黑色油通过以二氯甲烷中的甲醇(0-10％梯度)洗脱的硅胶层析纯化，以产生4.56g(27％)的橙黄色固体13b。含有起始原料和痕量产物的部分(总计～7g)再次经受上述氧化条件作用。
4-(4-氨基苯基)-5，5-d2-吗啉-3-酮(14b)的合成。
Figure GPA00001052936400291
氮气氛下，向搅拌的化合物13b(4.50g，20.07mmol)的100mL甲醇溶液中加入1.0g的20％Pd(C)/50％H2O。将该混合物置于1个大气压的氢气中2小时，然后经硅藻土过滤。用甲醇清洗固体，并真空浓缩滤液，以获得3.57g(91％)的深褐色固体14b。
(R)-4-(4-(3-氯-2-羟基丙氨基)苯基)-5，5-d6-吗啉-3-酮(16b)的合成。
Figure GPA00001052936400292
向化合物14b(3.41g，17.56mmol)的20mL异丙醇溶液中加入(R)-表氯醇(2.06mL，2.44g，26.33mmol，1.5当量)。在氮气气氛下，回流搅拌混合物16小时。然后真空除去溶剂，黑色固体直接用于下一步骤。
(R)-4-(4-(5-(氯甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-5，5-d6-吗啉-3-酮(38b)的合成。
将化合物16b(来自上一步骤)的50mL二氯甲烷溶液置于氮气氛下，并在搅拌下加入羰基二咪唑(8.56g，52.67mmol，3当量)。使混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。产生的油经用二氯甲烷中的甲醇(0-10％梯度)洗脱的硅胶层析纯化，以获得1.62g(30％，2个步骤)的米色固体38b。
(S)-2-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-5，5-d2-吗啉代)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(39b)的合成。
Figure GPA00001052936400301
向化合物38b(1.60g，5.12mmol)的10mL无水DMF溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(2.81g，15.35mmol，3当量)。在120℃、氮气氛中，搅拌混合物3.5小时，然后冷却到室温。真空除去溶剂，用甲醇研磨剩余的固体、过滤并真空干燥以获得1.22g(56％)的米色固体39b。
(S)-4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-5，5-d6-吗啉-3-酮(18b)的合成。
Figure GPA00001052936400302
向化合物39b(1.57g，3.75mmol)的40mL乙醇溶液中加入肼(0.47g，9.39mmol，2.5当量)。回流下搅拌混合物2小时，然后使其冷却至室温。过滤新形成的沉淀，并用乙醇清洗。真空浓缩滤液，以获得758mg的白色固体18b，其包含痕量的副产物酞嗪。该材料无需进一步纯化直接用于下一步骤。
(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-5，5-d2-吗啉代)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(114)的合成。在0℃下，向5-氯噻吩-2-碳酸(628mg，3.86mmol，1.5当量)的15mL二氯甲烷溶液逐滴加入亚硫酰氯(1.53g，0.94mL，12.88mmol，5当量)。加入5滴DMF以催化反应。使用以甲胺猝灭的等份试样定期分析反应混合物。2小时后，加入另外的2.16mL亚硫酰氯，并继续搅拌2小时。真空除去溶剂，将产生的油溶解在10mL二氯甲烷中，并在0℃下将该溶液加入化合物18b(758mg，2.58mmol，1当量)和三乙胺(1.08mL，782mg，7.73mmol，3当量)的10mL二氯甲烷溶液中。使混合物加热到室温过夜(16小时)，然后倒入120mL饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩有机层，然后用甲醇重结晶产生的固体，以产生215mg(13％)白色固体化合物114。浓缩母液，用甲醇进一步重结晶产生110mg的第二批化合物114，其包含主要杂质。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.60(t，J＝5.4，2H)，3.84(dd，J1＝9.2，J2＝5.8，1H)，3.95(s，2H)，4.15-4.21(m，3H)，4.79-4.88(m，1H)，7.19(d，J＝4.2，1H)，7.40(d，J＝8.3，2H)，7.55(d，J＝8.3，2H)，7.68(d，J＝4.2，1H)，8.97(t，J＝5.8，1H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ42.90，48.11，64.02，68.40，72.00，119.00，126.58，128.84，129.12，133.93，137.14，137.72，139.13，154.77，161.47，166.64。HPLC(方法：Waters Atlantis T32.1x50mm 3μm C18柱-梯度法：在14分钟内，5-95％ACN+0.1％甲酸，保持在95％ACN 4分钟；1.0mL/min；波长：254nm)：保留时间：5.03分钟；99.4％纯度。MS(M+H)：438.0。元素分析(C19H16D2ClN3O5S)：计算值：C＝52.12，H＝4.14，N＝9.60，Cl＝8.10，S＝7.32。实测值：C＝52.02，H＝4.01，N＝9.47，Cl＝7.92，S＝7.10。
实施例4.微粒体中代谢稳定性的评价。在以下参考文献中已描述了先前的某些体外肝代谢研究，本文完整引入其中的每一个作为参考：Obach，RS，Drug Metab Disp，1999，27：1350；Houston，JB等人，Drug MetabRev，1997，29：891；Houston，JB，Biochem Pharmacol，1994，47：1469；Iwatsubo，T等人，Pharmacol Ther，1997，73：147；和Lave，T等人，PharmRes，1997，14：152。
微粒体分析：使用合并的肝微粒体孵育测试式I化合物的代谢稳定性。然后进行全扫描LC-MS分析，以检测主要代谢物。使用HPLC-MS(或MS/MS)检测对暴露于合并的人肝微粒的测试化合物的样品进行分析。为确定代谢稳定性，多反应监测(MRM)用来测量试验化合物的消失。对于代谢物检测，Q1全扫描用作检测主要代谢物的监测扫描。
实验过程：从商业来源(例如，Absorption Systems L.P.(Exton，PA))获得人肝微粒。如下制备孵育混合物：
反应混合物的组成
肝微粒体         1.0mg/mL
NADPH            1mM
磷酸钾，pH 7.4   100mM
氯化镁           10mM
测试化合物       1μM。
测试化合物与肝微粒的孵育：制备缺乏辅因子的反应混合物。在37℃下，在摇动水浴中孵育反应混合物的等分试样(不含辅因子)3分钟。制备另一等分试样反应混合物作为阴性对照。以1μM的终浓度将测试化合物加入反应混合物和阴性对照中。通过加入空有机溶剂(无测试化合物)制备等分试样反应混合物作为空白对照。通过加入辅因子(不向阴性对照中加入)启动反应，然后在37℃下在摇动水浴中孵育。在多个时间点(例如，0、15、30、60和120分钟)一式三份取出等分试样(200μL)，并与800μL的冰冷的50/50乙腈/dH2O混合以终止反应。在不同的反应中，阳性对照(睾酮和心得安)以及利伐沙班各与测试化合物同时运行。
使用LC-MS(或MS/MS)分析所有样品。LC-MRM-MS/MS方法用于代谢稳定性。此外，在空白基质和测试化合物孵育样品上进行Q1全扫描LC-MS方法。Q1扫描用作监测扫描以确定可能代表可能的代谢物的任何样本的独特峰。从Q1扫描可以确定这些潜在的代谢物的质量。
SUPERSOMESTM分析：各种人类细胞色素P450特异性的SUPERSOMESTM均购自Gentest(Woburn，MA，USA)。在37℃，一式三份地孵育在100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中含有25pmoleSUPERSOMESTM、2.0mM NADPH、3.0mM MgCl和1μM测试化合物的1.0mL反应混合物。阳性对照包含1μM利伐沙班而非测试化合物。阴性对照使用购自GenTest(Woburn，MA，USA)的对照昆虫细胞胞液(ControlInsect Cell Cytosol)(缺乏任何人类代谢酶的昆虫细胞微粒体)。在不同时间点(例如，0、2、5、7、12、20和30分钟)从各个样本取出等分试样(50μL)并置于多孔板的孔中，并向各个等分试样加入具有作为内标的3μM氟哌啶醇的50μL冰冷的乙腈以终止反应。
将包含取出的等分试样的板置于-20℃冰箱中15分钟以冷却。冷却后，向板中的所有孔加入100μL去离子水。然后在离心机中以3000rpm的速度旋转板10分钟。然后取出一部分上清液(100μL)，置于新板中，并用质谱进行分析。
实施例6.经口服施用后化合物101在雄性Sprague Dawley大鼠中的 药代动力学评价。使用20％乙醇、60％PEG400、20％异山梨醇二甲基醚(dimethyl isosorbide)制备利伐沙班和化合物101的单独溶液，以提供10mg/mL的浓度。在进一步使用前通过HPLC确认每种溶液的浓度。通过以1.09∶1的比例混合两种溶液制备利伐沙班和化合物101的组合剂，以产生5.45mg/mL利伐沙班和5mg/mL化合物101的终浓度。
用含有利伐沙班剂(5.45mg/kg)和化合物101(5mg/kg)的组合剂通过经口管饲法向2只雄性Sprague Dawley大鼠给药。在口服给药后，在0分钟(给药前)、给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和24小时眼球后收集血液样品(大约0.25mL)。血液样品在冰上储存，并在收集的15分钟内离心以收获血浆。立即倾出血浆，并在-20℃冷冻直至分析。
使用高效液相/质谱(HPLC/MS/MS)方法进行血浆样品的分析。LC系统包括配备有等度泵(isocratic pump)(1100系列)、自动进样器(1100系列)和脱气装置(1100系列)的Agilent(Agilent Technologies Inc.USA)液相色谱仪。使用具有ESI界面的来自AB Inc(Canada)的API3000(三重四极杆)仪进行质谱分析。使用来自ABI Inc的Analyst 1.4软件建立数据采集和控制系统。利伐沙班的数据通过乘以0.91的系数进行校正，以补偿与化合物101相比增加的9％的施用量。
结果如下表所示。
表2.在大鼠中经口共同给药后，化合物101和利伐沙班的计算的药代动力学值
  化合物   AUC∞(ng-h/ml)   Cmax(ng/ml)
  利伐沙班   2926.95   842
  化合物101   3424.33   962
上述数据表明，相比于利伐沙班，化合物101显示AUC超过16％的增加，和Cmax超过14％的增加。
不需要进一步的说明，相信本领域的普通技术人员可以使用上述说明和说明性的实施例制造和利用本发明的化合物，并实施要求保护的方法。应该认识到，前面的讨论和例子只是提出某些优选实施方式的详细描述。对于本领域的普通技术人员显而易见的是：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以做出各种修改和等价替换。本文引入上文讨论或引用的所有专利、期刊文章和其它文件作为参考。

Claims (17)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X1a、X1b、X2a、X2b、X3a和X3b各自是氘；并且Y1a和Y1b各独立地选自氢和氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Y1a和Y1b同时是氘。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，Y1a和Y1b同时是氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自下表所列的任一种化合物：
化合物 X1a X1b X2a X2b X3a X3b Y1a Y1b 100 D D D D D D D D 101 D D D D D D H H
5.如权利要求1或4所述的化合物，其中，任何未指定为氘的原子按其天然同位素丰度存在。
6.包含如权利要求1或4所述的化合物和药学上可接受的载体的无热原药物组合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，进一步包括用于治疗或预防选自中风、血栓栓塞、血栓形成、心肌梗塞、急性冠脉综合征、凝血障碍和微血管病变和血小板减少性紫癜的疾病或状态的第二治疗药物。
8.如权利要求6所述的药物组合物，进一步包括用于治疗或预防选自肺栓塞和深静脉血栓形成的疾病或状态的第二治疗药物。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述第二治疗药物是阿司匹林。
10.如权利要求1或4所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备用于抑制细胞中凝血因子Xa的活性的药物中的用途。
11.如权利要求1或4所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗可由凝血因子Xa抑制剂有益地治疗的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中，所述疾病选自中风、血栓栓塞、血栓形成、心肌梗塞、急性冠脉综合征、凝血障碍、微血管病和血小板减少性紫癜。
13.如权利要求12所述的用途，其中，所述疾病选自中风、血栓栓塞、血栓形成、心肌梗塞和急性冠脉综合征。
14.如权利要求12所述的用途，其中，所述疾病选自肺栓塞和深静脉血栓形成。
15.如权利要求11至14中的任一项所述的用途，其中，所述药物另外包含用于治疗选自中风、血栓栓塞、血栓形成、心肌梗塞、急性冠脉综合征、凝血障碍、微血管病和血小板减少性紫癜的疾病的第二治疗药物。
16.如权利要求11至14中的任一项所述的用途，其中，所述药物另外包含用于治疗选自肺栓塞和深静脉血栓形成的疾病的第二治疗药物。
17.如权利要求15所述的用途，其中，所述疾病是急性冠脉综合征；且所述第二治疗药物是阿司匹林。
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