JP2010536755A - 置換オキサゾリジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年8月14日に出願された米国仮出願第60/964,693号の恩典を主張する。上記出願の全教示が、参照により本明細書に組み入れられる。
5-クロロ-N-[2-オキソ-3-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]チオフェン-2-カルボキサミドとしても公知である、リバロキサバンは、凝固第Xa因子の活性形態の阻害によって作用する。
本発明は、置換オキサゾリジノン誘導体およびその薬学的に許容される塩である新規の化合物に関する。より詳細には、本発明は、リバロキサバンの誘導体である新規のオキサゾリジノン化合物に関する。本発明はまた、1つまたは複数の本発明の化合物および担体を含むパイロジェンフリー組成物、ならびに、リバロキサバンなどの、第Xa因子の選択的阻害剤を投与することによって有利に治療される疾患および状態の治療方法における開示の化合物および組成物の使用を提供する。
(式中:
X1a、X1b、X2a、X2b、X3a、X3b、Y1a、およびY1bの各々は、独立して、水素および重水素より選択され、少なくとも1つのXまたは1つのY変数(variable)が重水素である)
またはその薬学的に許容される塩によって示される。
用語「改善する」および「治療する」は、交換可能に使用され、治療的処置および予防的処置(発症の可能性を低下させること)の両方を含む。両方の用語とも、疾患(例えば、本明細書に記載される疾患または障害)の発症または進行を減少させる、抑制する、弱める、少なくする、阻止する、または安定させること、疾患の重篤度を減らすこと、または、疾患と関連する症状を改善することを意味する。
本発明は、以下の式Iの化合物を提供する:
またはその薬学的に許容される塩、式中:
X1a、X1b、X2a、X2b、X3a、X3b、Y1a、およびY1bの各々は、独立して、水素および重水素より選択され、少なくとも1つのXまたは1つのY変数が重水素である。
a)共通の炭素原子へ結合された各Xおよび各Yが同一である化合物。
b)X1aおよびX1bが同時に重水素である化合物。
c)X2aおよびX2bが同時に重水素である化合物。
d)X3aおよびX3bが同時に重水素である化合物。
e)X1a、X1b、X2aおよびX2bが同時に重水素であり、X3aおよびX3bが同時に水素である化合物。この態様の1局面において、各Y変数は水素である。別の局面において、各Y変数は重水素である。
f)X1a、X1b、X2aおよびX2bが同時に水素であり、X3aおよびX3bが同時に重水素である化合物。この態様の1局面において、各Y変数は水素である。別の局面において、各Y変数は重水素である。
g)X1a、X1b、X3aおよびX3bが同時に重水素であり、X2aおよびX2bが同時に水素である化合物。この態様の1局面において、各Y変数は水素である。別の局面において、各Y変数は重水素である。
h)X1a、X1b、X3aおよびX3bが同時に水素であり、X2aおよびX2bが同時に重水素である化合物。この態様の1局面において、各Y変数は水素である。別の局面において、各Y変数は重水素である。
i)X2a、X2b、X3aおよびX3bが同時に重水素であり、X1aおよびX1bが同時に水素である化合物。この態様の1局面において、各Y変数は水素である。別の局面において、各Y変数は重水素である。
j)X2a、X2b、X3aおよびX3bが同時に水素であり、X1aおよびX1bが同時に重水素である化合物。この態様の1局面において、各Y変数は水素である。別の局面において、各Y変数は重水素である。
k)X1a、X1b、X2a、X2b、X3aおよびX3bが同時に重水素である化合物。この態様の1局面において、各Y変数は水素である。別の局面において、各Y変数は重水素である。
l)Y1aおよびY1bが同時に重水素である化合物。
本発明はまた、有効量の式I(例えば、本明細書中の式のいずれをも含む)の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩;および許容される担体を含む、パイロジェンフリー組成物を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、薬学的用途のために製剤化され(「薬学的組成物」)、ここで、担体は、薬学的に許容される担体である。製剤の他の成分と適合性であり、かつ、薬学的に許容される担体の場合は、医薬中に使用される量でそのレシピエントに有害でないという意味で、担体は「許容」される。
別の態様において、本発明は、細胞と本明細書における式Iの1つまたは複数の化合物とを接触させる工程を含む、細胞中における凝固第Xa因子の活性を阻害する方法を提供する。
本発明の化合物および組成物はまた、溶液または生物学的サンプル、例えば、血漿中のリバロキサバンの濃度の測定、リバロキサバンの代謝の検査、および他の分析研究のための方法における試薬として有用である。
a)溶液または生物学的サンプルへ既知の濃度の式Iの化合物を添加する工程;
b)溶液または生物学的サンプルを、リバロキサバンと式Iの化合物とを識別する測定デバイスへ供する工程;
c)測定デバイスを較正し、式Iの化合物の検出量と生物学的サンプルまたは溶液へ添加した式Iの化合物の既知の濃度とを相関させる工程;ならびに
d)較正された測定デバイスを用いて、生物学的サンプル中のリバロキサバンの量を測定する工程;ならびに
e)式Iの化合物について得られた濃度と検出量との相関を使用して、溶液またはサンプル中のリバロキサバンの濃度を決定する工程。
実施例1.3,3,5,5-d 4 -モルホリン(11a)の合成
中間体11aを、下記のスキーム6に概説するように作製した。合成の詳細を以下に記載する。
無水メタノール100 mL中のジグリコール酸19(17.40 g, 129.76 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで0℃へ冷却した。塩化チオニル(21.72 mL, 35.51 g, 2.3 eq)を、10分(min)にわたって滴下した。得られた混合物を室温(rt)へ加温し、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られたオイルを高真空下で乾燥し、結晶性白色固体として21.1 g(100%)の34が得られた。
窒素雰囲気下、0℃で、無水THF(700 mL)中のLiAlD4(40.0 g, 0.953 mol, 2.3 eq)(Cambridge Isotope, 98原子% D)の溶液へ、THF 800 mL中の34(67.2 g , 0.414 mol, 1.0 eq)を2時間(h)にわたって滴下した。反応混合物を、2時間、還流条件下で撹拌し、次いで、0℃へ冷却した。この混合物へ、撹拌しながら、40 mL水、40 mLの15% NaOH水溶液、次いで40 mLの水を少しずつ添加した。30分後、固体を濾過によって除去し、THF(500 mL)でリンスした。濾液を真空下で濃縮し、黄色オイルとして29.1 g(64%)の35が得られた。
0℃で、ピリジン(500 mL)中の35(29.1 g, 0.264 mol)の溶液へ、10分にわたって、塩化p-トルエンスルホニル(115.9 g, 0.608 mol, 2.3 eq)を少しずつ添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで鹹水600 mL中へ注ぎ、10分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし、次いで真空下で乾燥し、白色固体として96.4 g(87%)の36が得られた。
窒素の雰囲気下で、無水トルエン1.5 L中のビス-スルホネート36(96.4 g, 0.230 mol)へ、ベンジルアミン(252 mL, 246.8 g, 2.303 mmol, 10 eq)を添加した。混合物を18時間還流下で撹拌し、次いでrtへ冷却した。溶媒を減圧下で除去し、過剰のベンジルアミンを真空蒸留によって除去し、37を含有する母液32.12 gが得られ、これを、さらなる精製をせずに次の工程に直接使用した。
メタノール(150 mL)中の37(前の工程から得られた、32.12 g)の溶液へ、20% Pd(OH)2(4 g)を添加した。混合物を、2日間、30 psiの水素の雰囲気下で振盪し、次いで、セライトで濾過し、固体をメタノールでリンスした。濾液を真空下で濃縮し、次いで得られたオイルを無水エーテル300 mLに溶解し、44 mLの4N HClで処理し、白色沈殿物が形成された。エーテルをデカンテーションし、固体をエーテルで再びリンスした。溶媒をデカンテーションし、固体を真空下で乾燥し、白色固体として18.54 g(2工程で64%)の11aが得られた。
化合物101を、上記のスキーム1および下記のスキーム7において概説されるように作製した。合成の詳細は次の通りである。
窒素雰囲気下で、アセトニトリル100 mL中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン10(13.47 g, 95.49 mmol)の撹拌溶液へ、モルホリン-d8 11b(10.0 g, 105.04 mmol, 1.1 eq)(Cambridge Isotope, 98原子% D)、続いてトリエチルアミン(14.64 mL, 10.63 g, 105.04 mmol, 1.1 eq)を添加した。混合物を還流下で16時間撹拌し、次いでrtへ冷却した。次いで、混合物を水400 mLへ注ぎ、酢酸エチル(2 x 400 mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(300 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、次いで真空下で乾燥し、黄色固体として19.1 g(92%)の12aが得られた。
ジクロロメタン500 mL中の12a(14.00 g, 64.74 mmol)の溶液へ、撹拌しながら、過マンガン酸カリウム(30.70 g, 194.20 mmol, 3 eq)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(44.20 g, 194.20 mmol, 3 eq)を添加した。反応混合物を、還流下で15時間撹拌し、次いで、rtへ冷却し、水中10%チオ硫酸ナトリウム350 mLで洗浄した。水層をジクロロメタン400 mLで抽出し、合わせた有機層を鹹水300 mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた暗色オイルを、ジクロロメタン中のメタノール(0〜10%勾配)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色−橙色固体として5.76 g(39%)の13aが得られた。出発材料および微量の生成物(合計約7 g)を含有するフラクションを、酸化条件へ再び供した。
窒素雰囲気下で、メタノール300 mL中の13a(10.41 g , 45.60 mmol)の撹拌溶液へ、2.0 gの20% Pd(C)/50% H2Oを添加した。混合物を30分間1気圧で水素下に置き、次いで、セライトで濾過した。固体をメタノールでリンスし、濾液を真空下で濃縮し、次いでメタノールで粉砕し、不純物を除去した。固体を真空下で乾燥し、暗褐色固体として6.60 g(73%)の14aが得られた。
HPLC(方法:Zorbax 4.6x50 mm SB-Aq 3.5 μmカラム - 勾配法2〜98% ACN + 0.1%ギ酸、6.0分で;0.63 mL/分;波長:254 nm):保持時間:2.17分;98.0%純度。MS (M+H): 199.1。
元素分析
イソプロパノール40 mL中の14a(7.00 g, 35.31 mmol)の溶液へ、(R)-エピクロロヒドリン(4.14 mL, 4.90 g, 52.96 mmol, 1.5 eq)を添加した。混合物を、16時間、還流下で、窒素雰囲気下において撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、暗色固体を次の工程において直接使用した。
ジクロロメタン100 mL中の16a(前の工程より)の溶液を窒素雰囲気下に置き、カルボニルジイミダゾール(17.18 g, 105.93 mmol, 3 eq)を、撹拌しながら添加した。混合物を3時間rtで撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られたオイルを、ジクロロメタン中のメタノール(0〜10%勾配)で溶離されるシリカゲルを使用するクロマトグラフィーによって精製した。38aを含有するフラクションを合わせ、真空下で濃縮し、次いで、rtで30分間、メタノールで粉砕した。メタノールをデカンテーションし、得られた固体を、50℃で一晩、真空下で乾燥し、ベージュ色の固体として3.27 g(2工程で29%)の38aが得られた。
無水DMF 20 mL中の38a(3.20 g, 10.10 mmol)の溶液へ、フタルイミドカリウム(3.74 g, 20.21 mmol, 2 eq)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、120℃で2時間、次いでrtで一晩(14時間)、撹拌した。次いで、混合物を125℃へ加熱し、4時間撹拌し、その後、追加のフタルイミドカリウム(1.87 g, 1 eq)を添加した。撹拌を125℃でさらに2時間継続し、混合物をrtへ冷却し、次いで、メタノール300 mL中へ注いだ。30分後に、白色沈殿物が形成された。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥し、ベージュ色の固体として2.39 g(55%)の39aが得られた。
エタノール50 mL中の39a(2.36 g, 5.52 mmol)の溶液へ、ヒドラジン(0.69 g, 13.81 mmol, 2.5 eq)を添加した。混合物を4.5時間還流下で撹拌し、次いでrtへ冷却した。新たに形成された沈殿物を濾過し、エタノールでリンスした。濾液を真空下で濃縮し、白色固体として900 mgの18aが得られ、これは、微量のフタラジン副生成物を含有した。前記物質を、さらなる精製をせずに、次の工程において直接使用した。
0℃で、ジクロロメタン15 mL中の5-クロロチオフェン-2-炭酸(738 mg, 4.54 mmol, 1.5 eq)の溶液へ、塩化チオニル(540 mg, 0.33 mL, 4.54 mmol, 1.5 eq)を滴下した。5滴のDMFを添加し、反応を触媒した。メチルアミンでクエンチしたアリコートを使用して、反応混合物を周期的に分析した。2時間後、0.33 mLの塩化チオニルをさらに添加し、撹拌を2時間継続し、第3部分の塩化チオニル(0.38 mL)を添加した。混合物をrtで1時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。得られたオイルをジクロロメタン10 mLに溶解し、この溶液を、0℃で、ジクロロメタン15 mL中の18a(900 mg, 3.03 mmol, 1 eq)およびトリエチルアミン(1.27 mL, 919 mg, 9.08 mmol, 3 eq)の溶液へ添加した。混合物をrtで一晩(16時間)加温し、次いで、120 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注ぎ、酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(150 mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、得られた固体をメタノールから再結晶し、白色固体として740 mg(56%)の化合物101が得られた。母液を濃縮し、メタノールからの再結晶によって、101の第2収穫物130 mg(10%)が得られた。
HPLC(方法:20 mm C18-RPカラム - 勾配法2〜95% ACN + 0.1%ギ酸、95% ACNで1.7分保持して3.3分で;波長:254 nm):保持時間:2.93分;98.2%純度。MS (M+H): 442.2。
元素分析
モルホリン-d8(11b)の代わりに3,3,5,5-d4-モルホリン(11a)を使用したことを除いて、上記のスキーム7に概説されるように、化合物114を作製した。合成の詳細は次の通りである。
窒素雰囲気下で、アセトニトリル100 mL中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン10(12.16 g, 86.17 mmol, 1.1 eq)の撹拌溶液へ、11a(10.0 g, 78.34 mmol)続いてトリエチルアミン(32.76 mL, 23.78 g, 235.01 mmol, 3.0 eq)を添加した。混合物を還流下で16時間撹拌し、次いでrtへ冷却した。次いで、混合物を水400 mL中へ注ぎ、酢酸エチル(2 x 700 mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(300 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られたオイルを、ジクロロメタン中のメタノール(0〜10%勾配)で溶離されるシリカゲルを使用するクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として14.94 g(90%)の12bが得られた。
ジクロロメタン700 mL中の12b(16.20 g, 76.32 mmol)の撹拌溶液へ、過マンガン酸カリウム(36.18 g, 228.96 mmol, 3 eq)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(52.15 g, 228.96 mmol, 3 eq)を添加した。反応混合物を還流下で24時間撹拌し、別の36 gの過マンガン酸カリウムを添加した。さらに24時間後、反応物をrtへ冷却し、水中10%チオ硫酸ナトリウム350 mLで洗浄した。水層をジクロロメタン(2 x 400 mL)で抽出し、合わせた有機層を鹹水300 mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた暗色オイルを、ジクロロメタン中のメタノール(0〜10%勾配)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色−橙色固体として4.56 g(27%)の13bが得られた。出発材料および微量の生成物(合計約7 g)を含有するフラクションを、上記に列挙される酸化条件へ再び供した。
イソプロパノール20 mL中の14b(3.41g, 17.56 mmol)の溶液へ、(R)-エピクロロヒドリン(2.06 mL, 2.44 g, 26.33 mmol, 1.5 eq)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下において還流下で16時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、暗色固体を次の工程において直接使用した。
ジクロロメタン50 mL中の16b(前の工程より)の溶液を、窒素雰囲気下に置き、カルボニルジイミダゾール(8.56 g, 52.67 mmol, 3 eq)を、撹拌しながら添加した。混合物をrtで3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られたオイルを、ジクロロメタン中のメタノール(0〜10%勾配)で溶離されるシリカゲルを使用するクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の固体として1.62 g(2工程で30%)の38bが得られた。
無水DMF 10 mL中の38b(1.60 g, 5.12 mmol)の溶液へ、フタルイミドカリウム(2.81 g, 15.35 mmol, 3 eq)を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて120℃で3.5時間撹拌し、次いで、rtへ冷却した。溶媒を真空下で除去し、残りの固体をメタノールで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥し、ベージュ色の固体として1.22 g(56%)の39bが得られた。
エタノール40 mL中の39b(1.57 g, 3.75 mmol)の溶液へ、ヒドラジン(0.47 g, 9.39 mmol, 2.5 eq)を添加した。混合物を還流下で2時間撹拌し、次いでrtへ冷却した。新たに形成された沈殿物を濾過し、エタノールでリンスした。濾液を真空下で濃縮し、白色固体として758 mgの18bが得られ、これは、微量のフタラジン副生成物を含有した。前記物質を、さらなる精製をせずに、次の工程において直接使用した。
0℃で、ジクロロメタン15 mL中の5-クロロチオフェン-2-炭酸(628 mg, 3.86 mmol, 1.5 eq)の溶液へ、塩化チオニル(1.53 g, 0.94 mL, 12.88 mmol, 5 eq)を滴下した。5滴のDMFを添加し、反応を触媒した。メチルアミンでクエンチしたアリコートを使用して、反応混合物を周期的に分析した。2時間後、追加の2.16 mLの塩化チオニルを添加し、撹拌を2時間継続した。溶媒を真空下で除去し、得られたオイルをジクロロメタン10 mLに溶解し、この溶液を、0℃で、ジクロロメタン10 mL中の18b(758 mg, 2.58 mmol, 1 eq)およびトリエチルアミン(1.08 mL, 782 mg, 7.73 mmol, 3 eq)の溶液へ添加した。混合物をrtへ一晩(16時間)加温し、次いで、120 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注ぎ、酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(150 mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、得られた固体をメタノールから再結晶し、白色固体として215 mg(13%)の化合物114が得られた。母液を濃縮し、メタノールからのさらなる再結晶によって、114の第2収穫物110 mgが得られ、これは、主要な不純物を含有した。
HPLC(方法:Waters Atlantis T3 2.1 x 50 mm 3 μm C18カラム -勾配法 14分で5〜95% ACN + 0.1%ギ酸、95% ACNで4分保持;1.0 mL/分;波長:254 nm):保持時間:5.03分;99.4%純度。MS (M+H): 438.0。
元素分析
あるインビトロ肝臓代謝研究が、以下の参考文献において以前記載され、これらの各々は、それらの全体が本明細書に組み入れられる:Obach, RS, Drug Metab Disp, 1999, 27:1350;Houston, JB et al., Drug Metab Rev, 1997, 29:891;Houston, JB, Biochem Pharmacol, 1994, 47:1469;Iwatsubo, T et al., Pharmacol Ther, 1997, 73:147;およびLave, T, et al., Pharm Res, 1997, 14:152。
式Iの化合物の代謝安定性を、プールされた肝臓ミクロソームインキュベーションを使用してテストする。次いで、フルスキャンLC-MS分析を、主要代謝産物を検出するために行う。プールされたヒト肝臓ミクロソームへ曝露された、テスト化合物のサンプルを、HPLC-MS(またはMS/MS)検出を使用して分析する。代謝安定性を測定するために、多重反応モニタリング(MRM)を使用し、テスト化合物の消滅を測定する。代謝産物検出については、Q1フルスキャンを、サーベイスキャンとして使用し、主要代謝産物を検出する。
ヒト肝臓ミクロソームは、商業的供給源(例えば、Absorption Systems L.P. (Exton, PA))から得られる。インキュベーション混合物を以下のように作製する。
反応混合物組成
肝臓ミクロソーム 1.0 mg/mL
NADPH 1 mM
リン酸カリウム,pH 7.4 100 mM
塩化マグネシウム 10 mM
テスト化合物 1μM
補因子を引いた、反応混合物を作製する。反応混合物(補因子無し)のアリコートを、37℃で3分間、振盪水浴中においてインキュベートする。反応混合物の別のアリコートを、ネガティブコントロールとして作製する。テスト化合物を、1μMの最終濃度で、反応混合物およびネガティブコントロールの両方へ添加する。反応混合物のアリコートを、プレーンな有機溶媒(テスト化合物ではない)の添加によって、ブランクコントロールとして作製する。反応を、補因子の添加(ネガティブコントロール中へではない)によって開始し、次いで37℃で振盪水浴中においてインキュベートする。アリコート(200 μL)を、複数の時点(例えば、0、15、30、60、および120分)で、3重で回収し、800 μLの氷冷した50/50 アセトニトリル/dH2Oと合わせ、反応を終了させる。ポジティブコントロールである、テストステロンおよびプロプラノロール、ならびにリバロキサバンを、別の反応において、テスト化合物と同時に各々実行する。
リバロキサバンおよび化合物101の別個の溶液を、20%エタノール、60% PEG400、20%ジメチルイソソルビドを使用して調製し、10 mg/mLの濃度を得た。各溶液の濃度を、さらなる使用の前にHPLCによって確認した。リバロキサバンおよび化合物101の併用用量を、前記2つの溶液を1.09:1の比で混合することによって調製し、リバロキサバン5.45 mg/mLおよび化合物101については5 mg/mLの最終濃度を得た。
Claims (20)
- 共通の炭素原子に結合した各Xおよび各Yが同一である、請求項1記載の化合物。
- X1a、X1b、X2aおよびX2bが同時に重水素であり;並びに
X3aおよびX3bが同時に水素である、請求項1または2記載の化合物。 - X1a、X1b、X2aおよびX2bが同時に水素であり;並びに
X3aおよびX3bが同時に重水素である、請求項1または2記載の化合物。 - X1a、X1b、X3aおよびX3bが同時に水素であり;並びに
X2aおよびX2bが同時に重水素である、請求項1または2記載の化合物。 - X2a、X2b、X3aおよびX3bが同時に水素であり;並びに
X1aおよびX1bが同時に重水素である、請求項1または2記載の化合物。 - X1a、X1b、X2a、X2b、X3aおよびX3bが同時に重水素である、請求項1または2記載の化合物。
- Y1aおよびY1bが同時に重水素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- Y1aおよびY1bが同時に水素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 重水素と指定されていない原子がその天然同位体存在度で存在する、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、パイロジェンフリー組成物。
- 肺動脈塞栓症、脳卒中、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、血栓症、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、凝固障害、微小血管障害および血小板減少性紫斑病より選択される疾患または状態の治療または予防に有用な第2治療剤をさらに含む、請求項12記載の薬学的組成物。
- 第2治療剤がアスピリンである、請求項13記載の薬学的組成物。
- 細胞と請求項1記載の化合物または請求項12記載の組成物とを接触させる工程を含む、細胞中における凝固第Xa因子の活性を阻害する方法。
- その必要がある患者において、凝固第Xa因子の阻害剤によって有利に治療される疾患を治療する方法であって、有効量の請求項1記載の化合物または請求項12記載の組成物を該患者へ投与する工程を含む、前記方法。
- 疾患が、肺動脈塞栓症、脳卒中、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、血栓症、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、凝固障害、微小血管障害および血小板減少性紫斑病より選択される、請求項16記載の方法。
- 疾患が、肺動脈塞栓症、脳卒中、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、血栓症、心筋梗塞および急性冠状動脈症候群より選択される、請求項17記載の方法。
- 肺動脈塞栓症、脳卒中、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、血栓症、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、凝固障害、微小血管障害および血小板減少性紫斑病より選択される疾患の治療に有用な第2治療剤を、その必要がある患者へ同時投与する追加の工程を含む、請求項16〜18のいずれか一項記載の方法。
- 治療される疾患が急性冠状動脈症候群であり、第2治療剤がアスピリンである、請求項19記載の方法。
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