JP7218949B2 - 抗凝固薬の即時放出医薬製剤及びその調製方法 - Google Patents
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Description
ビカグレル化合物またはその薬学的に許容される形態を含む抗凝固薬の即時放出医薬製剤であって、前記の製剤は、錠剤またはカプセルの形態であり、前記ビカグレルまたはその薬学的に許容される形態はD90<50μmである適切な粒子径で提供される、抗凝固薬の即時放出医薬製剤。
a)ビカグレルまたはその薬学的に許容される形態であるビカグレル活性成分、
b)一種または複数種の充填剤、
c)一種または複数種の崩壊剤、
d)一種または複数種の結合剤、
e)一種または複数種の流動助剤・滑剤
が含まれる。
a)前記ビカグレル活性成分は、錠剤またはカプセル充填物の0.5~30重量%を占め、
b)充填剤は、錠剤またはカプセル充填物中に1~95重量%の範囲内で存在し、
c)結合剤は、錠剤またはカプセル充填物中に0~20重量%の範囲内で存在し、
d)崩壊剤は、錠剤またはカプセル充填物中に0~20重量%の範囲内で存在し、
e)流動助剤/滑剤は、錠剤またはカプセル充填物中に0~5重量%の範囲内で存在し、
f)安定化剤は、0~5重量%の範囲内で存在し、
全ての組成の百分率の合計は100%である。
a)D90<50μmである微粉化されたビカグレル活性成分粉末を提供する工程であって、ビカグレル活性粉末とはビカグレルまたはその薬学的に許容される塩の微粉化形態である、工程。
b)ビカグレル活性成分粉末と添加剤とを混合し、薬物含有粒子を作製する工程。
c)薬物含有粒子を充填、打錠またはフィリングの方法により、ビカグレルのカプセルまたは錠剤を得る工程。
b1)ビカグレル活性成分を一種または複数種の充填剤と任意の順序で混合する。他の実施形態において、ビカグレルまたはその薬学的許容される担体を、一種または複数種の充填剤及び任意の一種または複数種の次の化合物と任意の順序で混合し得る:一種または複数種の結合剤、一種または複数種の崩壊剤、一種または複数種の流動助剤・滑剤。前記の混合方法は、当技術分野で慣用の混合装置を使用し、三次元混合機、V型混合機、攪拌混合機、流動混合機が含まれるが、これらに限定されない。
b2)任意で、湿式または乾式の方法によって造粒する。湿式造粒の方法により、b1)の混合後の材料を湿式造粒装置に通し、結合剤をスプレーして結合させ、粒子を形成してから、乾燥させて整粒する;乾式造粒の方法により、b1)の混合後の材料に滑剤を加えて、乾式造粒機でロールプレスして材料ストリップを作製し、これを粉砕、篩分して粒子を得る。前記湿式造粒方法は、高せん断混合造粒、流動床造粒、無孔パン積層造粒等による慣用方法が含まれる。前記乾式造粒とは、予め材料を押さえて、水平または垂直のローラーを通して材料ストリップを作製し、これを粉砕して粒子を形成することを意味する。
b3)任意で、湿式造粒の方法によれば、粒子を乾燥させ、乾燥プロセス中の材料温度を60℃以下に制御する必要がある;前記乾燥プロセスで使用される装置は、ブラスト乾燥オーブン、流動床が含まれるが、これらに限定されない。
b4)工程b1)、b2)またはb3)を経た粒子を、流動助剤・滑剤と混合しおよび/または添加する必要がある崩壊剤、充填剤と混合し、薬物含有粒子を得る。
[本発明1001]
ビカグレル化合物またはその薬学的に許容される形態を含む抗凝固薬の即時放出医薬製剤であって、前記製剤は錠剤またはカプセルの形態であり、前記ビカグレルまたはその薬学的に許容される形態はD90<50μmである適切な粒子径で提供されることを特徴とする、抗凝固薬の即時放出医薬製剤。
[本発明1002]
a)ビカグレルまたはその薬学的に許容される形態であるビカグレル活性成分、
b)一種または複数種の充填剤、
c)一種または複数種の崩壊剤、
d)一種または複数種の結合剤、
e)一種または複数種の流動助剤・滑剤
を含むことを特徴とする、本発明1001の即時放出医薬製剤。
[本発明1003]
以下の成分:
a)錠剤またはカプセル充填物の0.5~30重量%を占める前記ビカグレル活性成分、
b)錠剤またはカプセル充填物中に1~95重量%の範囲内で存在する前記充填剤、
c)錠剤またはカプセル充填物中に0~20重量%の範囲内で存在する前記結合剤、
d)錠剤またはカプセル充填物中に0~20重量%の範囲内で存在する前記崩壊剤、
e)錠剤またはカプセル充填物中に0%~5重量%の範囲内で存在する前記流動助剤・滑剤、
f)0~5重量%の範囲内で存在する前記安定化剤
からなり、
全ての成分の百分率の合計が100%であることを特徴とする、
本発明1002の製剤。
[本発明1004]
前記ビカグレルまたはその薬学的に許容される形態の粒子径が、D90<30μmであることを特徴とする、本発明1001の製剤。
[本発明1005]
前記ビカグレルまたはその薬学的に許容される形態の粒子径が、D90<15μmであることを特徴とする、本発明1004の製剤。
[本発明1006]
a)D90<50μmである微粉化されたビカグレル活性成分粉末を提供する工程であって、前記ビカグレル活性粉末とはビカグレルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または他の担体の微粉化形態である、工程、
b)ビカグレル活性成分粉末と添加剤とを混合し、薬物含有粒子を作製する工程、
c)薬物含有粒子を充填、打錠またはフィリングの方法により、ビカグレルのカプセルまたは錠剤を得る工程
を含むことを特徴とする、抗凝固薬の即時放出医薬製剤の調製方法。
[本発明1007]
前記工程c)において、薬物含有粒子に一種または複数種の安定化剤を加えて、充填、打錠またはフィリングを行い、安定化剤と薬物含有粒子との重量比が0~5:100であることを特徴とする、本発明1006の調製方法。
[本発明1008]
前記安定化剤が、フマル酸、クエン酸、クエン酸、硬化ヒマシ油、硬化大豆油及びベヘン酸グリセリルから選択されることを特徴とする、本発明1007の調製方法。
[本発明1009]
安定化剤と薬物含有粒子との重量比が、0.2~1:100であることを特徴とする、本発明1007の調製方法。
[本発明1010]
前記の工程c)で得られる錠剤に、さらにコーティング工程を行い、ビカグレルのコーティング錠が得られ、前記コーティング成分の中に、ポリエチレングリコール及び滑石粉が含まれないことを特徴とする、本発明1006の調製方法。
本発明の具体的な実施形態は、以下の通りであり、本発明はこれらに限定されるものではなく、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変形を行うことができるが、そのような改善は、本出願に添付された請求項の範囲内に含まれると考えられる。実施例は、本発明の革新を示すための本発明の内容のさらなる説明である。
ビカグレルを粒子径が異なる粉末に粉砕し、薬物含有粒子を調製してカプセルに充填し、USPII法に従って、0.2%SDSを含むpH4.0酢酸塩緩衝液をメディアとして、50rpmで溶出率を測定した。結果を次の表と図1に示す。
健常のビーグル犬8匹、雄、7~8か月齢、体重8~10kgを使用し、クロスオーバー試験設計を使用した。試験の前に12h絶食させ、投与の4h後に食物を提供し、全試験中水を禁止しなかった。7日間ごとに清掃した。投与する時に、水を40ml服用させた。投与する前(0h)及び投与後10min、20min、40min、1.0h、1.5h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12h及び24hの設定時点で、四肢の静脈から静脈血を1ml採取し、関連する基準の操作手順に従って試料を処理し、処理した後で、試験のために-70℃の冷蔵庫に冷凍保存した。LC-MS/MS法により、血漿中のビカグレルの代謝物M9-2、活性代謝物M15-1及びM15-2の濃度を測定した。Phoenix Win Nonlin 6.4ソフトウェアのノンコンパートメント法を使用して、ビーグル犬に投与した後のビカグレルの代謝物M9-2、活性代謝物M15-1及びM15-2の主な薬物動態パラメーターを計算した。結果を次の表に示す(n=8):
*は、粒子径23、49、86μm群に対してP<0.05である。
は、粒子径86μm群に対してP<0.05である。
実施例8で得られた錠剤コアをBG-10型コーティング機でコーティングし、オパドライIIコーティングパウダーを使用し、コーティングパウダー中にはポリエチレングリコール及び滑石粉は含まれない。錠剤コアは600g、送風温度は50℃、コーティング流速は4g/min、送風量は60m3/h、床層温度は35~45℃であった。ビカグレルコーティング錠を得た。
薬物含有粒子を得た後に安定化剤を加えなかったこと以外、実施例7、実施例8によりビカグレル錠を調製した。得られた錠剤をHDPE瓶に密封し、60℃で10日間置いて、関連物質及び溶出度を測定した。
コーティング液に慣用の可塑化剤であるポリエチレングリコール及び粘着防止剤である滑石粉が含まれる以外に、実施例8に従ってビカグレル錠の調製を行い、実施例9中のパラメーターによりコーティングした。
Claims (6)
- a)錠剤またはカプセル充填物の0.5~30重量%の範囲内のビカグレル化合物またはその薬学的に許容される塩、
b)錠剤またはカプセル充填物の1~95重量%の範囲内の、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、α化デンプン、マンニトール、およびソルビトールから選択される1または複数の充填剤、
c)錠剤またはカプセル充填物の0~20重量%の範囲内の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびエチルセルロースから選択される1または複数の結合剤、
d)錠剤またはカプセル充填物の0~20重量%の範囲内の、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポリビニルピロリドンから選択される1または複数の崩壊剤、
e)錠剤またはカプセル充填物の0~5重量%の範囲内の、硬化植物油、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選択される1または複数の流動助剤・滑剤、および
f)フマル酸、クエン酸、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、およびベヘン酸グリセリルから選択される1または複数の安定化剤であって、錠剤またはカプセル充填物に対する重量比が、0.2~5:100である、前記安定化剤、
を含み、
前記ビカグレル化合物またはその薬学的に許容される塩が、適切な粒子径で提供され、前記ビカグレルの粒子の90%(D90)が、<50μmである、錠剤またはカプセルの形態である即時放出医薬製剤。 - 以下の成分:
a)錠剤またはカプセル充填物の0.5~30重量%の範囲内の前記ビカグレル化合物またはその薬学的に許容される塩、
b)錠剤またはカプセル充填物中の1~95重量%の範囲内の前記充填剤、
c)錠剤またはカプセル充填物中の0~20重量%の範囲内の前記結合剤、
d)錠剤またはカプセル充填物中の0~20重量%の範囲内の前記崩壊剤、
e)錠剤またはカプセル充填物中の0~5重量%の範囲内の前記流動助剤・滑剤、
f)錠剤またはカプセル充填物中の0.2~5重量%の範囲内の前記安定化剤
からなり、
全ての成分の百分率の合計が100%であることを特徴とする、
請求項1に記載の製剤。 - 前記D90が、<30μmであることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- 前記D90が、<15μmであることを特徴とする、請求項3に記載の製剤。
- a)前記D90が、<50μmである微粉化されたビカグレル活性成分粉末を提供する工程であって、前記ビカグレル活性粉末とはビカグレルまたはその薬学的に許容される塩である、工程、
b)前記ビカグレル活性成分粉末と、(i)1または複数の充填剤、(ii)1または複数の結合剤、(iii)1または複数の崩壊剤、および(iv)1または複数の流動助剤・滑剤とを混合し、薬物含有粒子を作製する工程、
c)前記薬物含有粒子に1または複数の安定化剤を添加し、次いで、充填、打錠またはフィリングの方法により、ビカグレルのカプセルまたは錠剤を得る工程であって、前記安定化剤の薬物含有粒子に対する重量比が、0.2~5:100である、工程、
を含むことを特徴とする、請求項1記載の即時放出医薬製剤の調製方法。 - 前記の工程c)で得られる錠剤に、さらにコーティング工程を行い、ビカグレルのコーティング錠が得られ、前記コーティング成分の中に、ポリエチレングリコール及び滑石粉が含まれないことを特徴とする、請求項5に記載の調製方法。
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