MX2010014524A - Formulaciones de dosificacion solida de telcagepant potásico. - Google Patents
Formulaciones de dosificacion solida de telcagepant potásico.Info
- Publication number
- MX2010014524A MX2010014524A MX2010014524A MX2010014524A MX2010014524A MX 2010014524 A MX2010014524 A MX 2010014524A MX 2010014524 A MX2010014524 A MX 2010014524A MX 2010014524 A MX2010014524 A MX 2010014524A MX 2010014524 A MX2010014524 A MX 2010014524A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- oxo
- potassium
- dosage
- pharmaceutical formulation
- formulation
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 92
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 78
- YFGDMOOZPZGCFG-LEVQAPRMSA-N potassium;n-[(3r,6s)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide;ethanolate Chemical compound [K+].CC[O-].FC1=CC=CC([C@H]2CN(CC(F)(F)F)C(=O)[C@H](NC(=O)N3CCC(CC3)N3C(NC4=NC=CC=C43)=O)CC2)=C1F YFGDMOOZPZGCFG-LEVQAPRMSA-N 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 32
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 24
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- MYJUJZURQORXNY-UHFFFAOYSA-N [K].N1(CCCCC1)C(=O)N Chemical compound [K].N1(CCCCC1)C(=O)N MYJUJZURQORXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N n-[(3r,6s)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC([C@H]2CN(CC(F)(F)F)C(=O)[C@H](NC(=O)N3CCC(CC3)N3C(NC4=NC=CC=C43)=O)CC2)=C1F CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N 0.000 abstract description 34
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 34
- 229950002563 telcagepant Drugs 0.000 abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 13
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- DYXNKCSVHJFUSS-LEVQAPRMSA-M potassium;1-[1-[[(3r,6s)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]carbamoyl]piperidin-4-yl]imidazo[4,5-b]pyridin-2-olate;ethanol Chemical compound [K+].CCO.C1([C@@H]2CC[C@H](C(N(CC(F)(F)F)C2)=O)NC(=O)N2CCC(CC2)N2C3=CC=CN=C3N=C2[O-])=CC=CC(F)=C1F DYXNKCSVHJFUSS-LEVQAPRMSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PGDIPOWQYRAOSK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)NC2=C1 PGDIPOWQYRAOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPILLHMQNMXXTL-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dimethylaminorex Chemical compound CC1N=C(N)OC1C1=CC=C(C)C=C1 NPILLHMQNMXXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077122 Adenosine A1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 229910021532 Calcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 241001300078 Vitrea Species 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L acamprosate calcium Chemical compound [Ca+2].CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O.CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001157 acamprosate calcium Drugs 0.000 description 1
- 229950005506 acetylmethadol Drugs 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-UHFFFAOYSA-N acetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 229950011546 carabersat Drugs 0.000 description 1
- OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N caramiphen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004160 caramiphen Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950010344 donitriptan Drugs 0.000 description 1
- SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N donitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1OCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1 SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- RCLXAPJEFHPYEG-ZWKOTPCHSA-N n-[(3r,4s)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@@H]1[C@@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RCLXAPJEFHPYEG-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- XLIIRNOPGJTBJD-ROUUACIJSA-N n-[(3s,4s)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-3-chloro-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XLIIRNOPGJTBJD-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003367 nicotinic antagonist Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N olcegepant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CN=CC=1)NC(=O)N1CCC(CC1)N1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229950009080 tonabersat Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Una formulación farmacéutica de dosificación sólida que comprende como un ingrediente activo la sal potásica de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)aze pan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)pipe ridina-1-carboxamida (telcagepant), arginina y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable; la invención también se dirige a una forma amorfa de la sal potásica de telcagepant.
Description
ORMULACIONES DE DOSIFICACIÓN SÓLIDA DE TELCAGEP
POTÁSICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
El campo de la invención es el de las formu acéuticas de dosificación sólida. Más específicamente, el cam ción es la formulación de ingredientes activos en formas de dos a oral.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El CGRP (Péptido Relacionado con el Gen de la Calcito Déptido de 37 aminoácidos que se presenta de manera natural, 5ra por el procesamiento alterno específico del tejido del ARN m ado farmacológicannente en varios tejidos y células, incluyendo a igen cerebral, cardiovascular, endotelial y músculo liso.
El CGRP es un potente neuromodulador que se ha impli tología de trastornos cerebrovasculares tales como la migra a en racimo. En estudios clínicos, se descubrió que aparecían dos de CGRP en la vena yugular durante ataques de migraña (G . , Ann. Neurol., 1990, 28, 183-187) y se demostró que los res de CGRP estaban elevados en los sujetos con migrañ es (Bellamy et al., Headache, 2006, 46, 24-33). Se ha demostrad
0 CGRP induce la cefaleas de tipo migraña (Lassen et al., Cep , 22, 54-61). En ensayos clínicos, se ha demostrado que el anta :GRP BIBN4096BS es eficaz en el tratamiento de ataques agu aña (Olesen et al., New Engl. J. Meó., 2004, 350, 1104-1110) >nir las cefaleas inducidas por la infusión de CGRP en un gr
01 (Petersen et al., Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 77, 202-213).
ino que contienen varios neuropéptidos, incluyendo CG ulación del ganglio trigémino en el gato produjo un aumento s de CGRP, y en seres humanos, la activación del sistema tri jo enrojecimiento facial y un aumento de los niveles de CGRP en lar externa (Goadsby et al., Ann. NeuroL, 1988, 23, 193-196). ra, los efectos vasculares del CGRP pueden atenuarse, prev tirse por medio de un antagonista de CGRP.
Los compuestos antagonistas de CGRP son útiles como cológicos para trastornos en los que está implicado el CGRP e nos y animales, pero particularmente en seres humanos. Ademá eas, estos trastornos incluyen dolor; diabetes mellitus no dependi ina; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad br ; choque; septicemia; síndrome de abstinencia de opiáceos; tole orfina; sofocos en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; p falitis; traumatismo cerebral; isquemia; apoplejía; e e con inhibidores, moduladores o promotores de la función del r RP. Estas enfermedades o afecciones incluyen las mencionadas udes mencionadas y específicamente incluyen migrañas y cefal 0.
El Ejemplo 86 del documento WO ?66, N-[(3RfiS) rofenil)-2MDXo-1
zo[4,5-b]piridin-1 -il)piperidina-1-carboxamida (telcagepant o co
1
n modulador de CGRP particularmente potente. La prepara torio del compuesto 1 se describe en el documento WO ?66,
?
Telcagepant está actualmente en desarrollo clínico iento de la migraña.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a una formulación farmacéu cación sólida que comprende como un ingrediente activo la sal -[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2J2I2-trifluoroeti
,3-dihidro-1
gepant), arginina y un agente tensoactivo farmacéuticamente ac odalidades particulares, el ingrediente activo es el etanolato o h orma amorfa de telcagepant potásico. Cuando el ingrediente acti lato, las composiciones de la invención comprenden la Form a II, o mezclas de las mismas, del etanolato de telcagepant potási
La invención también se dirige a una forma amorfa nove sal potásica de telcagepant, fabricada por el método de precipitaci
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X del et cagepant potásico, Forma I;
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X del et cagepant potásico, Forma II;
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X del hid epant potásico;
La Figura 6 es una curva de DSC modulada de la forma cagepant potásico;
La Figura 7 es un espectro de resonancia magnética ) de polarización cruzada y rotación de ángulo mágico (CPM no 13 del etanolato de telcagepant potásico cristalino (Form jepant;
La Figura 8 es un espectro de resonancia magnética ) de polarización cruzada y rotación de ángulo mágico (CPM La Figura 12 es un espectro Raman de la forma am epant potásico;
La Figura 13 representa el perfil preliminar de conce ática-tiempo medio después de la administración de una sola do 0 mg de etanolato de telcagepant potásico.
La figura 14 describe un procedimiento adecuado para rmulación de dosificación sólida de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se dirige a una formulación farmacéu cación sólida que comprende
(1) A/-[(3 6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2>3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]pirW ridina-1-carboxamida potásica, o el hidrato o etanolato de la m En otras modalidades, la formulación comprende la Form II, o mezclas de las mismas, del etanolato de A/-[(3R,6S) rofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro zo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida potásica.
Como se usa en las composiciones de la invención, la detectarse por sus picos de difracción de rayos X característico scribe en la presente invención, tales como distancias interplanar 4.01 y 3.32 ángstroms.
Como se usa en las composiciones de la invención, la detectarse por sus picos del espectro de NMR de carbono o sólido característicos como se describe en la presente invenció 109.1 ppm, 55.8 ppm y 54.6 ppm.
Como se usa en las composiciones de la invención, la detectarse por sus espectros Raman característicos como se d presente invención, por ejemplo, en picos (cnrf1) de 646.3, 707.4, Como se usa en las composiciones de la invención, el
e detectarse por sus picos de difracción de rayos X característic
escribe en la presente invención, tales como distancias interplana
6, 8.50 y 4.26 ángstrom.
Como se usa en las composiciones de la invención, e
e detectarse por sus picos del espectro de NMR de carbon
do sólido característicos como se describe en la presente invenci
o 126.1 ppm, 54.4 ppm y 36.6 ppm.
!
Como se usa en las composiciones de la invención, e
de detectarse por sus espectros Raman característicos como se
3 presente invención, por ejemplo por picos (cnrf1) de 646.8, 707.
7, 1064.7, 1364.3, 1403.0 ó 1441.0.
En otra modalidad, la formulación comprende una form
A/-[(3 ,6S)-6-(2I3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepa
2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamid^
olato o en forma amorfa. Las formulaciones adecuadas prender de 10 a 800 mgt o de 25 a 750 mg, o de 50 a 700, o de 1 e W-[(3R(6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)aze o-2,3-dihidro-1
ecto al peso equivalente. Las formulaciones específicas ad prenden aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproxima o aproximadamente 300 mg de N-[(3R,6S)-6-(2.3-difluorofenü 2-trifluoroetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-^ eridina-1 -carboxamida.
La formulación puede comprender de aproximadamente rimadamente un 75% en peso de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-trifluoroetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b^ >eridina-1 -carboxamida como ingrediente activo, por ejem ximadamente un 35 a aproximadamente un 55% en peso. Típica posición puede comprender aproximadamente un 50% en p laciones convencionales se gelifica, evitando de esta manera penetre en la formulación e inhibiendo la liberación del ingredient elcagepant. En las formulaciones convencionales, la sal pota ierte en la forma neutra, creando una carcasa relativamente i edor del comprimido. La carcasa evita eficazmente la disolu có.
Como se explicó anteriormente, la invención se d ulaciones de dosificación sólida de telcagepant que comprenden a ienen una biodisponibilidad comparable a la de formulaciones líqu igepant. Se cree que la arginina actúa en la formulación de dosi a como un agente potenciador de la basificación/di acéuticamente aceptable. El agente potenciador icación/disolución potencia la liberación del ingrediente act ictar significativamente en otras propiedades favorables de la form resencia del agente potenciador de la basificación/disolución f o isoeléctrico) de 10.76.
El aminoácido del potenciador de la basificación/disolució prevenir o inhibir la formación de la carcasa insoluble (forma neutr rficie del comprimido durante la disolución en el estómago o e ico simulado. Las formulaciones adecuadas de la invención render una cantidad potenciadora de la basificación/disolución e potenciador de la basificación/disolución (es decir, arginin dades adecuadas al menos un 5.0% del agente potenciado icación/disoluciónt o al menos un 10.0% del agente potenciado cación/disolución. Las cantidades adecuadas del agente potenci sificación/disolución pueden ser hasta el 90.0% del agente pote basificación/disolución (arginina). En otras modalidades, una c uada es hasta el 50.0%, o hasta el 35.0% o hasta el 30.0 laciones farmacéuticas adecuadas pueden com imadamente el 40.0% del agente potenciador
Las formulaciones de la invención también pueden com gente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Como se us nte invención, el término "agente tensoactivo farmacéutic able" o "agente tensoactivo" se usan de forma intercambiabl en a agentes que reducen la tensión superficial del agua por ad interfaz líquido-gas. Los tensoactivos normalmente son com icos que son anfífilos, es decir, moléculas que comprenden tanto obos como grupos hidrófilos. Los agentes tensoactivos gener en estar presentes en una cantidad de hasta aproximadamente en peso de la formulación.
Los agentes tensoactivos adecuados para usar en la p ción pueden clasificarse como agentes tensoactivos aniónicos, activos catiónicos, agentes tensoactivos anfóteros (a nf ipát icos/a ntes tensoactivos no iónicos, farmacéuticamente aceptables.
Los agentes tensoactivos preferidos son agentes tensoac La formulación puede comprender hasta el 50% de polo lgunas modalidades hasta el 10%, en otras modalidades hasta formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden com imadamente el 10.0% de poloxámero, aproximadamente el 7 ámero, aproximadamente el 5.0% o aproximadamente el 2. ámero.
Los agentes tensoactivos aniónicos farmacéutic tables adecuados incluyen, por ejemplo, carboxilatos de valentes, lactilatos de acilo, carboxilatos de éter de alquilo, sarc -acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, glutamatos de nsados de ácido graso-polipéptido, ésteres de ácido sulfúrico, lquilo (incluyendo lauril sulfato sódico (SLS)), sulfatos de lados, sulfonatos unidos a éster (incluyendo docusato sódico inato sódico (DSS)), sulfonatos de olefina alfa y alcoholes et tados.
Otros agentes tensoactivos adecuados para usar junto nte invención incluyen polietilenglicoles en forma de ésteres o ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de genado polietoxilado o ácido graso polietoxilado de aceite de graso polietoxilado de aceite de ricino hidrogenado. Los tens nibles en el mercado que pueden usarse se conocen con los n reíales Cremophor, Myrj, estearato de Polioxil 40, Emerest 267 PEG 3350.
En incluso otras modalidades, la formulación compre egante farmacéuticamente aceptable. Los disgregantes son su idas a comprimidos farmacéuticos que facilitan la rotura o disgr mprimido después de su administración. Los disgregantes ad lmidones (incluyendo almidón de maíz y almidón de patata), sas, alginas, gomas y polímeros reticulados. Los disgr uados incluyen la clase de disgregantes conocidos ientes farmacéuticamente aceptables adicionales incluyend plo, cargas, emolientes, lubricantes, agentes colorantes, age rimiento y ceras.
Las cargas se añaden para proporcionar volumen laciones, para facilitar la manipulación y el procesado. Las céuticamente aceptables adecuadas para usar en la invención i tol, AVICEL, cargas que no son lactosa y otras cargas ccionan con los grupos amina.
Los emolientes mejoran las características de flujo del po ientes adecuados para usar en la invención incluyen dióxido d al y talco. Los emolientes están presentes típicamente en la for cantidad de hasta aproximadamente el 1% en peso. En lidades de la invención, el lubricante está presente en la cant el 0.5% en peso.
Los lubricantes reducen también la fricción interpar guir e identificar las formulaciones durante su fabricación. Los antes útiles de la invención incluyen cualquiera de los co ados por la Food and Drug Administration para uso en formul céuticas.
Los agentes para películas de recubrimiento también se para recubrir la formulación. Los agentes de película de recub uados incluyen OPADRY y OPADRY II (con una mezcla de tes colorantes), que fabrica Colorcon, Inc., Éstas formulacio rimiento se basan en hidroxipropil celulosa, HPMC 2910/hipro alcohol polivinílico.
La invención también se dirige a un método para tratar c omprende administrar a un paciente la formulación de dosificació i invención.
La invención también se dirige al uso de la formulaci ición para tratar enfermedades o trastornos en los que está i ención proporcionan una Cmáx en la sangre de al menos 2.75 modalidades, las formulaciones de dosificación sólidas de la in rcionan una Cmáx en la sangre de al menos 3.0 µ?. En mod ulares, los valores de Cmáx deseables anteriormente mencion iguen para formulaciones que comprenden aproximadamente 280 diente activo de telcagepant, y para formulaciones que com imadamente 300 mg del ingrediente activo de telcagepant.
En una modalidad, las formulaciones de dosificación sól ención consiguen un Tmáx en un punto temporal no mayor ués de la administración. En otra modalidad, las formulació cación sólidas de la invención consiguen una Tmáx en un punto t ayor de 1.25 horas después de la administración. En otra modalid Drmulaciones de dosificación sólidas de la invención consiguen u n punto temporal no mayor de aproximadamente 1.5 horas despu nistración.
En una modalidad, las formulaciones de dosificación sóti ención demuestran una AUCo-4 h en la sangre no mayor de 10.0 µ tras modalidades, las formulaciones de dosificación sólidas ción demuestran una AUCo-4 h en la sangre no mayor de 9.0 µ? h
En una modalidad, las formulaciones de dosificación sól ención demuestran una ALICo-* en la sangre no mayor de 15.5 tras modalidades, las formulaciones de dosificación sólidas ción demuestran una AUC0-oc en la sangre no mayor de 15.0 µ? h
Las formulaciones ejemplares se muestra en el Cuad uación:
CUADRO 1
El peso del núcleo del comprimido se calcula de acuerdo r de conversión de sal, como se conoce por un experto en la téc plo 1.1494 g de sal potásica de telcagepant equivale a 1 g de telc ro).
Definiciones
Como se usan en la presente invención, los t agepant" y "compuesto 1" se usan indistintamente, y se ref puesto W-[(3R,6S)-6-(2>3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil) -(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4)5-b]piridin-1-il)piperidina-1-oxamida:
,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1
iperidina-1-carboxamida (compuesto 1A):
1A
Como se usa en la presente invención, el término "telc ico" se refiere al etanolato de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-
eridina-1-carboxamida potásica (compuesto 1C):
• EtOH
1 B
Como se usa en la presente invención, los t miento", "tratar" y similares se refieren a obtener un efecto farma isiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en térmi nir completa o parcialmente una enfermedad, trastorno o afecci mas de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de cura p aleta para una enfermedad, trastorno o afección y/o los efectos a Liibles a la misma. "Tratamiento" como se usa en la presente in 3 cualquier tratamiento de una enfermedad, trastorno o afecció lífero, particularmente en un ser humano e incluye: (a) prevenir íferos, animales deportivos mamíferos y plagas de ma riblemente, el paciente es un ser humano (hombre o mujer).
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad efi e a la cantidad de telcagepant, o una sal o solvato del mis plo, la cantidad de telcagepant o una sal o solvato del mism do se administra a un mamífero u otro sujeto para tratar una enfer ficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "c éuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfer avedad y la edad, peso, etc. del sujeto a ser tratado.
El término "farmacéuticamente aceptable", cuando se utili ichas frases tales como "excipiente farmacéuticamente ace ente farmacéuticamente aceptable", "vehículo farmacéutic table" y "adyuvante farmacéuticamente aceptable", se refier iente, diluyente, vehículo, adyuvante o material similar que es ú ración de formulaciones farmacéuticas que generalmente son s able" significa que está aprobado por una agencia regulad rno federal o estatal o que aparece en una lista de la Farmacope armacopea internacional generalmente reconocida para uso en a s particularmente, en seres humanos.
"Un excipiente farmacéuticamente aceptable" o un "dil culo" o "adyuvante" farmacéuticamente aceptable, como se us eificación y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más ichos excipientes, diluyentes, vehículos o adyuvantes. Un "exci ente", "vehículo" o "adyuvante" se refiere a una sustancia que s formulación de formulaciones farmacéuticas de dosificación sólid ismo, generalmente tienen poco o ningún valor terapéutico, ición, pueden usarse diversos excipientes, diluyentes, ve ivantes, incluyendo aquellos descritos en Remington: The Scie tice of Pharmacy, 21a Ed., págs. 317-318 (2006). Éstos incluyen, imitan a, agentes tensoactivos, disgregantes, cargas, antioxi dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, conte unidad una cantidad predeterminada de compuestos de la pr ión calculada en una cantidad suficiente para producir el do en asociación con un diluyente, vehículo o exc céuticamente aceptable. Las "formas de dosificación sólidas un iares son comprimidos, cápsulas, pildoras, trociscos, obleas y gr ormulaciones de dosificación sólidas de la invención están dis sarlas por una vía de administración oral.
Como se usa en la presente invención, una "form céutica" pretende incluir una composición adecuada para adminis un sujeto, tal como un mamífero, especialmente un ser huma al una "formulación farmacéutica" es estéril y generalmente está l minantes que son capaces de suscitar una respuesta indeseable jeto (por ejemplo, el compuesto o compuestos en la comp céutica es de grado farmacéutica).
lcagepant potásico. Se ha observado que la Forma II del etano durante la fabricación cuando no se añaden semillas (cristales a I a la solución de telcagepant potásico.
La sal potásica de etanolato de la Forma I presenta pi ión correspondientes a distancias interplanares d de 8.27, 4.01 roms. La sal potásica de etanolato de la Forma I se caracteriza s distancias interplanares d de 16.52, 7.55 y 7.02 ángstrom. ¡ca de etanolato de la Forma I también se caracteriza adicionalme stancias interplanares d de 5.52, 5.08 y 4.63 ángstroms.
La sal potásica de etanolato de la Forma II presenta pi ción característicos correspondientes a distancias interplanare !, 7.80 y 4.92 ángstroms. La sal potásica de etanolato de la For ;teriza adicionalmente por las distancias interplanares d de 4.55, ángstroms. La sal potásica de etanolato de la Forma II tam :teriza adicionalmente por las distancias interplanares d de 3.85, Hidrato
El hidrato de telcagepant potásico, y métodos de sínt ibe en la Solicitud de Patente Internacional WO 2007/120592.
El hidrato de la sal potásica presenta picos de di terísticos correspondientes a distancias interplanares d de 16.96 ángstroms. El hidrato de la sal potásica se caracteriza adicionalm istancias interplanares d de 7.41 , 6.88 y 3.79 ángstroms. El hidra potásica también se caracteriza adicionalmente por las di lanares d de 5.00, 3.41 y 3.06 ángstroms.
El hidrato de la sal potásica se caracteriza por picos del e MR de carbono-13 en estado sólido de 126.1 ppm, 54.4 ppm y 36.
El espectro Raman del hidrato de la sal potásica se car icos (ern-1) de 646.8, 707.0, 753.7, 832.7, 1064.7, 1364.3, .0.
n polímero. Durante el procedimiento de secado por pulveriza ión de alimentación de líquido se atomiza en una pulveriza eñas gotas de tamaño micrométrico y la evaporación del disolven rápidamente después de poner en contacto las gotas con un samiento caliente en una cámara de secado. La formación de pa procede en condiciones de flujo de gas y temperatura controla a evaporación del disolvente orgánico ocasiona la formación có amorfo. Las soluciones orgánicas adecuadas incluyen m na.
Alternativamente, la forma amorfa puede prepararse cal anolato de la sal potásica de telcagepant y haciendo pasar ni SO húmedo sobre el etanolato.
La forma amorfa puede obtenerse mediante un procedimi o de choque, en el que una solución concentrada de telcage to de isopropilo se mezcla rápidamente con un antidisolve rización es químicamente estable a 40°C/75% de humedad nte seis semanas.
La forma amorfa producida por secado por pulverización ño medio de partícula menor de 15 µ?t?, frecuentemente menor d densidad (g/cm3) de 0.20 o menor, frecuentemente de 0.15 o m e de Carr (compresión porcentual) del 35-45%; una propor ner de aproximadamente 1.64; y un área superficial (m2/g) d or, frecuentemente de 2.5 o menor, frecuentemente de 2.0 o meno
El índice de Carr se usa frecuentemente en te acéutica como una indicación de la fluidez de un polvo. Véa on, "Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practic Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form", Boca Press. (2001).
La proporción de Hausner es una medida de la fluide .
-30%; una proporción de Hausner de aproximadamente 1.38 o a superficial (m2/g) de 50-100 m2/g, frecuentemente de 70-90 m2/
La sal potásica amorfa muestra un cambio de ca fica en la curva de flujo de calor reversible con una temperatur medio de 189.00°C, y corresponde a la transición vitrea de ica amorfa.
La forma amorfa de la sal potásica se caracteriza por pi tro de NMR de carbono-13 en estado sólido de 126.0 ppm, 53.7 pm.
El espectro Raman de la sal potásica amorfa se caracte (enrf1) de 646.8, 706.8, 752.3, 832.4, 1063.6, 1365.2 y 1437.6.
Fabricación de las Formulaciones
Las formulaciones de la invención pueden prepararse o de granulación en seco. El procedimiento de fabricac Alternativamente, puede usarse un procedimiento de gran úmedo. Los métodos de granulación en húmedo para p rimidos farmacéuticos son bien conocidos por aquellos experto a. Típicamente, los procedimientos de granulación en húmedo in sos de pesar, mezclar, granular, tamizar la masa húmeda, r en seco, lubricar y comprimir la masa en un comprimido. Los pa a ocurren en una mezcladora tal como una mezcladora de sa, una mezcladora de doble cono o una mezcladora de cinta o adora planetaria o una mezcladora de alta velocidad/alto e te.
Las formulaciones pueden prepararse también p Jimiento de granulación en lecho fluido.
Los procedimientos de granulación en seco, granula do y granulación en lecho fluido se describen en Remington' ce and Practice of Pharmacy", 21a ed. (2006), páginas 896-901. ntes afecciones o enfermedades: cefalea; migraña, cefalea en a de tipo tensión crónica; dolor; dolor crónico; inflamación neurog inflamatorio; dolor neuropático; dolor del ojo; dolor de muelas; di tes mellitus no dependiente de insulina; trastornos vas ación; artritis, hiperreactividad bronquial, asma; choque; sep ome de abstinencia de opiáceos; tolerancia a morfina; sofo res y mujeres; dermatitis alérgica; encefalitis; traumatismo c sia; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades de l ecimientos cutáneo neurogénico, enrojecimiento de la piel y us; enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino i s; y otras afecciones que pueden tratarse o prevenirse por antag s receptores de CGRP. Es de particular importancia el tratamient filáctico de la cefalea, incluyendo migraña y cefalea en racimo.
La dosificación de la sal potásica de telcagepant (o el h lato o la forma amorfa del mismo) administrada dependerá de la hidrato o etanolato del mismo (Forma I o Forma II o mezclas as) o una forma amorfa del mismo) a un paciente en necesi o puede determinarse empíricamente o por patrones reco lmente en las técnicas médicas. Se entenderá que, cuando se adi jemplo a un paciente humano, la dosificación diaria total de los s formulaciones de la presente invención se decidirá dentro del icio médico por el médico tratante.
Las dosificaciones de la invención se describen de conf a cantidad de telcagepant disponible como el ingrediente activo neutra como W-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1-carboxamida. Como se entiende por el experto en la téc ad de ingrediente activo se calcula de conformidad con un fa rsión, calculado basándose en la forma de telcagepant usad lación (el etanolato de la sal potásica, el hidrato de la sal potási De esta manera, una formulación de dosis unitaria de irá 115.2 mg de etanolato (si el telcagepant está en la forma del e sal potásica), 1157 mg de hidrato (si el telcagepant está en la fo to de la sal potásica) o 106.7 mg de la forma amorfa (si el telc en la forma amorfa de la sal potásica).
En el tratamiento, prevención, control, mejora o reduc o de las afecciones que requieren el antagonismo de la activi tor de CGRP a un nivel de dosificación apropiado generalmente ximadamente 0.01 a 500 mg del ingrediente activo de telcagepan eso corporal del paciente por día que puede administrarse en u o en múltiples dosis. Un nivel de dosificación adecuado pued imadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0.0 g por día o de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. El ing de telcagepant (en forma de hidrato, etanolato o forma amorfa ica) puede administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día inado con una cantidad apropiada y conveniente de material v formas de dosificación unitarias generalmente contendrán imadamente 0.005 mg a aproximadamente 1000 mg de telca menté 0.005 mg, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, g, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, g ó 1000 mg, administrados de una vez, dos veces o tres vece ormas de dosificación unitarias preferidas son de 100 a 200 mg o 350 mg.
El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específi diente activo de telcagepant para cualquier paciente particular de iversos factores: el tipo y grado de la respuesta celular a cons dad del agente específico usado; los agentes específicos us , peso corporal, salud general, género y dieta del paciente; el tie nistración, la vía de administración y la velocidad de excrec te; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combin Terapias Combinadas con la Formulación de la Invención
Las formulaciones de la invención pueden usarse junto e antiinflamatorio o analgésico o un agente contra la migraña, ta rgotamina o agonistas de 5-HTi, especialmente un agonista D, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, ele riptán, frovatriptán, donitriptán y rizatriptán; un inhibid xigenasa, tal como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa lo rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib o paracoxib; un flamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supre inas, por ejemplo con un compuesto tal como aspirina, ibup ofeno, fenoprofeno, naproxeno, indometacina, sulindac, mel cam, tenoxicam, lornoxicam, ketorolac, etodolac, ácido mefe meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, dicl ozina, apazona, nimesulida, nabumetona, tenidap, etanercept, t utazonat oxifenbutazona, diflunisal, salsalato, olsalazina o sulfasal agonista del receptor de adenosina A1 ; un bloqueador del c , por ejemplo lamotrigina; un agonista de opiáceos tal como ace ietadilo o acetato de metadilo; un inhibidor de lipoxigenasa, tal c dor de la 5-lipoxigenasa; un antagonista del receptor alfa, por mina; un agonista del receptor alfa; un antagonista del rece oide; un agonista, antagonista o potenciador de mGluR5; un mo ceptor de GABA A, por ejemplo acamprosato cálcico; antagon istas nicotínicos incluyendo nicotina; agonistas o antag arínicos; un inhibidor selectivo de la recaptación de serotoni lo fluoxetina, paroxetina, sertralina, duloxetina, escitalop pram; un antidepresivo tricíclico, por ejemplo amitriptilina, do ptilina, desipramina, trimipramina o imipramina; un antagoni trieno, por ejemplo montelukast o zafirlukast; un inhibidor de o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico.
Además, las formulaciones de la invención pueden usars ol, y similares; un inhibidor de AO, por ejemplo fenelzi eador de los canales de calcio, por ejemplo flunarizina, nim izina, verapamil, nifedipina, proclorperazina o gabapentina; neurol como olanzapina y quetiapina; un anticonvulsivante tal como topir amida, tonabersat, carabersat o divalproex sódico; un antagon tensina II, por ejemplo losartán y candesartán cilexetil; un inhibid a convertidora de angiotensina tal como lisinopril; o toxina botulí
Las formulaciones de la invención pueden usarse junto ciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidró nio o magnesio; un descongestionante tal como fen ropanolamina, pseudoefedrina, oximetázolina, epinefrina, naf etazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo ta na, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfa ico; un agente procinético tal como metoclopramida o domperido Las combinaciones anteriores incluyen formulaciones ción no solamente con otro compuesto activo, sino también con compuestos activos distintos. Igualmente, las formulaciones ción pueden usarse en combinación con otros fármacos que se U evención, tratamiento, control, mejora o reducción del ries edades o afecciones para las que son útiles los compuesto nte invención. Dichos otros fármacos pueden administrarse por a cantidad usada habitualmente para ello, de manera contempor ncialmente con un compuesto de la presente invención.
En dichas combinaciones, la formulación de la p ción y otros agentes activos pueden administrarse por separad nción. Además, la administración de un elemento puede ser an tánea o posterior a la administración del otro agente o agentes a o por una vía de administración diferente.
A menos que se defina de otra manera, todos los t an las publicaciones.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el stancia, característica o elemento descrito posteriormente, ir, aunque no necesariamente, y que la descripción incluye caso l caso o circunstancia ocurre y casos en los que no.
Debe observarse que, como se usa en la presente inve s reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y " en los referentes plurales a menos que el contexto claramente di Se observa adicionalmente que las reivindicaciones pueden red excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta afirmación p como base antecedente para usar dicha terminología exclusiv menté", "únicamente" y similares en relación con la citación ntos reivindicados o el uso de una limitación "negativa".
Antes de que la presente invención se describa adiciona entenderse que esta invención no se limita a las mod EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Forma Amorfa de Telcaqepant Potásico
Una muestra del etanolato de la sal potásica de telcage ió en metanol al 12% en peso. La solución se secó por puiveriza icro, fabricado por Niro A/S, de Dinamarca, en las sig iciones:
Velocidad de gas de procesamiento a 30 kg/h
Velocidad de atomización a 2 kg/h
Velocidad de suministro a 15 ml/min
Temperatura de entrada: 136°C
Temperatura de salida: 65°C.
el 10% tenía un tamaño de partícula menor de 2 m. La densi se midió "suelto" a 0.11 g/cm3 y "vibrado" a 0.18 g/cm3.
La densidad de Carr se midió al 39% y la proporción de e 1.64. El área superficial era de 1.5 m2/g.
Se determinó que el contenido de agua a 25°C/75% de h va era del 18%.
EJEMPLO 2
étodo de Precipitación la Forma Amorfa de Telcaqepant Potá
Una corriente concentrada de sal potásica de telcage ra en acetato de etilo u otro buen disolvente (por ejemplo, TH alo: 40-300 mg/ml. El agua puede añadirse a la solución concen anera que el contenido de agua está entre el 0-2% en peso. a en la formación de partículas tridimensionales que se filtran fác ntes se ponen en contacto y la suspensión de producto result cta en un matraz de recolección. De esta manera el aparato tien con entradas para el lote y el heptano y una salida para la sus oducto. La suspensión se filtra y se lava con heptano. El prod después en un horno de vacío a 40-50°C.
En las Figura 2A (escala de barra 300 pm) y 2B (escala d ) se muestran fotografías de un polvo producido por el proced emplo 2.
El polvo resultante se caracterizó por tener un tamaño m ula de 99 pm. El 95% del polvo tenía un tamaño de partícula m m y un 10% tenía un tamaño de partícula menor de 1 1 pm. La d lvo se midió "suelto" a 0.24 g/cm3 y "vibrado" a 0.33 g/cm3.
La densidad de Carr se midió al 27% y la proporción de e 1.38. El área superficial era de 80.6 m2/g.
Se determinó que el contenido de agua a 25°C/75% de h orfismos. Los patrones de difracción de polvo de rayos X del e sal potásica de Forma y Forma II y del hidrato de la sal potá raron en un sistema de difracción de rayos X Philips Analytica con una consola PW3040/60. Como-fuente se usó una radiació bo de rayos X Cu LEF cerámica PW3373/00. La Figura 3 mu n de difracción de polvo de rayos X del etanolato de la sal pot a I. El etanolato de la sal potásica de Forma I presentó p ción característicos correspondientes a distancias interplanare 4.01 y 3.32 ángstroms. El etanolato de la sal potásica de For terizó adicionalmente por distancias interplanares d de 16.52, 7.5 troms. El etanolato de la sal potásica de Forma I se caracterizó onalmente por las distancias interplanares d de 5.52, 5.08 troms.
La Figura 4 muestra el patrón de difracción de polvo de tanolato de la sal potásica de Forma II. El etanolato de la sal pot ción característicos correspondientes a distancias interplanare , 8.50 y 4.26 ángstroms. El hidrato de la sal potásica se car nalmente por distancias interplanares d de 7.41 , 6.88 y 3.79 áng drato de la sal potásica se caracterizó incluso adicionalmente ncias interplanares d de 5.00, 3.41 y 3.06 ángstroms.
EJEMPLO 4
dios de DSC Modulada de la Forma Amorfa de Telcaqepant P
Los datos de DSC modulada se adquirieron usando ments DSC Q1000. MDSC usa un cambio sinusoidal o modula idad de calentamiento en lugar de una sola velocidad de calent l, como se usa en la DSC tradicional. Esto permite que el flujo de re en componentes reversibles y no reversibles. La transición ví rial amorfo se detecta en la curva de flujo de calor reversible c ama de calentamiento se fijó para calentar la muestra a una velo tamiento de 2°C/min con un periodo de modulación de 60 segund itud de modulación de ± 0.5°C. Cuando se completó el ensayo, los zaron usando el programa de análisis DSC en el software del sistem
La Figura 6 es una curva de DSC modulada de la sal de ía. El cambio de capacidad calorífica observado en la curva de reversible con una temperatura en el punto medio de 1 sponde a la transición vitrea de la sal potásica amorfa.
EJEMPLO 5
spectro NMR de C13 en Estado Sólido de Formas de Telcage
Potásico
Además de los patrones de difracción de polvo de r ritos anteriormente, el etanolato de telcagepant potásico se car n retraso de reciclado de 90 segundos. Se aplicó un ensanchami
ea de 10 Hz al espectro antes de realizar el FT. Los desplaza
ieos se presentan en la escala TMS usando el carbono carb
a (176.03 p.p.m.) como referencia secundaria.
La Forma I se caracteriza por picos del espectro de
no-13 en estado sólido de 109.1 ppm, 55.8 ppm y 54.6 ppm.
CUADRO 2
lazamíento Químico e Intensidad Relativa para la Figura ,
de telcagepant potásico Forma I)
¾ ílñténs¡daa¾¾'
109.1 100
55.8 93
54.6 90
126.4 83
36.3 83
45.0 83
CUADRO 2B
plazamiento Químico e Intensidad Relativa para la Figura de telcagepant potásico)
CUADRO 2C
Desplazamiento Químico e Intensidad Relativa para la Figura
(telcagepant potásico amorfo)
EJEMPLO 6
Espectro Raman de Formas de Telcagepant Potásico
CUADRO 3
cos de Espectro Raman principales de las formas de telcage potásico:
Los espectros se representan en las Figuras 10 (etano epant potásico, Forma I), 1 (hidrato) y 12 (forma amorfa).
EJEMPLO 7
tabilidad Relativa de Etanolato de Telcagepant Potásico Form
Forma II
Se realizaron experimentos de suspensión a 5°C y EJEMPLO 8
Fabricación Ejemplar de un Comprimido
Las formulaciones de la invención pueden prepararse o de granulación en seco. El procedimiento de fabricac rimido es el mismo para todas las formulaciones y las for ncia farmacéutica propuestas. Como se indica en el diagrama de f dimiento de fabricación mostrado a continuación, un proced ado de conformidad con la invención consiste en los siguientes p
1. Se co-tamizan Telcagepant Potásico, Arginina, I ámero 407, Dióxido de Silicio y Crospovidona.
2. El material tamizado se mezcla en una mezcladora ad te aproximadamente 10 minutos y después se lubrica con ½ de c te de Esteárato de Magnesio.
3. La mezcla en polvo se granula en seco usa EJEMPLO 9
Formulaciones Ejemplares de la Sal Potásica de Telcagepan
Las formulaciones de comprimido ejemplares de la sal p lcagepant se muestran a continuación en los Cuadros 4A (et a I), 4B (hidrato) y 4C (forma amorfa).
CUADRO 4A
utaciones de Comprimido de Sal Potásica de Telcagepant F
CUADRO 4B
Formulación de Comprimido de Hidrato de Sal Potásica
CUADRO 4C
ormulaciones de Comprimido de Forma Amorfa de Sai Potas
EJEMPLO 10
Estudio Comparativo de las Formulaciones de Telcagepant
Se realizó un estudio cruzado de 6 periodos, aleatorio, de a para determinar la biodisponibilidad comparativa de seis formul cagepant, administradas como dosis orales sencillas a 36 sujeto ulinos y femeninos. Las seis formulaciones incluyeron laciones de dosificación sólida (Cuadro 5) y una cápsula lie elástico blando oral (C1). Tres de las formas de dosificación ían la Forma I de telcagepant potásico, otra contenía el hid epant potásico y la quinta contenía la forma amorfa de telca ico
Las formulaciones se describen a continuación en el Cuadro 5.
CUADRO 5
mulacíones de Dosificación Sólida por Porcentaje en Peso de
Potásica de Telcaqepant
Los "otros excipientes" incluidos en las formulacion rato de magnesio, crospovidona, dióxido de silicio, manit rimiento.
Se incluye también en el estudio una formulación de istrada con 240 mi de agua. El agua se restringió 1 hora és de la administración del fármaco y el orden en el que los eron cada dosis se aleatorizó de conformidad con un progr ación generado por ordenador. Cada periodo de tratamiento se n periodo de eliminación mínimo de 5 días.
La forma del perfil de concentración-tiempo medio en és de la administración de una sola dosis de la formula epant no era apreciablemente diferente de la de la Formulació la llena con líquido oral (Figura 13). Los perfiles a partir d lación sugerían una absorción rápida (Tmáx media < 1.5 horas) c r entre las formulaciones y al menos una disminución bi-expone ncentracion en plasma de telcagepant post-pico con una vid nal aparente similar entre las formulaciones (Figura 13).
Los Cuadros 6A-6G a continuación representan los res nálisis estadístico de diversos datos farmacocinéticos del estud exposición al fármaco. La medición de AUC es bien conoc llos expertos en la técnica de formulación.
Cmax = Cmax es una medida de la máxima conce ática del fármaco observada.
Tmáx = Tmáx es el tiempo en el que se alcanza por prim áx
Vida-media = El periodo de tiempo necesario para entración o cantidad de fármaco en el cuerpo se reduzca a la mita
Pueden encontrarse explicaciones adicionales de estos t oodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 790-1791 (11 ed. 2006).
CUADROS 6A-G
Resumen de los Resultados Farmacocinéticos Después de l inistración de una Sola Dosis de Seis Formulaciones de Telc CUADRO 6B
iQmáx (µ?)
CUADRO 6C
AUCiw horas íuM hora)
CUADRO 6D
AUCo.2 horas Í M ??Gßß? CUADRO 6E
AUCo-Tma» (uM horas)
CUADRO 6F
EJEMPLO 11
paración de la Formulación de Etanolato de Telcagepant Potá el Hidrato de Telcagepant Potásico
La administración de la formulación C1 de telca iormente descrita), la cápsula llena con líquido (300 y 600 mg) di ado un periodo de 2 horas sin dolor y un recuento de alivio de do uperior al placebo en el estudio de Fase II. La administración lación C1 de telcagepant (150 mg y 300 mg) dio como result o de 2 horas sin dolor y un recuento de alivio de dolor que era s cebo en el estudio de Fase III.
Una formulación sólida de la sal etanolato de telca lación G1 , se comparó con C1 en este estudio. Este estudio c amente los perfiles farmacocinéticos de 280 mg de la sal etano epant (comprimido de Formulación G1 , un comprimido de Form CUADRO 7
escripciones de Porcentaje en Peso de las Formulaciones G1
Se realizó un estudio cruzado de 2 periodos, aleatorio, d ta para evaluar la bioequivalencia de dos formulaciones (formul I) de telcagepant administradas como dosis orales únicas a 36 s del sexo masculino y femenino.
Cada sujeto recibió cada dosis de telcagepant a la mis s dos periodos. Después de un periodo de ayuno de 8 horas du e, cada sujeto recibió una sola dosis oral de 280 mg de la For s se mantuvieron en la unidad de investigación clínica (CRU) dur ras posteriores a la dosificación en los dos periodos de tratamien ar las mediciones farmacocinéticas. Puede pedirse a los sujet anezcan en la unidad de investigación hasta que hayan transcu desde la dosificación, a la discreción del investigador. Hubo un liminación mínimo de 5 días (-15 vidas-medias), entre los peri iento. La seguridad y tolerancia se evaluó por medio de un cues uloso de los efectos adversos, ECG, control de signos vi laciones de seguridad de laboratorio.
Resultados
La forma del perfil de la concentración plasmática me del tiempo de las dos formulaciones de telcagepant ablemente diferente, sugiriendo los dos perfiles una absorción r eños una reducción biexponencial en la concentración plasm Las siguientes definiciones son relevantes:
MG = media geométrica
ECM = error cuadrático medio
%CV = % del coeficiente de variación
IC 90% = del intervalo de confianza del 90%
AUC = El "AUC" o "Área bajo de la Curva" es una medi ntración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo y es una exposición al fármaco. La medición de AUC es bien conoc llos expertos en la técnica de la formulación.
Cmáx = Cmáx es una medida de la máxima conce ática de fármaco observada.
Tmax = Tmáx es el tiempo en el que se alcanza por prim áx
Vida-media = El periodo de tiempo necesario para entración o cantidad de fármaco en el cuerpo se reduzca a la mita CUADRO 8
Resumen de Resultados Farmacocinéticos Después de la dministración de una Dosis Única de 280 mg de Telcagepant
Dosificación Sólida
rmulación de Etanolato de Forma I (G1) y Formulación de Hidrato
Sujetos Sanos
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con refer a invención anteriormente indicados. Igualmente, las res cológicas específicas pueden variar de conformidad con y depe compuestos activos particulares seleccionados o si hay present ulos farmacéuticos, así como el tipo de formulación y el m istración empleado, y dichas variaciones o diferencias esperada ados se contemplan de conformidad con los objetos y práctica nte invención. Por lo tanto, se pretende que la invención quede l alcance de las siguientes reivindicaciones y que dichas reivindic erpreten tan ampliamente como sea razonable.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una formulación farmacéutica de dosificación sóli rende (1) W-[(3R,6S)-6-(2)3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1-carboxamida potásica o el hidrato o etanolato de la mi orma amorfa de la misma; (2) arginina; y (3) un agente tens céuticamente aceptable. 2 - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la presente en una cantidad de al menos aproximadamente un 1 de la formulación. 3.- La formulación farmacéutica de dosificación sól ridina-1-carboxamida potásica. 5. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caract ás porque el agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable e tensoactivo no iónico. 6. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el activo no iónico es un copolímero en bloque de polioxipropileno. 7. - La formulación farmacéutica de dosificación sól midad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caract ás porque el agente tensoactivo está presente en la canti imadamente hasta el 10% en peso de la formulación. 8. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, carac 10. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que com o de A/-[(3R,6S)-6-(2)3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2J2,2 rifluoroetil)az -oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)pipe dina-1-carb^ ica. 11. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caract ás porque comprende /V-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1-carboxamida potásica amorfa. 12. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el et la Forma I de A/-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1-carboxamida potásica presenta picos en el espectro de 14. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el -[(3R,6S)-6-(2.3-difluorofen ,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida p nta picos en el espectro de NMR de carbono-13 en estado sólido s de 126.1 ppm, 54.4 ppm y 36.6 ppm. 15. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 10, caracterizada además por tro Raman del hidrato de W-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]p¡ridin-1- ridina-1-carboxamida potásica presenta picos (cm"1) de uno o , 707.0, 753.7, 832.7, 1064.7, 1364.3, 1403.0 y 1441.0. 16. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque l fa de W-[(3/?,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)az , 706.8, 752.3, 832.4, 1063.6, 1365.2 y 1437.6. 18. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caract ás porque comprende aproximadamente 280 mg o aproximad mg del ingrediente activo /V-[(3 ?,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1 -carboxamida. 19. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caract ás porque es un comprimido. 20. - La formulación farmacéutica de dosificación só rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caract ás porque proporciona una Cmáx en la sangre de al menos 2.75 21. - La formulación farmacéutica de dosificación só rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caract 24. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caract ás porque consigue una AUCo-4 horas en la sangre no mayor de 10. 25. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caract ás porque consigue una AUCo-cc en la sangre no mayor de 15.5 µ 26. - Una forma amorfa de W-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil) iperidina-1-carboxamida potásica, produciéndose dicha forma am o de secado por pulverización del etanolato o el hidrato de N-K3 if I u o rof e n i l)-2-oxo- 1 -(2 , 2 ,2^ tidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida potásica en ión orgánica. 27. - La forma amorfa de A/-[(3 ,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2 -trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piri zo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina--1-carboxamida potásica en met precipitar la forma amorfa. 29.- La forma amorfa de A/-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2 -trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piri ridina-1-carboxamida potásica de conformidad con la reivindica terizada además porque dicha forma amorfa tiene un tamaño m ula menor de 150 m.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13354208P | 2008-06-30 | 2008-06-30 | |
PCT/US2009/049009 WO2010002763A1 (en) | 2008-06-30 | 2009-06-29 | Solid dosage formulations of telcagepant potassium |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2010014524A true MX2010014524A (es) | 2011-02-24 |
Family
ID=41057505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2010014524A MX2010014524A (es) | 2008-06-30 | 2009-06-29 | Formulaciones de dosificacion solida de telcagepant potásico. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100009967A1 (es) |
EP (1) | EP2303238A1 (es) |
JP (2) | JP2011526909A (es) |
KR (1) | KR20110025926A (es) |
CN (1) | CN102076330A (es) |
AR (1) | AR072395A1 (es) |
AU (1) | AU2009267145A1 (es) |
CA (1) | CA2728547A1 (es) |
CR (1) | CR20110038A (es) |
DO (1) | DOP2010000409A (es) |
IL (1) | IL209833A0 (es) |
MX (1) | MX2010014524A (es) |
RU (1) | RU2011103170A (es) |
SV (1) | SV2010003774A (es) |
TW (1) | TW201004954A (es) |
WO (1) | WO2010002763A1 (es) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5243548B2 (ja) * | 2007-10-25 | 2013-07-24 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 情報システムのための流体伝達ポート |
CA2722536A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of cgrp receptor antagonist |
WO2017001434A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Galderma Research & Development | Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
CZ291842B6 (cs) * | 1997-03-13 | 2003-06-18 | Hexal Ag | Farmaceutická formulace |
US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
JO2355B1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-12-12 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists |
US20100286122A1 (en) * | 2006-04-10 | 2010-11-11 | Kevin Belyk | CGRP Antagonist Salt |
JP2010502710A (ja) * | 2006-09-08 | 2010-01-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Cgrp拮抗薬の経口投与のための液体医薬製剤 |
-
2009
- 2009-06-29 US US12/493,311 patent/US20100009967A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-29 JP JP2011516753A patent/JP2011526909A/ja not_active Withdrawn
- 2009-06-29 WO PCT/US2009/049009 patent/WO2010002763A1/en active Application Filing
- 2009-06-29 CA CA2728547A patent/CA2728547A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-29 AR ARP090102404A patent/AR072395A1/es unknown
- 2009-06-29 AU AU2009267145A patent/AU2009267145A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-29 TW TW098121909A patent/TW201004954A/zh unknown
- 2009-06-29 CN CN2009801252261A patent/CN102076330A/zh active Pending
- 2009-06-29 MX MX2010014524A patent/MX2010014524A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 RU RU2011103170/15A patent/RU2011103170A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 KR KR1020107029334A patent/KR20110025926A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 EP EP09774214A patent/EP2303238A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-12-07 IL IL209833A patent/IL209833A0/en unknown
- 2010-12-21 SV SV2010003774A patent/SV2010003774A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-30 DO DO2010000409A patent/DOP2010000409A/es unknown
-
2011
- 2011-01-21 CR CR20110038A patent/CR20110038A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-07-13 JP JP2011155043A patent/JP2011246478A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20110025926A (ko) | 2011-03-14 |
JP2011526909A (ja) | 2011-10-20 |
TW201004954A (en) | 2010-02-01 |
DOP2010000409A (es) | 2011-02-15 |
CR20110038A (es) | 2011-03-16 |
AR072395A1 (es) | 2010-08-25 |
SV2010003774A (es) | 2011-03-23 |
CA2728547A1 (en) | 2010-01-07 |
RU2011103170A (ru) | 2012-08-10 |
CN102076330A (zh) | 2011-05-25 |
EP2303238A1 (en) | 2011-04-06 |
AU2009267145A1 (en) | 2010-01-07 |
JP2011246478A (ja) | 2011-12-08 |
US20100009967A1 (en) | 2010-01-14 |
IL209833A0 (en) | 2011-02-28 |
WO2010002763A1 (en) | 2010-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100738861B1 (ko) | 베타-카르볼린 약학 조성물 | |
KR100645866B1 (ko) | 발데콕시브 조성물 | |
JP2013163691A (ja) | テトラヒドロビオプテリンを投与する方法、関連する組成物および測定方法 | |
CA3009283C (en) | Orvepitant for the treatment of chronic cough | |
WO2004054574A1 (ja) | 経口固形医薬 | |
MX2010014524A (es) | Formulaciones de dosificacion solida de telcagepant potásico. | |
KR102486126B1 (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
TWI222883B (en) | Pharmaceutical mixture comprising a combination of a profen and other active compounds | |
US10085991B2 (en) | Formulation inhibiting effects of low acid environment | |
US20130237550A1 (en) | Arylvinylazacycloalkane compounds for constipation | |
CA3218977A1 (en) | A plurality of tasquinimod particles and use thereof | |
CN114917213A (zh) | 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法 | |
TWI484955B (zh) | 治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物 | |
TWI462925B (zh) | 治療2型糖尿病的藥物組合物 | |
JP2010100550A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA | Abandonment or withdrawal |