MX2010014524A - Formulaciones de dosificacion solida de telcagepant potásico. - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica de dosificación sólida que comprende como un ingrediente activo la sal potásica de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)aze pan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)pipe ridina-1-carboxamida (telcagepant), arginina y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable; la invención también se dirige a una forma amorfa de la sal potásica de telcagepant.

Description

ORMULACIONES DE DOSIFICACIÓN SÓLIDA DE TELCAGEP POTÁSICO CAMPO DE LA INVENCIÓN El campo de la invención es el de las formu acéuticas de dosificación sólida. Más específicamente, el cam ción es la formulación de ingredientes activos en formas de dos a oral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El CGRP (Péptido Relacionado con el Gen de la Calcito Déptido de 37 aminoácidos que se presenta de manera natural, 5ra por el procesamiento alterno específico del tejido del ARN m ado farmacológicannente en varios tejidos y células, incluyendo a igen cerebral, cardiovascular, endotelial y músculo liso.

El CGRP es un potente neuromodulador que se ha impli tología de trastornos cerebrovasculares tales como la migra a en racimo. En estudios clínicos, se descubrió que aparecían dos de CGRP en la vena yugular durante ataques de migraña (G . , Ann. Neurol., 1990, 28, 183-187) y se demostró que los res de CGRP estaban elevados en los sujetos con migrañ es (Bellamy et al., Headache, 2006, 46, 24-33). Se ha demostrad 0 CGRP induce la cefaleas de tipo migraña (Lassen et al., Cep , 22, 54-61). En ensayos clínicos, se ha demostrado que el anta :GRP BIBN4096BS es eficaz en el tratamiento de ataques agu aña (Olesen et al., New Engl. J. Meó., 2004, 350, 1104-1110) >nir las cefaleas inducidas por la infusión de CGRP en un gr 01 (Petersen et al., Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 77, 202-213). ino que contienen varios neuropéptidos, incluyendo CG ulación del ganglio trigémino en el gato produjo un aumento s de CGRP, y en seres humanos, la activación del sistema tri jo enrojecimiento facial y un aumento de los niveles de CGRP en lar externa (Goadsby et al., Ann. NeuroL, 1988, 23, 193-196). ra, los efectos vasculares del CGRP pueden atenuarse, prev tirse por medio de un antagonista de CGRP.

Los compuestos antagonistas de CGRP son útiles como cológicos para trastornos en los que está implicado el CGRP e nos y animales, pero particularmente en seres humanos. Ademá eas, estos trastornos incluyen dolor; diabetes mellitus no dependi ina; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad br ; choque; septicemia; síndrome de abstinencia de opiáceos; tole orfina; sofocos en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; p falitis; traumatismo cerebral; isquemia; apoplejía; e e con inhibidores, moduladores o promotores de la función del r RP. Estas enfermedades o afecciones incluyen las mencionadas udes mencionadas y específicamente incluyen migrañas y cefal 0.

El Ejemplo 86 del documento WO ?66, N-[(3RfiS) rofenil)-2MDXo-1 zo[4,5-b]piridin-1 -il)piperidina-1-carboxamida (telcagepant o co 1 n modulador de CGRP particularmente potente. La prepara torio del compuesto 1 se describe en el documento WO ?66, ? Telcagepant está actualmente en desarrollo clínico iento de la migraña.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una formulación farmacéu cación sólida que comprende como un ingrediente activo la sal -[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2J2I2-trifluoroeti ,3-dihidro-1 gepant), arginina y un agente tensoactivo farmacéuticamente ac odalidades particulares, el ingrediente activo es el etanolato o h orma amorfa de telcagepant potásico. Cuando el ingrediente acti lato, las composiciones de la invención comprenden la Form a II, o mezclas de las mismas, del etanolato de telcagepant potási La invención también se dirige a una forma amorfa nove sal potásica de telcagepant, fabricada por el método de precipitaci La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X del et cagepant potásico, Forma I; La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X del et cagepant potásico, Forma II; La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X del hid epant potásico; La Figura 6 es una curva de DSC modulada de la forma cagepant potásico; La Figura 7 es un espectro de resonancia magnética ) de polarización cruzada y rotación de ángulo mágico (CPM no 13 del etanolato de telcagepant potásico cristalino (Form jepant; La Figura 8 es un espectro de resonancia magnética ) de polarización cruzada y rotación de ángulo mágico (CPM La Figura 12 es un espectro Raman de la forma am epant potásico; La Figura 13 representa el perfil preliminar de conce ática-tiempo medio después de la administración de una sola do 0 mg de etanolato de telcagepant potásico.

La figura 14 describe un procedimiento adecuado para rmulación de dosificación sólida de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se dirige a una formulación farmacéu cación sólida que comprende (1) A/-[(3 6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2>3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]pirW ridina-1-carboxamida potásica, o el hidrato o etanolato de la m En otras modalidades, la formulación comprende la Form II, o mezclas de las mismas, del etanolato de A/-[(3R,6S) rofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro zo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida potásica.

Como se usa en las composiciones de la invención, la detectarse por sus picos de difracción de rayos X característico scribe en la presente invención, tales como distancias interplanar 4.01 y 3.32 ángstroms.

Como se usa en las composiciones de la invención, la detectarse por sus picos del espectro de NMR de carbono o sólido característicos como se describe en la presente invenció 109.1 ppm, 55.8 ppm y 54.6 ppm.

Como se usa en las composiciones de la invención, la detectarse por sus espectros Raman característicos como se d presente invención, por ejemplo, en picos (cnrf1) de 646.3, 707.4, Como se usa en las composiciones de la invención, el e detectarse por sus picos de difracción de rayos X característic escribe en la presente invención, tales como distancias interplana 6, 8.50 y 4.26 ángstrom.

Como se usa en las composiciones de la invención, e e detectarse por sus picos del espectro de NMR de carbon do sólido característicos como se describe en la presente invenci o 126.1 ppm, 54.4 ppm y 36.6 ppm.

! Como se usa en las composiciones de la invención, e de detectarse por sus espectros Raman característicos como se 3 presente invención, por ejemplo por picos (cnrf1) de 646.8, 707. 7, 1064.7, 1364.3, 1403.0 ó 1441.0.

En otra modalidad, la formulación comprende una form A/-[(3 ,6S)-6-(2I3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepa 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamid^ olato o en forma amorfa. Las formulaciones adecuadas prender de 10 a 800 mgt o de 25 a 750 mg, o de 50 a 700, o de 1 e W-[(3R(6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)aze o-2,3-dihidro-1 ecto al peso equivalente. Las formulaciones específicas ad prenden aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproxima o aproximadamente 300 mg de N-[(3R,6S)-6-(2.3-difluorofenü 2-trifluoroetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-^ eridina-1 -carboxamida.

La formulación puede comprender de aproximadamente rimadamente un 75% en peso de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-trifluoroetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b^ >eridina-1 -carboxamida como ingrediente activo, por ejem ximadamente un 35 a aproximadamente un 55% en peso. Típica posición puede comprender aproximadamente un 50% en p laciones convencionales se gelifica, evitando de esta manera penetre en la formulación e inhibiendo la liberación del ingredient elcagepant. En las formulaciones convencionales, la sal pota ierte en la forma neutra, creando una carcasa relativamente i edor del comprimido. La carcasa evita eficazmente la disolu có.

Como se explicó anteriormente, la invención se d ulaciones de dosificación sólida de telcagepant que comprenden a ienen una biodisponibilidad comparable a la de formulaciones líqu igepant. Se cree que la arginina actúa en la formulación de dosi a como un agente potenciador de la basificación/di acéuticamente aceptable. El agente potenciador icación/disolución potencia la liberación del ingrediente act ictar significativamente en otras propiedades favorables de la form resencia del agente potenciador de la basificación/disolución f o isoeléctrico) de 10.76.

El aminoácido del potenciador de la basificación/disolució prevenir o inhibir la formación de la carcasa insoluble (forma neutr rficie del comprimido durante la disolución en el estómago o e ico simulado. Las formulaciones adecuadas de la invención render una cantidad potenciadora de la basificación/disolución e potenciador de la basificación/disolución (es decir, arginin dades adecuadas al menos un 5.0% del agente potenciado icación/disoluciónt o al menos un 10.0% del agente potenciado cación/disolución. Las cantidades adecuadas del agente potenci sificación/disolución pueden ser hasta el 90.0% del agente pote basificación/disolución (arginina). En otras modalidades, una c uada es hasta el 50.0%, o hasta el 35.0% o hasta el 30.0 laciones farmacéuticas adecuadas pueden com imadamente el 40.0% del agente potenciador Las formulaciones de la invención también pueden com gente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Como se us nte invención, el término "agente tensoactivo farmacéutic able" o "agente tensoactivo" se usan de forma intercambiabl en a agentes que reducen la tensión superficial del agua por ad interfaz líquido-gas. Los tensoactivos normalmente son com icos que son anfífilos, es decir, moléculas que comprenden tanto obos como grupos hidrófilos. Los agentes tensoactivos gener en estar presentes en una cantidad de hasta aproximadamente en peso de la formulación.

Los agentes tensoactivos adecuados para usar en la p ción pueden clasificarse como agentes tensoactivos aniónicos, activos catiónicos, agentes tensoactivos anfóteros (a nf ipát icos/a ntes tensoactivos no iónicos, farmacéuticamente aceptables.

Los agentes tensoactivos preferidos son agentes tensoac La formulación puede comprender hasta el 50% de polo lgunas modalidades hasta el 10%, en otras modalidades hasta formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden com imadamente el 10.0% de poloxámero, aproximadamente el 7 ámero, aproximadamente el 5.0% o aproximadamente el 2. ámero.

Los agentes tensoactivos aniónicos farmacéutic tables adecuados incluyen, por ejemplo, carboxilatos de valentes, lactilatos de acilo, carboxilatos de éter de alquilo, sarc -acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, glutamatos de nsados de ácido graso-polipéptido, ésteres de ácido sulfúrico, lquilo (incluyendo lauril sulfato sódico (SLS)), sulfatos de lados, sulfonatos unidos a éster (incluyendo docusato sódico inato sódico (DSS)), sulfonatos de olefina alfa y alcoholes et tados.

Otros agentes tensoactivos adecuados para usar junto nte invención incluyen polietilenglicoles en forma de ésteres o ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de genado polietoxilado o ácido graso polietoxilado de aceite de graso polietoxilado de aceite de ricino hidrogenado. Los tens nibles en el mercado que pueden usarse se conocen con los n reíales Cremophor, Myrj, estearato de Polioxil 40, Emerest 267 PEG 3350.

En incluso otras modalidades, la formulación compre egante farmacéuticamente aceptable. Los disgregantes son su idas a comprimidos farmacéuticos que facilitan la rotura o disgr mprimido después de su administración. Los disgregantes ad lmidones (incluyendo almidón de maíz y almidón de patata), sas, alginas, gomas y polímeros reticulados. Los disgr uados incluyen la clase de disgregantes conocidos ientes farmacéuticamente aceptables adicionales incluyend plo, cargas, emolientes, lubricantes, agentes colorantes, age rimiento y ceras.

Las cargas se añaden para proporcionar volumen laciones, para facilitar la manipulación y el procesado. Las céuticamente aceptables adecuadas para usar en la invención i tol, AVICEL, cargas que no son lactosa y otras cargas ccionan con los grupos amina.

Los emolientes mejoran las características de flujo del po ientes adecuados para usar en la invención incluyen dióxido d al y talco. Los emolientes están presentes típicamente en la for cantidad de hasta aproximadamente el 1% en peso. En lidades de la invención, el lubricante está presente en la cant el 0.5% en peso.

Los lubricantes reducen también la fricción interpar guir e identificar las formulaciones durante su fabricación. Los antes útiles de la invención incluyen cualquiera de los co ados por la Food and Drug Administration para uso en formul céuticas.

Los agentes para películas de recubrimiento también se para recubrir la formulación. Los agentes de película de recub uados incluyen OPADRY y OPADRY II (con una mezcla de tes colorantes), que fabrica Colorcon, Inc., Éstas formulacio rimiento se basan en hidroxipropil celulosa, HPMC 2910/hipro alcohol polivinílico.

La invención también se dirige a un método para tratar c omprende administrar a un paciente la formulación de dosificació i invención.

La invención también se dirige al uso de la formulaci ición para tratar enfermedades o trastornos en los que está i ención proporcionan una Cmáx en la sangre de al menos 2.75 modalidades, las formulaciones de dosificación sólidas de la in rcionan una Cmáx en la sangre de al menos 3.0 µ?. En mod ulares, los valores de Cmáx deseables anteriormente mencion iguen para formulaciones que comprenden aproximadamente 280 diente activo de telcagepant, y para formulaciones que com imadamente 300 mg del ingrediente activo de telcagepant.

En una modalidad, las formulaciones de dosificación sól ención consiguen un Tmáx en un punto temporal no mayor ués de la administración. En otra modalidad, las formulació cación sólidas de la invención consiguen una Tmáx en un punto t ayor de 1.25 horas después de la administración. En otra modalid Drmulaciones de dosificación sólidas de la invención consiguen u n punto temporal no mayor de aproximadamente 1.5 horas despu nistración.

En una modalidad, las formulaciones de dosificación sóti ención demuestran una AUCo-4 h en la sangre no mayor de 10.0 µ tras modalidades, las formulaciones de dosificación sólidas ción demuestran una AUCo-4 h en la sangre no mayor de 9.0 µ? h En una modalidad, las formulaciones de dosificación sól ención demuestran una ALICo-* en la sangre no mayor de 15.5 tras modalidades, las formulaciones de dosificación sólidas ción demuestran una AUC0-oc en la sangre no mayor de 15.0 µ? h Las formulaciones ejemplares se muestra en el Cuad uación: CUADRO 1 El peso del núcleo del comprimido se calcula de acuerdo r de conversión de sal, como se conoce por un experto en la téc plo 1.1494 g de sal potásica de telcagepant equivale a 1 g de telc ro).

Definiciones Como se usan en la presente invención, los t agepant" y "compuesto 1" se usan indistintamente, y se ref puesto W-[(3R,6S)-6-(2>3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil) -(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4)5-b]piridin-1-il)piperidina-1-oxamida: ,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 iperidina-1-carboxamida (compuesto 1A): 1A Como se usa en la presente invención, el término "telc ico" se refiere al etanolato de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)- eridina-1-carboxamida potásica (compuesto 1C): • EtOH 1 B Como se usa en la presente invención, los t miento", "tratar" y similares se refieren a obtener un efecto farma isiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en térmi nir completa o parcialmente una enfermedad, trastorno o afecci mas de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de cura p aleta para una enfermedad, trastorno o afección y/o los efectos a Liibles a la misma. "Tratamiento" como se usa en la presente in 3 cualquier tratamiento de una enfermedad, trastorno o afecció lífero, particularmente en un ser humano e incluye: (a) prevenir íferos, animales deportivos mamíferos y plagas de ma riblemente, el paciente es un ser humano (hombre o mujer).

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad efi e a la cantidad de telcagepant, o una sal o solvato del mis plo, la cantidad de telcagepant o una sal o solvato del mism do se administra a un mamífero u otro sujeto para tratar una enfer ficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "c éuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfer avedad y la edad, peso, etc. del sujeto a ser tratado.

El término "farmacéuticamente aceptable", cuando se utili ichas frases tales como "excipiente farmacéuticamente ace ente farmacéuticamente aceptable", "vehículo farmacéutic table" y "adyuvante farmacéuticamente aceptable", se refier iente, diluyente, vehículo, adyuvante o material similar que es ú ración de formulaciones farmacéuticas que generalmente son s able" significa que está aprobado por una agencia regulad rno federal o estatal o que aparece en una lista de la Farmacope armacopea internacional generalmente reconocida para uso en a s particularmente, en seres humanos.

"Un excipiente farmacéuticamente aceptable" o un "dil culo" o "adyuvante" farmacéuticamente aceptable, como se us eificación y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más ichos excipientes, diluyentes, vehículos o adyuvantes. Un "exci ente", "vehículo" o "adyuvante" se refiere a una sustancia que s formulación de formulaciones farmacéuticas de dosificación sólid ismo, generalmente tienen poco o ningún valor terapéutico, ición, pueden usarse diversos excipientes, diluyentes, ve ivantes, incluyendo aquellos descritos en Remington: The Scie tice of Pharmacy, 21a Ed., págs. 317-318 (2006). Éstos incluyen, imitan a, agentes tensoactivos, disgregantes, cargas, antioxi dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, conte unidad una cantidad predeterminada de compuestos de la pr ión calculada en una cantidad suficiente para producir el do en asociación con un diluyente, vehículo o exc céuticamente aceptable. Las "formas de dosificación sólidas un iares son comprimidos, cápsulas, pildoras, trociscos, obleas y gr ormulaciones de dosificación sólidas de la invención están dis sarlas por una vía de administración oral.

Como se usa en la presente invención, una "form céutica" pretende incluir una composición adecuada para adminis un sujeto, tal como un mamífero, especialmente un ser huma al una "formulación farmacéutica" es estéril y generalmente está l minantes que son capaces de suscitar una respuesta indeseable jeto (por ejemplo, el compuesto o compuestos en la comp céutica es de grado farmacéutica). lcagepant potásico. Se ha observado que la Forma II del etano durante la fabricación cuando no se añaden semillas (cristales a I a la solución de telcagepant potásico.

La sal potásica de etanolato de la Forma I presenta pi ión correspondientes a distancias interplanares d de 8.27, 4.01 roms. La sal potásica de etanolato de la Forma I se caracteriza s distancias interplanares d de 16.52, 7.55 y 7.02 ángstrom. ¡ca de etanolato de la Forma I también se caracteriza adicionalme stancias interplanares d de 5.52, 5.08 y 4.63 ángstroms.

La sal potásica de etanolato de la Forma II presenta pi ción característicos correspondientes a distancias interplanare !, 7.80 y 4.92 ángstroms. La sal potásica de etanolato de la For ;teriza adicionalmente por las distancias interplanares d de 4.55, ángstroms. La sal potásica de etanolato de la Forma II tam :teriza adicionalmente por las distancias interplanares d de 3.85, Hidrato El hidrato de telcagepant potásico, y métodos de sínt ibe en la Solicitud de Patente Internacional WO 2007/120592.

El hidrato de la sal potásica presenta picos de di terísticos correspondientes a distancias interplanares d de 16.96 ángstroms. El hidrato de la sal potásica se caracteriza adicionalm istancias interplanares d de 7.41 , 6.88 y 3.79 ángstroms. El hidra potásica también se caracteriza adicionalmente por las di lanares d de 5.00, 3.41 y 3.06 ángstroms.

El hidrato de la sal potásica se caracteriza por picos del e MR de carbono-13 en estado sólido de 126.1 ppm, 54.4 ppm y 36.

El espectro Raman del hidrato de la sal potásica se car icos (ern-1) de 646.8, 707.0, 753.7, 832.7, 1064.7, 1364.3, .0. n polímero. Durante el procedimiento de secado por pulveriza ión de alimentación de líquido se atomiza en una pulveriza eñas gotas de tamaño micrométrico y la evaporación del disolven rápidamente después de poner en contacto las gotas con un samiento caliente en una cámara de secado. La formación de pa procede en condiciones de flujo de gas y temperatura controla a evaporación del disolvente orgánico ocasiona la formación có amorfo. Las soluciones orgánicas adecuadas incluyen m na.

Alternativamente, la forma amorfa puede prepararse cal anolato de la sal potásica de telcagepant y haciendo pasar ni SO húmedo sobre el etanolato.

La forma amorfa puede obtenerse mediante un procedimi o de choque, en el que una solución concentrada de telcage to de isopropilo se mezcla rápidamente con un antidisolve rización es químicamente estable a 40°C/75% de humedad nte seis semanas.

La forma amorfa producida por secado por pulverización ño medio de partícula menor de 15 µ?t?, frecuentemente menor d densidad (g/cm3) de 0.20 o menor, frecuentemente de 0.15 o m e de Carr (compresión porcentual) del 35-45%; una propor ner de aproximadamente 1.64; y un área superficial (m2/g) d or, frecuentemente de 2.5 o menor, frecuentemente de 2.0 o meno El índice de Carr se usa frecuentemente en te acéutica como una indicación de la fluidez de un polvo. Véa on, "Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practic Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form", Boca Press. (2001).

La proporción de Hausner es una medida de la fluide . -30%; una proporción de Hausner de aproximadamente 1.38 o a superficial (m2/g) de 50-100 m2/g, frecuentemente de 70-90 m2/ La sal potásica amorfa muestra un cambio de ca fica en la curva de flujo de calor reversible con una temperatur medio de 189.00°C, y corresponde a la transición vitrea de ica amorfa.

La forma amorfa de la sal potásica se caracteriza por pi tro de NMR de carbono-13 en estado sólido de 126.0 ppm, 53.7 pm.

El espectro Raman de la sal potásica amorfa se caracte (enrf1) de 646.8, 706.8, 752.3, 832.4, 1063.6, 1365.2 y 1437.6.

Fabricación de las Formulaciones Las formulaciones de la invención pueden prepararse o de granulación en seco. El procedimiento de fabricac Alternativamente, puede usarse un procedimiento de gran úmedo. Los métodos de granulación en húmedo para p rimidos farmacéuticos son bien conocidos por aquellos experto a. Típicamente, los procedimientos de granulación en húmedo in sos de pesar, mezclar, granular, tamizar la masa húmeda, r en seco, lubricar y comprimir la masa en un comprimido. Los pa a ocurren en una mezcladora tal como una mezcladora de sa, una mezcladora de doble cono o una mezcladora de cinta o adora planetaria o una mezcladora de alta velocidad/alto e te.

Las formulaciones pueden prepararse también p Jimiento de granulación en lecho fluido.

Los procedimientos de granulación en seco, granula do y granulación en lecho fluido se describen en Remington' ce and Practice of Pharmacy", 21a ed. (2006), páginas 896-901. ntes afecciones o enfermedades: cefalea; migraña, cefalea en a de tipo tensión crónica; dolor; dolor crónico; inflamación neurog inflamatorio; dolor neuropático; dolor del ojo; dolor de muelas; di tes mellitus no dependiente de insulina; trastornos vas ación; artritis, hiperreactividad bronquial, asma; choque; sep ome de abstinencia de opiáceos; tolerancia a morfina; sofo res y mujeres; dermatitis alérgica; encefalitis; traumatismo c sia; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades de l ecimientos cutáneo neurogénico, enrojecimiento de la piel y us; enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino i s; y otras afecciones que pueden tratarse o prevenirse por antag s receptores de CGRP. Es de particular importancia el tratamient filáctico de la cefalea, incluyendo migraña y cefalea en racimo.

La dosificación de la sal potásica de telcagepant (o el h lato o la forma amorfa del mismo) administrada dependerá de la hidrato o etanolato del mismo (Forma I o Forma II o mezclas as) o una forma amorfa del mismo) a un paciente en necesi o puede determinarse empíricamente o por patrones reco lmente en las técnicas médicas. Se entenderá que, cuando se adi jemplo a un paciente humano, la dosificación diaria total de los s formulaciones de la presente invención se decidirá dentro del icio médico por el médico tratante.

Las dosificaciones de la invención se describen de conf a cantidad de telcagepant disponible como el ingrediente activo neutra como W-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1-carboxamida. Como se entiende por el experto en la téc ad de ingrediente activo se calcula de conformidad con un fa rsión, calculado basándose en la forma de telcagepant usad lación (el etanolato de la sal potásica, el hidrato de la sal potási De esta manera, una formulación de dosis unitaria de irá 115.2 mg de etanolato (si el telcagepant está en la forma del e sal potásica), 1157 mg de hidrato (si el telcagepant está en la fo to de la sal potásica) o 106.7 mg de la forma amorfa (si el telc en la forma amorfa de la sal potásica).

En el tratamiento, prevención, control, mejora o reduc o de las afecciones que requieren el antagonismo de la activi tor de CGRP a un nivel de dosificación apropiado generalmente ximadamente 0.01 a 500 mg del ingrediente activo de telcagepan eso corporal del paciente por día que puede administrarse en u o en múltiples dosis. Un nivel de dosificación adecuado pued imadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0.0 g por día o de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. El ing de telcagepant (en forma de hidrato, etanolato o forma amorfa ica) puede administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día inado con una cantidad apropiada y conveniente de material v formas de dosificación unitarias generalmente contendrán imadamente 0.005 mg a aproximadamente 1000 mg de telca menté 0.005 mg, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, g, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, g ó 1000 mg, administrados de una vez, dos veces o tres vece ormas de dosificación unitarias preferidas son de 100 a 200 mg o 350 mg.

El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específi diente activo de telcagepant para cualquier paciente particular de iversos factores: el tipo y grado de la respuesta celular a cons dad del agente específico usado; los agentes específicos us , peso corporal, salud general, género y dieta del paciente; el tie nistración, la vía de administración y la velocidad de excrec te; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combin Terapias Combinadas con la Formulación de la Invención Las formulaciones de la invención pueden usarse junto e antiinflamatorio o analgésico o un agente contra la migraña, ta rgotamina o agonistas de 5-HTi, especialmente un agonista D, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, ele riptán, frovatriptán, donitriptán y rizatriptán; un inhibid xigenasa, tal como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa lo rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib o paracoxib; un flamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supre inas, por ejemplo con un compuesto tal como aspirina, ibup ofeno, fenoprofeno, naproxeno, indometacina, sulindac, mel cam, tenoxicam, lornoxicam, ketorolac, etodolac, ácido mefe meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, dicl ozina, apazona, nimesulida, nabumetona, tenidap, etanercept, t utazonat oxifenbutazona, diflunisal, salsalato, olsalazina o sulfasal agonista del receptor de adenosina A1 ; un bloqueador del c , por ejemplo lamotrigina; un agonista de opiáceos tal como ace ietadilo o acetato de metadilo; un inhibidor de lipoxigenasa, tal c dor de la 5-lipoxigenasa; un antagonista del receptor alfa, por mina; un agonista del receptor alfa; un antagonista del rece oide; un agonista, antagonista o potenciador de mGluR5; un mo ceptor de GABA A, por ejemplo acamprosato cálcico; antagon istas nicotínicos incluyendo nicotina; agonistas o antag arínicos; un inhibidor selectivo de la recaptación de serotoni lo fluoxetina, paroxetina, sertralina, duloxetina, escitalop pram; un antidepresivo tricíclico, por ejemplo amitriptilina, do ptilina, desipramina, trimipramina o imipramina; un antagoni trieno, por ejemplo montelukast o zafirlukast; un inhibidor de o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico.

Además, las formulaciones de la invención pueden usars ol, y similares; un inhibidor de AO, por ejemplo fenelzi eador de los canales de calcio, por ejemplo flunarizina, nim izina, verapamil, nifedipina, proclorperazina o gabapentina; neurol como olanzapina y quetiapina; un anticonvulsivante tal como topir amida, tonabersat, carabersat o divalproex sódico; un antagon tensina II, por ejemplo losartán y candesartán cilexetil; un inhibid a convertidora de angiotensina tal como lisinopril; o toxina botulí Las formulaciones de la invención pueden usarse junto ciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidró nio o magnesio; un descongestionante tal como fen ropanolamina, pseudoefedrina, oximetázolina, epinefrina, naf etazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo ta na, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfa ico; un agente procinético tal como metoclopramida o domperido Las combinaciones anteriores incluyen formulaciones ción no solamente con otro compuesto activo, sino también con compuestos activos distintos. Igualmente, las formulaciones ción pueden usarse en combinación con otros fármacos que se U evención, tratamiento, control, mejora o reducción del ries edades o afecciones para las que son útiles los compuesto nte invención. Dichos otros fármacos pueden administrarse por a cantidad usada habitualmente para ello, de manera contempor ncialmente con un compuesto de la presente invención.

En dichas combinaciones, la formulación de la p ción y otros agentes activos pueden administrarse por separad nción. Además, la administración de un elemento puede ser an tánea o posterior a la administración del otro agente o agentes a o por una vía de administración diferente.

A menos que se defina de otra manera, todos los t an las publicaciones.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el stancia, característica o elemento descrito posteriormente, ir, aunque no necesariamente, y que la descripción incluye caso l caso o circunstancia ocurre y casos en los que no.

Debe observarse que, como se usa en la presente inve s reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y " en los referentes plurales a menos que el contexto claramente di Se observa adicionalmente que las reivindicaciones pueden red excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta afirmación p como base antecedente para usar dicha terminología exclusiv menté", "únicamente" y similares en relación con la citación ntos reivindicados o el uso de una limitación "negativa".

Antes de que la presente invención se describa adiciona entenderse que esta invención no se limita a las mod EJEMPLOS EJEMPLO 1 Forma Amorfa de Telcaqepant Potásico Una muestra del etanolato de la sal potásica de telcage ió en metanol al 12% en peso. La solución se secó por puiveriza icro, fabricado por Niro A/S, de Dinamarca, en las sig iciones: Velocidad de gas de procesamiento a 30 kg/h Velocidad de atomización a 2 kg/h Velocidad de suministro a 15 ml/min Temperatura de entrada: 136°C Temperatura de salida: 65°C. el 10% tenía un tamaño de partícula menor de 2 m. La densi se midió "suelto" a 0.11 g/cm3 y "vibrado" a 0.18 g/cm3.

La densidad de Carr se midió al 39% y la proporción de e 1.64. El área superficial era de 1.5 m2/g.

Se determinó que el contenido de agua a 25°C/75% de h va era del 18%.

EJEMPLO 2 étodo de Precipitación la Forma Amorfa de Telcaqepant Potá Una corriente concentrada de sal potásica de telcage ra en acetato de etilo u otro buen disolvente (por ejemplo, TH alo: 40-300 mg/ml. El agua puede añadirse a la solución concen anera que el contenido de agua está entre el 0-2% en peso. a en la formación de partículas tridimensionales que se filtran fác ntes se ponen en contacto y la suspensión de producto result cta en un matraz de recolección. De esta manera el aparato tien con entradas para el lote y el heptano y una salida para la sus oducto. La suspensión se filtra y se lava con heptano. El prod después en un horno de vacío a 40-50°C.

En las Figura 2A (escala de barra 300 pm) y 2B (escala d ) se muestran fotografías de un polvo producido por el proced emplo 2.

El polvo resultante se caracterizó por tener un tamaño m ula de 99 pm. El 95% del polvo tenía un tamaño de partícula m m y un 10% tenía un tamaño de partícula menor de 1 1 pm. La d lvo se midió "suelto" a 0.24 g/cm3 y "vibrado" a 0.33 g/cm3.

La densidad de Carr se midió al 27% y la proporción de e 1.38. El área superficial era de 80.6 m2/g.

Se determinó que el contenido de agua a 25°C/75% de h orfismos. Los patrones de difracción de polvo de rayos X del e sal potásica de Forma y Forma II y del hidrato de la sal potá raron en un sistema de difracción de rayos X Philips Analytica con una consola PW3040/60. Como-fuente se usó una radiació bo de rayos X Cu LEF cerámica PW3373/00. La Figura 3 mu n de difracción de polvo de rayos X del etanolato de la sal pot a I. El etanolato de la sal potásica de Forma I presentó p ción característicos correspondientes a distancias interplanare 4.01 y 3.32 ángstroms. El etanolato de la sal potásica de For terizó adicionalmente por distancias interplanares d de 16.52, 7.5 troms. El etanolato de la sal potásica de Forma I se caracterizó onalmente por las distancias interplanares d de 5.52, 5.08 troms.

La Figura 4 muestra el patrón de difracción de polvo de tanolato de la sal potásica de Forma II. El etanolato de la sal pot ción característicos correspondientes a distancias interplanare , 8.50 y 4.26 ángstroms. El hidrato de la sal potásica se car nalmente por distancias interplanares d de 7.41 , 6.88 y 3.79 áng drato de la sal potásica se caracterizó incluso adicionalmente ncias interplanares d de 5.00, 3.41 y 3.06 ángstroms.

EJEMPLO 4 dios de DSC Modulada de la Forma Amorfa de Telcaqepant P Los datos de DSC modulada se adquirieron usando ments DSC Q1000. MDSC usa un cambio sinusoidal o modula idad de calentamiento en lugar de una sola velocidad de calent l, como se usa en la DSC tradicional. Esto permite que el flujo de re en componentes reversibles y no reversibles. La transición ví rial amorfo se detecta en la curva de flujo de calor reversible c ama de calentamiento se fijó para calentar la muestra a una velo tamiento de 2°C/min con un periodo de modulación de 60 segund itud de modulación de ± 0.5°C. Cuando se completó el ensayo, los zaron usando el programa de análisis DSC en el software del sistem La Figura 6 es una curva de DSC modulada de la sal de ía. El cambio de capacidad calorífica observado en la curva de reversible con una temperatura en el punto medio de 1 sponde a la transición vitrea de la sal potásica amorfa.

EJEMPLO 5 spectro NMR de C13 en Estado Sólido de Formas de Telcage Potásico Además de los patrones de difracción de polvo de r ritos anteriormente, el etanolato de telcagepant potásico se car n retraso de reciclado de 90 segundos. Se aplicó un ensanchami ea de 10 Hz al espectro antes de realizar el FT. Los desplaza ieos se presentan en la escala TMS usando el carbono carb a (176.03 p.p.m.) como referencia secundaria.

La Forma I se caracteriza por picos del espectro de no-13 en estado sólido de 109.1 ppm, 55.8 ppm y 54.6 ppm.

CUADRO 2 lazamíento Químico e Intensidad Relativa para la Figura , de telcagepant potásico Forma I) ¾ ílñténs¡daa¾¾' 109.1 100 55.8 93 54.6 90 126.4 83 36.3 83 45.0 83 CUADRO 2B plazamiento Químico e Intensidad Relativa para la Figura de telcagepant potásico) CUADRO 2C Desplazamiento Químico e Intensidad Relativa para la Figura (telcagepant potásico amorfo) EJEMPLO 6 Espectro Raman de Formas de Telcagepant Potásico CUADRO 3 cos de Espectro Raman principales de las formas de telcage potásico: Los espectros se representan en las Figuras 10 (etano epant potásico, Forma I), 1 (hidrato) y 12 (forma amorfa).

EJEMPLO 7 tabilidad Relativa de Etanolato de Telcagepant Potásico Form Forma II Se realizaron experimentos de suspensión a 5°C y EJEMPLO 8 Fabricación Ejemplar de un Comprimido Las formulaciones de la invención pueden prepararse o de granulación en seco. El procedimiento de fabricac rimido es el mismo para todas las formulaciones y las for ncia farmacéutica propuestas. Como se indica en el diagrama de f dimiento de fabricación mostrado a continuación, un proced ado de conformidad con la invención consiste en los siguientes p 1. Se co-tamizan Telcagepant Potásico, Arginina, I ámero 407, Dióxido de Silicio y Crospovidona. 2. El material tamizado se mezcla en una mezcladora ad te aproximadamente 10 minutos y después se lubrica con ½ de c te de Esteárato de Magnesio. 3. La mezcla en polvo se granula en seco usa EJEMPLO 9 Formulaciones Ejemplares de la Sal Potásica de Telcagepan Las formulaciones de comprimido ejemplares de la sal p lcagepant se muestran a continuación en los Cuadros 4A (et a I), 4B (hidrato) y 4C (forma amorfa).

CUADRO 4A utaciones de Comprimido de Sal Potásica de Telcagepant F CUADRO 4B Formulación de Comprimido de Hidrato de Sal Potásica CUADRO 4C ormulaciones de Comprimido de Forma Amorfa de Sai Potas EJEMPLO 10 Estudio Comparativo de las Formulaciones de Telcagepant Se realizó un estudio cruzado de 6 periodos, aleatorio, de a para determinar la biodisponibilidad comparativa de seis formul cagepant, administradas como dosis orales sencillas a 36 sujeto ulinos y femeninos. Las seis formulaciones incluyeron laciones de dosificación sólida (Cuadro 5) y una cápsula lie elástico blando oral (C1). Tres de las formas de dosificación ían la Forma I de telcagepant potásico, otra contenía el hid epant potásico y la quinta contenía la forma amorfa de telca ico Las formulaciones se describen a continuación en el Cuadro 5.

CUADRO 5 mulacíones de Dosificación Sólida por Porcentaje en Peso de Potásica de Telcaqepant Los "otros excipientes" incluidos en las formulacion rato de magnesio, crospovidona, dióxido de silicio, manit rimiento.

Se incluye también en el estudio una formulación de istrada con 240 mi de agua. El agua se restringió 1 hora és de la administración del fármaco y el orden en el que los eron cada dosis se aleatorizó de conformidad con un progr ación generado por ordenador. Cada periodo de tratamiento se n periodo de eliminación mínimo de 5 días.

La forma del perfil de concentración-tiempo medio en és de la administración de una sola dosis de la formula epant no era apreciablemente diferente de la de la Formulació la llena con líquido oral (Figura 13). Los perfiles a partir d lación sugerían una absorción rápida (Tmáx media < 1.5 horas) c r entre las formulaciones y al menos una disminución bi-expone ncentracion en plasma de telcagepant post-pico con una vid nal aparente similar entre las formulaciones (Figura 13).

Los Cuadros 6A-6G a continuación representan los res nálisis estadístico de diversos datos farmacocinéticos del estud exposición al fármaco. La medición de AUC es bien conoc llos expertos en la técnica de formulación.

Cmax = Cmax es una medida de la máxima conce ática del fármaco observada.

Tmáx = Tmáx es el tiempo en el que se alcanza por prim áx Vida-media = El periodo de tiempo necesario para entración o cantidad de fármaco en el cuerpo se reduzca a la mita Pueden encontrarse explicaciones adicionales de estos t oodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 790-1791 (11 ed. 2006).

CUADROS 6A-G Resumen de los Resultados Farmacocinéticos Después de l inistración de una Sola Dosis de Seis Formulaciones de Telc CUADRO 6B iQmáx (µ?) CUADRO 6C AUCiw horas íuM hora) CUADRO 6D AUCo.2 horas Í M ??Gßß? CUADRO 6E AUCo-Tma» (uM horas) CUADRO 6F EJEMPLO 11 paración de la Formulación de Etanolato de Telcagepant Potá el Hidrato de Telcagepant Potásico La administración de la formulación C1 de telca iormente descrita), la cápsula llena con líquido (300 y 600 mg) di ado un periodo de 2 horas sin dolor y un recuento de alivio de do uperior al placebo en el estudio de Fase II. La administración lación C1 de telcagepant (150 mg y 300 mg) dio como result o de 2 horas sin dolor y un recuento de alivio de dolor que era s cebo en el estudio de Fase III.

Una formulación sólida de la sal etanolato de telca lación G1 , se comparó con C1 en este estudio. Este estudio c amente los perfiles farmacocinéticos de 280 mg de la sal etano epant (comprimido de Formulación G1 , un comprimido de Form CUADRO 7 escripciones de Porcentaje en Peso de las Formulaciones G1 Se realizó un estudio cruzado de 2 periodos, aleatorio, d ta para evaluar la bioequivalencia de dos formulaciones (formul I) de telcagepant administradas como dosis orales únicas a 36 s del sexo masculino y femenino.

Cada sujeto recibió cada dosis de telcagepant a la mis s dos periodos. Después de un periodo de ayuno de 8 horas du e, cada sujeto recibió una sola dosis oral de 280 mg de la For s se mantuvieron en la unidad de investigación clínica (CRU) dur ras posteriores a la dosificación en los dos periodos de tratamien ar las mediciones farmacocinéticas. Puede pedirse a los sujet anezcan en la unidad de investigación hasta que hayan transcu desde la dosificación, a la discreción del investigador. Hubo un liminación mínimo de 5 días (-15 vidas-medias), entre los peri iento. La seguridad y tolerancia se evaluó por medio de un cues uloso de los efectos adversos, ECG, control de signos vi laciones de seguridad de laboratorio.

Resultados La forma del perfil de la concentración plasmática me del tiempo de las dos formulaciones de telcagepant ablemente diferente, sugiriendo los dos perfiles una absorción r eños una reducción biexponencial en la concentración plasm Las siguientes definiciones son relevantes: MG = media geométrica ECM = error cuadrático medio %CV = % del coeficiente de variación IC 90% = del intervalo de confianza del 90% AUC = El "AUC" o "Área bajo de la Curva" es una medi ntración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo y es una exposición al fármaco. La medición de AUC es bien conoc llos expertos en la técnica de la formulación.

Cmáx = Cmáx es una medida de la máxima conce ática de fármaco observada.

Tmax = Tmáx es el tiempo en el que se alcanza por prim áx Vida-media = El periodo de tiempo necesario para entración o cantidad de fármaco en el cuerpo se reduzca a la mita CUADRO 8 Resumen de Resultados Farmacocinéticos Después de la dministración de una Dosis Única de 280 mg de Telcagepant Dosificación Sólida rmulación de Etanolato de Forma I (G1) y Formulación de Hidrato Sujetos Sanos Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con refer a invención anteriormente indicados. Igualmente, las res cológicas específicas pueden variar de conformidad con y depe compuestos activos particulares seleccionados o si hay present ulos farmacéuticos, así como el tipo de formulación y el m istración empleado, y dichas variaciones o diferencias esperada ados se contemplan de conformidad con los objetos y práctica nte invención. Por lo tanto, se pretende que la invención quede l alcance de las siguientes reivindicaciones y que dichas reivindic erpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una formulación farmacéutica de dosificación sóli rende (1) W-[(3R,6S)-6-(2)3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-ilH-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1-carboxamida potásica o el hidrato o etanolato de la mi orma amorfa de la misma; (2) arginina; y (3) un agente tens céuticamente aceptable. 2 - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la presente en una cantidad de al menos aproximadamente un 1 de la formulación. 3.- La formulación farmacéutica de dosificación sól ridina-1-carboxamida potásica. 5. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caract ás porque el agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable e tensoactivo no iónico. 6. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el activo no iónico es un copolímero en bloque de polioxipropileno. 7. - La formulación farmacéutica de dosificación sól midad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caract ás porque el agente tensoactivo está presente en la canti imadamente hasta el 10% en peso de la formulación. 8. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, carac 10. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que com o de A/-[(3R,6S)-6-(2)3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2J2,2 rifluoroetil)az -oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)pipe dina-1-carb^ ica. 11. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caract ás porque comprende /V-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1-carboxamida potásica amorfa. 12. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el et la Forma I de A/-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1-carboxamida potásica presenta picos en el espectro de 14. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el -[(3R,6S)-6-(2.3-difluorofen ,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida p nta picos en el espectro de NMR de carbono-13 en estado sólido s de 126.1 ppm, 54.4 ppm y 36.6 ppm. 15. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 10, caracterizada además por tro Raman del hidrato de W-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]p¡ridin-1- ridina-1-carboxamida potásica presenta picos (cm"1) de uno o , 707.0, 753.7, 832.7, 1064.7, 1364.3, 1403.0 y 1441.0. 16. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque l fa de W-[(3/?,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)az , 706.8, 752.3, 832.4, 1063.6, 1365.2 y 1437.6. 18. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caract ás porque comprende aproximadamente 280 mg o aproximad mg del ingrediente activo /V-[(3 ?,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1 roetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ridina-1 -carboxamida. 19. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caract ás porque es un comprimido. 20. - La formulación farmacéutica de dosificación só rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caract ás porque proporciona una Cmáx en la sangre de al menos 2.75 21. - La formulación farmacéutica de dosificación só rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caract 24. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caract ás porque consigue una AUCo-4 horas en la sangre no mayor de 10. 25. - La formulación farmacéutica de dosificación sól rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caract ás porque consigue una AUCo-cc en la sangre no mayor de 15.5 µ 26. - Una forma amorfa de W-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil) iperidina-1-carboxamida potásica, produciéndose dicha forma am o de secado por pulverización del etanolato o el hidrato de N-K3 if I u o rof e n i l)-2-oxo- 1 -(2 , 2 ,2^ tidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida potásica en ión orgánica. 27. - La forma amorfa de A/-[(3 ,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2 -trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piri zo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina--1-carboxamida potásica en met precipitar la forma amorfa. 29.- La forma amorfa de A/-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2 -trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piri ridina-1-carboxamida potásica de conformidad con la reivindica terizada además porque dicha forma amorfa tiene un tamaño m ula menor de 150 m.