TW201004954A - Solid dosage formulations of telcagepant potassium - Google Patents

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201004954 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明領域係固體劑型醫藥調配物。更具體而言，本發 明領域係呈口服固體劑型之活性成份調配物。 【先前技術】 CGRP(降鈣素基因相關肽）係含37個胺基酸的天然肽， 其係由降鈣素信使RNA之組織特異性交替處理而產生且廣 泛分佈在中樞及周圍神經系統中。CGRP主要位於感覺傳 入及中樞神經元中且調介多種生物作用，包含血管舒張。 當自細胞釋放時，CGRP藉由結合至主要與腺苷酸環化酶 活化有關之特異性細胞表面受體而引發其生物反應。人們 已對數種組織及細胞（包含彼等來源於腦、心血管、内皮 及平滑肌者）之CGRP受體進行了鑑別及藥理評價。 CGRP係與腦血管病症（例如偏頭痛及叢集性頭痛）之病 理相關之有效神經調質。在臨床研究中，已發現在偏頭痛 發作期間頸靜脈中之CGRP含量升高（Goadsby等人，」《«· TVewro/.，1990，28，183-187)，且已證實發作間隔期間偏頭 痛個體唾液中之CGRP含量升高（Bellamy等人， 2006，46，24-33)。業内已證實CGRP本身可觸發偏頭痛 (Lassen等人，Cep/za/a/gia, 2002, 22，54-61)。在臨床試驗 中，已證實CGRP拮抗劑BIBN4096BS對治療偏頭痛之急性 發作有效（Olesen等人，iVew 五叹/. J. Med.，2004, 350, 1104-1110)且能預防對照組中由CGRP輸注所引起之頭痛（Petersen 專尺，Clin. Pharmacol. Ther., 2QQ5，"7Ί, 2Q2-2\3)。 140784.doc 201004954 CGRP調介的三叉神經血管系統活化在偏頭痛發病機理 中可能扮演重要角色。另外，CGRP使顱内血管之平滑肌上 的受體活化，導致增加之血管舒張，據信此可導致偏頭痛發 作期間之頭痛（Lance，Pai/zogenesb·· Mowoam/wes， Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。腦膜中動脈即硬腦膜中之主動脈係 受來自三叉神經節且含有數種神經肽（包含CGRP)之感覺纖 維神經支配。貓體内之三叉神經節刺激導致CGRP含量增 加’且在人體内，三又神經系統之活化可引起面潮紅及外 部頸靜脈中之CGRP含量增加（(}〇adsby等人，iVeMro/·， 1988, 23，193_ 196)。因而，藉由CGRP拮抗劑可減弱、預 防或逆轉CGRP之血管效應。 CGRP拮抗劑化合物作為藥理學藥劑用於涉及人類及動 物（但具體而言人類）CGRP之病症。除頭痛外，此等病症包 含疼痛；非胰島素依賴型糖尿病；血管病症；炎症；關節 炎；支氣管高反應性；哮喘；休克；敗血病；鴉片戒斷症 候群；嗎啡耐受性；男性及女性之熱潮紅；過敏性皮炎； 銀屑病；腦炎；腦外傷；缺ik ;中風；癲癎；神經變性疾 病；皮膚病；神經性皮膚發紅、皮膚玫塊色及紅斑；耳 鳴；炎症性腸病；腸易激症候群；及膀胱炎。尤其重要的 是對包含偏頭痛及叢集性頭痛在内之頭痛的急性及預防性 治療。 2004年10月28日公佈之國際專利申請案w〇 2〇〇4/〇92166 揭示用來治療人類或其他可用具有CGRP受體作用之抑制 140784.doc 201004954 劑、調節劑或促進劑治療之物種之疾病或病況的化合物。 此等疾病或病況包含在所參考申請案中所提及之彼等，且 具體而言包含偏頭痛及叢集性頭痛。 WO，166 之實例 86 3-二氟苯基）-2-氧代- 1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]"比啶-1-基）六氫吡啶-丨_甲醯胺（泰克潘或 化合物1):

係尤其有效的CGRP調節劑。化合物1之實驗室製備闡述於 WO '166 中。

國際專利申請公開案WO 2007/120592揭示化合物1之鉀 鹽（「泰克潘」或化合物1A)、鉀鹽水合物（化合物1B或 「泰克潘鉀水合物」）及鉀鹽乙醇合物（化合物1(：或「泰克 潘鉀乙醇合物」）：

F

1A 140784.doc 201004954

1C 國際專利申請公開案WO 2008/030524闡述化合物1之液 體調配物、及其鹽及溶合物形式。 泰克潘目前在臨床研究中用於治療偏頭痛。 【發明内容】 本發明係關於固體劑型醫藥調配物，其包括作為活性成 份之 #-[(3i?，6S)-6-(2,3-二氟苯基）_2·氧代三氟乙 基）氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5_ b]吡啶-1-基）六氫吼啶甲醯胺（泰克潘）之鉀鹽、精胺酸 及醫藥上可接受之表面活性劑。在具體實施例中，活性成 份係泰克潘鉀之乙醇合物或水合物、或非晶型泰克潘鉀。 當活性成份係乙醇合物時，本發明組合物包括〗型或Η型泰 克潘鉀乙醇合物、或其混合物。 本發明亦係關於新穎非晶型泰克潘鉀鹽。 【實施方式】 140784.doc -6 - 201004954 本發明係關於固體劑型醫藥調配物，其包括： (1) #-[(3及，65>6-(2,3-二氟苯基）_2_氧代_1_(2 2 2_三氟乙 基）氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5_ b]吡啶-1-基）六氫吡啶_丨_甲醯胺鉀、或其水合物或乙醇合 物、或其非晶型； Λ (2) 精胺酸；及 (3 )醫藥上可接受之表面活性劑。 ❿ 在具體實施例中，該調配物包括ΛΓ·[(3^65)-6-(2,3-二氟 苯基）-2·氧代-l-(2,2’2-三氟乙基）氮雜環庚烷_3_基]_4_(2·氧 代-2,3-二氫-1Η-咪唑并[4,5_b]吡啶_丨_基）六氫吡啶_丨·甲醯 胺鉀之乙醇合物。 在其他實施例中’該調配物包括〖型或—6_ (2,3-二氟苯基）_2_氧代_W2,2,2_=氟乙基）氮雜環庚烷-3_ 基]-4-(2-氧代-2,3·二氫-1H_咪唑并[4,5_b]e比啶小基）六氫 吡啶-1-甲醯胺鉀之乙醇合物、或其混合物。 Φ 本發明組合物中所用1型可藉由如本文所述之其特徵X· 射線繞射峰（例如8.27、4.01及3.32埃之d-間距）來檢測。 本發明組合物中所用丨型可藉由如本文所述之其特徵固 態碳-13 NMR光譜峰（例如 1〇91 ppm、55 8 ppm&54 6 • ppm)來檢測。 本發明組合物中所用〗型可藉由如本文所述之其特徵拉 曼（Raman)光譜（例如，在祕 3、7〇7 4、761 5、9、 1063’3、1365.5、1402.0、1445.7 或 1455.3 處之峰（公分-1)) 來檢測。 140784.doc 201004954 本發明組合物中 射線繞射峰（例如 測。 所用π型可藉由如本文所述之其特徵χ_ ，U.62、7.80及4.92埃之d-間距）來檢 在其他實施你丨φ 笼篡1-2- ^ 該調配物包括沁[(3^6外6-(2,3_二氟 、-1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷_3_基卜4-(2_ 代-2,3-二氫_ιΗ_咪唑# 并[4,5-bp比咬_1_基）六氫。比。定_丨_甲 胺鉀之水合物。 T ^ 本發明組合物中所用水合物可藉由如本文所述之其特徵 X-射線繞射峰（例如，16 96、85q及4 26埃之d_間距）來檢 測0 本發月,’且。物中所用水合物可藉由如本文所述之其特徵 固態碳·13 NMR光譜峰（例如例如m] Ppm、54.4ppm及 36.6 ppm)來檢測。 本發明組合物中所用水合物可藉由如本文所述之其特徵 拉曼光譜（例如，在 646.8、7〇7 〇、753 7、832 7、 刪.7、Π64.3、MOS.ow^.o處之峰（公分））來檢測。 在另一實施例中，該調配物包括非晶型沁[(3/? 6(S)_6_ (2,3-二說苯基）-2-氧代氟乙基）氛雜環庚烷_3_ 基]-4-(2-氧代-2,3-二氫」Η_咪唑并[4,5_b]n比啶基）六氫 吡啶-1 -曱醯胺鉀。 該調配物可包括約0.005毫克至約1〇〇〇毫克的活性成份 iV_[(3i?，65>6-(2,3-二氟笨基）_2_氧代小(22,2三氟乙基）氮 雜環庚烷·3_基]_4_(2-氧代-2,3-二氫_1H_咪唑并[4,5_b]吡 啶-1-基）六氫吡啶-1-曱醯胺，其係由呈水合物、乙醇合物 140784.doc 201004954 或非晶型之#4(3^65)-6-(2,3-二氟苯基）_2_氧代-〖-(m 二氣乙基）氣雜壞庚烧-3-基]-4-(2 -氧代-2,3 -二氮-1H-11 米。坐 并[4,5-b]吡啶-1-基）六氫吡啶-i_甲醯胺鉀泰克潘之當量量 測值來確定。適宜的調配物以當量計可包括1〇_8〇〇毫克、 或 25-750毫克、或50-700毫克、或 100-500 毫克的i\T-[(3i?,65> 6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烧_3_ 基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吼啶-1-基）六氫 °比啶-1 -甲醯胺。適宜的具體調配物包括約140、約150、約 280、或約 300 毫克的 ΛΓ-[(3Λ，6^-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代- 1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷_3_基]_4_(2_氧代-2,3-二氫-1H-味β坐并[4,5-1)]°比咬-l-基）六氫η比咬_i_甲酿胺。 該調配物可包括約25至約75重量％的#-[(3足65)-6-(2,3· 二氟苯基）-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷_3_基]_4· (2-氧代-2,3-二鼠-1H-咪嗤并[4,5-1>]»比咬-l-基）六氫η比咬_ι_ 甲醯胺作為活性成份，例如約35至約55重量％。通常，組 φ 合物可佔約50重量％。重量％係由呈水合物、乙醇合物（I 型或II型、或其混合物）或非晶型之#_[(3及，6幻_6_(23_二說 苯基）-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷_3_基]-4_(2-氧 代-2,3-二氫-1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基）六氫吡啶_1_甲醯 * 胺鉀之當量量測值來確定。 已發現，泰克潘在活邀戌於患者胃中或在模擬胃液中不 能有效地自標準醫藥調配物釋放。據信，標準調配物之表 面凝膠化，從而阻止水滲透進入調配“中並抑制泰克潘活 性成份之釋放。在標準調配物中，鉀鹽轉化為中性形式， 140784.doc 201004954 在錠劑周圍產生相對不溶性殼。該殼可有效地阻止藥物溶 解。 本發明者現在已發現包括精胺酸之泰克潘的固體劑型調 配物’其具有與泰克潘之液體調配物相當的生物利用度。 據信，精胺酸在固體劑型調配物中用作醫藥上可接受之驗 化劑/溶解增強劑。該鹼化劑/溶解增強劑可增強活性成份 之釋放，而不明顯影響調配物之其他有利特性。在錠劑於 胃中酸性條件下侵姓及溶解期間，鹼化劑/溶解增強劑之 存在有助於藥物自調配物釋放。 因此，本發明調配物包含「鹼化劑/溶解增強劑」，即單 胺基二羧酸精胺酸（(NH2CH-COOH(CH2)3-NH-CNH(NH2))。 據信，精胺酸之鹼化/溶解增強特性係由於其相對較高的 溶解度與其高pKa及等電點之組合所致。精胺酸之PKa為 2.〇3、9.00及12.1，且？1(等電點）為1〇76。 胺基酸鹼化/溶解增強劑起以下作用：在錠劑於胃中或 模擬胃液中溶解期間防止或抑制其表面上形成不溶性殼 (中性形式）。本發明之適宜調配物可包括驗化/溶解增強量 的鹼化/溶解增強劑（即，精胺酸）。適宜量為至少5〇%鹼化/ 溶解增強劑、或至少10.0%鹼化/溶解增強劑。鹼化/溶解增 強劑之適宜量可高達90.0%鹼化/溶解增強劑（精胺酸）。在 其他實施例中，適宜量係高達5〇〇%、或高達35〇%、或高 達30.0%。適宜醫藥調配物可包括約4〇〇%鹼化/溶解增強 劑、約30.0%鹼化/溶解增強劑、約25〇%鹼化/溶解增強 劑、約20.0%鹼化/溶解增強劑、約15.〇%鹼化/溶解增強劑 140784.doi •10、 201004954 或約10.0%驗化/溶解增強劑。 在本發明之一個實施例中，固體劑型調配物係錠劑。 本發明調配物亦可包括醫藥上可接受之表面活性劑。本 文所用術語「醫藥上可接受之表面活性劑」或「表面活性 4 劑」可交替使用，且係指藉由在液_氣介面吸附而降低水 表面張力之試劑。表面活性劑通常係兩親性有機化合物， 即包括疏水基團及親水基團二者之分子。表面活性劑通常 0 可以調配物之高達約1 -50重量之量存在。 適用於本發明之表面活性劑可劃分為醫藥上可接受之陰 離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性（兩親/雙親）表 面活性劑及非離子表面活性劑。 較佳之表面/舌性劑係非離子表面活性劑。術語「非離子 尘表面活f·生劑」應由熟習醫藥調配物技術者所瞭解，其意 指一類在水中不會離解成離子之表面活性劑。用於本發明 調配物之較佳非離子型表面活性劑係聚氧丙烯（polyoxy_ • propylene)嵌段共聚物，亦稱為「泊洛沙姆（poloxa_ mer)」，其包含一條中心疏水鏈聚氧丙烯及兩條親水鏈聚 氧乙烯（p〇ly0xyethylene)。適宜泊洛沙姆包含泊洛沙姆 * 407。 調配物可包括高達5〇%的泊洛沙姆，在某些實施例中高 達10/。，在其他實施例中高達75%。適宜醫藥調配物可包 括約10.0%泊洛沙姆、約7 5%泊洛沙姆約5 〇%、或約 2.0%泊洛沙姆。 適宜醫藥上可接受之陰離子表面活性劑包括例如單價羧 140784.doc 201004954 酸烷基酯、乳酸醯基酯、烷基醚羧酸酯、肌胺酸义醯基 酯、多價碳酸烷基酯、糙胺酸N-醯基酯、脂肪酸-多肽縮 合物、硫酸酯、烷基硫酸鹽（包括月桂基硫酸鈉（SLS))、乙 氧化炫基硫酸鹽、酯連接磺酸鹽（包括多庫酯鈉（d〇cusate sodium)或二辛基琥珀酸納（DSS))、α-烯烴績酸鹽、及填酸 鹽化乙氧化醇。 適宜醫藥上可接受之陽離子表面活性劑包括例如單烷基 四級銨鹽、二烷基四級銨化合物、醯胺基胺及胺基醯亞胺 (aminimides) 〇 適且醫藥上可接受之兩性（兩親/雙親）表面活性劑包括例 如N-經取代之烷基醯胺、N_烷基甜菜鹼、磺基甜菜鹼、及 N-炫基β-胺基丙酸鹽。 與本發明結合使用之其他適宜表面活性劑包括作為醋或 謎之聚乙二醇。實例包括聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化氫化 藥麻油、或得自蓖麻油之聚乙氧化脂肪酸或得自氫化萬麻 油之聚乙氧化脂肪酸。可使用之市售表面活性劑已知為商 口〇 名 Cremophor、Myrj、Polyoxyl 40硬脂酸鹽、Emerest 2675、Lipal 395及 PEG 3350。 在其他實施例中，調配物包含醫藥上可接受之崩解劑。 崩解劑係添加至醫藥錠劑中有助於錠劑投與後破裂或崩解 之物質。適宜崩解劑係澱粉（包括玉米澱粉及馬鈐薯殿 粉）、黏土、纖維素、藻膠、樹膠及交聯聚合物。適宜崩 解劑包括一類稱為「超崩解劑」之崩解劑，其通常可以比 其他崩解劑低的量使用。超崩解劑之例示類型包括交聯甲 140784.doc -12· 201004954 基纖維素、交聯聚乙婦基料咬（亦稱為交聚維⑷及㈣ 羥乙酸鈉。 崩解劑（包括超崩解劑）可以調配物之多達約2 〇重量％之 量存在。 - 在其他實施例中，調配物包含另外醫藥上可接受之賦形 劑，包括例如填充劑、滑動劑、潤滑劑、著色劑、包衣劑 及蠟。 〇 添加填充劑以提供調配物整體性，以便容易處理及加 卫。用於本發明中之適宜醫藥上可接受之填充劑包含甘露 私AVICEL非乳糖填充劑、及其他不與胺基相互作用 之填充劑。 滑動劑改良粉末之流動特徵。用於本發明中之適宜滑動 劑包含膠態二氧化矽及滑石粉。滑動劑通常以高達約丄重 量％之量存在於調配物_。在本發明之某些實施例中，潤 滑劑以高達0.5重量％之量存在。 • 潤滑劑亦降低粒子間摩擦力，且有助於自模具喷出錠 劑。用於本發明中之例示性潤滑劑包含滑石粉、硬脂酸鎂 (顆粒内及/或顆粒外）、硬脂酸鈣、硬脂酸、甘油山薔酸 酯、氫化植物油及聚乙二醇。潤滑劑通常以高達2重量％ 之量存在於調配物中。在本發明之某些實施例中，潤滑劑 係以高達1重量％、或高達〇 5重量％之量存在。著色劑改 良藥物調配物之美觀，且幫助在製造期間區分及確定調配 物。用於本發明_之著色劑包含經食品與藥物管理局批准 用於醫藥調配物中之任一著色劑。 140784.doc 13 201004954 薄膜包衣劑亦可用來包衣調配物。適宜薄膜包衣劑包含 由Colorcon公司製造之〇padry及〇padry π(採用各自著 色劑之混合物）。該等係羥丙基纖維素、HPMC 2910/羥丙 甲纖維素6 cp基質及聚乙烯醇基質包衣調配物。 本發明亦係關於治療頭痛之方法，其包括··向患者投與 本發明固體劑型調配物。 本發明亦係關於本發明調配物用來治療其中涉及CGRp 之疾病或病症（例如包含叢集性頭痛及偏頭痛在内之頭痛） 之用途。 本發明另一實施例係關於治療、控制、改善患者中涉及 CGRP受體之疾病或病症（例如頭痛）、或降低其風險之方 法’ s玄方法包括向患者投與本發明調配物。 在一個實施例中’本發明固體劑型調配物在血液中提供 至少2.75 μΜ之Cmax。在其他實施例中，本發明固體劑型 調配物在血液中提供至少3〇 之Cmax。在具體實施例 中’對於包括約280毫克泰克潘活性成份之調配物、且對 於包括約300毫克泰克潘活性成份之調配物皆可達成上文 所列示之合意Cmax值。 在一個實施例中’本發明固體劑型調配物投與後在至多 1 ·〇小時之時間點時達到Tmax。在另一實施例中，本發明 固體劑型調配物投與後在至多丨25小時之時間點時達到 Tmax °在再一實施例中，本發明固體劑型調配物投與後 在至多約1 ·5小時之時間點時達到Tmax。 在一個實施例中’本發明固體劑型調配物證實血液中 140784.doc •14- 201004954 AUC〇-Tmax不超過2·5 μΜ hr。在其他實施例中，本發明固 體劑型調配物證實血液中AUC〇_Tmax不超過2. 〇 μΜ hr。 在一個實施例中’本發明固體劑型調配物證實血液中 AUC0·2 hr不超過5.5 μΜ hr。在其他實施例中，本發明固體 劑型調配物證實血液中AUC〇_2 hr不超過4.5 μΜ hr。 在一個實施例中’本發明固體劑型調配物證實血液中 AUCo.4 hr不超過1〇.〇 μΜ hr。在其他實施例中，本發明固 體劑型調配物證實血液中AUC〇-4 hr不超過9_0 μΜ hr。 在一個實施例中’本發明固體劑型調配物證實血液中 AUCo.oo不超過15.5 μΜ hr。在其他實施例中’本發明固體 劑型s周配物證實血液中AUCo.ao不超過15.0 μΜ hr。 例示性調配物示於下表i中。 表1 成份 錠劑1 -280毫克 泰克潘(重量％) 錠劑2-140毫克 泰克潘(重量％) 錠劑3-50毫克~~ 泰克潘(重量％) 泰克潘钟 50 50 50 _ 泊洛沙姆407 5 5 1 精胺酸 25 "25~-----' "25 甘露醇 14 14---""" 14 交聚維酮 3.5 3.5 ' 13 二氧彳匕矽 0.5 0.5 ' *01 硬脂酸鎂 2 1~--一 2 薄膜包衣 3.0 3.7 4.58 蠟 0.01 0.01 "άοϊ 芯錠劑重量 664毫克 332毫克 115毫克 根據鹽轉換因子來計算芯錠劑重量，如熟習此項技術者 所習知（例如，1.1494克泰克潘鉀鹽等於1克中性泰克潘）。 定義 本文所用術語「泰克潘」及r化合物1」可交替使用 140784.doc •15- 201004954 且意指化合物沁[(3/?，6外6_(2,3_二氟苯基）_2•氧代小 (2’2,2-三氣乙基）氮雜環庚燒_3_基卜氧代_2,3_l 味唾并[4,5-b]。比唆_1_基）六氫吡咬_卜甲醯胺：

USAN協會已採用術語「泰克潘鉀」，其係指#_[(3及,6幻_ 6-(2,3-二氟苯基）-2_氧代-l-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫_1H_咪唑并[4,5_b]β比啶_1·基）六氫 吡啶-1-甲醯胺與乙醇之鉀鹽。然而，本文所用術語「泰克 潘鉀」係指#-[(3及，6<S)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷-3-基]_4_(2·氧代-2,3-二氫-lH-咪唑 并[4,5-b]。比啶-1-基）六氫吡啶“-甲醯胺之鉀鹽（化合物ία) 的所有形式或溶合物：

本文所用術語「泰克潘鉀乙醇合物」係指；V-[(3/?，6S)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代_丨_(2,2,2_三氟乙基）氮雜環庚烷-3-基]·4·(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基）六氫 吡啶-1-甲醯胺鉀之乙醇合物（化合物1C): 140784.doc -16· 201004954

• EtOH 1C

本文所用術語「泰克潘鉀水合物」係指 (2,3-二乱本基）-2 -氧代-1-(2，2，2-三氟乙基）氮雜環庚烧_3__ 基]-4-(2-氧代-2,3-二氫- lH-η米唾并[4,5-b]e比咬-1-基）六氫 "比咬-1-甲醯胺鉀之水合物（化合物1B):

1B 」/入5¾ "χα达匕類

係指獲得期望的藥理學及/或生理學作用。此作用就完全 或部分預防疾病、病症或病況、或其症狀而言可係預防性 的，及/或就部分或完全治癒疾病、病狀或病況及/或_ 於此之副作用而言可係治療性的。本文利「治療」涵蓋 治療哺乳動物具體而言人類之任何疾病、病症或病況，且 包含：⑷預防可能易患疾病、病症或病況但尚未被珍斷串、 病之個體發生該疾病、病症或病況；（b)抑制該疾病: 或病況’即阻止其發展；及⑷減輕該疾病、病症或病況， 即使該疾病、病症或病況減退。 140784.doc -17· 201004954 本文可交替使用之術語「個體（individua卜subject)」及 「患者」係指哺乳動物’其包含（但不限於）鼠類、猿類、 人類、哺乳類飼養動物、哺乳類運動動物、及哺乳類寵 物。較佳地，該患者係人類（男性或女性）。 「治療有效量」或「有效量」意指當投與哺乳動物或其 他個體用來治療疾病時對於該疾病足以達成此治療之泰克 潘、或其鹽或溶合物的量（例如，泰克潘、或其鹽或溶合 物之量）冶療有效量」應視化合物、疾病及其嚴重程 度及欲治療個體之年齡、體重等而變化。 詞語「醫藥上可接受之」當以此等短語如「醫藥上可接 受之賦形劑」、「醫藥上可接受之稀釋劑」、「醫藥上可 接受之載劑」&「醫藥上可接受之佐劑」單獨使用時，其 意指用來製備醫藥調配物且通常安全、無毒且既非在生物 學上亦非以其他方式不合需要之賦形劑、稀釋劑、載劑、 佐劑或類似材料，i包含可接受用於獸醫用途以及人類醫 藥用途之賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑。「醫藥上可接受 之」材料係在合理的醫學判斷範圍内適合與人類及動物植 織接觸而無過度毒性、刺激性'過敏反應、或其他問題併 發症且：合理效益/風險比例相稱。在某些實施例中，術 =醫樂上可接受之」意指已經聯邦或州政府管理機構批 准或已列於美國藥典⑴. — 、 · rmacopeia)或其他公認國際 樂，、中可用於動物、且更具體而言用於人類中。 ’、 本說明書及申請專利範圍中所用「醫 劑」或醫藥上可接受之r稀耧制 「 按又之賦开/ 稀釋劑」、「載劑」或「佐劑 140784.doc 201004954 包含一種或一種以上的此賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑。 「賦形劑」、「稀釋劑」、「載劑」或「佐劑」係指用於 固體劑型醫藥調配物之配方中且本身通常具有較小或不具 有治療價值之物質。多種賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑皆 可用於本發明中，包含彼等闡述於心如叹r⑽ and Practice of Pharmacy ^ %2\m. > ^ 3 1 7-3 1 8 I (2〇〇6) t

者。該等包含（但不限於）表面活性劑、崩解劑、填充劑、 抗氧化劑、抗菌劑（與彼等呈現治療作用者不同，其防止 調配物本身衰退）、防腐劑、螯合劑' 緩衝劑、滑動劑、 潤滑劑、調節毒性之試劑、著色劑、繞味劑及稀釋劑、乳 化劑及懸浮劑、及其他具有醫藥應用之物質。 本文所用詞語「固體單位劑型」係指作為單位劑量適用 於人類及動物個體之物理離散固體單元，各單元皆含有預 定量的本發明化合物，其量經計算足以與醫藥上可接受之 稀釋劑、載劑或媒劑結合產生所期望作用。例示性「固體 單位劑型」係錠劑、膠囊、丸劑、片劑、扁囊劑及小藥 丸。本發明固體劑型調配物經設計以藉由口服路徑使用。 本文所用醫藥調配物」意指涵蓋適合經口投與個體 (例如哺乳動物，尤其人類）之組合物。一般而言，「醫藥 調配物」無菌，且通常不含能在個體内引起不期望反應之 污染物（舉例而言，醫藥組合物中之化合物為醫藥級）。 泰克潘之形式 乙醇合物 如上文所述，泰克潘鉀乙醇合物及合成方法揭示於國際 140784.doc -19· 201004954 申請案WG 2GG7/12G592中。製造i型泰克潘心醇合物之 方法揭示於國際申請案wo 2削m592之實例Μ中。當 未將I型之晶種（晶體）添加至泰克潘卸溶液中時可觀察： 在製造期間形成II型乙醇合物。 ' I型卸鹽乙醇合物呈現對應於8 27、4 〇1及3 32埃之6間 距之繞射峰。I型鉀鹽乙醇合物進一步由16.52、7.55^ 7.02埃之d-間距表徵。】型卿鹽乙醇合物甚至進一步由 5.52、5.08及4.63埃之d-間距表徵。 · π型卸鹽乙醇合物呈現對應於1162、78〇及4 92埃之心 間距之特徵繞射峰。π型鉀鹽乙醇合物進一步由4,55、 4.31及4·11埃之d·間距表徵。„型鉀鹽乙醇合物甚至進—步 由3.85 '3.55及2.88埃之d-間距表徵。 , 1型係由⑽.1 PPm、55.8 P㈣及54.6 ppm之固態碳_13 NMR光譜峰來表徵。 I型泰克潘鉀鹽乙醇合物之拉曼光譜係由646 3、7〇74、 m.5、832.9、Π)63.3、1365.5、_〇、i445 7、my 之峰（公分-1)來表徵。 水合物 泰克潘鉀水合物及合成方法揭示於國際申請案w〇 2007/120592中。 卸鹽水合物呈現對應於16.96、8 5〇及4 26埃之d間距之 特徵繞料。鉀鹽水合物進—步由741、6 88及3 79埃之 d-間距表徵。斜鹽水合物甚至進—步由5〇〇、341及3〇6 埃之d-間距表徵。 140784.doc •20· 201004954 鉀鹽水合物係由126.1 ppm、54 4 ppm及36 6 ppm之固態 碳-13 NMR光譜峰來表徵。 卸鹽水合物之拉曼光譜係由646.8、707.0、753.7、 832.7、1064.7、1364.3、1403.0、1441〇 之蜂（公分.1}來表 徵。 非晶型 本文所用術語「非θ曰曰型」係、#化學及物理穩定的非晶 ❿ ㉟、非結晶形式的秦克潘鉀。非晶型在儲存中不能轉化為 結晶型，但若不加以保護受潮則會吸濕及吸水。 非晶型可藉由使呈有機溶液之泰克潘鉀鹽噴霧乾燥而不 添加任何聚合物來獲得。在噴霧乾燥過程期間，液體原料 霧化成微米尺寸之液滴噴霧，且液滴與熱處理氣體在乾燥 室中接觸之後迅速發生溶劑蒸發。在受控溫度及氣體流動 條件下乾燥粒子之形成繼續進行。此有機溶劑之快速蒸發 導致形成非晶型藥物。適宜有機溶液包含甲醇及丙嗣。 參 或者，非晶型可藉由加熱泰克潘鉀鹽乙醇合物且使濕氮 氣流經乙醇合物來製備。 非晶型亦可藉由撞擊噴射製程來獲得，其巾使泰克潘存 於乙酸異丙g曰中之濃溶液與反溶劑（例如，庚烧）快速混 •纟’從而形成作為沉澱之非晶型。將少量水添加至進料流 中可改良非晶型粒子之形態。 形態、粒度分佈及表面積根據非晶型製備方式而不同。 藉由喷霧乾燥所製備之非晶型通常較小，且係相對較黏材 料。經噴霧乾燥非晶型在4(rc/75%相對濕度下於6週内化 140784.doc -21- 201004954 學穩定。 藉由噴霧乾燥所製備之非晶型的平均粒徑小於1 5微米、 通常小於10微米；密度（克/公分3)為0.20或更小、通常0.15 或更小；卡爾指數（Carr's Index)(壓縮能力百分比）為35-45% ; Hausner比為約1.64;及表面積（米2/克）為3.0或更 小、通常2.5或更小、經常2.0或更小。 卡爾指數通常作為粉末流動能力之指示用於醫藥技術 中。參 jg Mark Gibson 之「Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form」，Boca Raton: CRC Press. (200 1)。

Hausner比係粉末流動能力之量度。 藉由溶液沉澱所製備之非晶型具有較寬的粒度分佈、高 表面積。預期，藉由溶液沉澱所製備之非晶型係多孔材 料。 藉由沉澱法所製備之非晶型的平均粒徑小於1 50微米、 經常小於125微米、經常小於110微米；卡爾指數（壓縮能 力百分比）為25-30%; Hausner比為約1.38或更高；及表面 積（米2/克）為50-100米2/克、經常70-90米2/克。 非晶型鉀鹽表明可逆熱流量曲線中之熱容量發生變化， 且中點溫度為189.00°C，其對應於非晶型鉀鹽之玻璃轉化 溫度。 非晶型卸鹽係由1 26.0 ppm、53.7 ppm及29.1 ppm之固態 碳-13 NMR光譜峰來表徵。 140784.doc -22- 201004954 非晶型鉀鹽之拉曼光譜係由646.8、706.8、752.3、 832.4、1063.6、1365.2、1437.6 之峰（公分-1)來表徵。 調配物之製造 本發明調配物可藉由乾式製粒方法來製備。對於7V-[(3i?,6<S)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基）氮雜 環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基）六氫吡啶-1-甲醯胺之所有藥物物質形式（鉀鹽水合物、 ©鉀鹽乙醇合物（I型或II型、或其混合物）、非晶型鉀鹽），錠 劑製造製程基本上相同。下文所示製造製程流程圖闡述了 用來製造本發明固體劑型調配物之適宜製程。

或者，可使用濕式製粒製程。用來製備醫藥錠劑之濕式 140784.doc -23- 201004954 製粒方法已為彼等熟習此項技術者所熟知。通常，濕式製 粒製程包括稱重、混合、製粒、篩分濕物質、乾燥、乾式 篩分、潤滑及將物質壓縮成錠劑等步驟。混合步驟發生在 諸如雙殼摻和儀、雙圓錐形摻和儀或帶式摻和儀等摻和儀 中、或行星混合器或高速/高剪切混合器中。 調配物亦可藉由流化床製粒製程來製備。 _ 乾式製粒、濕式製粒及流化床製粒製程闡述於 .

Remington之「The Science and Practice of Pharmacy」， 第 21 版，（2006)，第 896-901 頁中。 _ 本發明調配物之劑量及使用 本發明調配物用作CGRP拮抗劑之能力使得其對於涉及 人類及動物（但尤其人類）CGRP之病症係有用的藥理學藥 劑。 本發明調配物已用來治療、預防、改善、控制下列病況 或疾病中一或多種或降低其風險：頭痛；偏頭痛；叢集性 頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經性炎症及 炎症性疼痛；神經性疼痛；眼疼痛；牙疼痛；糖尿病；非 〇 胰島素依賴型糖尿病；血管病症；炎症；關節炎；支氣營 咼反應性、哮喘；休克；敗血病；鴉片戒斷症候群；嗎啡 耐受性；男性及女性之熱潮紅；過敏性皮炎；腦炎；腦外 傷；癲癇；神經變性疾病；皮膚病；神經性皮膚發紅、皮 膚玫瑰色及紅斑；耳鳴；炎症性腸病、腸易激症候群、膀 胱炎；及其他可經CGRP受體之拮抗作用治療或預防之病 況。尤其重要的是包含偏頭痛及叢集性頭痛在内之頭痛之 140784.doc •24- 201004954 急性或預防治療。 所投與泰克潘鉀鹽（或其水合物或乙酵合物或非晶型）之 劑量應視接受者之年齡、健康狀況及體重、並行治療之類 型（若有）、治療頻率及所期望作用性質而定。本發明調配 • 物可3有足量的泰克潘卸鹽（或其水合物或乙醇合物、 • 或其非晶型），根據本發明其量可有效地治療欲治療之個 體的病況、病症或疾病。普通熟習此項技術者應瞭解，向 • 有其需要之患者投與醫藥上有效量的泰克潘鉀鹽（或其水 合物或乙酵合物（1型或„型、或其混合物）、或其非晶型）之 方法可根據經驗確定、或根據醫藥技術中普遍認可之標準 來確定。應瞭解，當投與（例如）人類患者時，本發明調配 物藥劑之總曰劑量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍内確 定。 本發明劑量係根據可利用泰克潘作為活性成份以其中性 形式如#·[(37?，6々-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代+(2,2,1三氟 ❹ 乙基）氮雜環庚烷-3·基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-1-基）六氫吡啶_丨_甲醯胺之量來闡述。活性成 份之量係根據轉換因子計算，其係根據調配物中所使用泰 克潘之形式（鉀鹽乙醇合物、鉀鹽水合物、非晶型鉀鹽）及 所製造批料之其他因素（例如，分析及純度（水、乙醇、溶 劑或其他雜質之量））來計算。乙醇合物之例示性轉換因子 係1.1494克乙醇合物等於lo克活性成份（或中性形式）。水 合物之例示性轉換因子係^57克水合物等於ίο克活性成 份（或中性形式）。非晶型之例示性轉換因子係1.067克非晶 140784.doc •25- 201004954 型等於1.0身活1 吐成伤（或中性形式）β 因而’ 100毫吞i Α杰,1 見单位劑量調配物將包含1 15.2毫克乙醇人 物（若泰克潘呈鉀睡 ° T 1之乙醇合物形式）、115.7毫克水合物 (若泰克潘呈钟睡之士人 、 之水合物形式）、或106.7毫克非晶型（若 泰克潘呈非晶型鉀鹽形式）。 在對需要拮抗CGRP受體活性之病況實施治療、預防、 控制改善或降低其風險時，適當劑量量通常係約〇〇1_ 500毫克的泰克潘活性成份/公斤患者體重/天，其可以單劑 量或夕個劑量投與。適宜劑量量可係約Q G1_250毫克/公斤/ 天、約〇.05-100毫克/公斤/天、或約0.1-50毫克/公斤/天。 泰克潘活成伤（呈钟鹽水合物乙醇合物或非晶型形式） 可按照1 -4次/天之方案投與，或者可每天投與一次或兩 -人。可對該劑量方案加以調整以提供最佳治療反應。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之泰克潘活性成份的 量應視所治療之宿主及特定投與方式而定。舉例而言，意 欲經口投與人類之調配物可方便地含有約〇 〇〇5毫克至約 2.5克泰克潘’其混合有適當及方便量的載劑材料。單位 劑型通常含有介於約0.005毫克至約1〇〇〇毫克之間的泰克 潘’通常0.005毫克、〇.〇1毫克、〇.〇5毫克、〇 25毫克、i毫 克、5毫克、25毫克、50mg、100毫克、150毫克、200毫 克、250毫克、300毫克、350毫克、400毫克、500毫克、 600毫克、800毫克或1〇〇〇毫克，每天投與一次，兩次或三 次。較佳之單位劑型係100-200毫克、或250毫克至350毫 克0 140784.doc •26· 201004954 對於任一特定患者而言，泰克潘活性成份之具體治療有 效劑量量取決於多個因素：欲達成之細胞反應的類型及程 度；所用特定藥劑之活性；所用特定藥劑；患者年齡、體 重、總體健康狀況、性別及飲食；藥劑之投與時間、投與 途徑及排泄速率；治療持續時間；與特定藥劑組合或同時 使用之藥物；及醫學技術中已為人熟知之類似因素。舉例 而言，此項技術完全涵蓋以低於彼等達成期望治療效果所 ^ 需量之量來開始泰克潘之劑量，且逐漸增加劑量直到達成 期望效果為止。 採用本發明調配物之組合治療 本發明調配物可與以下物質結合使用：消炎藥或鎮痛劑 或抗偏頭痛藥，例如麥角胺（ergotamine)或5-HTi激動劑（尤 其5-HT1B/1D激動劑），例如舒馬普坦（sumatriptan)、那拉曲 坦（naratriptan)、佐米曲普坦（zolmitriptan)、依來曲普坦 (eletriptan)、阿莫曲普坦（almotriptan)、夫羅曲普坦 ^ (frovatriptan)、多尼普曲坦（donitriptan)及利紮曲普坦 (rizatriptan);環氧合酶抑制劑，例如選擇性環氧合酶-2抑 制劑，例如羅非昔布（rofecoxib)、艾托考昔（etoricoxib)、 塞來考昔（celecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)或帕拉考昔 • (paracoxib);非類固醇消炎藥或抑制細胞因子之消炎藥， 例如與諸如下列之化合物一起使用：阿司匹林（aspirin)、布 洛芬（ibuprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 萘普生（naproxen)、°弓丨°朵美辛（indomethacin)、舒林酸 (sulindac)、美洛昔康（meloxicam)、β比羅昔康（piroxicam)、替 140784.doc -27- 201004954 諾昔康（tenoxicam)、氣諾昔康（lomoxicam)、酮嘻酸（ketorolac)、 依託度酸（etodolac)、甲芬那酸（mefenamic acid)、甲氯芬 那酸（meclofenamic acid)、氟芬那酸（flufenamic acid)、托 芬那酸（tolfenamic acid)、雙氣芬酸（diclofenac)、奥沙普秦 (oxaprozin)、阿紮丙宗（apazone)、尼美舒利（nimesulide)、萘丁 美酮（nabumetone)、替尼達普（tenidap)、替尼達普（etanercept)、 托美丁（tolmetin)、保泰松（phenylbutazone)、經布宗 (oxyphenbutazone)、二氟尼柳（diflunisal)、雙水揚酯 (salsalate)、奥沙拉秦（olsalazine)或柳氮項胺°比咬 (sulfasalazine)及諸如此類；或類固醇鎮痛藥。類似地，本 發明化合物可與疼痛舒緩劑一起投與，例如乙醯胺基盼 (acetaminophen)、非那西汀（phenacetin)、可待因（codeine)、 芬太尼（fentanyl)、舒芬太尼（sufentanil)、美沙酮（methadone)、 乙醯美散辆（acetyl methadol)、丁 丙諾啡（buprenorphine)或 嗎啡（morphine) 〇 另外，本發明調配物可與以下物質結合使用：介白素抑 制劑，例如介白素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑，例如阿瑞 匹坦（aprepitant) ; NMDA括抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1 受體拮抗劑；腺苷A1受體激動劑；鈉通道阻斷劑，例如拉 莫三《•秦（lamotrigine);麻醉劑激動劑，例如左旋乙醯美沙 嗣（levomethadyl acetate)或乙酸美沙朵（methadyl acetate); 脂氧酶抑制劑，例如5·脂氧酶之抑制劑；α受體拮抗劑， 例如吲哚拉明（indoramin) ; α受體激動劑；香草精類受體 拮抗劑；mGluR5激動劑、拮抗劑或增效劑；GABA Α受體 140784.doc •28- 201004954 調節劑，例如阿坎酸舞（acamprosate calcium);煙驗拮抗 劑或激動劑，包含尼古丁（nicotine);毒簟驗激動劑或拮抗 劑；選擇性經色胺再吸收抑制劑，例如氟西汀（fluoxetine)、 帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林（sertraline)、度洛西汀 (duloxetine)、依他普侖（escitalopram)或西欧普蘭（citalopram); 三環抗抑鬱劑，例如阿米替林（amitriptyline)、多塞平 (doxepin)、普羅替林（protriptyline)、地昔帕明（desipramine)、 曲米帕明（trimipramine)或米帕明（imipramine);白三烯拮 抗劑，例如孟魯司特（montelukast)或紮魯司特（zafirlukast); 一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成之抑制劑。 同樣，本發明調配物可與麥角生物鹼結合使用，例如麥 角胺（ergotamine)、麥角新驗（ergonovine)、麥角新驗、甲 基麥角新驗（methylergonovine)、麥角节 6旨（metergoline)、 曱續酿雙氫麥角毒（ergoloid mesylate)、二氫麥角胺、雙氫麥 角考寧（dihydroergocomine)、雙氫麥角克驗（dihydroergocristine)、 雙氫麥角隱亭（dihydroergocryptine)、二氫-I-麥角隱亭、 二氫-Θ-麥角隱亭、麥角毒驗（ergotoxine)、麥角柯驗 (ergocornine)、麥角克驗（ergocristine)、麥角隱亭、I-麥角 隱亭、Θ-麥角隱亭、麥角生驗（ergosine)、麥角烧（ergostane)、 漠麥角環肽（bromocriptine)或美西麥角（methysergide)。 另外，本發明調配物可與以下物質結合使用：β-腎上腺 素拮抗劑，例如嘆嗎洛爾（timolol)、心得安（propanolol)、 阿替洛爾（atenolol)、或納多洛爾（nadolol)及諸如此類； MAO抑制劑，例如苯乙肼（phenelzine);辦通道阻斷劑， 140784.doc -29- 201004954 例如氟桂利°秦（flunarizine)、尼莫地平（nimodipine)、洛美 利 °秦（lomerizine)、維拉帕米（verapamil)、頌苯地平（nifedipine)、 丙氣拉唤（prochlorperazine)或加巴喷丁（gabapentin);精神 安定藥，例如奥氣平（olanzapine)及啥硫平（quetiapine); 抗痙攣藥，例如托°比S旨（topiramate)、β坐尼沙胺（zonisamide)、 托那博沙（tonabersat)、卡拉博沙（carabersat)或α-正丙基戊 酸納二聚物（divalproex sodium);血管緊張素II拮抗劑，例 如氣沙坦（losartan)及坎地沙坦西g旨(candesartan cilexetil);血管緊張素轉化酶抑制劑，例如賴諾普利 (lisinopril);或A型肉毒桿菌毒素。 本發明調配物可與以下物質結合使用：增效劑，例如咖 啡因、H2-拮抗劑、西曱石夕油（simethicone)、氫氧化銘或氫 氧化鎂；解充血藥，例如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、假麻 黃驗（pseudoephedrine)、經甲》坐琳（oxymetazoline)、腎上 腺素、萘曱0坐琳、賽洛σ坐咐· (xylometazoline)、丙己君 (propylhexedrine)、或左旋-去氧麻黃鹼；止咳藥，例如可 待因、氫可酮（hydrocodone)、卡拉美芬（caramiphen)、咳 必清（carbetapentane)或右美沙芬（dextromethorphan);利尿 藥；促腸胃螺動藥’例如曱氧氣普胺（metoclopramide)或 多潘立酮（domperidone)及鎮靜或非鎮靜抗組胺。 在具體較佳實施例中，本發明調配物可與以下物質結合 使用：抗偏頭痛藥，例如：麥角胺；5-HT!激動劑，尤其 5-HT1B/1D激動劑，具體而言舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲 普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、多尼普曲 140784.doc -30· 201004954 坦及利紮曲普坦；及環氧合酶抑制劑’例如選擇性環氧入 酶-2抑制劑，具體而言羅非昔布、艾托考昔、塞來考昔: 美洛昔康、伐地考昔或帕拉考昔。 曰

以上組合不僅包括本發明調配物與一種其他活性化合 物，而且亦包括本發明化合物與兩種或更多種其他活性化 合物。同樣地，本發明調配物可與其他用於預防、治療、 控制、改善本發明化合物可用之疾病或病況、或降低該疾 病或病況風險之藥物組合使用。&等其他藥物可藉由其常 用途徑及量與本發明化合物同時或依序投與。 在此等組合中，本發明調配物及其他活性藥劑可分別投 與：結合投與。此外’ 一個單元之投與可在其他藥劑投與 之前、同時或之後’經由相同或不同投與途徑投與。 除非另外定義，本賴用全部技術及科學術語皆呈 有如本發明所屬行業内普通技術人員通常所理解之相同含 義。儘管任何類似或相等於本文所述之方法及材料亦可用 於本發明之實踐或測試巾，❻目前闡述較佳方法及材料。 本文所提及之所有公開皆以引用方式併入本文中，以 及閣述與所引用之公開有關之方法及/或材料。 ’ 「視情況」或「視情況地」意指隨後闡述之事件、情 況、特徵或要素可能發生，但不_定發生，且該描述包括 該事件或情況發生之狀況及不發生之狀況。 必須注意的是，除非文中另有明確說明，否則本文及隨 附申請專利範圍中所用的單數形式「一」及「該」包括多 數才曰不物。另應注意，中請專利範圍可擬定為排除任何視 140784.doc •31 · 201004954 情況元素。因此，本聲明意欲作為列舉請求元素時使用排 除術語如「單獨地」、「僅」及諸如此類、或使用「負 面」限制之先行基礎。 在進一步闡述本發明之前，應瞭解本發明並不限於所闡 述之具體實施例，其當然可變化。亦應瞭解，本文所用術 語僅為閱述特定實施例之㈣，而非意欲限制，因為本發 明之範圍僅限於隨附申請專利範圍。 實例

實例1-非晶型泰克潘鉀 將泰克潘之鉀鹽乙醇合物樣品以12重量％溶於甲醇中。 在由Denmarki Niro A/s製造之SD Micr〇中以下列條件將 溶液噴霧乾燥： 處理氣體速率30公斤/小時 霧化速率2公斤/小時 進料速率15毫升/分鐘

入口溫度：136°C 出口溫度：65°C。 ，藉由X-射線粉末繞射光譜使用由philips公司製造之 XW X-射線繞射儀來量測所得粉末。繞射角係由 至4〇。。藉由寬譜峰之特徵表明形成單一非晶型。 所得粉末之照片示於圖！八及丨B中。 所得粉末之特徵在於··其平均粒徑為7微米。95%粉 之粒徑小於職米，且1G%粉末之粒徑小於2微米。粉 之密度被量測為。."克/公分3時係「鬆散的」，且在〇. 140784.doc -32- 201004954 克/公分3時係「緊密的」。

Carr's密度經量測為39%，且Hausner比為丨.64。表面積 係1 · 5米2/克。 25〇/75%相對濕度下之水含量經測定為18〇/〇。 實例2-非晶型泰克潘奸之沉救方法 . 在乙酸乙酯或其他良好溶劑（例如，THF)中以4〇·3〇〇毫 克/毫升之範圍製備泰克潘鉀鹽之濃縮物流。可將水添加 _ 至濃縮Μ溶液中，以使水含量介於0-2重量◦/〇之間。水有助 於形成易於過濾之三維粒子。隨後採用「撞擊喷射」技術 使用撞擊喷射接觸裝置藉由使濃縮物流與庚烷或其他反溶 劑（例如，環己烷）以1體積濃縮批料對2體積或更多體積的 庚烷之比率接觸而使泰克潘之非晶型鉀鹽沉澱。在此裝置 中，使用注射幫浦將濃縮物流連續進料至小容器中，且同 時用主射幫浦將反溶劑添加至該容器令。在該等物流接觸 後產物發生沉澱，且將所得產物漿料收集在收集燒瓶中。 • 因此，採用「Τ」形裝置，其具有批料及庚烷入口及產物 漿料出口。過濾漿料並用庚烷洗滌。隨後使產物在真空爐 中於40-50°C下乾燥。 藉由實例2製程所產生之粉末的照片示於圖2入及2B中。 所得粉末之特徵在於：其平均粒徑為99微米。95%粉末 之粒徑小於296微米，且10%粉末之粒徑小於丨丨微米。粉 末之密度被量測為〇·24克/公分3時係「鬆散的」，且在 0.33克/公分3時係「緊密的」。

Carr’s密度經量測為27% ’且Hausner比係138。表面積 140784.doc •33- 201004954 係80.6米2/克。 25 C /75%相對濕度下之水含量經測定為約丨8%。 實例3_泰克潘鉀形式之[射線粉末繞射研究 X-射線粉末繞射研究被廣泛地用來表徵分子結構、結晶度 及多晶型。在具有PW3040/60控制臺之外出^ Anaiyticai X’Pert PRO χ_射線繞射系統上產生〗型及π型鉀鹽乙醇合 物、及鉀鹽水合物之Χ_射線粉末繞射圖案。使用 PW3373/0(^ £ Cu LEF X-射線管κ_α輕射作為源。 圖3展不I型鉀鹽乙醇合物之χ_射線粉末繞射圖案。I型 卸鹽乙醇合物呈現對應於8.27、4·(Η及3.32埃之d•間距之 特徵繞射峰。ί型鉀鹽乙醇合物進一步由16 52、7.55及 7.02埃之d-間距來表徵。㈣卸鹽乙醇合物甚至進一步由 5.52、5.08及4.63埃之d-間距來表徵。

圖4展不π型鉀鹽乙醇合物之χ_射線粉末繞射圖案。η型 鉀鹽乙醇合物呈現對應於Η.62、7·80及4.92埃之d_間距之 特徵繞射峰。11型㈣乙醇合物進-步由4.55、4.3U4.U

3.55及2.88埃之d -間距來表徵。

表徵。鉀鹽水合物甚至進一步由5 〇〇、 間距來表徵。 實例4 -非具 • 4.26埃之d-間距之特徵繞射 Η、6.88及3.79埃之d-間距來 步由5.00、3.41及3.06埃之d_ 非晶型泰克潘鉀之經調整DSC研究 140784.doc •34· 201004954 使用ΤΑ Instruments DSC Q1 000來獲得經調整DSC數 據。MDSC使用正弦或經調整變化的加熱速率來替代單一 的直線加熱速率，如傳統DSC中所使用者。此容許將熱流 量分成可逆及不可逆分量。在可逆熱流量曲線中可根據相 對於基線之變化（此係由於樣品之熱容量變化所致）而發現 非晶型材料之玻璃轉化點。 將介於2與6毫克之間的泰克潘非晶型鉀鹽樣品稱重至開 口盤中。用蓋子蓋住該盤，但勿使其卷折，以容許除去任 何所吸收水分。將該盤置於量熱計池中之樣品位置上。將 空盤置於參考位置上。閉合量熱計池並使氮氣流通過該 池。設置加熱程式以2°C /分鐘之加熱速率採用60秒之調整 週期及士0.5°C之調幅來加熱樣品。當試驗完成時，使用系 統軟體中之DSC分析程式對數據進行分析。 圖6係非晶型鉀鹽之經調整DSC曲線。在可逆熱流量曲 線中觀察到熱容量變化且中點溫度為1 89.00°C，其對應於 φ 非晶型鉀鹽之玻璃轉化點。 實例5-泰克潘鉀形式之固態C13NMR光譜 除上述X-射線粉末繞射圖案外，泰克潘鉀乙醇合物進一 '步由固態碳-13核磁共振（NMR)光譜來表徵。固態碳-13 NMR光譜係在Bruker DSX 400WB NMR系統上使用Bruker 4毫米H/X CPMAS探針來獲得。碳-13 NMR光譜使用質子/ 碳-13交叉極化變角度旋轉，其具有可變化幅度交叉極 化、旋轉邊帶全抑制及100 kHz下之TPPM去耦。使樣品在 10.0 kHz下旋轉，且在90秒之循環延遲内採集到共512次掃 140784.doc -35- 201004954 描。將1 0 Hz之譜線增寬施加至光譜，然後實施FT。使用 甘胺酸之羰基碳（176.03 ?.?.〇1.)作為第二參考以丁?48標度 記錄化學位移。 I型係由1 09 · 1 ppm、5 5 _ 8 ppm及54 · 6 ppm之固態石炭-1 3 NMR光譜峰來表徵。 圖7(1型泰克潘鉀乙醇合物）之化學位移及相對強度 蜂(ppm) 相對強度 109.1 100 55.8 93 54.6 90 126.4 83 36.3 83 45.0 83 47.9 82 31.9 77 134.0 68 124.7 58 26.8 53 15.7 52 泰克潘鉀鹽之水合物係由126· 1 ppm、54.4 ppm及3 6_6 ppm之固態碳-13 NMR光譜峰來表徵。 圖8(泰克潘鉀水合物）之化學位移及相對強度 峰(ppm) 相對強度 126.1 100 54.4 88 36.6 86 44.7 72 165.5 66 49.3 64 27.5 57 157.2 52 133.8 47 135.9 47 47.7 45 29.5 44 140784.doc -36- 201004954 111.4 42 30.8 41 158.4 39 175.4 39 120.7 39 32.4 37 115.5 36 26.2 36 41.3 35 154.3 33 非晶型泰克潘鉀鹽係由126.0 ρρηι、53·7 ppm及29.1 ppm 之固態碳-1 3 NMR光譜峰來表徵。 圖9 (非晶型泰克潘鉀）之化學位移及相對強度 峰(ppm) 相對強度 126.0 100 53.7 99 29.1 97 49.0 85 43.5 81 111.6 63 157.2 61 165.5 50 174.9 46 132.9 40 138.2 39 149.3 38 實例6 -泰克潘鉀形式之拉曼光譜 條件： 使用儀益.Kaiser Optical Systems公司具有插入探針之

HoloLab Series 5000 〇 樣品條件：未預處理之固體粉末。 取樣方式：經5秒曝露後採集各光譜，共採集5次。 泰克潘鉀形式之主要拉曼光譜峰： 140784.doc -37· 201004954 結晶型 拉曼峰(公分b I型乙醇合物 646.3, 707.4, 761.5, 832.9, 1063.3, 1365.5, 1402.0, 1445.7, 1455.3 水合物 646.8, 707.0, 753.7, 832.7, 1064.7, 1364.3, 1403.0, 1441.0 非晶型 646.8, 706.8, 752.3, 832.4, 1063.6, 1365.2, 1437.6 光譜示於圖10(1型泰克潘鉀乙醇合物）、11 (水合物）及 12(非晶型）中。 實例7 - I型及II型泰克潘钟乙醇合物之相對穩定性 在5°C及40°C下且將等量的I型及II型添加至乙醇中來實 施漿料實驗。由漿料實驗所回收之固體的XPRD表明形式 轉化為I型，表明I型在5。〇及4(TC之溫度範圍内係比較穩定 的形式。 實例8 -錠劑之例示性製造 本發明調配物可藉由乾式製粒方法來製備。對於所有建 議調配物及藥物物質形式，錠劑製造製程皆相同。如下文 所示製造製程流程圖中所述，本發明之適宜製程由以下步 驟組成： 共篩分泰克潘鉀、精胺酸、甘露醇、泊洛沙姆術、 二氧化妙及交聚維g同。 1 〇分鐘且隨後 2.在適宜摻和儀中將經筛分材料摻和約 用X批料量的硬脂酸鎂潤滑。 3. 使用滾筒式壓製機將粉末混合物乾式製粒 4. 研磨所得經壓製顆粒。 5. 用剩餘硬脂酸鎂潤滑經研磨顆粒。 6. 將經潤滑材料壓縮成錠劑。 該懸浮液 7. 用白色薄膜包衣懸浮液對錠劑實施包衣 140784.doc •38- 201004954 包括純水及OPADRY®白色、褐色或其他顏料。 實例9 -泰克潘鉀鹽之例示性調配物 泰克潘鉀鹽之例示性錠劑調配物示於下文表2 A(I型乙醇 合物）、2B(水合物）及2C(非晶型）中。 表2A - I型泰克潘鉀乙醇合物之錠劑調配物 芯組份 藥典測試 作用 單位濃度 300毫克 300毫克 300毫克 I型泰克潘鉀乙醇合物 — 活性成份 345.60 345.60 345.60 泊洛沙姆407 NF 表面活性劑 60.99 34.56 34.56 精胺酸 USP 鹼化試劑 243.95 172.80 103.68 甘露醇 USP/NF 填充劑 119.94 101.95 171.07 交聚維酮 NF 崩解劑 28.46 24.19 24.19 二氧化矽 NF 滑動劑 4.07 3.46 3.46 硬脂酸鎂(顆粒内） NF 潤滑劑 5.08 4.32 4.32 硬脂酸鎂(顆粒外） NF 潤滑劑 5.08 4.32 4.32 總芯重量 813.18 691.20 691.20 薄膜包衣組份 OPADRY白色薄膜包衣 摻合物 — 薄膜包衣 24.40 20.74 20.74 水 USP 溶劑 N/A N/A N/A 理論經包衣重量 838毫克 712毫克 712毫克 表2B -鉀鹽水合物之錠劑調配物 芯組份 藥典測試 作用 單位濃度 300毫克 泰克潘鉀水合物 — 活性成份 347.1 泊洛沙姆407 NF 表面活性劑 34.71 精胺酸 USP 驗化試劑 173.55 甘露醇 USP/NF 填充劑 102.39 交聚維酮 NF 崩解劑 24.30 二氧化矽 NF 滑動劑 3.47 硬脂酸鎂(顆粒内） NF 潤滑劑 4.34 硬脂酸鎂(顆粒外） NF 潤滑劑 4.34 總芯重量 694.20 140784.doc -39- 201004954 薄膜包衣組份 OPADRY I白色薄膜包衣換合物 薄膜包衣 20.83 水 USP 溶劑 N/A 理論經包衣重量 715毫克 表2C -非晶型鉀鹽之錠劑調配物 芯組份 藥典測試 作用 單位濃度 300毫克 非晶型泰克潘鉀 — 活性成份 320.10 泊洛沙姆407 NF 表面活性劑 32.01 精胺酸 USP 驗化試劑 160.05 甘露醇 USP/NF 填充劑 94.43 交聚維酮 NF 崩解劑 22.41 二氧化石夕 NF 滑動劑 3.20 硬脂酸鎂(顆粒内） NF 潤滑劑 4.00 硬脂酸鎂(顆粒外） NF 潤滑劑 4.00 總芯重量 640.20 薄膜包衣組份 OPADRY白色薄膜包衣摻合物 薄膜包衣 19.21 水 溶劑 N/A 理論經包衣重量 659 實例10 :泰克潘調配物之比較研究 實施開放標記、隨機、6-階段交叉研究以確定6種泰克 潘調配物之比較生物利用度，該調配物係作為單一經口劑 量投與3 6個健康男性及女性個體。該6種調配物包含5種固 體劑型調配物（表2)，及經口軟彈性液體填充之膠囊（C 1)。 3種固體劑型含有I型泰克潘鉀，另一種含有泰克潘鉀水合 物，且第5種含有非晶型泰克潘鉀。 調配物闡述於下表3中。 140784.doc -40 - 201004954 表3 -泰克潘鉀鹽之固體劑型調配物（以重量％表示） 成份 F.V..: G Η I J 泰克潘鉀鹽之乙醇合物(I型） 42.50% 50.00% 50.00% 泰克潘if鹽之水合物 50.00% 非晶型泰克潘鉀鹽 50.00% 泊洛沙姆407 7.50% 5.00% 5.00% 5.00% 5.00% 精胺酸 30.00% 25_ ⑻％ 15.00% 25.00% 25.00% 其他賦形劑 20.00% 20.00% 30.00% 20.00% 20.00% 納入調配物中之「其他賦形劑」係硬脂酸鎂、交聚維 酮、二氧化矽、甘露醇及包衣劑。 亦納入該研究中者係液體填充之經口軟彈性膠囊調配物 C 1，其包括以下成份： 泰克潘鉀鹽乙醇合物 28.56% PEG 400 23.3 6% 丙二醇 7.14%

Cremophor EL 18.09% 聚山梨醇酯80 18.09% 丁基化羥基曱苯 0.04% 水 4.72% 在過夜禁食8小時後，使各個體接受單一 3 00毫克經口劑 量的6種調配物中的一種，用240毫升水服用。在投藥之前 及之後1小時内限制水，且根據電腦產生之分配進程個體 接受各劑量之順序係隨機的。各治療階段由最少5天之清 除期隔開。 投與單劑量泰克潘調配物之後，平均血漿濃度-時間曲 線之形狀與調配物G即經口液體填充之膠囊無明顯區別 (圖1)。得自各調配物之曲線表明吸收迅速（中值TmaxSl. 5小 140784.doc -41 - 201004954 時），全部調配物（表2)具有類似之Tmax，且峰後泰克潘血 漿濃度以至少2次指數衰減及全部調配物具有明顯相似之 終末半衰期（圖1)。 下表4A-4G展示得自研究之各藥物動力學數據之統計分 析的結果。以下定義係相關的： GM=幾何平均值 GMR vs. C丨=幾何平均值與C!之比率 HM=調和平均值 % CV=%變動係數 90% CI=90%置信區間 AUO「AUC」或「曲線下的面積」係藥物之血漿濃度 隨時間變化之量度，且係藥物曝露之量度。AUC之量測已 為彼等熟習調配物技術者所熟知。

Cmax^Cmax係戶斤觀察之最高血聚藥物濃度之量度。

Tmax=Tmax係首先達到Cmax時之時間 半衰期=體内藥物濃度或量降低一半所需之時間段。 關於該等術語之其他解釋可見於awe?

The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 ， 1790-1791(第 11版，2006)中。 表4A-G -單劑量投與6種泰克潘調配物後藥物動力學結 果之综述 140784.doc -42- 201004954 表 4A - AUCq.oo (μΜ hr)之量度 值 /調配物： Q F G H I J GM (% CV) 13.15 (49) 10.79 (369) 14.49 (45) 14.96 (40) 11.09 (131) 11.57 (380) GMRvs. 〇! N/A 0.82 1.10 1.14 0.84 0.88 表 4B Cmax (μΜ) 值 :調配物 Ci F G H I J GM 3.56 3.13 4.14 4.07 2.87 3.18 (% CV) (46) (248) (45) (40) (124) (249) GMRvs. Ci 0.88 1.16 1.14 0.81 0.89 表 4C - AUC〇_4hr( P M h Γ ) 值 調配物 Ci F G H I J GM (% CV) 7.89 (48) 6.72 (312) 8.89 (46) 8.90 (41) 6.07 (126) 7.07 (319) GMRvs. C] 0.85 1.13 1.13 0.77 0.90 90% CI (0.61, 1.19) (0.81, 1.57) (0.81, 1.57) (0.55, 1.07) (0.64, 1.25) 表 4D - AUC〇_2hr (μΜ hr) 值 調配物 Gr F G H I J GM 3.50 3.39 4.25 4.03 2.13 3.50 (% CV) (76) (272) (102) (HD (182) (272) GMRvs. C, 0.97 1.22 1.15 0.61 1.00 90% CI (0.67, 1.41) (0.84, 1.76) (0.79, 1.67) (0.42, 0.89) (0.69, 1.45) 表 4E - AUC〇_Tmax (μΜ hr) 值 調配物 Ci F G H I J GM (% CV) 2.02 2.25 2.35 2.47 1.81 2.49 (63) (216) (64) (65) (167) (254) GMRvs. 〇! 1.12 1.16 1.22 0.89 1.23 90% CI (0.88, 1.42) (0.92, 1.47) (0.96, 1.55) (0.71, 1.13) (0.97, 1.57) 140784.doc -43 - 201004954 ^ 4F - Tmax (hr) 值 調配物 C, F G Η I J 中值 1.38 1.25 1.25 1.25 1.50 1.50 最小，最大 1.00, 3.00 1.00, 3.00 0.67,4.00 0.67, 4.00 1.00, 4.00 0.67, 4.00 中值與(^之 差值 -0.13 -0.13 0.00 0.38 0 90% CI (-0.25,0.13) (-0.25,0.13) (-0.29, 0.25) (0.00, 0.75) (-0.25, 0.25) 表4G -半衰期（小時） 值 調配物 Cj F G Η I J ΗΜ (假 SD) 5.5 (2.2) 5.3 (1.4) 5.8 (2.2) 5.7 (2.5) 6.0 (2.8) 5.5 (1.9) 在測試調配物與參照液體填充之膠囊之間Tmax在統計學 上沒有明顯差異。 實例11 -泰克潘鉀乙醇合物與泰克潘鉀水合物之調配物 之比較 投與泰克潘調配物C 1 (上述）即液體填充之膠囊（300及 600 *克）可在2小時内解除痛苦及減輕疼痛，因此認為其 優於II期研究中之無效對照劑。投與泰克潘調配物C丨（丨5〇 宅克及3 00毫克）可在2小時内解除痛苦及減輕疼痛，因此 έ忍為其優於ΠI期研究中之無效對照劑。

在此研究中使泰克潘乙醇合物鹽之固體調配物即調配物 G1與C 1比較。該研究以隨機、交叉形式直接比較28〇毫克 泰克潘乙醇合物鹽（調配物G〗錠劑，經稍微改良之調配物G 錠劑）與280毫克泰克潘水合物（調配物〗錠劑）之藥物動力學 曲線。 140784.doc -44 - 201004954 表5 -調配物G1及I之描述（以重量％表示） 成份 G1 Γ 泰克潘鉀鹽之乙醇合 物(I型） 50.00% 泰克潘钟鹽之水合物 50.00% 泊洛沙姆407 5.00% 5.00% 精胺酸 25.00% 25.00% 其他賦形劑 20.00% 20.00% 實施開放標記、隨機、2-階段交叉研究以評價2種泰克 潘調配物（調配物G1及I)之生物等效性，該等調配物係作 為單一經口劑量投與36個健康男性及女性個體。 在兩個階段中皆使各個體同時接受各劑量的泰克潘。過 夜禁食8小時後，使各個體接受單一 280毫克經口劑量的固 體劑量調配物G1或單一 280毫克經口劑量的固體劑量調配 物I。該等劑量係用240毫升水服用。投藥之前及之後1小 時内限制水，且根據電腦產生之分配進程個體接受各劑量 之順序係隨機的。在兩個階段中皆在服用前及投藥48小時 後特定時間點時採集個體血液進行藥物動力學量測。在兩 個治療階段中使個體經投藥後在臨床研究單位（CRU)隔離 24小時進行藥物動力學量測。研究者可根據其判斷要求個 體在投藥後在研究單位逗留長達48小時。治療階段之間的 最少清除期係5天（半衰期約為1 5天）。藉由仔細詢問不良反 應、ECG，監測生命體徵及實驗安全評價來評價安全性及 耐受性。 結論 2種泰克潘調配物之平均血漿濃度-時間曲線之形狀並無 140784.doc -45- 201004954 明顯區別，且兩條曲線表明吸收迅速且峰後泰克潘血漿濃 度以至少2次指數衰減（圖13)。 表6展示藥物動力學數據之統計分析的結果。對於280毫 克固體劑量調配物G1與280毫克泰克潘固體劑量水合物調 配物之比較而言，AUCq-oc及Cmax之幾何平均比率（調配物 G1/調配物I)及相應90%置信區間分別係0.94 (0.88，0.99)及 0.95 (0.83, 1.08)。 以下定義係相關的： GM=幾何平均值 ® MSE=均方誤差 % CV=%變動係數 90% CI=90%置信區間 AUC=「AUC」或「曲線下的面積」係藥物血漿濃度隨 時間變化之量度，且係藥物曝露之量度。AUC之量測已為 彼等熟習調配物技術者所熟知。

Cmax^Cmax係所觀察之最高血漿藥物濃度之量度。 ❹

Tmax=Tmax係首先達到Cmax時之時間 半衰期=體内藥物濃度或量降低一半所需之時間段。 表6 -單劑量投與280毫克泰克潘固體劑量後藥物動力學 結果之綜述 140784.doc -46- 201004954 I型乙醇合气（G1)調配物及水合物調配物⑴投與轉康個體 藥物動力學 參數 治療期間之GM (%CV) —.—----j 叫 /is 治療期間之gm (90%CIHt^(Gl/I) MSE 280毫克乙醇合物 (調配物G!) 280毫克水合物 (調配物I) AUCo-oo (μΜ.ΙΐΓ) 14.28 (42) 15.25 (43) 0.94 (0.88, 0.99) 〇 〇?3S Cmax ) 4.55 (54) 4.80 (41) 0.95 (0.83, 1 0幻 0.110 0 0382 AUC〇_4 (μΜ.Ιιι*) 9.22 (43) 9.87 (42) 0.93 (0.86, l.〇n AUC0_2(pM>hr) 4.70 (60) 5.46 (47) 0.86 (0/7570¾ 0 118 AU(J〇. 丁 max (μΜ-hr) 1.41 (99) 1.64 (85) 0-86 (0.65ΓΠ2)~ 0.462 Tmax (hr) 1.00 [0.67,3.001 1.00 [0.67, 3.001 0.085 (-0 13 0 半衰期(hr) 6.5 (2.0) 6.2(1.8) 儘管已參考本發明之某些特定實施例對本發明進行了闡 述及說明，但彼等熟習此項技術者應瞭解，可對程序及方 案進行各種改變、變化、改良、替代、刪減或添加，此並 不背離本發明之精神及範圍。舉例而言，由於用上述本發 明化合物治療之任何適應症之哺乳動物的反應性可能有所 k化，因此可應用不同於如上文所述特定劑量之有效劑 里同樣地，所觀祭到之具體藥理反應可根據所選特定活 性化合物或是否存在醫藥載劑、以及所用調配物類型及投 ，方式而變化並視其，且根據本發明之目的及實施該 等結果之預期變量或差別亦涵蓋於本發明巾。因此，本發 明意欲由隨附"相範圍之料界定且料申請專利範 圍應盡可能以合理廣泛的含義來理解。 【圖式簡單說明】 圖1A及圖1B係藉由嗔霧乾燥方法所製造之粉末狀非晶 型泰克潘;If鹽之照片； 圖2A及圖⑽藉由沉殿方法所製造之粉末狀非晶型泰 140784.doc -47- 201004954 克潘鉀鹽之照片； 圖3係I型泰克潘鉀乙醇合物之X-射線繞射圖案； 圖4係II型泰克潘鉀乙醇合物之X-射線繞射圖案； 圖5係泰克潘鉀水合物之X-射線繞射圖案； 圖6係非晶型泰克潘鉀的經調整DSC曲線； 圖7係泰克潘之結晶泰克潘鉀乙醇合物（I型）的碳-13交叉 極化變角度旋轉（CPMAS)核磁共振（NMR)光譜； 圖8係結晶泰克潘鉀水合物之碳-13交叉極化變角度旋轉 (CPMAS)核磁共振（NMR)光譜； 圖9係非晶型泰克潘鉀之碳-13交又極化變角度旋轉 (CPMAS)核磁共振（NMR)光譜； 圖10係I型泰克潘鉀乙醇合物之拉曼光譜； 圖11係泰克潘钟水合物之拉曼光譜； 圖12係非晶型泰克潘鉀的拉曼光譜；及 圖13展示投與300毫克單一經口劑量的泰克潘鉀乙醇合 物後初始平均血漿濃度-時間曲線。 140784.doc -48-

Claims (1)

1. 201004954 七、申請專利範圍： 1. 一種固體劑型醫藥調配物，其包含： (!) ΑΓ-[(3Λ，6^-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代（oxo)-l-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷（以印抓)_3_基]_4_(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基）六氫吡啶-1-甲醯胺 钟、或其水合物或乙醇合物（ethanolate)、或其非晶型； (2) 精胺酸；及 (3) 醫藥上可接受之表面活性劑。 2. 如請求項1之固體劑型醫藥調配物，其中精胺酸係以該 調配物之至少約1 〇重量％之量存在。 3. 如請求項1或2之固體劑型醫藥調配物，其包含約1〇〇至 約 50〇 毫克的 ΛΓ-[(3/?，65)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷_3_基]_4_(2_氧代_2,3_二氫_ 1H-咪唾并[4,5-b]D比。定_1-基）六氫吼咬_1·曱醯胺卸。 4. 如請求項丨至3中任一項之固體劑型醫藥調配物，其包含 約35至約55重量％的3二氟苯基）_2_氧 代-1_(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷_3_基]·4_(2_氧代_2,3_ 二氫-1H-咪唑并[4,5_b]吡啶-^基）六氫吡啶_丨-甲醯胺 鉀。 5. 如請求項丨至4中任一項之固體劑型醫藥調配物，其中該 醫藥上可接受之表面活性劑係非離子型表面活性劑。 6. 如請求項5之固體劑型醫藥調配物，其中該非離子型表 面/舌I1生劑係聚礼丙稀（P〇ly〇xypr〇Pylene)嵌段共聚物。 7. 如請求項丨至6中任一項之固體劑型醫藥調配物，其中該 140784.doc 201004954 表面活性劑係以該調配物之多達約ίο重量％之量存在。 8. 如請求項1至7中任一項之固體劑型醫藥調配物，其包含I 型 ^[(3/?，65)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代三氟乙 基）氮雜ί衣庚燒-3-基]-4-(2 -氧代- 2,3 -二氫_]_ H-咪σ坐并[4,5 _ b]比咬-1_基）六氫0比咬_丨_甲醢胺卸乙醇合物。 9. 如請求項1至7中任一項之固體劑型醫藥調配物，其包含 ‘ II型 ΛΓ-[(3Λ，65)-6-(2,3-二氟苯基）-2-氡代 4-(2,2,2-三氟乙 -基）氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫·1H_咪唑并[4,5_ b]吡啶-1-基）六氫„比啶_丨_甲醯胺鉀乙醇合物。 _ 10. 如請求項1至7中任一項之固體劑型醫藥調配物，其包含 #-[(3/?，65>6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代- i_(2,2,2-三氟乙基） 氮雜環庚烷-3-基]_4-(2-氧代-2,3-二氫-1H_咪唑并[4,5_b] °比咬-1-基）六氫吡啶-；!-甲醯胺鉀水合物。 Π.如請求項1至7中任一項之固體劑型醫藥調配物，其包含 非曰曰型 #-1:(3/^65)-6-(2,3-二氟苯基）_2-氧代-:^(2,2,2-三氟 乙基）氮雜環庚烷-3_基]_4_(2·氧代_23_二氫-ιΗ_咪唑并 [4,5-b]»比咬-1-基）六氫n比啶_；μ甲醯胺卸。 〇 12. 如請求項8之固體劑型醫藥調配物，其中該χ型汉_ [(3i?，65>6-(2,3-二氟苯基）_2_氧代小(2,2,2·三氟乙基）氮 雜環庚烧-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H•咪唑并[45_b]吡 啶-1-基）六氫吡啶-1-曱醯胺鉀乙醇合物呈現固態碳·13 NMR光譜ppm、55 8 ppm及54 6 中的一或多個 峰。 13. 如請求項8之固體劑型醫藥調配物，其中該〗型 140784.doc -2· 201004954 [(3Λ，65>6-(2,3-二氟苯基）-2-氡代-l-(2,2,2-三氟乙基）氮 雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代_2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]°比 唆-1-基）六氫吡啶-1-甲醯胺鉀乙醇合物之拉曼（Rainan)光 譜呈現646.3、707.4、761.5、832.9、1063.3、1365.5、 1402.0、 1445.7及1455.3中的一或多個峰（公分-1)。 14. 如請求項10之固體劑型醫藥調配物，其中該#_[(3及，6幻· 6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代·1_(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷- 基]_4-(2-氧代_2,3·二氫_1Η-咪唾并[4,5-b]»比咬-1-基）六 氫。比啶-1 _甲醯胺鉀水合物呈現固態碳_丨3 NMR光譜126.1 ppm、54.4 ppm及36.6 ppm中的一或多個峰。 15. 如請求項10之固體劑型醫藥調配物，其中該#_[(3兄65> 6·(2,3-二氟苯基）-2·氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷-3基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪β坐并[4,5-b]"比咬-1-基）六 氣°比咬曱醯胺鉀水合物之拉曼光譜呈現646.8、 707.0、 753.7、832.7、1064.7、1364.3、1403.0及 1441.0 中的一或多個峰（公分-1)。 16·如請求項n之固體劑型醫藥調配物，其中該非晶型沁 [(3圮6Q_6_(2,3_二氟苯基）_2_氧代三氟乙基）氮 雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫_1H-咪唑并[4,5_b]t 啶1-基）六氫咄啶_1_甲醯胺鉀呈現固態碳_13 NMR光譜 126.0 ppm、53.7 ppm及 29.1 ppm 中的一或多個峰。 17·如請求項11之固體劑型醫藥調配物，其中該非晶型… [⑽州冬(2,3-二氟苯基）-2-氧代小即义王氟乙基）氮 雜環庚烷-3-基]_4_(2_氧代_2,3-二氫_1H_咪唑并[4,5_b]吡 140784.doc 201004954 咬 1 -基）六氫。比岭 -甲醯胺鉀之拉曼光譜呈現646 8、 706.8、752.3、832 4 W2.4、1063.6、1365.2及 1437.6中的一式 多個峰（公分-1)。 一 18. 如請求項1至17 干任一項之固體劑型醫藥調配物，豆句 含約280臺*弋认， /、 見次約300毫克活性成份iV-[(3/?,65)-6-(2 3-二 氟苯基）-2-氧代〗η 1 n ^(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷_3·基]·4_ (2-氧代-2,3--慕 , —虱-ΙΗ-咪唑并[4,5_b]吡啶-1-基）六氫吡啶_ 1-曱醯胺。 19. 如請求項1Ri 干任—項之固體劑型醫藥調配物，其係 錠劑。 八、 20. 如4求項1至19中任一項之固體劑型醫藥調配物，其在 血液中提供至少2·75μΜ之Cmax。 、 21. 如凊求項1至19中任一項之固體劑型醫藥調配物，其在 杈與後不多於1 .〇小時之時間點達到Tmax。 22·如请求項i至19中任一項之固體劑型醫藥調配物，其在 血液中達到AUC〇_Tmax不超過2.5 μΜ。 23. 如相求項i至19中任一項之固體劑型醫藥調配物，其在 血液中達到AUC〇_2 hr不超過5.5 μΜ。 24. 如請求項丄至19中任一項之固體劑型醫藥調配物，其在 血液中達到AUC〇_4 hr不超過100 μΜ。 25·如請求項1至19中任一項之固體劑型醫藥調配物，其在 血液中達到AUC〇.w不超過15.5 μΜ » 26.— 種非晶型 ^[(316^-6-(2,3-二氟苯基）-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代·2,3-二氫-1Η·咪唑 140784.doc 201004954 并[4,5外比突+基）六氫吼唆_" 由叫3尤叫6_(2,3_二氣苯基）_2 _ ’該非晶型係 基）氮雜環庚烷·3-基J-4-(2-氧代_2 3_二& (2,2,2·三氟乙 W比咬基）六氫β比心_f酿胺鉀之Ί瓜咪唾并[4,5_ 於有機溶液令之噴霧乾燥步驟產生。合物或水合物 27·如請求項26之非晶型尽_，叫6_(2 3一 代-i-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚貌_3 氣本基）-2-氧 二氫-1H·咪唑并[d比啶_〗·基）六^氧代_2,3-鉀，該非晶型具有小於15微米之平均教^比咬-I.尹酿胺 28.—種非晶型沁[(3足6iS)_6_(2 3_二氟苯基仫。 二氟乙基）氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代 氧代_1-(2,2,2- 并[4,5处比啶小基）六氫吡啶·卜甲醯~2,3'二氫_111-咪唑 由#-[(3足叫6_(2,3_二氟苯基）心氧^^ ’該非晶型係 基）氮雜環庚烷-3-基]·4-(2-氧代_2 3· _ ^1、2,2,2·三氟乙 b]吡啶-1-基)六氫吡啶小甲醯胺鉀乙二1H_咪唑并[4,5-於曱醇中及沉澱該非晶型之步驟產生。。合物或水合物溶 29·如請求項28之非晶型沁3_ 1-(2,2,2-三氟乙基）氮雜環庚烷·3_基]4氟笨基）_2-氧代-氣_m-咪唾并[4,5外比咬小基）六氣代-2,3-二 該非晶型具有小於150微米之平均粒抨 ^甲醯胺鉀， 140784.doc